Bosentan "Teva"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Bosentan "Teva" 62,5 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 62,5 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Bosentan "Teva" 62,5 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 55479
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

26. januar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Bosentan "Teva", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

29646

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Bosentan "Teva"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 62,5 mg bosentan (som monohydrat)

Hver filmovertrukket tablet indeholder 125 mg bosentan (som monohydrat)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Pink-orange, runde (6 mm i diameter), filmovertrukne tabletter, bikonvekse og præget med

”62.5” på den ene side.

Pink-orange, ovale (11 mm x 5 mm), filmovertrukne tabletter, præget med ”125” på den

ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Til behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH) for at forbedre arbejdskapacitet og

symptomer hos patienter med WHO funktionsklasse III. Effekt er blevet påvist ved:

Primær (idiopatisk og hereditær) pulmonal arteriel hypertension

Pulmonal arteriel hypertension sekundært til sklerodermi uden signifikant interstitiel

pulmonal sygdom

Pulmonal arteriel hypertension associeret med kongenit systemisk til pulmonal shunt og

Eisenmengers fysiologi.

Nogen bedring er ligeledes påvist hos patienter med PAH WHO funktionsklasse II (se pkt.

5.1).

Bosentan "Teva" er også indiceret til at reducere antallet af nye fingersår hos patienter med

systemisk sklerose og eksisterende fingersår (se pkt. 5.1).

55479_spc.docx

Side 1 af 25

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Administration

Tabletterne indtages oralt morgen og aften med eller uden mad. De filmovertrukne

tabletter skal synkes sammen med vand.

Dosering

Pulmonal arteriel hypertension

Behandling bør kun påbegyndes og monitoreres af en læge, der har erfaring inden for

behandling af PAH.

Voksne

Hos voksne patienter bør behandling med Bosentan "Teva" påbegyndes med en dosis på

62,5 mg to gange daglig i 4 uger, hvorefter dosis øges til en vedligeholdelsesdosis på 125

mg to gange daglig. Samme anbefalinger gør sig gældende ved reintroduktion af Bosentan

"Teva" efter afbrydelse af behandlingen (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Pædiatriske farmakokinetiske data har vist, at plasmakoncentrationen af bosentan

gennemsnitligt var lavere hos børn med PAH i alderen fra 1 år til 15 år end hos voksne

patienter. Plasmakoncentration blev ikke øget ved øget dosis af Bosentan "Teva" til over 2

mg/kg legemsvægt eller ved øgning af doseringshyppigheden fra to gange daglig til tre

gange daglig (se pkt. 5.2). Forøgelse af dosis eller doseringshyppighed vil sandsynligvis

ikke medføre yderligere klinisk gavnlig virkning.

Baseret på disse farmakokinetiske resultater er den anbefalede start- og

vedligeholdelsesdosis, ved anvendelse til børn med PAH i alderen 1 år og derover, 2 mg/kg

morgen og aften.

Hos nyfødte med persisterende pulmonal hypertension (PPHN) er der ikke påvist gavnlig

effekt af bosentan i standardbehandlingen. Der kan ikke gives nogen anbefalinger

vedrørende dosering (se pkt. 5.1 og 5.2).

Behandling ved klinisk forværring af PAH

I tilfælde af klinisk forværring (f.eks. mindst 10 % reduktion i 6-minutters gangdistancetest

i sammenligning med målinger inden behandlingens start) på trods af behandling med

bosentan i mindst 8 uger (måldosis i mindst 4 uger), bør alternative behandlinger

overvejes. Dog kan nogle patienter, som endnu ikke har responderet efter 8 ugers

behandling med bosentan, reagere positivt efter endnu 4 til 8 ugers behandling.

I tilfælde af sen klinisk forværring på trods af behandling med bosentan (dvs. efter flere

måneders behandling) skal behandlingen revurderes. Nogle patienter, som ikke

responderer på 125 mg bosentan to gange daglig, kan forbedre deres arbejdskapacitet lidt,

hvis dosis øges til 250 mg to gange daglig. Der bør foretages en omhyggelig vurdering af

benefit/risk-balancen under hensyntagen til, at levertoksiciteten er dosisafhængig (se pkt.

4.4 og 5.1).

55479_spc.docx

Side 2 af 25

Behandlingsophør

Der er begrænset erfaring med pludselig seponering af bosentan hos patienter med PAH.

Der er ikke blevet observeret noget bevis for akut rebound. For at undgå mulig forekomst

af skadelig, klinisk forværring, der skyldes potentiel rebound-effekt, bør gradvis

nedsættelse af dosis (halvering af dosis i 3 til 7 dage) dog overvejes. Intensiveret

monitorering anbefales i seponeringsperioden.

Hvis det besluttes at seponere bosentan, skal dette gøres gradvist, mens en alternativ

behandling indledes.

Systemisk sklerose med eksisterende fingersår

Behandling bør kun initieres og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af

systemisk sklerose.

Voksne

Behandling med Bosentan "Teva" bør initieres med en dosis på 62,5 mg 2 gange daglig i 4

uger og derefter øges til vedligeholdelsesdosis på 125 mg 2 gange daglig. Samme

anbefalinger gør sig gældende ved reintroduktion af Bosentan "Teva" efter afbrydelse af

behandlingen (se pkt. 4.4).

Erfaring med denne indikation i kontrollerede kliniske studier er begrænset til 6 måneder

(se pkt. 5.1).

Patientens respons på behandling og behov for fortsat behandling bør revurderes

regelmæssigt. Der bør foretages en omhyggelig vurdering af benefit/risk-balancen under

hensyntagen til bosentans levertoksicitet (se pkt. 4.4 og 4.8).

Der foreligger ingen data vedrørende sikkerhed og effekt hos patienter under 18 år. Der er

ingen farmakokinetiske data tilgængelige for bosentan til yngre børn med denne sygdom.

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen data vedrørende sikkerhed og effekt hos patienter under 18 år. Der er

ingen farmakokinetiske data tilgængelige for bosentan til yngre børn med denne sygdom.

Særlige patientgrupper

Nedsat leverfunktion

Bosentan er kontraindiceret hos patienter med moderat til svær leverdysfunktion (se pkt.

4.3, 4.4 og 5.2). Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med let nedsat leverfunktion

(dvs. Child-Pugh klasse A) (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion. Dosisjustering er

ikke nødvendig hos patienter, der er i dialysebehandling (se pkt. 5.2).

Ældre population

Der kræves ingen dosisjustering til patienter over 65 år.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1

Moderat til stærkt nedsat leverfunktion, dvs. Child-Pugh klasse B eller C (se pkt. 5.2)

55479_spc.docx

Side 3 af 25

Baseline-værdier for leveraminotransferaser, dvs. aspartataminotransferaser (ASAT)

og/eller alaninaminotransferaser (ALAT), der er over 3 gange større end den normale

øvre grænse (se pkt. 4.4)

Samtidig brug af ciclosporin A (se pkt. 4.5)

Graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6)

Kvinder i den fødedygtige alder, som ikke benytter pålidelige præventionsmetoder (se

pkt. 4.4, 4.5 og 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Effekten af bosentan er ikke undersøgt hos patienter med svær PAH. Det bør overvejes at

skifte til en behandling, som anbefales på det svære stadie af sygdommen (f.eks.

epoprostenol), hvis den kliniske tilstand forværres (se pkt. 4.2).

Benefit/risk-balancen for bosentan er ikke undersøgt hos patienter med WHO klasse I

funktionsstatus ved PAH.

Behandling med bosentan bør kun påbegyndes, hvis det systemiske systoliske blodtryk er

over 85 mmHg.

Der er ikke påvist en fordelagtig effekt af bosentan på heling af eksisterende fingersår.

Leverfunktion

Forøgelser af leveraminotransferaser, dvs. aspartat- og alaninaminotransferaser (ASAT

og/eller ALAT) i forbindelse med bosentan er dosisafhængige. Leverenzymændringer

forekommer typisk inden for de første 26 uger af behandlingen, men kan også forekomme

senere under behandlingen (se pkt. 4.8). Disse forøgelser kan delvist skyldes kompetitiv

hæmning af eliminationen af galdesalte fra hepatocytter, men andre mekanismer, som ikke

er klarlagt, er sandsynligvis også involveret i forekomsten af leverdysfunktion.

Akkumulation af bosentan i hepatocytter, som fører til cytolyse med potentiel alvorlig

leverskade eller en immunologisk mekanisme, kan ikke udelukkes. Risikoen for

leverdysfunktion øges muligvis også, når der indgives lægemidler, som hæmmer

galdesalteksportpumpen, f.eks. rifampicin, glibenclamid og ciclosporin A (se pkt. 4.3 og

4.5) samtidigt med bosentan. Der er kun begrænsede data tilgængelig herom.

Leveraminotransferase-niveauer skal måles inden behandlingens start og

efterfølgende med månedlige intervaller under hele behandlingsforløbet med

bosentan. Desuden skal leveraminotransferase-niveauerne måles 2 uger efter enhver

forøgelse af dosis.

Anbefalinger i tilfælde af forøgelse af ALAT/ASAT

ALAT/ASAT-niveauer

Behandlings- og monitoreringsrekommandationer

> 3 og ≤ 5 × ULN

Resultatet skal bekræftes med en ekstra leverfunktionstest;

hvis bekræftet, skal der tages en beslutning på individuel plan vedr. fortsat behandling med

bosentan, eventuelt ved reduceret dosis, eller seponering af bosentan (se pkt. 4.2).

Monitorering af aminotransferase-niveauer skal fortsættes mindst hver anden uge. Hvis

aminotransferase-niveauerne returnerer til samme niveauer som inden behandlingens start,

bør det overvejes at fortsætte eller reintroducere bosentan i overensstemmelse med

nedenstående betingelser.

> 5 og ≤ 8 × ULN

Resultatet skal bekræftes med en ekstra leverfunktionstest;

hvis bekræftet, skal behandling afbrydes og aminotransferase-niveauerne monitoreres

55479_spc.docx

Side 4 af 25

mindst hver anden uge. Hvis aminotransferase-niveauerne returnerer til samme niveauer

som inden behandlingens start, skal det overvejes at reintroducere bosentan i

overensstemmelse med nedenstående betingelser.

> 8 × ULN

Behandlingen skal seponeres, og reintroduktion af bosentan skal ikke

overvejes.

I tilfældet af associerede kliniske symptomer på leverskader, dvs. kvalme, opkastning,

feber, mavesmerter, gulsot, usædvanlig apati eller træthed, influenzalignende syndrom

(arthralgi, myalgi, feber), skal behandlingen afbrydes, og en reintroduktion af

bosentan skal ikke overvejes.

Reintroduktion af behandlingen

Reintroduktion af behandling med bosentan bør kun overvejes, hvis de potentielle fordele

ved behandling med bosentan opvejer de potentielle risici, og hvis leveraminotransferase-

niveauerne er inden for de samme værdier som før behandlingens start. Det anbefales, at

der søges rådgivning fra en hepatolog. Reintroduktion skal følge retningslinjerne anført i

pkt. 4.2. Aminotransferase-niveauerne skal kontrolleres inden for 3 dage efter

reintroduktion og igen efter yderligere 2 uger og efterfølgende i overensstemmelse

med ovenstående anbefalinger.

ULN = Upper Limit of Normal (øvre grænse for normalområde)

Hæmoglobinkoncentration

Behandling med bosentan er blevet forbundet med dosisrelaterede fald i

hæmoglobinkoncentration (se pkt. 4.8). I placebo-kontrollerede studier var bosentan-

relaterede fald i hæmoglobinkoncentration ikke progressiv og stabiliseredes efter de første

4-12 ugers behandling. Det anbefales, at hæmoglobinkoncentrationer undersøges inden

behandlingen initieres, hver måned i løbet af de første 4 måneder og efterfølgende hvert

kvartal. Hvis der sker et klinisk relevant fald i hæmoglobinkoncentrationen, skal der

foretages yderligere evaluering og undersøgelser for at fastlægge årsagen og behovet for

specifik behandling. I perioden efter markedsføring er der rapporteret tilfælde af anæmi,

som krævede transfusion af røde blodlegemer (se pkt. 4.8).

Kvinder i den fødedygtige alder

Idet bosentan kan gøre hormonelle præventionsmidler ineffektive og under hensyntagen til

risikoen for forværring af pulmonal hypertension i forbindelse med graviditet, samt de

teratogene effekter, der er observeret hos dyr:

må behandling med bosentan ikke initieres hos kvinder i den fødedygtige alder,

medmindre de bruger pålidelig prævention, og en graviditetstest inden behandlingens

start er negativ

må hormonel prævention ikke være den eneste præventionsmetode under behandlingen

med bosentan

anbefales det, at udføre månedlige graviditetstests med henblik på tidlig konstatering af

graviditet.

For yderligere oplysninger se pkt. 4.5 og 4.6.

Pulmonal veno-okklusiv sygdom

Der er rapporteret tilfælde af pulmonalt ødem i forbindelse med vasodilatatorer (især

prostacykliner), når disse anvendes til patienter med pulmonal veno-okklusiv sygdom.

Skulle der forekomme tegn på pulmonalt ødem, når bosentan administreres til patienter

med PAH, bør muligheden for associeret veno-okklusiv sygdom derfor tages i betragtning.

55479_spc.docx

Side 5 af 25

I post marketingperioden er der sjældne rapporter om pulmonalt ødem hos patienter i

behandling med bosentan, som havde pulmonær veno-okklusiv sygdom som formodet

diagnose.

Patienter med pulmonal arteriel hypertension med samtidig svigt af venstre ventrikel

Der er ikke udført specifikke studier hos patienter med pulmonal hypertension og samtidig

dysfunktion af venstre ventrikel. Imidlertid blev 1.611 patienter (hvoraf 804 fik bosentan

og 807 fik placebo) med alvorlig kronisk hjerteinsufficiens (CHF) behandlet i

gennemsnitligt 1½ år i et placebo-kontrolleret studie (studiet AC-052-301/302 [ENABLE 1

& 2]). I dette studie var der en øget forekomst af hospitalsindlæggelser på grund af CHF i

løbet af de første 4-8 uger af behandling med bosentan, hvilket kan have været resultat af

væskeretention. I dette studie manifesterede væskeretention sig som tidlig vægtøgning,

nedsat hæmoglobinkoncentration og øget forekomst af ødemer i benene. Ved studiets

afslutning var der ingen forskel mellem det samlede antal indlæggelser på grund af

hjertesvigt eller mortalitet hos bosentan- og placebobehandlede patienter. Som følge heraf

anbefales det, at patienter monitoreres for tegn på væskeretention (f.eks. vægtøgning), især

hvis de samtidig lider af alvorlig systolisk dysfunktion. Skulle dette forekomme, anbefales

initiering af diuretisk behandling eller en øgning af dosis af eksisterende diuretisk

behandling. Behandling med diuretika bør overvejes hos patienter med konstateret

væskeretention før initiering af behandling med bosentan.

Pulmonal arteriel hypertension associeret med hiv-infektion

Der er begrænset erfaring fra kliniske studier med anvendelse af bosentan til patienter med

PAH associeret med hiv-infektion, som er i behandling med antiretrovirale lægemidler (se

pkt. 5.1). Et interaktionsstudie med bosentan og lopinavir + ritonavir hos raske individer

viste øgede plasmakoncentrationer af bosentan med maksimalt niveau i løbet af de første 4

dages behandling (se pkt. 4.5). Når behandling med bosentan initieres hos patienter, som

kræver ritonavir-boostede proteaseinhibitorer, bør patientens tolerance over for bosentan

monitoreres nøje med særlig opmærksomhed på risikoen for hypotension og med

leverfunktionstest i begyndelsen af initieringsfasen. En øget langtidsrisiko for

hepatotoksicitet og hæmatologiske bivirkninger kan ikke udelukkes, når bosentan anvendes

i kombination med antiretrovirale lægemidler. På grund af risiko for sådanne interaktioner,

især relateret til bosentans inducerende virkning på CYP450 (se pkt. 4.5), som vil kunne

påvirke virkningen af antiretroviral behandling, bør disse patienter også monitoreres

omhyggeligt med hensyn til deres hiv-infektion.

Pulmonal hypertension sekundært til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)

Bosentans sikkerhed og tolerabilitet blev undersøgt i et eksplorativt, ukontrolleret 12-ugers

studie med 11 patienter med pulmonal hypertension sekundært til alvorlig KOL (GOLD

klassifikation grad III). Der blev observeret en øget minutventilation og et fald i

iltmætning; den hyppigste bivirkning var dyspnø, som forsvandt efter seponering af

bosentan.

Samtidig anvendelse af andre lægemidler

Samtidig anvendelse af bosentan og ciclosporin A er kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5).

Samtidig anvendelse af bosentan og glibenclamid, fluconazol og rifampicin anbefales ikke.

For yderligere oplysninger se pkt. 4.5.

Samtidig administration af både en CYP3A4- og en CYP2C9-inhibitor og bosentan bør

undgås (se pkt. 4.5).

55479_spc.docx

Side 6 af 25

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Bosentan er en inducer af cytochrom P450 (CYP)-isoenzymerne CYP2C9 og CYP3A4. In

vitro-data tyder endvidere på en induktion af CYP2C19. Derfor vil plasmakoncentrationer

af substanser, som omsættes af disse isoenzymer, nedsættes ved samtidig indgift af

bosentan. Risikoen for en ændret virkning af lægemidler, som omsættes af disse

isoenzymer, bør tages i betragtning. Det kan være nødvendigt at justere dosis af disse

lægemidler efter påbegyndelse af behandlingen, ved dosisændring eller ved seponering af

samtidig behandling med bosentan.

Bosentan metaboliseres af CYP2C9 og CYP3A4. Hæmning af disse isoenzymer kan

forøge plasmakoncentrationen af bosentan (se ketoconazol). CYP2C9-inhibitorers

indflydelse på bosentankoncentrationen er ikke undersøgt. Der skal udvises forsigtighed

ved brug af denne kombination.

Fluconazol og andre inhibitorer af både CYP2C9 og CYP3A4

Samtidig administration af fluconazol, som hovedsagligt hæmmer CYP2C9, men til en vis

grad også CYP3A4, kan medføre store forøgelser af plasmakoncentrationerne af bosentan.

Denne kombination anbefales ikke. Af samme årsag kan samtidig administration af både

en potent CYP3A4-inhibitor (såsom ketoconazol, itraconazol eller ritonavir) og en

CYP2C9-inhibitor (som voriconazol) sammen med bosentan ikke anbefales.

Ciclosporin A

Samtidig administration af bosentan og ciclosporin A (en calcineurin-inhibitor) er

kontraindiceret (se pkt. 4.3). Ved samtidig administration var de initiale trough-

koncentrationer af bosentan cirka 30 gange højere end dem, der blev målt efter indgift af

bosentan alene. Ved steady-state var plasmakoncentrationen af bosentan 3 til 4 gange

højere end ved bosentan alene. Mekanismen for denne interaktion er højst sandsynlig

ciclosporin A’s hæmning af transportprotein-medieret optagelse af bosentan i hepatocytter.

Plasmakoncentrationen af ciclosporin A (et CYP3A4-substrat) faldt med ca. 50 %. Dette

skyldes højst sandsynligt bosentans induktion af CYP3A4.

Tacrolimus, sirolimus

Samtidig administration af tacrolimus eller sirolimus og bosentan har ikke været undersøgt

hos mennesker, men samtidig administration af tacrolimus eller sirolimus og bosentan kan

medføre forhøjede plasmakoncentrationer af bosentan ligesom ved samtidig administration

af ciclosporin A. Samtidigt kan bosentan nedsætte plasmakoncentrationen af tacrolimus og

sirolimus. Derfor anbefales samtidig anvendelse af bosentan og tacrolimus eller sirolimus

ikke. Patienter, som har behov for kombinationen, skal monitoreres nøje for bivirkninger

relateret til bosentan og for plasmakoncentrationer af tacrolimus og sirolimus.

Glibenclamid

Samtidig administration af 125 mg bosentan to gange daglig i 5 dage reducerede

plasmakoncentrationen af glibenclamid (et CYP3A4-substrat) med 40 % med potentiel

signifikant reduktion af den hypoglykæmiske effekt. Plasmakoncentrationen af bosentan

faldt ligeledes med 29 %. Der blev desuden observeret en øget forekomst af forhøjede

aminotransferaser hos patienter, som modtog anden samtidig behandling. Både

glibenclamid og bosentan hæmmer galdesalt-eksportpumpen, hvilket kunne forklare de

forhøjede aminotransferaser. Denne kombination bør ikke bruges. Der foreligger ingen

lægemiddelinteraktionsdata for de andre sulfonylurinstoffer.

55479_spc.docx

Side 7 af 25

Rifampicin

Samtidig administration af 125 mg bosentan to gange daglig og rifampicin, en potent

inducer af CYP2C9 og CYP3A4, til 9 raske forsøgspersoner i 7 dage reducerede

plasmakoncentrationen af bosentan med 58 %; i et enkelt tilfælde op til næsten 90 %. Som

resultat deraf kan der forventes signifikant nedsat effekt af bosentan ved samtidig

administration af rifampicin. Samtidig brug af rifampicin og bosentan frarådes. Data fra

andre CYP3A4-inducere f.eks. carbamazepin, phenobarbital, phenytoin og perikon

mangler, men samtidig administration forventes at medføre reduceret systemisk

eksponering for bosentan. En klinisk signifikant reduktion af effekt kan ikke udelukkes.

Lopinavir+ritonavir (og andre ritonavir-boostede proteaseinhibitorer)

Samtidig administration af 125 mg bosentan to gange daglig og lopinavir+ritonavir

400+100 mg to gange daglig i 9,5 dage til raske forsøgspersoner medførte initiale trough-

plasmakoncentrationer af bosentan, som var ca. 48 gange højere, end dem der blev målt

efter administration af bosentan alene. På dag 9 var plasmakoncentrationerne for bosentan

ca. 5 gange højere end efter administration af bosentan alene. Denne interaktion skyldes

med stor sandsynlighed ritonavirs hæmning af transportprotein-medieret optagelse i

hepatocytter og af CYP3A4, idet bosentans clearance herved reduceres. Ved samtidig

administration af lopinavir+ritonavir eller andre ritonavir-boostede proteaseinhibitorer skal

patientens tolerance over for bosentan monitoreres.

Efter samtidig administration af bosentan i 9,5 dage faldt plasmaeksponeringen af lopinavir

og ritonavir til en klinisk non-signifikant grad (med henholdsvis ca. 14 % og 17 %). Det er

imidlertid ikke sikkert, at den fulde effekt af bosentans inducerende virkning er opnået, og

en yderligere reduktion af proteaseinhibitorer kan ikke udelukkes. Passende monitorering

af hiv-behandling anbefales. Der forventes en lignende effekt med andre ritonavir-boostede

proteaseinhibitorer (se pkt. 4.4).

Andre antiretrovirale stoffer

Grundet manglende data kan der ikke gives specifikke anbefalinger for andre

antiretrovirale stoffer. Som følge af nevirapins udtalte hepatotoksicitet, som vil kunne

forstærkes af bosentans hepatotoksicitet, frarådes denne kombination.

Hormonelle præventionsmidler

Samtidig administration af 125 mg bosentan to gange daglig i 7 dage og en enkeltdosis af

et oralt kontraceptionsmiddel, der indeholdt norethisteron 1 mg + ethinylestradiol 35 μg,

reducerede AUC for norethisteron og ethinylestradiol med henholdsvis 14 % og 31 %.

Reduktionen i eksponering var imidlertid op til henholdsvis 56 % og 66 % hos enkelte

individer. Derfor anses hormonelle præventionsmetoder alene, uanset

administrationsmetoden (dvs. orale, injicérbare, transkutane eller implanterbare former),

ikke anvendelige som pålidelige præventionsmetoder (se pkt. 4.4 og 4.6).

Warfarin

Ved samtidig administration af 500 mg bosentan to gange daglig i 6 dage faldt

plasmakoncentrationen af både S-warfarin (et CYP2C9-substrat) og R-warfarin (et

CYP3A4-substrat) med henholdsvis 29 % og 38 %. Klinisk erfaring med samtidig

administration af bosentan og warfarin hos patienter med PAH medførte ingen klinisk

relevante ændringer i International Normalized Ratio (INR) eller warfarindosis

(baselineværdi versus afslutning på de kliniske studier). Yderligere var hyppigheden af

ændringer i warfarin-dosis i studiet, grundet ændring i INR eller bivirkninger, tilsvarende

blandt patienter i behandling med hhv. bosentan og placebo.

55479_spc.docx

Side 8 af 25

Der kræves ingen dosisjustering for warfarin og tilsvarende orale antikoagulantia ved

initiering af bosentan, men der anbefales en intensiveret monitorering af INR, især i starten

og i optitreringsperioden.

Simvastatin

Samtidig administration af 125 mg bosentan to gange daglig i 5 dage medførte en

reduktion af plasmakoncentrationen af simvastatin (et CYP3A4-substrat) og dets aktive β-

hydroxysyremetabolit med henholdsvis 34 % og 46 %. Plasmakoncentrationen af bosentan

blev ikke påvirket ved samtidig indgift af simvastatin. Monitorering af kolesterolniveauer

og efterfølgende dosisjustering bør overvejes.

Ketoconazol

Samtidig administration af ketoconazol, som er en potent CYP3A4-inhibitor, og 62,5 mg

bosentan to gange daglig i 6 dage medførte en stigning i plasmakoncentrationen af

bosentan til ca. det dobbelte. Det anses ikke nødvendigt at justere bosentan-dosis. På trods

af at det ikke er blevet påvist i in vivo-studier, forventes lignende forhøjede

plasmakoncentrationer af bosentan med de andre potente CYP3A4-inhibitor (som f.eks.

itraconazol eller ritonavir). Langsomme CYP2C9-omsættere har dog risiko for øgede

plasmakoncentrationer af bosentan, som kan være endnu højere, ved kombination med en

CYP3A4-inhibitor. Dette kan medføre potentielt skadelige bivirkninger.

Epoprostenol

Begrænsede data fra et studie (AC-052-356 [BREATHE-3]) i hvilket 10 pædiatriske

patienter fik kombinationen af bosentan og epoprostenol indikerer, at Cmax- og AUC-

værdierne for bosentan var af samme størrelsesorden hos patienter med eller uden samtidig

kontinuerlig infusion af epoprostenol efter både enkelt og gentaget administration (se pkt.

5.1).

Sildenafil

Samtidig administration af 125 mg bosentan to gange daglig (steady-state) og 80 mg

sildenafil tre gange daglig (ved steady-state) til raske forsøgspersoner i 6 dage resulterede i

en reduktion af AUC for sildenafil på 63 % og en stigning af AUC for bosentan på 50 %.

Forsigtighed tilrådes ved samtidig administration.

Tadalafil:

Bosentan (125 mg to gange dagligt) reducerede tadalafil (40 mg en gang om dagen)

systemisk eksponering med 42% og Cmax med 27% efter samtidig administration af flere

doser. Tadalafil påvirkede ikke eksponeringen (AUC og Cmax) af bosentan og dets

metabolitter.

Digoxin

Samtidig administration af 500 mg bosentan to gange daglig og digoxin i 7 dage

reducerede AUC, Cmax og Cmin for digoxin med henholdsvis 12 %, 9 % og 23 %.

Mekanismen for denne interaktion kan være induktion af P-glykoprotein. Det er

usandsynligt, at denne interaktion er klinisk relevant.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

55479_spc.docx

Side 9 af 25

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Dyrestudier har vist påvirkninger af testiklerne (se pkt. 5.3). I et studie af bosentans

påvirkning af testikelfunktionen hos mandlige PAH-patienter, udviste 8 ud af 24 patienter

en reduktion i spermatozokoncentrationen på mindst 42 % i forhold til baseline efter 3 eller

6 måneders behandling med bosentan.

Baseret på disse resultater samt prækliniske data kan det ikke udelukkes, at bosentan kan

have en skadelig indvirkning på spermatogenesen hos mænd. Det kan ikke udelukkes, at

der på langt sigt er en indvirkning på fertiliteten hos drengebørn efter behandling med

bosentan.

Anvendelse til kvinder i den fødedygtige alder

Graviditet skal udelukkes, før der indledes behandling med bosentan hos kvinder i den

fødedygtige alder. Der skal gives passende rådgivning om pålidelige præventionsmetoder,

og pålidelig prævention skal være iværksat. Patienten og den ordinerende læge skal være

opmærksom på, at bosentan, grundet de mulige farmakokinetiske interaktioner, kan gøre

hormonale præventionsmetoder ineffektive (se pkt. 4.5). Kvinder i den fødedygtige alder

må derfor ikke anvende hormonale præventionsmetoder (inkl. orale, injicerbare,

transkutane eller implantable former) som den eneste form for prævention, men skal

anvende en supplerende eller en alternativ pålidelig form for prævention. Hvis der hos den

individuelle patient er nogen som helst tvivl om, hvilken form for præventionsrådgivning

der skal gives, anbefales det at konsultere en gynækolog. Da hormonel prævention

muligvis ikke er effektiv under behandling med bosentan, og også på grund af risiko for

alvorlig forværring af pulmonal hypertension under graviditet, anbefales det, at der udføres

månedlige graviditetstests under behandling med bosentan, for at opdage en graviditet

tidligst muligt.

