Bosentan "Cipla"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Bosentan "Cipla" 125 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 125 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Bosentan "Cipla" 125 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 55613
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

15. maj 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Bosentan "Cipla", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

29673

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Bosentan "Cipla"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

62,5

Hver filmovertrukket tablet indeholder 62,5 mg bosentan (som monohydrat)

Hver filmovertrukket tablet indeholder 125 mg bosentan (som monohydrat)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

62,5 mg

Cremefarvede til lysegule, runde, bikonvekse, filmovertrukne tabletter, der er præget med

"62.5" på den ene side og glatte på den anden side. Diameter – 6,10 mm ± 0,20 mm.

125 mg

Cremefarvede til lysegule, aflange, bikonvekse, filmovertrukne tabletter, der er præget

med "125" på den ene side og glatte på den anden side. Længde – 11,10 ± 0,20 mm og

bredde – 5,10 ± 0,20 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Bosentan "Cipla" er indiceret til behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH) for at

forbedre arbejdskapacitet og symptomer hos patienter i WHO-funktionsklasse III.

Effektivitet er blevet påvist ved:

Primær (idiopatisk og hereditær) pulmonal arteriel hypertension

55613_spc.docx

Side 1 af 26

Pulmonal arteriel hypertension sekundært til sklerodermi uden signifikant interstitiel

pulmonal sygdom

Pulmonal arteriel hypertension associeret med kongenit systemisk til pulmonal shunt og

Eisenmengers fysiologi

Nogen bedring er ligeledes vist hos patienter med pulmonal arteriel hypertension i WHO-

funktionsklasse II (se pkt. 5.1).

Bosentan "Cipla" er ligeledes indiceret til at reducere antallet af nye fingersår hos patienter

med systemisk sklerose og eksisterende fingersår (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Pulmonal arteriel hypertension

Behandling bør kun påbegyndes og monitoreres af en læge, som har erfaring inden for

behandling af pulmonal arteriel hypertension.

Voksne

Hos voksne patienter bør behandling med Bosentan "Cipla" påbegyndes med en dosis på

62,5 mg to gange daglig i 4 uger, hvorefter dosis forhøjes til en vedligeholdelsesdosis på

125 mg to gange daglig. De samme anbefalinger gør sig gældende ved reintroduktion af

Bosentan "Cipla" efter behandlingsafbrydelse (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Pædiatriske farmakokinetiske data har vist, at plasmakoncentrationen af bosentan

gennemsnitligt var lavere hos børn med PAH i alderen fra 1 år til 15 år end hos voksne

patienter, og at koncentrationen ikke øgedes ved en dosisøgning af bosentan til over

2 mg/kg legemsvægt eller ved øgning af doseringshyppigheden fra to gange daglig til tre

gange daglig (se pkt. 5.2). Øgning af dosis eller doseringshyppighed vil sandsynligvis ikke

medføre yderligere klinisk gavnlig virkning.

Baseret på disse farmakokinetiske resultater er den anbefalede start- og vedligeholdelses-

dosis ved anvendelse til børn med PAH i alderen 1 år og derover 2 mg/kg morgen og aften.

Hos nyfødte med persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte (PPHN) er der ikke

påvist gavnlig virkning af bosentan i standardbehandlingen. Der kan ikke gives nogen

doseringsanbefalinger (se pkt. 5.1 og 5.2).

Det er ikke muligt at dosere bosentan 2 mg/kg hos børn med en legemsvægt under 31 kg

med disse lægemidler. Hos sådanne patienter er der behov for en bosentantablet med en

lavere styrke.

55613_spc.docx

Side 2 af 26

Behandling i tilfælde af klinisk forværring af PAH

I tilfælde af klinisk forværring (f.eks. mindst 10 % reduktion i 6-minutters gangdistance i

sammenligning med målinger inden behandlingens start) på trods af bosentanbehandling i

mindst 8 uger (måldosis i mindst 4 uger) bør alternativ behandling overvejes. Nogle af

disse patienter, som ikke udviser nogen reaktion efter 8 ugers behandling med bosentan,

kan dog reagere positivt efter yderligere 4 til 8 ugers behandling.

I tilfælde af sen klinisk forværring på trods af behandling med bosentan (dvs. efter flere

måneders behandling) skal behandlingen revurderes. Nogle patienter, der ikke responderer

godt på 125 mg bosentan to gange daglig, kan forbedre deres arbejdskapacitet lidt, hvis

dosis øges til 250 mg to gange daglig. Omhyggelig afvejning af fordele/risici bør foretages

under hensyntagen til, at levertoksiciteten er dosisafhængig (se pkt. 4.4 og 5.1).

Behandlingsophør

Der er begrænset erfaring med pludselig seponering af bosentan hos patienter med

pulmonal arteriel hypertension. Der er ikke blevet observeret noget bevis for akut rebound.

For at undgå mulig forekomst af skadelig klinisk forværring, der skyldes potentiel

rebound-effekt, bør gradvis nedsættelse af dosis (halvering af dosis i 3 til 7 dage) dog

overvejes. Intensiveret monitorering anbefales i seponeringsperioden.

Hvis det besluttes at seponere bosentan, skal dette gøres gradvist, mens en alternativ

behandling indledes.

Systemisk sklerose med eksisterende fingersår

Behandling bør kun initieres og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af

systemisk sklerose.

Voksne

Behandling med Bosentan "Cipla" bør initieres med en dosis på 62,5 mg 2 gange daglig i 4

uger og derefter øges til vedligeholdelsesdosis 125 mg 2 gange daglig. De samme

anbefalinger gør sig gældende ved reintroduktion af Bosentan "Cipla" efter behandlings-

afbrydelse (se pkt. 4.4).

Erfaring med denne indikation i kontrollerede kliniske studier er begrænset til 6 måneder

(se pkt. 5.1).

Patientens respons på behandling og behov for fortsat behandling bør revurderes

regelmæssigt. Omhyggelig afvejning af fordele/risici bør foretages under hensyntagen til

bosentans levertoksicitet (se pkt. 4.4 og 4.8).

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen data vedrørende sikkerhed og virkning hos patienter under 18 år.

Farmakokinetiske data fra yngre børn med denne sygdom er ikke tilgængelige for

bosentan.

55613_spc.docx

Side 3 af 26

Særlige patientgrupper

Nedsat leverfunktion

Bosentan er kontraindiceret til patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion (se

pkt. 4.3, 4.4 og 5.2). Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med let nedsat

leverfunktion (dvs. Child-Pugh-klasse A) (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat nyrefunktion. Dosisjustering er

ikke nødvendig til patienter, der er i dialysebehandling (se pkt. 5.2).

Ældre

Der kræves ingen dosisjustering til patienter over 65 år.

Administration

Tabletterne skal indtages oralt morgen og aften sammen med eller uden føde. De

filmovertrukne tabletter skal synkes med vand.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1

Moderat til stærkt nedsat leverfunktion, dvs. Child-Pugh-klasse B eller C (se pkt. 5.2)

Baseline-værdier for leveraminotransferaser, dvs. aspartataminotransferaser (ASAT)

og/eller alaninaminotransferaser (ALAT), der er over 3 x større end den normale øvre

grænse (ULN; se pkt. 4.4)

Samtidig brug af ciclosporin (se pkt. 4.5)

Graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6)

Kvinder i den fertile alder, som ikke benytter pålidelige præventionsmetoder (se

pkt. 4.4, 4.5 og 4.6)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Bosentans virkning er ikke klarlagt hos patienter med svær pulmonal arteriel hypertension.

Skift til en behandling, som anbefales på det svære stadie af sygdommen (f.eks.

epoprostenol), bør overvejes, hvis den kliniske tilstand forværres (se pkt. 4.2).

Balancen mellem fordele/risici for bosentan er ikke undersøgt hos patienter med WHO-

klasse I-funktionsstatus ved pulmonal arteriel hypertension.

Bosentanbehandling bør kun påbegyndes, hvis det systemiske systoliske blodtryk er over

85 mmHg.

Der er ikke påvist en fordelagtig virkning af bosentan på opheling af eksisterende

fingersår.

Leverfunktion

Forøgelser af leveraminotransferaser, dvs. aspartat- og alaninaminotransferaser (ASAT

og/eller ALAT) i forbindelse med bosentan er dosisafhængige. Leverenzymændringer

forekommer typisk inden for de første 26 uger af behandlingen, men kan også forekomme

senere under behandlingen (se pkt. 4.8). Disse forøgelser kan delvist skyldes kompetitiv

55613_spc.docx

Side 4 af 26

hæmning af galdesaltelimineringen fra hepatocytter, men andre mekanismer, som ikke er

blevet helt fastlagt, er sandsynligvis ligeledes involveret i forekomsten af leverdysfunktion.

Akkumuleringen af bosentan i hepatocytter, som kan føre til cytolyse med potentiel

alvorlig leverskade eller en immunologisk mekanisme, kan ikke udelukkes. Risikoen for

leverdysfunktion kan også øges, når der indgives lægemidler, som hæmmer

galdesalteksportpumpen, f.eks. rifampicin, glibenclamid og ciclosporin (se pkt. 4.3 og 4.5)

samtidigt med bosentan, men der er kun begrænsede data herom til rådighed.

Leveraminotransferaseniveauer skal måles inden behandlingens start og derefter med

månedlige intervaller under hele behandlingsforløbet med bosentan. Desuden skal

leveraminotransferaseniveauerne måles 2 uger efter enhver dosisforhøjelse.

Anbefalinger i tilfælde af forøgelse af ALAT/ASAT

ALAT/ASAT-niveauer

Behandlings- og monitoreringsrekommandationer

> 3 og ≤ 5 × ULN

Resultatet skal bekræftes med en ekstra leverfunktionstest; hvis

bekræftet, skal der tages en beslutning på individuelt basis om at

fortsætte med bosentan, eventuelt med reduceret dosis, eller

seponere bosentan (se pkt. 4.2). Monitorering af

aminotransferaseniveauer skal fortsættes mindst hver anden uge.

Hvis aminotransferaseniveauer retableres til de samme niveauer

som inden behandlingen, skal det overvejes at fortsætte eller

reintroducere Bosentan "Cipla" i henhold til nedenstående

betingelser.

> 5 og ≤ 8 × ULN

Resultatet skal bekræftes med en ekstra leverfunktionstest; hvis

bekræftet, skal behandling afbrydes og aminotransferaseniveauer

monitoreres mindst hver anden uge. Hvis aminotransferaseniveauer

retableres til de samme niveauer som inden behandlingen, skal det

overvejes at reintroducere Bosentan "Cipla" i henhold til

nedenstående betingelser.

> 8 × ULN

Behandlingen skal afbrydes, og det skal ikke overvejes at

reintroducere Bosentan "Cipla".

I tilfælde af associerede kliniske symptomer på leverskade, dvs. kvalme, opkastning, feber,

mavesmerter, gulsot, udsædvanlig apati eller træthed, influenzalignende syndrom (artralgia,

myalgia, feber), skal behandlingen afbrydes, og en reintroduktion af Bosentan "Cipla" skal

ikke overvejes.

Reintroduktion af behandlingen

Reintroduktion af behandling med Bosentan "Cipla" bør kun overvejes, hvis de potentielle fordele

ved behandling med Bosentan "Cipla" opvejer de potentielle risici, og hvis

leveraminotransferaseniveauerne er inden for de samme værdier som før behandlingens start. Det

anbefales, at der søges rådgivning fra en hepatolog. Reintroduktion skal følge de retningslinjer,

som er anført i pkt. 4.2. Aminotransferaseniveauerne skal kontrolleres inden for 3 dage efter

reintroduktionen og igen efter yderligere 2 uger og derefter i henhold til ovenstående

anbefalinger.

ULN = upper limit of normal (Øvre grænse for normalt område)

Hæmoglobinkoncentration

Behandling med bosentan har været forbundet med dosisrelateret fald i hæmoglobin-

koncentrationen (se pkt. 4.8). I placebo-kontrollerede studier var bosentan-relateret fald i

55613_spc.docx

Side 5 af 26

hæmoglobinkoncentrationen ikke progressivt og stabiliseredes efter de første 4–12 ugers

behandling. Det anbefales, at hæmoglobinkoncentrationer undersøges, inden behandlingen

initieres, hver måned i løbet af de 4 første måneder og derefter hvert kvartal. Hvis der sker

et klinisk relevant fald i hæmoglobinkoncentrationen, skal der foretages en yderligere

evaluering, og undersøgelser bør iværksættes for at fastlægge årsagen og behovet for

specifik behandling. I perioden efter markedsføring har der været rapporteret tilfælde af

anæmi, som krævede transfusion af røde blodlegemer (se pkt. 4.8).

Kvinder i fertil alder

Idet Bosentan "Cipla" kan gøre hormonelle antikonceptiva ineffektive og under

hensyntagen til risikoen for, at pulmonal hypertension forværres i forbindelse med

graviditet, samt de teratogene effekter, der er observeret hos dyr:

Behandling med Bosentan "Cipla" må ikke påbegyndes hos kvinder i den fertile alder,

medmindre de bruger pålidelig prævention, og en graviditetsprøve inden behandlingens

start er negativ

Hormonelle antikonceptiva må ikke være den eneste præventionsmetode under

behandlingen med Bosentan "Cipla"

Det anbefales at udføre månedlige graviditetsprøver under behandlingen med henblik på

tidlig konstatering af graviditet

For yderligere oplysninger, se pkt. 4.5 og 4.6.

Pulmonal veno-okklusiv sygdom

Tilfælde af pulmonalt ødem har været rapporteret i forbindelse med vasodilatatorer (især

prostacykliner), når de anvendes til patienter med pulmonal veno-okklusiv sygdom. Skulle

der forekomme tegn på pulmonalt ødem, når Bosentan "Cipla" administreres til patienter

med PAH, bør muligheden for associeret veno-okklusiv sygdom derfor tages i betragtning.

I post marketing-perioden har der været sjældne rapporter om pulmonalt ødem hos

patienter i behandling med Bosentan "Cipla", og som havde pulmonal veno-okklusiv

sygdom som formodet diagnose.

Patienter med pulmonal arteriel hypertension med samtidig dysfunktion af venstre

ventrikel

Der er ikke udført specifikke studier hos patienter med pulmonal hypertension og samtidig

dysfunktion af venstre ventrikel. Imidlertid blev 1.611 patienter (hvoraf 804 fik bosentan

og 807 placebo) med alvorlig kronisk hjerteinsufficiens (CHF) behandlet i gennemsnitligt

1½ år i et placebo-kontrolleret studie (studie AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). I dette

studie var der en øget forekomst af hospitalsindlæggelser på grund af CHF i løbet af de

første 4-8 uger af behandling med bosentan, som kan have været resultat af

væskeretention. I dette studie manifesterede væskeretention sig som tidlig vægtøgning,

nedsat hæmoglobinkoncentration og øget forekomst af ødemer i ben. Ved studiets

afslutning var der ingen forskel mellem det samlede antal indlæggelser på grund af

hjerteinsufficiens eller mortalitet hos bosentan- og placebobehandlede patienter. Som følge

heraf anbefales det, at patienter undersøges for tegn på væskeretention (f.eks. vægtøgning),

især hvis de samtidig lider af alvorlig systolisk dysfunktion. Skulle dette forekomme,

anbefales initiering af diuretisk behandling eller en øgning af dosis af en allerede

eksisterende diuretisk behandling. Behandling med diuretika bør overvejes hos patienter

med konstateret væskeretention før initiering af behandling med bosentan.

55613_spc.docx

Side 6 af 26

Pulmonal arteriel hypertension associeret med hiv-infektion

Der er begrænset erfaring fra kliniske studier med anvendelse af bosentan hos patienter

med PAH associeret med hiv-infektion behandlet med antiretrovirale lægemidler (se

pkt. 5.1). Et interaktionsstudie med bosentan og lopinavir+ritonavir hos raske individer

viste øgede plasmakoncentrationer af bosentan med maksimalt niveau i løbet af de første 4

dages behandling (se pkt. 4.5). Når behandling med Bosentan "Cipla" initieres hos

patienter, som kræver ritonavir-boostede proteaseinhibitorer, bør patientens tolerabilitet

over for Bosentan "Cipla" nøje monitoreres i begyndelsen af initieringsfasen med særlig

opmærksomhed på risikoen for hypotension og med leverfunktionstest. En øget

langtidsrisiko for hepatotoksicitet og hæmatologiske bivirkninger kan ikke udelukkes, når

bosentan anvendes i kombination med antiretrovirale lægemidler. På grund af muligheden

for interaktioner relateret til bosentans inducerende virkning på CYP450 (se pkt. 4.5), som

vil kunne påvirke virkningen af antiretroviral behandling, bør disse patienter også

monitoreres omhyggeligt med hensyn til deres hiv-infektion.

Pulmonal hypertension sekundært til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)

Bosentans sikkerhed og tolerabilitet blev undersøgt i et eksplorativt, ukontrolleret 12-ugers

studie hos 11 patienter med pulmonal hypertension sekundært til alvorlig KOL (GOLD-

klassifikationsgrad III). Der blev observeret en øget minutventilation og et fald i

iltmætning; den hyppigste bivirkning var dyspnø, som forsvandt efter seponering af

bosentan.

Samtidig anvendelse af andre lægemidler

Samtidig anvendelse af Bosentan "Cipla" og ciclosporin er kontraindiceret (se pkt. 4.3 og

4.5).

Samtidig anvendelse af Bosentan "Cipla" og glibenclamid, fluconazol og rifampicin

anbefales ikke. For yderligere oplysninger, se pkt. 4.5.

Samtidig administration af både en CYP3A4- og en CYP2C9-hæmmer og Bosentan

"Cipla" bør undgås (se pkt. 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Bosentan er en induktor af CYP-isoenzymerne CYP2C9 og CYP3A4. In vitro-data tyder

endvidere på en induktion af CYP2C19. Derfor vil plasmakoncentrationer af stoffer, som

omsættes af disse isoenzymer, nedsættes ved samtidig indgift af Bosentan "Cipla".

Muligheden for en ændret virkning af lægemidler, som omsættes af disse isoenzymer, bør

overvejes. Det kan være nødvendigt at justere dosis af disse lægemidler efter påbegyndelse

af behandlingen, ved dosisændring, eller ved seponering af samtidig behandling med

Bosentan "Cipla".

Bosentan metaboliseres via CYP2C9 og CYP3A4. Hæmning af disse isoenzymer kan

forøge plasmakoncentrationen af bosentan (se ketoconazol). CYP2C9-hæmmeres

indflydelse på bosentankoncentrationen er ikke blevet undersøgt. Der skal udvises

forsigtighed ved brug af denne kombination.

Fluconazol og andre hæmmere af både CYP2C9 og CYP3A4

Samtidig administration af fluconazol, som hovedsagligt hæmmer CYP2C9, men også i en

vis udstrækning CYP3A4, kan medføre store forøgelser af plasmakoncentrationerne af

55613_spc.docx

Side 7 af 26

bosentan. Denne kombination anbefales ikke. Af samme årsag kan samtidig administration

af både en stærk CYP3A4-hæmmer (som f.eks. ketoconazol, itraconazol eller ritonavir) og

en CYP2C9-hæmmer (som f.eks. voriconazol) sammen med Bosentan "Cipla" ikke

anbefales.

Ciclosporin

Samtidig administration af Bosentan "Cipla" og ciclosporin (en calcineurinhæmmer) er

kontraindiceret (se pkt. 4.3). Ved samtidig administration var de initiale dalkoncentrationer

af bosentan cirka 30 gange højere end dem, der blev målt efter indgift af bosentan alene.

Ved steady-state var plasmakoncentrationen af bosentan 3 til 4 gange højere end ved

bosentan alene. Mekanismen bag denne interaktion er højst sandsynlig ciclosporins

hæmning af transportprotein-medieret optagelse af bosentan i hepatocytter.

Blodkoncentrationen af ciclosporin (et CYP3A4-substrat) faldt med cirka 50 %. Dette

skyldes højst sandsynligt bosentans induktion af CYP3A4.

Tacrolimus, sirolimus

Samtidig administration af tacrolimus eller sirolimus og bosentan er ikke blevet undersøgt

hos mennesker, men samtidig administration af tacrolimus eller sirolimus og bosentan kan

medføre forhøjede plasmakoncentrationer af bosentan ligesom ved samtidig administration

af ciclosporin. Samtidig bosentan kan nedsætte plasmakoncentrationen af tacrolimus og

sirolimus. Derfor er samtidig anvendelse af bosentan og tacrolimus eller sirolimus ikke

tilrådelig. Patienter, der har behov for kombinationen, skal overvåges nøje med hensyn til

bivirkninger, der er relateret til bosentan, samt plasmakoncentrationer af tacrolimus og

sirolimus.

Glibenclamid

Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange daglig i 5 dage reducerede

plasmakoncentrationen af glibenclamid (et CYP3A4-substrat) med 40 % med potentiel

betydelig reduktion af den hypoglykæmiske virkning. Plasmakoncentrationen af bosentan

faldt ligeledes med 29 %. Der blev desuden observeret en forøget forekomst af forhøjede

aminotransferaser hos patienter, som modtog ledsagende terapi. Både glibenclamid og

bosentan hæmmer galdesalt-eksportpumpen, hvilket kunne forklare de forhøjede

aminotransferaser. Denne kombination bør ikke bruges. Der foreligger ingen

lægemiddelinteraktionsdata for de andre sulfonylurinstoffer.

Rifampicin

Samtidig administration af bosentan 125 mg 2 gange daglig og rifampicin, en potent

CYP2C9- og CYP3A4-induktor, til 9 raske forsøgspersoner i 7 dage reducerede

plasmakoncentrationen af bosentan med 58 %; i et enkelt tilfælde op til næsten 90 %. Som

resultat deraf kan signifikant nedsat virkning af bosentan forventes ved samtidig

administration af rifampicin. Samtidig brug af rifampicin og bosentan frarådes. Data fra

andre CYP3A4-induktorer, f.eks. carbamazepin, phenobarbital, phenytoin og perikon

mangler, men samtidig administration forventes at medføre reduceret systemisk

eksponering for bosentan. En klinisk signifikant reduktion i virkning kan ikke udelukkes.

Lopinavir + ritonavir (og andre ritonavir-boostede proteasehæmmere)

Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange daglig og lopinavir+ritonavir

400 + 100 mg to gange daglig i 9,5 dage til raske forsøgspersoner medførte initiale

dalkoncentrationer af bosentan, som var omtrent 48 gange højere end de koncentrationer,

der blev målt efter administration af bosentan alene. På dag 9 var bosentans

plasmakoncentration omtrent 5 gange højere end efter administration af bosentan alene.

55613_spc.docx

Side 8 af 26

Denne interaktion skyldes med stor sandsynlighed ritonavirs hæmning af transportprotein-

medieret optagelse i hepatocytter og af CYP3A4, idet bosentans clearance reduceres

herved. Ved samtidig administration af lopinavir+ritonavir eller andre ritonavir-boostede

proteaseinhibitorer skal patientens tolerabilitet over for bosentan monitoreres.

Efter samtidig administration af bosentan i 9,5 dage faldt plasmaeksponeringen af

lopinavir og ritonavir i klinisk non-signifikant grad (med henholdsvis ca. 14 % og 17 %).

Det er imidlertid ikke sikkert, at den fulde effekt af bosentans inducerende virkning var

opnået, og en yderligere reduktion af proteaseinhibitorer kan ikke udelukkes. Passende

monitorering af hiv-behandling anbefales. Lignende virkning vil kunne forventes med

andre ritonavir-boostede proteasehæmmere (se pkt. 4.4).

Andre antiretrovirale stoffer

På grund af manglende data kan der ikke gives specifikke anbefalinger for andre

antiretrovirale stoffer. Som følge af nevirapins udtalte hepatotoksicitet, som vil kunne

forstærkes af bosentans hepatotoksicitet, frarådes denne kombination.

Hormonelle præventionsmidler

Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange daglig i 7 dage og en enkeltdosis af

et oralt kontraceptionsmiddel, der indeholdt norethisteron 1 mg + ethinylestradiol 35 μg,

reducerede AUC for norethisteron og ethinylestradiol med henholdsvis 14 % og 31 %.

Reduktionen i eksponering var imidlertid op til henholdsvis 56 % og 66 % hos enkelte

individer. Derfor er hormonelle præventionsmetoder alene, uanset administrationsmetoden

(dvs. orale, injicerbare, transkutane eller implantable former), ikke anvendelige som

pålidelige præventionsmetoder (se pkt. 4.4 og 4.6).

Warfarin

Ved samtidig administration af bosentan 500 mg to gange daglig i 6 dage faldt

plasmakoncentrationen af både S-warfarin (et CYP2C9-substrat) og R-warfarin (et

CYP3A4-substrat) med henholdsvis 29 % og 38 %. Klinisk erfaring med samtidig

administration af bosentan og warfarin hos patienter med pulmonal arteriel hypertension

medførte ingen klinisk relevante ændringer i International Normalized Ratio (INR) eller

warfarindosis (værdi ved baseline kontra værdi ved afslutning på de kliniske studier). Den

hyppighed, med hvilken warfarindoser blev ændret i løbet af studierne på grund af

ændringer i INR eller på grund af bivirkninger, var desuden omtrent den samme blandt

bosentan- og placebobehandlede patienter. Der kræves ingen dosisjustering for warfarin og

tilsvarende orale antikoagulantia ved initiering af bosentan, men der anbefales en

forstærket monitorering af INR, især i starten og i optitreringsperioden.

Simvastatin

Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange daglig i 5 dage medførte en

reduktion af plasmakoncentrationen af simvastatin (et CYP3A4-substrat) og dets aktive β-

hydroxysyremetabolit på henholdsvis 34 % og 46 %. Plasmakoncentrationen af bosentan

påvirkedes ikke ved samtidig indgift af simvastatin. Monitorering af kolesterolniveauer og

efterfølgende dosisjustering bør overvejes.

Ketoconazol

Samtidig administration i 6 dage af bosentan 62,5 mg to gange daglig og ketoconazol, der

er en stærk CYP3A4-hæmmer, medførte en stigning i plasmakoncentrationen af bosentan

til ca. det dobbelte. En justering af bosentandosis anses ikke for at være nødvendig. Skønt

det ikke er blevet påvist i in vivo-studier, forventes lignende forhøjede

55613_spc.docx

Side 9 af 26

plasmakoncentrationer af bosentan med andre potente CYP3A4-hæmmere (som f.eks.

itraconazol eller ritonavir). Ved kombination med en CYP3A4-hæmmer risikerer patienter

med dårlig omsætning af CYP2C9 dog forøgede plasmakoncentrationer af bosentan, som

kan være endnu højere og dermed føre til potentielt skadelige bivirkninger.

Epoprostenol

Begrænsede data fra et studie (AC-052-356, BREATHE-3), i hvilket 10 pædiatriske

patienter fik kombinationen af bosentan og epoprostenol, viser, at efter såvel enkelt som

gentaget dosering var C

og AUC-værdierne for bosentan af samme størrelsesorden hos

patienter med eller uden samtidig kontinuerlig infusion af epoprostenol (se pkt. 5.1).

Sildenafil

Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange daglig (steady-state) og sildenafil

80 mg tre gange daglig (ved steady-state) i 6 dage til raske forsøgspersoner resulterede i en

reduktion i sildenafils AUC på 63 % og en stigning i bosentans AUC på 50 %.

Forsigtighed tilrådes ved samtidig administration.

Tadalafil

Bosentan (125 mg to gange dagligt) reducerede den systemiske eksponering for tadalafil

(40 mg én gang dagligt) med 42 % og C

med 27 % efter samtidig administration af

gentagne doser. Tadalafil påvirkede ikke eksponeringen (AUC og C

) for bosentan eller

dets metabolitter.

Digoxin

Samtidig administration i 7 dage af bosentan 500 mg to gange daglig og digoxin

reducerede AUC, C

og C

for digoxin med henholdsvis 12 %, 9 % og 23 %.

Mekanismen bag denne interaktion kan være induktion af P-glykoprotein. Det er

usandsynligt, at denne interaktion er klinisk relevant.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Dyrestudier har vist testikulære virkninger (se pkt. 5.3). I et studie af bosentans indvirkning

på testikelfunktionen hos mandlige PAH-patienter udviste 8 ud af 24 patienter en reduktion

i spermatozokoncentrationen på mindst 42 % i forhold til baseline efter 3 eller 6 måneders

behandling med bosentan. Baseret på disse resultater og prækliniske data kan det ikke

udelukkes, at bosentan kan have en skadelig indvirkning på spermatogenesen hos mænd.

Hos drengebørn kan det ikke udelukkes, at der på langt sigt er en indvirkning på fertiliteten

efter behandling med bosentan.

Kvinder i den fertile alder

Graviditet skal udelukkes, før der indledes behandling med bosentan hos kvinder i den

fertile alder; der skal gives passende rådgivning om pålidelige præventionsmetoder, og

pålidelig prævention skal være iværksat. Patienten og den ordinerende læge skal være

opmærksomme på, at bosentan på grund af de mulige farmakokinetiske interaktioner kan

gøre de hormonale præventionsmetoder ineffektive (se pkt. 4.5). Kvinder i den fertile alder

må derfor ikke anvende hormonale præventionsmetoder (inklusive orale, injicerbare,

transkutane eller implantable former) som den eneste form for prævention, men skal

55613_spc.docx

Side 10 af 26

anvende en supplerende eller en anden pålidelig form for prævention. Hvis der hos den

individuelle patient er nogen som helst tvivl om hvilken form for præventionsrådgivning,

der skal gives, bør rådgivning finde sted hos en gynækolog. Da hormonel prævention

muligvis ikke er effektiv under behandling med bosentan, og også på grund af risikoen for,

at pulmonal hypertension forværres alvorligt under graviditet, anbefales det, at der udføres

månedlige graviditetsprøver under bosentanbehandlingen for at opdage en graviditet

tidligst muligt.

