Brimosol

15. december 2014

PRODUKTRESUMÉ

for

Brimosol, øjendråber, opløsning

0.

D.SP.NR.

28493

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Brimosol

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml opløsning indeholder 2 mg brimonidintartrat, svarende til 1,3 mg brimonidin.

1 dråbe opløsning indeholder 65,2 mikrogram brimonidintartrat, svarende til 43 mikrogram

brimonidin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver ml opløsning indeholder 0,05 mg benzalkoniumchlorid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Øjendråber, opløsning

Klar, grønlig-gul til lysegrønlig-gul opløsning.

pH 5,5-6,5

osmolalitet 0,290-0,335 Osmol/kg

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Brimosol er indiceret til reduktion af øget intraokulært tryk (IOP) hos patienter med

åbenvinklet glaukom eller okulær hypertension

som monoterapi hos patienter, hvor behandling med topiske betablokkere er

kontraindiceret

som tillægsbehandling til andre lægemidler, der sænker det intraokulære tryk, når mål-

IOP ikke kan opnås med et enkelt stof (se pkt. 5.1).

51224_spc.docx

Side 1 af 9

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Den anbefalede dosis er en dråbe Brimosol i det/de berørte øje/øjne to gange daglig med

cirka 12 timers mellemrum. Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos ældre patienter.

Patienter med nedsat nyre- og/eller leverfunktion

Brimonidin er ikke blevet undersøgt hos patienter nedsat nyre- eller leverfunktion (se pkt.

4.4).

Pædiatrisk population

Der er ikke udført kliniske studier hos unge (12 til 17 år).

Brimosol frarådes hos børn under 12 år og er kontraindiceret hos nyfødte og spædbørn

(under to år) (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.9). Det vides, at der kan opstå alvorlige bivirkninger hos

nyfødte. Sikkerheden og virkningen af brimonidin hos børn er ikke klarlagt.

Administration

Okulær anvendelse.

For at reducere mulig systemisk absorption anbefales det, at tåresækken sammenpresses

ved den mediale øjenkrog (okklusion af punctum lacrimale) i ét minut. Dette skal gøres

lige efter inddrypningen af hver øjendråbe.

Hvis der anvendes mere end et topisk oftalmisk lægemiddel, skal de forskellige lægemidler

inddryppes med 15 minutters mellemrum.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Nyfødte og spædbørn (se pkt. 4.8).

Patienter, der får behandling med monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere), og

patienter på antidepressiva med indvirkning på den noradrenerge transmission (f.eks.

tricykliske antidepressiva og mianserin).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter med svær eller ustabil og

ukontrolleret kardiovaskulær sygdom.

Nogle (12,7 %) af patienterne i de kliniske forsøg oplevede en okulær reaktion af allergisk

type med brimonidin (se yderligere oplysninger i pkt. 4.8). Hvis der ses allergiske

reaktioner, skal behandlingen med Brimosol seponeres.

Der er rapporteret om forsinkede okulære overfølsomhedsreaktioner med brimonidin,

hvoraf nogle har været forbundet med en stigning i IOP.

Brimosol skal anvendes med forsigtighed hos patienter med depression, nedsat

hjernefunktion eller koronarinsufficiens, Raynauds fænomen, ortostatisk hypotension eller

thromboangiitis obliterans.

51224_spc.docx

Side 2 af 9

Brimonidin ikke blevet undersøgt hos patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion. Der

skal udvises forsigtighed ved behandling af sådanne patienter.

Pædiatrisk population

Børn på 2 år og derover, særligt børn på 2-7 år og/eller med en legemsvægt ≤ 20 kg, skal

behandles med forsigtighed og under nøje monitorering på grund af den høje forekomst og

sværhedsgrad af døsighed (se pkt. 4.8).

Konserveringsmidlet i Brimosol, benzalkoniumchlorid, kan give irritation af øjnene.

Undgå kontakt med bløde kontaktlinser. Tag kontaktlinser ud inden drypning, og vent

mindst 15 minutter, før du sætter dem i igen. Vides at misfarve bløde kontaktlinser.

Benzalkoniumchlorid kan ifølge indberetninger forårsage punktformig keratopi og/eller

toksisk ulcerøs keratopi. Da Brimosol indeholder benzalkoniumchlorid, kræver hyppig

eller langvarig brug tæt monitorering.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Brimosol er kontraindiceret hos patienter, der får behandling med

monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere), og hos patienter på antidepressiva med

indvirkning på den noradrenerge neurotransmission (f.eks. tricykliske antidepressiva og

miaserin) (se pkt. 4.3).

Selvom der ikke er udført interaktionsstudier med specifikke aktive stoffer og brimonidin,

bør der tages højde for muligheden for en additiv eller potenserende virkning ved samtidig

brug af CNS-depressiva (alkohol, barbiturater, opiater, sedativa eller anæstetika).

Der foreligger ingen data om niveauet af cirkulerende katekolaminer efter brug af

brimonidin. Det tilrådes dog at udvise forsigtighed hos patienter, der tager lægemidler, der

kan påvirke metabolismen og optagelsen af cirkulerende aminer, f.eks. chlorpromazin,

methylphenidat og reserpin.

Efter administration af brimonidin blev der set klinisk ubetydelige blodtryksfald hos visse

patienter. Det tilrådes at udvise forsigtighed ved samtidig brug af Brimosol og lægemidler

såsom antihypertensiva og/eller hjerteglykosider.

Det tilrådes at udvise forsigtighed ved iværksættelse (eller dosisændring) af samtidige

systemiske midler (uafhængigt af lægemiddelform), som kan interagere med α-adrenerge

agonister eller interferere med deres aktivitet, dvs. adrenoreceptoragonister eller

-antagonister (f.eks. isoprenalin, prazosin).

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Sikkerheden ved brug under graviditet er ikke klarlagt. I dyreforsøg forårsagede

brimonidintartrat ingen teratogene virkninger. Hos kaniner er det påvist, at

brimonidintartrat i plasmaniveauer over dem, der opnås ved behandling af mennesker,

forårsager præimplantationstab og postnatal vækstreduktion.

Brimosol må kun anvendes under graviditet, hvis den potentielle gavnlige effekt opvejer

den mulige risiko for fosteret.

51224_spc.docx

Side 3 af 9

Amning

Det er ukendt, om brimonidin udskilles i human mælk. Stoffet udskilles i mælken hos

diegivende rotter. Brimosol bør ikke anvendes hos kvinder, der ammer.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Brimosol påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Indvirkningen af Brimosol på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner kan dog

være af moderat grad, især om natten eller ved nedsat belysning (kan forårsage sløret

og/eller abnormt syn).

Patienterne skal vente på, at disse symptomer forsvinder, før de fører motorkøretøj og

betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

De hyppigst indberettede bivirkninger er mundtørhed, okulær hyperæmi og brænden/svie,

som alle optræder hos 22 til 25 % af patienterne Disse bivirkninger er som regel

forbigående og kræver almindeligvis ikke seponering af behandlingen.

I de kliniske forsøg opstod der symptomer på okulære allergiske reaktioner hos 12,7 % af

forsøgsdeltagerne (der medførte seponering hos 11,5 % af forsøgsdeltagerne). Disse

symptomer indtrådte i de fleste tilfælde efter 3 til 9 måneder.

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste bivirkninger er anført først. Der er anvendt følgende termer til inddeling af

bivirkningshyppigheder: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke

almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (> 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (<

1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Immunsystemet

Ikke almindelig: Systemiske allergiske reaktioner

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig: Depression

Meget sjælden: Insomni

Nervesystemet

Meget almindelig: Hovedpine, døsighed

Almindelig: Svimmelhed, abnorm smagssans

Meget sjælden: Synkope

Øjne

Meget almindelig: Okulær irritation (hyperæmi, brænden og svie, pruritus, følelse af at

have et fremmedlegeme i øjet, konjunktivale follikler), sløret syn, allergisk blefaritis,

allergisk blefarokonjunktivit, allergisk konjunktivit, okulær allergisk reaktion og follikulær

konjunktivit

Almindelig: Lokal irritation (hyperæmi og ødem i øjenlåget, blefarit, konjunktivalt ødem

og udflåd, okulær smerte og tåresekretion), fotofobi, erosion og pletter på cornea, tørre

øjne, konjunktival blegning, abnormt syn, konjunktivit

Meget sjælden: Iritis, miosis

51224_spc.docx

Side 4 af 9

Hjerte

Ikke almindelig: Palpitationer/arytmier (inklusive bradykardi og takykardi)

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden: Hypertension, hypotension.

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig: Symptomer i øvre luftveje

Ikke almindelig: Næsetørhed

Sjælden: Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig: Mundtørhed

Almindelig: Gastrointestinale symptomer

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig: Træthed

Almindelig: Asteni

Følgende bivirkninger er blevet identificeret ved brug af brimonidin i klinisk praksis efter

markedsføring. Da de er indberettet frivilligt fra en population af ukendt størrelse, kan der

ikke laves estimater over hyppigheden.

Ikke kendt:

Øjne

- iridocyclitis (anterior uveitis)

- øjenlågskløe

Hud og subkutane væv

- Hudreaktion inklusive erythema, ansigtsødem, kløe, udslæt og vasodilatation

I tilfælde, hvor brimonidin er blevet anvendt som en del af den medicinske behandling af

kongenit glaukom, er der rapporteret om symptomer på brimonidinoverdosering, såsom

bevidsthedstab, letargi, døsighed, hypotension, hypotoni, bradykardi, hypotermi, cyanose,

bleghed, respirationsdepression og apnø hos nyfødte og spædbørn, der fik brimonidin (se

pkt. 4.3).

I et 3-måneders fase 3-studie hos børn i alderen 2-7 år med glaukom, der ikke kunne

kontrolleres tilstrækkeligt med betablokkere, blev der indberettet en høj prævalens af

døsighed (55 %) ved brug af brimonidin som tillægsbehandling. Hos 8 % af børnene var

dette alvorligt og medførte behandlingsseponering hos 13 %. Forekomsten af døsighed

faldt med stigende alder, og den var lavest i 7-årsaldersgruppen (25 %), men vægt havde

en større indvirkning, idet døsighed optrådte hyppigere hos børn, der vejede 20 kg (63 %),

end hos dem, der vejede > 20 kg (25 %) (se pkt. 4.4).

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via:

51224_spc.docx

Side 5 af 9

Sundhedsstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: sst@sst.dk

4.9

Overdosering

Oftalmisk overdosis (voksne)

I de tilfælde, der er indberettet, har hændelserne som regel været de samme som dem, der

allerede er nævnt som bivirkninger.

Systemisk overdosis som følge af uforvarende indtagelse (voksne)

Der er meget begrænset information vedrørende uforvarende indtagelse af brimonidin hos

voksne. Den eneste bivirkning, der er indberettet til dato, er hypotension. Det blev

indberettet, at den hypotensive episode blev efterfulgt af rebound-hypertension.

Behandling af en oral overdosis omfatter understøttende og symptomatisk behandling;

patientens luftveje skal opretholdes.

Oral overdosering af andre alfa-2-agonister er rapporteret at forårsage symptomer såsom

hypotension, asteni, opkastning, letargi, sedation, bradykardi, arytmier, miosis, apnø,

hypotoni, hypotermi, respirationsdepression og krampeanfald.

Pædiatrisk population

Der er offentliggjort eller indberettet rapporter om alvorlige bivirkninger efter uforvarende

indtagelse af brimonidin hos pædiatriske patienter. Patienterne oplevede symptomer på

CNS-depression, typisk midlertidigt koma eller lavt bevidsthedsniveau, letargi, døsighed,

hypotoni, bradykardi, hypotermi, bleghed, respirationsdepression og apnø, som krævede

indlæggelse på intensivafdeling med intubation efter behov. Der blev rapporteret om

fuldstændig remission hos alle patienterne, som regel inden for 6-24 timer.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: S 01 EA 05. Oftalmologiske midler, sympatomimetika ved

glaukombehandling.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Brimonidin er en alfa-2-adrenoreceptoragonist, som er 1.000 gange mere selektiv for alfa-

2-adrenoreceptoren end alfa-1-adrenoreceptoren.

Fluorofotometriske studier hos dyr og mennesker tyder på, at brimonidintartrat har en

dobbelt virkningsmekanisme. Det menes, at brimonidin kan nedsætte IOP ved at reducere

dannelsen af kammervand og øge det uveosklerale afløb.

51224_spc.docx

Side 6 af 9

Farmakodynamisk virkning

Selektiviteten for alfa-2-adrenoreceptoren resulterer i, at der ikke opstår mydriase og

vasokonstriktion i mikrokar i forbindelse med humane retina-xenografter.

Topisk administration af brimonidintartrat nedsætter det intraokulære tryk (IOP) hos

mennesker med minimal indvirkning på de kardiovaskulære og pulmonale parametre.

Klinisk virkning og sikkerhed

Der foreligger begrænsede data for patienter med bronkial astma. Disse data viser ingen

bivirkninger.

Virkningen af brimonidin indsætter hurtigt, og den højeste okulære hypotensive virkning

ses to timer efter administration. I to studier af 1 års varighed medførte brimonidin 2

mg/ml gennemsnitlige fald i IOP på cirka 4-6 mmHg.

Kliniske forsøg viser, at brimonidin er effektivt i kombination med topiske betablokkere.

Kortvarige studier tyder også på, at brimonidin har en klinisk relevant additiv virkning i

kombination med travoprost (6 uger) og latanoprost (3 måneder).

Pædiatrisk population

Der er ikke udført kliniske studier hos unge (12 til 17 år).

Brimonidin frarådes hos børn under 12 år og er kontraindiceret hos nyfødte og spædbørn

(under to år) (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.9). Det vides, at der kan opstå alvorlige bivirkninger hos

nyfødte. Sikkerheden og virkningen af brimonidin hos børn er ikke klarlagt.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter okulær administration af 2 mg/ml opløsning to gange daglig i 10 dage var

plasmakoncentrationerne lave (gennemsnitlig C

var 0,06 ng/ml).

Arealet under plasmakoncentrations-/tidskurven over 12 timer ved steady state (AUC

0-12t

var 0,31 ng·t/ml, sammenlignet med 0,23 ng·t/ml efter den første dosis.

Brimonidin absorberes godt og elimineres hurtigt efter oral administration hos mennesker.

Distribution

Der sås en let akkumulation i blodet efter gentagne inddrypninger (2 gange daglig i 10

dage).

Plasmaproteinbindingsgraden af brimonidintartrat efter topisk administration hos

mennesker er cirka 29 %.

Brimonidin bindes reversibelt til melanin i okulære væv in vitro og in vivo. Efter 2 uger

med okulær inddrypning var koncentrationerne af brimonidin i iris, strålelegemet og åre-

og nethinden 3 til 17 gange højere end efter en enkelt dosis. Akkumulation optræder ikke

ved fravær af melanin.

Betydningen af melaninbinding hos mennesker er ikke klarlagt. Der blev dog ikke

konstateret nogen signifikante okulære bivirkninger i forbindelse med biomikroskopiske

undersøgelser af øjnene hos patienter, der blev behandlet med brimonidin i op til et år, og

der blev heller ikke fundet nogen signifikant okulær toksicitet i løbet af et etårigt studie af

den okulære sikkerhed hos aber, der fik doser, der var cirka fire gange højere end den

anbefalede dosis af brimonidintartrat.

51224_spc.docx

Side 7 af 9

Biotransformation

Efter oral administration blev størstedelen af dosis (cirka 75 % af dosis) udskilt som

metabolitter i urinen i løbet af fem dage. Der blev ikke fundet uomdannet aktivt stof i

urinen. In vitro-studier af dyre- og menneskelevere tyder på, at metabolismen i stort

omfang foregår via aldehydoxidase og cytochrom P450.

Elimination

Den gennemsnitlige tilsyneladende halveringstid i det systemiske kredsløb var cirka 3

timer hos mennesker efter topisk administration.

Den systemiske elimination synes primært at foregå via hepatisk metabolisme.

Linearitet/non-linearitet

Der blev ikke set nogen stor afvigelse fra dosisproportionaliteten for den maksimale

plasmakoncentration og AUC efter en enkelt topisk dosis på 0,08 %, 0,2 % og 0,5 %.

Ældre patienter

, AUC og den tilsyneladende halveringstid af brimonidin er den samme hos ældre

(personer på 65 år og derover) som hos yngre efter en enkelt dosis, hvilket tyder på, at den

systemiske absorption og elimination ikke påvirkes af alder.

Data fra et 3-måneders klinisk forsøg, der omfattede ældre patienter, viste, at den

systemiske eksponering for brimonidin var meget lav.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet,

karcinogenicitet, reproduktionstoksicitet og udvikling.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Benzalkoniumchlorid

Polyvinylalkohol

Natriumcitrat

Citronsyremonohydrat

Natriumchlorid

Renset vand

Saltsyre (til justering af pH)

Natriumhydroxid (til justering af pH)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

Efter første åbning: Anvendes inden for 28 dage.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

51224_spc.docx

Side 8 af 9

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Plastflaske (LDPE) med LDPE-dråbeindsats og manipulationssikret HDPE-skruelåg.

Pakningsstørrelser: 1 x 5 ml.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Jadran Galenski Laboratorij, d.o.o. Ljubljana

Litostrojska cesta 46 A

1000 Ljubljana

Slovenien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

51224

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

15. december 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

51224_spc.docx

Side 9 af 9