Graviditet

Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (teratogenicitet, embryotoksicitet, se pkt.

5.3). Der foreligger ingen pålidelige data vedrørende brug af bosentan til gravide kvinder.

Den potentielle risiko for mennesker kendes stadig ikke. Bosentan er kontraindiceret under

graviditet (se pkt. 4.3).

Amning

Det vides ikke, om bosentan udskilles i modermælk. Amning frarådes under behandling

med bosentan.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Mærkning.

Der er ikke udført specifikke studier af bosentans direkte virkning på evnen til at føre

motorkøretøj og betjene maskiner. Dog kan bosentan medføre hypotension med

symptomer som svimmelhed, sløret syn eller synkope, som kan påvirke evnen til at føre

motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

I 20 placebokontrollerede undersøgelser udført for forskellige terapeutiske indikationer

blev i alt 2.486 patienter behandlet med bosentan i daglige doser fra 100 mg til 2.000 mg,

og 1.838 patienter blev behandlet med placebo. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed

var 45 uger. Bivirkninger blev defineret som hændelser, der forekom hos mindst 1 % af de

patienter, som fik bosentan, og med en hyppighed, der var mindst 0,5 % større end for

55479_spc.docx

Side 10 af 25

placebo. De hyppigst rapporterede bivirkninger er hovedpine (11,5 %),

ødem/væskeretention (13,2 %), unormal leverfunktionstest (10,9 %) og anæmi/fald i

hæmoglobin (9,9 %).

Behandling med bosentan er blevet forbundet med dosisafhængig øgning af

leveraminotransferaser og fald i hæmoglobinkoncentration (se pkt. 4.4).

Bivirkninger fra 20 placebokontrollerede studier og erfaringer med bosentan efter

markedsføring er inddelt efter hyppighed i henhold til følgende konvention: meget

almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <

1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra tilgængelige data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

Der blev ikke observeret klinisk relevante forskelle i bivirkningerne i de samlede data i

forhold til de godkendte indikationer.

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Blod og lymfesystem

Almindelig

Anæmi, nedsat hæmoglobin

(se pkt. 4.4)

Ikke kendt

Anæmi eller nedsat

hæmoglobin som kræver

transfusion af røde

blodlegemer

Ikke almindelig

Thrombocytopeni

Ikke almindelig

Neutropeni, leukopeni

Immunsystemet

Almindelig

Overfølsomhedsreaktioner

(inkl. dermatitis, pruritus

and udslæt)

Sjælden

Anafylaksi og/eller

angioødem

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Almindelig

Synkope

1, 4

Øjne

Ikke kendt

Sløret syn

Hjerte

Almindelig

Palpitationer

1, 4

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Rødmen

Almindelig

Hypotension

1, 4

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig

Nasal obstruktion

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Gastroøsofageal

reflukssygdom

Diarré

Lever og galdeveje

Meget almindelig

Unormal leverfunktionstest,

(se pkt. 4.4)

Ikke almindelig

Forhøjet aminotransferase i

forbindelse med hepatitis

(inkl. mulig forværring af

underliggende hepatitis)

og/eller gulsot

(se pkt. 4.4)

55479_spc.docx

Side 11 af 25

Sjælden

Levercirrose, leversvigt

Hud og subkutane væv

Almindelig

Erythem

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Ødem, væskeretention

Data udledt fra erfaringer efter markedsføring. Hyppighederne er baseret på statistisk modellering af data

fra placebokontrollerede kliniske studier.

Der blev rapporteret om overfølsomhedsreaktioner hos 9,9 % af patienterne i behandling med bosentan og

hos 9,1 % af patienterne i placebobehandling.

Der blev rapporteret om hovedpine hos 11,5 % af patienterne i behandling med bosentan og hos 9,8 % af

patienterne i placebobehandling.

Denne type reaktioner kan også være relateret til den underliggende sygdom.

Ødem eller væskeretention blev rapporteret hos 13,2 % af patienterne i behandling med bosentan og hos

10,9 % af patienterne i placebobehandling.

Hos patienter med flere andre sygdomme og i behandling med andre lægemidler blev der i

perioden efter markedsføring rapporteret om sjældne tilfælde af uforklarlig levercirrose

efter langvarig behandling med bosentan. Der har ligeledes været sjældne rapporteringer

om leversvigt. Disse tilfælde understreger betydningen af nøje overholdelse af den

månedlig monitorering af leverfunktionen under behandling med bosentan (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Ukontrollerede kliniske studier hos pædiatriske patienter

Sikkerhedsprofilen i det første pædiatriske ikke-kontrollerede studie udført med den

filmovertrukne tablet (BREATHE-3; n=19, gennemsnitsalder 10 år [interval 3-15 år],

open-label behandling med bosentan 2 mg/kg legemsvægt to gange daglig; 12-ugers

behandlingsvarighed) var sammenlignelig med den, der blev observeret i de pivotale

studier med voksne patienter med PAH. I BREATHE-3 var de hyppigste bivirkninger

rødme (21 %), hovedpine og unormal leverfunktionstest (begge 16 %).

En pooled analyse af ikke-kontrollerede, pædiatriske studier udført hos PAH-patienter med

den 32 mg bosentan, dispergible tabletformulering (FUTURE 1/2, FUTURE 3/extension)

omfattede i alt 100 børn, der blev behandlet med bosentan 2 mg/kg to gange daglig (n=33),

2 mg/kg tre gange daglig (n=31) eller 4 mg/kg to gange daglig (n=36). Ved inklusion var

der seks patienter mellem 3 måneder og 1 år, 15 børn fra 1 år og under 2 år og 79 børn

mellem 2 og 12 år. Medianbehandlingsvarigheden var 71,8 uger (interval 0,4-258 uger).

Sikkerhedsprofilen i denne samlede analyse af ikke-kontrollerede pædiatriske studier var

sammenlignelig med sikkerhedsprofilen, der blev observeret i de pivotale studier hos

voksne patienter med PAH, med undtagelse af infektioner, som blev indberettet hyppigere

end hos voksne (69,0 % vs. 41,3 %). Forskellen i infektionshyppighed kan til dels skyldes

den længere median behandlingseksponering i den pædiatriske gruppe (median 71,8 uger)

sammenlignet med den voksne gruppe (median 17,4 uger). De hyppigste bivirkninger var

infektioner i øvre luftveje (25 %), pulmonal (arteriel) hypertension (20 %), nasopharyngitis

(17 %), pyreksi (15 %), opkastning (13 %), bronchitis (10 %), abdominalsmerter (10 %) og

diarré (10 %). Der var ingen relevant forskel i bivirkningshyppigheden hos patienter over

og under 2 år. Dette er imidlertid kun baseret på 21 børn under 2 år, herunder 6 patienter i

alderen 3 måneder til 1 år. Bivirkninger i form af leverabnormiteter og

anæmi/hæmoglobinreduktion indtrådte hos henholdsvis 9 % og 5 % af patienterne.

I et randomiseret, placebokontrolleret studie udført hos PPHN-patienter (FUTURE-4) blev

i alt 13 nyfødte behandlet med bosentan dispergible tabletter ved en dosis på 2 mg/kg to

gange daglig (8 patienter fik placebo). Medianvarigheden af bosentan- og

55479_spc.docx

Side 12 af 25

placebobehandlingen var henholdsvis 4,5 dage (interval 0,5-10,0 dage) og 4,0 dage

(interval 2,5-6,5 dage). De hyppigste bivirkninger hos de bosentan- og placebobehandlede

patienter var henholdsvis anæmi eller hæmoglobinreduktion (7 og 2 patienter),

generaliseret ødem (3 og 0 patienter) og opkastning (2 og 0 patienter).

Abnorme laboratorieværdier

Abnorme leverfunktionstests

I det kliniske program forekom dosisafhængige øgninger af leveraminotransferaser

generelt inden for de første 26 uger af behandlingen, almindeligvis udviklet gradvist og

hovedsageligt asymptomatisk. I post-marketingperioden blev der rapporteret om sjældne

tilfælde af levercirrose og leversvigt.

Mekanismen for denne bivirkning er uklar. Disse forøgelser af aminotransferaser kan

reverseres spontant, under fortsat behandling med vedligeholdelsesdoser af bosentan eller

efter dosisreduktion, men afbrydelse eller ophør kan være nødvendig (se pkt. 4.4).

I de 20 integrerede placebokontrollerede studier blev der iagttaget forøgelse af

leveraminotransferaser ≥ 3 gange den normale øvre grænse (ULN) hos 11,2 % af de

patienter, der fik bosentan sammenlignet med 2,4 % af de patienter, der fik placebo. Der

blev set stigninger til ≥ 8 × ULN hos 3,6 % af patienterne i behandling med bosentan og

hos 0,4 % af de placebobehandlede patienter. Forøgede aminotransferaser blev associeret

med forhøjet bilirubin (≥ 2 × ULN) uden tegn på biliær obstruktion hos 0,2 % (5 patienter)

af patienterne i behandling med bosentan og hos 0,3 % (6 patienter) af de

placebobehandlede patienter.

I den pooled analyse af 100 PAH-patienter fra de ikke-kontrollerede pædiatriske studier

FUTURE 1/2 og FUTURE 3/extension blev der observeret en forøgelse af

leveraminotransferaser til ≥ 3 × ULN hos 2 % af patienterne.

I FUTURE-4-studiet, der inkluderede 13 nyfødte med PPHN, der blev behandlet med 2

mg/kg bosentan to gange daglig i under 10 dage (interval 0,5-10,0 dage), var der ingen

tilfælde af leveraminotransferaser ≥ 3 × ULN under behandlingen, men der indtrådte ét

tilfælde af hepatitis, 3 dage efter behandlingen med bosentan var afsluttet.

Hæmoglobin

I de placebokontrollerede studier med voksne blev der rapporteret et fald i

hæmoglobinkoncentrationen til under 10 g/dl fra baseline hos 8,0 % af de patienter, som

fik bosentan, og hos 3,9 % af de patienter, som fik placebo (se pkt. 4.4).

I den pooled analyse af 100 børn med PAH fra de ikke-kontrollerede pædiatriske studier

FUTURE 1/2 og FUTURE 3/extension blev der observeret et fald i

hæmoglobinkoncentrationen fra baseline til under 10 g/dl hos 10,0 % af patienterne. Der

var ingen fald til under 8 g/dl.

I FUTURE-4-studiet oplevede 6 ud af 13 nyfødte med PPHN i behandling med bosentan et

fald i hæmoglobin fra en værdi inden for referenceområdet ved baseline til et niveau under

den nedre normalgrænse under behandlingen.

55479_spc.docx

Side 13 af 25

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Bosentan er blevet indgivet som en enkeltdosis på op til 2.400 mg til raske frivillige og op

til 2.000 mg/dag i 2 måneder hos patienter, der led af en anden sygdom end pulmonal

hypertension. Den mest almindelige bivirkning var hovedpine i mild til moderat grad.

Massiv overdosering kan muligvis medføre udtalt hypotension, som kræver aktiv

kardiovaskulær støttebehandling. I perioden efter markedsføring er der rapporteret ét

tilfælde af overdosering på 10.000 mg bosentan, som blev taget af en ung mandlig patient.

Han havde symptomer som kvalme, opkastning, hypotension, svimmelhed, svedtendens og

sløret syn. Han kom sig fuldstændig inden for 24 timer ved understøttelse af blodtrykket.

Bemærk: Bosentan kan ikke fjernes ved dialyse.

4.10

Udlevering

BEGR - kun til sygehuse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 02 KX 01. Andre antihypertensiva.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Bosentan er en dobbelt endothelinreceptoragonist (ERA) med affinitet til både endothelin

A- og B- (ETA- og ETB-) receptorer. Bosentan nedsætter både den pulmonale og den

systemiske vaskulære modstand, hvilket forøger hjertets minutvolumen, uden at

hjertefrekvensen øges.

Neurohormonet endothelin-1 (ET-1) er en af de mest potente vasokonstriktorer, som

kendes, og kan også fremme fibrose, cellevækst, hjertehypertrofi og remodellering og er

pro-inflammatorisk.

Disse virkninger medieres af endothelin, som binder til ETA- og ETB-receptorer

lokaliseret i endotelet og i de vaskulære glatte muskelceller. ET-1 koncentrationer i væv og

plasma er forhøjede ved flere kardiovaskulære sygdomme og bindevævssygdomme,

inklusive PAH, sklerodermi, akut og kronisk hjertesvigt, myokardieiskæmi, systemisk

hypertension og aterosklerose, hvilket kunne tyde på, at ET-1 spiller en patogen rolle i

forbindelse med disse sygdomme. Ved PAH og hjertesvigt er der ved fravær af endothelin

receptorantagonisme en stærk sammenhæng mellem forhøjede ET-1-koncentrationer og

sværhedsgraden og prognoserne af disse sygdomme.

55479_spc.docx

Side 14 af 25

Bosentan konkurrerer med bindingen af ET-1 og andre ET-peptider til både ETA- og ETB-

receptorer med en lidt højere affinitet til ETA-receptorer (Ki = 4,1-43 nM) end til ETB-

receptorer (Ki = 38-730 nM). Bosentan er en specifik antagonist til ET-receptorer og

binder ikke til andre receptorer.

Effekt

Dyremodeller

I dyremodeller med pulmonal hypertension medførte vedvarende oral indgift af bosentan

en reduktion i pulmonal vaskulær modstand og reverserede pulmonal vaskulær hypertrofi

og hypertrofien i højre ventrikel. I en dyremodel med lungefibrose nedsatte bosentan

kollagenaflejringen i lungerne.

Effekt hos voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension

Der er udført to randomiserede, dobbeltblindede, multicenter, placebokontrollerede studier

med 32 (studie AC-052-351) og 213 (studie AC-052-352, BREATHE-1) voksne patienter

med WHO funktionsklasse III–IV PAH (primær pulmonal hypertension eller pulmonal

hypertension sekundært hovedsageligt til sklerodermi). Efter behandling med 62,5 mg

bosentan to gange daglig i 4 uger var vedligeholdelsesdoserne i disse studier på 125 mg to

gange daglig i AC-052-351 og 250 mg to gange daglig i AC-052-352.

Bosentan blev givet som supplement til patienternes aktuelle behandling, som kunne bestå

af en kombination af antikoagulantia, vasodilatatorer (f.eks. calciumantagonister),

diuretika, oxygen og digoxin, men ikke epoprostenol. Kontrollen bestod af placebo plus

den aktuelle behandling.

Det primære endepunkt for hvert studie var en ændring i 6-minutters gangdistance ved 12

uger for det første studie og 16 uger for det andet studie. I begge studier resulterede

behandlingen med bosentan i en signifikant forbedring af arbejdskapaciteten. Den

placebokorrigerede forøgelse i 6-minutters gangdistance sammenlignet med

baselineværdierne var henholdsvis 76 meter (p = 0,02; t-test) og 44 meter (p = 0,0002;

Mann-Whitney U test) ved det primære endepunkt for hvert studie. Forskellene mellem de

to grupper på 125 mg to gange dagligt og 250 mg to gange dagligt var ikke statistisk

signifikante, men der var en tendens til forbedret arbejdskapacitet i den gruppe, der blev

behandlet med 250 mg to gange daglig.

Forbedringen i 6-minutters gangdistance var mærkbar efter 4 ugers behandling og helt

tydelig efter 8 ugers behandling og blev opretholdt i op til 28 uger ved dobbeltblindet

behandling i en undergruppe af patientpopulationen.

I en retrospektiv respondentanalyse, baseret på ændringen i gangdistance, WHO

funktionsklasse og dyspnø hos de 95 patienter randomiseret til 125 mg bosentan to gange

daglig i de placebokontrollerede studier, blev det fundet, at 66 patienter havde forbedrede

resultater, 22 var stabile og 7 havde forringede resultater ved uge 8. Ud af de 22 patienter,

som var stabile ved uge 8, havde 6 forbedret sig ved uge 12/16 og 4 havde forringede

resultater sammenlignet med baseline. Ud af de 7 patienter, som havde forringede

resultater ved uge 8, havde 3 forbedret sig ved uge 12/16 og 4 havde forringede resultater

sammenlignet med baseline.

Invasive hæmodynamiske parametre blev kun vurderet i det første studie. Behandling med

bosentan førte til en signifikant forøgelse af hjerteindeks, som var forbundet med en

55479_spc.docx

Side 15 af 25

signifikant reduktion af det pulmonale arterielle tryk, den pulmonale vaskulære modstand

og det gennemsnitligt tryk i højre atrium.

Der blev observeret en reduceret forekomst af symtomer på PAH ved behandling med

bosentan. Dyspnømålinger under gangtests viste en forbedring hos patienter, der blev

behandlet med bosentan. I AC-052-352 studiet blev 92 % af de 213 patienter klassificeret

som WHO funktionsklasse III og 8 % som funktionsklasse IV ved baseline. Behandling

med bosentan forbedrede WHO funktionsklasse hos 42,4 % af patienterne (placebo 30,4

%). Den totale ændring i WHO funktionsklasser i løbet af begge studier var signifikant

bedre blandt patienter, der blev behandlet med bosentan, end blandt patienter, der fik

placebo. Behandling med bosentan var forbundet med en signifikant reduktion i

forekomsten af klinisk forværring sammenlignet med placebo ved 28 uger (henholdsvis

10,7 % imod 37,1 %; p = 0,0015).

I et randomiseret, dobbeltblindet, multicenter, placebokontrolleret studie (AC-052-364

[EARLY]) fik 185 PAH patienter i WHO funktionsklasse II (gennemsnitlig baseline 6-

minutters gangdistance på 435 meter) 62,5 mg bosentan to gange daglig i 4 uger efterfulgt

af 125 mg to gange daglig (n = 93) eller placebo (n = 92) i 6 måneder. Inkluderede

patienter var PAH-behandlingsnaive (n = 156) eller modtog en stabil dosis sildenafil (n =

29). De co-primære endepunkter var den procentvise ændring fra baseline i pulmonal

vaskulær modstand (PVR) og ændring fra baseline i 6-minutters gangdistance i forhold til

6. måned versus placebo. Tabellen nedenfor viser den forud specificerede protokolanalyse.

PVR (dyn.sek/cm

5

)

6-minutter gangdistance (m)

Placebo

(n=88)

Bosentan

(n=80)

Placebo

(n=91)

Bosentan

(n=86)

Baseline (BL);

gennemsnit (SD)

802 (365)

851 (535)

431 (92)

443 (83)

Ændring fra BL;

gennemsnit (SD)

128 (465)

−69 (475)

−8 (79)

11 (74)

Behandlingseffekt

−22,6 %

95 % CL

−34, −10

−4, 42

P-værdi

< 0,0001

0,0758

PVR = pulmonal vaskulær modstand

Behandling med bosentan var associeret med en reduktion i hastigheden af klinisk

forværring defineret som en komposit af symptomatisk progression, hospitalsindlæggelse

for PAH og død sammenlignet med placebo (proportionel reduktion i risiko på 77 %, 95 %

CI 20 %–94 %, p = 0,0114). Behandlingseffekten var drevet af forbedring i den

symptomatiske progressionsparameter. Der var én hospitalsindlæggelse som følge af

forværring af PAH i bosentangruppen og tre hospitalsindlæggelser i placebogruppen. Kun

et dødsfald forekom i hver behandlingsgruppe i de 6 måneder, det dobbeltblindede studie

varede. Der kan derfor ikke drages konklusioner med hensyn til overlevelse.