Graviditet

Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (teratogenicitet, embryotoksicitet; se

pkt. 5.3). Der foreligger ingen pålidelige data vedr. brug af bosentan til gravide kvinder.

Den potentielle risiko for mennesker kendes stadig ikke. Bosentan er kontraindiceret under

graviditet (se pkt. 4.3).

Amning

Det vides ikke, om bosentan udskilles i human mælk. Amning frarådes under behandling

med bosentan.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Mærkning.

Der er ikke udført specifikke studier af bosentans direkte virkning på evnen til at føre

motorkøretøj eller betjene maskiner.

Bosentan kan dog forårsage hypotension med symptomer såsom svimmelhed, sløret syn

eller synkope, hvilket kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

I 20 placebo-kontrollerede studier ved forskellige terapeutiske indikationer blev i alt 2.486

patienter behandlet med bosentan i daglige doser fra 100 mg til 2.000 mg, og 1.838

patienter blev behandlet med placebo. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 45

uger. Bivirkninger blev defineret som hændelser, der forekom hos mindst 1 % af de

patienter, som fik bosentan, og med en hyppighed, der var mindst 0,5 % større end med

placebo. De hyppigst rapporterede bivirkninger er hovedpine (11,5 %), ødem/væske-

retention (13,2 %), unormal leverfunktionstest (10,9 %) og anæmi/fald i hæmoglobin

(9,9 %).

Behandling med bosentan har været associeret med dosisafhængig stigning i

leveraminotransferaser og fald i hæmoglobinkoncentration (se pkt. 4.4.).

Bivirkninger fra 20 placebokontrollerede studier og erfaringer med bosentan efter

markedsføring er inddelt efter hyppighed i henhold til følgende konvention: meget

almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til

< 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra tilgængelige data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

Der blev ikke observeret klinisk relevante forskelle i bivirkningerne i de samlede data i

forhold til de godkendte indikationer.

55613_spc.docx

Side 11 af 26

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Blod og lymfesystem

Almindelig

Anæmi, nedsat hæmoglobin (se pkt. 4.4)

Ikke almindelig

Trombocytopeni

Ikke almindelig

Neutropeni, leukopeni

Ikke kendt

Anæmi eller nedsat hæmoglobin, der

kræver transfusion af røde blodlegemer

Immunsystemet

Almindelig

Overfølsomhedsreaktioner (herunder

dermatitis, pruritus og udslæt)

Sjælden

Anafylaksi og/eller angioødem

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Almindelig

Synkope

1, 4

Øjne

Ikke kendt

Sløret syn

Hjerte

Almindelig

Palpitationer

1, 4

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Rødme

Almindelig

Hypotension

1, 4

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig

Nasal obstruktion

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Gastroøsofageal reflukssygdom

Diarré

Lever og galdeveje

Meget almindelig

Unormal leverfunktionstest (se pkt. 4.4)

Ikke almindelig

Forhøjede aminotransferaser i forbindelse

med hepatitis (herunder mulig forværring

af underliggende hepatitis) og/eller gulsot

(se pkt. 4.4)

Sjælden

Levercirrose, leversvigt

Hud og subkutane væv

Almindelig

Erythem

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Ødem, væskeretention

Data stammer fra erfaringer efter markedsføringen. Hyppigheder er baseret på statistisk

modellering af data fra placebokontrollerede kliniske studier.

Der har været rapporteret overfølsomhedsreaktioner hos 9,9 % af patienterne behandlet med

bosentan og hos 9,1 % af patienterne behandlet med placebo.

Hovedpine blev rapporteret hos 11,5 % af patienterne behandlet med bosentan og 9,8 % af

patienterne behandlet med placebo.

Disse typer reaktioner kan også relateres til den underliggende sygdom.

Ødem eller væskeretention blev rapporteret hos 13,2 % af patienterne behandlet med bosentan

og 10,9 % af patienterne behandlet med placebo.

Hos patienter med flere andre sygdomme og i behandling med andre lægemidler har der i

perioden efter markedsføring været rapporteret sjældne tilfælde af uforklarlig levercirrose

efter langvarig behandling med bosentan. Der har ligeledes været sjældne rapporter om

55613_spc.docx

Side 12 af 26

leversvigt. Disse tilfælde understreger betydningen af nøje overholdelse af månedlig

monitorering af leverfunktionen under behandling med bosentan (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Ikke-kontrollerede kliniske studier med pædiatriske patienter

Sikkerhedsprofilen i det første pædiatriske, ikke-kontrollerede studie udført med den

filmovertrukne tablet (BREATHE-3; n=19, gennemsnitsalder 10 år [interval 3-15 år], åben

behandling med bosentan 2 mg/kg legemsvægt to gange daglig; 12-ugers behandlings-

varighed) var sammenlignelig med den, der blev observeret i de pivotale studier med

voksne patienter med PAH. I BREATHE-3 var de hyppigste bivirkninger ansigtsrødme

(21 %), hovedpine og unormal leverfunktionstest (begge 16 %).

En samlet analyse af ikke-kontrollerede pædiatriske studier udført hos PAH-patienter med

bosentan 32 mg dispergible tabletter (FUTURE 1/2, FUTURE 3/forlængelse) omfattede i

alt 100 børn, der blev behandlet med bosentan 2 mg/kg to gange daglig (n=33), 2 mg/kg

tre gange daglig (n=31) eller 4 mg/kg to gange daglig (n=36). Ved inklusion var seks

patienter mellem 3 måneder og 1 år, 15 børn var mellem 1 år og under 2 år, og 79 børn var

mellem 2 og 12 år. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 71,8 uger (interval 0,4-

258 uger).

Sikkerhedsprofilen i denne samlede analyse af ikke-kontrollerede pædiatriske studier var

sammenlignelig med den sikkerhedsprofil, der blev set i pivotalstudierne hos voksne

patienter med PAH, med undtagelse af infektioner, som blev indberettet hyppigere end hos

voksne (69,0 % kontra 41,3 %). Denne forskel i infektionshyppighed kan til dels skyldes

den længere gennemsnitlige behandlingseksponering i den pædiatriske gruppe (median

71,8 uger) i forhold til den voksne gruppe (median 17,4 uger). De hyppigste bivirkninger

var infektioner i øvre luftveje (25 %), pulmonal (arteriel) hypertension (20 %),

nasopharyngitis (17 %), pyreksi (15 %), opkastning (13 %), bronchitis (10 %),

abdominalsmerter (10 %) og diarré (10 %). Der var ingen relevant forskel i

bivirkningshyppigheden hos patienter over og under 2 år, men dette er imidlertid baseret

på bare 21 børn under 2 år, herunder 6 patienter i alderen 3 måneder til 1 år. Bivirkninger i

form af leverabnormiteter og anæmi/hæmoglobinreduktion indtrådte hos henholdsvis 9 %

og 5 % af patienterne.

I et randomiseret, placebokontrolleret studie udført hos PPHN-patienter (FUTURE-4) blev

i alt 13 nyfødte behandlet med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 2 mg/kg to

gange daglig (8 patienter fik placebo). Den gennemsnitlige varighed af bosentan- og

placebobehandlingen var henholdsvis 4,5 dage (interval 0,5-10,0 dage) og 4,0 dage

(interval 2,5-6,5 dage). De hyppigste bivirkninger hos de bosentan- og placebobehandlede

patienter var henholdsvis anæmi eller hæmoglobinreduktion (7 og 2 patienter),

generaliseret ødem (3 og 0 patienter) og opkastning (2 og 0 patienter).

Abnorme laboratorieværdier

Abnorme værdier ved leverfunktionstest

Dosisafhængige stigninger i leveraminotransferaser i det kliniske program indtrådte

generelt inden for de første 26 uger af behandlingen, udvikledes i reglen gradvist og var

hovedsageligt asymptomatiske. I post-marketingperioden blev der rapporteret om sjældne

tilfælde af levercirrose og leversvigt.

55613_spc.docx

Side 13 af 26

Mekanismen bag denne bivirkning er uklar. Disse forøgelser af aminotransferaser kan

reverseres spontant, når behandlingen fortsættes med vedligeholdelsesdoser af bosentan

eller efter dosisreduktion, men afbrydelse eller ophør kan være nødvendig (se pkt. 4.4).

I de 20 integrerede placebokontrollerede studier blev der iagttaget stigninger i

leveraminotransferaser ≥ 3 gange den normale øvre grænse (ULN) hos 11,2 % af de

patienter, der fik bosentan, mod 2,4 % af de patienter, der fik placebo. Der blev set

stigninger til ≥ 8 x ULN hos 3,6 % af de bosentanbehandlede patienter og hos 0,4 % af de

placebobehandlede patienter. Stigninger i aminotransferaser blev associeret med forhøjet

bilirubin (≥ 2 x ULN) uden tegn på biliær obstruktion hos 0,2 % (5) af patienterne på

bosentan og hos 0,3 % (6) af patienterne på placebo.

I den samlede analyse af 100 PAH-patienter fra de ikke-kontrollerede pædiatriske studier

FUTURE 1/2 og FUTURE 3/forlængelse blev der set stigning i leveraminotransferaser til

≥ 3 × ULN hos 2 % af patienterne.

I FUTURE-4-studiet, der omfattede 13 nyfødte med PPHN, der blev behandlet med

bosentan 2 mg/kg to gange daglig i under 10 dage (interval 0,5-10,0 dage), var der ingen

tilfælde af leveraminotransferaser ≥ 3 × ULN under behandlingen, men der indtrådte ét

tilfælde af hepatitis 3 dage efter, bosentanbehandlingen var afsluttet.

Hæmoglobin

I de placebokontrollerede studier med voksne blev der rapporteret et fald i

hæmoglobinkoncentrationen til under 10 g/dl fra baseline hos 8,0 % af de patienter, som

fik bosentan, og hos 3,9 % af de patienter, som fik placebo (se pkt. 4.4).

I den samlede analyse af 100 PAH-børn fra de ikke-kontrollerede pædiatriske studier

FUTURE 1/2 og FUTURE 3/forlængelse blev der set et fald i hæmoglobinkoncentrationen

fra baseline til under 10 g/dl hos 10,0 % af patienterne. Der var ingen fald til under 8 g/dl.

