Bortezomib "medac"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Bortezomib "medac" 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning
  • Dosering:
  • 3,5 mg
  • Lægemiddelform:
  • pulver til injektionsvæske, opløsning
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Bortezomib "medac" 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 60109
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

29. januar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Bortezomib "medac", pulver til injektionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

30901

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Bortezomib "medac"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 3,5 mg bortezomib (som mannitolborsyreester).

Efter rekonstitutionen indeholder 1 ml injektionsvæske, opløsning til subkutan injektion

2,5 mg bortezomib.

Efter rekonstitutionen indeholder 1 ml injektionsvæske, opløsning til intravenøs injektion

1 mg bortezomib.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til injektionsvæske, opløsning

Hvid til offwhite kage eller pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Bortezomib "medac" som monoterapi eller i kombination med pegyleret liposomal

doxorubicin eller dexamethason er indiceret til behandling af voksne patienter med

progressiv myelomatose, som tidligere har fået mindst en behandling, og som allerede har

gennemgået eller er uegnede til hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Bortezomib "medac" kombineret med melphalan og prednison er indiceret til behandling af

voksne patienter med tidligere ubehandlet myelomatose, som er uegnede til højdosis

kemoterapi med hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Bortezomib "medac" kombineret med dexamethason eller med dexamethason og

thalidomid er indiceret til behandling af voksne patienter med tidligere ubehandlet

60109_spc.docx

Side 1 af 39

myelomatose, som er egnede til højdosis kemoterapi med hæmatopoietisk

stamcelletransplantation.

Bortezomib "medac" kombineret med rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og

prednison er indiceret til behandling af voksne patienter med tidligere ubehandlet mantle-

celle-lymfom, som ikke er egnede til hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen skal initieres og administreres under tilsyn af en læge med kvalifikation og

erfaring inden for anvendelse af kemoterapeutika. Bortezomib skal rekonstitueres af

sundhedspersonale.

Dosering til behandling af progressiv myelomatose (patienter, som tidligere har fået mindst

en behandling)

Monoterapi

Bortezomib pulver til injektionsvæske, opløsning administreres via intravenøs eller

subkutan injektion i den anbefalede dosis på 1,3 mg/m² legemsoverfladeareal to gange om

ugen i to uger på dag 1, 4, 8 og 11 i en 21 dages behandlingscyklus. Denne 3 ugers periode

kaldes en behandlingscyklus. Det anbefales, at patienterne får to cyklusser med bortezomib

efter bekræftelse af komplet respons. Det anbefales ligeledes, at responderende patienter,

som ikke opnår fuldstændig remission, gennemgår i alt 8 behandlingscyklusser med

bortezomib. Der skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser bortezomib.

Dosisjusteringer i behandlingsforløbet og ved genoptagelse af behandling ved monoterapi

Bortezomib skal seponeres ved forekomst af ikke-hæmatologisk grad 3-toksicitet eller

hæmatologisk grad 4-toksicitet med undtagelse af neuropati som beskrevet nedenfor (se

pkt. 4.4). Når toksicitetssymptomerne er forsvundet, kan behandlingen med bortezomib

genoptages i en dosis, der er reduceret med 25 % (1,3 mg/m² reduceret til 1,0 mg/m

1,0 mg/m² reduceret til 0,7 mg/m²). Hvis toksiciteten ikke forsvinder, eller hvis den

forekommer igen ved den laveste dosis, skal seponering af bortezomib overvejes,

medmindre fordelene ved behandlingen tydeligt opvejer risici.

Neuropatiske smerter og/eller perifer neuropati

Patienter, som oplever bortezomibrelaterede neuropatiske smerter og/eller perifer

neuropati, skal behandles som angivet i tabel 1 (se pkt. 4.4). Patienter med præ-

eksisterende, svær neuropati må kun behandles med bortezomib efter en omhyggelig

vurdering af risici og fordele.

Tabel 1:

Anbefalede* dosisændringer ved bortezomib-relateret neuropati

Sværhedsgrad af neuropati

Dosisændringer

Grad 1 (asymptomatisk tab af dybe senereflekser

eller paræstesi) uden smerter eller funktionstab

Ingen

Grad 1 med smerter eller grad 2 (moderate

symptomer, som begrænser daglige gøremål, der

kræver hjælpemidler (instrumentel ADL**)

Reducer bortezomib til 1,0 mg/m²

eller

Skift behandlingsplanen for bortezomib til 1,3 mg/m² en

gang om ugen

Grad 2 med smerter eller grad 3 (svære symptomer,

der begrænser personlig pleje (personlig ADL***)

Bortezomib-behandlingen seponeres, indtil

toksicitetssymptomerne er forsvundet. Når toksiciteten

er forsvundet, gives Bortezomib "medac" igen, dosis

reduceres til 0,7 mg/m² en gang om ugen.

60109_spc.docx

Side 2 af 39

Grad 4 (livstruende konsekvenser, kræver akut

intervention) og/eller autonom svær neuropati

Bortezomib seponeres

Baseret på dosisændringer i fase II- og III-studier vedrørende myelomatose og erfaring efter markedsføring. Graden bestemt i

henhold til det amerikanske National Cancer Institute's Common Toxicity Criteria (CTCAE) version 4.0.

Instrumentel ADL: Dækker madlavning, indkøb af dagligvarer eller tøj, brug af telefon, håndtering af penge osv.

Personlig ADL\ Dækker badning, på- og afklædning, spisning, toiletbesøg, indtagelse af medicin og oppegående.

Kombinationsbehandling med pegyleret liposomal doxorubicin

Bortezomib 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning administreres via intravenøs eller

subkutan injektion i den anbefalede dosis på 1,3 mg/m² legemsoverfladeareal to gange om

ugen i to uger på dag 1, 4, 8 og 11 i en 21 dages behandlingscyklus. Denne 3-ugers periode

kaldes en behandlingscyklus. Der skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser bortezomib.

Pegyleret liposomal doxorubicin administreres i en dosis på 30 mg/m² på dag 4 af

bortezomib-behandlingscyklussen som en 1-times intravenøs infusion, der administreres

efter bortezomib-injektionen.

Der kan gives op til 8 cyklusser af denne kombinationsbehandling, så længe patienterne

ikke progredierer og tolererer behandlingen. Patienter, der opnår et komplet respons, kan

fortsætte behandlingen i mindst 2 cyklusser efter første tegn på komplet respons, selv om

dette kræver behandling i flere end 8 cyklusser. Patienter, hvis paraproteinniveau fortsat

falder efter 8 cyklusser, kan også fortsætte, så længe de tolererer behandlingen og fortsat

opnår respons.

Se det relevante produktresumé for yderligere oplysninger om pegyleret liposomal

doxorubicin.

Kombination med dexamethason

Bortezomib 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning administreres via intravenøs eller

subkutan injektion i den anbefalede dosis på 1,3 mg/m² legemsoverfladeareal to gange om

ugen i to uger på dag 1, 4, 8 og 11 i en 21 dages behandlingscyklus. Denne 3 ugers periode

kaldes en behandlingscyklus. Der skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser bortezomib.

Dexamethason administreres oralt ved en dosis på 20 mg på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 og 12 i

bortezomib -behandlingscyklussen.

Patienter, der opnår respons eller stabiliseret sygdom efter 4 cyklusser med denne

kombinationsbehandling, kan fortsætte behandlingen med samme kombination i højst

4 yderligere cyklusser.

Se det relevante produktresumé for yderligere oplysninger om dexamethason.

Dosisjustering af kombinationsbehandling for patienter med progressiv myelomatose

Dosisjustering af bortezomib ved kombinationsbehandling skal følge retningslinjerne for

dosismodifikation, der er beskrevet under monoterapi ovenfor.

Dosering til patienter med tidligere ubehandlet myelomatose. som ikke er egnede til

hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Kombinationsbehandling med melphalan og prednison

Bortezomib 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning indgives som intravenøs eller

subkutan injektion kombineret med oral melphalan og oral prednison som vist i tabel 2. En

periode på 6 uger anses for en behandlingscyklus. I cyklus 1-4 indgives bortezomib to

gange om ugen på dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 og 32. I cyklus 5-9 indgives bortezomib en

gang om ugen på dag 1, 8, 22 og 29. Der skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser

bortezomib. Melphalan og prednison bør begge gives oralt på dag 1, 2, 3 og 4 i den første

60109_spc.docx

Side 3 af 39

uge af hver behandlingscyklus med bortezomib. Der gives ni behandlingscyklusser med

denne kombinationsbehandling.

Tabel 2:

Anbefalet dosering for bortezomib i kombination med melphalan og prednison

Bortezomib to gange om ugen (cyklus 1-4)

Uge

1

2

3

4

5

6

(1,3 mg/m²

Dag -- -- Dag

1 4

Dag Dag

8 11

pause

Dag Dag

22 25

Dag Dag

29 32

pause

M (9 mg/m²)

P (60 mg/m²

Dag Dag Dag Dag

1 2 3 4

-- --

pause

-- --

-- --

pause

Bortezomib en gang om ugen (cyklus 5-9)

Uge

1

2

3

4

5

6

(1,3 mg/m²

-- --

Dag 8

pause

Dag 22

Dag 29

pause

M (9 mg/m²)

P (60 mg/m²

Dag Dag

2 3

pause

pause

B = bortezomib; M = melphalan, P = prednison

Dosisjusteringer i behandlingsforløbet og ved genoptagelse af kombinationsbehandling

med melphalan og prednison

Før påbegyndelse af en ny behandlingscyklus:

Trombocyttal skal være ≥ 70 x 10

/l, og absolut neutrofiltal skal være ≥ 1,0 x 10

Ikke-hæmatologiske, toksiske hændelser skal være vurderet til grad 1 eller baseline

Tabel 3:

Dosisjusteringer under efterfølgende cyklusse med bortezomib i kombination med melphalan og

prednison

Toksicitet

Dosisjustering eller udsættelse

Hæmatologisk toksicitet i løbet af en cyklus:

Hvis der observeres langvarig grad 4

neutropeni eller trombocytopeni, eller

trombocytopeni med blødning i den

foregående cyklus

Overvej reduktion af melphalan dosis med 25 % i den

næste cyklus.

Hvis trombocyttallet er ≤ 30 x 10

/l eller ANC-

værdien ≤ 0,75 x 10

/l på en bortezomib-

dosisdag (bortset fra dag 1)

Bortezomib-behandling skal tilbageholdes

Hvis flere bortezomib-doser i en cyklus

tilbageholdes (≥ 3 doser under indgift to gange

om ugen eller ≥ 2 doser under indgift en gang

om ugen)

Bortezomib-dosis skal reduceres med 1 dosisniveau

(fra 1,3 mg/m

til 1 mg/m

eller fra 1 mg/m

0,7 mg/m

Ikke-hæmatologiske, toksiske hændelser af grad ≥ 3

Bortezomib-behandlingen skal tilbageholdes, indtil

symptomerne på toksiciteten er vurderet til grad 1 eller

baseline. Bortezomib kan så genoptages med et

reduceret dosisniveau (fra 1,3 mg/m²

til 1 mg/m

eller

fra 1 mg/m² til 0,7 mg/m²). I tilfælde af bortezomib-

relateret neuropatisk smerte og/eller perifer neuropati

holdes og/eller modificeres bortezomib som beskrevet

i tabel 1.

For yderligere oplysninger om melphalan og prednison henvises til produktresuméerne for disse produkter.

60109_spc.docx

Side 4 af 39

Dosering til patienter med tidligere ubehandlet myelomatose, som er egnede til

hæmatopoietisk stamcelletransplantation (induktionsbehandling)

Kombinationsbehandling med dexamethason

Bortezomib 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning administreres som intravenøs

eller subkutan injektion i den anbefalede dosis på 1,3 mg/m² legemsoverflade to gange om

ugen i to uger på dag 1, 4, 8 og 11 i en 21 dages behandlingscyklus. Denne 3 ugers periode

kaldes en behandlingscyklus. Der skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser bortezomib.

Dexamethason administreres oralt med 40 mg på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 og 11 i

bortezomib-behandlingscyklussen.

Der administreres fire behandlingscyklusser af denne kombinationsbehandling.

Kombinationsbehandling med dexamethason og thalidomid

Bortezomib 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning administreres som intravenøs

eller subkutan injektion i den anbefalede dosis på 1,3 mg/m² legemsoverflade to gange om

ugen i to uger på dag 1, 4, 8 og 11 i en 28 dages behandlingscyklus. Denne 4 ugers periode

kaldes en behandlingscyklus. Der skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser bortezomib.

Dexamethason administreres oralt med 40 mg på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 og 11 i

bortezomib-behandlingscyklussen.

Thalidomid administreres oralt med 50 mg daglig dag 1-14, og hvis det tåles, øges dosis til

100 mg daglig dag 15-28, hvorefter dosis kan øges yderligere til 200 mg daglig fra

cyklus 2 (se tabel 4).

Der administreres fire behandlingscyklusser af denne kombination. Det anbefales, at

patienter med i det mindste partielt respons får 2 ekstra cyklusser.

Tabel 4:

Dosering for bortezomib-kombinationsbehandling til patienter med tidligere ubehandlet

myelomatose, som er egnede til hæmatopoietisk stamcelletransplantation

B+ Dx

Cyklus 1-4

Uge

1

2

3

B (1,3 mg/m²)

Dag 1, 4

Dag 8, 11

Pause

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

Dag 8, 9, 10, 11

B+Dx+T

Cyklus 1

Uge

1

2

3

4

B (1,3 mg/m²)

Dag 1, 4

Dag 8, 11

Pause

Pause

T 50 mg

Daglig

Daglig

T 100 mg

Daglig

Daglig

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

Dag 8, 9, 10, 11

Cyklus 2-4

b

B (1,3 mg/m²)

Dag 1, 4

Dag 8, 11

Pause

Pause

T 200 mg

Daglig

Daglig

Daglig

Daglig

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

Dag 8, 9, 10, 11

60109_spc.docx

Side 5 af 39

B = bortezomib; Dx = dexamethason; T = thalidomid

Thalidomid-dosis øges kun til 100 mg fra uge 3 i cyklus 1, hvis 50 mg tåles, og til 200 mg fra og med cyklus 2, hvis 100 mg tåles.

Op til 6 cyklusser kan gives til patienter, der får i det mindste partielt respons efter 4 cyklusser

Dosisjustering til transplantationsegnede patienter

For justering af bortezomib-dosis: Retningslinjerne for dosisændringer som beskrevet for

monoterapi skal følges.

Når bortezomib gives i kombination med andre kemoterapeutika, skal passende

dosisreduktion af disse præparater overvejes i tilfælde af toksicitet, se anbefalingerne i de

respektive produktresuméer.

Dosering til patienter med tidligere ubehandlet mantle-celle-lymfom (MCL)

Kombinationsbehandling med rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison

(BR-CAP)

Bortezomib 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning administreres via intravenøs eller

subkutan injektion i den anbefalede dosis på 1,3 mg/m² legemsoverfladeareal to gange om

ugen i to uger på dag 1, 4, 8 og 11, efterfulgt af en 10 dages hvileperiode dag 12-21. Denne

3 ugers periode kaldes en behandlingscyklus. Seks bortezomib-cyklusser anbefales, men

patienter med et respons, som først dokumenteres ved cyklus 6, kan gives yderligere to

bortezomib-cyklusser. Der skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser bortezomib.

Følgende lægemidler administreres som intravenøse infusioner på dag 1 i hver 3 ugers

behandlingscyklus med bortezomib: rituximab 375 mg/m², cyclophosphamid 750 mg/m²

og doxorubicin 50 mg/m².

Prednison administreres oralt 100 mg/m

på dag 1, 2, 3, 4 og 5 i hver bortezomib-

behandlingscyklus.

Dosisjustering under behandlingen af patienter med tidligere ubehandlet mantle-celle-

lymfom

Før påbegyndelse af en ny behandlingscyklus:

Trombocyttal skal være ≥ 100 x 10

celler/l og absolut neutrofiltal (ANC) skal være

≥ 1,5 x 10

celler/l

Trombocyttal skal være ≥ 75 x 10

celler/l hos patienter med infiltreret knoglemarv eller

sekvestration af milten.

Hæmoglobin ≥ 8 g/dl

Ikke-hæmatologisk toksicitet skal være bedret til grad 1 eller baseline-niveau.

Bortezomib-behandling skal indstilles ved forekomst af ≥ grad 3 bortezomib-relateret ikke-

hæmatologisk toksicitet (undtagen neuropati) eller ≥ grad 3 hæmatologisk toksicitet (se

også pkt. 4.4). Se tabel 5 nedenfor vedrørende dosisjusteringer.

Granulocyt-kolonistimulerende faktorer kan administreres ved hæmatologisk toksicitet i

henhold til lokal standardpraksis. Profylaktisk brug af granulocyt-kolonistimulerende

faktorer skal overvejes i tilfælde af gentagne udsættelser af cyklusadministration.

Trombocyttransfusion til behandling af trombocytopeni skal overvejes, når det er klinisk

relevant.

60109_spc.docx

Side 6 af 39

Tabel 5:

Dosisjusteringer under behandlingen af patienter med tidligere ubehandlet mantle-celle-lymfom

Toksicitet

Dosisjustering eller udsættelse

Hæmatologisk toksicitet

≥ Grad 3 neutropeni med feber, grad 4

neutropeni, som varer mere end 7 dage,

trombocyttal < 10 x 10

celler/l

Bortezomib-behandling skal indstilles i op til 2 uger,

indtil patienten har ANC ≥ 0,75 x 10

celler/l og

trombocyttal ≥ 25 x 10

celler/l.

Hvis toksiciteten ikke forsvinder efter, at

bortezomib har været indstillet som defineret

ovenfor, skal bortezomib seponeres.

Hvis toksiciteten forsvinder, dvs. patienten har

ANC ≥ 0,75 x 10

celler/l og trombocyttal

≥ 25 x 10

celler/l, kan bortezomib-behandlingen

genoptages ved en dosis, som er reduceret med

ét dosisniveau (fra 1,3 mg/m² til 1 mg/m² eller

fra 1 mg/m² til 0,7 mg/m²).

Hvis trombocyttallet er < 25 x 10

celler/l eller

ANC er < 0,75 x 10

celler/l på en dag med

bortezomib-dosering (undtagen dag 1 i hver

cyklus)

Indstil bortezomib-behandlingen

Grad ≥ 3 ikke-hæmatologisk toksicitet, som anses for

relateret til bortezomib

Bortezomib-behandlingen skal indstilles, indtil

symptomerne på toksicitet er bedret til grad 2 eller

bedre. Derefter kan bortezomib-behandlingen

genoptages ved en dosis, som er reduceret med ét

dosisniveau (fra 1,3 mg/m² til 1 mg/m² eller fra

1 mg/m² til 0,7 mg/m²). I tilfælde af bortezomib-

relateret neuropatisk smerte og/eller perifer neuropati

indstilles og/eller modificeres bortezomib-

behandlingen som beskrevet i tabel 1.

Når bortezomib gives i kombination med andre kemoterapeutika, skal passende

dosisreduktioner af disse lægemidler desuden overvejes i tilfælde af toksicitet, i henhold til

anbefalingerne i de respektive produktresuméer.

Særlige populationer

Ældre patienter

Der er ikke data, der tyder på, at dosisjustering er nødvendig hos patienter med

myelomatose eller mantle-celle-lymfom, der er ældre end 65 år.

Der foreligger ingen studier af anvendelse af bortezomib til ældre patienter med tidligere

ubehandlet myelomatose, som er egnede til højdosis kemoterapi med hæmatopoietisk

stamcelletransplantation.

Derfor kan der ikke gives nogen dosisanbefalinger til denne population.

I et studie med patienter med tidligere ubehandlet mantle-celle-lymfom var henholdsvis

42,9 % og 10,4 % af de patienter, der fik bortezomib, i alderen 65-74 år og ≥ 75 år.

Patienter ≥ 75 år tolererede begge regimer dårligere, både BR-CAP og R-CHOP (se

pkt. 4.8).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion; patienterne

skal behandles med den anbefalede dosis. Patienter med moderat eller alvorligt nedsat

60109_spc.docx

Side 7 af 39

leverfunktion skal starte med en reduceret dosis af bortezomib på 0,7 mg/m² pr. injektion i

den første behandlingscyklus; efterfølgende dosisøgning til 1,0 mg/m² eller yderligere

dosisreduktion til 0,5 mg/m² kan overvejes, afhængigt af patientens tolerabilitet (se tabel 6

samt pkt. 4.4 og 5.2).

Tabel 6:

Anbefalet justering af initialdosis for bortezomib hos patienter med nedsat leverfunktion

Grad af

leverfunktions-

nedsættelse*

Bilirubin niveau

SGOT (ASAT)

niveauer

Justering af initial dosis

Let nedsættelse

≤ 1,0 x ULN

> ULN

Ingen

> 1,0-1,5 x ULN

alle

Ingen

Moderat

nedsættelse

> 1,5-3 x ULN

alle

Reducer bortezomib til 0,7 mg/m² i første

behandlingscyklus. Overvej dosisøgning til

1,0 mg/m² eller yderligere dosisreduktion til

0,5 mg/m² i de efterfølgende cyklusser afhængigt af

patientens tolerabilitet.

Svær

nedsættelse

> 3 x ULN

alle

Forkortelser: SGOT = Serum-glutamin-oxalsyre-transaminase, ASAT = aspartat-aminotransferase, ULN = øvre grænse for

normalområdet.

* Baseret på klassifikation til inddeling af nedsat leverfunktion (let, moderat, svær) udarbejdet af en arbejdsgruppe vedrørende

organdysfunktion under NCI.

Nedsat nyrefunktion

Bortezomibs farmakokinetik påvirkes ikke hos patienter med let til moderat nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance [CrCl] > 20 ml/min/1,73 m²). Dosisjustering er derfor

ikke nødvendig hos disse patienter. Det er uvist, om bortezomibs farmakokinetik bliver

påvirket hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 20 ml/min/1,73 m²), som

ikke er i dialyse. Da dialyse kan reducere koncentrationen af bortezomib, bør bortezomib

gives efter dialyse (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Bortezomibs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt (se pkt. 5.1

og 5.2). De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1, men der kan ikke gives nogen

anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Bortezomib "medac" 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning er tilgængelig til

intravenøs eller subkutan administration.

Bortezomib "medac" må ikke indgives via andre administrationsveje. Intratekal

administration har medført dødsfald.

Intravenøs injektion

Bortezomib "medac" 3,5 mg rekonstitueret opløsning indgives som en intravenøs

bolusinjektion af 3-5 sekunders varighed gennem et perifert eller centralt intravenøst

kateter efterfulgt af skylning med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske,

opløsning. Der skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser Bortezomib "medac".

Subkutan injektion

Bortezomib "medac" 3,5 mg rekonstitueret opløsning indgives subkutant i låret (højre eller

venstre) eller abdomen (højre eller venstre side). Opløsningen skal indgives subkutant i en

60109_spc.docx

Side 8 af 39

vinkel på 45-90°. Der skal vælges et nyt injektionssted hver gang. Der skal vælges et nyt

injektionssted hver gang.

Hvis der opstår lokale reaktioner på injektionsstedet efter en subkutan injektion af

Bortezomib "medac", bør Bortezomib "medac" enten gives subkutant i en lavere

koncentration (Bortezomib "medac" 3,5 mg rekonstitueres til 1 mg/ml i stedet for

2,5 mg/ml), eller der bør skiftes til intravenøs injektion.

Når Bortezomib "medac" gives i kombination med andre lægemidler, henvises der til

produktresuméerne for disse lægemidler for vejledning vedrørende administration.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, over for bor eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Akut diffus infiltrativ lunge- og perikardiesygdom.

Når bortezomib gives i kombination med andre lægemidler, bør produktresuméeme for

disse lægemidler kontrolleres for yderligere kontraindikationer.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Når bortezomib gives i kombination med andre lægemidler, bør produktresuméeme for

disse lægemidler kontrolleres før initiering af behandling med bortezomib. Ved anvendelse

af thalidomid skal man være særligt opmærksom på behovet for graviditetsprøver og

prævention (se pkt. 4.6).

Intratekal administration

Der er forekommet fatale tilfælde af utilsigtet intratekal administration af bortezomib.

Bortezomib 1 mg pulver til injektionsvæske, opløsning, er kun beregnet til intravenøs

anvendelse, mens bortezomib 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning, er til

intravenøs eller subkutan anvendelse. Bortezomib må ikke administreres intratekalt.

Gastrointestinal toksicitet

Gastrointestinal toksicitet, inklusive kvalme, diaré, opkastning og forstoppelse, er meget

almindelig ved behandling med bortezomib. Der er rapporteret tilfælde af ileus med

frekvensen ”ikke almindelig” (se pkt. 4.8). Derfor skal patienter, som oplever forstoppelse,

monitoreres omhyggeligt.

Hæmatologisk toksicitet

Behandlingen med bortezomib forbindes meget ofte med hæmatologisk toksicitet

(trombocytopeni, neutropeni og anæmi). I studier med patienter med recidiverende

myelomatose, som blev behandlet med bortezomib, og med patienter med tidligere

ubehandlet MCL, som blev behandlet med bortezomib i kombination med rituximab,

cyclophosphamid, doxorubicin og prednison (BR-CAP), var en af de hyppigste

hæmatologiske bivirkninger forbigående trombocytopeni. Trombocyttallet var lavest på

dag 11 i hver cyklus af bortezomib-behandlingen og var typisk vendt tilbage til baseline-

niveau ved den næste cyklus. Der var ingen tegn på kumulativ trombocytopeni. Nadir for

det gennemsnitlige trombocyttal var ca. 40 % af værdien ved baseline i myelomatose-

studierne med monoterapi og 50 % i MCL-studiet. Hos patienter med fremskreden myelom

var sværhedsgraden af trombocytopeni relateret til trombocyttallet før behandlingen: for

trombocyttal ved baseline < 75 x 10

/l havde 90 % af 21 patienter et tal på ≤ 25 x 10

under studiet, herunder 14 % < 10 x 10

/l. I modsætning hertil havde kun 14 % af

309 patienter med et trombocyttal ved baseline på > 75 x 10

/l et tal på ≤ 25 x 10

/l under

studiet.

60109_spc.docx

Side 9 af 39

Hos patienter med MCL (studie LYM-3002) var der en højere forekomst (56,7 % versus

5,8 %) af grad ≥ 3 trombocytopeni i bortezomib-armen (BR-CAP) sammenlignet med non-

bortezomib-armen (rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og prednison [R-

CHOP]). De to behandlingsgrupper var sammenlignelige, hvad angår den samlede

forekomst af alle grader af blødningshændelser (6,3 % i BR-CAP-gruppen og 5,0 % i R-

CHOP-gruppen) såvel som blødningshændelser af grad 3 og højere (BR-CAP: 4 patienter

[1,7 %]; R-CHOP: 3 patienter [1,2 %]). I BR-CAP-gruppen fik 22,5 % af patienterne

trombocyttransfusioner sammenlignet med 2,9 % af patienterne i R-CHOP-gruppen.

Gastrointestinal og intracerebral blødning er blevet rapporteret i forbindelse med

bortezomib-behandling. Trombocyttallet skal derfor monitoreres før hver bortezomib-

dosis. Behandlingen med bortezomib skal indstilles, når trombocyttallet er < 25 x 10

eller, ved kombinationsbehandling med melphalan og prednison, når trombocyttallet er

≤ 30 x 10

/1 (se pkt. 4.2). De mulige fordele ved behandlingen skal nøje afvejes i forhold

til risikoen, især ved moderat til svær trombocytopeni og risikofaktorer for blødning.

Komplet blodtælling (CBC) med differentialtælling og inklusive trombocyttal skal

gennemføres hyppigt under behandlingen med bortezomib. Trombocyttransfusion skal

overvejes, når det er klinisk relevant (se pkt. 4.2).

Hos patienter med MCL blev der observeret forbigående neutropeni, som var reversibel

mellem cyklusser og uden evidens for kumulativ neutropeni. Neutrofiltal var lavest på

dag 11 i hver cyklus af bortezomib-behandlingen og var typisk vendt tilbage til baseline-

niveau ved næste cyklus. I studie LYM-3002 fik 78 % af patienterne i BR-CAP-armen og

61 % af patienterne i R-CHOP-armen support med kolonistimulerende faktor. Eftersom

patienter med neutropeni har en øget risiko for infektioner, skal de monitoreres for tegn og

symptomer på infektion og omgående behandles. Granulocyt-kolonistimulerende faktorer

kan administreres ved hæmatologisk toksicitet i henhold til lokal standardpraksis.

Profylaktisk brug af granulocyt-kolonistimulerende faktorer skal overvejes i tilfælde af

gentagne udsættelser af cyklusadministration (se pkt. 4.2).

Herpes zoster-virusreaktivering

Antiviral profylakse anbefales hos patienter, der bliver behandlet med bortezomib. I

fase III-studiet med hidtil ubehandlede myelomatosepatienter var den samlede forekomst

af herpes zoster-reaktivering større hos patienter behandlet med bortezomib

+melphalan+prednison sammenlignet med melphalan+prednison (14 % versus 4 %).

Hos patienter med MCL (studie LYM-3002) var forekomsten af herpes zoster-infektion

6,7 % i BR- CAP-armen og 1,2 % i R-CHOP-armen (se pkt. 4.8).

Hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering og -infektion

Når rituximab anvendes i kombination med bortezomib, skal patienter, som har risiko for

infektion med HBV, altid screenes for HBV, inden behandlingen startes. Bærere af

hepatitis B og patienter med en anamnese med hepatitis B skal nøje monitoreres for

kliniske og laboratoriemæssige tegn på aktiv HBV-infektion under og efter rituximab-

kombinationsbehandling med bortezomib. Antiviral profylakse skal overvejes. Der findes

yderligere oplysninger i produktresuméet for rituximab.

60109_spc.docx

Side 10 af 39

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

Der er hos patienter behandlet med bortezomib rapporteret meget sjældne tilfælde af John

Cunningham-virus (JC-virus), der førte til PML og død. Årsagssammenhængen er ukendt.

De patienter, hvor PML blev diagnosticeret, havde tidligere fået eller fik samtidig

immunsuppressiv behandling. De fleste tilfælde af PML blev diagnosticeret inden for

12 måneder efter første dosis bortezomib. Patienterne bør kontrolleres regelmæssigt for

nye eller tiltagende neurologiske symptomer eller tegn, der kunne tyde på PML, som led i

differentialdiagnosticeringen af lidelser i centralnervesystemet. Hvis der er mistanke om

PML, skal patienterne henvises til en læge med specialviden om PML, og der bør indledes

passende diagnostiske undersøgelser for PML. Hvis PML diagnosticeres, skal bortezomib

seponeres.

Perifer neuropati

Behandling med bortezomib er meget ofte forbundet med perifer neuropati, som er

overvejende sensorisk. Der er imidlertid også rapporteret alvorlige tilfælde af motorisk

neuropati med eller uden sensorisk perifer neuropati. Forekomsten af perifer neuropati

øges tidligt i behandlingen og når et højdepunkt i cyklus 5.

Det anbefales, at patienter monitoreres omhyggeligt for symptomer på neuropati, f.eks.

brændende fornemmelse, hyperæstesi, hypæstesi, paræstesi, ubehag, neuropatiske smerter

eller svækkelse.

I fase III-studiet til sammenligning af bortezomib administreret intravenøst versus

subkutant var forekomsten af hændelser af perifer neuropati ≥ grad 2 24 % i gruppen, der

fik subkutane injektioner, og 41 % i gruppen, der fik intravenøse injektioner (p=0,0124).

Perifer neuropati ≥ grad 3 forekom hos 6 % af patienterne i den subkutane

behandlingsgruppe sammenlignet med 16 % i den intravenøse behandlingsgruppe

(p=0,0264). Forekomsten af alle grader af perifer neuropati efter intravenøs administration

af bortezomib var lavere i de ældre studier med bortezomib administreret intravenøst end i

studie MMY-3021.

Patienter, der oplever ny eller forværret perifer neuropati, bør få foretaget en neurologisk

evaluering og kan have brug for ændring af dosis eller behandlingsplan af bortezomib eller

en ændring til subkutan administration (se pkt. 4.2). Neuropati er blevet håndteret med

understøttende behandling og andre behandlinger.

Tidlig og regelmæssig monitorering for symptomer på behandlingsrelateret neuropati og

neurologisk evaluering skal overvejes hos patienter, der får bortezomib i kombination med

lægemidler, der vides at være forbundet med neuropati (fx thalidomid), og passende

dosisreduktion eller behandlings-seponering skal overvejes.

Ud over perifer neuropati kan der forekomme autonom neuropati ved nogle bivirkninger,

f.eks. postural hypotension og svær forstoppelse med ileus. Viden om autonom neuropati

og dets bidrag til disse uønskede virkninger er begrænset.

Krampeanfald

Der er rapporteret enkelte tilfælde af krampeanfald hos patienter, som ikke tidligere har

oplevet sådanne anfald eller epilepsi.

Der skal udvises særlig forsigtighed ved behandling af patienter med risikofaktorer for

kramper.

60109_spc.docx

Side 11 af 39

Hypotension

Behandlingen med bortezomib forbindes almindeligvis med ortostatisk/postural

hypotension. De fleste bivirkninger er milde til moderate og ses i hele

behandlingsperioden. Patienter, der udviklede ortostatisk hypotension ved bortezomib

(som intravenøs injektion) viste ikke tegn på ortostatisk hypotension før behandlingen med

bortezomib. De fleste patienter havde brug for behandling mod ortostatisk hypotension. En

lille gruppe patienter med ortostatisk hypotension oplevede synkopale hændelser.

Ortostatisk/postural hypotension var ikke akut relateret til bolusinjektion af bortezomib.

Mekanismerne ved denne hændelse er ukendt, selvom en komponent kan skyldes autonom

neuropati. Autonom neuropati kan relateres til bortezomib, eller bortezomib kan forværre

en tilgrundliggende tilstand som f.eks. diabetisk eller amyloid neuropati. Der skal udvises

forsigtighed, ved behandling af patienter med tidligere synkope, der får lægemidler som er

kendt for at være forbundet med hypotension, eller patienter som er dehydreret pga.

tilbagevendende diaré eller opkastning. Håndtering af ortostatisk/postural hypotension kan

omfatte justeringer af antihypertensiva, rehydrering eller indgift af mineralkortikosteroider

og/eller sympatomimetika. Patienterne skal instrueres i at søge læge, hvis de oplever

symptomer som svimmelhed, uklarhed eller besvimelse.

Posteriort reversibelt encefalopatisk syndrom (PRES)

Der er indberettet PRES hos patienter, der fik bortezomib. PRES er en sjælden, ofte

reversibel neurologisk lidelse, som udvikles hurtigt, og som kan optræde med blandt andet

kramper, hypertension, hovedpine, sløvhed, konfusion, blindhed og andre visuelle og

neurologiske forstyrrelser. Til bekræftelse af PRES-diagnosen anvendes hjemescanning,

fortrinsvis magnetisk resonans (MR). Hos patienter, der udvikler PRES, skal behandlingen

med bortezomib seponeres.

Hjertesvigt

Der er rapporteret akut udvikling eller forværring af kongestiv hjerteinsufficiens og/eller

ny forekomst af nedsat ejektionsfraktion fra venstre ventrikel ved behandling med

bortezomib. Væskeretention kan være en forudgående faktor for tegn og symptomer på

hjerteinsufficiens. Patienter med risiko for eller med eksisterende hjertesygdom skal

monitoreres nøje.

Elektrokardiogram undersøgelser

Der har været enkeltstående tilfælde af forlængelse af QT-intervallet i kliniske studier;

årsagssammenhængen er ikke fastlagt.

Lungefunktionsforstyrrelser

Der er rapporteret sjældne tilfælde af akut diffus lungesygdom (infiltration) med ukendt

ætiologi, f.eks. pneumonitis, interstitiel pneumoni, lungeinfiltration og ARDS (Acute

Respiratory Distress Syndrome) hos patienter i bortezomib-behandling (se pkt. 4.8). Nogle

af disse tilfælde har været dødelige. Thoraxrøntgen anbefales før behandling for at tjene

som udgangspunkt for potentielle lungeforandringer efter behandling.

I tilfælde af nye eller forværring af lungesymptomer (f.eks. hoste, dyspnø) er det

nødvendigt med en hurtig diagnosticering, og at patienterne behandles i overensstemmelse

hermed. Forholdet mellem fordele og risici skal overvejes, før behandlingen med

bortezomib fortsætter.

60109_spc.docx

Side 12 af 39

I et klinisk studie døde to patienter (ud af 2) af ARDS tidligt under behandlingen, og

studiet blev stoppet. Patienterne fik højdosis cytarabin (2 g/m² daglig) ved kontinuerlig

infusion over en periode på 24 timer med daunorubicin og bortezomib for recidiverende

akut myeloid leukæmi (AML). Derfor frarådes det at anvende dette regime med samtidig

administration af højdosis cytarabin (2 g/m² daglig) ved kontinuerlig infusion over en

periode på 24 timer.

Nedsat nyrefunktion

Nyrekomplikationer er hyppige hos patienter med myelomatose. Patienter med nedsat

nyrefunktion skal monitoreres nøje (se pkt. 4.2 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Bortezomib metaboliseres af leverenzymer. Eksponeringen for bortezomib øges hos

patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion. Disse patienter skal behandles med

reducerede doser af bortezomib og overvåges nøje for bivirkninger (se pkt. 4.2 og 5.2).

Leverreaktioner

Der er rapporteret sjældne tilfælde af leversvigt hos patienter, der får bortezomib og andre

lægemidler samtidig og med alvorlige tilgrundliggende helbredsproblemer. Andre

rapporter om leverreaktioner omfatter øget leverenzymtal, hyperbilirubinæmi og hepatitis.

Sådanne ændringer kan være reversible ved seponering af bortezomib (se pkt. 4.8).

Tumorlysesyndrom

Da bortezomib er et cytotoksisk stof, som hurtigt kan dræbe maligne plasmaceller og

MCL-celler, kan der opstå komplikationer i form af tumorlysesyndrom. Patienter med

risiko for tumorlysesyndrom er dem, der allerede har en høj tumorbyrde forud for

behandlingen. Sådanne patienter skal monitoreres omhyggeligt, og de nødvendige

forholdsregler skal tages.

Samtidig behandling med andre lægemidler

Patienterne skal monitoreres omhyggeligt, når der gives bortezomib sammen med kraftige

CYP3 A4-hæmmere. Der skal udvises forsigtighed, når bortezomib kombineres med

CYP3A4- eller CYP2C19- substrater (se pkt. 4.5).

Normal leverfunktion skal bekræftes, og der skal udvises forsigtighed ved patienter, der

behandles med orale hypoglykæmika (se pkt. 4.5).

Mulige immunkompleksmedierede reaktioner

Der er i sjældne tilfælde rapporteret mulige immunkompleksmedierede reaktioner, f.eks.

serumsyge, polyarthritis med udslæt og proliferativ glomerulonefritis. Bortezomib bør

seponeres, hvis der opstår alvorlige reaktioner.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

In vitro-studier viser, at bortezomib er en svag hæmmer af cytochrom P450 (CYP)-

isozymer 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4. På baggrund af det begrænsede bidrag (7 %) fra

CYP2D6 til metaboliseringen af bortezomib, forventes det ikke, at CYP2D6-fænotypen,

som metaboliserer dårligt, påvirker den samlede disponering for bortezomib.

Et lægemiddelinteraktionsstudie til vurdering af effekten af ketoconazol, en kraftig

CYP3A4-hæmmer, på bortezomibs farmakokinetik (som intravenøs injektion) viste en

gennemsnitlig stigning i bortezomibs AUC på 35 % (CI

90 %

(1,032 til 1,772)) baseret på

60109_spc.docx

Side 13 af 39

data fra 12 patienter. Patienterne skal derfor monitoreres omhyggeligt, når der gives

bortezomib sammen med kraftige CYP3 A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol, ritonavir).

Et lægemiddelinteraktionsstudie til vurdering af effekten af omeprazol, en kraftig

CYP2C19-hæmmer, på bortezomibs farmakokinetik (som intravenøs injektion) viste ingen

signifikant effekt på bortezomibs farmakokinetik baseret på data fra 17 patienter.

I et lægemiddelinteraktionsstudie til vurdering af virkningen af rifampicin, som er en

potent CYP3 A4- induktor, på bortezomibs farmakokinetik (som intravenøs injektion) sås

en middelreduktion af bortezomibs AUC på 45 % baseret på data fra 6 patienter.

Bortezomib bør derfor ikke anvendes samtidig med potente CYP3A4-induktorer (f.eks.

rifampicin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital og perikon), da effekten derved kan

blive nedsat.

I det samme lægemiddelinteraktionsstudie blev virkningen af den svagere CYP3 A4-

induktor dexamethason på bortezomibs farmakokinetik (som intravenøs injektion)

vurderet. Der sås ingen signifikant påvirkning af bortezomibs farmakokinetik i data fra

7 patienter.

Et lægemiddelinteraktionsstudie til vurdering af effekten af melphalan-prednison på

bortezomibs farmakokinetik (som intravenøs injektion) viste en gennemsnitlig stigning i

bortezomibs AUC på 17 % baseret på data fra 21 patienter. Dette anses ikke for at være

klinisk relevant.

Der er i kliniske studier rapporteret hypoglykæmi og hyperglykæmi som ikke almindelige

og almindelige bivirkninger hos diabetes-patienter i behandling med orale hypoglykæmika.

Patienter i behandling med orale antidiabetika, som behandles med bortezomib, kan have

brug for nøje monitorering af deres blodsukkerniveau og justering af deres

antidiabetikadosis.

4.6

Graviditet og amning

Kontraception til mænd og kvinder

Mandlige og kvindelige fertile patienter skal anvende sikker kontraception under

behandlingen og i 3 måneder efter behandlingen.

Graviditet

Der foreligger ingen kliniske data for bortezomib vedrørende eksponering under graviditet.

Det teratogene potentiale ved bortezomib er ikke fuldstændigt undersøgt.

I prækliniske studier havde bortezomib ingen indvirkning på den embryonale/føtale

udvikling hos rotter og kaniner ved den højest tålte dosis hos mater. Der er ikke

gennemført dyrestudier til bestemmelse af bortezomibs effekt på fødslen og den postnatale

udvikling (se pkt. 5.3). Bortezomib bør ikke anvendes under graviditeten, medmindre

kvindens kliniske tilstand kræver behandling med bortezomib. Hvis bortezomib anvendes

under graviditeten, eller hvis patienten bliver gravid, mens hun får dette lægemiddel, skal

hun orienteres om de mulige risici for fostret.

Thalidomid er et kendt teratogent lægemiddel, der medfører livstruende medfødte

misdannelser hos mennesker. Thalidomid er kontraindiceret under graviditet og til kvinder

i den fertile alder, medmindre alle betingelserne i det svangerskabsforebyggende program

60109_spc.docx

Side 14 af 39

for thalidomid overholdes. Patienter, der får bortezomib i kombination med thalidomid,

skal overholde det særlige svangerskabsforebyggende program for thalidomid. Se

yderligere oplysninger i produktresuméet for thalidomid.

Amning

Det er ukendt, om bortezomib udskilles i human mælk. På grund af risiko for alvorlige

bivirkninger hos ammede børn bør amning ophøre under behandling med bortezomib.

Fertilitet

Der er ikke udført fertilitetsstudier med bortezomib (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Bortezomib påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Bortezomib kan forbindes med træthed (meget almindeligt), svimmelhed (almindeligt),

besvimelse (ikke almindeligt) og ortostatisk/postural hypotension eller sløret syn

(almindeligt). Patienterne skal derfor være forsigtige, når de fører motorkøretøj eller

betjener maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Alvorlige "ikke almindelige" bivirkninger, der er indberettet under behandling med

bortezomib, omfatter hjerteinsufficiens, tumorlysesyndrom, pulmonal hypertension,

posteriori reversibelt encefalopatisyndrom samt akutte, diffuse, infiltrative

lungesygdomme.

Endvidere er autonom neuropati indberettet i sjældne tilfælde. De almindeligste

bivirkninger, der er indberettet under behandling med bortezomib, er kvalme, diarré,

obstipation, opkastning, træthed, pyreksi, trombocytopeni, anæmi, neutropeni, perifer

neuropati (inklusive sensorisk neuropati), hovedpine, paræstesier, nedsat appetit, dyspnø,

udslæt, herpes zoster og myalgi.

Oversigt over bivirkningerne i tabelform

Myelomatose

Bivirkningerne i tabel 7 ansås af investigatorerne for mindst at have en mulig eller

sandsynlig årsagsmæssig sammenhæng med bortezomib. Disse bivirkninger er baseret på

et integreret datasæt med 5.476 patienter, hvoraf 3.996 patienter blev behandlet med

bortezomib ved 1,3 mg/m² og er medtaget i tabel 7. Samlet blev bortezomib givet til

3.974 patienter til behandling af myelomatose.

Bivirkningerne er angivet nedenfor i henhold til systemorganklasser og frekvensgrupper.

Frekvensen defineres som: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke

almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden

(< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste bivirkninger er anført først. Tabel 7 blev genereret ved hjælp af MedDRA

version 14.1. Den omfatter også bivirkninger fremkommet efter markedsføring, som ikke

er set i kliniske studier.

60109_spc.docx

Side 15 af 39

Tabel 7:

Bivirkninger hos patienter med myelomatose behandlet med bortezomib som monoterapi eller i

kombinationsbehandling

MedDRA

system-

organklasse

Frekvens

Bivirkning

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Almindelig

Herpes zoster (inkl. dissemineret & oftalmisk), pneumoni*, herpes

simplex*, svampeinfektion*

Ikke

almindelig

Infektion*, bakterieinfektioner*, virusinfektioner*, sepsis (inkl. septisk

shock)*, bronkopneumoni, herpes virusinfektion*, herpetisk

meningoencefalitis

, bakteriæmi (inkl. stafylokok), hordeolum,

influenza, cellulitis, udstyrsrelateret infektion, hudinfektion*,

øreinfektion*, stafylokokinfektion, tandinfektion*

Sjælden

Meningitis (inkl. bakteriel), Epstein-Barr-virusinfektion, herpes

genitalis, tonsillitis, mastoiditis, postviralt træthedssyndrom

Benigne,

maligne og

uspecificerede

tumorer (inkl.

cyster og

polypper)

Sjælden

Malign tumor, leukaemia plasmacytica, nyrecellekarcinom, masse

(benign cyste), mycosis fungoides, godartet tumor*

Blod og

lymfesystem

Meget

almindelig

Trombocytopeni*, neutropeni*, anæmi*

Almindelig

Leukopeni*, lymfopeni*

Ikke

almindelig

Pancytopeni*, febril neutropeni, koagulopati*, leukocytose*,

lymfadenopati, hæmolytisk anæmi

Sjælden

Dissemineret intravaskulær koagulation, trombocytose*,

hyperviskositetssyndrom, uspecificeret påvirkning af

trombocytfunktionen, trombocytopenisk purpura, uspecificeret

blodsygdom, hæmoragisk diatese, lymfocytinfiltration

Immunsystemet

Ikke

almindelig

Angioødem

, overfølsomhed*

Sjælden

Anafylaktisk shock, amyloidose, immunkompleks-medieret (type III)

overfølsomhedsreaktion

Det endokrine

system

Ikke

almindelig

Cushings syndrom*, hypertyroidisme*, uhensigtsmæssig produktion af

antidiuretikahormon

Sjælden

Hypotyroidisme

Metabolisme og

ernæring

Meget

almindelig

Nedsat appetit

Almindelig

Dehydrering, hypokaliæmi*, hyponatriæmi*, unormal blodglucose*,

hypokalcæmi *, enzymforstyrrelser*

Ikke

almindelig

Tumorlysesyndrom, manglende trivsel*, hypomagnesiæmi*,

hypofosfatæmi*, hyperkaliæmi*, hyperkalcæmi *, hypernatriæmi*,

unormal urinsyre*, diabetes mellitus*, væskeretention

Sjælden

Hypermagnesiæmi*, acidose, forstyrrelser i elektrolytbalancen*,

væskeophobning, hypokloræmi*, hypovolæmi, hyperkloræmi*,

hyperfosfatæmi*, stofskiftesygdom, B-vitaminmangel, B12-

vitaminmangel, artritis urica, øget appetit, alkoholintolerans

Psykiske

forstyrrelser

Almindelig

Påvirket sindstilstand og stemningssving*, angsttilstande*,

søvnforstyrrelser*

Ikke

almindelig

Sindslidelser*, hallucinationer*, psykose*, konfusion*, rastløshed

Sjælden

Selvmordstanker*, tilpasningsforstyrrelser, delirium, nedsat libido

Nervesystemet

Meget

Neuropati*, perifer sensorisk neuropati, dysæstesi*, neuralgi*

60109_spc.docx

Side 16 af 39

almindelig

Almindelig

Motorisk neuropati*, bevidsthedstab (inkl. synkope), svimmelhed*,

dysgeusi*, letargi, hovedpine*

Ikke

almindelig

Tremor, perifer sensomotorisk neuropati, dyskinesi*, forstyrrelser i

cerebellar koordination og balanceforstyrrelser*, hukommelsestab

(ekskl. demens)*, encefalopati*, posteriort reversibelt encefalopatisk

syndrom

, neurotoksicitet, epileptiske anfald*, postherpetisk neuralgi,

taleforstyrrelser*, restless legssyndrom, migræne, skiatika,

opmærksomhedsforstyrrelser, abnorme reflekser*, parosmi

Sjælden

Hjerneblødning*, intrakraniel blødning (inkl. subaraknoidal-

blødning)*, hjerneødem, transitorisk cerebral iskæmi (TCI), koma,

forstyrrelser i det autonome nervesystem, autonom neuropati, kraniel

parese*, paralyse*, parese*, præsynkope, hjemestammesyndrom,

cerebrovaskulær sygdom, nerverodsskade, psykomotorisk

hyperaktivitet, kompression af rygmarven, uspecificeret kognitiv

forstyrrelse, motorisk dysfunktion, uspecificeret sygdom i

nervesystemet, radikulitis, savlen, hypotoni

Øjne

Almindelig

Hævede øjne*, synsforstyrrelser*, konjunktivitis*

Ikke

almindelig

Øjenblødning*, øjenlågsinfektion*, øjeninflammation*, diplopi,

øjentørhed*, øjenirritation*, øjensmerter, øget tåreflåd, øjenflåd

Sjælden

Læsion i cornea*, eksoftalmi, retinitis, skotom, uspecificeret

øjensygdom (inkl. øjenlåg), erhvervet dacryoadenitis, fotofobi, fotopsi,

optisk neuropati

, forskellige grader af synsnedsættelse (inkl. blindhed)*

Øre og labyrint

Almindelig

Vertigo*

Ikke

almindelig

Dysakuse (inkl. tinnitus)*, nedsat hørelse (inkl. døvhed), ubehag i øret*

Sjælden

Blødning i øret, vestibulær neuronitis, uspecificeret øresygdom

Hjerte

Ikke

almindelig

Hjertetamponade

, hjerte-respirationsstop*, hjerteflimren (inkl.

atrieflimren), hjertesvigt (inkl. venstre og højre ventrikel)*, arytmi*,

takykardi*, palpitationer, angina pectoris, perikarditis (inkl. perikardie-

effusion)*, kardiomyopati*, ventrikeldysfunktion*, bradykardi

Sjælden

Atrieflagren, myokardieinfarkt*, atrioventrikulært blok*,

kardiovaskulær sygdom (inkl. kardiogent shock), torsades de pointes,

ustabil angina, hjerteklapsygdomme*, koronarinsufficiens, sinusarrest

Vaskulære

sygdomme

Almindelig

Hypotension*, ortostatisk hypotension, hypertension*

Ikke

almindelig

Cerebrovaskulært attak

, dyb venøs trombose*, blødning*,

tromboflebitis (inkl. superficiel), kredsløbskollaps (inkl. hypovolæmisk

shock), flebitis, flushing*, hæmatom (inkl. perirenalt)*, perifere

kredsløbsforstyrrelser*, vaskulitis, hyperæmi (inkl. okulær)*

Sjælden

Perifer emboli, lymfødem, bleghed, erytromelalgi, vasodilatation,

misfarvning af vener, veneinsufficiens

Luftveje, thorax

og mediastinum

Almindelig

Dyspnø*, epistaxis, øvre/nedre luftvejsinfektion*, hoste*

Ikke

almindelig

Lungeemboli, pleural effusion, lungeødem (inkl. akut), pulmonal

alveolær hæmoragi

, bronkospasme, KOL*, hypoksæmi*,

luftvejskongestion*, hypoksi, pleuritis*, hikke, rinoré, dysfoni,

hvæsende vejrtrækning

Sjælden

Respirationssvigt, akut respiratory distress syndrome, apnø,

pneumothorax, atelektase, pulmonal hypertension, hæmoptysis,

hyperventilation, ortopnø, pneumonitis, respiratorisk baseosis, takypnø,

lungefibrose, bronkiesygdom*, hypokapni*, interstitiel lungesygdom,

lungeinfiltration, sammensnøring af halsen, tør i halsen, øget sekret i de

øvre luftveje, halsirritation, øvre luftvej- hoste-syndrom

Mave-tarm-

kanalen

Meget

almindelig

Kvalme og opkastning*, diarré*, obstipation

60109_spc.docx

Side 17 af 39

Almindelig

Gastrointestinal blødning (inkl. fra slimhinde)*, dyspepsi, stomatitis*,

abdominal distension, orofaryngeale smerter*, abdominalsmerter (inkl.

smerter i mave-tarm-kanalen og milten)*, mundsygdom*, flatulens

Ikke

almindelig

Pankreatitis (inkl. kronisk*), hæmatemese, hævede læber*, mave-tarm-

obstruktion (inkl. tyndtarmsobstruktion, ileus)*, abdominalt ubehag,

mundsår*, enteritis*, gastritis*, gingival blødning, gastroøsofageal

reflukssygdom*, colitis (inkl. clostridium difficile)*, iskæmisk kolitis

gastrointestinal inflammation*, dysfagi, colon irritabile, uspecificeret

sygdom i mave-tarm-kanalen, belagt tunge, forstyrrelser af mave-tarm-

kanalens funktion*, sygdom i spytkirtlerne*

Sjælden

Akut pankreatitis, peritonitis*, tungeødem*, ascites, øsofagitis,

læbebetændelse, fækal inkontinens, analsfinkteratoni, fækalom*,

gastrointestinal ulcus og perforation*, gingival hypertrofi, megacolon,

rektalt udflåd, blisterdannelse i hals og svælg*, læbesmerter,

parodontitis, analfissur, forandringer i peristaltikken, proktalgi, anormal

fæces

Lever og

galdeveje

Almindelig

Abnorme leverenzymer*

Ikke

almindelig

Hepatotoksicitet (inkl. leversygdom), hepatitis*, kolestase

Sjælden

Leversvigt, hepatomegali, Budd-Chiaris syndrom, cytomegalovirus-

hepatitis, leverblødning, kolelitiasis

Hud og

subkutane væv

Almindelig

Udslæt*, kløe*, erytem, tør hud

Ikke

almindelig

Erythema multiforme, urticaria, akut febril neutrofil dermatose, toksisk

huderuption, toksisk epidermal nekrolyse

, Stevens-Johnson's syndrom

dermatitis*, hårsygdom*, petekkier, ekkymose, hudlæsion, purpura,

udfyldning i huden*, psoriasis, hyperhidrose, nattesved, decubitus

akne*, blister*, fejlpigmentering*

Sjælden

Hudreaktion, Jessners benigne lymfocyt-infiltration, palmoplantar

erytrodysæstesi (hånd-fod-syndrom), subkutan blødning, livedo

reticularis, fortykkelse af huden, papler, lysfølsomhedsreaktion, seboré,

koldsved, uspecificeret hudsygdom, erytrose, hudsår, neglesygdom

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Meget

almindelig

Muskuloskeletale smerter*

Almindelig

Muskelspasmer*, ekstremitetssmerter, muskelsvaghed

Ikke

almindelig

Muskeltrækninger, hævede led, artritis*, stive led, myopatier*,

fornemmelse af tyngde

Sjælden

Rabdomyolyse, kæbeledssyndrom, fistel, ledeffusion, kæbesmerter,

knoglesygdom, infektioner og inflammationer i knogler, led og

bindevæv*, synovialcyste

Nyrer og

urinveje

Almindelig

Nedsat nyrefunktion*

Ikke

almindelig

Akut nyresvigt, kronisk nyresvigt*, urinvejsinfektion*, urinvejs-

symptomer*, hæmaturi*, urinretention, miktionsforstyrrelser*,

proteinuri, azotæmi, oliguri*, pollakisuri

Sjælden

Blæreirritation

reproduktive

system og

mammae

Ikke

almindelig

Vaginalblødning, genitale smerter*, erektil dysfunktion

Sjælden

Testikelsygdom*, prostatitis, sygdom i mammae hos kvinder,

epididymal ømhed, epididymitis, bækkensmerter, sårdannelse på vulva

Medfødte,

familiære og

genetiske

sygdomme

Sjælden

Aplasi, misdannelse i mave-tarm-kanalen, iktyose

Almene

symptomer og

Meget

almindelig

Pyreksi*, træthed, asteni

60109_spc.docx

Side 18 af 39

reaktioner på

administrationss

tedet

Almindelig

Ødem (inkl. perifert), kuldegysninger, smerter*, utilpashed*

Ikke

almindelig

Almen fysisk helbredsforringelse*, ansigtsødem*, reaktion på

injektionsstedet*, slimhindegener*, smerter i brystet, gangforstyrrelser,

kuldefomemmelse, ekstravasation*, kateterrelaterede komplikationer*,

forandringer i væskebehov*, trykken for brystet, fornemmelse af ændret

legemstemperatur*, smerter på injektions stedet*,

Sjælden

Død (inkl. pludselig død), multiorgansvigt, blødning fra

injektionsstedet*, hernie (inkl. hiatus)*, nedsat sårheling*,

inflammation, flebitis på injektionsstedet*, ømhed, ulcus, irritabilitet,

ikke-kardielle brystsmerter, smerter på kateterstedet, fornemmelse af

fremmedlegeme

Undersøgelser

Almindelig

Vægtfald

Ikke

almindelig

Hyperbilirubinæmi*, abnorme proteinanalyser*, vægtstigning, abnorm

blodprøve*, forhøjet C-reaktivt protein

Sjælden

Abnorme blodgasser*, elektrokardiografiske abnormaliteter (inkl. QT-

forlængelse)*, abnorm INR (international normalised ratio)*, nedsat

gastrisk pH, øget trombocytaggregation, forhøjet troponin I,

identifikation og serologisk test af virus*, abnorm urinprøve*

Traumer,

forgiftninger og

behandlingskom

plikationer

Ikke

almindelig

Fald, kontusion

Sjælden

Transfusionsreaktion, frakturer*, rigor*, ansigtsskader, ledskader*,

brandsår, laceration, behandlingsrelaterede smerter, stråleskader*

Kirurgiske og

medicinske

procedurer

Sjælden

Aktivering af makrofager

* Indikerer termer, der omfatter mere end én MedDRA ”foretrukken term”

Indberetninger efter markedsføring

Mantle-celle-lymfom (MCL)

Bortezomibs sikkerhedsprofil vurderet hos 240 MCL-patienter behandlet med bortezomib i

en dosis på 1,3 mg/m

i kombination med rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og

prednison (BR-CAP) kontra 242 patienter behandlet med rituximab, cyclophosphamid,

doxorubicin, vincristin og prednison [R-CHOP] var relativt overensstemmende med den,

som blev observeret hos patienter med myelomatose, med de væsentligste forskelle

beskrevet nedenfor. Yderligere bivirkninger, som blev identificeret i forbindelse med brug

af kombinationsbehandling (BR-CAP), var hepatitis B-infektion (< 1 %) og myokardie-

iskæmi (1,3 %). Forekomsten af disse hændelser var sammenlignelig i de to

behandlingsarme, hvilket tyder på, at disse bivirkninger ikke udelukkende kan tilskrives

bortezomib. Bemærkelsesværdige forskelle i MCL-patientpopulationen sammenlignet med

patienter i myelomatose-studieme var en ≥ 5 % højere forekomst af hæmatologiske

bivirkninger (neutropeni, trombocytopeni, leukopeni, anæmi, lymfopeni), perifer sensorisk

neuropati, hypertension, pyreksi, pneumoni, stomatitis og hårsygdomme.

Lægemiddelbivirkninger, identificeret med en forekomst på ≥ 1 %, tilsvarende eller højere

forekomst i BR-CAP-armen og med mindst en mulig eller sandsynlig årsagssammenhæng

med komponenterne i BR-CAP-armen, er anført i tabel 8 nedenfor. Den inkluderer

desuden bivirkninger, som blev identificeret i BR-CAP-armen, og som af investigatoreme

blev anset for at have mindst en mulig eller sandsynlig årsagssammenhæng med

bortezomib, baseret på historiske data i myelomatose-studierne.

Bivirkningerne er angivet nedenfor i henhold til systemorganklasser og frekvensgrupper.

Frekvensen defineres som: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke

almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden

(< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

60109_spc.docx

Side 19 af 39

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste bivirkninger er anført først. Tabel 8 blev genereret ved hjælp af MedDRA

version 16.

Tabel 8:

Bivirkninger hos patienter med mantle-celle-lvmfom, som blev behandlet med BR-CAP

MedDRA

system-

organklasse

Frekvens

Bivirkning

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Meget

almindelig

Pneumoni*

Almindelig

Sepsis (inkl. septisk shock)*, herpes zoster (inkl. dissemineret og

oftalmisk), herpes-virusinfektion*, bakterieinfektion*, øvre/nedre

luftvejsinfektion*, svampeinfektion*, herpes simplex*

Ikke

almindelig

Hepatitis B, infektion*, bronkopneumoni

Blod og

lymfesystem

Meget

almindelig

Trombocytopeni*, febril neutropeni, neutropeni*, leukopeni*, anæmi*,

lymfopeni*

Ikke

almindelig

Pancytopeni*

Immunsystemet

Almindelig

Overfølsomhed*

Ikke

almindelig

Anafylaktisk reaktion

Metabolisme og

ernæring

Meget

almindelig

Nedsat appetit

Almindelig

Hypokaliæmi*, unormal blodglucose*, hyponatriæmi*, diabetes

mellitus*, væskeretention

Ikke

almindelig

Tumorlysesyndrom

Psykiske

forstyrrelser

Almindelig

Søvnforstyrrelser*

Nervesystemet

Meget

almindelig

Perifer sensorisk neuropati, dysæstesi*, neuralgi*

Almindelig

Neuropatier*, motorisk neuropati*, bevidsthedstab (inkl. synkope),

encefalopati*, perifer sensomotorisk neuropati, svimmelhed*,

dysgeusi*, autonom neuropati

Ikke

almindelig

Forstyrrelser i det autonome nervesystem

Øjne

Almindelig

Synsforstyrrelser*

Øre og labyrint

Almindelig

Dysakuse (inkl. tinnitus)*

Ikke

almindelig

Vertigo*, nedsat hørelse (inkl. døvhed)

Hjerte

Almindelig

Hjerteflimren (inkl. atrieflimren), arytmi*, hjertesvigt (inkl. venstre og

højre ventrikel)*, myokardie-iskæmi, ventrikeldysfunktion*

Ikke

almindelig

Kardiovaskulær sygdom (inkl. kardiogent shock)

Vaskulære

sygdomme

Almindelig

Hypertension*, hypotension*, ortostatisk hypotension

Luftveje, thorax

og mediastinum

Almindelig

Dyspnø*, hoste*, hikke

Ikke

almindelig

Akut respiratory distress syndrome, lungeemboli, pneumonitis,

pulmonal hypertension, lungeødem (inkl. akut)

Mave-tarm-

kanalen

Meget

almindelig

Kvalme og opkastning*, diarré*, stomatitis*, obstipation

Almindelig

Gastrointestinal blødning (inkl. fra slimhinde)*, abdominal distension,

60109_spc.docx

Side 20 af 39

dyspepsi, orofaryngeale smerter*, gastritis*, mundsår*, abdominalt

ubehag, dysfagi, gastrointestinal inflammation*, abdominalsmerter

(inkl. smerter i mave-tarm-kanalen og milten)*, mundsygdom*

Ikke

almindelig

Colitis (inkl. clostridium difficile)*

Lever og

galdeveje

Almindelig

Hepatotoksicitet (inkl. leversygdom)

Ikke

almindelig

Leversvigt

Hud og

subkutane væv

Meget

almindelig

Hårsygdom*

Almindelig

Kløe*, dermatitis*, udslæt*

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Almindelig

Muskelspasmer*, muskuloskeletale smerter*, ekstremitetssmerter

Nyrer og

urinveje

Almindelig

Urinvejsinfektion*

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrationss

tedet

Meget

almindelig

Pyreksi*, træthed, asteni

Almindelig

Ødem (inkl. perifert), kuldegysninger, reaktion på injektionsstedet*,

utilpashed*

Undersøgelser

Almindelig

Hyperbilirubinæmi*, abnorme proteinanalyser*, vægttab, vægtstigning

* Indikerer termer, der omfatter mere end en MedDRA foretrukken term

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Herpes zoster virusreaktivering

Myelomatose

Antiviral profylakse blev administreret til 26 % af patienterne i B+M+P-gruppen.

Forekomsten af herpes zoster blandt patienter i B+M+P-behandlingsgruppen var 17 % hos

patienter, der ikke havde fået antiviral profylakse, sammenlignet med 3 % hos patienter,

der havde fået antiviral profylakse.

Mantle-celle-lymfom

Antiviral profylakse blev administreret til 137 af 240 patienter (57 %) i BR-CAP-armen.

Forekomsten af herpes zoster blandt patienter i BR-CAP-armen var 10,7 % hos patienter,

der ikke havde fået antiviral profylakse, sammenlignet med 3,6 % hos patienter, der havde

fået antiviral profylakse (se pkt. 4.4).

Hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering og -infektion

Mantle-celle-lymfom

HBV-infektion med dødelig udgang forekom hos 0,8 % (n=2) af patienterne i non-

bortezomib-armen (rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og prednison;

R-CHOP) og hos 0,4 % (n=1) af patienterne i armen med bortezomib plus rituximab,

cyclophosphamid, doxorubicin og prednison (BR-CAP). Den samlede forekomst af

hepatitis B-infektion var sammenlignelig hos patienter i BR-CAP-armen og patienter i

R-CHOP-armen (henholdsvis 0,8 % vs 1,2 %).

Perifer neuropati ved kombinationsbehandlinger

Myelomatose

60109_spc.docx

Side 21 af 39

Fra studier, hvor bortezomib blev administreret som induktionsbehandling i kombination

med dexamethason (studie IFM-2005-01) og dexamethason-thalidomid (studie MMY-

3010), præsenteres forekomsten af perifer neuropati ved kombinationsbehandlingeme i

nedenstående tabel:

Tabel 9:

Forekomst af perifer neuropati under induktionsbehandling efter toksicitet og

behandlingsseponering på grund af perifer neuropati

IFM-2005-01

MMY-3010

VDDx

BTDx

(N=239)

(N=239)

(N=126)

(N=130)

Forekomst af PN (%)

PN i alle grader

≥ Grad 2 PN

≥ Grad 3 PN

< 1

Seponering på grund af PN

< 1

VDDx = vincristin, doxorubicin, dexamethason; BDx = bortezomib, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; BTDx =

bortezomib, thalidomid, dexamethason; PN = perifer neuropati

Bemærk: Perifer neuropati inkluderede de foretrukne termer: perifer neuropati, perifer motorisk neuropati, perifer sensorisk neuropati

og polyneuropati.

Mantle-celle-lymfom

For studiet LYM-3002, hvor bortezomib blev administreret sammen med rituximab,

cyclophosphamid, doxorubicin og prednison (BR-CAP), præsenteres forekomsten af

perifer neuropati i kombinationregimerne i tabellen nedenfor:

Tabel 10:

Forekomst af perifer neuropati i studie LYM-3002 efter toksicitet og behandlingsseponering som

følge af perifer neuropati

BR-CAP

R-CHOP

(N=240)

(N=242)

Forekomst af PN (%)

PN i alle grader

≥ Grad 2 PN

≥ Grad 3 PN

Seponering på grund af PN

< 1

BR-CAP = bortezomib, rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison; R-CHOP = rituximab, cyclophosphamid,

doxorubicin, vincristin og prednison; PN = perifer neuropati

Perifer neuropati inkluderede de foretrukne termer: perifer sensorisk neuropati, perifer neuropati, perifer motorisk neuropati og

perifer sensomotorisk neuropati

Ældre patienter med MCL

Henholdsvis 42,9 % og 10,4 % af patienterne i BR-CAP-armen var i alderen 65-74 år og

≥ 75 år. Både BR-CAP og R-CHOP var mindre veltolereret hos patienter ≥ 75 år, og

hyppigheden af alvorlige bivirkninger var i BR-CAP-gruppen 68 % sammenlignet med

42 % i R-CHOP-gruppen.

Bemærkelsesværdige forskelle mellem sikkerhedsprofilen for bortezomib administreret

subkutant versus intravenøst som monoterapi

I fase III-studiet havde patienter, der fik bortezomib subkutant sammenlignet med som

intravenøs administration, en 13 % lavere samlet forekomst af behandlingsrelaterede

60109_spc.docx

Side 22 af 39

bivirkninger i form af toksicitet af grad 3 eller derover og en 5 % lavere forekomst af

seponering af behandling med bortezomib. Den samlede forekomst af diarré, smerter i

mave-tarm-kanalen og abdomen, asteniske tilstande, øvre luftvejsinfektioner og perifere

neuropatier var 12 % til 15 % lavere i den subkutane gruppe end i den intravenøse gruppe.

Desuden var forekomsten af ≥ grad 3 perifere neuropatier 10 % lavere, og seponeringsraten

på grund af perifer neuropati var 8 % lavere i den subkutane gruppe i forhold til den

intravenøse gruppe.

Seks procent af patienterne fik en lokal reaktion på subkutan administration, for det meste

rødmen. Reaktionerne gik over i løbet af 6 dage i gennemsnit, og dosisjustering var

nødvendig hos to patienter. To (1 %) af patienterne havde svære reaktioner. Det drejede sig

om 1 tilfælde af pruritus og 1 tilfælde af rødme.

Forekomsten af død efter behandlingen var 5 % i den subkutane gruppe og 7 % i den

intravenøse gruppe. Død som følge af ”progredierende sygdom” forekom hos 18 % i den

subkutane gruppe og hos 9 % i den intravenøse gruppe.

Genbehandling af patienter med recidiverende myelomatose

I et studie, hvor bortezomib-behandling blev gentaget hos 130 patienter med recidiverende

myelomatose, som tidligere havde opnået mindst partielt respons med et regime, der

omfattede bortezomib, var de hyppigste bivirkninger af alle grader, der indtraf hos mindst

25 % af patienterne, trombocytopeni (55 %), neuropati (40 %), anæmi (37 %), diaré (35 %)

og obstipation (28 %). Perifer neuropati uanset grad og perifer neuropati ≥ grad 3 blev

observeret hos henholdsvis 40 % og 8,5 % af patienterne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forhoIdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Hos patienter er overdosering med mere end det dobbelte af den anbefalede dosis blevet

forbundet med akut symptomatisk hypotension og trombocytopeni med dødelig udgang.

For prækliniske farmakologiske kardiovaskulære sikkerhedsstudier, se pkt. 5.3.

Der findes ingen specifik antidot mod overdosering af bortezomib. I tilfælde af

overdosering skal patientens vitale tegn monitoreres, og der skal ydes relevant, støttende

behandling for at opretholde blodtrykket (f.eks. væske, pressorer og/eller inotropiske

midler) og kropstemperatur (se pkt. 4.2 og 4.4).

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

60109_spc.docx

Side 23 af 39

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 XX 32. Antineoplastiske midler, andre antineoplastiske midler.

60109_spc.docx

Side 24 af 39

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Bortezomib er en proteasom-hæmmer. Den er specifikt designet til at hæmme

chymotrypsinlignende aktivitet ved 26S-proteasom i pattedyrceller. 26S-proteasom er et

stort proteinkompleks, som nedbryder ubiquitinerede proteiner. Ubiquitin-proteasom-

pathway’en spiller en vigtig rolle i reguleringen af omsætningen af specifikke proteiner,

som derved opretholder homeostasen i cellerne. Hæmning af 26S-proteasom forhindrer

denne målrettede proteolyse og påvirker multiple signallerings- kaskader i cellen, hvilket

til sidst resulterer i cancer-celle-død.

Bortezomib er meget selektivt for proteasom. I koncentrationer på 10 μΜ hæmmer

bortezomib ikke nogen af en lang række screenede receptorer og proteaser og er mere end

1.500 gange så selektivt for proteasom end for det næste foretrukne enzym. Kinetikken ved

proteasomhæmning blev vurderet in vitro, og det blev påvist, at bortezomib adskiller sig

fra proteasom med et t

på 20 minutter, hvilket påviser, at proteasomhæmning ved hjælp af

bortezomib er reversibel.

Bortezomib-medieret proteasomhæmning påvirker cancerceller på flere måder, inklusive -

men ikke begrænset til - ændring af regulatorproteiner, som styrer cellecyklusprogression

og aktiveringen af nuklear faktor kappa B (NF-kΒ). Hæmning af proteasom resulterer i

cellecyklusstop og apoptose. NF- kB er en transkriptionsfaktor, hvis aktivering kræves til

mange aspekter af tumorgenese, inklusive cellevækst og -overlevelse, angiogenese, celle-

celle-interaktioner og metastase. I myelomer påvirker bortezomib myelomcellemes evne til

at interagere med knoglemarvens mikromiljø.

Studier har påvist, at bortezomib er cytotoksisk over for en række cancercelletyper, og at

cancerceller er mere følsomme over for pro-apoptotiske virkninger af proteasom-hæmning

end normale celler. Bortezomib forårsager reduktion af tumorvækst in vivo i mange

prækliniske tumormodeller, inklusive i myelomatose.

Resultater fra in vitro-, ex vivo- og dyremodelforsøg med bortezomib tyder på, at

bortezomib øger osteoblastdifferentieringen og -aktiviteten samt hæmmer

osteoklastfunktionen. Disse virkninger er set hos patienter med myelomatose påvirket af en

fremskreden osteolytisk sygdom, der har været behandlet med bortezomib.

Klinisk virkning hos tidligere ubehandlede myelomatosepatienter

Et prospektivt, internationalt, randomiseret (1:1), åbent klinisk fase III-studie (MMY-3002

VISTA) med 682 patienter blev gennemført for at bestemme, om bortezomib (1,3 mg/m²

som intravenøs injektion) i kombination med melphalan (9 mg/m²) og prednison

(60 mg/m²) medførte en forbedring i tid til progression (TTP) ved sammenligning med

melphalan (9 mg/m²) og prednison (60 mg/m²) til patienter med tidligere ubehandlet

myelomatose. Behandlingen blev givet i højst 9 cyklusser (ca. 54 uger) og blev seponeret

før tid ved sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Den mediane alder hos

patienterne i studiet var 71 år, 50 % var mænd, 88 % var kaukasere og medianen for

Karnofsky performance status var en score på 80. Patienterne havde IgG/IgA/lette kæder af

myelomer i henholdsvis 63 %/25 %/8 % tilfælde, mediant hæmoglobin på 105 g/l og

mediant trombocyttal på 221,5 x 10

/l. Tilsvarende andele af patienterne havde

kreatininclearance ≤ 30 ml/min (3 % i hver gruppe).

60109_spc.docx

Side 25 af 39

På tidspunktet for en forudspecificeret interimanalyse var det primære endepunkt, tid til

progression, opnået, og patienterne i M+P-gruppen blev tilbudt B+M+P-behandling.

Median opfølgning var 16,3 måneder. Den endelige opdatering af overlevelsesdata fandt

sted med en median opfølgning på 60,1 måneder. Der blev observeret en statistisk

signifikant forbedring af overlevelsen i B+M+P- behandlingsgruppen (HR=0,695;

p=0,00043) til trods for efterfølgende behandlinger, inklusive regimer baseret på

bortezomib. Den mediane overlevelse i B+M+P-behandlingsgruppen var 56,4 måneder

sammenlignet med 43,1 i M+P-behandlingsgruppen. Effektresultateme fremgår af tabel 11:

Tabel 11:

Effektresultater efter den endelige opdatering af overlevelse i VISTA-studiet

Effektendepunkt

B+M+P

n=344

M+P

n=338

Tid til progression

Hændelser n (%)

101 (29)

152 (45)

Median

(95 % Cl)

20,7 mdr.

(17,6, 24,7)

15,0 mdr.

(14,1, 17,9)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,54

(0,42, 0,70)

p-værdi

0,000002

Progressionsfri overlevelse

Hændelser n (%)

135 (39)

190 (56)

Median

(95 % Cl)

18,3 mdr.

(16,6, 21,7)

14,0 mdr.

(11,1, 15,0)

Hazard ratio

(95 % Cl)

0,61

(0,49, 0,76)

p-værdi

0,00001

Samlet overlevelse*

Hændelser (dødsfald) n (%)

176 (51,2)

211 (62,4)

Median

(95 % CI)

56,4 mdr.

(52,8, 60,9)

43,1 mdr.

(35,3, 48,3)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,695

(0,567, 0,852)

p-værdi

0,00043

Responsrate

population

n=668

n=337

n=331

n (%)

102 (30)

12 (4)

n (%)

136 (40)

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

CR+PR

n (%)

238 (71)

115 (35)

p-værdi

< 10

Reduktion i serum M-protein

population

n=667

n=336

n=331

≥ 90 % n (%)

151 (45)

34 (10)

Tid til første respons i CR + PR

Median

1,4 mdr.

4,2 mdr.

Median

a

responsvarighed

24,0 mdr.

12,8 mdr.

CR+PR

19,9 mdr.

13,1 mdr.

Tid til næste behandling

Hændelser n (%)

224 (65,1)

260 (76,9)

Median

(95 % CI)

27,0 mdr.

(24,7, 31,1)

19,2 mdr.

(17,0, 21,0)

60109_spc.docx

Side 26 af 39

Hazard ratio

(95 % CI)

0,557

(0,462, 0,671)

p-værdi

< 0,000001

Kaplan-Meier-estimat

Estimatet af hazard ratio er baseret på Cox' proportionelle risikomodel justeret for stratifikationsfaktorer: β

- mikroglobulin,

albumin og region. Et hazard ratio på mindre end 1 indikerer en fordel for VMP

Nominel p-værdi baseret på den stratificerede log rank-test justeret for stratifikationsfaktorer: β

-mikroglobulin, albumin og

region

p-værdi for responsrate (CR+PR) fra Cochran-Mantel-Haenszel chi-square-test justeret for stratifikationsfaktorer

Responspopulation omfatter patienter, som havde målbar sygdom ved baseline

CR=fuldstændigt respons; PR=partielt respons. EBMT-kriterier

Alle randomiserede patienter med sekretorisk sygdom

Opdatering af overlevelsesdata baseret på en median opfølgning på 60,1 måneder

mdr.= måneder

CI = konfidensinterval

Patienter, som er egnede til stamcelletransplantation

Der blev gennemført to randomiserede åbne, multicenter fase III-studier (IFM-2005-01,

MMY- 3010) til påvisning af bortezomibs sikkerhed og effekt i dobbel- og tripel-

kombination med andre kemoterapeutika som induktionsterapi forud for

stamcelletransplantation ved tidligere ubehandlet myelomatose.

I studiet IFM-2005-01 blev bortezomib i kombination med dexamethason [BDx, n = 240]

sammenlignet med vincristin-doxorubicin-dexamethason [VDDx, n=242]. Patienter i BDx-

gruppen fik fire 21 dages cyklusser, hver bestående af bortezomib (1,3 mg/m²

administreret intravenøst to gange om ugen dag 1, 4, 8 og 11) og oralt dexamethason

(40 mg/dag, dag 1 til 4 og dag 9 til 12 i cyklus 1 og 2 og dag 1 til 4 i cyklus 3 og 4). 198

(82 %) og 208 (87 %) patienter i henholdsvis VDDx og BDx-gruppen fik autolog

stamcelletransplantation. De fleste patienter gennemgik kun en enkelt transplantation.

Patientdemografiske og baseline-sygdomsegenskaber var sammenlignelige

behandlingsgruppeme imellem. Patienternes medianalder i studiet var 57 år, 55 % var

mænd, og 48 % af patienterne blev cytogenetisk klassificeret som højrisiko. Den mediane

behandlingsvarighed var 13 uger for VDDx-gruppen og 11 uger for BDx-gruppen. Begge

grupper fik et median antal cyklusser på 4 cyklusser. Studiets primære effektendepunkt var

post-induktions-responsrate (CR+nCR). En statistisk signifikant forskel i CR+nCR blev

observeret til fordel for gruppen med bortezomib i kombination med dexamethason.

Sekundære effektendepunkter omfattede post-transplantations-responsrater (CR+nCR,

CR+nCR+VGPR+PR), progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse. De væsentligste

effektresultater er vist i Tabel 12.

Tabel 12:

Effektresultater fra studiet IFM-2005-01

Endepunkter

BDx

VDDx

OR; 95 % Cl; P værdi

a

IFM-2005-01

N=240 (ΊΤΤ- population)

N=242 (ITT-population)

RR (Post-induktion)

*CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR

% (95 % Cl)

14,6 (10,4, 19,7)

77,1 (71,2, 82,2)

6,2 (3,5, 10,0)

60,7 (54,3, 66,9)

2,58 (1,37, 4,85); 0,003

2,18 (1,46, 3,24); < 0,001

RR (Post-

transplantation)

b

CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR

% (95 % Cl)

37,5 (31,4, 44,0)

79,6 (73,9, 84,5)

23,1 (18,0, 29,0)

74,4 (68,4, 79,8)

1,98 (1,33, 2,95); 0,001

1,34 (0,87, 2,05); 0,179

60109_spc.docx

Side 27 af 39

Cl = konfidensinterval; CR = komplet respons; nCR = næsten komplet respons; ITT = intent to treat; RR = responsrate; B =

bortezomib; BDx = bortezomib, dexamethason; VDDx= vineristin, doxorubicin, dexamethason; VGPR = virkeligt godt partielt

respons; PR = partielt respons, OR = odds ratio;

* Primært endepunkt

OR for responsrater baseret på Mantel-Haenszel skøn af den fælles odds ratio for stratificerede tabeller; p-værdier efter Cochran

Mantel-Haenszel test.

Henviser til responsrate efter den anden transplantation hos forsøgspersoner, der blev transplanteret 2 gange (42/240 [18 %] i BDx-

gruppen og 52/242 [21 %] i VDDx-gruppen).

Bemærk: OR > 1 tyder på en fordel for B-indeholdende induktionsterapi.

I studie MMY-3010 blev induktionsbehandling med bortezomib i kombination med

thalidomid og dexamethason [BTDx, n = 130] sammenlignet med thalidomid-

dexamethason [TDx, n=127]. Patienter i BTDx-gruppen fik seks 4-ugers cyklusser hver

med bortezomib (1,3 mg/m² administreret to gange om ugen dag 1, 4, 8 og 11 efterfulgt af

en 17 dages pause fra dag 12 til dag 28), dexamethason (40 mg administreret oralt dag 1 til

4 og dag 8 til 11) og thalidomid (50 mg dagligt administreret oralt dag 1-14, forhøjet til

100 mg dag 15-28 og derefter til 200 mg dagligt).

105 (81 %) og 78 (61 %) patienter i henholdsvis BTDx- og TDx-gruppen fik en enkelt

autolog stamcelletransplantation. Patientdemografi og sygdomsegenskaber ved baseline

var sammenlignelige mellem behandlingsgrupperne. Patienter i henholdsvis BTDx- og

TDx-gruppen havde en gennemsnitsalder på 57 versus 56 år, 99 % versus 98 % af

patienterne var kaukasere, og 58 % versus 54 % var mænd. I BTDx-gruppen var 12 % af

patienterne cytogenetisk klassificeret som højrisiko versus 16 % af patienterne i TDx-

gruppen. Den mediane behandlingsvarighed var 24,0 uger, og det mediane antal

behandlingscyklusser var 6,0, hvilket var konsistent for alle behandlingsgrupper. Det

primære effektendepunkt for studiet var post-induktions- og post-transplantations-

responsrater (CR+nCR). En statistisk signifikant forskel i CR+nCR blev observeret til

fordel for gruppen, der fik bortezomib i kombination med dexamethason og thalidomid.

Sekundære effektendepunkter omfattede progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse.

De væsentligste effektresultater er præsenteret i tabel 13.

Tabel 13:

Effektresultater fra studie MMY-3010

Endepunkter

BTDx

TDx

OR; 95 % Cl; P værdi

a

MMY-3010

N=130 (ITT- population)

N=127 (ΊΤΤ- population)

*RR (Post-induktion)

CR+nCR

CR+nCR+PR

% (95 % Cl)

49,2 (40,4, 58,1)

84,6 (77,2, 90,3)

17,3 (11,2, 25,0)

61,4 (52,4, 69,9)

4,63 (2,61, 8,22); <0,001

3,46 (1,90, 6,27); <0,001

*RR (Post-

transplantation)

CR+nCR

CR+nCR+PR

% (95 % Cl)

55,4 (46,4, 64,1)

77,7 (69,6, 84,5)

34,6 (26,4, 43,6)

56,7 (47,6, 65,5)

2,34 (1,42, 3,87); 0,001

2,66 (1,55, 4,57); <0,001

Cl = konfidensinterval; CR = komplet respons; nCR = næsten komplet respons; ITT = intent to treat; RR = responsrate; B =

bortezomib; BTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; PR = partielt respons; OR =

odds ratio;

* Primært endepunkt

OR for responsrater baseret på Mantel-Haenszel skøn af den fælles odds ratio for stratificerede tabeller; p-værdier efter Cochran

Mantel-Haenszel test.

Bemærk: OR > 1 tyder på en fordel for B-indeholdende induktionsterapi

60109_spc.docx

Side 28 af 39

Klinisk virkning ved recidiverende eller refraktær myelomatose

Sikkerheden og effekten ved bortezomib (som intravenøs injektion) blev vurderet i to

studier med den anbefalede dosis på 1,3 mg/m²: et randomiseret, komparativt fase III-

studie (APEX) versus dexamethason (Dex) med 669 patienter med recidiverende eller

refraktær myelomatose, som havde fået 1-3 tidligere behandlinger, og et fase Il-studie med

en enkelt gruppe med 202 patienter med recidiverende eller refraktær myelomatose, som

havde fået mindst 2 tidligere behandlinger, og som i deres seneste behandlingsregime

havde oplevet progression.

I fase III-studiet førte behandlingen med bortezomib til signifikant længere tid indtil

progression, en signifikant længere overlevelse og en signifikant højere responsrate

sammenlignet med behandling med dexamethason (se tabel 14) hos alle patienter samt hos

patienter, som tidligere havde fået én behandling. Som et resultat af den forud planlagte

interimanalyse blev dexamethason-gruppen standset på anbefaling fra

datamonitoreringskomiteen, og alle patienter som var randomiseret til dexamethason, fik

derefter tilbudt bortezomib uanset sygdommens status. På grund af det tidlige cross-over er

den mediane varighed af opfølgningen for de overlevende patienter 8,3 måneder. Både hos

de patienter, som var refraktære over for den seneste behandling, og de, der ikke var

refraktære, var den samlede overlevelse signifikant længere, og responsraten var

signifikant højere i bortezomib-gruppen.

Ud af de 669 inkluderede patienter var 245 (37 %) 65 år eller ældre. Responsparametre

samt TTP forblev signifikant bedre for bortezomib uafhængig af alder. Uanset ß

mikroglobulintal ved baseline var alle effektparametre (tiden indtil progression og samlet

overlevelse samt responsrate) signifikant forbedrede i bortezomib-gruppen.

I den refraktære population i fase Il-studiet blev responsen fastlagt af en uafhængig review-

komite, og responskriterieme fra The European Bone Marrow Transplant Group blev

brugt. Den mediane overlevelse for alle inkluderede patienter var 17 måneder (interval < 1

til 36+ måneder). Denne overlevelse var større end den mediane 6-9 måneders overlevelse,

der blev forventet af rådgivende kliniske investigatorer for en lignende patientpopulation.

Ved multivarians analyse var responsraten uafhængig af myelomtype, performance status,

kromosom 13 deletion-status og antallet eller typen af tidligere behandling. Patienter, som

havde fået 2 eller 3 tidligere behandlinger, havde en responsrate på 32 % (10/32), og

patienter, som havde fået mere end 7 tidligere behandlinger, havde en responsrate på 31 %

(21/67).

Tabel 14:

Resume over sygdomsresultater fra fase III- (APEX) og fase II-studier

Fase IIΙ

Fase IIΙ

Fase IIΙ

Fase II

Alle patienter

1 tidligere behandling

> 1 tidligere behandling

≥ 2 tidligere

behandlinger

Tidsrelaterede

hændelser

B

n=333

a

Dex

n=336

a

B

n=132

a

Dex

n=119

a

B

n=200

a

Dex

n=217

a

B

n=202

a

TTP, dage

[95 % CI]

[148,

211]

[86,

128]

[188,

267]

[105,

191]

[129,

192]

[84, 107]

210 [154, 281]

1 års

overlevelse, %

[95 % CI]

[74,

[59,

[82,

[62, 83]

73[64, 82]

62[53, 71]

Bedste respons

B

Dex

B

Dex

B

Dex

B

60109_spc.docx

Side 29 af 39

(%)

n=315

c

n=312

c

n=128

n=110

n=187

n=202

n=193

20 (6)

2 (< 1)

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR+nCR

41 (13)

5 (2)

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1)

(10)**

CR+nCR+PR

121 (38)

56 (18)

57 (45)

29 (26)

64 (34)

27 (13)

(27)**

CR+nCR+PR+

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Median

varighed

dage (måneder)

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

Tiden indtil

respons

CR+PR (dage)

Intent to treat (ITT) population

p-værdi fra den stratificerede log rank test; analyse ud fra behandling udelukker opdeling på tidligere behandling; p< 0,0001

Responspopulation omfatter patienter, som havde målbar sygdom ved baseline og fik mindst 1 dosis studiemedicin.

p-værdi fra Cochran-Mantel-Haenszel chi-square-testen justeret for stratifikationsfaktorer; analyse ud fra behandling udelukker

opdeling på tidligere behandling

*CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)

TTP = Tid til progression

CI = konfidensinterval

B = bortezomib; Dex = dexamethason

CR = fuldstændigt respons; nCR = næsten fuldstændigt respons

PR = partielt respons; MR = minimalt respons

I fase II-studiet kunne de patienter, som ikke havde en optimal respons på behandlingen

med bortezomib alene, få højdosis dexamethason sammen med bortezomib. Protokollen

tillod, at patienterne fik dexamethason, hvis de havde haft en mindre end optimal respons

på bortezomib alene. I alt har 74 vurderbare patienter fået dexamethason sammen med

bortezomib. 18 % af patienterne nåede eller havde en forbedret respons [MR (11 %) eller

PR (7 %)] med kombinationsbehandlingen.

Klinisk virkning ved subkutan administration af bortezomib hos patienter med

recidiverende/refraktær myelomatose

Der er gennemført et åbent, randomiseret, fase III-studie af non-inferioritet til

sammenligning af effekt og sikkerhed af subkutan administration af bortezomib versus

intravenøs administration. Dette studie omfattede 222 patienter med recidiverende eller

refraktær myelomatose, som blev randomiseret i forholdet 2:1 til at få 1,3 mg/m²

bortezomib enten som subkutan eller intravenøs administration i 8 cyklusser. Patienter, der

ikke opnåede et optimalt respons (mindre end et komplet respons [CR]) på behandlingen

med bortezomib alene efter 4 cyklusser, fik desuden dexamethason 20 mg dagligt på selve

dagen for og dagen efter administration af bortezomib. Patienter med ≥ grad 2 perifer

neuropati ved baseline eller trombocyttal < 50 x 10

/l indgik ikke. 218 patienter i alt kunne

evalueres for respons.

Studiet opfyldte det primære mål, som var non-inferioritet, hvad angår responsrate

(CR+PR), efter 4 cyklusser med bortezomib som monoterapi for såvel subkutan som

intravenøs administration, 42 % i begge grupper. Desuden viste de sekundære

effektendepunkt, som var relateret til respons og tid til hændelse, overensstemmende

resultater for subkutan og intravenøs administration (tabel 15).

60109_spc.docx

Side 30 af 39

Tabel 15:

Oversigt over effektanalyser til sammenligning af subkutan og intravenøs administration af

bortezomib

Bortezomib

intravenøs

gruppe

Bortezomib

subkutan gruppe

Population evaluerbar for respons

n=73

n=145

Responsrate efter 4 cyklusser n (%)

ORR (CR+PR)

31 (42)

61 (42)

p-værdi

0,00201

CR n (%)

6 (8)

9 (6)

PR n (%)

25 (34)

52 (36)

nCR n (%)

4 (5)

9 (6)

Responsrate efter 8 cyklusser n (%)

ORR (CR+PR)

38 (52)

76 (52)

p-værdi

0,0001

CR n (%)

9 (12)

15 (10)

PR n (%)

29 (40)

61 (42)

nCR n (%)

7 (10)

14 (10)

Intention to treat-population

b

n=74

n=148

TTP, måneder

10,4

(95 % CI)

(7,6, 10,6)

(8,5, 11,7)

Hazard ratio (95 % Cl)

0,839 (0,564, 1,249)

p-værdi

0,38657

Progressionsfri overlevelse,

måneder

10,2

(95 % CI)

(6,7, 9,8)

(8,1, 10,8)

Hazard ratio (95 % Cl)

0,824 (0,574, 1,183)

p-værdi

0,295

Samlet overlevelse efter 1 år (%)

e

76,7

72,6

(95 % CI)

(64,1, 85,4)

(63,1, 80,0)

p-værdien er for den hypotese for non-inferioritet, at den subkutane gruppe bibeholder mindst 60 % af responsraten i den

intravenøse gruppe.

Der indgik 222 forsøgspersoner i studiet, og 221 af disse blev behandlet med bortezomib.

Estimatet af hazards ratio er baseret på en Cox-model justeret for stratifikationsfaktorer: ISS-score og antal tidligere linjer.

Log rank-test justeret for stratifikationsfaktorer: ISS-score og antal tidligere linjer.

Median varighed af opfølgning er 11,8 måneder.

Bortezomib-kombinationsbehandling med pegyleret liposomal doxorubicin (studie

DOXIL-MMY-3001)

Der blev udført et randomiseret, parallelgruppe, åbent, fase III-multicenterstudie med

646 patienter for at sammenligne sikkerheden og effekten af bortezomib plus pegyleret

liposomal doxorubicin versus bortezomib som monoterapi hos patienter med myelomatose,

som tidligere har fået mindst 1 behandling, og som ikke progredierede under antracyklin-

baseret behandling. Det primære effektendepunkt var TTP, og det sekundære

effektendepunkt var OS og ORR (CR+PR), hvor kriterierne fra The European Group for

Blood and Marrow Transplantation (EBMT) blev brugt.

60109_spc.docx

Side 31 af 39

En protokoldefineret interimanalyse (baseret på 249 TTP-hændelser) triggede afslutning af

studiet grundet effekt. Denne interimanalyse viste en TTP-risikoreduktion på 45 % (95 %

Cl, 29-57 %, p < 0,0001) for patienter behandlet med kombinationsbehandlingen

bortezomib og pegyleret liposomal doxorubicin. Den gennemsnitlige TTP var 6,5 måned

for patienter i monoterapi med bortezomib sammenlignet med 9,3 måneder for patienter i

kombinationsbehandling med bortezomib plus pegyleret liposomal doxorubicin. Disse

resultater udgjorde, trods det at de ikke var endelige, den protokoldefinerede endelige

analyse.

Den endelige analyse af samlet overlevelse (OS), der blev udført efter en median

opfølgning på 8,6 år, viste ingen signifikant forskel i OS mellem de to behandlingsarme.

Median OS var 30,8 måneder (95 % Cl: 25,2-36,5 måneder) for patienter i monoterapi med

bortezomib og 33,0 måneder (95 % Cl: 28,9-37,1 måneder) for patienter i

kombinationsbehandling med bortezomib plus pegyleret liposomal doxorubicin.

Bortezomib-kombinationsbehandling med dexamethason

Der blev på grund af mangel på en direkte sammenligning af bortezomib og bortezomib i

kombination med dexamethason hos patienter med progressiv myelomatose, gennemført

en statistisk "matchet par"-analyse for at sammenligne resultaterne fra den ikke-

randomiserede arm med bortezomib i kombination med dexamethason (åbent fase II-studie

MMY-2045) med resultaterne fra bortezomib-monoterapiarmene fra forskellige

randomiserede fase III-studier (M34101-039 [APEX] og DOXIL MMY-3001) med samme

indikation.

"Matchet par"-analysen er en statistisk metode i hvilken patienter i behandlingsgruppen

(f.eks. bortezomib i kombination med dexamethason) og patienter i

sammenligningsgruppen (f.eks. bortezomib) gøres sammenlignelige med hensyn til

confounding faktorer ved individuelt at sammensætte forsøgspersonerne i par. Dette

minimerer effekten af observerede confounders ved estimering af behandlingseffekten ved

brug af ikke-randomiserede data.

Der blev identificeret 127 matchede par patienter. Analysen påviste forbedret ORR

(CR+PR) (odds ratio 3,769; 95 % Cl 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (hazard ratio 0,511;

95 % CI 0,309-0,845; p=0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95 % Cl 0,212-0,698; p=0,001)

for bortezomib sammen med dexamethason over bortezomib som monoterapi.

Der foreligger begrænsede oplysninger om bortezomib til genbehandling af recidiverende

myelomatose.

Fase II-studiet MMY-2036 (RETRIEVE), et åbent studie med en enkelt arm, blev udført

for at bestemme virkning og sikkerhed af genbehandling med bortezomib. 130 patienter

(≥ 18 år) med myelomatose, som tidligere havde haft mindst partielt respons på et

bortezomib-holdigt regime, fik ny behandling ved progression. Mindst 6 måneder efter den

tidligere behandling initieredes bortezomib med den senest tålte dosis på 1,3 mg/m² (n=93)

eller ≤ 1,0 mg/m² (n=37); bortezomib blev administreret på dag 1, 4, 8 og 11 hver 3. uge i

maksimalt 8 cyklusser enten som monoterapi eller i kombination med dexamethason i

henhold til gældende standardbehandling. Dexamethason blev administreret i kombination

med bortezomib til 83 patienter i cyklus 1, mens yderligere 11 patienter fik dexamethason i

løbet af efterfølgende bortezomib-behandlingscyklusser. Det primære endepunkt var

bedste bekræftede respons på genbehandling vurderet ud fra EBMT- kriterieme. Den

samlede bedste responsrate (CR + PR) ved genbehandling af 130 patienter var 38,5 %

(95 % Cl: 30,1, 47,4).

60109_spc.docx

Side 32 af 39

Klinisk virkning ved tidligere ubehandlet mantle-celle-lymfom (MCL)

Studie LYM-3002 var et åbent, randomiseret fase III-studie, som sammenlignede effekt og

sikkerhed af kombinationen af bortezomib, rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og

prednison (BR-CAP; n=243) i forhold til rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin,

vincristin og prednison (R-CHOP; n=244) hos voksne patienter med tidligere ubehandlet

MCL (stadie II, III eller IV). Patienterne i BR-CAP-armen fik bortezomib (1,3 mg/m² på

dag 1, 4, 8, 11, hvileperiode dag 12-21), rituximab 375 mg/m² i.v. på dag 1,

cyclophosphamid 750 mg/m² i.v. på dag 1, doxorubicin 50 mg/m² i.v. på dag 1 og

prednison 100 mg/m² oralt på dag 1 til og med dag 5 af bortezomib-behandlingscyklussens

21 dage. For patienter med et respons, som først blev dokumenteret ved cyklus 6, blev der

givet to supplerende behandlingscyklusser.

Det primære effektendepunkt var progressionsfri overlevelse baseret på en bedømmelse fra

en uafhængig review-komité (IRC). Sekundære effektendepunkter inkluderede tid til

progression (TTP), tid til næste anti-lymfombehandling (TNT), varighed af behandlingsfrit

interval (TFI), samlet responsrate (ORR) og komplet respons (CR/CRu)-rate, samlet

overlevelse (OS) og responsvarighed.

Demografiske og baseline-sygdomskarakteristika var generelt afbalanceret mellem de to

behandlingsarme: Den mediane patientalder var 66 år, 74 % var mænd, 66 % var kaukasere

og 32 % asiater, 69 % af patienterne havde et positivt knoglemarvsaspirat og/eller en

positiv knoglemarvsbiopsi for MCL, 54 % af patienterne havde en IPI-score (International

Prognostic Index) på ≥ 3, og 76 % var i sygdomsstadie IV. Behandlingens varighed

(median=17 uger) og varigheden af opfølgningen (median=40 måneder) var

sammenlignelige i de to behandlingsarme. Patienterne i begge behandlingsarme fik i

gennemsnit 6 cyklusser, hvor 14 % af patienterne i BR-CAP-armen og 17 % af patienterne

i R-CHOP-armen fik 2 supplerende cyklusser. Størstedelen af patienterne i begge grupper

fuldførte behandlingen, 80 % i BR-CAP-gruppen og 82 % i R-CHOP-gruppen.

Effektresultaterne fremgår af tabel 16:

Tabel 16:

Effektresultater fra studie LYM-3002

Effektendepunkt

BR-CAP

R-CHOP

n: ITT -patienter

Progressionsfri overlevelse (IRC)

a

Hændelser n (%)

133 (54,7 %)

165 (67,6 %)

(95 % CI)=0,63 (0,50, 0,79)

p-værdi

<

0,001

Median

(95 % Cl) (måneder)

24,7 (19,8, 31,8)

14,4 (12, 16,9)

Responsrate

n: respons-evaluerbare patienter

Samlet komplet respons

(CR+CRu)

n (%)

122 (53,3 %)

95 (41,7 %)

(95 % CI) = 1,688 (1,148, 2,481)

p-værdi

=0,007

Samlet respons

(CR+CRu+PR)

h

n (%)

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

(95 % CI) = 1,428 (0,749, 2,722)

p-værdi

=0,275

Baseret på bedømmelse fra en uafhængig review-komité (IRC) (kun radiologiske data).

Hazard ratio-estimat er baseret på en Cox-model stratificeret efter IPI-risiko og sygdomsstadie. En hazard ratio < 1 angiver en

fordel for BR-CAP.

Baseret på Kaplan-Meier-estimater for produktgrænser.

Baseret på log rank-test stratificeret efter IPI-risiko og sygdomsstadie.

Mantel-Haenszel-estimat af den fælles odds ratio for stratificerede tabeller er benyttet, med IPI-risiko og sygdomsstadie som

stratifkationsfaktorer. En odds ratio (OR) > 1 angiver en fordel for BR-CAP.

Inkluderer alle CR+CRu, efter IRC, knoglemarv og LDH.

P-værdi fra Cochran Mantel-Haenszel chi

-test, med IPI og sygdomsstadie som stratifikationsfaktorer.

Inkluderer alle radiologiske CR+CRu+PR efter IRC uanset verificering ved knoglemarv og LDH.

60109_spc.docx

Side 33 af 39

CR = komplet respons; CRu = komplet respons ubekræftet; PR = partielt respons; CI = konfidensinterval, HR = hazard ratio; OR =

odds ratio; ITT = Intent to treat

Median for investigatorbedømt PFS var 30,7 måneder i BR-CAP-gruppen og 16,1 måneder

i R-CHOP-gruppen (hazard ratio [HR]=0,51; p < 0,001). Der blev observeret en statistisk

signifikant fordel (p < 0,001) for BR-CAP-gruppen i forhold til R-CHOP-gruppen for TTP

(median 30,5 versus 16,1 måneder), TNT (median 44,5 versus 24,8 måneder) og TFI

(median 40,6 versus 20,5 måneder). Den mediane varighed af komplet respons var

42,1 måneder i BR-CAP-gruppen sammenlignet med 18 måneder i R-CHOP-gruppen.

Varigheden af det samlede respons var 21,4 måneder længere i BR-CAP-gruppen (median

36,5 måneder versus 15,1 måneder i R-CHOP-gruppen). Med en median

opfølgningsvarighed på 40 måneder var den mediane OS (56,3 måneder i R-CHOP-

gruppen og ikke nået i BR-CAP-gruppen) højest i BR-CAP-gruppen (estimeret HR=0,80;

p=0,173). Der var en tendens hen imod en længere samlet overlevelse i BR-CAP-gruppen.

Den anslåede 4-års overlevelsesrate var 53,9 % i R-CHOP-gruppen og 64,4 % i BR-CAP-

gruppen.

Patienter tidligere behandlet for AL-amyloidose

Der blev udført et åbent, ikke-randomiseret fase I/II-studie for at bestemme bortezomibs

sikkerhed og virkning hos patienter, der tidligere var blevet behandlet for AL-amyloidose.

Der blev ikke observeret nye sikkerhedssproblemer i løbet af studiet, og navnlig medførte

bortezomib ikke forværring af skader på målorganer (hjerte, nyrer og lever). Fra en

uddybende effektanalyse rapporteredes en responsrate på 67,3 % (inklusive en CR-rate på

28,6 %) bestemt ud fra hæmatologisk respons (M-protein) hos 49 evaluerbare patienter, der

fik de maksimale tilladte doser på 1,6 mg/m² en gang ugentligt og 1,3 mg/m² to gange

ugentligt. For disse dosiskohorter var den kombinerede overlevelse efter 1 år 88,1 %.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med referencelægemidlet, som indeholder bortezomib i alle

undergrupper af den pædiatriske population ved myelomatose og ved mantle-celle-lymfom

(se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Et fase II-forsøg med en enkelt arm vedrørende aktivitet, sikkerhed og farmakokinetik

udført af Children’s Oncology Group vurderede virkningen af at tilføje bortezomib til

reinduktionskemoterapi med flere stoffer hos pædiatriske og unge voksne patienter med

lymfoid malignitet (akut præ-B-celle lymfoblastær leukæmi [ALL], T-celle ALL og T-

celle lymfoblastært lymfom [LL]). Der blev administreret et effektivt

reinduktionskemoterapiregime med flere stoffer i 3 blokke. Bortezomib blev kun

administreret i blok 1 og 2 for at undgå potentiel overlappende toksicitet med co-

administrerede lægemidler i blok 3.

Komplet respons (CR) blev evalueret i slutningen af blok 1. Hos B-ALL-patienter med

recidiv inden for 18 måneder efter diagnosticering (n=27) var CR-raten 67 % (95 % Cl: 46,

84), og den hændelsesfri overlevelsesrate efter 4 måneder var 44 % (95 % Cl: 26, 62). Hos

B-ALL-patienter med recidiv inden for 18-36 måneder efter diagnosticering (n=33) var

CR-raten 79 % (95 % Cl: 61, 91), og den hændelsesfri overlevelsesrate efter 4 måneder var

73 % (95 % Cl: 54, 85). CR-raten hos patienter med første recidiv af T-celle ALL (n=22)

var 68 % (95 % Cl: 45, 86), og den hændelsesfri overlevelsesrate efter 4 måneder var 67 %

(95 % Cl: 42, 83). De indberettede virkningsdata betragtes som inkonklusive (se pkt. 4.2).

60109_spc.docx

Side 34 af 39

140 patienter med ALL eller LL blev rekrutteret og evalueret for sikkerhed.

Gennemsnitsalderen var 10 år (interval 1 til 26). Der observeredes ikke nogen nye

sikkerhedsproblemer, når bortezomib blev føjet til standard-kemoterapiregimet for

pædiatrisk præ-B-celle ALL. Følgende bivirkninger (grad ≥ 3) blev observeret med en

hyppigere forekomst i behandlingsregimet med bortezomib sammenlignet med et historisk

kontrolstudie, i hvilket baggrundsregimet blev givet alene: I blok 1 perifer sensorisk

neuropati (3 % versus 0 %), ileus (2,1 % versus 0 %), hypoksi (8 % versus 2 %). Der var

ingen tilgængelige oplysninger om mulige sequelae eller hyppighed for resolution af

perifer neuropati i dette studie. Der sås også hyppigere forekomst af infektioner med grad

≥ 3 neutropeni (24 % versus 19 % i blok 1 og 22 % versus 11 % i blok 2), forhøjet ALAT

(17 % versus 8 % i blok 2), hypokaliæmi (18 % versus 6 % i blok 1 og 21 % versus 12 % i

blok 2) samt hyponatriæmi (12 % versus 5 % i blok 1 og 4 % versus 0 % i blok 2).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter intravenøs bolusindgift af en dosis på 1,0 mg/m² og 1,3 mg/m² til 11 patienter med

myelomatose og kreatininclearance-værdier på mere end 50 ml/min., var de

gennemsnitlige maksimale plasmakoncentrationer af bortezomib efter første dosis

henholdsvis 57 og 112 mg/ml. Ved efterfølgende doser lå de gennemsnitlige maksimale

observerede plasmakoncentrationer på 67-106 ng/ml for en dosis på 1,0 mg/m² og på

89-120 ng/ml for en dosis på 1,3 mg/m².

Efter en intravenøs bolus- eller subkutan injektion af en dosis på 1,3 mg/m² hos patienter

med myelomatose (n=14 i den intravenøse gruppe, n=17 i den subkutane gruppe) sås

samme totale systemiske eksponering efter gentagne doser (AUC

last

) for subkutan og

intravenøs administration. C

var lavere efter subkutan administration (20,4 ng/ml) end

efter intravenøs administration (223 ng/ml). Den geometriske gennemsnitsratio AUC

last

0,99 og 90 % konfidensintervaller var 80,18 %-122,80 %.

Fordeling

Den gennemsnitlige distributionsvolumen (V

) for bortezomib var 1.659-3.294 l efter

indgift af enkeltdoser eller gentagne intravenøse doser på 1,0 mg/m² eller 1,3 mg/m² til

patienter med myelomatose. Dette tyder på, at bortezomib i stor udstrækning distribueres

til perifert væv. I bortezomibs koncentrationsinterval på 0,01-1,0 μg/ml var in vitro

proteinbindingen gennemsnitligt 82,9 % i humant plasma. Fraktionen af bortezomib bundet

til plasmaproteiner var ikke koncentrationsafhængig.

Biotransformation

In vitro-studier med humane levermikrosomer og cDNA-udtrykte cytokrom P450-

isozymer indikerer, at bortezomib hovedsageligt metaboliseres ved oxidering via cytokrom

P450-enzymer, 3A4, 2C19 og 1A2. Den primære metabolisme er deborering, hvorved der

dannes to deborerede metabolitter, som efterfølgende undergår hydroxylering til flere

metabolitter. Deborerede bortezomibmetabolitter er inaktive som 26S-proteasomhæmmere.

Elimination

Den gennemsnitlige eliminationshalveringstid (t

) for bortezomib efter gentagne doser var

mellem 40-193 timer. Bortezomib elimineres hurtigere efter første dosis end efter de

efterfølgende doser. Den gennemsnitlige totale kropsclearance var 102 og 112 l/t. efter

første dosis på henholdsvis 1,0 mg/m² og 1,3 mg/m². For efterfølgende doser lå den

60109_spc.docx

Side 35 af 39

gennemsnitlige totale kropsclearance på 15-32 l/t. og 18-32 l/t. for doser på henholdsvis

1,0 mg/m² og 1,3 mg/m².

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Effekten af nedsat leverfunktion på bortezomibs farmakokinetik i doseringsintervallet 0,5-

1,3 mg/m² blev vurderet i et fase I-studie i den første behandlingscyklus hos 61 patienter

med primært solide tumorer og nedsat leverfunktion i varierende grad. Ved sammenligning

med patienter med normal leverfunktion ændrede en let nedsættelse af leverfunktionen

ikke bortezomibs AUC justeret i forhold til standarddosis. De gennemsnitlige AUC-

værdier justeret i forhold til standarddosis øgedes dog med ca. 60 % hos patienter med

moderat eller alvorligt nedsat leverfunktion. Det anbefales at give en lavere startdosis til

patienter med moderat eller alvorligt nedsat leverfunktion, og disse patienter bør

monitoreres nøje (se tabel 6, pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Et farmakokinetisk studie er foretaget hos patienter med varierende grad af nedsat

nyrefunktion, som blev klassificeret i følgende grupper i henhold til deres

kreatininclearance (CrCl): Normal (CrCl ≥ 60 ml/min/l,73 m², n=12), Mild (CrCl =

40-59 ml/min/l,73 m², n=10), Moderat (CrCl = 20-39 ml/min/1,73 m

, n=9) og Alvorlig

(CrCl < 20 ml/min/1,73 m², n=3). En gruppe dialysepatienter, som fik bortezomib efter

dialyse, blev også inkluderet i studiet (n=8). Patienterne fik administreret intravenøse doser

bortezomib på 0,7 til 1,3 mg/m² to gange ugentlig. Eksponering for bortezomib (dosis-

normaliseret AUC og C

) var sammenlignelig for alle grupper (se pkt. 4.2).

Alder

Bortezomibs farmakokinetik blev karakteriseret efter intravenøs bolus-administration af

1,3 mg/m² to gange om ugen hos 104 pædiatriske patienter (2-16 år) med akut

lymfoblastær leukæmi (ALL) eller akut myeloid leukæmi (AML). Baseret på en

farmakokinetisk populationsanalyse øgedes bortezomib- clearance ved stigende BSA

(legemsoverfladeareal). Geometrisk middel (%CV) for clearance var 7,79 (25 %) l/t/m²,

fordelingsvolumen ved steady state var 834 (39 %) l/m² og eliminationshalveringstiden var

100 (44 %) timer. Efter korrektion for BSA-virkning havde andre demografiske data som

f.eks. alder, legemsvægt og køn ikke klinisk signifikant indvirkning på bortezomib-

clearance. BSA- normaliseret bortezomib-clearance hos pædiatriske patienter var den

samme som den, der observeres hos voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Bortezomib var positivt for klastogen aktivitet (strukturelle kromosomafvigelser) i in vitro-

analysen af kromosomafvigelser ved hjælp af ovarieceller fra kinesiske hamstre (CHO) i

koncentrationer så lave som 3,125 μg/ml, som var den lavest vurderede koncentration.

Bortezomib var ikke genotoksisk i in vitro-analyser af mutagenicitet (Ames’ test) og in

vivo-analyser af mikronucleus hos mus.

Udviklingstoksicitetsstudier på rotter og kaniner har vist embryo/fosterdødelighed ved

maternelt toksiske doser, men ingen direkte embryo/fostertoksicitet ved ikke maternelt

toksiske doser. Der er ikke gennemført fertilitetsstudier, men vurdering af reproduktivt

væv har fundet sted i generelle toksicitetsstudier. I studier med 6-måneders rotter, sås

degenerative virkninger på både testikler og ovarier. Det er derfor sandsynligt, at

60109_spc.docx

Side 36 af 39

bortezomib kan have en potentiel virkning på enten mandlig eller kvindelig fertilitet. Peri-

og postnatale udviklingsstudier er ikke gennemført.

I generelle toksicitetsstudier med flere cyklusser med rotter og aber omfattede de vigtigste

målorganer mave-tarm-kanalen, hvilket resulterede i opkastning og/eller diaré,

hæmatopoietisk og lymfatisk væv, hvilket resulterede i perifere blodcytopenier, lymfoidt

vævsatrofi og hæmatopoietisk knoglemarvs- hypocellularitet, perifer neuropati (set hos

aber, mus og hunde) som involverer sensoriske nerveaxoner og mindre forandringer i

nyrerne. Alle disse målorganer har vist partiel til fuld restitution efter ophør af

behandlingen.

Baseret på dyrestudier synes gennemtrængningen af bortezomib gennem blod/hjerne-

barrieren atvære begrænset, om overhovedet nogen og relevansen for mennesker er ukendt.

Farmakologiske studier vedrørende kardiovaskulær sikkerhed med aber og hunde viser, at

intravenøse doser på ca. 2-3 gange den anbefalede kliniske dosis på mg/m²-basis er

forbundet med pulsstigninger, fald i kontraktilitet, hypotension og dødsfald. Akut

intervention med positive inotropiske eller pressormidler påvirkede faldet i

hjertekontraktilitet og hypotension hos hunde. Desuden sås i hundeforsøg en lille stigning i

det korrigerede QT-interval.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol (E421)

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under

pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

I salgspakning: 3 år.

Rekonstitueret opløsning

Der er blevet påvist kemisk og fysisk stabilitet i 8 timer ved 25 °C/60 % relativ

luftfugtighed i mørke, både i et hætteglas og i en sprøjte af polypropylen.

Fra et mikrobiologisk synspunkt skal præparatet anvendes med det samme. Hvis det ikke

anvendes med det samme, er opbevaringstider og opbevaringsforhold før anvendelse

brugerens ansvar og vil normalt ikke være længere end 24 timer ved 2 °C til 8 °C,

medmindre rekonstitutionen/fortyndingen (osv.) har fundet sted under kontrollerede og

validerede aseptiske betingelser.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

For opbevaringsforhold efter rekonstitution af lægemidlet, se pkt. 6.3.

60109_spc.docx

Side 37 af 39

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Farveløst hætteglas af type I glas 10R (nominelt volumen 10 ml) med en bromobutyl-

gummiprop og et blåt flip-off låg.

Pakningsstørrelser: 1 engangshætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Generelle forholdsregler

Bortezomib er et cytotoksisk middel. Der skal derfor udvises forsigtighed ved håndtering

og anvendelse af Bortezomib "medac". Det anbefales at bruge handsker og anden

beskyttelsespåklædning for at undgå hudkontakt.

Det er yderst vigtigt, at der anvendes aseptisk teknik under håndteringen af Bortezomib

"medac", da det ikke indeholder konserveringsmiddel.

Der er forekommet fatale tilfælde af utilsigtet intratekal administration af bortezomib.

Bortezomib 1 mg pulver til injektionsvæske, opløsning, er kun beregnet til intravenøs

anvendelse, mens bortezomib 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning, er til

intravenøs eller subkutan anvendelse. Bortezomib må ikke administreres intratekalt.

Instruktioner for rekonstitution

Bortezomib "medac" skal rekonstitueres af sundhedspersonale.

Intravenøs

injektion

Hvert 10R (nominelt volumen 10 ml) hætteglas med Bortezomib "medac" skal

rekonstitueres med 3,5 ml natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske, opløsning.

Opløsning af det frysetørrede pulver sker på under 2 minutter.

Efter rekonstitution indeholder hver ml opløsning 1 mg bortezomib. Den rekonstituerede

opløsning er klar og farveløs med en pH-værdi på 4-7.

Den rekonstituerede opløsning skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning før

anvendelse. Hvis der ses misfarvning eller partikler, skal den rekonstituerede opløsning

bortskaffes.

Subkutan

injektion

Hvert 10R (nominelt volumen 10 ml) hætteglas med Bortezomib "medac" skal

rekonstitueres med 1,4 ml natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske, opløsning.

Opløsning af det frysetørrede pulver sker på under 2 minutter. Efter rekonstitution

indeholder hver ml opløsning 2,5 mg bortezomib. Den rekonstituerede opløsning er klar og

farveløs med en pH-værdi på 4-7. Den rekonstituerede opløsning skal inspiceres visuelt for

partikler og misfarvning før anvendelse. Hvis der ses misfarvning eller partikler, skal den

rekonstituerede opløsning bortskaffes.

Bortskaffelse

Bortezomib "medac" er kun til engangsbrug.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

60109_spc.docx

Side 38 af 39

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

60109

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

29. januar 2018

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

60109_spc.docx

Side 39 af 39

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

27-6-2011

Danish Pharmacovigilance Update, 16 June 2011

Danish Pharmacovigilance Update, 16 June 2011

Among the articles in this issue of Danish Pharmacovigilance Update, you can read about the removal of contraindication for Velcade® (bortezomib) used for the treatment of multiple myeloma.

Danish Medicines Agency

10-8-2018

Bortezomib Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Bortezomib Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Bortezomib Hospira (Active substance: bortezomib) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5515 of Fri, 10 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4207/T/10

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

Temomedac (medac Gesellschaft fUr klinische SpezialprAparate mbH)

Temomedac (medac Gesellschaft fUr klinische SpezialprAparate mbH)

Temomedac (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5389 of Mon, 06 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-8-2018

EU/3/18/2044 (medac Gesellschaft fUr klinische SpezialprAparate mbH)

EU/3/18/2044 (medac Gesellschaft fUr klinische SpezialprAparate mbH)

EU/3/18/2044 (Active substance: Allogeneic bone marrow derived mesenchymal stromal cells, ex-vivo expanded) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5276 of Thu, 02 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/023/18

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Spectrila (medac Gesellschaft fUr klinische SpezialprAparate mbH)

Spectrila (medac Gesellschaft fUr klinische SpezialprAparate mbH)

Spectrila (Active substance: asparaginase) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4246 of Tue, 03 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

25-6-2018

Leflunomide medac (medac Gesellschaft fUr klinische SpezialprAparate mbH)

Leflunomide medac (medac Gesellschaft fUr klinische SpezialprAparate mbH)

Leflunomide medac (Active substance: leflunomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4016 of Mon, 25 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Bortezomib Accord (Accord Healthcare Limited)

Bortezomib Accord (Accord Healthcare Limited)

Bortezomib Accord (Active substance: bortezomib) - Centralised - Variation - Commission Decision (2018)3460 of Wed, 30 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3984/X/8

Europe -DG Health and Food Safety

2-5-2018

VELCADE (Janssen-Cilag International NV)

VELCADE (Janssen-Cilag International NV)

VELCADE (Active substance: bortezomib) - Corrigendum - Commission Decision (2018)907 of Wed, 02 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety