Bosentan "Aurobindo"
Primær information
- Handelsnavn:
- Bosentan "Aurobindo" 125 mg filmovertrukne tabletter
- Aktiv bestanddel:
- BOSENTAN, monohydrat
- Tilgængelig fra:
- Aurobindo Pharma (Malta) Limited
- ATC-kode:
- C02KX01
- INN (International Name):
- BOSENTAN, monohydrate
- Dosering:
- 125 mg
- Lægemiddelform:
- filmovertrukne tabletter
- Brugt til:
- Mennesker
- Medicin typen:
- Allopatiske stof
Dokumenter
- for sundhedspersonale:
- Produktresumé
-
- for den brede offentlighed:
- Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.
Anmode informationsbrochure for offentligheden.
Lokation
- Fås i:
-
Danmark
- Sprog:
- dansk
Andre oplysninger
Status
- Kilde:
- Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
- Autorisationsnummer:
- 53812
- Sidste ændring:
- 22-02-2018
Produktresumé
26. januar 2018
PRODUKTRESUMÉ
for
Bosentan ”Aurobindo”, filmovertrukne tabletter
0.
D.SP.NR.
29182
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Bosentan ”Aurobindo”
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver filmovertrukket tablet indeholder 62, 5 mg bosentan (som monohydrat).
Hver filmovertrukket tablet indeholder 125 mg bosentan (som monohydrat).
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukne tabletter.
Bosentan “Aurobindo” 62,5 mg filmovertrukne tabletter:
Orange-hvide, runde, bikonvekse, filmovertrukne tabletter, med “K” præget på den ene
side og “21” på den anden side.
Bosentan “Aurobindo” 125 mg filmovertrukne tabletter:
Orange-hvide, ovale, bikonvekse filmovertrukne tabletter, med “K” præget på den ene side
og “22” på den anden side, adskilt af delekærv. Tabletten kan deles i to lige store doser.
Størrelsen er 11,2 mm x 5,2 mm.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH) for at forbedre arbejdskapacitet og
symptomer hos patienter med WHO funktionsklasse III. Effektivitet er blevet påvist ved:
Primær (idiopatisk og
hereditær) pulmonal arteriel hypertension
Pulmonal arteriel hypertension sekundært til sklerodermi uden signifikant interstitiel
pulmonal sygdom
Pulmonal arteriel hypertension associeret med kongenit systemisk til pulmonal shunt
og Eisenmengers fysiologi
53812_spc.docx
Side 1 af 25
Nogen bedring er ligeledes vist hos patienter med pulmonal arteriel hypertension WHO
funktionsklasse II (se pkt. 5.1).
Bosentan Aurobindo er ligeledes indiceret til at reducere antallet af nye fingersår hos
patienter med systemisk sklerose og eksisterende fingersår (se pkt. 5.1).
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Administration
Tabletterne skal indtages oralt morgen og aften sammen med eller uden føde. De
filmovertrukne tabletter skal synkes med vand.
Dosering
Pulmonal arteriel hypertension
Behandling bør kun påbegyndes og monitoreres af en læge, som har erfaring inden for
behandling af pulmonal arteriel hypertension.
Voksne
Hos voksne patienter bør behandling med Bosentan “Aurobindo” påbegyndes med en dosis
på 62,5 mg to gange daglig i 4 uger, hvorefter dosis forhøjes til en vedligeholdelsesdosis
på 125 mg to gange daglig. De samme anbefalinger gør sig gældende ved reintroduktion af
Bosentan “Aurobindo” efter behandlingsafbrydelse (se pkt. 4.4).
Pædiatrisk population
Pædiatriske farmakokinetiske data har vist, at plasmakoncentrationen af bosentan
gennemsnitlig var lavere hos børn med PAH i alderen fra 1 år til 15 år end hos voksne
patienter, og at koncentrationen ikke øgedes ved en dosisøgning af Bosentan “Aurobindo”
til over 2 mg/kg legemsvægt eller ved øgning af doseringshyppigheden fra to gange daglig
til tre gange daglig (se pkt. 5.2). Øgning af dosis eller doseringshyppighed vil
sandsynligvis ikke medføre yderligere klinisk gavnlig virkning.
Baseret på disse farmakokinetiske resultater er den anbefalede start- og
vedligeholdelsesdosis ved anvendelse til børn med PAH på 1 år og derover 2 mg/kg
morgen og aften.
Hos nyfødte med persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte (PPHN) er der ikke
påvist gavnlig virkning af bosentan i standardbehandlingen. Der kan ikke gives nogen
doseringsanbefalinger (se pkt. 5.1 og 5.2).
Behandling ved klinisk forværring af PAH
I tilfælde af klinisk forværring (f.eks. mindst 10% reduktion i 6-minutters gangdistance i
sammenligning med målinger inden behandlingens start) på trods af Bosentan
“Aurobindo” behandling i mindst 8 uger (måldosis i mindst 4 uger), bør alternativ
behandling overvejes. Nogle af disse patienter, som ikke udviser nogen reaktion efter 8
ugers behandling med Bosentan “Aurobindo”, kan dog reagere positivt efter yderligere 4
til 8 ugers behandling.
53812_spc.docx
Side 2 af 25
I tilfælde af sen klinisk forværring på trods af behandling med Bosentan “Aurobindo” (dvs.
efter flere måneders behandling) skal behandlingen revurderes. Nogle patienter, der ikke
responderer godt på 125 mg Bosentan “Aurobindo” to gange daglig, kan forbedre deres
arbejdskapacitet lidt, hvis dosis øges til 250 mg to gange daglig. Omhyggelig afvejning af
fordele/risici bør foretages under hensyntagen til, at levertoksiciteten er dosisafhængig (se
pkt. 4.4 og 5.1).
Behandlingsophør
Der er begrænset erfaring med pludselig seponering af Bosentan “Aurobindo” hos
patienter med pulmonal arteriel hypertension. Der er ikke blevet observeret noget bevis for
akut rebound. For at undgå mulig forekomst af skadelig, klinisk forværring, der skyldes
potentiel rebound-effekt, bør gradvis nedsættelse af dosis (halvering af dosis i 3 til 7 dage)
dog overvejes. Intensiveret monitorering anbefales i seponeringsperioden.
Hvis det besluttes at seponere Bosentan “Aurobindo”, skal dette gøres gradvist, mens en
alternativ behandling indledes.
Systemisk sklerose med eksisterende fingersår
Behandling bør kun initieres og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af
systemisk sklerose.
Voksne
Bosentan Aurobindobehandling bør initieres med en dosis på 62,5 mg 2 gange dagligt i 4
uger og derefter øges til vedligeholdelsesdosis 125 mg 2 gange dagligt. De samme
anbefalinger gør sig gældende ved reintroduktion af Bosentan Aurobindo efter
behandlingsafbrydelse (se pkt. 4.4).
Erfaring med denne indikation i kontrollerede kliniske studier er begrænset til 6 måneder
(se pkt. 5.1).
Patientens respons på behandling og behov for fortsat behandling bør revurderes
regelmæssigt. Omhyggelig afvejning af fordele/risici bør foretages under hensyntagen til
bosentans levertoksicitet (se pkt. 4.4 og 4.8).
Pædiatrisk population
Der foreligger ingen data vedrørende sikkerhed og virkning hos patienter under 18 år.
Farmakokinetiske data fra yngre børn med denne sygdom er ikke tilgængelige for
Bosentan Aurobindo.
Særlige patientgrupper
Nedsat leverfunktion
Bosentan “Aurobindo” er kontraindiceret til patienter med moderat til svært nedsat
leverfunktion (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2). Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med
let nedsat leverfunktion (dvs. Child-Pugh klasse A) (se pkt. 5.2).
Nedsat nyrefunktion
Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat nyrefunktion. Dosisjustering er
ikke nødvendig til patienter, der er i dialysebehandling (se pkt. 5.2).
53812_spc.docx
Side 3 af 25
Ældre population
Der kræves ingen dosisjustering til patienter over 65 år.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne
anført i punkt 6.1
Moderat til stærkt nedsat leverfunktion, dvs. Child-Pugh klasse B eller C (se pkt. 5.2)
Baseline-værdier for leveraminotransferaser, dvs. aspartataminotransferaser (ASAT)
og/eller alaninaminotransferaser (ALAT), der er over 3 gange større end den normale
øvre grænse (se pkt. 4.4)
Samtidig brug af ciclosporin (se pkt. 4.5)
Graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6)
Kvinder i den fertile alder, som ikke benytter pålidelige præventionsmetoder (se pkt.
4.4, 4.5 og 4.6)
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Bosentan “Aurobindo”s virkning er ikke undersøgt hos patienter med svær pulmonal
arteriel hypertension. Skift til en behandling, som anbefales på det svære stadie af
sygdommen (f.eks. epoprostenol) bør overvejes, hvis den kliniske tilstand forværres (se
pkt. 4.2).
Balancen mellem fordele/risici for bosentan er ikke undersøgt hos patienter med WHO
klasse I funktionsstatus ved pulmonal arteriel hypertension.
Bosentan “Aurobindo” behandling bør kun påbegyndes, hvis det systemiske systoliske
blodtryk er over 85 mmHg.
Der er ikke påvist en fordelagtig virkning af Bosentan “Aurobindo” på opheling af
eksisterende fingersår.
Leverfunktion
Forøgelser af leveraminotransferaser, dvs. aspartat- og alaninaminotransferaser (ASAT
og/eller ALAT) i forbindelse med bosentan er dosisafhængige. Leverenzymændringer
forekommer typisk inden for de første 26 uger af behandlingen, men kan også forekomme
senere under behandlingen (se pkt. 4.8). Disse forøgelser kan delvist skyldes kompetitiv
hæmning af galdesaltelimineringen fra hepatocytter, men andre mekanismer, som ikke er
blevet helt fastlagt, er sandsynligvis ligeledes involveret i forekomsten af leverdysfunktion.
Akkumuleringen af bosentan i hepatocytter, som kan føre til cytolyse med potentiel
alvorlig leverskade eller en immunologisk mekanisme, kan ikke udelukkes. Risikoen for
leverdysfunktion kan også øges, når der indgives lægemidler, som hæmmer
galdesalteksportpumpen, f.eks. rifampicin, glibenclamid og ciclosporin (se pkt. 4.3 og 4.5)
samtidigt med bosentan, men der er kun begrænsede data herom til rådighed.
