Bunalict

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Bunalict 8+2 mg resoribletter, sublinguale
  • Dosering:
  • 8+2 mg
  • Lægemiddelform:
  • resoribletter, sublinguale
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Bunalict 8+2 mg resoribletter, sublinguale
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 58663
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

1. januar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Bunalict, sublinguale resoribletter

0.

D.SP.NR.

30525

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Bunalict

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver Bunalict 2 mg/0,5 mg sublingual resoriblet indeholder 2 mg buprenorphin (som

hydrochlorid) og 0,5 mg naloxon (som hydrochloriddihydrat).

Hver Bunalict 8 mg/2 mg sublingual resoriblet indeholder 8 mg buprenorphin (som

hydrochlorid) og 2 mg naloxon (som hydrochloriddihydrat).

Hjælpestoffer, som

behandleren skal

være opmærksom

Hver Bunalict 2 mg/0,5 mg sublingual resoriblet indeholder 27,34 mg lactose (som

monohydrat).

Hver Bunalict 8 mg/2 mg sublingual resoriblet indeholder 109,37 mg lactose (som

monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Sublinguale resoribletter

Bunalict 2 mg/0,5 mg sublinguale resoribletter er hvide til råhvide, runde, bikonvekse,

ikke-filmovertrukne tabletter, med en diameter på 6,5 mm med "N2" præget på den ene

side og "↑" på den anden side.

Bunalict 8 mg/2 mg sublinguale resoribletter er hvide til råhvide, runde, bikonvekse, ikke-

filmovertrukne tabletter, med en diameter på 10,5 mm med "N8" præget på den ene side og

"↑" på den anden side.

58663_spc.docx

Side 1 af 16

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Substitutionsbehandling for opioidafhængighed som led i en medicinsk, social og

psykologisk behandling. Formålet med naloxon-bestanddelen er at modvirke intravenøst

misbrug. Behandlingen retter sig mod voksne og unge over 15 år, som har indvilliget i at

blive behandlet for deres afhængighed.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandling skal ske under overvågning af en læge, der har erfaring med behandling af

opioidafhængighed/misbrug.

Sikkerhedsforanstaltninger før administration af lægemidlet

Følgende forhold bør klarlægges og afvejes inden behandlingsstart: opioidafhængighed

(dvs.

langtids- eller korttidsvirkende opioid), varigheden siden sidste brug af opioid og

graden af opioidafhængighed. For at undgå udvikling af abstinenser bør

buprenorphin/naloxon eller buprenorphin først administreres, når der optræder tydelige og

objektive tegn på abstinenser (påvises f.eks. ved en score, der indikerer lette til moderate

abstinenser på den validerede COWS (Clinical Opioid Withdrawal Scale).

Hos heroinafhængige patienter eller patienter, der er afhængige af korttidsvirkende

opioider, skal den første dosis buprenorphin/naloxon administreres, når der optræder

tegn på abstinenser, dog mindst 6 timer efter, patienten sidst brugte opioider.

Hos patienter i methadonbehandling skal methadondosis reduceres til maksimalt 30

mg/dag, inden behandling med buprenorphin/naloxon indledes. Methadons lange

halveringstid skal tages i betragtning, når behandlingen med buprenorphin/naloxon

indledes. Den første dosis buprenorphin/naloxon skal først administreres, når der

optræder tegn på abstinenser, dog mindst 24 timer efter, patienten sidst anvendte

methadon. Buprenorphin kan udløse abstinenssymptomer hos methadonafhængige

patienter.

Dosering

Indledende behandling (induktion)

Den anbefalede startdosis til voksne og unge over 15 år er en til to Bunalict 2 mg/0,5 mg.

Yderligere en til to Bunalict 2 mg/0,5 mg kan administreres på Dag 1, afhængigt af den

enkelte patients behov.

I den indledende behandlingsperiode anbefales daglig overvågning af doseringen for at

sikre korrekt

sublingual placering af resoribletterne og for at overvåge, hvordan

patienterne reagerer på behandlingen, som guide til effektiv dosistitrering i henhold til

klinisk effekt.

Dosisjustering og vedligeholdelsesbehandling

Efter den indledende behandling på Dag 1 skal patienten stabiliseres på en vedlige-

holdelsesdosis over de næste par dage ved progressivt at justere dosis i henhold til den

kliniske virkning hos hver enkelt patient. Dosistitrering i trin på 2-8 mg buprenorphin sker

i henhold til løbende vurdering af patientens kliniske og psykologiske status, en maksimal

daglig dosis på 24 mg buprenorphin som enkeltdosis bør ikke overskrides.

58663_spc.docx

Side 2 af 16

Mindre end daglig dosering

Når der er opnået en tilfredsstillende stabilisering, kan doseringshyppigheden nedsættes til

en dobbelt

dosis hver anden dag af den individuelt titrerede daglige dosis. For eksempel

kan en patient, der er stabiliseret til at modtage en daglig dosis på 8 mg buprenorphin

modtage 16 mg buprenorphin hver anden dag, uden nogen dosis på de mellemliggende

dage. Hos nogle patienter, kan doseringshyppigheden nedsættes til 3 gange om ugen (for

eksempel mandag, onsdag og fredag), når der er opnået tilfredsstillende stabilisering.

