Bosentan "Aurobindo"

26. januar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Bosentan ”Aurobindo”, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

29182

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Bosentan ”Aurobindo”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 62, 5 mg bosentan (som monohydrat).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 125 mg bosentan (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Bosentan “Aurobindo” 62,5 mg filmovertrukne tabletter:

Orange-hvide, runde, bikonvekse, filmovertrukne tabletter, med “K” præget på den ene

side og “21” på den anden side.

Bosentan “Aurobindo” 125 mg filmovertrukne tabletter:

Orange-hvide, ovale, bikonvekse filmovertrukne tabletter, med “K” præget på den ene side

og “22” på den anden side, adskilt af delekærv. Tabletten kan deles i to lige store doser.

Størrelsen er 11,2 mm x 5,2 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH) for at forbedre arbejdskapacitet og

symptomer hos patienter med WHO funktionsklasse III. Effektivitet er blevet påvist ved:

Primær (idiopatisk og

hereditær) pulmonal arteriel hypertension

Pulmonal arteriel hypertension sekundært til sklerodermi uden signifikant interstitiel

pulmonal sygdom

Pulmonal arteriel hypertension associeret med kongenit systemisk til pulmonal shunt

og Eisenmengers fysiologi

53812_spc.docx

Side 1 af 25

Nogen bedring er ligeledes vist hos patienter med pulmonal arteriel hypertension WHO

funktionsklasse II (se pkt. 5.1).

Bosentan Aurobindo er ligeledes indiceret til at reducere antallet af nye fingersår hos

patienter med systemisk sklerose og eksisterende fingersår (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Administration

Tabletterne skal indtages oralt morgen og aften sammen med eller uden føde. De

filmovertrukne tabletter skal synkes med vand.

Dosering

Pulmonal arteriel hypertension

Behandling bør kun påbegyndes og monitoreres af en læge, som har erfaring inden for

behandling af pulmonal arteriel hypertension.

Voksne

Hos voksne patienter bør behandling med Bosentan “Aurobindo” påbegyndes med en dosis

på 62,5 mg to gange daglig i 4 uger, hvorefter dosis forhøjes til en vedligeholdelsesdosis

på 125 mg to gange daglig. De samme anbefalinger gør sig gældende ved reintroduktion af

Bosentan “Aurobindo” efter behandlingsafbrydelse (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Pædiatriske farmakokinetiske data har vist, at plasmakoncentrationen af bosentan

gennemsnitlig var lavere hos børn med PAH i alderen fra 1 år til 15 år end hos voksne

patienter, og at koncentrationen ikke øgedes ved en dosisøgning af Bosentan “Aurobindo”

til over 2 mg/kg legemsvægt eller ved øgning af doseringshyppigheden fra to gange daglig

til tre gange daglig (se pkt. 5.2). Øgning af dosis eller doseringshyppighed vil

sandsynligvis ikke medføre yderligere klinisk gavnlig virkning.

Baseret på disse farmakokinetiske resultater er den anbefalede start- og

vedligeholdelsesdosis ved anvendelse til børn med PAH på 1 år og derover 2 mg/kg

morgen og aften.

Hos nyfødte med persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte (PPHN) er der ikke

påvist gavnlig virkning af bosentan i standardbehandlingen. Der kan ikke gives nogen

doseringsanbefalinger (se pkt. 5.1 og 5.2).

Behandling ved klinisk forværring af PAH

I tilfælde af klinisk forværring (f.eks. mindst 10% reduktion i 6-minutters gangdistance i

sammenligning med målinger inden behandlingens start) på trods af Bosentan

“Aurobindo” behandling i mindst 8 uger (måldosis i mindst 4 uger), bør alternativ

behandling overvejes. Nogle af disse patienter, som ikke udviser nogen reaktion efter 8

ugers behandling med Bosentan “Aurobindo”, kan dog reagere positivt efter yderligere 4

til 8 ugers behandling.

53812_spc.docx

Side 2 af 25

I tilfælde af sen klinisk forværring på trods af behandling med Bosentan “Aurobindo” (dvs.

efter flere måneders behandling) skal behandlingen revurderes. Nogle patienter, der ikke

responderer godt på 125 mg Bosentan “Aurobindo” to gange daglig, kan forbedre deres

arbejdskapacitet lidt, hvis dosis øges til 250 mg to gange daglig. Omhyggelig afvejning af

fordele/risici bør foretages under hensyntagen til, at levertoksiciteten er dosisafhængig (se

pkt. 4.4 og 5.1).

Behandlingsophør

Der er begrænset erfaring med pludselig seponering af Bosentan “Aurobindo” hos

patienter med pulmonal arteriel hypertension. Der er ikke blevet observeret noget bevis for

akut rebound. For at undgå mulig forekomst af skadelig, klinisk forværring, der skyldes

potentiel rebound-effekt, bør gradvis nedsættelse af dosis (halvering af dosis i 3 til 7 dage)

dog overvejes. Intensiveret monitorering anbefales i seponeringsperioden.

Hvis det besluttes at seponere Bosentan “Aurobindo”, skal dette gøres gradvist, mens en

alternativ behandling indledes.

Systemisk sklerose med eksisterende fingersår

Behandling bør kun initieres og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af

systemisk sklerose.

Voksne

Bosentan Aurobindobehandling bør initieres med en dosis på 62,5 mg 2 gange dagligt i 4

uger og derefter øges til vedligeholdelsesdosis 125 mg 2 gange dagligt. De samme

anbefalinger gør sig gældende ved reintroduktion af Bosentan Aurobindo efter

behandlingsafbrydelse (se pkt. 4.4).

Erfaring med denne indikation i kontrollerede kliniske studier er begrænset til 6 måneder

(se pkt. 5.1).

Patientens respons på behandling og behov for fortsat behandling bør revurderes

regelmæssigt. Omhyggelig afvejning af fordele/risici bør foretages under hensyntagen til

bosentans levertoksicitet (se pkt. 4.4 og 4.8).

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen data vedrørende sikkerhed og virkning hos patienter under 18 år.

Farmakokinetiske data fra yngre børn med denne sygdom er ikke tilgængelige for

Bosentan Aurobindo.

Særlige patientgrupper

Nedsat leverfunktion

Bosentan “Aurobindo” er kontraindiceret til patienter med moderat til svært nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2). Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med

let nedsat leverfunktion (dvs. Child-Pugh klasse A) (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat nyrefunktion. Dosisjustering er

ikke nødvendig til patienter, der er i dialysebehandling (se pkt. 5.2).

53812_spc.docx

Side 3 af 25

Ældre population

Der kræves ingen dosisjustering til patienter over 65 år.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i punkt 6.1

Moderat til stærkt nedsat leverfunktion, dvs. Child-Pugh klasse B eller C (se pkt. 5.2)

Baseline-værdier for leveraminotransferaser, dvs. aspartataminotransferaser (ASAT)

og/eller alaninaminotransferaser (ALAT), der er over 3 gange større end den normale

øvre grænse (se pkt. 4.4)

Samtidig brug af ciclosporin (se pkt. 4.5)

Graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6)

Kvinder i den fertile alder, som ikke benytter pålidelige præventionsmetoder (se pkt.

4.4, 4.5 og 4.6)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Bosentan “Aurobindo”s virkning er ikke undersøgt hos patienter med svær pulmonal

arteriel hypertension. Skift til en behandling, som anbefales på det svære stadie af

sygdommen (f.eks. epoprostenol) bør overvejes, hvis den kliniske tilstand forværres (se

pkt. 4.2).

Balancen mellem fordele/risici for bosentan er ikke undersøgt hos patienter med WHO

klasse I funktionsstatus ved pulmonal arteriel hypertension.

Bosentan “Aurobindo” behandling bør kun påbegyndes, hvis det systemiske systoliske

blodtryk er over 85 mmHg.

Der er ikke påvist en fordelagtig virkning af Bosentan “Aurobindo” på opheling af

eksisterende fingersår.

Leverfunktion

Forøgelser af leveraminotransferaser, dvs. aspartat- og alaninaminotransferaser (ASAT

og/eller ALAT) i forbindelse med bosentan er dosisafhængige. Leverenzymændringer

forekommer typisk inden for de første 26 uger af behandlingen, men kan også forekomme

senere under behandlingen (se pkt. 4.8). Disse forøgelser kan delvist skyldes kompetitiv

hæmning af galdesaltelimineringen fra hepatocytter, men andre mekanismer, som ikke er

blevet helt fastlagt, er sandsynligvis ligeledes involveret i forekomsten af leverdysfunktion.

Akkumuleringen af bosentan i hepatocytter, som kan føre til cytolyse med potentiel

alvorlig leverskade eller en immunologisk mekanisme, kan ikke udelukkes. Risikoen for

leverdysfunktion kan også øges, når der indgives lægemidler, som hæmmer

galdesalteksportpumpen, f.eks. rifampicin, glibenclamid og ciclosporin (se pkt. 4.3 og 4.5)

samtidigt med bosentan, men der er kun begrænsede data herom til rådighed.

53812_spc.docx

Side 4 af 25

Leveraminotransferaseniveauer skal måles inden behandlingens start og derefter

med månedlige intervaller under hele behandlingsforløbet med Bosentan

“Aurobindo”. Desuden skal leveraminotransferaseniveauerne måles 2 uger efter

enhver dosisforhøjelse.

Anbefalinger i tilfælde af forøgelse af ALAT/ASAT

ALAT/ASAT-niveauer

Behandlings- og monitoreringsrekommandationer

> 3 og ≤ 5 × ULN

Resultatet skal bekræftes med en ekstra leverfunktionstest;

hvis bekræftet, skal der tages en beslutning på individuel

basis om at fortsætte med Bosentan “Aurobindo”, eventuelt

med reduceret dosis, eller seponere Bosentan “Aurobindo”

(se pkt. 4.2). Monitorering af aminotransferaseniveauer

skal fortsættes mindst hver anden uge. Hvis

aminotransferaseniveauer retableres til de samme niveauer

som inden behandlingen, skal det overvejes at fortsætte

eller reintroducere Bosentan “Aurobindo” i henhold til

nedenstående betingelser.

> 5 og ≤ 8 × ULN

Resultatet skal bekræftes med en ekstra leverfunktionstest;

hvis bekræftet, skal behandling afbrydes og

aminotransferaseniveauer monitoreres mindst hver anden

uge. Hvis aminotransferaseniveauer retableres til de samme

niveauer som inden behandlingen, skal det overvejes at

reintroducere Bosentan “Aurobindo” i henhold til

nedenstående betingelser.

> 8 × ULN

Behandlingen skal afbrydes, og det skal ikke overvejes at

reintroducere Bosentan “Aurobindo”.

I tilfældet af associerede kliniske symptomer på leverskader,dvs. kvalme, opkastning,

feber, mavesmerter, gulsot, usædvanlig apati eller træthed, influenza-lignende syndrom

(arthralgia, myalgia, feber), skal behandlingen afbrydes, og en reintroduktion af

Bosentan “Aurobindo” skal ikke overvejes.

Reintroduktion af behandlingen

Reintroduktion af behandling med Bosentan “Aurobindo” bør kun overvejes, hvis de

potentielle fordele ved behandling med Bosentan “Aurobindo” opvejer de potentielle risici,

og hvis leveraminotransferaseniveauerne er inden for de samme værdier som før

behandlingens start. Det anbefales, at der søges rådgivning fra en hepatolog.

Reintroduktion skal følge de retningslinjer, som er anført i pkt.

4.2.Aminotransferaseniveauerne skal kontrolleres inden for 3 dage efter

reintroduktionen og igen efter yderligere 2 uger og derefter i henhold til ovenstående

anbefalinger.

ULN = Upper Limit of Normal (Øvre grænse for normalt område)

Hæmoglobinkoncentration

Behandling med bosentan har været forbundet med dosisrelateret fald i hæmoglobin-

koncentrationen (se pkt. 4.8). I placebo-kontrollerede studier var bosentan-relateret fald i

hæmoglobinkoncentrationen ikke progressivt og stabiliseredes efter de første 4–12 ugers

behandling. Det anbefales, at hæmoglobinkoncentrationer undersøges, inden behandlingen

initieres, hver måned i løbet af de 4 første måneder og derefter hvert kvartal. Hvis der sker

et klinisk relevant fald i hæmoglobinkoncentrationen, skal der foretages en yderligere

53812_spc.docx

Side 5 af 25

evaluering og undersøgelser bør iværksættes for at fastlægge årsagen og behovet for

specifik behandling. I perioden efter markedsføring har der været rapporteret tilfælde af

anæmi, som krævede transfusion af røde blodlegemer (se pkt.4.8).

Kvinder i fertil alder

Idet Bosentan “Aurobindo” kan gøre hormonelle antikonceptiva ineffektive og under

hensyntagen til risikoen for, at pulmonal hypertension forværres i forbindelse med

graviditet, samt de teratogene effekter, der er observeret hos dyr:

Bosentan “Aurobindo”-behandling må ikke påbegyndes hos kvinder i den fertile alder,

medmindre de bruger pålidelig prævention, og en graviditetsprøve inden

behandlingens start er negativ

Hormonelle antikonceptiva må ikke være den eneste præventionsmetode under

behandlingen med Bosentan “Aurobindo”

Det anbefales at udføre månedlige graviditetsprøver med henblik på tidlig konstatering

af graviditet.

For yderligere oplysninger se pkt. 4.5 og 4.6.

Pulmonal veno-okklusiv sygdom

Tilfælde af pulmonært ødem har været rapporteret i forbindelse med vasodilatatorer (især

prostacykliner), når de anvendes til patienter med pulmonær veno-okklusiv sygdom. Skulle

der forekomme tegn på pulmonært ødem, når Bosentan “Aurobindo” administreres til

patienter med PAH, bør muligheden for associeret veno-okklusiv sygdom derfor tages i

betragtning. I post marketing perioden har der været sjældne rapporter om pulmonært

ødem hos patienter i behandling med Bosentan “Aurobindo”, og som havde pulmonær

veno-okklusiv sygdom som formodet diagnose.

Patienter med pulmonal arteriel hypertension med samtidig dysfunktion af venstre

ventrikel

Der er ikke udført specifikke undersøgelser hos patienter med pulmonal hypertension og

samtidig dysfunktion af venstre ventrikel. Imidlertid blev 1.611 patienter (hvoraf 804 fik

bosentan og 807 placebo) med alvorlig kronisk hjerteinsufficiens (CHF) behandlet i

gennemsnitligt 1½ år i en placebo-kontrolleret undersøgelse (studiet AC-052-301/302

[ENABLE 1 & 2]). I denne undersøgelse var der en øget forekomst af

hospitalsindlæggelser på grund af CHF i løbet af de første 4-8 uger af behandling med

bosentan, som kan have været resultat af væskeretention. I denne undersøgelse

manifesterede væskeretention sig som tidlig vægtøgning, nedsat hæmoglobinkoncentration

og øget forekomst af ødemer i ben. Ved undersøgelsens afslutning var der ingen forskel

mellem det samlede antal indlæggelser på grund af hjerteinsufficiens eller mortalitet hos

bosentan- og placebobehandlede patienter. Som følge heraf anbefales det, at patienter

undersøges for tegn på væskeretention (f.eks. vægtøgning), især hvis de samtidig lider af

alvorlig systolisk dysfunktion. Skulle dette forekomme, anbefales initiering af diuretisk

behandling eller en øgning af dosis af en allerede eksisterende diuretisk behandling.

Behandling med diuretika bør overvejes hos patienter med konstateret væskeretention før

initiering af behandling med Bosentan “Aurobindo”.

Pulmonal arteriel hypertension associeret med hiv-infektion

Der er begrænset erfaring fra kliniske studier med anvendelse af Bosentan “Aurobindo”

hos patienter med PAH associeret med hiv-infektion behandlet med antiretrovirale

lægemidler (se pkt. 5.1). Et interaktionsstudie med bosentan og lopinavir+ritonavir hos

raske individer viste øgede plasmakoncentrationer af bosentan med maksimalt niveau i

53812_spc.docx

Side 6 af 25

løbet af de første 4 dages behandling (se pkt. 4.5). Når behandling med Bosentan

“Aurobindo” initieres hos patienter, som kræver ritonavir-boostede proteaseinhibitorer, bør

patientens tolerabilitet over for Bosentan “Aurobindo” nøje monitoreres i begyndelsen af

initieringsfasen med særlig opmærksomhed på risikoen for hypotension og med

leverfunktionstest. En øget langtidsrisiko for hepatotoksicitet og hæmatologiske

bivirkninger kan ikke udelukkes, når bosentan anvendes i kombination med antiretrovirale

lægemidler. På grund af muligheden for sådanne interaktioner især relateret til bosentans

inducerende virkning på CYP450 (se pkt. 4.5), som vil kunne påvirke virkningen af

antiretroviral behandling, bør disse patienter også monitoreres omhyggeligt med hensyn til

deres hiv-infektion.

Pulmonal hypertension sekundært til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)

Bosentans sikkerhed og tolerabilitet blev undersøgt i et eksplorativt, ukontrolleret 12-ugers

studie hos 11 patienter med pulmonal hypertension sekundært til alvorlig KOL (GOLD

klassifikation grad III). Der blev observeret en øget minutventilation og et fald i

iltmætning; den hyppigste bivirkning var dyspnø, som forsvandt efter seponering af

bosentan.

Samtidig anvendelse af andre lægemidler

Samtidig anvendelse af Bosentan “Aurobindo” og ciclosporin er kontraindiceret (se pkt.

4.3 og 4.5).

Samtidig anvendelse af Bosentan “Aurobindo” og glibenclamid, fluconazol og rifampicin

anbefales ikke. For yderligere oplysninger se pkt. 4.5.

Samtidig administration af både en CYP3A4- og en CYP2C9-inhibitor og Bosentan

“Aurobindo” bør undgås (se pkt. 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Bosentan har en fremmende virkning på CYP-isoenzymerne CYP2C9 og CYP3A4. In

vitro-data tyder endvidere på en induktion af CYP2C19. Derfor vil plasmakoncentrationer

af stoffer, som omsættes af disse isoenzymer, nedsættes ved samtidig indgift af Bosentan

“Aurobindo”. Muligheden for en ændret virkning af lægemiddelprodukter, som omsættes

af disse isoenzymer, bør overvejes. Det kan være nødvendigt at justere dosis af disse

produkter efter påbegyndelse af behandlingen, ved dosisændring, eller ved seponering af

samtidig Bosentan “Aurobindo” behandling.

Bosentan metaboliseres ved hjælp af CYP2C9 og CYP3A4. Hæmning af disse isoenzymer

kan forøge plasmakoncentrationen af bosentan (se ketoconazol). CYP2C9-inhibitorers

indflydelse på bosentankoncentrationen er ikke blevet undersøgt. Der skal udvises

forsigtighed ved brug af denne kombination.

Fluconazol og andre hæmmere af både CYP2C9 og CYP3A4: Samtidig administration af

fluconazol, som hovedsagligt hæmmer CYP2C9, men også i en vis udstrækning CYP3A4,

kan medføre store forøgelser af plasmakoncentrationerne af bosentan. Denne kombination

anbefales ikke. Af samme årsag kan samtidig administration af både en stærk CYP3A4-

inhibitor (som f.eks. ketoconazol, itraconazol eller ritonavir) og en CYP2C9-inhibitor (som

f.eks. voriconazol) sammen med Bosentan “Aurobindo” ikke anbefales.

Ciclosporin: Samtidig administration af Bosentan “Aurobindo” og ciclosporin (en

calcineurinhæmmer) er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Ved samtidig administration var de

initiale dalkoncentrationer af bosentan cirka 30 gange højere end dem, der blev målt efter

53812_spc.docx

Side 7 af 25

indgift af bosentan alene. Ved steady-state var plasmakoncentrationen af bosentan 3 til 4

gange højere end ved bosentan alene. Mekanismen for denne interaktion er højst

sandsynlig ciclosporins hæmning af transportprotein-medieret optagelse af bosentan i

hepatocytter. Plasmakoncentrationen af ciclosporin (et CYP3A4-substrat) faldt med cirka

50%. Dette skyldes højst sandsynligt bosentans induktion af CYP3A4.

Tacrolimus, sirolimus: Samtidig administration af tacrolimus eller sirolimus og Bosentan

“Aurobindo” har ikke været undersøgt hos mennesker, men samtidig administration af

tacrolimus eller sirolimus og Bosentan “Aurobindo” kan medføre forhøjede

plasmakoncentrationer af bosentan ligesom ved samtidig administration af ciclosporin.

Samtidigt kan Bosentan “Aurobindo” nedsætte plasmakoncentrationen af tacrolimus og

sirolimus. Derfor er samtidig anvendelse af Bosentan “Aurobindo” og tacrolimus eller

sirolimus ikke tilrådelig. Patienter, der har behov for kombinationen, skal overvåges nøje

med hensyn til bivirkninger, der er relateret til Bosentan “Aurobindo” samt

plasmakoncentrationer af tacrolimus og sirolimus.

Glibenclamid: Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange daglig i 5 dage

reducerede plasmakoncentrationen af glibenclamid (et CYP3A4-substrat) med 40% med

potentiel betydelig reduktion af den hypoglykæmiske virkning. Plasmakoncentrationen af

bosentan faldt ligeledes med 29%. Der blev desuden observeret en forøget forekomst af

forhøjede aminotransferaser hos patienter, som modtog ledsagende terapi. Både

glibenclamid og bosentan inhiberer galdesalt-eksportpumpen, hvilket kunne forklare de

forhøjede aminotransferaser. Denne kombination bør ikke bruges. Der foreligger ingen

lægemiddelinteraktionsdata for de andre sulfonylurinstoffer.

Rifampicin: Samtidig administration af bosentan 125 mg 2 gange daglig og rifampicin, en

potent inducer af CYP2C9 og CYP3A4, til 9 raske forsøgspersoner i 7 dage reducerede

plasmakoncentrationen af bosentan med 58%; i et enkelt tilfælde op til næsten 90%. Som

resultat deraf kan signifikant nedsat virkning af bosentan forventes ved samtidig

administration af rifampicin. Samtidig brug af Rifampicin og Bosentan “Aurobindo”

frarådes. Data fra andre CYP3A4-inducere f.eks. carbamazepin, phenobarbital, phenytoin

og perikon mangler, men samtidig administration forventes at medføre reduceret systemisk

eksponering for bosentan. En klinisk signifikant reduktion i virkning kan ikke udelukkes.

Lopinavir+ritonavir (og andre ritonavir-boostede proteaseinhibitorer): Samtidig

administration af bosentan 125 mg to gange daglig og lopinavir+ritonavir 400 +100 mg to

gange daglig i 9,5 dage til raske forsøgspersoner medførte initiale dalkoncentrationer af

bosentan, som var omtrent 48 gange højere end de koncentrationer, der blev målt efter

administration af bosentan alene. På dag 9 var bosentans plasmakoncentration omtrent 5

gange højere end efter administration af bosentan alene. Denne interaktion skyldes med

stor sandsynlighed ritonavirs hæmning af transportprotein-medieret optagelse i

hepatocytter og af CYP3A4, idet bosentans clearance reduceres herved. Ved samtidig

administration af lopinavir+ritonavir eller andre ritonavir-boostede proteaseinhibitorer skal

patientens tolerabilitet over for Bosentan “Aurobindo” monitoreres.

Efter samtidig administration af bosentan i 9,5 dage faldt plasmaeksponeringen af lopinavir

og ritonavir i en klinisk non-signifikant grad (med henholdsvis ca. 14% og 17%). Det er

imidlertid ikke sikkert, at den fulde effekt af bosentans inducerende virkning er opnået, og

en yderligere reduktion af proteaseinhibitorer kan ikke udelukkes. Passende monitorering

af hiv-behandling anbefales. Lignende virkning vil kunne forventes med andre ritonavir-

boostede proteaseinhibitorer (se pkt. 4.4).

53812_spc.docx

Side 8 af 25

Andre antiretrovirale stoffer: På grund af manglende data kan der ikke gives specifikke

rekommandationer for andre antiretrovirale stoffer. Som følge af nevirapins udtalte

hepatotoksicitet, som vil kunne forstærkes af bosentans hepatotoksicitet, frarådes denne

kombination.

Hormonelle præventionsmidler: Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange

daglig i 7 dage og en enkeltdosis af et oralt kontraceptionsmiddel, der indeholdt

norethisteron 1 mg + ethinylestradiol 35 μg, reducerede AUC for norethisteron og

ethinylestradiol med henholdsvis 14% og 31%. Reduktionen i eksponering var imidlertid

op til henholdsvis 56% og 66% hos enkelte individer. Derfor er hormonelle

præventionsmetoder alene, uanset administrationsmetoden (dvs. orale, injicérbare,

transkutane eller implantable former), ikke anvendelige som pålidelige

præventionsmetoder (se pkt. 4.4 og 4.6).

Warfarin: Ved samtidig administration af bosentan 500 mg to gange daglig i 6 dage faldt

plasmakoncentrationen af både S-warfarin (et CYP2C9-substrat) og R-warfarin (et

CYP3A4-substrat) med henholdsvis 29% og 38%. Klinisk erfaring med samtidig

administration af bosentan og warfarin hos patienter med pulmonal arteriel hypertension

medførte ingen klinisk relevante ændringer i International Normalized Ratio (INR) eller

warfarindosis (initialværdi versus afslutning på de kliniske undersøgelser).

Den hyppighed, med hvilken warfarindoser blev ændret i løbet af studierne på grund af

ændringer i INR eller på grund af bivirkninger, var desuden omtrent den samme blandt

bosentan- og placebo-behandlede patienter. Der kræves ingen dosisjustering for warfarin

og tilsvarende orale antikoagulantia ved initiering af bosentan, men der anbefales en

forstærket monitorering af INR, især i starten og i optitreringsperioden.

Simvastatin: Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange daglig i 5 dage

medførte en reduktion af plasmakoncentrationen af simvastatin (et CYP3A4-substrat) og

dets active β-hydroxysyremetabolit med henholdsvis 34% og 46%. Plasmakoncentrationen

af bosentan påvirkedes ikke ved samtidig indgift af simvastatin. Monitorering af

kolesterolniveauer og efterfølgende dosisjustering bør overvejes.

Ketoconazol: Samtidig administration i 6 dage af bosentan 62,5 mg to gange daglig og

ketoconazol, der er en stærk CYP3A4-inhibitor, medførte en stigning i

plasmakoncentrationen af bosentan til ca. det dobbelte. En justering af Bosentan

“Aurobindo”-dosis anses ikke for at være nødvendig. Skønt det ikke er blevet påvist ved in

vivo undersøgelser, forventes lignende forhøjede plasmakoncentrationer af bosentan med

de andre potente CYP3A4-inhibitorer (som f.eks. itraconazol eller ritonavir). Ved

kombination med en CYP3A4 inhibitor risikerer patienter med dårlig omsætning af

CYP2C9 dog forøgede plasmakoncentrationer af bosentan, som kan være endnu højere og

dermed føre til potentielt skadelige bivirkninger.

Epoprostenol: Begrænsede data fra en undersøgelse (AC-052-356, BREATHE-3) i hvilken

10 pædiatriske patienter fik kombinationen af bosentan og epoprostenol viser, at efter såvel

enkelt som gentaget dosering var C

og AUC-værdierne for bosentan af samme

størrelsesorden hos patienter med eller uden samtidig kontinuerlig infusion af epoprostenol

(se pkt. 5.1).

Sildenafil: Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange daglig (steady-state) og

sildenafil 80 mg tre gange daglig (ved steady-state) i 6 dage til raske forsøgspersoner

53812_spc.docx

Side 9 af 25

resulterede i en reduktion i sildenafils AUC på 63% og en stigning i bosentans AUC på

50%. Forsigtighed tilrådes ved samtidig administration.

Tadalafil: Bosentan (125 mg to gange dagligt) reducerede tadalafil (40 mg en gang dagligt)

systemisk eksponering med 42% og C

med 27% efter samtidig administration af flere

doser. Tadalafil påvirkede ikke eksponeringen (AUC og C

) af bosentan eller dets

metabolitter.

Digoxin: Samtidig administration i 7 dage af bosentan 500 mg to gange daglig og digoxin

reducerede AUC, C

og C

for digoxin med henholdsvis 12%, 9% og 23%. Mekanismen

for denne interaktion kan være induktion af P-glykoprotein. Det er usandsynligt, at denne

interaktion er klinisk relevant.

Pædiatrisk population

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet:

Dyrestudier har vist testikulære virkninger (se pkt. 5.3). I et studie af bosentans indvirkning

på testikelfunktionen hos mandlige PAH-patienter udviste 8 ud af 24 patienter en reduktion

i spermatozokoncentrationen på mindst 42% i forhold til baseline efter 3 eller 6 måneders

behandling med bosentan. Baseret på disse resultater og prækliniske data kan det ikke

udelukkes, at bosentan kan have en skadelig indvirkning på spermatogenesen hos mænd.

Hos drengebørn kan det ikke udelukkes, at der på langt sigt er en indvirkning på fertiliteten

efter behandling med bosentan.

Kvinder i den fertile alder

Graviditet skal udelukkes, før der indledes behandling med Bosentan “Aurobindo” hos

kvinder i den fertile alder, der skal gives passende rådgivning om pålidelige

præventionsmetoder, og pålidelig prævention skal være iværksat. Patienten og den

ordinerende læge skal være opmærksom på, at Bosentan “Aurobindo”, på grund af de

mulige farmakokinetiske interaktioner, kan gøre de hormonale præventionsmetoder

ineffektive (se pkt. 4.5). Kvinder i den fertile alder må derfor ikke anvende hormonale

præventionsmetoder (inklusive orale, injicerbare, transkutane eller implantable former)

som den eneste form for prævention, men skal anvende en supplerende eller en alternativ

pålidelig form for prævention. Hvis der hos den individuelle patient er nogen som helst

tvivl om, hvilken form for præventionsrådgivning der skal gives, bør rådgivning finde sted

hos en gynækolog. Da hormonel prævention muligvis ikke er effektiv under behandling

med Bosentan “Aurobindo”, og også på grund af risikoen for at pulmonal hypertension

forværres alvorligt under graviditet, anbefales det, at der udføres månedlige

graviditetsprøver under Bosentan “Aurobindo”behandlingen for at opdage en graviditet

tidligst muligt.

Graviditet:

Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (teratogenicitet, embryotoksicitet se pkt.

5.3). Der foreligger ingen pålidelige data vedrørende brug af Bosentan “Aurobindo” til

gravide kvinder. Den potentielle risiko for mennesker kendes stadig ikke. Bosentan

“Aurobindo” er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

53812_spc.docx

Side 10 af 25

Amning:

Det vides ikke, om bosentan udskilles i human mælk. Amning frarådes under behandling

med Bosentan “Aurobindo”.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Mærkning.

Der er ikke udført specifikke studier af Bosentan “Aurobindo”s direkte virkning på evnen

til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Dog kan Bosentan “Aurobindo” medføre

hypotension med symptomer som svimmelhed, sløret syn eller synkope, som kan påvirke

evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

I 20 placebo-kontrollerede undersøgelser ved forskellige terapeutiske indikationer blev i alt

2.486 patienter behandlet med bosentan i daglige doser fra 100 mg til 2.000 mg, og 1.838

patienter blev behandlet med placebo. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 45

uger. Bivirkninger blev defineret som hændelser, der forekom hos mindst 1% af de

patienter, som fik bosentan, og med en hyppighed, der var mindst 0,5% større end med

placebo. De hyppigst rapporterede bivirkninger er hovedpine (11,5%),

ødem/væskeretention (13,2%), unormal leverfunktionstest (10,9%) og anæmi/fald i

hæmoglobin (9,9%).

Behandling med bosentan har været associeret med dosisafhængig stigning i

leveraminotransferaser og fald i hæmoglobinkoncentration (se pkt. 4.4.).

Bivirkninger fra 20 placebokontrollerede studier og erfaringer med bosentan efter

markedsføring er inddelt efter hyppighed i henhold til følgende konvention: meget

almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <

1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra tilgængelige data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

Der blev ikke observeret klinisk relevante forskelle i bivirkningerne i de samlede data i

forhold til de godkendte indikationer.

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Blod og lymfesystem

Almindelig

Anæmi, nedsat hæmoglobin (se pkt. 4.4)

Ikke kendt

Anæmi eller nedsat hæmoglobin, der

kræver transfusion af røde blodlegemer

Ikke almindelig

Trombocytopeni

Neutropeni, leukopeni

Immunsystemet

Almindelig

Overfølsomhedsreaktioner (herunder

dermatitis, pruritus og udslæt)

Sjælden

Anafylaksi og/eller angioødem

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Almindelig

Synkope

Øjne

Ikke kendt

Sløret syn

Hjerte

Almindelig

Palpitationer

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Rødme ,

Hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Nasal obstruktion

53812_spc.docx

Side 11 af 25

Lever og galdeveje

Meget almindelig

Unormal leverfunktionstest (se pkt. 4.4)

Ikke almindelig

Forhøjede aminotransferaser i

forbindelse med hepatitis (herunder

mulig forværring af underliggende

hepatitis) og/eller gulsot

(se pkt. 4.4)

Sjælden

Levercirrose, leversvigt

Hud og subkutane væv

Almindelig

Erythem

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Ødem, væskeretention

Data stammer fra erfaringer efter markedsførelsen. Hyppigheder er baseret på statistisk modellering

af data fra placebokontrollerede kliniske forsøg.

Der har været rapporteret overfølsomhedsreaktioner hos 9,9% af patienterne behandlet med

bosentan og hos 9,1% af patienterne behandlet med placebo.

Hovedpine blev rapporteret hos 11,5% af patienterne behandlet med bosentan og 9,8% af

patienterne behandlet med placebo.

Disse typer reaktioner kan også relateres til den underliggende sygdom.

Ødem eller væskeretention blev rapporteret hos 13,2% af patienterne behandlet med bosentan og

10,9% af patienterne behandlet med placebo.

Hos patienter med flere andre sygdomme og i behandling med andre lægemidler har der i

perioden efter markedsføring været rapporteret sjældne tilfælde af uforklarlig levercirrose

efter langvarig behandling med Bosentan “Aurobindo”. Der har ligeledes været sjældne

rapporter om leversvigt. Disse tilfælde understreger betydningen af nøje overholdelse af

månedlig monitorering af leverfunktionen under behandling med Bosentan “Aurobindo”

(se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Ikke-kontrollerede kliniske studier med pædiatriske patienter

Sikkerhedsprofilen i det første pædiatriske, ikke-kontrollerede studie udført med den

filmovertrukne tablet (BREATHE-3; n=19, gennemsnitsalder 10 år [interval 3-15 år], åben

behandling med bosentan 2 mg/kg legemsvægt to gange daglig; 12-ugers behandlings-

varighed) var sammenlignelig med den, der blev observeret i de pivotale studier med

voksne patienter med PAH. I BREATHE-3 var de hyppigste bivirkninger ansigtsrødme

(21%), hovedpine og unormal leverfunktionstest (begge 16%).

En samlet analyse af ikke-kontrollerede pædiatriske studier udført hos PAH-patienter med

bosentan 32 mg dispergible tabletter (FUTURE 1/2, FUTURE 3/forlængelse) omfattede i

alt 100 børn, der blev behandlet med bosentan 2 mg/kg to gange daglig (n=33), 2 mg/kg tre

gange daglig (n=31) eller 4 mg/kg to gange daglig (n=36). Ved inklusion var seks patienter

mellem 3 måneder og 1 år, 15 børn var mellem 1 år og under 2 år, og 79 børn var mellem 2

og 12 år. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 71,8 uger (interval 0,4-258 uger).

Sikkerhedsprofilen i denne samlede analyse af ikke-kontrollerede pædiatriske studier var

sammenlignelig med den sikkerhedsprofil, der blev set i pivotalstudierne hos voksne

patienter med PAH, med undtagelse af infektioner, som blev indberettet hyppigere end hos

voksne (69,0% kontra 41,3%). Denne forskel i infektionshyppighed kan til dels skyldes

den længere gennemsnitligebehandlingseksponering i den pædiatriske gruppe (median 71,8

uger) i forhold til den voksne gruppe (median 17,4 uger). De hyppigste bivirkninger var

infektioner i øvre luftveje (25%), pulmonal (arteriel) hypertension (20%), nasopharyngitis

(17%), pyreksi (15%), opkastning (13%), bronchitis (10%), abdominalsmerter (10%) og

53812_spc.docx

Side 12 af 25

diarré (10%). Der var ingen relevant forskel i bivirkningshyppigheden hos patienter over

og under 2 år, men dette er imidlertid baseret på bare 21 børn under 2 år, herunder 6

patienter i alderen 3 måneder til 1 år. Bivirkninger i form af leverabnormiteter og

anæmi/hæmoglobinreduktion indtrådte hos henholdsvis 9% og 5% af patienterne.

I et randomiseret, placebokontrolleret studie udført hos PPHN-patienter (FUTURE-4) blev

i alt 13 nyfødte behandlet med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 2 mg/kg to

gange daglig (8 patienter fik placebo). Den gennemsnitlige varighed af bosentan- og

placebobehandlingen var henholdsvis 4,5 dage (interval 0,5-10,0 dage) og 4,0 dage

(interval 2,5-6,5 dage). De hyppigste bivirkninger hos de bosentan- og placebobehandlede

patienter var henholdsvis anæmi eller hæmoglobinreduktion (7 og 2 patienter),

generaliseret ødem (3 og 0 patienter) og opkastning (2 og 0 patienter).

Abnorme laboratorieværdier

Abnorme værdier ved leverfunktionstest

I det kliniske program forekom dosisafhængige stigninger i leveraminotransferaser

generelt inden for de første 26 uger af behandlingen, i reglen udviklet gradvist og

hovedsageligt asymptomatisk. I post-marketingperioden blev der rapporteret om sjældne

tilfælde af levercirrose og leversvigt.

Mekanismen for denne bivirkning er uklar. Disse forøgelser af aminotransferaser kan

reverseres spontant, når behandlingen fortsættes med vedligeholdelsesdoser af Bosentan

“Aurobindo” eller efter dosisreduktion, men afbrydelse eller ophør kan være nødvendig (se

pkt. 4.4).

I de 20 integrerede placebokontrollerede undersøgelser blev der iagttaget stigninger i

leveraminotransferaser > 3 gange den normale øvre grænse (ULN) hos 11,2% af de

patienter, der fik bosentan mod 2,4% af de patienter, der fik placebo. Der blev set

stigninger til > 8 x ULN hos 3,6% af de bosentanbehandlede patienter og hos 0,4% af de

placebobehandlede patienter. Stigninger i aminotransferaser blev associeret med forhøjet

bilirubin (> 2 x ULN) uden tegn på biliær obstruktion hos 0,2% (5) af patienterne på

bosentan og hos 0,3% (6) af patienterne på placebo.

I den samlede analyse af 100 PAH-patienter fra de ikke-kontrollerede pædiatriske studier

FUTURE 1/2 og FUTURE 3/forlængelse blev der set stigning i leveraminotransferaser til

≥ 3 × ULN hos 2% af patienterne.

I FUTURE-4-studiet, der omfattede 13 nyfødte med PPHN, der blev behandlet med

bosentan 2 mg/kg to gange daglig i under 10 dage (interval 0,5-10,0 dage), var der ingen

tilfælde af leveraminotransferaser ≥ 3 × ULN under behandlingen, men der indtrådte ét

tilfælde af hepatitis 3 dage efter, bosentanbehandlingen var afsluttet.

Hæmoglobin

I de placebokontrollerede studier med voksne blev der rapporteret et fald i

hæmoglobinkoncentrationen til under 10 g/dl fra baseline hos 8,0% af de patienter, som fik

bosentan, og hos 3,9% af de patienter, som fik placebo (se pkt. 4.4).

I den samlede analyse af 100 PAH-børn fra de ikke-kontrollerede pædiatriske studier

FUTURE 1/2 og FUTURE 3/forlængelse blev der set et fald i hæmoglobinkoncentrationen

fra baseline til under 10 g/dl hos 10,0% af patienterne. Der var ingen fald til under 8 g/dl.

53812_spc.docx

Side 13 af 25

I FUTURE-4-studiet oplevede 6 ud af 13 bosentanbehandlede nyfødte med PPHN et fald i

hæmoglobin fra en værdi inden for referenceområdet ved baseline til et niveau under den

nedre normalgrænse under behandlingen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig.Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet.Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Bosentan er blevet indgivet som en enkeltdosis på op til 2400 mg hos raske frivillige og op

til 2000 mg/dag i 2 måneder hos patienter, der led af en anden sygdom end pulmonal

hypertension. Den mest almindelige bivirkning var hovedpine i mild til moderat grad.

Massiv overdosering kan muligvis medføre udtalt hypotension, som kræver aktiv støtte af

hjerte-kar-systemet. I perioden efter markedsføring blev der rapporteret ét tilfælde med en

overdosis på 10.000 mg Bosentan “Aurobindo”, som blev taget af en ung mandlig patient.

Han havde symptomer som kvalme, opkastning, svimmelhed, svedtendens og sløret syn.

Han kom sig fuldstændig inden for 24 timer, hvor blodtrykket blev understøttet. OBS:

Bosentan kan ikke fjernes ved dialyse.

4.10

Udlevering

BEGR

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C02KX01. Andre antihypertensiva.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Bosentan er en dobbelt endothelinreceptoragonist (ERA) med affinitet til både endothelin

A- og B- (ETA- og ETB-) receptorer. Bosentan nedsætter både den pulmonale og

systemiske vaskulære modstand, hvilket forøger hjertets minutvolumen, uden at

hjertefrekvensen øges.

Neurohormonet endothelin-1 (ET-1) er en af de mest potente vasokonstriktorer, der

kendes, og kan også fremme fibrose, celleproliferation, hjertehypertrofi og remodellering

og er pro-inflammatorisk. Disse effekter formidles af endothelinbindinger til ETA- og

ETB-receptorer i endothelium og vaskulære, glatte muskelceller. ET-1 koncentrationer i

væv og plasma er forhøjede ved flere kardiovaskulære sygdomme og

bindevævssygdomme, inklusive pulmonal arteriel hypertension, sklerodermi, akut og

kronisk hjerteinsufficiens, myokardieiskæmi, systemisk hypertension og aterosklerose,

hvilket kunne tyde på, at ET-1 spiller en patogen rolle i forbindelse med disse sygdomme.

53812_spc.docx

Side 14 af 25

Ved pulmonal arteriel hypertension og hjerteinsufficiens er der ved fravær af endothelin

receptorantagonisme en stærk sammenhæng mellem forhøjede ET-1-koncentrationer og

sygdommens sværhedsgrad og prognoser.

Bosentan konkurrerer med bindingen af ET-1 og andre ET-peptider til både ETA- og ETB-

receptorer med en lidt højere affinitet til ETA-receptorer (Ki = 4,1–43 nanomolær) end til

ETB-receptorer (Ki = 38–730 nanomolær). Bosentan er en specifik antagonist til ET-

receptorer og bindes ikke til andre receptorer.

Virkning

Dyremodeller

I dyremodeller med pulmonal hypertension medførte vedvarende oral indgift af bosentan

en reduktion i pulmonal vaskulær modstand og en reversion af pulmonal vaskulær

hypertrofi og højre ventrikel hypertrofi. I et dyreforsøg med lungefibrose nedsatte bosentan

collagenaflejringen i lungerne.

Virkning hos voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension

To randomiserede, dobbeltblinde, multicenter og placebokontrollerede studier er blevet

udført på 32 (undersøgelse AC-052-351) og 213 (undersøgelse AC-052-352, BREATHE-

1) voksne patienter med WHO funktionsklasse III–IV pulmonal arteriel hypertension

(primær pulmonal hypertension eller pulmonal hypertension sekundært til hovedsageligt

sklerodermi). Efter behandling med bosentan 62,5 mg to gange daglig i 4 uger var

vedligeholdelsesdoserne i disse studier på 125 mg to gange daglig i AC-052-351 og 125

mg to gange daglig og 250 mg to gange daglig i AC-052-352.

Bosentan blev givet som supplement til patienternes aktuelle behandling, som kunne bestå

af en kombination af antikoagulantia, vasodilatatorer (f.eks. calciumantagonister),

diuretika, oxygen og digoxin, men ikke epoprostenol. Kontrollen bestod af placebo plus

aktuel behandling.

Det primære slutpunkt for hver undersøgelse var en ændring i 6-minutters gangdistance

ved 12 uger for den første undersøgelse og 16 uger for den anden undersøgelse. I begge

studier resulterede behandlingen med bosentan i en signifikant forbedring af

arbejdskapaciteten. Den placebokorrigerede forøgelse i 6-minutters gangdistance i

sammenligning med initialværdierne var henholdsvis 76 meter (p = 0,02; t-test) og 44

meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U test) ved det primære slutpunkt for hvert studie.

Forskellene mellem de to grupper på 125 mg to gange daglig og 250 mg to gange daglig

var ikke statistisk signifikante, men der var en tendens til forbedret arbejdskapacitet i den

gruppe, der blev behandlet med 250 mg to gange daglig.

Forbedringen i 6-minutters gangdistance var mærkbar efter 4 ugers behandling og helt

tydelig efter 8 ugers behandling og blev opretholdt i op til 28 uger ved en dobbeltblind

behandling i en undergruppe af patientpopulationen.

I en retrospektiv respondensanalyse baseret på ændringen i 6-minutters gangdistance,

WHO funktionsklasse og dyspnø hos de 95 patienter, som var randomiseret til bosentan

125 mg to gange daglig i de placebokontrollerede studier, blev det observeret, at i uge 8

havde 66 patienter forbedrede resultater, 22 var stabiliseret, og 7 havde forringede

resultater. Ud af de 22 patienter, der var stabiliseret i uge 8, viste 6 forbedringer i uge

12/16, og 4 havde dårligere resultater sammenlignet med udgangspunktet. Ud af de 7

53812_spc.docx

Side 15 af 25

patienter, som havde dårligere resultater i uge 8, havde 3 forbedrede resultater i uge 12/16,

og 4 dårligere resultater sammenlignet med basalniveau.

Invasive hæmodynamiske parametre blev kun vurderet i den første undersøgelse.

Behandling med bosentan førte til en signifikant forøgelse af hjerteindeks som var

forbundet med en signifikant nedsættelse af det pulmonale arterielle tryk, pulmonal

vaskulær modstand og gennemsnitligt tryk i højre atrium.

Bosentan behandlingen reducerede symptomerne på pulmonal arterial hypertension.

Dyspnømålinger i 6-minutters gangdistance viste en forbedring hos patienter, der blev

behandlet med bosentan. I AC-052-352 studiet blev 92% af de 213 patienter klassificeret

ud fra initialværdier som WHO funktionsklasse III og 8% som funktionsklasse IV.

Behandlingen med bosentan forbedrede WHO funktionsklasse hos 42,4% af patienterne

(placebo 30,4%). Den totale ændring i WHO funktionsklasser i løbet af begge studier var

signifikant bedre blandt patienter, der blev behandlet med bosentan, end blandt patienter,

der fik placebo. Behandling med bosentan var forbundet med en signifikant reduktion i

forekomsten af klinisk forværring i sammenligning med placebo ved 28 uger (henholdsvis

10, 7% imod 37,1%; p = 0,0015).

I et randomiseret, dobbeltblindt, multi-center, placebokontrolleret studie (AC-052-364

[EARLY]), 185 PAH fik patienter i WHO funktionsklasse II (gennemsnitlig baseline 435

meter i 6 minutters gangdistance) 62,5 mg bosentan to gange daglig i 4 uger efterfulgt af

125 mg to gange daglig (n = 93) eller placebo (n = 92) i 6 måneder. Inkluderede patienter

var PAH-behandlingsnaive (n = 156) eller på en stabil dosis sildenafil (n = 29). Det

primære slutpunkt var den procentvise ændring fra baseline i pulmonal vaskulær modstand

(PVR) og ændring fra baseline ved tilbagelagt afstand i 6 minutters gangdistance i forhold

til 6. måned versus placebo. Tabellen nedenfor viser den forud specificerede

protokolanalyse.

PVR (dyn.sek/cm

5

)

Tilbagelagt afstand i 6

minutters gangdistance (m)

Placebo

(n=88)

Bosentan

(n=80)

Placebo

(n=91)

Bosentan

(n=86)

Baseline (BL);

gennemsnit (SD)

802 (365)

851 (535)

431 (92)

443 (83)

Ændring fra BL;

gennemsnit (SD)

128 (465)

-69 (475)

-8 (79)

11 (74)

Behandlingseffekt

-22,6%

95% CL

-34, -10

-4, 42

P-værdi

< 0,0001

0,0758

PVR = pulmonal vaskulær modstand

Behandling med bosentan var associeret med en reduktion i hastigheden af klinisk

forværring defineret som en kombination af symptomatisk progression,

hospitalsindlæggelse for PAH og død sammenlignet med placebo (proportional reduktion i

risiko på 77%, 95% CI 20%–94%, p = 0,0114). Målet for behandlingseffekten var

forbedring i kombinationen af symptomatisk progression. Der var én hospitalsindlæggelse

som følge af forværring af PAH i bosentangruppen og tre hospitalsindlæggelser i

placebogruppen. Kun et dødsfald forekom i hver behandlingsgruppe i de 6 måneder det

dobbeltblinde forsøg varede, og derfor kan der ikke drages konklusioner med hensyn til

overlevelse.

53812_spc.docx

Side 16 af 25

Langtidsdata blev genereret fra alle 173 patienter, som blev behandlet med bosentan i den

kontrollerede fase, og/eller som skiftede fra placebo til bosentan i den åbne udvidede fase

af EARLY-studiet. Den gennemsnitlige eksponeringsvarighed for bosentan-behandling var

3,6 ± 1,8 år (op til 6,1 år), og 73% af patienterne blev behandlet i mindst 3 år og 62% i

mindst 4 år. Patienterne kunne om nødvendigt få supplerende PAH-behandling i det åbne

forlængelsesstudie. Størstedelen af patienterne havde diagnosen idiopatisk eller arvelig

pulmonal arteriel hypertension (61%). Totalt forblev 78% af patienterne i WHO

funktionsklasse II. Kaplan-Meier-estimater for overlevelse var henholdsvis 90% og 85% 3

og 4 år efter behandlingsstart. På samme tidspunkter var 88% og 79% stadig fri for

forværring af PAH (defineret som død uanset årsag, lungetransplantation, atrieseptostomi

eller påbegyndt intravenøs eller subkutan behandling med prostanoider). De relative bidrag

fra tidligere placebobehandling i den dobbeltblinde fase og fra anden medicinering indledt

i den åbne forlængelsesperiode kendes ikke.

I et prospektivt multicenter, randomiseret, dobbelblindt, placebokontrolleret studie (AC-

052-405 [BREATHE-5]) fik patienter med pulmonal arteriel hypertension WHO

funktionsklasse III og Eisenmenger fysiologi associeret med kongenit hjertesygdom

bosentan 62,5 mg to gange daglig i 4 uger, herefter 125 mg to gange daglig i yderligere 12

uger (n = 37, af hvilke 31 havde en overvejende højre mod venstre tovejs-shunt). Det

primære formål var at vise, at bosentan ikke forværrede hypoxæmi. Efter 16 uger var den

gennemsnitlige iltmætning øget i bosentan gruppen med 1,0% (95% CI -0,7; 2,8%)

sammenlignet med placebo gruppen (n = 17 patienter), hvilke viste, at bosentan ikke

forværrer hypoxæmi. Den gennemsnitlige pulmonale vaskulære modstand var signifikant

reduceret i bosentangruppen (med en overvejende virkning observeret i subgruppen af

patienter med tovejs intrakardiel shunt). Efter 16 uger var den gennemsnitlige

placebokorrigerede øgning i 6 minutters gangdistance, 53 meter (p = 0,0079), hvilket

afspejler forbedring i arbejdskapaciteten. Seksogtyve patienter fortsatte med at få bosentan

i den 24-ugers åbne forlængelsesfase (AC-052-409) af BREATHE-5-studiet

(middelvarighed af behandlingen = 24,4 ± 2,0 uger), og generelt blev virkningen

opretholdt.

Et åbent, non-komparativt studie (AC-052-362 [BREATHE-4]) blev udført med 16

patienter med WHO funktionsklasse III PAH associeret med hiv-infektion. Patienterne

blev behandlet med bosentan 62,5 mg to gange daglig i 4 uger efterfulgt af 125 mg to

gange daglig i yderligere 12 uger. Efter 16 ugers behandling var der signifikante

forbedringer fra udgangsværdier for arbejdskapacitet: Den gennemsnitlige øgning i 6

minutters gangdistance: +91,4 m fra 332,6 m i gennemsnit ved udgangsværdier (p<0,001).

Der kan ikke drages nogen formel konklusion med hensyn til virkningen af bosentan på

virkningen af antiretrovirale lægemidler (se også pkt. 4.4).

Der foreligger ingen studier med formålet at vise fordelagtige virkninger af behandling

med bosentan på overlevelse. Vitalstatus over længere tid for alle 235 patienter, som blev

behandlet med bosentan, blev imidlertid noteret, i de to pivotale placebo-kontrollerede

studier (AC-052-351 og AC-052-352) og/eller deres to ukontrollerede, open-label

forlængelser. Den gennemsnitlige varighed for eksponering for bosentan var 1,9 år ± 0,7

år; (min: 0,1 år; max: 3,3 år) og patienterne blev observeret i gennemsnitligt 2,0 ± 0,6 år.

Størstedelen af patienterne blev diagnosticeret som primær pulmonal hypertension (72%)

og var i WHO funktionsklasse III (84%). I denne samlede population var Kaplan-Meier

estimater vedrørende overlevelse henholdsvis 93% og 84% henholdsvis 1 og 2 år efter

behandlingsstart med bosentan. Overlevelsesestimaterne var lavere i subgruppen af

53812_spc.docx

Side 17 af 25

patienter med PAH sekundært til systemisk sklerose. Estimaterne kan have været påvirket

af initieringen af epoprostenol behandling hos 43/235 patienter.

Studier med børn med pulmonal arteriel hypertension

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan filmovertrukne tabletter blev evalueret i et åbent ikke-kontrolleret studiemed 19

pædiatriske patienter i alderen 3 til 15 år med pulmonal arteriel hypertension. Dette studie

var primært designet som et farmakokinetisk studie (se pkt. 5.2). Patienterne havde primær

pulmonal hypertension (10 patienter) eller pulmonal arteriel hypertension relateret til

kongenit hjertesygdom (9 patienter) og var i WHO-funktionsklasse II (n=15 patienter,

79%) eller III (n=4 patienter, 21%) ved baseline. Patienterne blev delt i tre grupper

afhængig af legemsvægt og fik administreret bosentan i en dosis på cirka 2 mg/kg to gange

daglig i 12 uger. Halvdelen af patienterne i hver gruppe var allerede i behandling med

intravenøs epoprostenol og epoprostenoldosis var uændret i hele studiets forløb.

Hæmodynamikken blev målt hos 17 patienter. Middelstigningen fra basalniveau ved

hjerteindeks var 0,5 l/min/m2, gennemsnitligt fald i gennemsnitligt pulmonalt arterielt tryk

var 8 mmHg, og gennemsnitligt fald i PVR var 389 dyn·sec·cm-5. Disse hæmodynamiske

forbedringer fra basalniveau var ens både med og uden samtidig administration af

epoprostenol. Ændringer i parametre ved motionstest efter 12 uger sammenlignet med

udgangsværdierne var meget variable og ingen var signifikante.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 var et åbent, ikke-kontrolleret studie med dispergible bosentantabletter, der

blev administreret som en vedligeholdelsesdosis på 4 mg/kg to gange daglig hos 36

patienter i alderen 2 til 11 år. Studiet var primært designet som et farmakokinetisk studie

(se pkt. 5.2). Ved baseline havde patienterne idiopatisk (31 patienter [86%]) eller familiær

(5 patienter [14%]) PAH og var i WHO-funktionsklasse II (n=23 patienter, 64%) eller III

(n=13 patienter, 36%). I FUTURE 1-studiet var den gennemsnitlige eksponering for

studiebehandlingen 13,1 uger (interval: 8,4 til 21,1). 33 af disse patienter fik fortsat

behandling med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 4 mg/kg to gange daglig i den

ikke-kontrollerede forlængelsesfase FUTURE 2 med en gennemsnitlig samlet

behandlingsvarighed på 2,3 år (interval: 0,2 til 5,0 år). I FUTURE 1 fik 9 patienter

epoprostenol ved baseline. 9 patienter blev nyopstartet på PAH-specifik medicinering

under studiet. Kaplan-Meier-estimatet (hændelsesfri) for forværring af PAH (død,

lungetransplantation eller hospitalsindlæggelse på grund af PAH-forværring) efter 2 år var

78,9%. Kaplan-Meier-estimatet for samlet overlevelse efter 2 år var 91,2%.

FUTURE 3 (AC-052-373)

I dette åbne, randomiserede studie med bosentan 32 mg dispergible tabletter blev 64 børn

med stabil PAH i alderen 3 måneder til 11 år randomiseret til 24 ugers behandling med

bosentan 2 mg/kg to gange daglig (n=33) eller 2 mg/kg tre gange daglig (n=31). 43

(67,2%) var ≥ 2 år til 11 år, 15 (23,4%) var mellem 1 og 2 år, og 6 (9,4%) var mellem 3

måneder og 1 år. Studiet var primært designet som et farmakokinetisk studie (se pkt. 5.2),

og virkningsendepunkterne var alene eksplorative. PAH-ætiologien i henhold til Dana-

pointklassifikation omfattede idiopatisk PAH (46%), arvelig PAH (3%), PAH relateret til

korrigerende hjertekirurgi (38%) og PAH-CHD forbundet med systemiske-til-pulmonale

53812_spc.docx

Side 18 af 25

shunts, herunder Eisenmengers syndrom (13%). Patienterne var i WHO-funktionsklasse I

(n=19 patienter, 29%), II (n=27 patienter, 42%) eller III (n=18 patienter, 28%) ved opstart

af studiebehandlingen. Ved inklusionen i studiet var patienterne i behandling med PAH-

medicin (hyppigst med PDE-5-hæmmer [sildenafil] alene [35,9%], bosentan alene [10,9%]

eller en kombination af bosentan, iloprost og sildenafil [10,9%]), og de fortsatte deres

PAH-behandling under studiet.

Ved studiestarten fik under halvdelen af de inkluderede patienter (45,3% = 29/64)

behandling med bosentan alene uden anden PAH-medicin. 40,6% (26/64) fortsatte med

bosentan som monoterapi i de 24 uger med studiebehandling uden at opleve PAH-

forværring. Analysen af den totale inkluderede population (64 patienter) viste, at

størstedelen som minimum forblev stabile (dvs. uden forværring), baseret på en ikke-

pædiatrisk-specifik vurdering af WHO-funktionsklasse (97% to gange daglig, 100% tre

gange daglig) og lægens samlede kliniske vurdering (94% to gange daglig, 93% tre gange

daglig) i behandlingsperioden. Kaplan-Meier-estimatet (hændelsesfri) for forværring af

PAH (død, lungetransplantation eller hospitalsindlæggelse på grund af PAH-forværring)

efter 24 uger var hhv. 96,9% og 96,7% i grupperne med dosering to gange daglig og tre

gange daglig.

Der var ingen evidens for nogen klinisk fordel ved 2 mg/kg tre gange daglig i forhold til 2

mg/kg to gange daglig.

Studie udført hos nyfødte med persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte (PPHN)

FUTURE 4 (AC-052-391)

Dette var et dobbeltblindet, placebokontrolleret, randomiseret studie udført hos præmature

og fuldbårne nyfødte (gestationsalder 36-42 uger) med PPHN. Patienter med suboptimalt

respons på inhaleret nitrogenmonoxid (iNO) til trods for mindst 4 timers kontinuerlig

behandling blev behandlet med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 2 mg/kg to

gange daglig (n=13) eller placebo (n=8) via nasogastrisk sonde som tillægsbehandling til

iNO, indtil de var fuldstændigt afvænnet fra iNO, eller indtil behandlingssvigt (defineret

som behov for ekstrakorporal membranoxygenering [EMCO] eller opstart af anden

pulmonal vasodilatator) og i højst 14 dage.

Den gennemsnitlige eksponering for studiebehandlingen var 4,5 (interval: 0,5-10,0) dage i

bosentangruppen og 4,0 (interval 2,5-6,5) dage i placebogruppen.

Resultaterne viste ingen yderligere gavnlig virkning af bosentan i denne population:

Den gennemsnitlige tid til komplet afvænning fra iNO var 3,7 dage (95% Confidence

Limits (CLs) 1,17; 6,95) med bosentan og 2,9 dage (95% CLs 1,26; 4,23) med placebo

(p = 0,34).

Den gennemsnitlige tid til komplet afvænning fra mekanisk ventilation var 10,8 dage

(95% CLs 3,21; 12,21 dage) med bosentan og 8,6 dage (95% CLs 3,71; 9,66) med

placebo (p = 0,24).

En patient i bosentangruppen fik konstateret behandlingssvigt (behov for EMCO iht.

protokoldefinitionen) på baggrund af stigende oxygeneringsindeksværdier i løbet af 8

timer efter den første dosis af studielægemidlet. Denne patient kom sig i løbet af

opfølgningsperioden på 60-dage.

53812_spc.docx

Side 19 af 25

Kombination med epoprostenol

Kombinationen af bosentan og epoprostenol er undersøgt i to undersøgelser: AC-052-355

(BREATHE-2) og AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 var et multicenter,

randomiseret dobbeltblindt parallelgruppestudie af bosentan sammenlignet med placebo

hos 33 patienter med alvorlig pulmonal arteriel hypertension, som var i samtidig

behandling med epoprostenol. AC-052-356 var et åbent, ikke-kontrolleret studie. 10 ud af

de 19 pædiatriske patienter fik samtidig behandling med bosentan og epoprostenol i de 12

uger, studiet varede. Kombinationens sikkerhedsprofil var ikke forskellig fra den, der

forventedes fra hver enkelt komponent, og kombinationsbehandlingen var veltålt hos børn

og voksne. Den kliniske fordel ved kombinationsbehandling er ikke vist.

Systemisk sklerose med fingersårssygdom

Der er udført to randomiserede, dobbeltblinde, multicenter, placebokontrollerede studier

med henholdsvis 122 (studie AC-052-401 [RAPIDS-1]) og 190 (studie AC-052-331

[RAPIDS-2]) voksne patienter med systemisk sklerose og fingersårssygdom (enten akutte

fingersår eller fingersår i anamnesen inden for det foregående år). I studie AC-052-331

skulle patienter have haft mindst et fingersår i nyligt udbrud, og i begge studier havde 85%

af patienterne akutte fingersår ved basalniveau. Efter 4 ugers behandling med bosentan

62,5 mg to gange dagligt var vedligeholdelsesdosis i begge studier 125 mg to gange

dagligt. Varigheden af den dobbeltblinde behandling var 16 uger i studie AC-052-401 og

24 uger i studie AC-052-331.

Igangværende medicinsk behandling for systemisk sklerose og fingersår blev tilladt, hvis

disse var konstante i mindst 1 måned før påbegyndelse af behandlingen og under det

dobbeltblinde studie.

Antallet af nye fingersår fra basalniveau til afslutningen af studiet var det primære mål i

begge studier. Behandling med bosentan resulterede i færre nye fingersår i behandlingens

varighed sammenlignet med placebo. I studie AC-052-401udviklede patienter i bosentan-

gruppen i løbet af de 16 uger dobbeltblind behandling gennemsnitligt 1,4 nye fingersår vs.

2,7 nye fingersår i placebogruppen (p= 0,0042). I studie AC-052-331 var de tilsvarende tal

i løbet af 24 ugers dobbeltblind behandling henholdsvis 1,9 vs. 2,7 nye fingersår (p=

0,0351). I begge studier var det mindre sandsynligt at patienter, som blev behandlet med

bosentan, udviklede flere nye fingersår i løbet af studiet, og det tog længere tid at udvikle

hvert af disse nye fingersår hos disse end hos patienter behandlet med placebo. Virkningen

af bosentan på reduktion af antallet af nye fingersår var mere udtalt hos patienter med

mange fingersår.

Ingen af studierne påviste virkning af bosentan på ophelingen af fingersår.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetikken af bosentan er hovedsagelig vist hos raske individer. Begrænsede data

fra patienter viser, at eksponeringen for bosentan hos voksne patienter med pulmonal

arteriel hypertension er ca. 2 gange højere end hos voksne, raske individer.

Hos raske individer udviser bosentan dosis- og tidsafhængig farmakokinetik. Clearance og

distributionsvolumen falder med forøgede intravenøse doser og forøges med tiden. Efter

peroral indgift er den systemiske eksponering proportional med doser op til 500 mg. Ved

højere perorale doser forøges C

og AUC mindre end proportionalt med dosis.

53812_spc.docx

Side 20 af 25

Absorption

Hos raske individer er bosentans absolutte biotilgængelighed omkring 50% og påvirkes

ikke af føde. Den maksimale plasmakoncentration opnås inden for 3–5 timer.

Distribution

Bosentan har en høj bindingsgrad (> 98%) til plasmaproteiner, især albumin. Bosentan

penetrerer ikke erytrocytter.

Et distributionsvolumen (Vss) på ca. 18 liter blev konstateret efter en intravenøs dosis på

250 mg.

Biotransformation og elimination

Efter en enkelt intravenøs dosis på 250 mg var clearance 8,2 l/t. Den terminale

eliminationshalveringstid (t½) er 5,4 timer.

Efter gentagne doser falder plasmakoncentrationerne af bosentan gradvist til 50%–65% af

de koncentrationer, som observeres efter administration af en enkeltdosis. Dette fald

skyldes sandsynligvis en autoinduktion af metaboliserende leverenzymer. Steady-state

tilstande opnås inden for 3–5 dage.

Bosentan elimineres gennem galden efter metabolisering i leveren via cytochrom P450-

isoenzymer CYP2C9 og CYP3A4. Mindre end 3% af en indgiven oral dosis genfindes i

urinen.

Bosentan danner tre metabolitter, og kun en af disse er farmakologisk aktiv. Denne

metabolit udskilles hovedsagelig uomdannet via galden. Hos voksne patienter er

eksponeringen for den aktive metabolit større end hos raske individer. Hos patienter med

konstateret cholestase kan eksponeringen for den aktive metabolit være forhøjet.

Bosentan har en fremmende effekt på CYP2C9 og CYP3A4 og muligvis også på

CYP2C19 og P-glykoprotein. In vitro inhiberer bosentan galdesalt-eksportpumpen i

hepatocytkulturer.

In vitro-data påviste, at bosentan ikke havde nogen relevant inhiberende virkning på de

CYP-isoenzymer, som blev testet (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 og 3A4).

Bosentan forventes derfor ikke at forøge plasmakoncentrationerne af lægemidler, som

metaboliseres af disse isoenzymer.

Farmakokinetik i særlige populationer

Baseret på det undersøgte område for hver variabel forventes bosentans farmakokinetik

ikke at blive påvirket af køn, legemsvægt, race eller alder i den voksne population i

væsentlig grad

Børn

Farmakokinetikken er blevet undersøgt hos pædiatriske patienter i 4 kliniske studier

(BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 OG FUTURE-4, se pkt. 5.1). På grund af

begrænsede data fra børn under 2 år er farmakokinetikken endnu ikke tilstrækkeligt

klarlagt i denne alderskategori.

I studie AC-052-356 [BREATHE-3] blev farmakokinetikken af oral enkeltdosis og

gentagne doser bosentan som filmovertrukne tabletter undersøgt hos 19 børn i alderen fra 3

53812_spc.docx

Side 21 af 25

til 15 år med pulmonal arteriel hypertension (PAH), som fik en vægtbaseret dosis på 2

mg/kg to gange daglig. I dette studie aftog eksponeringen for bosentan over tid på en

måde, der svarede til bosentans kendte autoinduktionsegenskaber. Middel AUC (CV%)

værdier for bosentan hos pædiatriske patienter behandlet med 31,25, 62,5 eller 125 mg to

gange daglig var henholdsvis 3496 (49), 5428 (79) og 6124 (27) ng·h/ml, og var lavere end

værdien 8149 (47) ng·h/ml, der blev set hos voksne patienter med PAH, som blev

behandlet med 125 mg to gange daglig. Ved steady-state er den systemiske eksponering

hos pædiatriske patienter med en legemsvægt på 10–20 kg, 20–40 kg og > 40 kg

henholdsvis 43%, 67% og 75% af den systemiske eksponering hos voksne.

I studie AC-052-365 [FUTURE 1] blev der administreret dispergible tabletter til 36 PAH-

børn i alderen fra 2 til 11 år. Der blev ikke set dosisproportionalitet, idet steady-state-

plasmakoncentrationerne af bosentan og AUC’erne var ens ved orale doser på 2 og 4

mg/kg (AUCτ: 3,577 ng·t/ml og 3,371 ng·t/ml for hhv. 2 mg/kg to gange daglig og 4

mg/kg to gange daglig). Den gennemsnitlige eksponering for bosentan hos pædiatriske

patienter var cirka det halve af eksponering hos voksne patienter ved 125 mg to gange

daglig som vedligeholdelsesdosis, men viste en betydelig overlapning med

eksponeringerne hos voksne.

I studie AC-052-373 [FUTURE 3], hvor der blev anvendt dispergible tabletter, var

eksponeringen for bosentan hos de patienter, der blev behandlet med 2 mg/kg to gange

daglig, sammenlignelig med den eksponering, der blev set i FUTURE 1-studiet. I den

samlede population (n=31) resulterede 2 mg/kg to gange daglig i en daglig eksponering på

8.535 ng·t/ml; AUCτ var 4.268 ng·t/ml (CV: 61%). Hos patienter i alderen mellem 3

måneder og 2 år var den daglige eksponering 7.879 ng·t/m; AUCτ var 3.939 ng·t/ml; (CV:

72%). Hos patienterne mellem 3 måneder og 1 år (n=2) var AUCτ 5.914 ng·t/ml (CV:

85%), og hos patienter mellem 1 og 2 år (n=7) var AUCτ 3.507 ng·t/ml (CV: 70%). Hos

patienterne over 2 år (n=22) var den daglige eksponering 8.820 ng·t/ml; AUCτ var 4.410

ng·t/ml (CV: 58%). Administration af bosentan 2 mg/kg tre gange daglig øgede ikke

eksponeringen; den daglige eksponering var 7.275 ng·t/ml (CV: 83%, n=27).

Baseret på resultaterne fra BREATHE-3-, FUTURE 1-, og FUTURE-3-studierne er det

vist, at eksponering for bosentan når sit højeste niveau ved lavere doser hos pædiatriske

patienter end hos voksne, og at højere doser end 2 mg/kg to gange daglig (4 mg/kg to

gange daglig eller 2 mg/kg tre gange daglig) ikke vil medføre en større eksponering for

bosentan hos pædiatriske patienter.

I studie AC-052-391 [FUTURE 4] udført hos nyfødte steg bosentankoncentrationerne

langsomt og kontinuerligt i løbet af det første doseringsinterval, hvilket resulterede i lav

eksponering (AUC0-12 i helblod: 164 ng·t/ml, n=11). Ved steady state var AUCτ i helblod

6.165 ng·t/ml (CV: 133%, n=7), hvilket svarer til den eksponering, der blev set hos voksne

PAH-patienter, der fik 125 mg to gange daglig, under hensyntagen til en

blod/plasmafordelingsratio på 0,6.

Konsekvenserne af disse resultater med hensyn til hepatotoksicitet er ukendte. Køn og

samtidig anvendelse af intravenøs epoprostenol havde ingen signifikant virkning på

bosentans farmakokinetik.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A) er der ikke blevet

observeret nogen relevante farmakokinetiske ændringer. Steady-state-AUC for bosentan

53812_spc.docx

Side 22 af 25

var 9% højere, og AUC for den aktive metabolit, Ro 48-5033, var 33% højere hos patienter

med let nedsat leverfunktion end hos raske voluntører.

Virkningen af moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B) på farmakokinetikken

af bosentan og dets primære metabolit Ro 48-5033 er blevet undersøgt i et studie, der

omfattede 5 patienter med pulmonal hypertension forbundet med portal hypertension og

leverinsufficiens i Child-Pugh klasse B og 3 patienter med pulmonal arteriel hypertension

af andre årsager og med normal leverfunktion. Hos patienterne med leverinsufficiens i

Child-Pugh klasse B var bosentans gennemsnitlige (95% CI) AUC ved steady-state 360

(212-613) ng∙t/ml, dvs. 4,7 gange højere, og det gennemsnitlige (95% CI) AUC af den

aktive metabolit Ro 48-5033 var 106 (58,4-192) ng∙t/ml, dvs. 12,4 gange højere end hos

patienterne med normal leverfunktion (bosentan: gennemsnitligt [95% CI] AUC: 76,1

[9,07-638] ng∙t/ml; Ro 48-5033: gennemsnitligt [95% CI] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng∙t/ml).

Selvom antallet af inkluderede patienter var begrænset og med høj variabilitet, indikerer

disse data en udtalt stigning i eksponeringen for bosentan og dets primære metabolit Ro

48-5033 hos patienter med moderat leverinsufficiens (Child-Pugh klasse B).

Bosentans farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med Child-Pugh klasse B eller C

nedsat leverfunktion. Bosentan er kontraindiceret til patienter med moderat til svær

leverinsufficiens, dvs. Child-Pugh klasse B eller C (se pkt. 4.3).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15–30 ml/min) faldt

plasmakoncentrationer af bosentan med omkring 10%. Plasmakoncentrationer af

bosentanmetaboliter steg til omkring det dobbelte hos disse patienter i sammenligning med

personer med normal nyrefunktion. Der kræves ingen dosisjustering hos patienter med

nedsat nyrefunktion. Der foreligger ingen specifik klinisk erfaring med patienter, der er i

dialyse. Baseret på fysisk-kemiske egenskaber og den høje proteinbindingsgrad forventes

det ikke, at bosentan kan fjernes fra cirkulationen i betydeligt omfang ved dialyse (se pkt.

4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

En 2-årig karcinogenicitetsundersøgelse med mus viste en øget kombineret forekomst af

hepatocellulære adenomer og karcinomer hos hanmus, men ikke hos hunmus, ved

plasmakoncentrationer på ca. 2 til 4 gange de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved

den terapeutiske dosis hos mennesker. Hos rotter medførte oral administration af bosentan

i 2 år en lille, signifikant stigning i den kombinerede forekomst af metastaserende

skjoldbruskkirteladenomer og carcinomer hos hanrotter, men ikke hos hunrotter, ved

plasmakoncentrationer på ca. 9 til 14 gange de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved

terapeutiske doser hos mennesker. Bosentan var negativ i tests for genotoksicitet. Der

fandtes bevis på en let tyroid hormonel ubalance, som blev fremkaldt af bosentan hos

rotter. Der fandtes dog intet bevis for at bosentan påvirker thyroideafunktionen (thyroxin,

TSH) hos mennesker.

Virkningen af bosentan på mitokondriefunktionen er ikke kendt.

Bosentan har vist sig at være teratogent hos rotter ved plasmakoncentrationer, der er mere

end 1,5 gange højere end de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved terapeutiske doser

hos mennesker. Teratogene virkninger, herunder misdannelser af hoved og ansigt og de

større kar, var dosisafhængige. Ligheden mellem det mønster for misdannelser, der er

iagttaget i forbindelse med andre ET-receptorantagonister og hos ET-knockoutmus,

53812_spc.docx

Side 23 af 25

indikerer, at der er tale om en klasseeffekt. Der bør tages passende forholdsregler for

kvinder i den fertile alder (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.6).

Udvikling af testikulær tubulær atrofi og nedsat fertilitet er blevet forbundet med kronisk

administration af endothelinreceptorantagonister hos gnavere.

Ved fertilitetsundersøgelser hos han- og hunrotter blev der ikke observeret nogen

indflydelse på spermatozotallet, sædens motilitet og levedygtighed, ej heller på

parringsevnen eller fertiliteten ved eksponeringer, der var henholdsvis 21 og 43 gange

højere end det forventede terapeutiske niveau hos mennesker. Der observeredes heller

ingen negative virkninger på udviklingen af præimplantationsembryoet eller på

implantationen.

Der blev set en let øget forekomst af testikulær tubulær atrofi hos rotter, der fik oralt

administreret bosentan i doser på helt ned til 125 mg/kg/dag (cirka 4 gange højere end den

maksimalt anbefalede dosis til mennesker [MRHD] og de laveste afprøvede doser) i to år,

men ikke ved doser på helt op til 1500 mg/kg/dag (cirka 50 gange højere end MRHD) i 6

måneder. I et toksicitetsstudie med unge rotter, hvor rotterne blev behandlet fra dag 4 post

partum og frem til voksenalderen, blev der observeret nedsat totalvægt af testiklerne og

epididymis og nedsat spermatozotal i epididymis efter afvænning. NOAEL var hhv. 21

gange (dag 21 post partum) og 2,3 gange (dag 69 post partum) højere end den terapeutiske

eksponering hos mennesker.

Der blev imidlertid ikke set nogen indvirkning på generel udvikling, vækst, sensorisk og

kognitiv funktion og reproduktionsevne ved eksponeringer, der var 7 (hanner) og 19

(hunner) gange højere end den terapeutiske eksponering hos mennesker på dag 21 post

partum. Ved voksenalderen (dag 69 post partum) blev der ikke set nogen virkninger af

bosentan ved en eksponering, der var 1,3 (hanner) og 2,6 (hunner) gange højere end den

terapeutiske eksponering hos børn med PAH.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Prægelatineret stivelse

Majsstivelse

Natriumstivelsesglycolat (Type-A)

Crospovidon (Type-B)

Povidon (K-90)

Glyceroldibehenat

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Hypromellose (E464)

Ethylcellulose

Triacetin

Talcum

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid

Rød jernoxid

53812_spc.docx

Side 24 af 25

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemidlet kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Tripel-laminerede, hvide, uigennemsigtige PVC/PE/PVDC-Aluminium-blisterpakninger

og HDPE-beholdere med polypropylen låg.

Blisterpakninger:

62.5 mg: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 og 112 filmovertrukne tabletter.

125 mg: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 og 112 filmovertrukne tabletter.

HDPE-beholder: 30, 100 og 1000 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Aurobindo Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront

Floriana FRN 1913

Malta

Repræsentant

Orion Pharma A/S

Ørestads Boulevard 73

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

62,5 mg:

53811

125 mg:

53812

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

7. juli 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

26. januar 2018

53812_spc.docx

Side 25 af 25