I FUTURE-4-studiet oplevede 6 ud af 13 bosentanbehandlede nyfødte med PPHN et fald i

hæmoglobin fra en værdi inden for referenceområdet ved baseline til et niveau under den

nedre normalgrænse under behandlingen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Bosentan er blevet indgivet som en enkeltdosis på op til 2400 mg hos raske frivillige og op

til 2000 mg/dag i 2 måneder hos patienter, der led af en anden sygdom end pulmonal

hypertension. Den mest almindelige bivirkning var hovedpine i mild til moderat grad.

55613_spc.docx

Side 14 af 26

Massiv overdosering kan muligvis medføre udtalt hypotension, som kræver aktiv støtte af

hjerte-kar-systemet. I perioden efter markedsføring blev der rapporteret ét tilfælde med en

overdosis på 10.000 mg bosentan, som blev taget af en ung mandlig patient. Han havde

symptomer som kvalme, opkastning, hypotension, svimmelhed, svedtendens og sløret syn.

Han kom sig fuldstændig inden for 24 timer, hvor blodtrykket blev understøttet. OBS:

Bosentan kan ikke fjernes ved dialyse.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 02 KX 01. Andre antihypertensiva.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Bosentan er en dobbelt endothelinreceptoragonist (ERA) med affinitet til både endothelin

A- og B- (ET

- og ET

-) receptorer. Bosentan nedsætter både den pulmonale og

systemiske vaskulære modstand, hvilket forøger hjertets minutvolumen, uden at

hjertefrekvensen øges.

Neurohormonet endothelin-1 (ET-1) er en af de mest potente vasokonstriktorer, der

kendes, og kan også fremme fibrose, celleproliferation, hjertehypertrofi og remodellering

og er pro-inflammatorisk. Disse effekter formidles af endothelinbindinger til ET

- og ET

receptorer i endothelium og vaskulære, glatte muskelceller. ET-1-koncentrationer i væv og

plasma er forhøjede ved flere kardiovaskulære sygdomme og bindevævssygdomme,

inklusive pulmonal arteriel hypertension, sklerodermi, akut og kronisk hjerteinsufficiens,

myokardieiskæmi, systemisk hypertension og aterosklerose, hvilket kunne tyde på, at ET-1

spiller en patogen rolle i forbindelse med disse sygdomme. Ved pulmonal arteriel

hypertension og hjerteinsufficiens er der ved fravær af endothelinreceptorantagonisme en

stærk sammenhæng mellem forhøjede ET-1-koncentrationer og sygdommens

sværhedsgrad og prognoser.

Bosentan konkurrerer med bindingen af ET-1 og andre ET-peptider til både ET

- og ET

receptorer med en lidt højere affinitet til ET

-receptorer (K

= 4,1–43 nanomolær) end til

-receptorer (K

= 38–730 nanomolær). Bosentan er en specifik antagonist til ET-

receptorer og bindes ikke til andre receptorer.

Klinisk virkning og sikkerhed

Dyremodeller

I dyremodeller med pulmonal hypertension medførte vedvarende peroral indgift af

bosentan en reduktion i pulmonal vaskulær modstand og en reversion af pulmonal

vaskulær hypertrofi og højre ventrikelhypertrofi. I et dyreforsøg med lungefibrose nedsatte

bosentan collagenaflejringen i lungerne.

55613_spc.docx

Side 15 af 26

Virkning hos voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension

To randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede multicenterstudier er blevet udført

på 32 (studie AC-052-351) og 213 (studie AC-052-352, BREATHE-1) voksne patienter

med WHO-funktionsklasse III–IV pulmonal arteriel hypertension (primær pulmonal

hypertension eller pulmonal hypertension sekundært til hovedsageligt sklerodermi). Efter

behandling med bosentan 62,5 mg to gange daglig i 4 uger var vedligeholdelsesdoserne i

disse studier 125 mg to gange daglig i AC-052-351 og 125 mg to gange daglig og 250 mg

to gange daglig i AC-052-352

Bosentan blev givet som supplement til patienternes aktuelle behandling, som kunne bestå

af en kombination af antikoagulantia, vasodilatatorer (f.eks. calciumantagonister),

diuretika, oxygen og digoxin, men ikke epoprostenol. Kontrollen bestod af placebo plus

aktuel behandling.

Det primære slutpunkt for hvert studie var en ændring i 6-minutters gangdistance ved 12

uger i det første studie og 16 uger i det andet studie. I begge studier resulterede

behandlingen med bosentan i en signifikant forbedring af arbejdskapaciteten. Den

placebokorrigerede forøgelse i 6-minutters gangdistance i forhold til baseline var

henholdsvis 76 meter (p = 0,02; t-test) og 44 meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U test) ved

det primære slutpunkt for hvert studie. Forskellene mellem de to grupper på 125 mg to

gange daglig og 250 mg to gange daglig var ikke statistisk signifikante, men der var en

tendens til forbedret arbejdskapacitet i den gruppe, der blev behandlet med 250 mg to

gange daglig.

Forbedringen i 6-minutters gangdistance var mærkbar efter 4 ugers behandling og helt

tydelig efter 8 ugers behandling og blev opretholdt i op til 28 uger ved en dobbeltblind

behandling i en undergruppe af patientpopulationen.

I en retrospektiv respondensanalyse baseret på ændringen i 6-minutters gangdistance,

WHO-funktionsklasse og dyspnø hos de 95 patienter, som var randomiseret til bosentan

125 mg to gange daglig i de placebokontrollerede studier, blev det observeret, at i uge 8

havde 66 patienter forbedrede resultater, 22 var stabiliseret, og 7 havde forringede

resultater. Ud af de 22 patienter, der var stabiliseret i uge 8, viste 6 forbedringer i uge

12/16, og 4 havde dårligere resultater sammenlignet med baseline. Ud af de 7 patienter,

som havde dårligere resultater i uge 8, havde 3 forbedrede resultater i uge 12/16, og 4

dårligere resultater sammenlignet med baseline.

Invasive hæmodynamiske parametre blev kun vurderet i det første studie. Behandling med

bosentan førte til en signifikant forøgelse af hjerteindeks, som var forbundet med en

signifikant nedsættelse af pulmonalt arterielt tryk, pulmonal vaskulær modstand og

gennemsnitligt tryk i højre atrium.

Bosentanbehandlingen reducerede symptomerne på pulmonal arteriel hypertension.

Dyspnømålinger i 6-minutters gangdistance viste en forbedring hos patienter, der blev

behandlet med bosentan. I AC-052-352-studiet blev 92 % af de 213 patienter klassificeret

ved baseline som WHO-funktionsklasse III og 8 % som funktionsklasse IV. Behandlingen

med bosentan forbedrede WHO-funktionsklassen hos 42,4 % af patienterne (placebo

30,4 %). Den totale ændring i WHO-funktionsklasser i løbet af begge studier var

signifikant bedre blandt patienter, der blev behandlet med bosentan, end blandt patienter,

der fik placebo. Behandling med bosentan var forbundet med en signifikant reduktion i

55613_spc.docx

Side 16 af 26

forekomsten af klinisk forværring i sammenligning med placebo ved 28 uger (henholdsvis

10,7 % imod 37,1 %; p = 0,0015).

I et randomiseret, dobbeltblindt, multi-center, placebokontrolleret studie (AC-052-364

[EARLY]) fik 185 PAH-patienter i WHO-funktionsklasse II (gennemsnitlig baseline 435

meter i 6 minutters gangdistance) 62,5 mg bosentan to gange daglig i 4 uger efterfulgt af

125 mg to gange daglig (n = 93) eller placebo (n = 92) i 6 måneder. Inkluderede patienter

var PAH-behandlingsnaive (n = 156) eller på en stabil dosis sildenafil (n = 29). Det

primære slutpunkt var den procentvise ændring fra baseline i pulmonal vaskulær modstand

(PVR) og ændring i fra baseline ved tilbagelagt afstand i 6 minutters gangdistance i

forhold til 6. måned versus placebo. Tabellen nedenfor viser den forudspecificerede

protokolanalyse.

PVR (dyn.sek/cm

5

)

6-minutters gangdistance (m)

Placebo

(n=88)

Bosentan

(n=80)

Placebo (n=91)

Bosentan (n=86)

Baseline (BL);

gennemsnit (SD)

802 (365)

851 (535)

431 (92)

443 (83)

Ændring fra BL;

gennemsnit (SD)

128 (465)

-69 (475)

-8 (79)

11 (74)

Behandlingseffekt

−22,6 %

95 % CL

−34, −10

−4, 42

P-værdi

< 0,0001

0,0758

CL = konfidensgrænse; PVR = pulmonal vaskulær modstand; SD = standardafvigelse

Behandling med bosentan var associeret med en reduktion i hastigheden af klinisk

forværring, defineret som en kombination af symptomatisk progression, hospitals-

indlæggelse for PAH og død, sammenlignet med placebo (proportional reduktion i risiko

på 77 %, 95 % konfidensinterval [CI] 20–94 %, p = 0,0114). Målet for behandlings-

effekten var forbedring i kombinationen af symptomatisk progression. Der var én

hospitalsindlæggelse som følge af forværring af PAH i bosentangruppen og tre

hospitalsindlæggelser i placebogruppen. Kun et dødsfald forekom i hver behandlings-

gruppe i de 6 måneder, det dobbeltblinde forsøg varede, og derfor kan der ikke drages

konklusioner med hensyn til overlevelse.

Langtidsdata blev genereret fra alle 173 patienter, som blev behandlet med bosentan i den

kontrollerede fase, og/eller som skiftede fra placebo til bosentan i den åbne udvidede fase

af EARLY-studiet. Den gennemsnitlige eksponeringsvarighed for bosentanbehandling var

3,6 ± 1,8 år (op til 6,1 år), og 73 % af patienterne blev behandlet i mindst 3 år og 62 % i

mindst 4 år. Patienterne kunne om nødvendigt få supplerende PAH-behandling i det åbne

forlængelsesstudie. Størstedelen af patienterne havde diagnosen idiopatisk eller arvelig

pulmonal arteriel hypertension (61 %). Totalt forblev 78 % af patienterne i WHO-

funktionsklasse II. Kaplan-Meier-estimater for overlevelse var henholdsvis 90 % og 85 %

3 og 4 år efter behandlingsstart. På samme tidspunkter var 88 % og 79 % stadig fri for

forværring af PAH (defineret som død uanset årsag, lungetransplantation, atrieseptostomi

eller påbegyndt intravenøs eller subkutan behandling med prostanoider). De relative bidrag

fra tidligere placebobehandling i den dobbeltblinde fase og fra anden medicinering indledt

i den åbne forlængelsesperiode kendes ikke.