Mandag og onsdag skal dosis være det dobbelte af den individuelt titrerede daglige dosis,

og fredag skal dosis være det tredobbelte af den individuelt titrerede daglige dosis, uden

nogen dosis på de mellemliggende dage. Dog bør den dosis, der gives en enkelt dag, ikke

overskride 24 mg buprenorphin. Patienter, der kræver en titreret daglig dosis > 8 mg

buprenorphin/dag, finder muligvis ikke denne dosering tilstrækkelig.

Medicinsk afvænning

Når der er opnået en tilfredsstillende stabilisering, kan doseringen med patientens

samtykke trinvist nedsættes til en lavere vedligeholdelsesdosis. I enkelte gunstige tilfælde

kan behandlingen afbrydes. Tilgængeligheden af resoribletter med 2 mg/0,5 mg og 8 mg/2

mg giver mulighed for en nedjustering af doseringen. Hos patienter med behov for en

lavere buprenorphindosis, kan der gives 0,4 mg buprenorphin. Patienterne bør monitoreres

i forbindelse med medicinsk afvænning på grund af faren for tilbagefald.

Særlige patientgrupper

Ældre

Der er ingen erfaringer med sikkerheden og virkningen af buprenorphin/naloxon hos ældre

patienter over 65 år. Der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Nedsat leverfunktion

Det anbefales at tage baseline leverfunktionsprøver og dokumentation for viral

hepatitisstatus, inden behandlingen indledes. Patienter, som er positive for viral hepatitis,

patienter i samtidig behandling med andre lægemidler (se pkt. 4.5) og/eller patienter med

eksisterende leverdysfunktion har risiko for accelereret leverskade. Regelmæssig

monitorering af leverfunktionen anbefales (se pkt. 4.4).

De 2 aktive stoffer i Bunalict, buprenorphin og naloxon, metaboliseres begge i udbredt

grad i leveren, og der blev fundet højere plasmaniveauer af både buprenorphin og naloxon

hos patienter med moderat eller alvorligt nedsat leverfunktion. Patienter bør monitoreres

for tegn og symptomer på opioidabstinenser, -toksicitet eller -overdosering som følge af

øgede niveauer af naloxon og/eller buprenorphin.

Da buprenorphin/naloxons farmakokinetiske egenskaber kan være ændret hos patienter

med nedsat leverfunktion, anbefales en lavere initialdosis og omhyggelig dosistitrering hos

patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Buprenorphin/naloxon er

kontraindiceret hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering af buprenorphin/naloxon er ikke nødvendig hos patienter med nedsat

nyrefunktion. Forsigtighed tilrådes ved dosering til patienter med alvorligt nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk

population

Der er ingen erfaring med sikkerheden og virkningen af buprenorphin/naloxon hos børn

under15 år. Der foreligger ingen data.

58663_spc.docx

Side 3 af 16

Administration

Læger skal informere deres patienter om, at sublingual indtagelse er den eneste effektive

og sikre indgivelsesmåde for dette lægemiddel (se pkt. 4.4). Resoribletten skal anbringes

under tungen, indtil den er helt opløst. Patienten må ikke synke eller indtage mad eller

drikkevarer, før resoribletten er helt opløst.

En dosis består af flere Bunalict-resoribletter i forskellige styrker, som kan indtages

samtidigt eller

delt i to særskilte portioner. Den anden portion indtages umiddelbart efter,

at den første portion er opløst.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Alvorlig respirationsinsufficiens

Alvorligt nedsat leverfunktion

Akut alkoholisme eller delirium tremens

Samtidig administration af opioidantagonister (naltrexon, nalmefen) til behandling af

alkohol- eller opioidafhængighed

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Forkert brug, misbrug

diversion

Buprenorphin kan bruges forkert eller misbruges på samme måde som andre opioider,

legalt eller illegalt. Nogle af farerne ved forkert brug og misbrug er overdosis, spredning

af blodbårne virusinfektioner eller lokaliserede og systemiske infektioner, respirations-

depression og leverskader. Hvis andre end den tilsigtede patient misbruger buprenorphin,

er der yderligere risiko for, at nye stofafhængige bruger buprenorphin som det primære

stof til deres misbrug. Denne risiko kan forekomme, hvis den tilsigtede patient ulovligt

distribuerer lægemidlet, eller hvis lægemidlet ikke er tilstrækkeligt sikret mod tyveri.

Sub-optimal behandling med buprenorphin/naloxon kan forårsage stofmisbrug hos

patienten, hvilket kan føre til overdosering eller behandlingsophør. En patient, der er

underdoseret med buprenorphin/naloxon, kan fortsætte med at reagere på ukontrollerede

abstinenssymptomer med selvmedicinering med opioider, alkohol eller sedativa-

hypnotika, som for eksempel benzodiazepiner.

For at minimere risikoen for forkert brug, misbrug og diversion skal lægen tage passende

forholdsregler i forbindelse med ordinering og udlevering af buprenorphin, for eksempel

ved at undlade at ordinere flere pakninger tidligt i behandlingsforløbet og ved at foretage

klinisk monitorering i henhold til patientens behov i forbindelse med kontrolbesøgene.

Kombinationen af buprenorphin og naloxon i Bunalict har til hensigt at modvirke forkert

brug og misbrug af buprenorphin. Intravenøst eller intranasalt misbrug af Bunalict

forventes at være mindre sandsynligt end af buprenorphin alene, idet naloxonen i Bunalict

kan udløse abstinenssymptomer hos personer, der er afhængige af heroin, methadon eller

andre opioidagonister.

Respirationsdepression

Der er modtaget indberetning om en række dødsfald forårsaget af respirationsdepression,

særligt når buprenorphin blev anvendt samtidigt med benzodiazepiner (se pkt. 4.5), eller

58663_spc.docx

Side 4 af 16

når buprenorphin ikke blev brugt i henhold til lægens anvisninger. Der er også modtaget

indberetning om dødsfald i forbindelse med samtidig administration af buprenorphin og

andre beroligende midler, såsom alkohol eller andre opioider. Hvis buprenorphin

administreres til ikke-opioidafhængige personer, som ikke er tolerante over for

virkningerne af opioider, kan det medføre potentielt dødelig respirationsdepression.

Dette lægemiddel bør anvendes med forsigtighed hos patienter med astma eller

respirationsinsufficiens (f.eks. kronisk obstruktiv lungesygdom, cor pulmonale, nedsat

respiratorisk reserve, hypoxi, hyperkapni, eksisterende respirationsdepression eller

kyfoskoliose (krumning af rygsøjlen, der potentielt kan medføre kortåndethed)).

Buprenorphin/naloxon kan forårsage alvorlig, eventuelt dødelig, respirationsdepression hos

børn og ikke-afhængige personer i tilfælde af utilsigtet eller forsætlig indtagelse.

Patienterne skal informeres

om at opbevare blisterpakningen sikkert, aldrig at åbne en

blister på forhånd, at opbevare dem utilgængeligt for børn og andre medlemmer af

husstanden og ikke at tage medicinen foran børn.

Skadestuen skal kontaktes øjeblikkelig i tilfælde utilsigtet indtagelse eller ved mistanke

herom.

CNS-depression

Buprenorphin/naloxon kan forårsage sløvhed, særligt ved samtidig indtagelse af alkohol

eller CNS-supprimerende midler (såsom beroligende midler, sedativa eller hypnotika) (se

pkt. 4.5).

Afhængighed

Buprenorphin er en partiel agonist på µ (my)-opioidreceptoren, og kronisk administration

fremkalder opioidafhængighed. Undersøgelser på dyr og klinisk erfaring har påvist, at

buprenorphin kan forårsage afhængighed, men i mindre grad end en ren agonist som

morphin.

Pludselig afbrydelse af behandlingen frarådes, da det kan forårsage forsinkede

abstinenssymptomer.

Hepatitis

leverlidelser

Der er modtaget indberetning om akut leverskade hos opioidafhængige stofmisbrugere,

både i kliniske studier og i bivirkningsrapporter efter markedsføring. Spektret af anomalier

rækker fra forbigående asymptomatisk forhøjede levertransaminaser til rapporter om

leversvigt, levernekrose, hepatorenalt syndrom, hepatisk encefalopati og død. I mange

tilfælde kan eksisterende nedsat mitokondriefunktion (arvelig sygdom, leverenzym-

anomalier, infektion med hepatitis B eller hepatitis C virus, alkoholmisbrug, anoreksi,

samtidig behandling med andre potentielle hepatotoksiske lægemidler), og samtidigt

intravenøst stofmisbrug spille en kausal eller medvirkende rolle. Disse underliggende

faktorer skal tages i betragtning, inden ordination af buprenorphin/naloxon og under

behandlingen.

Hvis der er mistanke om en leverlidelse, skal der foretages yderligere biologiske og

etiologiske vurderinger. Afhængigt af resultaterne kan lægemidlet langsomt seponeres for

at forebygge abstinenssymptomer og for at modvirke, at patienten vender tilbage til illegalt

stofmisbrug. Hvis behandlingen fortsættes, skal leverfunktionen nøje monitoreres.

Fremkaldelse

opioid-abstinenssyndrom

Når behandling med buprenorphin/naloxon indledes, skal lægen være opmærksom på

58663_spc.docx

Side 5 af 16

buprenorphins partielle agonistprofil, og at det kan fremkalde abstinenssymptomer hos

opioidafhængige patienter, særligt hvis det administreres mindre end 6 timer efter sidste

brug af heroin eller andre korttidsvirkende opioider, eller hvis det administreres mindre

end 24 timer efter den sidste dosis methadon. Patienterne skal monitoreres nøje i

omstillingsperioden fra buprenorphin eller methadon til buprenorphin/naloxon, idet der er

modtaget indberetninger om abstinenssymptomer. For at undgå at fremprovokere

abstinenssymptomer bør administration af buprenorphin/naloxon først indledes, når der

ses objektive tegn på abstinenser (se pkt. 4.2).

Abstinenssymptomer kan også være relateret til suboptimal dosering.

Nedsat

leverfunktion

Indvirkningen af nedsat leverfunktion på farmakokinetikken af buprenorphin og naloxon er

blevet evalueret i et studie efter markedsføringen. Da både buprenorphin og naloxon

metaboliseres i udtalt grad, blev der fundet højere plasmaniveauer af både buprenorphin

og naloxon hos patienter med moderat og svært nedsat leverfunktion efter administration

af en enkeltdosis. Patienterne bør

monitoreres for tegn og symptomer på opioid-

abstinenser, -toksicitet eller -overdosering som følge af øgede niveauer af naloxon og/eller

buprenorphin. Bunalict sublinguale resoribletter bør anvendes med forsigtighed hos

patienter med moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 5.2). Buprenorphin/naloxon er

kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion.

Nedsat

nyrefunktion

Den renale elimination kan være forlænget, idet 30 % af den administrerede dosis

elimineres renalt. Buprenorphins metabolitter akkumuleres hos patienter med nedsat

nyrefunktion. Forsigtighed tilrådes ved dosering til patienter med svært nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/ min) (se pkt. 4.2 og 5.2).

Anvendelse til

teenagere

(i alderen 15-<18 år)

På grund af manglende data hos teenagere (i alderen 15-<18 år) skal patienter i denne

aldersgruppe monitoreres særligt nøje under behandlingen.

3A-hæmmere

Lægemidler, der hæmmer enzymet CYP3A4, kan forårsage øgede koncentrationer af

buprenorphin. Det kan være nødvendigt at nedsætte dosis af buprenorphin/naloxon. Dosis

af buprenorphin/naloxon skal titreres omhyggeligt hos patienter i behandling med

CYP3A4-hæmmere, da en mindre dosis kan være tilstrækkelig hos disse patienter (se pkt.

4.5).

Generelle advarsler, der

relevante ved administration af

opioider

Opioider kan fremkalde ortostatisk hypotension hos ambulante patienter.

Opioider kan forhøje cerebrospinalvæsketrykket, hvilket kan fremkalde epileptiske anfald.

Derfor bør opioider anvendes med forsigtighed til patienter med hovedlæsioner,

intrakranielle læsioner, andre forhold, hvor cerebrospinaltrykket kan øges, eller anamnese

med krampeanfald.

Opioider bør anvendes med forsigtighed til patienter med hypotension, prostatahypertrofi

eller uretrastenose.

Opioidinduceret miosis, ændringer i bevidsthedsniveau eller ændringer i opfattelsen af

58663_spc.docx

Side 6 af 16

smerte, som et

symptom på sygdom, kan påvirke patientevalueringen eller sløre diagnosen

eller det kliniske forløb af samtidig sygdom.

Opioider bør anvendes med forsigtighed til patienter med myksødem, hypothyreoidisme

eller binyrebarkinsufficiens (f.eks. Addisons sygdom).

Opioider er vist at øge trykket i choledochus og bør anvendes med forsigtighed til patienter

med dysfunktion af galdevejen.

Opioider bør administreres med forsigtighed til ældre eller svækkede patienter.

Samtidig behandling med monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere) kan forårsage

øget virkning af opioider, baseret på erfaring med morphin (se pkt. 4.5).

Bunalict indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp Lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Bunalict bør ikke indtages sammen med:

alkoholiske drikke eller lægemidler, der indeholder alkohol, da alkohol øger den

sedative virkning af buprenorphin (se pkt. 4.7).

Bunalict bør anvendes med forsigtighed ved samtidig administration af:

benzodiazepiner: Denne kombination kan forårsage dødsfald på grund af

respirationsdepression af central oprindelse. Derfor skal doseringen begrænses, og

kombinationen skal undgås, hvis der er risiko for misbrug. Patienterne skal advares

om, at det er meget farligt egenhændigt at administrere benzodiazepiner, som ikke er

ordineret af en læge, under behandlingen med dette

lægemiddel, og de skal endvidere

informeres om, at samtidig anvendelse af benzodiazepiner

skal ske i henhold til

lægens anvisninger (se pkt. 4.4).

andre CNS-supprimerende midler, andre opioidderivater (for eksempel methadon,

analgetika og antitussiva), visse antidepressiva, sederende H

-receptorantagonister,

barbiturater, andre

anxiolytika end benzodiazepiner, neuroleptika, clonidin og

beslægtede stoffer: Disse kombinationer øger CNS-depressionen. Den nedsatte

årvågenhed kan gøre det farligt at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

endvidere kan det være vanskeligt at opnå tilstrækkelig analgesi, når en fuld

opioidagonist indgives hos patienter i behandling med buprenorphin/naloxon. Derfor

er der potentiel risiko for at overdosere med en fuld agonist, især ved forsøg på at

afhjælpe virkningerne af en partiel buprenorphin-agonist, eller når plasma-

buprenorphin er faldende.

naltrexon og nalmefen er opioidantagonister, der kan blokere de farmakologiske

virkninger af buprenorphin. Samtidig administration under buprenorphin/naloxon-

behandling er kontraindiceret på grund af den potentielt farlige interaktion, der kan

udløse pludseligt indsættende, langvarige og intense opioidabstinenser (se pkt. 4.3).

58663_spc.docx

Side 7 af 16

CYP3A4-hæmmere: En interaktionsundersøgelse med buprenorphin og ketoconazol

(en potent

CYP3A4-hæmmer) resulterede i øget

og AUC (areal under kurven) af

buprenorphin

(henholdsvist cirka 50 % og 70 %) og i mindre grad af

norbuprenorphin. Patienter, der behandles med Bunalict skal monitoreres nøje, og en

dosisreduktion kan være nødvendig ved samtidig behandling med potente CYP3A4-

hæmmere (for eksempel proteasehæmmere som ritonavir, nelfinavir eller indinavir

eller azol-svampemidler som ketoconazol eller itraconazol, makrolidantibiotika).

CYP3A4-inducerende stoffer: Samtidig brug af CYP3A4- inducerende stoffer med

buprenorphin kan nedsætte plasma-buprenorphin hvilket potentielt kan resultere i sub-

optimal behandling af opioidafhængighed. Det anbefales, at patienter, der får

buprenorphin/naloxon, overvåges nøje, hvis inducerende stoffer (for eksempel.

phenobarbital, carbamazepin, phenytoin, rifampicin) administreres samtidig. Dosis af

buprenorphin eller det CYP3A4- inducerende stof skal muligvis justeres herefter.

samtidig behandling med monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere) kan

forårsage øget virkning af opioiderne, baseret på erfaring med morphin.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelsen af buprenorphin/naloxon til gravide kvinder.

Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for

mennesker er ukendt.

Mod slutningen af graviditeten kan buprenorphin fremkalde respirationsdepression hos det

nyfødte barn, selv efter en kort behandlingsperiode. Længerevarende behandling med

buprenorphin i det sidste trimester kan medføre abstinenssyndrom hos det nyfødte barn

(f.eks. hypertoni, neonatal

tremor, neonatal agitation, myoklonus eller kramper).

Syndromet er sædvanligvis forsinket fra flere timer til flere dage efter fødslen.

På grund af buprenorphins lange halveringstid bør det sidst i graviditeten overvejes at

monitorere

moderen og fostret i flere dage for at nedsætte risikoen for

respirationsdepression eller abstinenssymptomer hos den nyfødte.

Desuden bør brugen af buprenorphin/naloxon under graviditeten vurderes af lægen og

behandlingen bør kun fortsætte, hvis den potentielle fordel opvejer den potentielle risiko

for fosteret.

Amning

Det vides ikke om naloxon udskilles i human mælk. Buprenorphin og dets metabolitter

udskilles i human mælk. Det er påvist, at buprenorphin hæmmer mælkeproduktionen hos

rotter. Derfor skal amning ophøre under behandling med Bunalict.

Fertilitet

Dyrestudier har påvist nedsat fertilitet hos hunner ved høje doser (systemisk eksponering >

2,4 gange den humane eksponering ved den højeste anbefalede dosis på 24 mg

buprenorphin, baseret på AUC). Se pkt. 5.3.

58663_spc.docx

Side 8 af 16

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Mærkning.

Buprenorphin/naloxon påvirker i mindre til moderat grad evnen til at føre motorkøretøj

eller betjene maskiner, når det administreres til opioidafhængige patienter. Dette

lægemiddel kan fremkalde sløvhed, svimmelhed eller nedsat tankevirksomhed, særligt i

forbindelse med indledende behandling og dosisjustering. Hvis det indtages sammen med

alkohol eller CNS-supprimerende midler, vil virkningen sandsynligvis være mere udtalt

(se pkt. 4.4 og 4.5).

Patienterne skal advares mod at føre motorkøretøj eller betjene farlige maskiner, hvis der

er fare for, at buprenorphin/naloxon kan påvirke deres evne til at udføre sådanne

aktiviteter.

4.8

Bivirkninger

Sammenfatning

lægemidlets sikkerhedsprofiler

De hyppigst rapporterede behandlingsrelaterede bivirkninger, der blev indberettet i de

pivotale kliniske studier, var obstipation og symptomer, der almindeligvis forbindes med

opioidafvænning (dvs. søvnløshed, hovedpine, kvalme, hyperhidrose og smerter). Enkelte

rapporter om krampeanfald,

opkastning, diarré og forhøjede levertal blev anset for at være

alvorlige.

Tabel over

bivirkninger

Tabel 1 viser en samlet oversigt over de bivirkninger, der blev indberettet fra de centrale

kliniske studier, hvor 342 ud af 472 patienter (72,5 %) rapporterede bivirkninger, og de

bivirkninger, der er indberettet i forbindelse med overvågningen efter markedsføring.

Hyppigheden af bivirkninger i oversigten herunder er bestemt i henhold til følgende

konvention: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig

(≥1/1.000 til <1/100), ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1: Behandlingsrelaterede bivirkninger, der blev indberettet fra kliniske studier og via

overvågningen efter markedsføring af buprenorphin/naloxon

Systemorgan- klasseMeget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Influenza

Infektion

Pharyngitis

Rhinitis

Urinvejsinfektion

Vaginal infektion

Blod og lymfesystem

Anæmi

Leukocytose

Leukopeni

Lymfadenopati

Trombocytopeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Anafylaktisk shock

Metabolisme og

ernæring

Nedsat appetit

Hyperglykæmi

Hyperlipidæmi

Hypoglykæmi

Psykiske

forstyrrelser

Søvnløshed

Angst

Depression

Unormale drømme

Agitation

Hallucinationer

58663_spc.docx

Side 9 af 16

Nedsat libido

Nervøsitet

Unormale tanker

Apati

Depersonalisation

Lægemiddel-

afhængighed

Eufori

Fjendtlighed

Nervesystemet

Hovedpine

Migræne

Svimmelhed

Hypertoni

Paræstesi

Døsighed

Amnesi

Hyperkinesi

Kramper

Taleforstyrrelser

Tremor

Hepatisk

encefalopati

Synkope

Øjne

Amblyopi

Ændret tåreflåd

Konjunktivitis

Miosis

Øre og labyrint

Vertigo

Hjerte

Angina pectoris

Bradykardi

Myokardieinfarkt

Palpitationer

Takykardi

Vaskulære

sygdomme

Hypertension

Vasodilatation

Hypotension

Ortostatisk

hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hoste

Astma

Dyspnø

Gaben

Bronkospasme

Respirations-

depression

Mave-tarm- kanalen Forstoppelse

Kvalme

Abdominalsmerter

Diarré

Dyspepsi

Flatulens

Opkastning

Orale ulcerea

Misfarvning af

tungen

Lever og galdeveje

Hepatitis

Akut hepatitis

Gulsot

Levernekrose

Hepatorenalt

syndrom

Hud og subkutane

væv

Hyperhidrose

Pruritus

Udslæt

Urticaria

Acne

Alopeci

Eksfoliativ dermatitis

Tør hud

Knuder

Angioødem

Knogler, led,

muskler og bindevæv

Rygsmerter

Artralgi

Muskelspasmer

Myalgi

Artritis

Nyrer og urinveje

Urin abnormitet

Albuminuri

Dysuri

Hæmaturi

Nephrolithiasis

Urinretention

Det reproduktive

system og mammae

Erektil dysfunktion

Amenoré

Ejakulations-

forstyrrelser

Menorragi

Metrorragi

Almene symptomer

Abstinenssyndrom

Asteni

Hypotermi

Abstinenssyndrom

58663_spc.docx

Side 10 af 16

og reaktioner på

administrationsstedet

Brystsmerter

Kuldegysninger

Pyreksi

Utilpashed

Smerter

Perifere ødemer

hos det nyfødte barn

(se pkt. 4.6)

Undersøgelser

Unormal

leverfunktionstest

Vægttab

Forhøjet

blodkreatinin

Øgede transaminaser

Traumer,

forgiftninger og

behandlings-

komplikationer

Traumer

Hedeslag

Beskrivelse af

andre udvalgte bivirkninger

I tilfælde af intravenøst stofmisbrug er der rapporteret om visse uønskede hændelser, som

snarere skyldes misbruget end lægemidlet, herunder lokale reaktioner, til tider septisk

(absces, cellulitis), og potentielt alvorlig akut hepatitis og andre akutte infektioner, såsom

pneumoni, endocarditis (se pkt. 4.4).

Hos patienter med udpræget stofafhængighed kan indledende administration af

buprenorphin fremkalde et abstinenssyndrom svarende til det, der er forbundet med

naloxon (se pkt. 4.2 og 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk.

4.9

Overdosering

Symptomer

Respirationsdepression som følge af depression af centralnervesystemet er det primære

symptom, som kræver intervention i tilfælde af overdosering, da det kan forårsag

respirationsstop og død.

Tegn på overdosis kan også inkludere døsighed, amblyopi, miosis, hypotension, kvalme,

opkastning og/eller taleforstyrrelser.

Behandling

Generel understøttende behandling skal institueres, herunder nøje monitorering af

patientens respiratoriske og kardielle tilstand. Der skal gives symptomatisk behandling af

respirationsdepression, og der skal iværksættes standardprocedurer for intensiv behandling.

Frie luftveje og assisteret eller kontrolleret vejrtrækning skal sikres. Patienten skal

overføres til et sted, hvor der er fuld mulighed for

at foretage genoplivning.

Hvis patienten kaster op, skal der tages forholdsregler for at forebygge aspiration.

58663_spc.docx

Side 11 af 16

Det anbefales at bruge en opioidantagonist (dvs. naloxon) på trods af den beskedne

virkning, det kan have på at modvirke respirationssymptomerne af buprenorphin i forhold

til stoffets virkning på rene opioidagonister.

Hvis naloxon anvendes til behandling af en overdosis, skal der tages højde for den lange

virkningsvarighed af buprenorphin, når varigheden af behandling og overvågning

fastlægges. Naloxon kan elimineres hurtigere end buprenorphin, hvilket giver risiko for

tilbagevenden af tidligere

kontrollerede symptomer på buprenorphinoverdosering.

Kontinuerlig infusion kan derfor være

nødvendig. Hvis infusion ikke er mulig, kan

gentagen indgift af naloxon være nødvendig. Initiale naloxon-doser kan være op til 2 mg

og kan gentages hver 2-3 minutter, indtil et tilfredsstillende respons er opnået, men bør

ikke overstige en startdosis på 10 mg. Hastigheden af kontinuerlig intravenøs infusion bør

titreres efter patient-respons.

4.10

Udlevering

A§4 (kopieringspligtigt)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: N 07 BC 51. Andre midler mod lidelser i nervesystemet, midler mod

afhængighedslidelser.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Buprenorphin er en partiel opioidagonist/antagonist, som binder sig til µ og κ (kappa)

opioidreceptorerne i hjernen. Stoffets virkning i forbindelse med opioid-vedlige-

holdelsesbehandling

tilskrives dets langsomme reversible binding til µ-opioid-

receptorerne, som over en længere periode kan minimere behovet for stoffer hos afhængige

patienter.

Der blev observeret et loft for den opioidagonistisk effekt hos opioidafhængige personer i

kliniske farmakologiske studier.

Naloxon er en µ-opioidreceptor-antagonist. Når stoffet administreres oralt eller sublingualt

sædvanlige doser til patienter, der lider af opioidabstinenser, har naloxon ringe eller

ingen farmakologisk virkning, på grund af stoffets næsten fuldstændige first pass

metabolisme. Administreres det derimod intravenøst til opioidafhængige personer,

fremkalder indholdet af naloxon i Bunalict en udtalt opioid-antagonistvirkning og

opioidabstinenser, hvilket modvirker intravenøst

misbrug.

Klinisk

virkning

Dokumentation for virkning og sikkerhed af buprenorphin/naloxon stammer primært fra et

et-årigt klinisk studie, der omfattede en 4-ugers randomiseret dobbeltblind sammenligning

af buprenorphin/naloxon, buprenorphin og placebo, efterfulgt af et 48-ugers

sikkerhedsstudie af buprenorphin/naloxon. I dette studie blev 326 heroinafhængige

forsøgspersoner randomiseret til enten 16 mg buprenorphin/naloxon dagligt, 16 mg

buprenorphin dagligt eller placebo. Hos forsøgspersoner, der var randomiseret til en af de

58663_spc.docx

Side 12 af 16

aktive behandlinger, startede doseringen med 8 mg buprenorphin på Dag 1, efterfulgt af 16

mg (to 8 mg) buprenorphin på Dag 2. På Dag 3 blev de forsøgspersoner, der var

randomiseret til at modtage buprenorphin/naloxon, omstillet til kombinationsresoribletten.

Forsøgspersonerne blev tilset dagligt på studiecentret (mandag til fredag) i forbindelse med

dosering og virkningsevaluering. Der blev udleveret doser til at tage med hjem til

weekenden. Det primære formål med sammenligningsstudiet var at evaluere virkningen og

sikkerheden af henholdsvist buprenorphin og buprenorphin/naloxon i forhold til placebo.

Andelen af urinprøver, der blev afgivet tre gange om ugen, som var negative for ikke-

studierelaterede opioider var statistisk højere for både buprenorphin/naloxon versus

placebo (p < 0,0001) og buprenorphin versus placebo (p < 0,0001).

I et dobbeltblindt, dobbel-dummy, parallel-gruppestudie til sammenligning af

buprenorphin- ethanolopløsning med en ren agonist som aktiv kontrol blev 162

forsøgspersoner randomiseret til at få den sublinguale ethanolopløsning af buprenorphin

ved 8 mg/dag (en dosis, som stort set svarer til en dosis buprenorphin/naloxon på 12

mg/dag), eller to relativt lave doser af den aktive kontrol, hvoraf den ene var lav nok til at

tjene som alternativ til placebo, i en indledende fase på 3 til 10 dage, en 16-ugers

vedligeholdelsesfase og en 7-ugers afvænningsfase. Buprenorphin blev titreret til en

vedligeholdelsesdosis på Dag 3 - dosis af den aktive kontrol blev titreret mere gradvist.

Baseret på behandlingsretention og andelen af urinprøver, som blev afgivet tre gange om

ugen, der var negative for ikke-forsøgsrelaterede opioider, var buprenorphin mere effektivt

end den lave dosis af kontrollen med hensyn til at holde heroinmisbrugere i behandlingen

og nedsætte deres misbrug af opioider, mens de var i behandling. Virkningen af

buprenorphin 8 mg dagligt svarede til virkningen af den moderate dosis aktivt

kontrolmiddel, men der blev ikke påvist ækvivalens.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Buprenorphin

Absorption

Når det indtages oralt gennemgår buprenorphin first-pass metabolisme med N-dealkylering

og glukuronidkonjugering i tyndtarmen og leveren. Dette lægemiddel er derfor ikke egnet

til oral administration.

Maksimal plasmakoncentration opnås 90 minutter efter sublingual administration.

Plasmabuprenorphinniveauet steg med den sublinguale dosis buprenorphin/naloxon. Både

AUC af buprenorphin steg i takt med dosisforhøjelsen (inden for intervallet 4-16

mg), selvom stigningen var mindre end proportional med dosis.

Farmakokinetik

parameter

buprenorphin/naloxon

4 mg

buprenorphin/naloxon

8 mg

buprenorphin/naloxon

16 mg

ng/ml

1,84 (39)

3,0 (51)

5,95 (38)

0-48

time ng/ml

12,52 (35)

20,22 (43)

34,89 (33)

58663_spc.docx

Side 13 af 16

Fordeling

Absorptionen af buprenorphin efterfølges af en hurtig distributionsfase (distributions-

halveringstid på

2 til 5 timer).

Biotransformation og elimination

Buprenorphin metaboliseres ved 14-N-dealkylering og glukuronidkonjugering af

modersubstansen og

de dealkylerede metabolitter. Kliniske data bekræfter, at CYP3A4 er

ansvarlig for N-dealkyleringen af buprenorphin. N-dealkylbuprenorphin er en µ-

opioidagonist med svag instrinsic activity.

Elimination af buprenorphin er bi- eller tri-eksponentiel med en gennemsnitlig

plasmahalveringstid på 32 timer.

Buprenorphin elimineres i fæces ved biliær udskillelse af de glukuronidkonjugerede

metabolitter

(70 %), resten elimineres i urinen.

Naloxon

Absorption og fordeling

Efter intravenøs administration distribueres naloxon hurtigt (distributionshalveringstid ~ 4

minutter). Efter oral administration kan naloxon knapt detekteres i plasma; efter sublingual

administration af buprenorphin/naloxon er naloxonplasmakoncentrationerne lave og falder

hurtigt.

Biotransformation

Lægemidlet metaboliseres i leveren, primært ved glukuronidkonjugering, og udskilles i

urinen. Naloxon har en gennemsnitlig plasmahalveringstid på 1,2 timer.

Særlige patientgrupper

Ældre

Der er ingen farmakokinetiske data tilgængelige for ældre patienter.

Nedsat nyrefunktion

Elimination via nyrerne spiller en relativt lille rolle (~ 30 %) i den fuldstændige clearance

af buprenorphin/naloxon. Det er ikke nødvendigt at foretage dosisjustering baseret på

nyrefunktionen, men forsigtighed anbefales ved dosering til personer med alvorligt nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.3).

Nedsat leverfunktion

Indvirkningen af nedsat leverfunktion på farmakokinetikken af buprenorphin og naloxon er

blevet evalueret i et studie efter markedsføringen.

Tabel 3 opsummerer resultaterne fra et klinisk studie, hvor eksponeringen efter

administration af en enkeltdosis af buprenorphin/naloxon 2,0/0,5 mg sublinguale

resoribletter blev fastlagt hos raske forsøgsdeltagere og hos forsøgsdeltagere med nedsat

leverfunktion.

58663_spc.docx

Side 14 af 16

Tabel 3. Virkning af nedsat leverfunktion på de farmakokinetiske parametre for buprenorphin og

naloxon efter administration af buprenorphin/naloxon (forskel i forhold til raske forsøgsdeltagere)

Farmakokinetisk

parameter

Let nedsat leverfunktion

(Child-Pugh-klasse A)

(n=9)

Moderat nedsat

leverfunktion

(Child-Pugh-klasse B)

(n=8)

Svært nedsat leverfunktion

(Child-Pugh-klasse C)

(n=8)

Buprenorphin

Cmax

1,2-folds stigning

1,1-folds stigning

1,7-folds stigning

last

Samme som kontrol

1,6-folds stigning

2,8-folds stigning

Naloxon

Cmax

Samme som kontrol

2,7-folds stigning

11,3-folds stigning

last

0,2-folds stigning

3,2-folds stigning

14,0-folds stigning

Overordnet set var plasmaeksponeringen for buprenorphin cirka 3 gange højere hos

patienter med svært nedsat leverfunktion og plasmaeksponeringen for naloxon cirka 14

gange højere hos patienter med svært nedsat leverfunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Kombinationen af buprenorphin og naloxon er blevet undersøgt i akutte og gentagne doser

(op til 90 dage i rotter) i toksicitetsstudier hos dyr. Der er ikke observeret synergistisk

øgning af toksiciteten. Bivirkningerne kunne føres tilbage til den kendte farmakologiske

aktivitet af opioid-agonistiske og/eller antagonistiske stoffer.

Kombinationen af buprenorphinhydrochlorid og naloxonhydrochlorid (4:1) var ikke

mutagen i et

bakterielt mutationsstudie (Ames test) og var ikke klastogen i et in vitro

cytogenetisk studie af humane lymfocytter eller i en intravenøs mikronukleustest på rotter.

Reproduktionsstudier med oral administration af buprenorphin/naloxon (i forholdet 1:1)

indikerede at embryoletalitet forekom hos rotter ved tilstedeværelse af maternel toksicitet

ved alle doser. Den laveste, undersøgte dosis repræsenterede eksponering for

buprenorphin 1x og 5x for naloxon ved den maksimale humane terapeutiske dosis

udregnet på basis af mg/m

. Der blev ikke observeret

udviklingstoksicitet hos kaniner ved

maternelt toksiske doser. Derudover er der hverken observeret teratogenicitet hos rotter

eller hos kaniner. Der er ikke gennemført noget peri-postnatalt studie med

buprenorphin/naloxon, men maternel oral administration af høje doser buprenorphin under

drægtighed og diegivning resulterede i svær fødsel (muligvis på grund af buprenorphins

sedative virkning), høj neonatal dødelighed og en mindre forsinkelse i udviklingen af visse

neurologiske funktioner (oprette-refleks ("surface righting reflex") og overreaktion på

forskrækkelse ("startle response") hos nyfødte rotter.

Buprenorphin i foderet til rotter i doser på 500 ppm eller højere forårsagede reduceret

fertilitet i form af nedsat befrugtningsfrekvens hos hunrotter. Tilskud på100 ppm (beregnet

eksponering ca. 2,4x for buprenorphin ved en human dosis på 24 mg buprenorphin/naloxon

baseret på AUC, plasmaniveauer for naloxon var under detektionsgrænsen hos rotter)

havde ingen utilsigtet virkning på fertiliteten hos hunner.

Et karcinogenicitetsstudie med buprenorphin/naloxon blev udført med rotter i doser på 7,

30 og 120 mg/kg/dag, med estimeret eksponeringsfaktor på 3 til 75 gange, baseret på

human daglig sublingual dosis på 16 mg beregnet ud fra mg/m

. Der blev observeret en

statistisk signifikant stigning

i forekomsten af benigne testikulære interstitial (Leydigs)

58663_spc.docx

Side 15 af 16

celle-adenomer i alle doseringsgrupper.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Mannitol

Majsstivelse

Povidon K 30

Vandfri citronsyre

Natriumcitrat

Citron- og limearoma

Acesulfamkalium

Natriumstearylfumarat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Børnesikret enkeltdosis blister: Polyamid/Aluminium/PVC/Aluminium/PET.

Pakningsstørrelser: 7x1 og 28x1 resoribletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

2 mg/0,5 mg:

58662

8 mg/2 mg:

58663

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

13. oktober 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

1. januar 2017

58663_spc.docx

Side 16 af 16

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her