53812_spc.docx
Side 4 af 25
Leveraminotransferaseniveauer skal måles inden behandlingens start og derefter
med månedlige intervaller under hele behandlingsforløbet med Bosentan
“Aurobindo”. Desuden skal leveraminotransferaseniveauerne måles 2 uger efter
enhver dosisforhøjelse.
Anbefalinger i tilfælde af forøgelse af ALAT/ASAT
ALAT/ASAT-niveauer
Behandlings- og monitoreringsrekommandationer
> 3 og ≤ 5 × ULN
Resultatet skal bekræftes med en ekstra leverfunktionstest;
hvis bekræftet, skal der tages en beslutning på individuel
basis om at fortsætte med Bosentan “Aurobindo”, eventuelt
med reduceret dosis, eller seponere Bosentan “Aurobindo”
(se pkt. 4.2). Monitorering af aminotransferaseniveauer
skal fortsættes mindst hver anden uge. Hvis
aminotransferaseniveauer retableres til de samme niveauer
som inden behandlingen, skal det overvejes at fortsætte
eller reintroducere Bosentan “Aurobindo” i henhold til
nedenstående betingelser.
> 5 og ≤ 8 × ULN
Resultatet skal bekræftes med en ekstra leverfunktionstest;
hvis bekræftet, skal behandling afbrydes og
aminotransferaseniveauer monitoreres mindst hver anden
uge. Hvis aminotransferaseniveauer retableres til de samme
niveauer som inden behandlingen, skal det overvejes at
reintroducere Bosentan “Aurobindo” i henhold til
nedenstående betingelser.
> 8 × ULN
Behandlingen skal afbrydes, og det skal ikke overvejes at
reintroducere Bosentan “Aurobindo”.
I tilfældet af associerede kliniske symptomer på leverskader,dvs. kvalme, opkastning,
feber, mavesmerter, gulsot, usædvanlig apati eller træthed, influenza-lignende syndrom
(arthralgia, myalgia, feber), skal behandlingen afbrydes, og en reintroduktion af
Bosentan “Aurobindo” skal ikke overvejes.
Reintroduktion af behandlingen
Reintroduktion af behandling med Bosentan “Aurobindo” bør kun overvejes, hvis de
potentielle fordele ved behandling med Bosentan “Aurobindo” opvejer de potentielle risici,
og hvis leveraminotransferaseniveauerne er inden for de samme værdier som før
behandlingens start. Det anbefales, at der søges rådgivning fra en hepatolog.
Reintroduktion skal følge de retningslinjer, som er anført i pkt.
4.2.Aminotransferaseniveauerne skal kontrolleres inden for 3 dage efter
reintroduktionen og igen efter yderligere 2 uger og derefter i henhold til ovenstående
anbefalinger.
ULN = Upper Limit of Normal (Øvre grænse for normalt område)
Hæmoglobinkoncentration
Behandling med bosentan har været forbundet med dosisrelateret fald i hæmoglobin-
koncentrationen (se pkt. 4.8). I placebo-kontrollerede studier var bosentan-relateret fald i
hæmoglobinkoncentrationen ikke progressivt og stabiliseredes efter de første 4–12 ugers
behandling. Det anbefales, at hæmoglobinkoncentrationer undersøges, inden behandlingen
initieres, hver måned i løbet af de 4 første måneder og derefter hvert kvartal. Hvis der sker
et klinisk relevant fald i hæmoglobinkoncentrationen, skal der foretages en yderligere
53812_spc.docx
Side 5 af 25
evaluering og undersøgelser bør iværksættes for at fastlægge årsagen og behovet for
specifik behandling. I perioden efter markedsføring har der været rapporteret tilfælde af
anæmi, som krævede transfusion af røde blodlegemer (se pkt.4.8).
Kvinder i fertil alder
Idet Bosentan “Aurobindo” kan gøre hormonelle antikonceptiva ineffektive og under
hensyntagen til risikoen for, at pulmonal hypertension forværres i forbindelse med
graviditet, samt de teratogene effekter, der er observeret hos dyr:
Bosentan “Aurobindo”-behandling må ikke påbegyndes hos kvinder i den fertile alder,
medmindre de bruger pålidelig prævention, og en graviditetsprøve inden
behandlingens start er negativ
Hormonelle antikonceptiva må ikke være den eneste præventionsmetode under
behandlingen med Bosentan “Aurobindo”
Det anbefales at udføre månedlige graviditetsprøver med henblik på tidlig konstatering
af graviditet.
For yderligere oplysninger se pkt. 4.5 og 4.6.
Pulmonal veno-okklusiv sygdom
Tilfælde af pulmonært ødem har været rapporteret i forbindelse med vasodilatatorer (især
prostacykliner), når de anvendes til patienter med pulmonær veno-okklusiv sygdom. Skulle
der forekomme tegn på pulmonært ødem, når Bosentan “Aurobindo” administreres til
patienter med PAH, bør muligheden for associeret veno-okklusiv sygdom derfor tages i
betragtning. I post marketing perioden har der været sjældne rapporter om pulmonært
ødem hos patienter i behandling med Bosentan “Aurobindo”, og som havde pulmonær
veno-okklusiv sygdom som formodet diagnose.
Patienter med pulmonal arteriel hypertension med samtidig dysfunktion af venstre
ventrikel
Der er ikke udført specifikke undersøgelser hos patienter med pulmonal hypertension og
samtidig dysfunktion af venstre ventrikel. Imidlertid blev 1.611 patienter (hvoraf 804 fik
bosentan og 807 placebo) med alvorlig kronisk hjerteinsufficiens (CHF) behandlet i
gennemsnitligt 1½ år i en placebo-kontrolleret undersøgelse (studiet AC-052-301/302
[ENABLE 1 & 2]). I denne undersøgelse var der en øget forekomst af
hospitalsindlæggelser på grund af CHF i løbet af de første 4-8 uger af behandling med
bosentan, som kan have været resultat af væskeretention. I denne undersøgelse
manifesterede væskeretention sig som tidlig vægtøgning, nedsat hæmoglobinkoncentration
og øget forekomst af ødemer i ben. Ved undersøgelsens afslutning var der ingen forskel
mellem det samlede antal indlæggelser på grund af hjerteinsufficiens eller mortalitet hos
bosentan- og placebobehandlede patienter. Som følge heraf anbefales det, at patienter
undersøges for tegn på væskeretention (f.eks. vægtøgning), især hvis de samtidig lider af
alvorlig systolisk dysfunktion. Skulle dette forekomme, anbefales initiering af diuretisk
behandling eller en øgning af dosis af en allerede eksisterende diuretisk behandling.
Behandling med diuretika bør overvejes hos patienter med konstateret væskeretention før
initiering af behandling med Bosentan “Aurobindo”.
Pulmonal arteriel hypertension associeret med hiv-infektion
Der er begrænset erfaring fra kliniske studier med anvendelse af Bosentan “Aurobindo”
hos patienter med PAH associeret med hiv-infektion behandlet med antiretrovirale
lægemidler (se pkt. 5.1). Et interaktionsstudie med bosentan og lopinavir+ritonavir hos
raske individer viste øgede plasmakoncentrationer af bosentan med maksimalt niveau i
53812_spc.docx
Side 6 af 25
løbet af de første 4 dages behandling (se pkt. 4.5). Når behandling med Bosentan
“Aurobindo” initieres hos patienter, som kræver ritonavir-boostede proteaseinhibitorer, bør
patientens tolerabilitet over for Bosentan “Aurobindo” nøje monitoreres i begyndelsen af
initieringsfasen med særlig opmærksomhed på risikoen for hypotension og med
leverfunktionstest. En øget langtidsrisiko for hepatotoksicitet og hæmatologiske
bivirkninger kan ikke udelukkes, når bosentan anvendes i kombination med antiretrovirale
lægemidler. På grund af muligheden for sådanne interaktioner især relateret til bosentans
inducerende virkning på CYP450 (se pkt. 4.5), som vil kunne påvirke virkningen af
antiretroviral behandling, bør disse patienter også monitoreres omhyggeligt med hensyn til
deres hiv-infektion.
Pulmonal hypertension sekundært til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)
Bosentans sikkerhed og tolerabilitet blev undersøgt i et eksplorativt, ukontrolleret 12-ugers
studie hos 11 patienter med pulmonal hypertension sekundært til alvorlig KOL (GOLD
klassifikation grad III). Der blev observeret en øget minutventilation og et fald i
iltmætning; den hyppigste bivirkning var dyspnø, som forsvandt efter seponering af
bosentan.
Samtidig anvendelse af andre lægemidler
Samtidig anvendelse af Bosentan “Aurobindo” og ciclosporin er kontraindiceret (se pkt.
4.3 og 4.5).
Samtidig anvendelse af Bosentan “Aurobindo” og glibenclamid, fluconazol og rifampicin
anbefales ikke. For yderligere oplysninger se pkt. 4.5.
Samtidig administration af både en CYP3A4- og en CYP2C9-inhibitor og Bosentan
“Aurobindo” bør undgås (se pkt. 4.5).
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Bosentan har en fremmende virkning på CYP-isoenzymerne CYP2C9 og CYP3A4. In
vitro-data tyder endvidere på en induktion af CYP2C19. Derfor vil plasmakoncentrationer
af stoffer, som omsættes af disse isoenzymer, nedsættes ved samtidig indgift af Bosentan
“Aurobindo”. Muligheden for en ændret virkning af lægemiddelprodukter, som omsættes
af disse isoenzymer, bør overvejes. Det kan være nødvendigt at justere dosis af disse
produkter efter påbegyndelse af behandlingen, ved dosisændring, eller ved seponering af
samtidig Bosentan “Aurobindo” behandling.
Bosentan metaboliseres ved hjælp af CYP2C9 og CYP3A4. Hæmning af disse isoenzymer
kan forøge plasmakoncentrationen af bosentan (se ketoconazol). CYP2C9-inhibitorers
indflydelse på bosentankoncentrationen er ikke blevet undersøgt. Der skal udvises
forsigtighed ved brug af denne kombination.
Fluconazol og andre hæmmere af både CYP2C9 og CYP3A4: Samtidig administration af
fluconazol, som hovedsagligt hæmmer CYP2C9, men også i en vis udstrækning CYP3A4,
kan medføre store forøgelser af plasmakoncentrationerne af bosentan. Denne kombination
anbefales ikke. Af samme årsag kan samtidig administration af både en stærk CYP3A4-
inhibitor (som f.eks. ketoconazol, itraconazol eller ritonavir) og en CYP2C9-inhibitor (som
f.eks. voriconazol) sammen med Bosentan “Aurobindo” ikke anbefales.
Ciclosporin: Samtidig administration af Bosentan “Aurobindo” og ciclosporin (en
calcineurinhæmmer) er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Ved samtidig administration var de
initiale dalkoncentrationer af bosentan cirka 30 gange højere end dem, der blev målt efter
53812_spc.docx
Side 7 af 25
indgift af bosentan alene. Ved steady-state var plasmakoncentrationen af bosentan 3 til 4
gange højere end ved bosentan alene. Mekanismen for denne interaktion er højst
sandsynlig ciclosporins hæmning af transportprotein-medieret optagelse af bosentan i
hepatocytter. Plasmakoncentrationen af ciclosporin (et CYP3A4-substrat) faldt med cirka
50%. Dette skyldes højst sandsynligt bosentans induktion af CYP3A4.
Tacrolimus, sirolimus: Samtidig administration af tacrolimus eller sirolimus og Bosentan
“Aurobindo” har ikke været undersøgt hos mennesker, men samtidig administration af
tacrolimus eller sirolimus og Bosentan “Aurobindo” kan medføre forhøjede
plasmakoncentrationer af bosentan ligesom ved samtidig administration af ciclosporin.
Samtidigt kan Bosentan “Aurobindo” nedsætte plasmakoncentrationen af tacrolimus og
sirolimus. Derfor er samtidig anvendelse af Bosentan “Aurobindo” og tacrolimus eller
sirolimus ikke tilrådelig. Patienter, der har behov for kombinationen, skal overvåges nøje
med hensyn til bivirkninger, der er relateret til Bosentan “Aurobindo” samt
plasmakoncentrationer af tacrolimus og sirolimus.
Glibenclamid: Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange daglig i 5 dage
reducerede plasmakoncentrationen af glibenclamid (et CYP3A4-substrat) med 40% med
potentiel betydelig reduktion af den hypoglykæmiske virkning. Plasmakoncentrationen af
bosentan faldt ligeledes med 29%. Der blev desuden observeret en forøget forekomst af
forhøjede aminotransferaser hos patienter, som modtog ledsagende terapi. Både
glibenclamid og bosentan inhiberer galdesalt-eksportpumpen, hvilket kunne forklare de
forhøjede aminotransferaser. Denne kombination bør ikke bruges. Der foreligger ingen
lægemiddelinteraktionsdata for de andre sulfonylurinstoffer.
Rifampicin: Samtidig administration af bosentan 125 mg 2 gange daglig og rifampicin, en
potent inducer af CYP2C9 og CYP3A4, til 9 raske forsøgspersoner i 7 dage reducerede
plasmakoncentrationen af bosentan med 58%; i et enkelt tilfælde op til næsten 90%. Som
resultat deraf kan signifikant nedsat virkning af bosentan forventes ved samtidig
administration af rifampicin. Samtidig brug af Rifampicin og Bosentan “Aurobindo”
frarådes. Data fra andre CYP3A4-inducere f.eks. carbamazepin, phenobarbital, phenytoin
og perikon mangler, men samtidig administration forventes at medføre reduceret systemisk
eksponering for bosentan. En klinisk signifikant reduktion i virkning kan ikke udelukkes.
Lopinavir+ritonavir (og andre ritonavir-boostede proteaseinhibitorer): Samtidig
administration af bosentan 125 mg to gange daglig og lopinavir+ritonavir 400 +100 mg to
gange daglig i 9,5 dage til raske forsøgspersoner medførte initiale dalkoncentrationer af
bosentan, som var omtrent 48 gange højere end de koncentrationer, der blev målt efter
administration af bosentan alene. På dag 9 var bosentans plasmakoncentration omtrent 5
gange højere end efter administration af bosentan alene. Denne interaktion skyldes med
stor sandsynlighed ritonavirs hæmning af transportprotein-medieret optagelse i
hepatocytter og af CYP3A4, idet bosentans clearance reduceres herved. Ved samtidig
administration af lopinavir+ritonavir eller andre ritonavir-boostede proteaseinhibitorer skal
patientens tolerabilitet over for Bosentan “Aurobindo” monitoreres.
Efter samtidig administration af bosentan i 9,5 dage faldt plasmaeksponeringen af lopinavir
og ritonavir i en klinisk non-signifikant grad (med henholdsvis ca. 14% og 17%). Det er
imidlertid ikke sikkert, at den fulde effekt af bosentans inducerende virkning er opnået, og
en yderligere reduktion af proteaseinhibitorer kan ikke udelukkes. Passende monitorering
af hiv-behandling anbefales. Lignende virkning vil kunne forventes med andre ritonavir-
boostede proteaseinhibitorer (se pkt. 4.4).
53812_spc.docx
Side 8 af 25
Andre antiretrovirale stoffer: På grund af manglende data kan der ikke gives specifikke
rekommandationer for andre antiretrovirale stoffer. Som følge af nevirapins udtalte
hepatotoksicitet, som vil kunne forstærkes af bosentans hepatotoksicitet, frarådes denne
kombination.
Hormonelle præventionsmidler: Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange
daglig i 7 dage og en enkeltdosis af et oralt kontraceptionsmiddel, der indeholdt
norethisteron 1 mg + ethinylestradiol 35 μg, reducerede AUC for norethisteron og
ethinylestradiol med henholdsvis 14% og 31%. Reduktionen i eksponering var imidlertid
op til henholdsvis 56% og 66% hos enkelte individer. Derfor er hormonelle
præventionsmetoder alene, uanset administrationsmetoden (dvs. orale, injicérbare,
transkutane eller implantable former), ikke anvendelige som pålidelige
præventionsmetoder (se pkt. 4.4 og 4.6).
Warfarin: Ved samtidig administration af bosentan 500 mg to gange daglig i 6 dage faldt
plasmakoncentrationen af både S-warfarin (et CYP2C9-substrat) og R-warfarin (et
CYP3A4-substrat) med henholdsvis 29% og 38%. Klinisk erfaring med samtidig
administration af bosentan og warfarin hos patienter med pulmonal arteriel hypertension
medførte ingen klinisk relevante ændringer i International Normalized Ratio (INR) eller
warfarindosis (initialværdi versus afslutning på de kliniske undersøgelser).
Den hyppighed, med hvilken warfarindoser blev ændret i løbet af studierne på grund af
ændringer i INR eller på grund af bivirkninger, var desuden omtrent den samme blandt
bosentan- og placebo-behandlede patienter. Der kræves ingen dosisjustering for warfarin
og tilsvarende orale antikoagulantia ved initiering af bosentan, men der anbefales en
forstærket monitorering af INR, især i starten og i optitreringsperioden.
Simvastatin: Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange daglig i 5 dage
medførte en reduktion af plasmakoncentrationen af simvastatin (et CYP3A4-substrat) og
dets active β-hydroxysyremetabolit med henholdsvis 34% og 46%. Plasmakoncentrationen
af bosentan påvirkedes ikke ved samtidig indgift af simvastatin. Monitorering af
kolesterolniveauer og efterfølgende dosisjustering bør overvejes.
Ketoconazol: Samtidig administration i 6 dage af bosentan 62,5 mg to gange daglig og
ketoconazol, der er en stærk CYP3A4-inhibitor, medførte en stigning i
plasmakoncentrationen af bosentan til ca. det dobbelte. En justering af Bosentan
“Aurobindo”-dosis anses ikke for at være nødvendig. Skønt det ikke er blevet påvist ved in
vivo undersøgelser, forventes lignende forhøjede plasmakoncentrationer af bosentan med
de andre potente CYP3A4-inhibitorer (som f.eks. itraconazol eller ritonavir). Ved
kombination med en CYP3A4 inhibitor risikerer patienter med dårlig omsætning af
CYP2C9 dog forøgede plasmakoncentrationer af bosentan, som kan være endnu højere og
dermed føre til potentielt skadelige bivirkninger.
Epoprostenol: Begrænsede data fra en undersøgelse (AC-052-356, BREATHE-3) i hvilken
10 pædiatriske patienter fik kombinationen af bosentan og epoprostenol viser, at efter såvel
enkelt som gentaget dosering var C
og AUC-værdierne for bosentan af samme
størrelsesorden hos patienter med eller uden samtidig kontinuerlig infusion af epoprostenol
(se pkt. 5.1).
Sildenafil: Samtidig administration af bosentan 125 mg to gange daglig (steady-state) og
sildenafil 80 mg tre gange daglig (ved steady-state) i 6 dage til raske forsøgspersoner
53812_spc.docx
Side 9 af 25
resulterede i en reduktion i sildenafils AUC på 63% og en stigning i bosentans AUC på
50%. Forsigtighed tilrådes ved samtidig administration.
Tadalafil: Bosentan (125 mg to gange dagligt) reducerede tadalafil (40 mg en gang dagligt)
systemisk eksponering med 42% og C
med 27% efter samtidig administration af flere
doser. Tadalafil påvirkede ikke eksponeringen (AUC og C
) af bosentan eller dets
metabolitter.
Digoxin: Samtidig administration i 7 dage af bosentan 500 mg to gange daglig og digoxin
reducerede AUC, C
og C
for digoxin med henholdsvis 12%, 9% og 23%. Mekanismen
for denne interaktion kan være induktion af P-glykoprotein. Det er usandsynligt, at denne
interaktion er klinisk relevant.
Pædiatrisk population
Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.
4.6
Graviditet og amning
Fertilitet:
Dyrestudier har vist testikulære virkninger (se pkt. 5.3). I et studie af bosentans indvirkning
på testikelfunktionen hos mandlige PAH-patienter udviste 8 ud af 24 patienter en reduktion
i spermatozokoncentrationen på mindst 42% i forhold til baseline efter 3 eller 6 måneders
behandling med bosentan. Baseret på disse resultater og prækliniske data kan det ikke
udelukkes, at bosentan kan have en skadelig indvirkning på spermatogenesen hos mænd.
Hos drengebørn kan det ikke udelukkes, at der på langt sigt er en indvirkning på fertiliteten
efter behandling med bosentan.
Kvinder i den fertile alder
Graviditet skal udelukkes, før der indledes behandling med Bosentan “Aurobindo” hos
kvinder i den fertile alder, der skal gives passende rådgivning om pålidelige
præventionsmetoder, og pålidelig prævention skal være iværksat. Patienten og den
ordinerende læge skal være opmærksom på, at Bosentan “Aurobindo”, på grund af de
mulige farmakokinetiske interaktioner, kan gøre de hormonale præventionsmetoder
ineffektive (se pkt. 4.5). Kvinder i den fertile alder må derfor ikke anvende hormonale
præventionsmetoder (inklusive orale, injicerbare, transkutane eller implantable former)
som den eneste form for prævention, men skal anvende en supplerende eller en alternativ
pålidelig form for prævention. Hvis der hos den individuelle patient er nogen som helst
tvivl om, hvilken form for præventionsrådgivning der skal gives, bør rådgivning finde sted
hos en gynækolog. Da hormonel prævention muligvis ikke er effektiv under behandling
med Bosentan “Aurobindo”, og også på grund af risikoen for at pulmonal hypertension
forværres alvorligt under graviditet, anbefales det, at der udføres månedlige
graviditetsprøver under Bosentan “Aurobindo”behandlingen for at opdage en graviditet
tidligst muligt.
Graviditet:
Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (teratogenicitet, embryotoksicitet se pkt.
5.3). Der foreligger ingen pålidelige data vedrørende brug af Bosentan “Aurobindo” til
gravide kvinder. Den potentielle risiko for mennesker kendes stadig ikke. Bosentan
“Aurobindo” er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).
53812_spc.docx
Side 10 af 25
Amning:
Det vides ikke, om bosentan udskilles i human mælk. Amning frarådes under behandling
med Bosentan “Aurobindo”.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Mærkning.
Der er ikke udført specifikke studier af Bosentan “Aurobindo”s direkte virkning på evnen
til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Dog kan Bosentan “Aurobindo” medføre
hypotension med symptomer som svimmelhed, sløret syn eller synkope, som kan påvirke
evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.
4.8
Bivirkninger
I 20 placebo-kontrollerede undersøgelser ved forskellige terapeutiske indikationer blev i alt
2.486 patienter behandlet med bosentan i daglige doser fra 100 mg til 2.000 mg, og 1.838
patienter blev behandlet med placebo. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 45
uger. Bivirkninger blev defineret som hændelser, der forekom hos mindst 1% af de
patienter, som fik bosentan, og med en hyppighed, der var mindst 0,5% større end med
placebo. De hyppigst rapporterede bivirkninger er hovedpine (11,5%),
ødem/væskeretention (13,2%), unormal leverfunktionstest (10,9%) og anæmi/fald i
hæmoglobin (9,9%).
Behandling med bosentan har været associeret med dosisafhængig stigning i
leveraminotransferaser og fald i hæmoglobinkoncentration (se pkt. 4.4.).
Bivirkninger fra 20 placebokontrollerede studier og erfaringer med bosentan efter
markedsføring er inddelt efter hyppighed i henhold til følgende konvention: meget
almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <
1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan
ikke estimeres ud fra tilgængelige data).
Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.
Der blev ikke observeret klinisk relevante forskelle i bivirkningerne i de samlede data i
forhold til de godkendte indikationer.
Systemorganklasse
Hyppighed
Bivirkning
Blod og lymfesystem
Almindelig
Anæmi, nedsat hæmoglobin (se pkt. 4.4)
Ikke kendt
Anæmi eller nedsat hæmoglobin, der
kræver transfusion af røde blodlegemer
Ikke almindelig
Trombocytopeni
Neutropeni, leukopeni
Immunsystemet
Almindelig
Overfølsomhedsreaktioner (herunder
dermatitis, pruritus og udslæt)
Sjælden
Anafylaksi og/eller angioødem
Nervesystemet
Meget almindelig
Hovedpine
Almindelig
Synkope
Øjne
Ikke kendt
Sløret syn
Hjerte
Almindelig
Palpitationer
Vaskulære sygdomme
Almindelig
Rødme ,
Hypotension
Luftveje, thorax og mediastinum
Almindelig
Nasal obstruktion
53812_spc.docx
Side 11 af 25
Lever og galdeveje
Meget almindelig
Unormal leverfunktionstest (se pkt. 4.4)
Ikke almindelig
Forhøjede aminotransferaser i
forbindelse med hepatitis (herunder
mulig forværring af underliggende
hepatitis) og/eller gulsot
(se pkt. 4.4)
Sjælden
Levercirrose, leversvigt
Hud og subkutane væv
Almindelig
Erythem
Almene symptomer og
reaktioner på
administrationsstedet
Meget almindelig
Ødem, væskeretention
Data stammer fra erfaringer efter markedsførelsen. Hyppigheder er baseret på statistisk modellering
af data fra placebokontrollerede kliniske forsøg.
Der har været rapporteret overfølsomhedsreaktioner hos 9,9% af patienterne behandlet med
bosentan og hos 9,1% af patienterne behandlet med placebo.
Hovedpine blev rapporteret hos 11,5% af patienterne behandlet med bosentan og 9,8% af
patienterne behandlet med placebo.
Disse typer reaktioner kan også relateres til den underliggende sygdom.
Ødem eller væskeretention blev rapporteret hos 13,2% af patienterne behandlet med bosentan og
10,9% af patienterne behandlet med placebo.
Hos patienter med flere andre sygdomme og i behandling med andre lægemidler har der i
perioden efter markedsføring været rapporteret sjældne tilfælde af uforklarlig levercirrose
efter langvarig behandling med Bosentan “Aurobindo”. Der har ligeledes været sjældne
rapporter om leversvigt. Disse tilfælde understreger betydningen af nøje overholdelse af
månedlig monitorering af leverfunktionen under behandling med Bosentan “Aurobindo”
(se pkt. 4.4).
Pædiatrisk population
Ikke-kontrollerede kliniske studier med pædiatriske patienter
Sikkerhedsprofilen i det første pædiatriske, ikke-kontrollerede studie udført med den
filmovertrukne tablet (BREATHE-3; n=19, gennemsnitsalder 10 år [interval 3-15 år], åben
behandling med bosentan 2 mg/kg legemsvægt to gange daglig; 12-ugers behandlings-
varighed) var sammenlignelig med den, der blev observeret i de pivotale studier med
voksne patienter med PAH. I BREATHE-3 var de hyppigste bivirkninger ansigtsrødme
(21%), hovedpine og unormal leverfunktionstest (begge 16%).
En samlet analyse af ikke-kontrollerede pædiatriske studier udført hos PAH-patienter med
bosentan 32 mg dispergible tabletter (FUTURE 1/2, FUTURE 3/forlængelse) omfattede i
alt 100 børn, der blev behandlet med bosentan 2 mg/kg to gange daglig (n=33), 2 mg/kg tre
gange daglig (n=31) eller 4 mg/kg to gange daglig (n=36). Ved inklusion var seks patienter
mellem 3 måneder og 1 år, 15 børn var mellem 1 år og under 2 år, og 79 børn var mellem 2
og 12 år. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 71,8 uger (interval 0,4-258 uger).
Sikkerhedsprofilen i denne samlede analyse af ikke-kontrollerede pædiatriske studier var
sammenlignelig med den sikkerhedsprofil, der blev set i pivotalstudierne hos voksne
patienter med PAH, med undtagelse af infektioner, som blev indberettet hyppigere end hos
voksne (69,0% kontra 41,3%). Denne forskel i infektionshyppighed kan til dels skyldes
den længere gennemsnitligebehandlingseksponering i den pædiatriske gruppe (median 71,8
uger) i forhold til den voksne gruppe (median 17,4 uger). De hyppigste bivirkninger var
infektioner i øvre luftveje (25%), pulmonal (arteriel) hypertension (20%), nasopharyngitis
(17%), pyreksi (15%), opkastning (13%), bronchitis (10%), abdominalsmerter (10%) og
53812_spc.docx
Side 12 af 25
diarré (10%). Der var ingen relevant forskel i bivirkningshyppigheden hos patienter over
og under 2 år, men dette er imidlertid baseret på bare 21 børn under 2 år, herunder 6
patienter i alderen 3 måneder til 1 år. Bivirkninger i form af leverabnormiteter og
anæmi/hæmoglobinreduktion indtrådte hos henholdsvis 9% og 5% af patienterne.
I et randomiseret, placebokontrolleret studie udført hos PPHN-patienter (FUTURE-4) blev
i alt 13 nyfødte behandlet med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 2 mg/kg to
gange daglig (8 patienter fik placebo). Den gennemsnitlige varighed af bosentan- og
placebobehandlingen var henholdsvis 4,5 dage (interval 0,5-10,0 dage) og 4,0 dage
(interval 2,5-6,5 dage). De hyppigste bivirkninger hos de bosentan- og placebobehandlede
patienter var henholdsvis anæmi eller hæmoglobinreduktion (7 og 2 patienter),
generaliseret ødem (3 og 0 patienter) og opkastning (2 og 0 patienter).
Abnorme laboratorieværdier
Abnorme værdier ved leverfunktionstest
I det kliniske program forekom dosisafhængige stigninger i leveraminotransferaser
generelt inden for de første 26 uger af behandlingen, i reglen udviklet gradvist og
hovedsageligt asymptomatisk. I post-marketingperioden blev der rapporteret om sjældne
tilfælde af levercirrose og leversvigt.
Mekanismen for denne bivirkning er uklar. Disse forøgelser af aminotransferaser kan
reverseres spontant, når behandlingen fortsættes med vedligeholdelsesdoser af Bosentan
“Aurobindo” eller efter dosisreduktion, men afbrydelse eller ophør kan være nødvendig (se
pkt. 4.4).
I de 20 integrerede placebokontrollerede undersøgelser blev der iagttaget stigninger i
leveraminotransferaser > 3 gange den normale øvre grænse (ULN) hos 11,2% af de
patienter, der fik bosentan mod 2,4% af de patienter, der fik placebo. Der blev set
stigninger til > 8 x ULN hos 3,6% af de bosentanbehandlede patienter og hos 0,4% af de
placebobehandlede patienter. Stigninger i aminotransferaser blev associeret med forhøjet
bilirubin (> 2 x ULN) uden tegn på biliær obstruktion hos 0,2% (5) af patienterne på
bosentan og hos 0,3% (6) af patienterne på placebo.
I den samlede analyse af 100 PAH-patienter fra de ikke-kontrollerede pædiatriske studier
FUTURE 1/2 og FUTURE 3/forlængelse blev der set stigning i leveraminotransferaser til
≥ 3 × ULN hos 2% af patienterne.
I FUTURE-4-studiet, der omfattede 13 nyfødte med PPHN, der blev behandlet med
bosentan 2 mg/kg to gange daglig i under 10 dage (interval 0,5-10,0 dage), var der ingen
tilfælde af leveraminotransferaser ≥ 3 × ULN under behandlingen, men der indtrådte ét
tilfælde af hepatitis 3 dage efter, bosentanbehandlingen var afsluttet.
Hæmoglobin
I de placebokontrollerede studier med voksne blev der rapporteret et fald i
hæmoglobinkoncentrationen til under 10 g/dl fra baseline hos 8,0% af de patienter, som fik
bosentan, og hos 3,9% af de patienter, som fik placebo (se pkt. 4.4).
I den samlede analyse af 100 PAH-børn fra de ikke-kontrollerede pædiatriske studier
FUTURE 1/2 og FUTURE 3/forlængelse blev der set et fald i hæmoglobinkoncentrationen
fra baseline til under 10 g/dl hos 10,0% af patienterne. Der var ingen fald til under 8 g/dl.
53812_spc.docx
Side 13 af 25
I FUTURE-4-studiet oplevede 6 ud af 13 bosentanbehandlede nyfødte med PPHN et fald i
hæmoglobin fra en værdi inden for referenceområdet ved baseline til et niveau under den
nedre normalgrænse under behandlingen.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig.Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet.Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Bosentan er blevet indgivet som en enkeltdosis på op til 2400 mg hos raske frivillige og op
til 2000 mg/dag i 2 måneder hos patienter, der led af en anden sygdom end pulmonal
hypertension. Den mest almindelige bivirkning var hovedpine i mild til moderat grad.
Massiv overdosering kan muligvis medføre udtalt hypotension, som kræver aktiv støtte af
hjerte-kar-systemet. I perioden efter markedsføring blev der rapporteret ét tilfælde med en
overdosis på 10.000 mg Bosentan “Aurobindo”, som blev taget af en ung mandlig patient.
Han havde symptomer som kvalme, opkastning, svimmelhed, svedtendens og sløret syn.
Han kom sig fuldstændig inden for 24 timer, hvor blodtrykket blev understøttet. OBS:
Bosentan kan ikke fjernes ved dialyse.
4.10
Udlevering
BEGR
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: C02KX01. Andre antihypertensiva.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Bosentan er en dobbelt endothelinreceptoragonist (ERA) med affinitet til både endothelin
A- og B- (ETA- og ETB-) receptorer. Bosentan nedsætter både den pulmonale og
systemiske vaskulære modstand, hvilket forøger hjertets minutvolumen, uden at
hjertefrekvensen øges.
Neurohormonet endothelin-1 (ET-1) er en af de mest potente vasokonstriktorer, der
kendes, og kan også fremme fibrose, celleproliferation, hjertehypertrofi og remodellering
og er pro-inflammatorisk. Disse effekter formidles af endothelinbindinger til ETA- og
ETB-receptorer i endothelium og vaskulære, glatte muskelceller. ET-1 koncentrationer i
væv og plasma er forhøjede ved flere kardiovaskulære sygdomme og
bindevævssygdomme, inklusive pulmonal arteriel hypertension, sklerodermi, akut og
kronisk hjerteinsufficiens, myokardieiskæmi, systemisk hypertension og aterosklerose,
hvilket kunne tyde på, at ET-1 spiller en patogen rolle i forbindelse med disse sygdomme.
53812_spc.docx
Side 14 af 25
Ved pulmonal arteriel hypertension og hjerteinsufficiens er der ved fravær af endothelin
receptorantagonisme en stærk sammenhæng mellem forhøjede ET-1-koncentrationer og
sygdommens sværhedsgrad og prognoser.
Bosentan konkurrerer med bindingen af ET-1 og andre ET-peptider til både ETA- og ETB-
receptorer med en lidt højere affinitet til ETA-receptorer (Ki = 4,1–43 nanomolær) end til
ETB-receptorer (Ki = 38–730 nanomolær). Bosentan er en specifik antagonist til ET-
receptorer og bindes ikke til andre receptorer.
Virkning
Dyremodeller
I dyremodeller med pulmonal hypertension medførte vedvarende oral indgift af bosentan
en reduktion i pulmonal vaskulær modstand og en reversion af pulmonal vaskulær
hypertrofi og højre ventrikel hypertrofi. I et dyreforsøg med lungefibrose nedsatte bosentan
collagenaflejringen i lungerne.
Virkning hos voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension
To randomiserede, dobbeltblinde, multicenter og placebokontrollerede studier er blevet
udført på 32 (undersøgelse AC-052-351) og 213 (undersøgelse AC-052-352, BREATHE-
1) voksne patienter med WHO funktionsklasse III–IV pulmonal arteriel hypertension
(primær pulmonal hypertension eller pulmonal hypertension sekundært til hovedsageligt
sklerodermi). Efter behandling med bosentan 62,5 mg to gange daglig i 4 uger var
vedligeholdelsesdoserne i disse studier på 125 mg to gange daglig i AC-052-351 og 125
mg to gange daglig og 250 mg to gange daglig i AC-052-352.
Bosentan blev givet som supplement til patienternes aktuelle behandling, som kunne bestå
af en kombination af antikoagulantia, vasodilatatorer (f.eks. calciumantagonister),
diuretika, oxygen og digoxin, men ikke epoprostenol. Kontrollen bestod af placebo plus
aktuel behandling.
Det primære slutpunkt for hver undersøgelse var en ændring i 6-minutters gangdistance
ved 12 uger for den første undersøgelse og 16 uger for den anden undersøgelse. I begge
studier resulterede behandlingen med bosentan i en signifikant forbedring af
arbejdskapaciteten. Den placebokorrigerede forøgelse i 6-minutters gangdistance i
sammenligning med initialværdierne var henholdsvis 76 meter (p = 0,02; t-test) og 44
meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U test) ved det primære slutpunkt for hvert studie.
Forskellene mellem de to grupper på 125 mg to gange daglig og 250 mg to gange daglig
var ikke statistisk signifikante, men der var en tendens til forbedret arbejdskapacitet i den
gruppe, der blev behandlet med 250 mg to gange daglig.
Forbedringen i 6-minutters gangdistance var mærkbar efter 4 ugers behandling og helt
tydelig efter 8 ugers behandling og blev opretholdt i op til 28 uger ved en dobbeltblind
behandling i en undergruppe af patientpopulationen.
I en retrospektiv respondensanalyse baseret på ændringen i 6-minutters gangdistance,
WHO funktionsklasse og dyspnø hos de 95 patienter, som var randomiseret til bosentan
125 mg to gange daglig i de placebokontrollerede studier, blev det observeret, at i uge 8
havde 66 patienter forbedrede resultater, 22 var stabiliseret, og 7 havde forringede
resultater. Ud af de 22 patienter, der var stabiliseret i uge 8, viste 6 forbedringer i uge
12/16, og 4 havde dårligere resultater sammenlignet med udgangspunktet. Ud af de 7
53812_spc.docx
Side 15 af 25
patienter, som havde dårligere resultater i uge 8, havde 3 forbedrede resultater i uge 12/16,
og 4 dårligere resultater sammenlignet med basalniveau.
Invasive hæmodynamiske parametre blev kun vurderet i den første undersøgelse.
Behandling med bosentan førte til en signifikant forøgelse af hjerteindeks som var
forbundet med en signifikant nedsættelse af det pulmonale arterielle tryk, pulmonal
vaskulær modstand og gennemsnitligt tryk i højre atrium.
Bosentan behandlingen reducerede symptomerne på pulmonal arterial hypertension.
Dyspnømålinger i 6-minutters gangdistance viste en forbedring hos patienter, der blev
behandlet med bosentan. I AC-052-352 studiet blev 92% af de 213 patienter klassificeret
ud fra initialværdier som WHO funktionsklasse III og 8% som funktionsklasse IV.
Behandlingen med bosentan forbedrede WHO funktionsklasse hos 42,4% af patienterne
(placebo 30,4%). Den totale ændring i WHO funktionsklasser i løbet af begge studier var
signifikant bedre blandt patienter, der blev behandlet med bosentan, end blandt patienter,
der fik placebo. Behandling med bosentan var forbundet med en signifikant reduktion i
forekomsten af klinisk forværring i sammenligning med placebo ved 28 uger (henholdsvis
10, 7% imod 37,1%; p = 0,0015).
I et randomiseret, dobbeltblindt, multi-center, placebokontrolleret studie (AC-052-364
[EARLY]), 185 PAH fik patienter i WHO funktionsklasse II (gennemsnitlig baseline 435
meter i 6 minutters gangdistance) 62,5 mg bosentan to gange daglig i 4 uger efterfulgt af
125 mg to gange daglig (n = 93) eller placebo (n = 92) i 6 måneder. Inkluderede patienter
var PAH-behandlingsnaive (n = 156) eller på en stabil dosis sildenafil (n = 29). Det
primære slutpunkt var den procentvise ændring fra baseline i pulmonal vaskulær modstand
(PVR) og ændring fra baseline ved tilbagelagt afstand i 6 minutters gangdistance i forhold
til 6. måned versus placebo. Tabellen nedenfor viser den forud specificerede
protokolanalyse.
PVR (dyn.sek/cm
5
)
Tilbagelagt afstand i 6
minutters gangdistance (m)
Placebo
(n=88)
Bosentan
(n=80)
Placebo
(n=91)
Bosentan
(n=86)
Baseline (BL);
gennemsnit (SD)
802 (365)
851 (535)
431 (92)
443 (83)
Ændring fra BL;
gennemsnit (SD)
128 (465)
-69 (475)
-8 (79)
11 (74)
Behandlingseffekt
-22,6%
95% CL
-34, -10
-4, 42
P-værdi
< 0,0001
0,0758
PVR = pulmonal vaskulær modstand
Behandling med bosentan var associeret med en reduktion i hastigheden af klinisk
forværring defineret som en kombination af symptomatisk progression,
hospitalsindlæggelse for PAH og død sammenlignet med placebo (proportional reduktion i
risiko på 77%, 95% CI 20%–94%, p = 0,0114). Målet for behandlingseffekten var
forbedring i kombinationen af symptomatisk progression. Der var én hospitalsindlæggelse
som følge af forværring af PAH i bosentangruppen og tre hospitalsindlæggelser i
placebogruppen. Kun et dødsfald forekom i hver behandlingsgruppe i de 6 måneder det
dobbeltblinde forsøg varede, og derfor kan der ikke drages konklusioner med hensyn til
overlevelse.
53812_spc.docx
Side 16 af 25
Langtidsdata blev genereret fra alle 173 patienter, som blev behandlet med bosentan i den
kontrollerede fase, og/eller som skiftede fra placebo til bosentan i den åbne udvidede fase
af EARLY-studiet. Den gennemsnitlige eksponeringsvarighed for bosentan-behandling var
3,6 ± 1,8 år (op til 6,1 år), og 73% af patienterne blev behandlet i mindst 3 år og 62% i
mindst 4 år. Patienterne kunne om nødvendigt få supplerende PAH-behandling i det åbne
forlængelsesstudie. Størstedelen af patienterne havde diagnosen idiopatisk eller arvelig
pulmonal arteriel hypertension (61%). Totalt forblev 78% af patienterne i WHO
funktionsklasse II. Kaplan-Meier-estimater for overlevelse var henholdsvis 90% og 85% 3
og 4 år efter behandlingsstart. På samme tidspunkter var 88% og 79% stadig fri for
forværring af PAH (defineret som død uanset årsag, lungetransplantation, atrieseptostomi
eller påbegyndt intravenøs eller subkutan behandling med prostanoider). De relative bidrag
fra tidligere placebobehandling i den dobbeltblinde fase og fra anden medicinering indledt
i den åbne forlængelsesperiode kendes ikke.
I et prospektivt multicenter, randomiseret, dobbelblindt, placebokontrolleret studie (AC-
052-405 [BREATHE-5]) fik patienter med pulmonal arteriel hypertension WHO
funktionsklasse III og Eisenmenger fysiologi associeret med kongenit hjertesygdom
bosentan 62,5 mg to gange daglig i 4 uger, herefter 125 mg to gange daglig i yderligere 12
uger (n = 37, af hvilke 31 havde en overvejende højre mod venstre tovejs-shunt). Det
primære formål var at vise, at bosentan ikke forværrede hypoxæmi. Efter 16 uger var den
gennemsnitlige iltmætning øget i bosentan gruppen med 1,0% (95% CI -0,7; 2,8%)
sammenlignet med placebo gruppen (n = 17 patienter), hvilke viste, at bosentan ikke
forværrer hypoxæmi. Den gennemsnitlige pulmonale vaskulære modstand var signifikant
reduceret i bosentangruppen (med en overvejende virkning observeret i subgruppen af
patienter med tovejs intrakardiel shunt). Efter 16 uger var den gennemsnitlige
placebokorrigerede øgning i 6 minutters gangdistance, 53 meter (p = 0,0079), hvilket
afspejler forbedring i arbejdskapaciteten. Seksogtyve patienter fortsatte med at få bosentan
i den 24-ugers åbne forlængelsesfase (AC-052-409) af BREATHE-5-studiet
(middelvarighed af behandlingen = 24,4 ± 2,0 uger), og generelt blev virkningen
opretholdt.
Et åbent, non-komparativt studie (AC-052-362 [BREATHE-4]) blev udført med 16
patienter med WHO funktionsklasse III PAH associeret med hiv-infektion. Patienterne
blev behandlet med bosentan 62,5 mg to gange daglig i 4 uger efterfulgt af 125 mg to
gange daglig i yderligere 12 uger. Efter 16 ugers behandling var der signifikante
forbedringer fra udgangsværdier for arbejdskapacitet: Den gennemsnitlige øgning i 6
minutters gangdistance: +91,4 m fra 332,6 m i gennemsnit ved udgangsværdier (p<0,001).
Der kan ikke drages nogen formel konklusion med hensyn til virkningen af bosentan på
virkningen af antiretrovirale lægemidler (se også pkt. 4.4).
Der foreligger ingen studier med formålet at vise fordelagtige virkninger af behandling
med bosentan på overlevelse. Vitalstatus over længere tid for alle 235 patienter, som blev
behandlet med bosentan, blev imidlertid noteret, i de to pivotale placebo-kontrollerede
studier (AC-052-351 og AC-052-352) og/eller deres to ukontrollerede, open-label
forlængelser. Den gennemsnitlige varighed for eksponering for bosentan var 1,9 år ± 0,7
år; (min: 0,1 år; max: 3,3 år) og patienterne blev observeret i gennemsnitligt 2,0 ± 0,6 år.
Størstedelen af patienterne blev diagnosticeret som primær pulmonal hypertension (72%)
og var i WHO funktionsklasse III (84%). I denne samlede population var Kaplan-Meier
estimater vedrørende overlevelse henholdsvis 93% og 84% henholdsvis 1 og 2 år efter
behandlingsstart med bosentan. Overlevelsesestimaterne var lavere i subgruppen af
53812_spc.docx
Side 17 af 25
patienter med PAH sekundært til systemisk sklerose. Estimaterne kan have været påvirket
af initieringen af epoprostenol behandling hos 43/235 patienter.
Studier med børn med pulmonal arteriel hypertension
BREATHE-3 (AC-052-356)
Bosentan filmovertrukne tabletter blev evalueret i et åbent ikke-kontrolleret studiemed 19
pædiatriske patienter i alderen 3 til 15 år med pulmonal arteriel hypertension. Dette studie
var primært designet som et farmakokinetisk studie (se pkt. 5.2). Patienterne havde primær
pulmonal hypertension (10 patienter) eller pulmonal arteriel hypertension relateret til
kongenit hjertesygdom (9 patienter) og var i WHO-funktionsklasse II (n=15 patienter,
79%) eller III (n=4 patienter, 21%) ved baseline. Patienterne blev delt i tre grupper
afhængig af legemsvægt og fik administreret bosentan i en dosis på cirka 2 mg/kg to gange
daglig i 12 uger. Halvdelen af patienterne i hver gruppe var allerede i behandling med
intravenøs epoprostenol og epoprostenoldosis var uændret i hele studiets forløb.
Hæmodynamikken blev målt hos 17 patienter. Middelstigningen fra basalniveau ved
hjerteindeks var 0,5 l/min/m2, gennemsnitligt fald i gennemsnitligt pulmonalt arterielt tryk
var 8 mmHg, og gennemsnitligt fald i PVR var 389 dyn·sec·cm-5. Disse hæmodynamiske
forbedringer fra basalniveau var ens både med og uden samtidig administration af
epoprostenol. Ændringer i parametre ved motionstest efter 12 uger sammenlignet med
udgangsværdierne var meget variable og ingen var signifikante.
FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)
FUTURE 1 var et åbent, ikke-kontrolleret studie med dispergible bosentantabletter, der
blev administreret som en vedligeholdelsesdosis på 4 mg/kg to gange daglig hos 36
patienter i alderen 2 til 11 år. Studiet var primært designet som et farmakokinetisk studie
(se pkt. 5.2). Ved baseline havde patienterne idiopatisk (31 patienter [86%]) eller familiær
(5 patienter [14%]) PAH og var i WHO-funktionsklasse II (n=23 patienter, 64%) eller III
(n=13 patienter, 36%). I FUTURE 1-studiet var den gennemsnitlige eksponering for
studiebehandlingen 13,1 uger (interval: 8,4 til 21,1). 33 af disse patienter fik fortsat
behandling med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 4 mg/kg to gange daglig i den
ikke-kontrollerede forlængelsesfase FUTURE 2 med en gennemsnitlig samlet
behandlingsvarighed på 2,3 år (interval: 0,2 til 5,0 år). I FUTURE 1 fik 9 patienter
epoprostenol ved baseline. 9 patienter blev nyopstartet på PAH-specifik medicinering
under studiet. Kaplan-Meier-estimatet (hændelsesfri) for forværring af PAH (død,
lungetransplantation eller hospitalsindlæggelse på grund af PAH-forværring) efter 2 år var
78,9%. Kaplan-Meier-estimatet for samlet overlevelse efter 2 år var 91,2%.
FUTURE 3 (AC-052-373)
I dette åbne, randomiserede studie med bosentan 32 mg dispergible tabletter blev 64 børn
med stabil PAH i alderen 3 måneder til 11 år randomiseret til 24 ugers behandling med
bosentan 2 mg/kg to gange daglig (n=33) eller 2 mg/kg tre gange daglig (n=31). 43
(67,2%) var ≥ 2 år til 11 år, 15 (23,4%) var mellem 1 og 2 år, og 6 (9,4%) var mellem 3
måneder og 1 år. Studiet var primært designet som et farmakokinetisk studie (se pkt. 5.2),
og virkningsendepunkterne var alene eksplorative. PAH-ætiologien i henhold til Dana-
pointklassifikation omfattede idiopatisk PAH (46%), arvelig PAH (3%), PAH relateret til
korrigerende hjertekirurgi (38%) og PAH-CHD forbundet med systemiske-til-pulmonale
53812_spc.docx
Side 18 af 25
shunts, herunder Eisenmengers syndrom (13%). Patienterne var i WHO-funktionsklasse I
(n=19 patienter, 29%), II (n=27 patienter, 42%) eller III (n=18 patienter, 28%) ved opstart
af studiebehandlingen. Ved inklusionen i studiet var patienterne i behandling med PAH-
medicin (hyppigst med PDE-5-hæmmer [sildenafil] alene [35,9%], bosentan alene [10,9%]
eller en kombination af bosentan, iloprost og sildenafil [10,9%]), og de fortsatte deres
PAH-behandling under studiet.
Ved studiestarten fik under halvdelen af de inkluderede patienter (45,3% = 29/64)
behandling med bosentan alene uden anden PAH-medicin. 40,6% (26/64) fortsatte med
bosentan som monoterapi i de 24 uger med studiebehandling uden at opleve PAH-
forværring. Analysen af den totale inkluderede population (64 patienter) viste, at
størstedelen som minimum forblev stabile (dvs. uden forværring), baseret på en ikke-
pædiatrisk-specifik vurdering af WHO-funktionsklasse (97% to gange daglig, 100% tre
gange daglig) og lægens samlede kliniske vurdering (94% to gange daglig, 93% tre gange
daglig) i behandlingsperioden. Kaplan-Meier-estimatet (hændelsesfri) for forværring af
PAH (død, lungetransplantation eller hospitalsindlæggelse på grund af PAH-forværring)
efter 24 uger var hhv. 96,9% og 96,7% i grupperne med dosering to gange daglig og tre
gange daglig.
Der var ingen evidens for nogen klinisk fordel ved 2 mg/kg tre gange daglig i forhold til 2
mg/kg to gange daglig.
Studie udført hos nyfødte med persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte (PPHN)
FUTURE 4 (AC-052-391)
Dette var et dobbeltblindet, placebokontrolleret, randomiseret studie udført hos præmature
og fuldbårne nyfødte (gestationsalder 36-42 uger) med PPHN. Patienter med suboptimalt
respons på inhaleret nitrogenmonoxid (iNO) til trods for mindst 4 timers kontinuerlig
behandling blev behandlet med bosentan dispergible tabletter i en dosis på 2 mg/kg to
gange daglig (n=13) eller placebo (n=8) via nasogastrisk sonde som tillægsbehandling til
iNO, indtil de var fuldstændigt afvænnet fra iNO, eller indtil behandlingssvigt (defineret
som behov for ekstrakorporal membranoxygenering [EMCO] eller opstart af anden
pulmonal vasodilatator) og i højst 14 dage.
Den gennemsnitlige eksponering for studiebehandlingen var 4,5 (interval: 0,5-10,0) dage i
bosentangruppen og 4,0 (interval 2,5-6,5) dage i placebogruppen.
Resultaterne viste ingen yderligere gavnlig virkning af bosentan i denne population:
Den gennemsnitlige tid til komplet afvænning fra iNO var 3,7 dage (95% Confidence
Limits (CLs) 1,17; 6,95) med bosentan og 2,9 dage (95% CLs 1,26; 4,23) med placebo
(p = 0,34).
Den gennemsnitlige tid til komplet afvænning fra mekanisk ventilation var 10,8 dage
(95% CLs 3,21; 12,21 dage) med bosentan og 8,6 dage (95% CLs 3,71; 9,66) med
placebo (p = 0,24).
En patient i bosentangruppen fik konstateret behandlingssvigt (behov for EMCO iht.
protokoldefinitionen) på baggrund af stigende oxygeneringsindeksværdier i løbet af 8
timer efter den første dosis af studielægemidlet. Denne patient kom sig i løbet af
opfølgningsperioden på 60-dage.
53812_spc.docx
Side 19 af 25
Kombination med epoprostenol
Kombinationen af bosentan og epoprostenol er undersøgt i to undersøgelser: AC-052-355
(BREATHE-2) og AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 var et multicenter,
randomiseret dobbeltblindt parallelgruppestudie af bosentan sammenlignet med placebo
hos 33 patienter med alvorlig pulmonal arteriel hypertension, som var i samtidig
behandling med epoprostenol. AC-052-356 var et åbent, ikke-kontrolleret studie. 10 ud af
de 19 pædiatriske patienter fik samtidig behandling med bosentan og epoprostenol i de 12
uger, studiet varede. Kombinationens sikkerhedsprofil var ikke forskellig fra den, der
forventedes fra hver enkelt komponent, og kombinationsbehandlingen var veltålt hos børn
og voksne. Den kliniske fordel ved kombinationsbehandling er ikke vist.
Systemisk sklerose med fingersårssygdom
Der er udført to randomiserede, dobbeltblinde, multicenter, placebokontrollerede studier
med henholdsvis 122 (studie AC-052-401 [RAPIDS-1]) og 190 (studie AC-052-331
[RAPIDS-2]) voksne patienter med systemisk sklerose og fingersårssygdom (enten akutte
fingersår eller fingersår i anamnesen inden for det foregående år). I studie AC-052-331
skulle patienter have haft mindst et fingersår i nyligt udbrud, og i begge studier havde 85%
af patienterne akutte fingersår ved basalniveau. Efter 4 ugers behandling med bosentan
62,5 mg to gange dagligt var vedligeholdelsesdosis i begge studier 125 mg to gange
dagligt. Varigheden af den dobbeltblinde behandling var 16 uger i studie AC-052-401 og
24 uger i studie AC-052-331.
Igangværende medicinsk behandling for systemisk sklerose og fingersår blev tilladt, hvis
disse var konstante i mindst 1 måned før påbegyndelse af behandlingen og under det
dobbeltblinde studie.
Antallet af nye fingersår fra basalniveau til afslutningen af studiet var det primære mål i
begge studier. Behandling med bosentan resulterede i færre nye fingersår i behandlingens
varighed sammenlignet med placebo. I studie AC-052-401udviklede patienter i bosentan-
gruppen i løbet af de 16 uger dobbeltblind behandling gennemsnitligt 1,4 nye fingersår vs.
2,7 nye fingersår i placebogruppen (p= 0,0042). I studie AC-052-331 var de tilsvarende tal
i løbet af 24 ugers dobbeltblind behandling henholdsvis 1,9 vs. 2,7 nye fingersår (p=
0,0351). I begge studier var det mindre sandsynligt at patienter, som blev behandlet med
bosentan, udviklede flere nye fingersår i løbet af studiet, og det tog længere tid at udvikle
hvert af disse nye fingersår hos disse end hos patienter behandlet med placebo. Virkningen
af bosentan på reduktion af antallet af nye fingersår var mere udtalt hos patienter med
mange fingersår.
Ingen af studierne påviste virkning af bosentan på ophelingen af fingersår.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Farmakokinetikken af bosentan er hovedsagelig vist hos raske individer. Begrænsede data
fra patienter viser, at eksponeringen for bosentan hos voksne patienter med pulmonal
arteriel hypertension er ca. 2 gange højere end hos voksne, raske individer.
Hos raske individer udviser bosentan dosis- og tidsafhængig farmakokinetik. Clearance og
distributionsvolumen falder med forøgede intravenøse doser og forøges med tiden. Efter
peroral indgift er den systemiske eksponering proportional med doser op til 500 mg. Ved
højere perorale doser forøges C
og AUC mindre end proportionalt med dosis.
53812_spc.docx
Side 20 af 25
Absorption
Hos raske individer er bosentans absolutte biotilgængelighed omkring 50% og påvirkes
ikke af føde. Den maksimale plasmakoncentration opnås inden for 3–5 timer.
Distribution
Bosentan har en høj bindingsgrad (> 98%) til plasmaproteiner, især albumin. Bosentan
penetrerer ikke erytrocytter.
Et distributionsvolumen (Vss) på ca. 18 liter blev konstateret efter en intravenøs dosis på
250 mg.
Biotransformation og elimination
Efter en enkelt intravenøs dosis på 250 mg var clearance 8,2 l/t. Den terminale
eliminationshalveringstid (t½) er 5,4 timer.
Efter gentagne doser falder plasmakoncentrationerne af bosentan gradvist til 50%–65% af
de koncentrationer, som observeres efter administration af en enkeltdosis. Dette fald
skyldes sandsynligvis en autoinduktion af metaboliserende leverenzymer. Steady-state
tilstande opnås inden for 3–5 dage.
Bosentan elimineres gennem galden efter metabolisering i leveren via cytochrom P450-
isoenzymer CYP2C9 og CYP3A4. Mindre end 3% af en indgiven oral dosis genfindes i
urinen.
Bosentan danner tre metabolitter, og kun en af disse er farmakologisk aktiv. Denne
metabolit udskilles hovedsagelig uomdannet via galden. Hos voksne patienter er
eksponeringen for den aktive metabolit større end hos raske individer. Hos patienter med
konstateret cholestase kan eksponeringen for den aktive metabolit være forhøjet.
Bosentan har en fremmende effekt på CYP2C9 og CYP3A4 og muligvis også på
CYP2C19 og P-glykoprotein. In vitro inhiberer bosentan galdesalt-eksportpumpen i
hepatocytkulturer.
In vitro-data påviste, at bosentan ikke havde nogen relevant inhiberende virkning på de
CYP-isoenzymer, som blev testet (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 og 3A4).
Bosentan forventes derfor ikke at forøge plasmakoncentrationerne af lægemidler, som
metaboliseres af disse isoenzymer.
Farmakokinetik i særlige populationer
Baseret på det undersøgte område for hver variabel forventes bosentans farmakokinetik
ikke at blive påvirket af køn, legemsvægt, race eller alder i den voksne population i
væsentlig grad
Børn
Farmakokinetikken er blevet undersøgt hos pædiatriske patienter i 4 kliniske studier
(BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 OG FUTURE-4, se pkt. 5.1). På grund af
begrænsede data fra børn under 2 år er farmakokinetikken endnu ikke tilstrækkeligt
klarlagt i denne alderskategori.
I studie AC-052-356 [BREATHE-3] blev farmakokinetikken af oral enkeltdosis og
gentagne doser bosentan som filmovertrukne tabletter undersøgt hos 19 børn i alderen fra 3
53812_spc.docx
Side 21 af 25
til 15 år med pulmonal arteriel hypertension (PAH), som fik en vægtbaseret dosis på 2
mg/kg to gange daglig. I dette studie aftog eksponeringen for bosentan over tid på en
måde, der svarede til bosentans kendte autoinduktionsegenskaber. Middel AUC (CV%)
værdier for bosentan hos pædiatriske patienter behandlet med 31,25, 62,5 eller 125 mg to
gange daglig var henholdsvis 3496 (49), 5428 (79) og 6124 (27) ng·h/ml, og var lavere end
værdien 8149 (47) ng·h/ml, der blev set hos voksne patienter med PAH, som blev
behandlet med 125 mg to gange daglig. Ved steady-state er den systemiske eksponering
hos pædiatriske patienter med en legemsvægt på 10–20 kg, 20–40 kg og > 40 kg
henholdsvis 43%, 67% og 75% af den systemiske eksponering hos voksne.
I studie AC-052-365 [FUTURE 1] blev der administreret dispergible tabletter til 36 PAH-
børn i alderen fra 2 til 11 år. Der blev ikke set dosisproportionalitet, idet steady-state-
plasmakoncentrationerne af bosentan og AUC’erne var ens ved orale doser på 2 og 4
mg/kg (AUCτ: 3,577 ng·t/ml og 3,371 ng·t/ml for hhv. 2 mg/kg to gange daglig og 4
mg/kg to gange daglig). Den gennemsnitlige eksponering for bosentan hos pædiatriske
patienter var cirka det halve af eksponering hos voksne patienter ved 125 mg to gange
daglig som vedligeholdelsesdosis, men viste en betydelig overlapning med
eksponeringerne hos voksne.
I studie AC-052-373 [FUTURE 3], hvor der blev anvendt dispergible tabletter, var
eksponeringen for bosentan hos de patienter, der blev behandlet med 2 mg/kg to gange
daglig, sammenlignelig med den eksponering, der blev set i FUTURE 1-studiet. I den
samlede population (n=31) resulterede 2 mg/kg to gange daglig i en daglig eksponering på
8.535 ng·t/ml; AUCτ var 4.268 ng·t/ml (CV: 61%). Hos patienter i alderen mellem 3
måneder og 2 år var den daglige eksponering 7.879 ng·t/m; AUCτ var 3.939 ng·t/ml; (CV:
72%). Hos patienterne mellem 3 måneder og 1 år (n=2) var AUCτ 5.914 ng·t/ml (CV:
85%), og hos patienter mellem 1 og 2 år (n=7) var AUCτ 3.507 ng·t/ml (CV: 70%). Hos
patienterne over 2 år (n=22) var den daglige eksponering 8.820 ng·t/ml; AUCτ var 4.410
ng·t/ml (CV: 58%). Administration af bosentan 2 mg/kg tre gange daglig øgede ikke
eksponeringen; den daglige eksponering var 7.275 ng·t/ml (CV: 83%, n=27).
Baseret på resultaterne fra BREATHE-3-, FUTURE 1-, og FUTURE-3-studierne er det
vist, at eksponering for bosentan når sit højeste niveau ved lavere doser hos pædiatriske
patienter end hos voksne, og at højere doser end 2 mg/kg to gange daglig (4 mg/kg to
gange daglig eller 2 mg/kg tre gange daglig) ikke vil medføre en større eksponering for
bosentan hos pædiatriske patienter.
I studie AC-052-391 [FUTURE 4] udført hos nyfødte steg bosentankoncentrationerne
langsomt og kontinuerligt i løbet af det første doseringsinterval, hvilket resulterede i lav
eksponering (AUC0-12 i helblod: 164 ng·t/ml, n=11). Ved steady state var AUCτ i helblod
6.165 ng·t/ml (CV: 133%, n=7), hvilket svarer til den eksponering, der blev set hos voksne
PAH-patienter, der fik 125 mg to gange daglig, under hensyntagen til en
blod/plasmafordelingsratio på 0,6.
Konsekvenserne af disse resultater med hensyn til hepatotoksicitet er ukendte. Køn og
samtidig anvendelse af intravenøs epoprostenol havde ingen signifikant virkning på
bosentans farmakokinetik.
Nedsat leverfunktion
Hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A) er der ikke blevet
observeret nogen relevante farmakokinetiske ændringer. Steady-state-AUC for bosentan
53812_spc.docx
Side 22 af 25
var 9% højere, og AUC for den aktive metabolit, Ro 48-5033, var 33% højere hos patienter
med let nedsat leverfunktion end hos raske voluntører.
Virkningen af moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B) på farmakokinetikken
af bosentan og dets primære metabolit Ro 48-5033 er blevet undersøgt i et studie, der
omfattede 5 patienter med pulmonal hypertension forbundet med portal hypertension og
leverinsufficiens i Child-Pugh klasse B og 3 patienter med pulmonal arteriel hypertension
af andre årsager og med normal leverfunktion. Hos patienterne med leverinsufficiens i
Child-Pugh klasse B var bosentans gennemsnitlige (95% CI) AUC ved steady-state 360
(212-613) ng∙t/ml, dvs. 4,7 gange højere, og det gennemsnitlige (95% CI) AUC af den
aktive metabolit Ro 48-5033 var 106 (58,4-192) ng∙t/ml, dvs. 12,4 gange højere end hos
patienterne med normal leverfunktion (bosentan: gennemsnitligt [95% CI] AUC: 76,1
[9,07-638] ng∙t/ml; Ro 48-5033: gennemsnitligt [95% CI] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng∙t/ml).
Selvom antallet af inkluderede patienter var begrænset og med høj variabilitet, indikerer
disse data en udtalt stigning i eksponeringen for bosentan og dets primære metabolit Ro
48-5033 hos patienter med moderat leverinsufficiens (Child-Pugh klasse B).
Bosentans farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med Child-Pugh klasse B eller C
nedsat leverfunktion. Bosentan er kontraindiceret til patienter med moderat til svær
leverinsufficiens, dvs. Child-Pugh klasse B eller C (se pkt. 4.3).
Nedsat nyrefunktion
Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15–30 ml/min) faldt
plasmakoncentrationer af bosentan med omkring 10%. Plasmakoncentrationer af
bosentanmetaboliter steg til omkring det dobbelte hos disse patienter i sammenligning med
personer med normal nyrefunktion. Der kræves ingen dosisjustering hos patienter med
nedsat nyrefunktion. Der foreligger ingen specifik klinisk erfaring med patienter, der er i
dialyse. Baseret på fysisk-kemiske egenskaber og den høje proteinbindingsgrad forventes
det ikke, at bosentan kan fjernes fra cirkulationen i betydeligt omfang ved dialyse (se pkt.
4.2).
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
En 2-årig karcinogenicitetsundersøgelse med mus viste en øget kombineret forekomst af
hepatocellulære adenomer og karcinomer hos hanmus, men ikke hos hunmus, ved
plasmakoncentrationer på ca. 2 til 4 gange de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved
den terapeutiske dosis hos mennesker. Hos rotter medførte oral administration af bosentan
i 2 år en lille, signifikant stigning i den kombinerede forekomst af metastaserende
skjoldbruskkirteladenomer og carcinomer hos hanrotter, men ikke hos hunrotter, ved
plasmakoncentrationer på ca. 9 til 14 gange de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved
terapeutiske doser hos mennesker. Bosentan var negativ i tests for genotoksicitet. Der
fandtes bevis på en let tyroid hormonel ubalance, som blev fremkaldt af bosentan hos
rotter. Der fandtes dog intet bevis for at bosentan påvirker thyroideafunktionen (thyroxin,
TSH) hos mennesker.
Virkningen af bosentan på mitokondriefunktionen er ikke kendt.
Bosentan har vist sig at være teratogent hos rotter ved plasmakoncentrationer, der er mere
end 1,5 gange højere end de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved terapeutiske doser
hos mennesker. Teratogene virkninger, herunder misdannelser af hoved og ansigt og de
større kar, var dosisafhængige. Ligheden mellem det mønster for misdannelser, der er
iagttaget i forbindelse med andre ET-receptorantagonister og hos ET-knockoutmus,
53812_spc.docx
Side 23 af 25
indikerer, at der er tale om en klasseeffekt. Der bør tages passende forholdsregler for
kvinder i den fertile alder (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.6).
Udvikling af testikulær tubulær atrofi og nedsat fertilitet er blevet forbundet med kronisk
administration af endothelinreceptorantagonister hos gnavere.
Ved fertilitetsundersøgelser hos han- og hunrotter blev der ikke observeret nogen
indflydelse på spermatozotallet, sædens motilitet og levedygtighed, ej heller på
parringsevnen eller fertiliteten ved eksponeringer, der var henholdsvis 21 og 43 gange
højere end det forventede terapeutiske niveau hos mennesker. Der observeredes heller
ingen negative virkninger på udviklingen af præimplantationsembryoet eller på
implantationen.
Der blev set en let øget forekomst af testikulær tubulær atrofi hos rotter, der fik oralt
administreret bosentan i doser på helt ned til 125 mg/kg/dag (cirka 4 gange højere end den
maksimalt anbefalede dosis til mennesker [MRHD] og de laveste afprøvede doser) i to år,
men ikke ved doser på helt op til 1500 mg/kg/dag (cirka 50 gange højere end MRHD) i 6
måneder. I et toksicitetsstudie med unge rotter, hvor rotterne blev behandlet fra dag 4 post
partum og frem til voksenalderen, blev der observeret nedsat totalvægt af testiklerne og
epididymis og nedsat spermatozotal i epididymis efter afvænning. NOAEL var hhv. 21
gange (dag 21 post partum) og 2,3 gange (dag 69 post partum) højere end den terapeutiske
eksponering hos mennesker.
Der blev imidlertid ikke set nogen indvirkning på generel udvikling, vækst, sensorisk og
kognitiv funktion og reproduktionsevne ved eksponeringer, der var 7 (hanner) og 19
(hunner) gange højere end den terapeutiske eksponering hos mennesker på dag 21 post
partum. Ved voksenalderen (dag 69 post partum) blev der ikke set nogen virkninger af
bosentan ved en eksponering, der var 1,3 (hanner) og 2,6 (hunner) gange højere end den
terapeutiske eksponering hos børn med PAH.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Tabletkerne:
Prægelatineret stivelse
Majsstivelse
Natriumstivelsesglycolat (Type-A)
Crospovidon (Type-B)
Povidon (K-90)
Glyceroldibehenat
Magnesiumstearat
Filmovertræk:
Hypromellose (E464)
Ethylcellulose
Triacetin
Talcum
Titandioxid (E171)
Gul jernoxid
Rød jernoxid
53812_spc.docx
Side 24 af 25
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant
6.3
Opbevaringstid
3 år
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemidlet kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Tripel-laminerede, hvide, uigennemsigtige PVC/PE/PVDC-Aluminium-blisterpakninger
og HDPE-beholdere med polypropylen låg.
Blisterpakninger:
62.5 mg: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 og 112 filmovertrukne tabletter.
125 mg: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 og 112 filmovertrukne tabletter.
HDPE-beholder: 30, 100 og 1000 filmovertrukne tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
Repræsentant
Orion Pharma A/S
Ørestads Boulevard 73
2300 København S
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
62,5 mg:
53811
125 mg:
53812
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
7. juli 2015
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
26. januar 2018
53812_spc.docx
Side 25 af 25
- Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.
Anmode informationsbrochure for offentligheden.
Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her
- Adgang til dette dokument er kun tilgængelig for registrerede brugere.
Tilmeld dig nu for fuld adgang
29-9-2017

Human medicines European public assessment report (EPAR): Stayveer, bosentan monohydrate, Revision: 7, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
10-7-2017

Human medicines European public assessment report (EPAR): Stayveer, bosentan monohydrate, Revision: 6, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
17-11-2017
![TRACLEER (Bosentan) Tablet, Film Coated TRACLEER (Bosentan) Tablet, Soluble [Actelion Pharmaceuticals US, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
TRACLEER (Bosentan) Tablet, Film Coated TRACLEER (Bosentan) Tablet, Soluble [Actelion Pharmaceuticals US, Inc.]
Updated Date: Nov 17, 2017 EST
US - DailyMed
19-9-2017

bosentan
bosentan (Active substance: bosentan) - Centralised - Art 28 - (PSUR - Commission Decision (2017) 6435 of Tue, 19 Sep 2017 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/425/201611
Europe -DG Health and Food Safety
7-9-2017

FDA Approves First Medication for Pediatric PAH, Bosentan
The US Food and Drug Administration (FDA) has approved bosentan (Tracleer, Actelion Pharmaceuticals US Inc) for children aged 3 years and older with idiopathic or congenital pulmonary arterial hypertension (PAH). This is the first FDA-approved medication for children with PAH.
US - RxList