55613_spc.docx

Side 17 af 26

I et prospektivt, randomiseret, dobbelblindt, placebokontrolleret multicenterstudie (AC-

052-405 [BREATHE-5]) fik patienter med pulmonal arteriel hypertension i WHO-

funktionsklasse III og Eisenmenger-fysiologi associeret med kongenit hjertesygdom

bosentan 62,5 mg to gange daglig i 4 uger, herefter 125 mg to gange daglig i yderligere 12

uger (n = 37, af hvilke 31 havde en overvejende højre mod venstre tovejs-shunt). Det

primære formål var at vise, at bosentan ikke forværrede hypoxæmi. Efter 16 uger var den

gennemsnitlige iltmætning øget i bosentangruppen med 1,0 % (95 % CI -0,7; 2,8 %)

sammenlignet med placebogruppen (n = 17 patienter), hvilket viste, at bosentan ikke

forværrer hypoxæmi. Den gennemsnitlige pulmonale vaskulære modstand var signifikant

reduceret i bosentangruppen (med en overvejende virkning observeret i subgruppen af

patienter med tovejs intrakardiel shunt). Efter 16 uger var den gennemsnitlige

placebokorrigerede øgning i 6-minutters gangdistance 53 meter (p = 0,0079), hvilket

afspejler forbedring i arbejdskapaciteten. Seksogtyve patienter fortsatte med at få bosentan

i den 24-ugers åbne forlængelsesfase (AC-052-409) af BREATHE-5-studiet

(middelvarighed af behandlingen = 24,4 ± 2,0 uger), og generelt blev virkningen

opretholdt.

Et åbent, non-komparativt studie (AC-052-362 [BREATHE-4]) blev udført med 16

patienter med WHO-funktionsklasse III PAH associeret med hiv-infektion. Patienterne

blev behandlet med bosentan 62,5 mg to gange daglig i 4 uger efterfulgt af 125 mg to

gange daglig i yderligere 12 uger. Efter 16 ugers behandling var der signifikante

forbedringer i forhold til baseline, hvad angik arbejdskapacitet: Den gennemsnitlige

øgning i 6 minutters gangdistance var 91,4 m fra 332,6 m i gennemsnit ved baseline

(p<0,001). Der kan ikke drages nogen formel konklusion med hensyn til virkningen af

bosentan på virkningen af antiretrovirale lægemidler (se også pkt. 4.4).

Der foreligger ingen studier med formålet at vise fordelagtige virkninger af behandling

med bosentan på overlevelse. Vitalstatus over længere tid for alle 235 patienter, som blev

behandlet med bosentan, blev imidlertid noteret i de to pivotale placebo-kontrollerede

studier (AC-052-351 og AC-052-352) og/eller deres to ukontrollerede, open-label-

forlængelser. Den gennemsnitlige varighed af eksponering for bosentan var 1,9 år ± 0,7 år;

(min: 0,1 år; max: 3,3 år) og patienterne blev observeret i gennemsnitligt 2,0 ± 0,6 år.

Størstedelen af patienterne blev diagnosticeret som primær pulmonal hypertension (72 %)

og var i WHO-funktionsklasse III (84 %). I denne samlede population var Kaplan-Meier-

estimater vedrørende overlevelse henholdsvis 93 % og 84 % 1 og 2 år efter

behandlingsstart med bosentan. Overlevelsesestimaterne var lavere i subgruppen af

patienter med PAH sekundært til systemisk sklerose. Estimaterne kan have været påvirket

af initieringen af epoprostenolbehandling hos 43/235 patienter.

Studier med børn med pulmonal arteriel hypertension

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan filmovertrukne tabletter blev evalueret i et åbent ikke-kontrolleret studie med 19

pædiatriske patienter i alderen 3 til 15 år med pulmonal arteriel hypertension. Dette studie

var primært designet som et farmakokinetisk studie (se pkt. 5.2). Patienterne havde primær

pulmonal hypertension (10 patienter) eller pulmonal arteriel hypertension relateret til

kongenit hjertesygdom (9 patienter) og var i WHO-funktionsklasse II (n=15 patienter,

79 %) eller III (n=4 patienter, 21 %) ved baseline. Patienterne blev delt i tre grupper

afhængigt af legemsvægt og fik administreret bosentan i en dosis på cirka 2 mg/kg to

gange daglig i 12 uger. Halvdelen af patienterne i hver gruppe var allerede i behandling

med intravenøs epoprostenol, og epoprostenoldosis var uændret i hele studiets forløb.

55613_spc.docx

Side 18 af 26

Hæmodynamikken blev målt hos 17 patienter. Middelstigningen i forhold til baseline i

hjerteindeks var 0,5 l/min/m

, det gennemsnitlige fald i gennemsnitligt pulmonalt arterielt

tryk var 8 mmHg, og det gennemsnitlige fald i PVR var 389 dyn·sek·cm

. Disse

hæmodynamiske forbedringer i forhold til baseline var ens både med og uden samtidig

administration af epoprostenol. Ændringer i forhold til baseline i parametre ved

motionstest efter 12 uger var meget variable og ingen var signifikante.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/ AC-052-367)

FUTURE 1 var et åbent, ikke-kontrolleret studie med dispergible bosentantabletter, der

blev administreret som en vedligeholdelsesdosis på 4 mg/kg to gange daglig hos 36

patienter i alderen 2 til 11 år. Studiet var primært designet som et farmakokinetisk studie

(se pkt. 5.2). Ved baseline havde patienterne idiopatisk (31 patienter [86 %]) eller familiær

(5 patienter [14 %]) PAH og var i WHO-funktionsklasse II (n=23 patienter, 64 %) eller III

(n=13 patienter, 36 %). I FUTURE 1-studiet var den gennemsnitlige eksponering for

studiebehandlingen 13,1 uger (interval: 8,4 til 21,1). 33 af disse patienter fik fortsat

behandling med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 4 mg/kg to gange daglig i den

ikke-kontrollerede forlængelsesfase FUTURE 2 med en gennemsnitlig samlet

behandlingsvarighed på 2,3 år (interval: 0,2 til 5,0 år). I FUTURE 1 fik 9 patienter

epoprostenol ved baseline. 9 patienter blev nyopstartet på PAH-specifik medicinering

under studiet. Kaplan-Meier-estimatet (hændelsesfri) for forværring af PAH (død,

lungetransplantation eller hospitalsindlæggelse på grund af PAH-forværring) efter 2 år var

78,9 %. Kaplan-Meier-estimatet for samlet overlevelse efter 2 år var 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)

I dette åbne, randomiserede studie med bosentan 32 mg dispergible tabletter blev 64 børn

med stabil PAH i alderen 3 måneder til 11 år randomiseret til 24 ugers behandling med

bosentan 2 mg/kg to gange daglig (n=33) eller 2 mg/kg tre gange daglig (n=31). 43

(67,2 %) var ≥ 2 år til 11 år, 15 (23,4 %) var mellem 1 og 2 år, og 6 (9,4 %) var mellem 3

måneder og 1 år. Studiet var primært designet som et farmakokinetisk studie (se pkt. 5.2),

og virkningsendepunkterne var alene eksplorative. PAH-ætiologien i henhold til Dana-

pointklassifikation omfattede idiopatisk PAH (46 %), arvelig PAH (3 %), PAH relateret til

korrigerende hjertekirurgi (38 %) og PAH relateret til kongenit hjertesygdom forbundet

med systemiske-til-pulmonale shunts, herunder Eisenmengers syndrom (13 %). Patienterne

var i WHO-funktionsklasse I (n=19 patienter, 29 %), II (n=27 patienter, 42 %) eller III

(n=18 patienter, 28 %) ved opstart af studiebehandlingen. Ved inklusionen i studiet var

patienterne i behandling med PAH-medicin (hyppigst med phosphodiesterase type 5-

hæmmer [sildenafil] alene [35,9 %], bosentan alene [10,9 %] eller en kombination af

bosentan, iloprost og sildenafil [10,9 %]), og de fortsatte deres PAH-behandling under

studiet.

Ved studiestarten fik under halvdelen af de inkluderede patienter (45,3 % [29/64])

behandling med bosentan alene uden anden PAH-medicin. 40,6 % (26/64) fortsatte med

bosentan som monoterapi i de 24 uger med studiebehandling uden at opleve PAH-

forværring. Analysen af den totale inkluderede population (64 patienter) viste, at

størstedelen som minimum forblev stabile (dvs. uden forværring), baseret på en ikke-

pædiatrisk-specifik vurdering af WHO-funktionsklasse (97 % to gange daglig, 100 % tre

gange daglig) og lægens samlede kliniske vurdering (94 % to gange daglig, 93 % tre gange

daglig) i behandlingsperioden. Kaplan-Meier-estimatet (hændelsesfri) for forværring af

PAH (død, lungetransplantation eller hospitalsindlæggelse på grund af PAH-forværring)

55613_spc.docx

Side 19 af 26

efter 24 uger var hhv. 96,9 % og 96,7 % i grupperne med dosering to gange daglig og tre

gange daglig.

Der var ingen evidens for nogen klinisk fordel ved 2 mg/kg tre gange daglig i forhold til

2 mg/kg to gange daglig.

