Bendamedac

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Bendamedac 2,5 mg/ml pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
  • Dosering:
  • 2,5 mg/ml
  • Lægemiddelform:
  • pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Bendamedac 2,5 mg/ml pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 54328
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

17. januar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Bendamedac, pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

29338

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Bendamedac

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Et hætteglas indeholder 25 mg bendamustinhydrochlorid (som bendamustinhydrochlorid-

monohydrat).

Et hætteglas indeholder 100 mg bendamustinhydrochlorid (som bendamustinhydrochlorid-

monohydrat).

1 ml koncentrat indeholder 2,5 mg bendamustinhydrochlorid, når det er rekonstitueret som

angivet under pkt. 6.6.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Hvidt til off-white pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Primærbehandling af kronisk lymfatisk leukæmi (Binet stadium B eller C) til patienter, for

hvem fludarabin kombinationsbehandling ikke er hensigtsmæssig.

Indolent Non-Hodgkin-lymfom som monoterapi til patienter, hvis sygdom har udviklet sig

under eller inden for 6 måneder efter behandling med rituximab, eller en behandling som

indeholder rituximab.

Primærbehandling af multipelt myelom (Durie-Salmon stadium II med progression eller

stadium III) i kombination med prednison til patienter over 65 år som ikke er egnede til

54328_spc.docx

Side 1 af 14

autolog stamcelletransplantation, og som har klinisk neuropati på diagnosetidspunktet,

hvilket udelukker behandling med thalidomid eller bortezomib.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Monoterapi til kronisk lymfatisk leukæmi

100 mg/m² legemsoverflade bendamustinhydrochlorid på dag 1 og 2, hver 4. uge.

Monoterapi til indolent Non-Hodgkin-lymfom refraktær til rituximab

120 mg/m² legemsoverflade bendamustinhydrochlorid på dag 1 og 2, hver 3. uge.

Multipelt myelom

120-150 mg/m² legemsoverflade bendamustinhydrochlorid på dag 1 og 2, 60 mg/m²

legemsoverflade prednison intravenøst eller oralt på dag 1-4, hver 4. uge.

Behandlingen bør standses eller udsættes, hvis leukocyttallet og/eller trombocyttallet er

faldet til < 3.000/µl, henholdsvis < 75.000/µl. Behandlingen kan fortsættes efter en

stigning af leukocyttallet til > 4.000/µl og trombocyttallet til > 100.000/µl.

Nadir for leukocytter og trombocytter nås efter 14-20 dage med regeneration efter 3-5

uger.

Det anbefales at føre nøje kontrol med blodbilledet i den behandlingsfri periode (se pkt.

4.4).

I tilfælde af ikke-hæmatologisk toksicitet skal dosisreduktioner baseres på værste CTC-

grad i det foregående behandlingsforløb. En 50 % reduktion anbefales ved toksicitet CTC-

grad 3. Det anbefales at afbryde behandlingen i tilfælde af toksicitet CTC-grad 4.

Hvis patienten har behov for dosisjustering, skal den individuelt beregnede, reducerede

dosis gives på dag 1 og 2 i det respektive behandlingsforløb.

Nedsat leverfunktion

Baseret på farmakokinetiske data er det ikke nødvendigt at tilpasse dosis til patienter med

let nedsat leverfunktion (serum-bilirubin < 1,2 mg/dl). Der anbefales dosisreduktion på

30 % hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (serum bilirubin 1,2-3,0 ml/dl).

Der findes ingen data for patienter med svært nedsat leverfunktion (serum-bilirubin > 3,0

mg/dl) (se pkt. 4.3).

Nedsat nyrefunktion

Baseret på farmakokinetiske data er en dosistilpasning ikke nødvendig for patienter med en

creatinin-clearance på > 10 ml/min. Der er begrænset erfaring med patienter med svært

nedsat nyrefunktion.

Børn

Der er ingen erfaring med anvendelse af bendamustinhydrochlorid til børn og unge.

Ældre

Der er ingen tegn på, at dosisjustering er nødvendig til ældre (se pkt. 5.2).

54328_spc.docx

Side 2 af 14

Administration

Til intravenøs infusion over 30-60 minutter (se pkt. 6.6).

Infusionen skal udføres under opsyn af en kvalificeret læge med erfaring i anvendelse af

kemoterapeutiske midler.

Ringe knoglemarvsfunktion er relateret til øget kemoterapi-induceret, hæmatologisk

toksicitet.

Behandlingen bør ikke påbegyndes, hvis leukocyttallet og/eller trombocyttallet er faldet til

< 3.000/µl, henholdsvis < 75.000/µl (se pkt. 4.3).

Sikkerhedsforanstaltninger, der skal tages før håndtering og administration af lægemidlet

For instruktioner om rekonstitution og fortynding af lægemidlet før administration, se pkt.

6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1

I ammeperioden

Svært nedsat leverfunktion (serum-bilirubin > 3,0 mg/dl)

Gulsot

Svær knoglemarvshæmning og alvorlige ændringer i blodbilledet (leukocyt- og/eller

trombocyttal faldet til < 3.000/µl, henholdsvis < 75.000/µl)

Større kirurgiske indgreb mindre end 30 dage inden start på behandlingen

Infektioner, specielt i forbindelse med leukopeni

Vaccination mod gul feber

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Knoglemarvshæmning

Patienter, som behandles med bendamustinhydrochlorid, kan få knoglemarvshæmning.

Ved behandlingsrelateret knoglemarvshæmning skal leukocytter, trombocytter,

hæmoglobin og neutrofilocytter kontrolleres mindst 1 gang om ugen. Før start på næste

behandlingsforløb anbefales følgende parametre: Leukocyt- og trombocyttallet > 4.000/µl

henholdsvis > 100.000/µl.

Infektioner

Alvorlige og fatale infektioner er set ved brug af bendamustinhydrochlorid, herunder

opportunistiske infektioner som f.eks. Pneumocystis jirovecii-pneumoni (PJP), varicella

zoster-virus (VZV) og cytomegalovirus (CMV). Patienter med neutropeni og/eller

lymfopeni efter behandling med bendamustinhydrochlorid er mere modtagelige for

infektioner. Patienterne skal overvåges for respiratoriske tegn og symptomer under hele

behandlingen. Patienterne skal have at vide, at de skal kontakte lægen med det samme,

hvis de får nye symptomer på infektion, herunder feber og respiratoriske symptomer.

Reaktivering af hepatitis

Reaktivering af hepatitis B hos patienter, der er kroniske bærere af denne virus, er set efter

administration af bendamustinhydrochlorid. I nogle tilfælde er der set akut leversvigt eller

dødsfald. Patienter bør testes for HBV-infektion, før bendamustinhydrochlorid-behandling

påbegyndes. Eksperter i leversygdomme og hepatitis B-behandling bør konsulteres, før

behandlingen af patienter, der er testet positive for hepatitis B påbegyndes (herunder

54328_spc.docx

Side 3 af 14

patienter med aktiv sygdom), samt hvis en patient testes positiv for HBV-infektion under

behandlingen. Bærere af HBV, der skal behandles med bendamustinhydrochlorid, bør

overvåges nøje for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion under hele behandlingen og

i flere måneder efter afslutningen af behandlingen (se pkt. 4.8).

Hudreaktioner

Der er rapporteret et antal hudreaktioner, som inkluderer udslæt, toksiske hudreaktioner og

bulløs eksantem. Tilfælde af Stevens-Johnson Syndrom (SJS) og toksisk epidermal

nekrolyse (TEN), hvoraf nogle har haft døden til følge, er rapporteret ved brug af

bendamustinhydrochlorid. Nogle reaktioner forekom, når bendamustinhydrochlorid blev

givet i kombination med andre anticancer præparater, så den præcise sammenhæng er uvis.

Når der optræder hudreaktioner, kan de progrediere og forværres ved yderligere

behandling. Hvis hudreaktionerne progredierer, bør bendamustinhydrochlorid pauseres

eller seponeres. Ved alvorlige hudreaktioner, hvor de mistænkes relateret til

bendamustinhydrochlorid bør behandlingen seponeres.

Patienter med hjertesygdom

Under behandling med bendamustinhydrochlorid skal koncentrationen af kalium i blodet

nøje kontrolleres, og der skal gives kaliumtilskud ved K

< 3,5 mEq/l, og der skal udføres

EKG.

Kvalme, opkastning

Der kan gives et antiemetikum til behandling af kvalme og opkastning.

Tumorlysis syndrom

Der er set tumorlysis syndrom (TLS) hos patienter behandlet med bendamustinhydro-

chlorid i kliniske undersøgelser. Indtræden tenderer mod at ske inden for 48 timer efter

første dosis bendamustinhydrochlorid og kan uden indgriben føre til akut nyresvigt og død.

Forebyggende tiltag som f.eks. tilstrækkelig væsketerapi, tæt kontrol af blodbilledet, i

særdeleshed kalium- og urinsyreniveauer, og brug af hypourikæmiske midler (allopurinol

og rasburicase) bør overvejes inden behandlingen. Der er dog set nogle få tilfælde af

Stevens-Johnson's Syndrom og toksisk epidermal nekrolyse ved samtidig indgift af

bendamustin og allopurinol.

Anafylakse

Infusionsreaktioner mod bendamustinhydrochlorid er ofte forekommet i kliniske studier.

Symptomerne er generelt lette og omfatter feber, kulderystelser, kløe og udslæt. I sjældne

tilfælde er set alvorlige, anafylaktiske og anafylaktoide reaktioner. Patenter skal spørges

om symptomer, der kan tyde på infusionsreaktioner efter deres første behandlingsomgang.

Forholdsregler til at undgå alvorlige reaktioner, inklusive antihistaminer, antipyretika og

kortikosteroider skal overvejes i efterfølgende cykler til patienter, der tidligere har oplevet

infusionsreaktioner.

Patienter, som fik allergiske reaktioner af grad 3 eller værre, blev typisk ikke genbehandlet.

Prævention

Bendamustinhydrochlorid er teratogent og mutagent.

Kvinder bør ikke blive gravide i behandlingsperioden. Mandlige patienter bør rådes til ikke

at blive far under og i op til 6 måneder efter behandlingen. De bør søge rådgivning om

sædopbevaring før behandling med bendamustinhydrochlorid på grund af risiko for

irreversibel infertilitet.

54328_spc.docx

Side 4 af 14

Ekstravasation

Ved ekstravasation skal infusionen standses omgående. Kanylen skal fjernes efter kort

aspiration. Derefter skal det påvirkede vævsområde afkøles. Armen skal lejres højt.

Yderligere behandlinger som f.eks. anvendelse af kortikosteroider har ikke vist entydig

gavn.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført in-vivo interaktionsstudier.

Ved kombination af bendamustinhydrochlorid med knoglemarvshæmmende substanser,

kan knoglemarvspåvirkningen af bendamustinhydrochlorid og/eller de samtidigt

administrerede lægemidler forstærkes. Enhver behandling, som forværrer patientens

almentilstand eller som forringer knoglemarvsfunktionen, kan øge toksiciteten af

bendamustinhydrochlorid.

Kombination af bendamustinhydrochlorid med cyclosporin eller tacrolimus kan medføre

for høj immunsuppression med risiko for lymfoproliferation.

Cytostatika kan reducere dannelsen af antistoffer efter vaccination med levende virus og

øge risikoen for infektion, som kan være livstruende. Denne risiko er øget hos personer,

hvor immunsystemet allerede er undertrykt af deres underliggende sygdom

Bendamustins metabolisering involverer cytochrom P450 (CYP) 1A2 isoenzym (se pkt.

5.2). Derfor er der potentiale for interaktion med CYP1A2 inhibitorer som fluvoxamin,

ciprofloxacin, acyclovir, cimetidin.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Kvinder i den fødedygtige alder/svangerskabsforebyggelse

Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende effektive metoder til forebyggelse af

svangerskab både før og under behandling med bendamustinhydrochlorid.

Mænd i behandling med bendamustinhydrochlorid bør undgå at blive far til et barn under

og i op til 6 måneder efter behandlingen. De bør søge rådgivning om sædopbevaring, før

behandling på grund af risiko for irreversibel infertilitet ved behandling med

bendamustinhydrochlorid.

Graviditet

Erfaringsgrundlaget for anvendelse af bendamustinhydrochlorid til gravide er ringe. I non-

kliniske studier var bendamustinhydrochlorid embryo- og fosterletalt, teratogent og

genotoksisk (se pkt. 5.3). Under graviditet bør bendamustinhydrochlorid kun anvendes på

tvingende indikation. Moderen bør informeres om risikoen for fosteret. Hvis behandling

med bendamustinhydrochlorid er absolut nødvendig under graviditet, eller hvis der

indtræffer graviditet under behandling, bør patienten informeres om risikoen for det ufødte

barn og overvåges tæt. Muligheden for genetisk rådgivning bør overvejes.

54328_spc.docx

Side 5 af 14

Amning

Det vides ikke om bendamustin udskilles i brystmælk, hvorfor bendamustinhydrochlorid er

kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3). Amningen må indstilles under behandling med

bendamustinhydrochlorid.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af indflydelsen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Der er imidlertid set ataksi, perifer neuropati og somnolens under

behandling med bendamustinhydrochlorid (se pkt. 4.8). Patienter bør instrueres om, at hvis

de oplever disse symptomer, bør de undgå potentielt farlige opgaver som at køre bil eller

bruge maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De mest almindelige bivirkninger ved bendamustinhydrochlorid er hæmatologiske

bivirkninger (leukopeni, trombopeni), dermatologisk toksicitet (allergiske reaktioner),

almene symptomer (feber), gastrointestinale symptomer (kvalme, opkastning).

Tabel over bivirkninger

Nedenstående skema viser data rapporteret ved brug af bendamustinhydrochlorid.

MedDRA

system-

organklasse

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke

almindelig

(≥1/1.000 til

<1/100)

Sjælden

(≥1/10.000 til

<1/1.000)

Meget

sjælden

(<1/10.000)

Ikke kendt

(kan ikke

estimeres ud

fra

forhåndenvær

ende data)

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Infektion

NOS*,

opportunis-

tiske

infektioner

(herunder

herpes zoster,

cytomegalo-

virus,

hepatitis B)

Pneumo-

cystis

jirovecii-

pneumoni

Sepsis

Primær

atypisk

lunge-

betændelse

Benigne,

maligne og

uspecificerede

tumorer

(inklusive

cyster og

polypper)

Tumorlysis

syndrom

Myelodys-

plastisk

syndrom,

akut

myeloid

leukæmi

Blod og

lymfesystem

Leukopeni

NOS*,

Trombocytop

Blødning,

anæmi,

neutropeni

Pancytopeni

Knoglemarvs-

insufficiens

Hæmolyse

Immunsysteme

Overfølsomhe

d NOS*

Anafylaktisk

reaktion,

anafylaktoid

reaktion

Anafylak-

tisk shock

54328_spc.docx

Side 6 af 14

MedDRA

system-

organklasse

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke

almindelig

(≥1/1.000 til

<1/100)

Sjælden

(≥1/10.000 til

<1/1.000)

Meget

sjælden

(<1/10.000)

Ikke kendt

(kan ikke

estimeres ud

fra

forhåndenvær

ende data)

Nervesystemet

Hovedpine

Søvnløshed,

svimmelhed

Somnolens,

stemmetab

Dysgeusi,

paræstesi,

perifer

sensorisk

neuropati,

antikolinergt

syndrom,

neurologiske

lidelser,

ataksi,

encefalit

Hjerte

Kardiel

dysfunktion så

palpitationer,

angina

pectoris,

arytmi

Perikardie-

effusion

Takykardi,

myokardie-

infarkt,

hjertestop

Atrieflimren

Vaskulære

sygdomme

Hypotension,

hypertension

Akut

kredsløbs-

kollaps

Årebetændel

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Nedsat

lungefunktion

Lunge-

fibrose

Mave-tarm-

kanalen

Kvalme,

opkastning

Diarré,

obstipation,

stomatit

Hæmora-

gisk

øsofagit,

gastrointes-

tinal

blødning

Lever og

galdeveje

Leversvigt

Hud og

subkutane væv

Alopeci,

hudlidelser

NOS*

Erytem,

dermatitis,

pruritus,

makulopa-

puløst udslæt,

hyperhidrose

Stevens-

Johnson

Syndrom,

toksisk

epidermal

nekrolyse

(TEN)

Nyrer og

urinveje

Nyresvigt

reproduktive

system og

mammae

Amenoré

Infertilitet

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations

stedet

Slimhinde-

betændelse,

træthed, feber

Smerter,

kulderystelser,

dehydrering,

anorexi

Multiorgans

vigt

Undersøgelser

Fald i

Stigning i

54328_spc.docx

Side 7 af 14

MedDRA

system-

organklasse

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke

almindelig

(≥1/1.000 til

<1/100)

Sjælden

(≥1/10.000 til

<1/1.000)

Meget

sjælden

(<1/10.000)

Ikke kendt

(kan ikke

estimeres ud

fra

forhåndenvær

ende data)

Hæmoglobin,

stigning i

creatinin,

stigning i

urinstof

ASAT/ALAT,

stigning i

basisk

fosfatase,

stigning i

bilirubin,

hypokalemi

*NOS = ikke specificeret på anden vis

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Det er muligt, at CD4/CD8-forholdet reduceres. Der er set fald i lymfocyttallene. Hos

immunsupprimerede patienter kan infektionsrisikoen (f.eks. med herpes zoster, CMV, PJP)

øges.

Der er rapporteret isolerede tilfælde af nekrose efter utilsigtet, ekstravaskulær indgift og

tumorlysis-syndrom og anafylaksi.

Risikoen for akut myelodysplastisk syndrom og akut myeloid leukæmi er øget hos

patienter, der behandles med alkylerende midler (herunder bendamustin). Den sekundære

malignitet kan udvikles flere år efter, at kemoterapien er seponeret.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Efter indgift af en 30 minutters infusion af bendamustinhydrochlorid en gang hver tredje

uge var den maksimalt tolererede dosis (MTD) 280 mg/m

. Kardielle hændelser af CTC-

grad 2 forenelige med iskæmiske EKG-forandringer blev anset for dosisbegrænsende.

I en efterfølgende undersøgelse med 30 minutters infusion af bendamustinhydrochlorid på

dag 1 og 2 hver tredje uge, lå MTD på 180 mg/m

. Den dosisbegrænsende toksicitet var

grad 4 trombocytopeni. Kardiel toksicitet var ikke dosisbegrænsende i denne undersøgelse.

Modforanstaltninger

Der er ikke nogen specifik antidot. Som effektiv modforanstaltning for at kontrollere

hæmatologiske bivirkninger, kan man foretage knoglemarvstransplantation og transfusion

(trombocytter, erytrocytkoncentrater), eller give hæmatologiske vækstfaktorer.

Bendamustinhydrochlorid og dets metabolitter er dialyserbare i mindre grad.

54328_spc.docx

Side 8 af 14

4.10

Udlevering

BEGR

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 AA 09. Antineoplastisk, alkylerende middel.

54328_spc.docx

Side 9 af 14

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Bendamustinhydrochlorid er et alkylerende, antineoplastisk middel med unik virkning.

Den antineoplastiske og celledræbende virkning af bendamustinhydrochlorid er i det

væsentlige baseret på krydsbindinger mellem DNA-enkelt- og dobbeltstrenge gennem

alkylering. Herved forringes DNA matrixfunktion, syntese og reparation.

Bendamustinhydrochlorids antitumorvirkning er blevet påvist i mange in-vitro

undersøgelser med forskellige humane tumorcellelinier (brystcancer, ikke-småcellet og

småcellet lungecancer, ovariekarcinomer og forskellige typer leukæmi) og in-vivo i

forskellige eksperimentelle tumormodeller med tumorer fra mus, rotter og mennesker

(melanomer, brystcancer, sarkomer, lymfomer, leukæmi og småcellet lungecancer).

Bendamustinhydrochlorid viste en aktivitetsprofil i humane tumorcellelinier, som var

forskellig fra andre alkylerende midlers. Den aktive substans har ingen eller kun meget

ringe krydsresistens i humane tumorcellelinier med forskellige resistensmekanismer i det

mindste delvist på grund af forholdsmæssigt vedvarende interaktion med DNA. Derudover

er der i kliniske studier påvist, at der ikke er nogen komplet krydsresistens mellem

bendamustin og antracykliner, alkylerende midler eller rituximab. Antallet af undersøgte

patienter er dog lille.

Kronisk lymfatisk leukæmi

Indikationen til anvendelse for kronisk lymfatisk leukemi underbygges af et enkelt åbent

studie, hvor bendamustin sammenlignes med chlorambucil.

319 ikke tidligere behandlede, men behandlingskrævende patienter med kronisk lymfatisk

leukæmi Binet stadium B eller C blev inkluderet i den prospektive, randomiserede

multicenterundersøgelse. Primærbehandling med bendamustinhydrochlorid 100 mg/m

intravenøst på dag 1 og 2 (BEN) blev sammenlignet med behandling med chlorambucil 0,8

mg/kg på dag 1 og 15 (CLB) for 6 forløb i begge arme. Patienterne fik allopurinol for at

modvirke tumorlysis syndrom.

Patienter med BEN-behandling har en signifikant længere gennemsnitlig progressionsfri

overlevelse end patienter med CLB-behandling (21,5 mod 8,3 måneder, p<0,0001 i den

seneste opfølgning). Total overlevelse var ikke statistisk signifikant forskellig (gennemsnit

blev ikke nået). Gennemsnitlig remissionsvarighed er 19 måneder med BEN- og 6 måneder

med CLB-behandling (p<0,0001). Sikkerhedsevalueringen i begge behandlingsarme viste

ingen uventede, uønskede virkninger i art eller frekvens. BEN-dosen blev reduceret hos 34

% af patienterne. Behandling med BEN blev afbrudt hos 3,9 % af patienterne på grund af

allergiske reaktioner.

Indolent Non-Hodgkin-lymfom

Indikationen for indolent Non-Hodgkin-lymfom bygger på to ukontrollerede fase II

undersøgelser.

100 patienter med indolent B-celle Non-Hodgkin-lymfom refraktær til rituximab mono-

eller kombinationsbehandling blev i den væsentlige prospektive, åbne

multicenterundersøgelse behandlet med BEN monoterapi. Patienterne havde i gennemsnit

haft 3 tidligere kemoterapiforløb eller biologiske behandlingsforløb. Gennemsnitstallet var

2 for tidligere behandlingsforløb med rituximab. Patienterne viste ingen respons eller

fremskridt indenfor 6 måneder efter rituximab-behandling. Dosis bestod af BEN 120

mg/m² intravenøst på dag 1 og 2 planlagt for mindst 6 forløb. Behandlingens varighed

afhang af respons (6 forløb planlagt). Den totale responsrate var 75 % inklusive 17 %

komplette (CR og CRu) og 58 % partielle respons vurderet af en uafhængig

54328_spc.docx

Side 10 af 14

bedømmelseskommité. Den gennemsnitlige varighed af remissionen var 40 uger. BEN var

generelt veltolereret givet i disse doser og efter dette tidsskema.

Indikationen underbygges yderligere af en anden prospektiv, åben multicenterundersøgelse

med 77 patienter. Patientsammensætningen var mere heterogen med blandt andet indolent

eller transformeret B-celle Non-Hodgkin-lymfom refraktær til rituximab mono- eller

kombinationsbehandling. Patienterne havde ingen respons eller fremskridt indenfor 6

måneder efter eller havde en uheldig reaktion på forudgående rituximab behandling.

Patienterne fik i gennemsnit 3 tidligere kemoterapi eller biologiske behandlingsforløb.

Gennemsnitstal for forudgående rituximab-behandlingsforløb var 2. Den totale reponsrate

var 76 % med et gennemsnit for responsvarighed på 5 måneder (29 [95 % Cl 22,1, 43,1]

uger)

Myelomatose

131 patienter med fremskreden myelomatose (Durie-Salmon stadium II med progression

eller stadium III) blev inkluderet i en prospektiv, randomiseret, åben

multicenterundersøgelse. Primærbehandling med bendamustinhydrochlorid i kombination

med prednison (BP) blev sammenlignet med behandling med melphalan og prednison

(MP). Hverken transplantations-egnethed eller tilstedeværelsen af comorbiditet spillede

nogen rolle for inklusion i undersøgelsen. Dosis bestod af bendamustinhydrochlorid 150

mg/m² intravenøst på dag 1 og 2 eller melphalan 15 mg/m² intravenøst på dag 1, begge i

kombination med prednison. Behandlingens varighed afhang af respons og var i

gennemsnit 6,8 i BP og 8,7 forløb i MP gruppen.

Patienter i BP-behandling har en længere gennemsnitlig progressionsfri overlevelse end

patienter i MP-behandling (15 [95 % Cl 12-21] versus 12 [95 % Cl 10-14] måneder)

(p=0,0566. Gennemsnitlig tid til manglende virkning af behandling er 14 måneder ved BP

og 9 måneder ved MP. Remissionsvarigheden er 18 måneder med BP- og 12 måneder med

MP-behandling. Forskellen i total overlevelse er ikke signifikant (35 måneder BP versus

33 måneder MP). Tolerabiliteten i begge behandlingsarme var på linie med den kendte

sikkerhedsprofil for de respektive lægemidler med signifikant større dosisreduktion i BP

armen.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fordeling

Eliminationshalveringstiden t

1/2ß

efter 30 minutters intravenøs infusion af 120 mg/m²

overflade i 12 forsøgspersoner var 28,2 minutter. Efter 30 minutters intravenøs infusion er

det centrale fordelingsvolumen 19,3 l. Under steady-state betingelser efter intravenøs

bolusinjektion var fordelingsvolumen 15,8-20,5 l.

Mere end 95 % af stoffet er bundet til plasmaproteiner (især albumin).

Metabolisering

Bendamustinhydrochlorid udskilles hovedsageligt via hydrolyse til monohydroxy- og

dihydroxy-bendamustin. Dannelsen af N-desmethyl-bendamustin og gamma-hydroxy-

bendamustin via metabolisering i leveren involverer cytochrom P450 (CYP) 1A2

isoenzym. En anden væsentlig metaboliseringsvej for bendamustin involverer konjugation

med glutation.

In-vitro bendamustin hæmmer ikke CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 og CYP

3A4.

54328_spc.docx

Side 11 af 14

Elimination

Middelværdien for den totale clearance efter 30 minutters intravenøs infusion af 120

mg/m² kropsoverflade i 12 forsøgspersoner var 639,4 ml/minut. Omkring 20 % af den

givne dosis blev genfundet i urinen inden for 24 timer. Mængder udskilt i urin var i

følgende rækkefølge monohydroxy-bendamustin > bendamustin > dihydroxy-bendamustin

> oxideret metabolit > N-desmethyl-bendamustin. Gennem galden udskilles især polære

metabolitter.

Nedsat leverfunktion

For patienter med 30-70 % tumorpåvirkning af leveren og let nedsat leverfunktion (serum

bilirubin < 1,2 mg/dl) var farmakokinetik ikke ændret. Der var ingen signifikante forskelle

fra patienter med normal lever- og nyrefunktion med hensyn til C

, AUC, t

1/2β

fordelingsvolumen og clearance. AUC og totalclearance for bendamustin er omvendt

proportional med serum bilirubin.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med creatinin-clearance > 10 ml/min, inklusiv dialyseafhængige patienter,

kunne der ikke observeres signifikante forskelle fra patienter med normal lever- og

nyrefunktion med hensyn til C

, AUC, t

1/2β

, fordelingsvolumen og clearance.

Ældre patienter

Forsøgspersoner på op til 84 år var inkluderet i de farmakokinetiske undersøgelser. Høj

alder påvirker ikke bendamustins farmakokinetik.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Bivirkninger som ikke er set i kliniske undersøgelser, men set i dyr ved

påvirkningsniveauer svarende til kliniske påvirkningsniveauer og med mulig relevans til

klinisk anvendelse var følgende:

Histologiske undersøgelser af hunde viste makroskopisk synlig hyperæmi af slimhinden og

blødninger i gastrointestinalkanalen. Mikroskopiundersøgelser viste udtalte forandringer i

det lymfatiske væv som indikerer immunosuppression og tubulære forandringer af nyrer og

testikler samt atrofiske, nekrotiske forandringer i prostataepitelet.

Dyrestudier har vist, at bendamustin er embryotoksisk og teratogent.

Bendamustin inducerer kromosomaberrationer og er mutagent in-vivo såvel som in-vitro. I

langtidsundersøgelser med hunmus er bendamustin karcinogent.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt.

6.6.

54328_spc.docx

Side 12 af 14

6.3

Opbevaringstid

3 år.

Infusionsopløsning

Kemisk og fysisk stabilitet efter rekonstitution og fortynding er dokumenteret i 3,5 timer

ved 25 ºC/60 % RH og 2 dage ved 2-8 ºC i polyethylenposer.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal opløsningen bruges straks. Hvis det ikke anvendes

straks, er opbevaringstid under anvendelse og -betingelser før brug brugerens ansvar og

bør normalt ikke overstige 24 timer ved 2 °C til 8 °C, medmindre rekonstitution og

fortynding er sket under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Opbevaringsbetingelser for det rekonstituerede eller fortyndede lægemiddel, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

25 ml brunt type-I-hætteglas med bromobutylgummiprop og aluminiumshætte med

plastikafrivningsflip.

1 hætteglas indeholder 25 mg bendamustinhydrochlorid.

Pakningsstørrelser: 1, 5 og 10 hætteglas.

50 ml brunt type-I-hætteglas med bromobutylgummiprop og aluminiumshætte med

plastikafrivningsflip.

1 hætteglas indeholder 100 mg bendamustinhydrochlorid.

Pakningsstørrelser: 1 og 5 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ved håndteringen af bendamustinhydrochlorid skal inhalation, kontakt med hud eller

slimhinder undgås (anvend handsker, beskyttende tøj!). Kontaminerede steder på kroppen

skal vaskes omhyggeligt med vand og sæbe; øjne skal skylles med fysiologisk

saltopløsning. Det anbefales så vidt muligt at arbejde ved specielle sikkerhedsarbejdsborde

(laminar flow) med væskeuigennemtrængelig, sugende engangsfolie. Ansatte, som er

gravide, skal udelukkes fra arbejde med cytostatika.

Pulveret til koncentrat til infusionsvæske skal rekonstitueres i vand til injektionsvæsker og

fortyndes med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvæske og derefter indgives ved

intravenøs infusion. Der skal anvendes aseptisk teknik.

1. Rekonstitution

Pulveret skal rekonstitueres direkte efter åbning af hætteglasset.

Hvert hætteglas med 25 mg bendamustinhydrochlorid rekonstitueres i 10 ml vand til

injektionsvæsker, under omrystning.

Hvert hætteglas med 100 mg bendamustinhydrochlorid rekonstitueres i 40 ml vand til

injektionsvæsker, under omrystning.

54328_spc.docx

Side 13 af 14

Det rekonstituerede koncentrat indeholder 2,5 mg bendamustinhydrochlorid pr. ml og

fremstår som en klar, farveløs væske.

2. Fortynding

Så snart opløsningen er klar (sædvanligvis efter 5-10 minutter), fortyndes den fulde dosis

af Bendamedac straks med 0,9 % NaCl-opløsning til et slutvolumen på ca. 500 ml.

Bendamedac skal fortyndes med 0,9 % NaCl-opløsning og ikke med andre opløsninger til

injektion.

3. Administration

Opløsningen indgives ved intravenøs infusion over 30-60 minutter.

Hætteglassene er til engangsbrug.

Emballage og eventuelt ikke anvendt lægemiddel skal bortskaffes i henhold til lokale

forskrifter.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

54328

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

4. juni 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

17. januar 2018

54328_spc.docx

Side 14 af 14

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her