Langtidsdata blev genereret fra alle 173 patienter, som blev behandlet med bosentan i den

kontrollerede fase, og/eller som skiftede fra placebo til bosentan i den ublindede,

extensionsfase af EARLY-studiet. Den gennemsnitlige eksponeringsvarighed for bosentan-

behandling var 3,6 ± 1,8 år (op til 6,1 år), hvor 73 % af patienterne blev behandlet i mindst

3 år og 62 % i mindst 4 år. Patienterne kunne om nødvendigt få supplerende PAH-

behandling i den ublindede extensionsfase.

55479_spc.docx

Side 16 af 25

Størstedelen af patienterne havde diagnosen idiopatisk eller arvelig PAH (61 %). Totalt

forblev 78 % af patienterne i WHO funktionsklasse II. Kaplan-Meier-estimater for

overlevelse var henholdsvis 90 % og 85 % 3 og 4 år efter behandlingsstart. På samme

tidspunkter var 88 % og 79 % stadig fri for forværring af PAH (defineret som død uanset

årsag, lungetransplantation, atrieseptostomi eller påbegyndt intravenøs eller subkutan

behandling med prostanoider). De relative bidrag fra tidligere placebobehandling i den

dobbeltblindede fase og fra anden medicinering indledt i den ublindede extensionsfase er

ukendt.

I et prospektivt, multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie (AC-

052-405 [BREATHE-5]) fik patienter med PAH WHO funktionsklasse III og Eisenmenger

fysiologi associeret med kongenit hjertesygdom 62,5 mg bosentan to gange daglig i 4 uger

og efterfølgende herefter 125 mg to gange daglig i yderligere 12 uger (n = 37, af hvilke 31

havde en overvejende højre mod venstre tovejs-shunt). Det primære formål var at vise, at

bosentan ikke forværrede hypoxæmi. Efter 16 uger var den gennemsnitlige iltmætning øget

i bosentan gruppen med 1,0 % (95 % CI -0,7; 2,8 %) sammenlignet med placebo gruppen

(n = 17 patienter), hvilke viste, at bosentan ikke forværrer hypoxæmi. Den gennemsnitlige

pulmonale vaskulære modstand var signifikant reduceret i bosentangruppen (med en

overvejende virkning observeret i subgruppen af patienter med tovejs intrakardiel shunt).

Efter 16 uger var den gennemsnitlige placebokorrigerede forøgelse af 6-minutters

gangdistance 53 meter (p = 0,0079), hvilket afspejler forbedring i arbejdskapaciteten.

Seksogtyve patienter fortsatte med at få bosentan i den 24-ugers ublindede extensionsfase

(AC-052-409) af BREATHE-5-studiet (middelvarighed af behandlingen = 24,4 ± 2,0

uger), og generelt blev effekten opretholdt.

Der blev udført et ublindet, non-komparativt studie (AC-052-362 [BREATHE-4]) med 16

patienter med WHO funktionsklasse III PAH associeret med hiv-infektion. Patienterne

blev behandlet med 62,5 mg bosentan to gange daglig i 4 uger efterfulgt af 125 mg to

gange daglig i yderligere 12 uger. Efter 16 ugers behandling var der signifikante

forbedringer fra baseline for arbejdskapacitet: den gennemsnitlige forøgelse af 6-minutters

gangdistance var 91,4 m fra 332,6 m i gennemsnit ved baseline (p<0,001). Der kan ikke

drages nogen formel konklusion med hensyn til virkningen af bosentan på effekten af

antiretrovirale lægemidler (se også pkt. 4.4).

Der foreligger ingen studier, der demonstrerer den gavnlige effekt af bosentan-behandling

på overlevelse. Langtids vitalstatus for alle 235 patienter, som blev behandlet med

bosentan, blev imidlertid noteret i de to pivotaleplacebokontrollerede studier (AC-052-351

og AC-052-352) og/eller deres to ukontrollerede, ublindede extensionsfaser. Den

gennemsnitlige varighed for eksponering for bosentan var 1,9 år ± 0,7 år; (min: 0,1 år;

maks.: 3,3 år) og patienterne blev observeret i gennemsnitligt 2,0 ± 0,6 år. Størstedelen af

patienterne blev diagnosticeret med primær pulmonal hypertension (72 %) og var i WHO

funktionsklasse III (84 %). I denne samlede population var Kaplan-Meier estimater for

overlevelse i 1 og 2 år efter behandlingsstart med bosentan henholdsvis 93 % og 84 %.

Overlevelsesestimaterne var lavere i subgruppen af patienter med PAH sekundært til

systemisk sklerose. Estimaterne kan have været påvirket af initieringen af epoprostenol

behandling hos 43/235 patienter.

55479_spc.docx

Side 17 af 25

Studier udført hos børn med pulmonal arteriel hypertension

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan filmovertrukne tabletter blev evalueret i et ublindet, ikke-kontrolleret studie med

19 pædiatriske patienter i alderen 3 til 15 år med PAH. Dette studie var primært designet

som et farmakokinetisk studie (se pkt. 5.2). Patienterne havde primær pulmonal

hypertension (10 patienter) eller pulmonal arteriel hypertension relateret til kongenit

hjertesygdom (9 patienter) og var i WHO-funktionsklasse II (n=15 patienter, 79 %) eller III

(n=4 patienter, 21 %) ved baseline. Patienterne blev inddelt i tre grupper baseret på

kropsvægt, og blev doseret med ca. 2 mg/kg bosentan to gange daglig i 12 uger. Halvdelen

af patienterne i hver gruppe blev allerede behandlet med intravenøs epoprostenol og

epoprostenoldosis forblev konstant i hele studiets forløb.

Hæmodynamikken blev målt hos 17 patienter. Middelstigningen fra baselineniveau for

hjerteindeks var 0,5 l/min/m

, det gennemsnitligt fald i pulmonelt arterielt tryk var 8

mmHg, og det gennemsnitligt fald i PVR var 389 dyn·sec·cm

. Disse hæmodynamiske

forbedringer fra baselineniveau var ens både med og uden samtidig administration af

epoprostenol. Ændringer i parametre ved motionstest efter uge 12, sammenlignet med

baselineværdierne, var meget variable og ingen var signifikante.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 var et ublindet, ikke-kontrolleret studie med dispergible bosentantabletter, der

blev administreret som en vedligeholdelsesdosis på 4 mg/kg to gange daglig af 36 patienter

i alderen 2 til 11 år. Studiet var primært designet som et farmakokinetisk studie (se pkt.

5.2). Ved baseline havde patienterne idiopatisk (31 patienter [86 %]) eller familiær (5

patienter [14 %]) PAH og var i WHO-funktionsklasse II (n=23 patienter, 64 %) eller III

(n=13 patienter, 36 %). I FUTURE 1-studiet var median-eksponeringen for

studiebehandlingen 13,1 uger (interval 8,4 til 21,1). 33 af disse patienter fik fortsat

behandling med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 4 mg/kg to gange daglig i den

ikke-kontrollerede extensionsfase FUTURE 2 med en samlet median behandlingsvarighed

på 2,3 år (interval 0,2 til 5,0 år). I FUTURE 1 fik 9 patienter epoprostenol ved baseline. 9

patienter blev nyopstartet på PAH-specifik medicinering under studiet. Kaplan-Meier-

estimatet (hændelsesfri) for forværring af PAH (død, lungetransplantation eller

hospitalsindlæggelse grundet forværring af PAH) efter 2 år var 78,9 %. Kaplan-Meier-

estimatet for samlet overlevelse efter 2 år var 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)

I dette ublindede, randomiserede studie med 32 mg bosentan dispergible tabletter blev 64

børn med stabil PAH i alderen 3 måneder til 11 år randomiseret til 24 ugers behandling

med 2 mg/kg bosentan to gange daglig (n=33) eller 2 mg/kg tre gange daglig (n=31). 43

(67,2 %) var ≥ 2 år til 11 år, 15 (23,4 %) var mellem 1 og 2 år, og 6 (9,4 %) var mellem 3

måneder og 1 år. Studiet var primært designet som et farmakokinetisk studie (se pkt. 5.2),

og endepunkterne for effekt var udelukkende eksplorative. PAH-ætiologien i henhold til

Dana-pointklassifikation omfattede idiopatisk PAH (46 %), arvelig PAH (3 %), PAH

relateret til korrigerende hjertekirurgi (38 %) og PAH-CHD forbundet med systemiske-til-

pulmonale shunts, herunder Eisenmengers syndrom (13 %). Patienterne var i WHO-

funktionsklasse I (n=19 patienter, 29 %), II (n=27 patienter, 42 %) eller III (n=18 patienter,

28 %) ved opstart af studiebehandlingen. Ved indtrædelse i studiet var patienterne i

behandling med PAH-medicin (hyppigst med PDE-5-inhibitor [sildenafil] alene [35,9 %],

bosentan alene [10,9 %] eller en kombination af bosentan, iloprost og sildenafil [10,9 %]),

og de fortsatte deres PAH-behandling under studiet.

55479_spc.docx

Side 18 af 25

Ved studiets start fik under halvdelen af de inkluderede patienter (45,3 % = 29/64)

behandling med bosentan alene uden anden PAH-medicinering. 40,6 % (26/64) fortsatte

med bosentan som monoterapi i de 24 uger med studiebehandling uden at opleve PAH-

forværring. Analysen af den totale inkluderede population (64 patienter) viste, at

størstedelen som minimum forblev stabile (dvs. uden forværring), baseret på en ikke-

pædiatrisk-specifik vurdering af WHO-funktionsklasse (97 % to gange daglig, 100 % tre

gange daglig) og lægens samlede kliniske vurdering (94 % to gange daglig, 93 % tre gange

daglig) i behandlingsperioden. Kaplan-Meier-estimatet (hændelsesfri) for forværring af

PAH (død, lungetransplantation eller hospitalsindlæggelse på grund af PAH-forværring)

efter 24 uger var henholdsvis 96,9 % og 96,7 % i grupperne med dosering to gange daglig

og tre gange daglig.

Der var ingen evidens for nogen klinisk fordel ved 2 mg/kg tre gange daglig i forhold til 2

mg/kg to gange daglig.

Studie udført hos nyfødte med persisterende pulmonal hypertension hos den nyfødte

(PPHN)

FUTURE 4 (AC-052-391)

Dette var et dobbeltblindet, placebokontrolleret, randomiseret studie udført hos præmature

og fuldbårne nyfødte (gestationsalder 36-42 uger) med PPHN. Patienter med suboptimalt

respons på inhaleret nitrogenmonoxid (iNO) til trods for mindst 4 timers kontinuerlig

behandling blev behandlet med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 2 mg/kg to

gange daglig (n=13) eller placebo (n=8) via nasogastrisk sonde som tillægsbehandling til

iNO, indtil de var fuldstændigt afvænnet fra iNO, eller indtil behandlingssvigt (defineret

som behov for ekstrakorporal membranoxygenering [EMCO] eller opstart af anden

pulmonal vasodilatator) og i højst 14 dage.

Median-eksponeringen for studiebehandlingen var 4,5 (interval 0,5-10,0) dage i

bosentangruppen og 4,0 (interval 2,5-6,5) dage i placebogruppen.

Resultaterne indikerede ingen yderligere gavnlig effekt af bosentan i denne population:

Mediantiden til komplet afvænning fra iNO var 3,7 dage (95 % CLs 1,17; 6,95) med

bosentan og 2,9 dage (95 % Confidence Limits (CLs) 1,26; 4,23) med placebo (p =

0,34).

Mediantiden til komplet afvænning fra mekanisk ventilation var 10,8 dage (95 % CLs

3,21; 12,21 dage) med bosentan og 8,6 dage (95 % CLs 3,71; 9,66) med placebo (p =

0,24).

En patient i bosentangruppen fik konstateret behandlingssvigt (behov for EMCO iht.

protokoldefinitionen) på baggrund af stigende oxygeneringsindeksværdier i løbet af 8

timer efter den første dosis af studielægemidlet. Denne patient kom sig i løbet af

opfølgningsperioden på 60 dage.

Kombination med epoprostenol

Kombinationen af bosentan og epoprostenol er undersøgt i to studier: AC-052-355

(BREATHE-2) og AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 var et multicenter,

randomiseret, dobbeltblindet, parallelgruppestudie af bosentan sammenlignet med placebo

hos 33 patienter med alvorlig PAH, som var i samtidig behandling med epoprostenol. AC-

052-356 var et ublindet, ikke-kontrolleret studie; 10 ud af de 19 pædiatriske patienter fik

samtidig behandling med bosentan og epoprostenol, i de 12 uger studiet varede.

55479_spc.docx

Side 19 af 25

Sikkerhedsprofil af kombinationen var ikke forskellig fra den, der forventedes fra hver

enkelt komponent, og kombinationsbehandlingen var veltolereret hos børn og voksne. Den

kliniske fordel ved kombinationsbehandling er ikke påvist.

Systemisk sklerose med fingersårssygdom

Der er udført to randomiserede, dobbeltblinde, multicenter, placebokontrollerede studier

med henholdsvis 122 (studie AC-052-401 [RAPIDS-1]) og 190 (studie AC-052-331

[RAPIDS-2]) voksne patienter med systemisk sklerose og fingersårssygdom (enten akutte

fingersår eller fingersår i anamnesen inden for det foregående år). I studie AC-052-331

skulle patienter have haft mindst et fingersår i nyligt udbrud, og i begge studier havde 85

% af patienterne akutte fingersår ved baseline. Efter 4 ugers behandling med 62,5 mg

bosentan to gange daglig var vedligeholdelsesdosis i begge studier 125 mg to gange daglig.

Varigheden af den dobbeltblindede behandling var 16 uger i studie AC-052-401 og 24 uger

i studie AC-052-331.

Igangværende medicinsk behandling for systemisk sklerose og fingersår blev tilladt, hvis

disse var konstante i mindst 1 måned før påbegyndelse af behandlingen og under det

dobbeltblindede studie.

Antallet af nye fingersår fra baseline ved afslutningen af studiet var det primære endepunkt

i begge studier. Behandling med bosentan resulterede i færre nye fingersår i behandlingens

varighed sammenlignet med placebo. I studie AC-052-401 udviklede patienter i bosentan-

gruppen i løbet af de 16 uger dobbeltblindet behandling gennemsnitligt 1,4 nye fingersår

versus 2,7 nye fingersår i placebogruppen (p= 0,0042). I studie AC-052-331 var de

tilsvarende tal i løbet af 24 ugers dobbeltblindet behandling henholdsvis 1,9 versus 2,7 nye

fingersår (p= 0,0351). I begge studier var det mindre sandsynligt at patienter, som blev

behandlet med bosentan, udviklede flere nye fingersår i løbet af studiet, og det tog længere

tid at udvikle hvert af disse nye fingersår end hos patienter behandlet med placebo.

Effekten af bosentan på reduktion af antallet af nye fingersår var mere udtalt hos patienter

med flere fingersår.

Ingen af studierne påviste effekt af bosentan på ophelingen af fingersår.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Bosentans farmakokinetik er hovedsagelig dokumenteret hos raske individer. Begrænsede

data fra patienter viser, at eksponeringen for bosentan hos voksne patienter med PAH er ca.

fordoblet hos raske, voksne individer.

Hos raske individer udviser bosentan dosis- og tidsafhængig farmakokinetik. Clearance og

distributionsvolumen falder med øgede intravenøse doser og øges med tiden. Efter oral

administration er den systemiske eksponering proportionel ved doser op til 500 mg. Ved

højere orale doser forøges Cmax og AUC mindre end proportionelt med dosis.

Absorption

Hos raske individer er bosentans absolutte biotilgængelighed omkring 50 % og påvirkes

ikke af føde. Den maksimale plasmakoncentration opnås inden for 3–5 timer.

Fordeling

Bosentan har en høj bindingsgrad (> 98 %) til plasmaproteiner, primært albumin. Bosentan

penetrerer ikke erytrocytter.

55479_spc.docx

Side 20 af 25

Et distributionsvolumen (Vss) på ca. 18 liter blev konstateret efter en intravenøs dosis på

250 mg.

Biotransformation og elimination

Efter en enkelt intravenøs dosis på 250 mg var clearance 8,2 l/t. Den terminale

halveringstid (t

) er 5,4 timer.

Efter gentagne doser falder plasmakoncentrationer af bosentan gradvist til 50 %–65 % af

de koncentrationer, som observeres efter administration af en enkeltdosis. Dette fald

skyldes sandsynligvis en autoinduktion af metaboliserende leverenzymer. Steady-state

tilstande opnås inden for 3–5 dage.

Bosentan elimineres via galden efter metabolisering i leveren via cytochrom P450-

isoenzymer CYP2C9 og CYP3A4. Mindre end 3 % af en oral administreret dosis genfindes

i urinen.

Bosentan danner tre metabolitter, og kun en af disse er farmakologisk aktiv. Denne

metabolit udskilles hovedsagelig uomdannet via galden. Hos voksne patienter er

eksponeringen for den aktive metabolit større end hos raske individer. Hos patienter med

konstateret cholestase kan eksponeringen for den aktive metabolit være forhøjet.

Bosentan inducerer CYP2C9 og CYP3A4 og muligvis også CYP2C19 og P-

glykoproteinet. In vitro hæmmer bosentan galdesalt-eksportpumpen i hepatocytkulturer.

In vitro-data påviste, at bosentan ikke havde nogen relevant hæmmende effekt på de CYP-

isoenzymer, som blev testet (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 og 3A4). Bosentan

forventes derfor ikke at forøge plasmakoncentrationerne af lægemidler, som metaboliseres

af disse isoenzymer.

Farmakokinetik i særlige populationer

Baseret på det undersøgte område for hver variabel forventes bosentans farmakokinetik

ikke at blive påvirket af køn, legemsvægt, race eller alder i den voksne population i nogen

relevant grad.

Børn

Farmakokinetikken er blevet undersøgt hos pædiatriske patienter i 4 kliniske studier

(BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 OG FUTURE-4, se pkt. 5.1). På grund af

begrænsede data fra børn under 2 år er farmakokinetikken endnu ikke tilstrækkeligt

klarlagt i denne alderskategori.

I studie AC-052-356 [BREATHE-3] blev farmakokinetikken af oral enkeltdosis og

gentagne doser bosentan som filmovertrukne tabletter undersøgt hos 19 børn i alderen fra 3

til 15 år med PAH, som fik en dosis baseret på kropsvægt på 2 mg/kg to gange daglig. I

dette studie aftog eksponeringen for bosentan over tid på en måde, der svarede til

bosentans kendte autoinduktionsegenskaber. De gennemsnitlige AUC (CV %) værdier for

bosentan hos pædiatriske patienter behandlet med 31,25, 62,5 eller 125 mg to gange daglig

var henholdsvis 3.496 (49), 5.428 (79) og 6.124 (27) ng·h/ml, og var lavere end værdien

8.149 (47) ng·h/ml, der blev observeret hos voksne patienter med PAH, som blev

behandlet med 125 mg to gange daglig. Ved steady-state var den systemiske eksponering

55479_spc.docx

Side 21 af 25

hos pædiatriske patienter med en legemsvægt på 10-20 kg, 20-40 kg og > 40 kg

henholdsvis 43 %, 67 % og 75 % af den systemiske eksponering hos voksne.

I studie AC-052-365 [FUTURE 1]) blev der administreret dispergible tabletter til 36 PAH-

børn i alderen 2 til 11 år. Der blev ikke set dosisproportionalitet, idet steady-state-

plasmakoncentrationerne af bosentan og AUC’erne var ens ved orale doser på 2 og 4

mg/kg (AUCτ: 3,577 ng·t/ml og 3,371 ng·t/ml for henholdsvis 2 mg/kg to gange daglig og

4 mg/kg to gange daglig). Den gennemsnitlige eksponering for bosentan hos disse

pædiatriske patienter var cirka det halve af eksponering hos voksne patienter ved 125 mg

to gange daglig som vedligeholdelsesdosis, men viste en betydelig overlapning med

eksponeringerne hos voksne.

I studie AC-052-373 [FUTURE 3], hvor der blev anvendt dispergible tabletter, var

eksponeringen for bosentan hos de patienter, der blev behandlet med 2 mg/kg to gange

daglig, sammenlignelig med den eksponering, der blev set i FUTURE 1-studiet. I den

samlede population (n=31) resulterede 2 mg/kg to gange daglig i en daglig eksponering på

8.535 ng·t/ml; AUC var 4.268 ng·t/ml (CV 61 %). Hos patienter i alderen mellem 3

måneder og 2 år var den daglige eksponering 7.879 ng·t/m; AUC var 3.939 ng·t/ml; (CV

72 %). Hos patienterne mellem 3 måneder og 1 år (n=2) var AUC 5.914 ng·t/ml (CV 85

%), og hos patienter mellem 1 og 2 år (n=7) var AUC 3.507 ng·t/ml (CV 70 %). Hos

patienterne over 2 år (n=22) var den daglige eksponering 8.820 ng·t/ml; AUC var 4.410

ng·t/ml (CV 58 %). Administration af bosentan 2 mg/kg tre gange daglig øgede ikke

eksponeringen; den daglige eksponering var 7.275 ng·t/ml (CV 83 %, n=27).

Baseret på resultaterne fra BREATHE-3-, FUTURE 1- og FUTURE-3-studierne er det

påvist, at eksponering for bosentan når sit højeste niveau ved lavere doser hos pædiatriske

patienter end hos voksne, og at doser højere end 2 mg/kg to gange daglig (4 mg/kg to

gange daglig eller 2 mg/kg tre gange daglig) ikke medfører øget eksponering for bosentan

hos pædiatriske patienter.

I studie AC-052-391 [FUTURE 4] udført hos nyfødte steg bosentankoncentrationerne

langsomt og kontinuerligt i løbet af det første doseringsinterval, hvilket resulterede i lav

eksponering (AUC0-12 i helblod: 164 ng·t/ml, n=11). Ved steady-state var AUC 6.165

ng·t/ml (CV 133 %, n=7), hvilket svarer til den eksponering, der blev set hos voksne PAH-

patienter, der fik 125 mg to gange daglig, under hensyntagen til en

blod/plasmafordelingsratio på 0,6.

Konsekvenserne af disse resultater med hensyn til hepatotoksicitet er ukendte. Køn og

samtidig anvendelse af intravenøs epoprostenol havde ingen signifikant virkning på

bosentans farmakokinetik.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A) er der ikke blevet

observeret nogen relevante farmakokinetiske ændringer. Steady-state-AUC for bosentan

var 9 % højere, og AUC for den aktive metabolit, Ro 48-5033, var 33 % højere hos

patienter med let nedsat leverfunktion end hos raske frivillige.

55479_spc.docx

Side 22 af 25

Effekten af moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B) på farmakokinetikken af

bosentan og dets primære metabolit Ro 48-5033 er blevet undersøgt i et studie, der

omfattede 5 patienter med pulmonal hypertension forbundet med portal hypertension og

leverinsufficiens i Child-Pugh klasse B og 3 patienter med PAH af andre årsager og med

normal leverfunktion. Hos patienterne med leverinsufficiens i Child-Pugh klasse B var

bosentans gennemsnitlige (95 % CI) AUC ved steady-state 360 (212-613) ng∙t/ml, dvs. 4,7

gange højere, og det gennemsnitlige (95 % CI) AUC af den aktive metabolit Ro 48-5033

var 106 (58,4-192) ng∙t/ml, dvs. 12,4 gange højere end hos patienterne med normal

leverfunktion (bosentan: gennemsnitligt [95 % CI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng∙t/ml; Ro 48-

5033: gennemsnitligt [95 % CI] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng∙t/ml). Selvom antallet af

inkluderede patienter var begrænset og med høj variabilitet, indikerer disse data en udtalt

stigning i eksponeringen for bosentan og dets primære metabolit Ro 48-5033 hos patienter

med moderat leverinsufficiens (Child-Pugh klasse B).

Bosentans farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med Child-Pugh C nedsat

leverfunktion. Bosentan er kontraindiceret til patienter med moderat til svær

leverinsufficiens, dvs. Child-Pugh klasse B eller C (se pkt. 4.3).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15–30 ml/min.) faldt

plasmakoncentrationer af bosentan med omkring 10 %. Plasmakoncentrationer af

bosentan-metabolitter steg til omkring det dobbelte hos disse patienter i sammenligning

med personer med normal nyrefunktion. Der kræves ingen dosisjustering hos patienter med

nedsat nyrefunktion. Der foreligger ingen specifik klinisk erfaring med patienter, der er i

dialyse. Baseret på fysisk-kemiske egenskaber og den høje grad af proteinbinding

forventes det ikke, at bosentan kan fjernes fra cirkulationen i betydeligt omfang ved dialyse

(se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Et 2-årigt karcinogenicitets-studie med mus viste en øget kombineret forekomst af

hepatocellulære adenomer og karcinomer hos hanmus, men ikke hos hunmus, ved

plasmakoncentrationer på ca. 2 til 4 gange de plasmakoncentrationer, der opnås ved den

terapeutiske dosis hos mennesker. Hos rotter medførte oral administration af bosentan i 2

år en lille, signifikant stigning i den kombinerede forekomst af follikulære celleadenomer

og carcinomer i thyreoidea hos hanrotter, men ikke hos hunrotter, ved

plasmakoncentrationer på ca. 9 til 14 gange de plasmakoncentrationer, der opnås ved

terapeutiske doser hos mennesker. Bosentan var negativ i tests for genotoksicitet. Der blev

fundet tegn på en let tyroid hormonel ubalance, som blev fremkaldt af bosentan hos rotter.

Der blev dog ikke fundet tegn på, at bosentan påvirker thyroideafunktionen (thyroxin,

TSH) hos mennesker.

Virkningen af bosentan på mitokondriefunktionen er ikke kendt.

Bosentan har vist sig at være teratogent hos rotter ved plasmakoncentrationer, der er mere

end 1,5 gange højere end plasmakoncentrationer opnået ved terapeutiske doser hos

mennesker. Teratogene effekter, herunder misdannelser af hoved og ansigt og de større

kar, var dosisafhængige. Ligheden mellem det mønster for misdannelser, der er iagttaget i

forbindelse med andre ET-receptorantagonister og hos ET-knockout mus indikerer, at der

er tale om en klasseeffekt. Der bør tages passende forholdsregler for kvinder i den

fødedygtige alder (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.6).

55479_spc.docx

Side 23 af 25

Udvikling af testikulær tubulær atrofi og nedsat fertilitet er blevet forbundet med kronisk

administration af ET-receptorantagonister hos gnavere.

Ved fertilitetsundersøgelser hos han- og hunrotter blev der ikke observeret nogen

indflydelse på spermatozotallet, sædens motilitet og levedygtighed eller på parringsevnen

eller fertiliteten ved eksponeringer, der var henholdsvis 21 og 43 gange højere end det

forventede terapeutiske niveau hos mennesker. Der observeredes heller ingen negativ

effekt på udviklingen af præimplantation embryoet eller på implantationen.

Der blev set en let øget forekomst af testikulær tubulær atrofi hos rotter, der fik oralt

administreret bosentan i doser på helt ned til 125 mg/kg/dag (cirka 4 gange højere end den

maksimalt anbefalede dosis til mennesker [MRHD] og de laveste afprøvede doser) i to år,

men ikke ved doser på helt op til 1.500 mg/kg/dag (cirka 50 gange højere end MRHD) i 6

måneder. I et toksicitetsstudie med unge rotter, hvor rotterne blev behandlet fra dag 4 post

partum og frem til voksenalderen, blev der observeret nedsat totalvægt af testiklerne og

epididymis og nedsat spermatozotal i epididymis efter afvænning. NOAEL var henholdsvis

21 gange (på dag 21 post partum) og 2,3 gange (dag 69 post partum) højere end den

terapeutiske eksponering hos mennesker.

Der blev imidlertid ikke set nogen indvirkning på generel udvikling, vækst, sensorisk og

kognitiv funktion og reproduktionsevne ved eksponeringer, der var 7 (hanner) og 19

(hunner) gange højere end den terapeutiske eksponering hos mennesker ved dag 21 post

partum. Ved voksenalderen (dag 69 post partum) blev der ikke set nogen effekt af

bosentan ved en eksponering, der var 1,3 (hanner) og 2,6 (hunner) gange højere end den

terapeutiske eksponering hos børn med PAH.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Majsstivelse

Stivelse, prægelatineret

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Povidon

Glyceroldibehenat

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose

Triacetin

Talcum

Titandioxid

Gul jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

Ethylcellulose vandig dispergering (indeholdende ethylcellulose, natriumlaurylsulfat og

cetylalkohol)

55479_spc.docx

Side 24 af 25

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 30 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hvidt PVC/ACLAR/PVC/Al blister.

Pakningsstørrelser

7, 14, 28, 56, 60, 112 og 120 (kun 125 mg) stk. i blister

eller

7×1, 14×1, 28x1, 56×1, 60×1 og 112×1 stk. i perforerede enkeltdosisblisterpakninger.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83a

2860 Søborg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

62,5 mg:

55479

125 mg:

55480

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

17. marts 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

26. januar 2018

55479_spc.docx

Side 25 af 25

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her