Studie udført hos nyfødte med persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte (PPHN)

FUTURE 4 (AC052391)

Dette var et dobbeltblindet, placebokontrolleret, randomiseret studie udført hos præmature

og fuldbårne nyfødte (gestationsalder 36-42 uger) med PPHN. Patienter med suboptimalt

respons på inhaleret nitrogenmonoxid (iNO) til trods for mindst 4 timers kontinuerlig

behandling blev behandlet med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 2 mg/kg to

gange daglig (n=13) eller placebo (n=8) via nasogastrisk sonde som tillægsbehandling til

iNO, indtil de var fuldstændigt afvænnet fra iNO, eller indtil behandlingssvigt (defineret

som behov for ekstrakorporal membranoxygenering [EMCO] eller opstart af anden

pulmonal vasodilatator) og i højst 14 dage.

Den gennemsnitlige eksponering for studiebehandlingen var 4,5 (interval: 0,5-10,0) dage i

bosentangruppen og 4,0 (interval: 2,5-6,5) dage i placebogruppen.

Resultaterne viste ingen yderligere gavnlig virkning af bosentan i denne population:

Den gennemsnitlige tid til komplet afvænning fra iNO var 3,7 dage (95 %

konfidensgrænser [CLs] 1,17; 6,95) med bosentan og 2,9 dage (95 % CLs 1,26; 4,23)

med placebo (p = 0,34).

Den gennemsnitlige tid til komplet afvænning fra mekanisk ventilation var 10,8 dage

(95 % CLs 3,21; 12,21 dage) med bosentan og 8,6 dage (95 % CLs 3,71; 9,66) med

placebo (p = 0,24).

En patient i bosentangruppen fik konstateret behandlingssvigt (behov for EMCO iht.

protokoldefinitionen) på baggrund af stigende oxygeneringsindeksværdier i løbet af 8

timer efter den første dosis af studielægemidlet. Denne patient kom sig i løbet af

opfølgningsperioden på 60 dage.

Kombination med epoprostenol

Kombinationen af bosentan og epoprostenol er undersøgt i to studier: AC-052-355

(BREATHE-2) og AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 var et multicenter,

randomiseret, dobbeltblindt parallelgruppestudie af bosentan sammenlignet med placebo

hos 33 patienter med alvorlig pulmonal arteriel hypertension, som var i samtidig

behandling med epoprostenol. AC-052-356 var et åbent, ikke-kontrolleret studie. 10 ud af

de 19 pædiatriske patienter fik samtidig behandling med bosentan og epoprostenol i de 12

uger, studiet varede. Kombinationens sikkerhedsprofil var ikke forskellig fra den, der

forventedes med hver enkelt komponent, og kombinationsbehandlingen var veltålt hos

børn og voksne. Den kliniske fordel ved kombinationsbehandling er ikke vist.

Systemisk sklerose med fingersårssygdom

Der er udført to randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede multicenterstudier

med henholdsvis 122 (studie AC-052-401 [RAPIDS-1]) og 190 (studie AC-052-331

[RAPIDS-2]) voksne patienter med systemisk sklerose og fingersårssygdom (enten

aktuelle fingersår eller fingersår i anamnesen inden for det foregående år). I studie AC-

052-331 skulle patienter have haft mindst et fingersår i nyligt udbrud, og i begge studier

havde 85 % af patienterne aktuelle fingersår ved baseline. Efter 4 ugers behandling med

55613_spc.docx

Side 20 af 26

bosentan 62,5 mg to gange daglig var vedligeholdelsesdosis i begge studier 125 mg to

gange daglig. Varigheden af den dobbeltblinde behandling var 16 uger i studie AC-052-

401 og 24 uger i studie AC-052-331.

Igangværende medicinsk behandling for systemisk sklerose og fingersår blev tilladt, hvis

disse var konstante i mindst 1 måned før påbegyndelse af behandlingen og under den

dobbeltblinde studieperiode.

Antallet af nye fingersår fra baseline til afslutningen af studiet var det primære endepunkt i

begge studier. Behandling med bosentan resulterede i færre nye fingersår i behandlingens

varighed sammenlignet med placebo. I studie AC-052-401 udviklede patienter i bosentan-

gruppen i løbet af de 16 uger med dobbeltblind behandling gennemsnitligt 1,4 nye

fingersår vs. 2,7 nye fingersår i placebogruppen (p = 0,0042). I studie AC-052-331 var de

tilsvarende tal i løbet af 24 ugers dobbeltblind behandling henholdsvis 1,9 vs. 2,7 nye

fingersår (p = 0,0351). I begge studier var det mindre sandsynligt, at patienter, som blev

behandlet med bosentan, udviklede flere nye fingersår i løbet af studiet, og det tog længere

tid at udvikle hvert af disse nye fingersår hos disse patienter end hos patienter behandlet

med placebo. Virkningen af bosentan på reduktion af antallet af nye fingersår var mere

udtalt hos patienter med mange fingersår.

Ingen af studierne påviste virkning af bosentan på ophelingstiden af fingersår.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetikken af bosentan er hovedsagelig vist hos raske individer. Begrænsede data

fra patienter viser, at eksponeringen for bosentan hos voksne patienter med pulmonal

arteriel hypertension er ca. 2 gange højere end hos voksne, raske individer.

Hos raske individer udviser bosentan dosis- og tidsafhængig farmakokinetik. Clearance og

distributionsvolumen falder med forøgede intravenøse doser og forøges med tiden. Efter

oral indgift er den systemiske eksponering proportional med doser op til 500 mg. Ved

højere orale doser forøges C

og AUC mindre end proportionalt med dosis.

Absorption

Hos raske individer er bosentans absolutte biotilgængelighed omkring 50 % og påvirkes

ikke af føde. Den maksimale plasmakoncentration opnås inden for 3–5 timer.

Fordeling

Bosentan har en høj bindingsgrad (> 98 %) til plasmaproteiner, især albumin. Bosentan

penetrerer ikke erytrocytter.

Et distributionsvolumen (V

) på ca. 18 liter blev konstateret efter en intravenøs dosis på

250 mg.

Biotransformation og elimination

Efter en enkelt intravenøs dosis på 250 mg var clearance 8,2 l/t. Den terminale

eliminationshalveringstid (t

) er 5,4 timer.

Efter gentagne doser falder plasmakoncentrationerne af bosentan gradvist til 50-65 % af de

koncentrationer, som observeres efter administration af en enkeltdosis. Dette fald skyldes

sandsynligvis en autoinduktion af metaboliserende leverenzymer. Steady-state-tilstande

opnås inden for 3–5 dage.

55613_spc.docx

Side 21 af 26

Bosentan elimineres gennem galden efter metabolisering i leveren via cytochrom P450-

isoenzymerne CYP2C9 og CYP3A4. Mindre end 3 % af en indgiven peroral dosis

genfindes i urinen.

Bosentan danner tre metabolitter, og kun en af disse er farmakologisk aktiv. Denne

metabolit udskilles hovedsagelig uomdannet via galden. Hos voksne patienter er

eksponeringen for den aktive metabolit større end hos raske individer. Hos patienter med

konstateret cholestase kan eksponeringen for den aktive metabolit være forhøjet.

Bosentan er en induktor af CYP2C9 og CYP3A4 og muligvis også af CYP2C19 og

P-glykoprotein. In vitro hæmmer bosentan galdesalt-eksportpumpen i hepatocytkulturer.

In vitro-data påviste, at bosentan ikke havde nogen relevant hæmmende virkning på de

CYP-isoenzymer, som blev testet (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 og 3A4).

Bosentan forventes derfor ikke at forøge plasmakoncentrationerne af lægemidler, som

metaboliseres af disse isoenzymer.

Farmakokinetik i særlige populationer

Baseret på det undersøgte område for hver variabel forventes bosentans farmakokinetik

ikke at blive påvirket af køn, legemsvægt, race eller alder i den voksne population i

væsentlig grad.

Børn

Farmakokinetikken er blevet undersøgt hos pædiatriske patienter i 4 kliniske studier

(BREATHE-3, FUTURE-1, FUTURE-3 og FUTURE-4; se pkt. 5.1). På grund af

begrænsede data fra børn under 2 år er farmakokinetikken endnu ikke tilstrækkeligt

klarlagt i denne aldersgruppe.

I studie AC-052-356 [BREATHE-3] blev farmakokinetikken af oral enkeltdosis og

gentagne doser bosentan som filmovertrukne tabletter undersøgt hos 19 børn i alderen fra 3

til 15 år med pulmonal arteriel hypertension (PAH), som fik en vægtbaseret dosis på

2 mg/kg to gange daglig. I dette studie aftog eksponeringen for bosentan over tid på en

måde, der svarede til bosentans kendte autoinduktionsegenskaber. Middel AUC (CV%)

værdier for bosentan hos pædiatriske patienter behandlet med 31,25, 62,5 eller 125 mg to

gange daglig var henholdsvis 3496 (49), 5428 (79) og 6124 (27) ng·t/ml, og var lavere end

værdien 8149 (47) ng·t/ml, der blev set hos voksne patienter med PAH, som blev

behandlet med 125 mg to gange daglig. Ved steady-state er den systemiske eksponering

hos pædiatriske patienter med en legemsvægt på 10–20 kg, 20–40 kg og > 40 kg

henholdsvis 43 %, 67 % og 75 % af den systemiske eksponering hos voksne.

I studie AC-052-365 [FUTURE 1]) blev der administreret dispergible tabletter til 36 PAH-

børn i alderen fra 2 til 11 år. Der blev ikke set dosisproportionalitet, idet steady-state-

plasmakoncentrationerne af bosentan og AUC’erne var ens ved orale doser på 2 og

4 mg/kg (AUC : 3,577 ng·t/ml og 3,371 ng·t/ml for hhv. 2 mg/kg to gange daglig og

4 mg/kg to gange daglig). Den gennemsnitlige eksponering for bosentan hos disse

pædiatriske patienter var cirka det halve af eksponeringen hos voksne patienter ved

125 mg to gange daglig som vedligeholdelsesdosis, men viste en betydelig overlapning

med eksponeringerne hos voksne.

55613_spc.docx

Side 22 af 26

I studie AC-052-373 [FUTURE 3], hvor der blev anvendt dispergible tabletter, var

eksponeringen for bosentan hos de patienter, der blev behandlet med 2 mg/kg to gange

daglig, sammenlignelig med den eksponering, der blev set i FUTURE 1-studiet. I den

samlede population (n=31) resulterede 2 mg/kg to gange daglig i en daglig eksponering på

8.535 ng·t/ml; AUC var 4.268 ng·t/ml (CV 61 %). Hos patienter i alderen mellem 3

måneder og 2 år var den daglige eksponering 7.879 ng·t/m; AUC var 3.939 ng·t/ml; (CV

72 %). Hos patienterne mellem 3 måneder og 1 år (n=2) var AUC 5.914 ng·t/ml (CV

85 %), og hos patienter mellem 1 og 2 år (n=7) var AUC 3.507 ng·t/ml (CV 70 %). Hos

patienterne over 2 år (n=22) var den daglige eksponering 8.820 ng·t/ml; AUC var

4.410 ng·t/ml (CV 58 %). Administration af bosentan 2 mg/kg tre gange daglig øgede ikke

eksponeringen; den daglige eksponering var 7.275 ng·t/ml (CV 83 %, n = 27).

Baseret på resultaterne fra BREATHE-3-, FUTURE 1- og FUTURE-3-studierne er det

vist, at eksponering for bosentan når sit højeste niveau ved lavere doser hos pædiatriske

patienter end hos voksne, og at højere doser end 2 mg/kg to gange daglig (4 mg/kg to

gange daglig eller 2 mg/kg tre gange daglig) ikke vil medføre en større eksponering for

bosentan hos pædiatriske patienter.

I studie AC-052-391 [FUTURE 4] udført hos nyfødte steg bosentankoncentrationerne

langsomt og kontinuerligt i løbet af det første doseringsinterval, hvilket resulterede i lav

eksponering (AUC

0-12

i helblod: 164 ng·t/ml, n = 11). Ved steady-state var AUC 6.165

ng·t/ml (CV 133 %, n=7), hvilket svarer til den eksponering, der blev set hos voksne PAH-

patienter, der fik 125 mg to gange daglig, under hensyntagen til en

blod/plasmafordelingsratio på 0,6.

Konsekvenserne af disse resultater med hensyn til hepatotoksicitet er ukendte. Køn og

samtidig anvendelse af intravenøs epoprostenol havde ingen signifikant virkning på

bosentans farmakokinetik.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse A) er der ikke blevet

observeret nogen relevante farmakokinetiske ændringer. Steady-state-AUC for bosentan

var 9 % højere, og AUC for den aktive metabolit, Ro 48-5033, var 33 % højere hos

patienter med let nedsat leverfunktion end hos raske voluntører.

Virkningen af moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse B) på farmakokinetikken

af bosentan og dets primære metabolit Ro 48-5033 er blevet undersøgt i et studie, der

omfattede 5 patienter med pulmonal hypertension forbundet med portal hypertension og

leverinsufficiens i Child-Pugh-klasse B og 3 patienter med pulmonal arteriel hypertension

af andre årsager og med normal leverfunktion. Hos patienterne med leverinsufficiens i

Child-Pugh-klasse B var bosentans gennemsnitlige (95 % CI) AUC ved steady-state 360

(212-613) ng∙t/ml, dvs. 4,7 gange højere, og det gennemsnitlige (95 % CI) AUC af den

aktive metabolit Ro 48-5033 var 106 (58,4-192) ng∙t/ml, dvs. 12,4 gange højere end hos

patienterne med normal leverfunktion (bosentan: gennemsnitligt [95 % CI] AUC: 76,1

[9,07-638] ng∙t/ml; Ro 48-5033: gennemsnitligt [95 % CI] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng∙t/ml).

Selvom antallet af inkluderede patienter var begrænset og med høj variabilitet, indikerer

disse data en udtalt stigning i eksponeringen for bosentan og dets primære metabolit Ro

48-5033 hos patienter med moderat leverinsufficiens (Child-Pugh-klasse B).

55613_spc.docx

Side 23 af 26

Bosentans farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med Child-Pugh-klasse B eller C

nedsat leverfunktion. Bosentan er kontraindiceret til patienter med moderat til svær

leverinsufficiens, dvs. Child-Pugh-klasse B eller C (se pkt. 4.3).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15–30 ml/min) faldt

plasmakoncentrationen af bosentan med omkring 10 %. Plasmakoncentrationer af

bosentanmetabolitter steg til omkring det dobbelte hos disse patienter i sammenligning

med personer med normal nyrefunktion. Der kræves ingen dosisjustering hos patienter

med nedsat nyrefunktion. Der foreligger ingen specifik klinisk erfaring med patienter, der

er i dialyse. Baseret på fysisk-kemiske egenskaber og den høje proteinbindingsgrad

forventes det ikke, at bosentan kan fjernes fra cirkulationen i betydeligt omfang ved

dialyse (se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

En 2-årig karcinogenicitetsstudie med mus viste en øget kombineret forekomst af

hepatocellulære adenomer og karcinomer hos hanmus, men ikke hos hunmus, ved

plasmakoncentrationer på ca. 2 til 4 gange de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved

den terapeutiske dosis hos mennesker. Hos rotter medførte peroral administration af

bosentan i 2 år en lille, signifikant stigning i den kombinerede forekomst af

follikelcelleadenomer og karcinomer i skjoldbruskkirtlen hos hanrotter, men ikke hos

hunrotter, ved plasmakoncentrationer på ca. 9 til 14 gange de plasmakoncentrationer, der

blev opnået ved terapeutiske doser hos mennesker. Bosentan var negativ i tests for

genotoksicitet. Der fandtes bevis på en let tyroid hormonel ubalance, som blev fremkaldt

af bosentan hos rotter. Der fandtes dog intet bevis for at bosentan påvirker

thyroideafunktionen (thyroxin, TSH) hos mennesker.

Virkningen af bosentan på mitokondriefunktionen er ikke kendt.

Bosentan har vist sig at være teratogent hos rotter ved plasmakoncentrationer, der er mere

end 1,5 gange højere end de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved terapeutiske doser

hos mennesker. Teratogene virkninger, herunder misdannelser af hoved og ansigt og de

større kar, var dosisafhængige. Ligheden mellem det mønster for misdannelser, der er

iagttaget i forbindelse med andre ET-receptorantagonister og hos ET-knockoutmus,

indikerer, at der er tale om en klasseeffekt. Der bør tages passende forholdsregler for

kvinder i den fertile alder (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.6).

Udvikling af testikulær tubulær atrofi og nedsat fertilitet er blevet forbundet med kronisk

administration af endothelinreceptorantagonister hos gnavere.

Ved fertilitetsstudier hos han- og hunrotter blev der ikke observeret nogen indflydelse på

spermatozotallet, sædens motilitet og levedygtighed, ej heller på parringsevnen eller

fertiliteten ved eksponeringer, der var henholdsvis 21 og 43 gange højere end det

forventede terapeutiske niveau hos mennesker. Der observeredes heller ingen negative

virkninger på udviklingen af præimplantationsembryoet eller på implantationen.

Der blev set en let øget forekomst af testikulær tubulær atrofi hos rotter, der fik oralt

administreret bosentan i doser på helt ned til 125 mg/kg/dag (cirka 4 gange højere end den

maksimale anbefalede dosis til mennesker [MRHD] og de laveste afprøvede doser) i to år,

men ikke ved doser på helt op til 1.500 mg/kg/dag (cirka 50 gange højere end MRHD) i 6

måneder. I et toksicitetsstudie med unge rotter, hvor rotterne blev behandlet fra dag 4 post

55613_spc.docx

Side 24 af 26

partum og frem til voksenalderen, blev der observeret nedsat totalvægt af testiklerne og

epididymis og nedsat spermatozotal i epididymis efter afvænning. NOAEL var hhv. 21

gange (på dag 21 post partum) og 2,3 gange (dag 69 post partum) højere end den

terapeutiske eksponering hos mennesker.

Der blev imidlertid ikke set nogen indvirkning på generel udvikling, vækst, sensorisk og

kognitiv funktion og reproduktionsevne ved eksponeringer, der var 7 (hanner) og 19

(hunner) gange højere end den terapeutiske eksponering hos mennesker (dag 21 post

partum). Ved voksenalderen (dag 69 post partum) blev der ikke set nogen virkninger af

bosentan ved en eksponering, der var 1,3 (hanner) og 2,6 (hunner) gange højere end den

terapeutiske eksponering hos børn med PAH.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Majsstivelse

Natriumstivelsesglycolat (Type B)

Povidon (PVP K-30)

Prægelatineret majsstivelse

Glyceroldibehenat

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Triacetin

Talcum

Jernoxid, gul (E172)

Jernoxid, rød (E172)

Ethylcellulose

Cetylalkohol

Natriumlaurilsulfat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/PE/PVDC-aluminiumblister

Pakningsstørrelser: 14, 56 og 112 stk.

55613_spc.docx

Side 25 af 26

Perforeret enkeltdosisblister af PVC/PE/PVDC-aluminium

Pakningsstørrelser: 14×1, 56×1 og 112×1 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Cipla (EU) Limited

Dixcart House

Addlestone Road

Bourne Business Park

Addlestone, Surrey

KT15 2LE

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

62,5 mg:

55612

125 mg:

55613

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

9. juni 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

15. maj 2018

55613_spc.docx

Side 26 af 26

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

30-10-2018

EU/3/18/2076 (Orphan Europe S.A.R.L.)

EU/3/18/2076 (Orphan Europe S.A.R.L.)

EU/3/18/2076 (Active substance: Glycine, L-alanine, L-arginine, L-aspartic acid, L-cysteine, L-cystine, L-glutamic acid, L-histidine, L-lysine monohydrate, L-methionine, L-phenylalanine, L-proline, L-serine, L-threonine, L-tryptophan, L-tyrosine, taurine) - Orphan designation - Commission Decision (2018)7277 of Tue, 30 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/100/18

Europe -DG Health and Food Safety

27-7-2018

EU/3/16/1635 (Leadiant GmbH)

EU/3/16/1635 (Leadiant GmbH)

EU/3/16/1635 (Active substance: N-acetyl-D-mannosamine monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)5053 of Fri, 27 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/228/15/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/811 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/811 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/811 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3809 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/092/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/810 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/810 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/810 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3808 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/084/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/794 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/794 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/794 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3803 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/069/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety