Becoplex Vet.

9. august 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Toctino, bløde kapsler

0.

D.SP.NR.

25458

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Toctino

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver blød kapsel indeholder 10 mg eller 30 mg alitretinoin.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Sojaolie

Hver 10 mg kapsel indeholder 176,50 mg sojaolie.

Hver 30 mg kapsel indeholder 282,40 mg sojaolie.

Sorbitol

Hver 10 mg kapsel indeholder 20,08 mg sorbitol.

Hver 30 mg kapsel indeholder 25,66 mg sorbitol.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Bløde kapsler

10 mg

Brune ovale kapsler ca. 11 mm lange og 7 mm brede mærket med "A1".

30 mg

kapsler: Rødbrune ovale kapsler ca. 13 mm lange og 8 mm brede mærket med "A3".

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Toctino er indiceret til brug hos voksne, som har svær kronisk håndeksem, der ikke

responderer på behandling med potente topikale kortikosteroider.

00237_spc.doc

Side 1 af 20

Patienter, hvor eksemen overvejende har hyperkeratotisk karakter, vil formentlig få en

bedre effekt af behandlingen end patienter, hvor eksemen overvejende har pompholyx

karakter (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Toctino bør kun ordineres af hudlæger eller læger, som har erfaring med anvendelse af

systemiske retinoider, samt fuld forståelse for de risici, der er forbundet med systemisk

retinoid behandling og de krav, der stilles til monitorering. Ordination af Toctino til

kvinder i den fødedygtige alder skal begrænses til 30 dages behandling, og fortsat

behandling kræver en ny recept. Ideelt bør graviditetstest, udstedelse af recept og

udlevering af Toctino finde sted samme dag. Udlevering af Toctino bør finde sted inden

for max. 7 dage efter ordination.

Den anbefalede dosis for Toctino er 10 mg eller 30 mg en gang om dagen.

Den anbefalede startdosis af Toctino er 30 mg en gang daglig. Dosisreduktion til 10 mg en

gang daglig kan overvejes hos patienter, der får uacceptable bivirkninger ved doser på 30

mg. Studier med daglige doser på 10 mg og 30 mg, viste at begge doser fjernede eksemen.

Dosis på 30 mg gav en højere responsrate og en hurtigere virkning. Dosis på 10 mg daglig

blev forbundet med færre bivirkninger (se pkt. 5.1).

Behandlingsvarighed

Et behandlingsforløb med Toctino kan vare i 12 til 24 uger afhængig af effekten. Det

anbefales, at seponere behandlingen hos patienter, som har eksemfri eller næsten eksemfri

hænder i løbet af 24 uger (se pkt. 5.1). Det bør også overvejes, at seponere behandlingen

hos patienter, der fortsat har alvorlige udbrud af eksem efter de første 12 ugers fortsat

behandling.

Genbehandling

I tilfælde af tilbagefald kan patienterne have fordel af yderligere behandlingsforløb med

Toctino (se pkt. 5.1).

Administration

Kapslerne skal tages sammen med et hovedmåltid en gang om dagen og helst på samme

tidspunkt hver dag (se pkt. 5.2).

Toctino bør ikke ordineres, hvis patientens eksem kan kontrolleres tilstrækkeligt med

standardbehandling, herunder hudbeskyttelse, undgåelse af allergener og irritanter samt

behandling med potente topikale kortikosteorider.

Pædiatrisk population

Toctino anbefales ikke til brug hos patienter under 18 år.

Nedsat nyrefunktion

Toctino er kontraindiceret hos patienter med alvorlig eller end stage nedsat nyrefunktion

(se pkt. 4.3).

Toctino anbefales ikke til patienter med moderat nedsat nyrefunktion, da der ikke er

tilstrækkelig data (se pkt. 5.2).

Det er ikke nødvendigt at justere dosis eller antallet af doser hos patienter med let nedsat

nyrefunktion (se pkt. 5.2).

00237_spc.doc

Side 2 af 20

Nedsat leverfunktion

Toctino er kontraindiceret hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Ældre

Det er ikke nødvendigt at justere dosis eller antallet af doser hos patienter over 65 år (se

pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Graviditet er en absolut kontraindikation ved behandling med Toctino (se pkt. 4.6).

Toctino er kontraindiceret til kvinder i den fødedygtig alder, med mindre alle betingelser i

graviditetsforebyggelsesprogrammet er opfyldt (se pkt. 4.4).

Toctino indeholder sojaolie og sorbitol. Du må ikke bruge Toctino, hvis du er overfølsom

over for jordnødder (peanut) eller soja. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær

fructoseintolerans.

Toctino er kontraindiceret til ammende kvinder.

Toctino er ligeledes kontraindiceret til patienter

med leverinsufficiens

med alvorlig nyreinsufficiens

med ukontrolleret hyperkolesterolæmi

med ukontrolleret hypertriglyceridæmi

med ukontrolleret hypothyroidisme

med A-hypervitaminose

med overfølsomhed over for enten alitretinoin, andre retinoider eller et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1, især i tilfælde af allergi over for jordnødder (peanut)

eller soja.

der modtager samtidig behandling med tetracykliner (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Graviditetsforebyggelsesprogram

Dette lægemiddel er TERATOGENT

Toctino er kontraindiceret til kvinder i den fødedygtige alder, med mindre alle de følgende

betingelser i graviditetsforebyggelsesprogrammet er opfyldt:

Hun forstår den teratogene risiko.

Hun forstår behovet for streng opfølgning på månedlig basis.

Hun forstår og accepterer behovet for sikker prævention uden afbrydelser 1 måned

inden behandlingens start, under behandlingen og 1 måned efter behandlingens

afslutning. Mindst en og helst to komplementære former for prævention, inklusive en

barrieremetode bør anvendes.

Selv om hun har amenorré, skal hun følge hele rådgivningen om sikker prævention.

Hun skal være i stand til at følge sikre præventionsforholdsregler.

Hun er informeret om og forstår de potentielle konsekvenser ved graviditet og behovet

for hurtig konsultation, såfremt der er en risiko for graviditet.

Hun forstår behovet for og accepterer at gennemgå en graviditetstest inden, under og 5

uger efter behandlingens afslutning.

Hun har kvitteret for, at hun har forstået de risici og nødvendige forholdsregler, der er

forbundet med brugen af Toctino.

00237_spc.doc

Side 3 af 20

Disse betingelser gælder ligeledes kvinder, der i øjeblikket ikke er seksuelt aktive, med

mindre den ordinerende læge vurderer, at der under ingen omstændigheder er risiko for

graviditet.

Den ordinerende læge skal sikre, at:

Patienten opfylder betingelserne for graviditetsforebyggelse som beskrevet ovenfor

inklusive bekræftelse på, at hun har et tilstrækkeligt forståelsesniveau.

Patienten har kvitteret for de førnævnte forhold.

Patienten har brugt mindst en og helst to sikre præventionsmidler inklusive en

barrieremetode i mindst 1 måned inden behandlingens start og fortsætte brugen af sikker

prævention i behandlingsperioden og i mindst 1 måned efter behandlingens afslutning.

Negative resultater af graviditetstests er indhentet inden, under og 5 uger efter

behandlingens afslutning. Datoer og resultater af graviditetstestene skal dokumenteres.

Prævention

Kvindelige patienter skal have udleveret omfattende oplysninger om

graviditetsforebyggelse og skal henvises til præventionsrådgivning, hvis de ikke anvender

sikker prævention.

Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal som et minimum anvende et sikkert

præventionsmiddel. Patienten skal helst bruge to, komplementære former for prævention

inklusive en barrieremetode. Præventionen skal fortsættes i mindst 1 måned efter

afslutning af behandlingen med Toctino, også hos patienter med amenorré.

Graviditetstest

I henhold til lokal praksis anbefales medicinsk overvåget graviditetstests med en min.

sensitivitet på 25 mIE/ml udført inden for de første 3 dage i en menstruationscyklus, som

følger:

En måned inden behandlingens start

For at udelukke muligheden for graviditet inden start af prævention anbefales det, at en

indledende medicinsk overvåget graviditetstest udføres, og at dato og resultat noteres.

Hos patienter uden regelmæssig menstruation bør timingen af denne graviditetstest

reflektere patientens seksuelle aktivitet og skal foretages ca. 3 uger, efter patienten

senest har haft ubeskyttet seksuelt aktivitet. Den ordinerende læge skal oplyse patienten

om prævention.

Ved behandlingens start

En medicinsk overvåget graviditetstest skal ligeledes foretages under konsultationen,

når Toctino ordineres eller indenfor 3 dage før besøget hos den ordinerende læge, og

skal først foretages efter patienten har brugt sikker prævention i mindst 1 måned. Denne

test skal sikre, at patienten ikke er gravid, når hun starter behandlingen med Toctino.

Kontrolbesøg

Kontrolbesøg skal foretages med 28 dages interval. Behovet for gentagne medicinsk

overvågede graviditetstester hver måned bør fastsættes under hensyntagen til bl.a.

patientens seksuelle aktivitet og seneste menstruelle anamnese (anormal menses,

oversprungne menstruationer eller amenorré). Hvor det er indiceret, bør

kontrolgraviditetstests foretages på selve dagen for ordineringskonsultationen eller

tidligst 3 dage før konsultationen hos den ordinerende læge.

Behandlingens afslutning

00237_spc.doc

Side 4 af 20

Fem uger efter behandlingens afslutning bør kvinder tage en afsluttende graviditetstest

for at udelukke graviditet.

Ordination og udleveringsbetingelser

Ordination af alitretinoin til kvinder i den fødedygtige alder bør begrænses til 30 dages

behandling, og fortsættelse af behandlingen kræver en ny recept. Ideelt bør graviditetstest,

udstedelse af recept og udlevering af alitretinoin finde sted samme dag. Udlevering af

alitretinoin bør finde sted inden for max. 7 dage efter ordination.

Mandlige patienter

Der er fundet små mængder alitretinoin (over endogene niveauer) i sæden hos nogle

mandlige raske personer, der fik 40 mg alitretinoin, og der forventes ingen akkumulering

af alitretinoin i sæden. Det antages, at fuldstændig vaginal absorption af disse

koncentrationer vil have en ubetydelig påvirkning af det endogene plasmaniveau hos den

kvindelige partner eller et foster, og der er dermed ikke en risiko for fosteret, hvis

partneren er gravid. Non-kliniske resultater indikerer, at den mandlige fertilitet kan

nedsættes ved behandling med Toctino (se pkt. 5.3).

Mandlige patienter skal instrueres om, at de ikke må dele deres medicin med nogen, især

ikke kvinder.

Yderligere forholdsregler

Patienter skal instrueres om aldrig at give deres medicin til en anden person samt at

returnere ubrugte kapsler til apoteket ved behandlingens afslutning.

På grund af den potentielle risiko for fostret hos en gravid transfusionsrecipient må

patienter ikke donere blod under behandlingen og i 1 måned efter behandlingen med

Toctino er stoppet.

Uddannelsesmateriale

For at hjælpe ordinerende læger, apotek og patienter med at undgå føtal eksponering med

alitretinoin vil indehaveren af markedsføringstilladelsen udlevere uddannelsesmateriale til

at understrege advarslerne om teratogenicitet ved Toctino, rådgivning om prævention

inden behandlingen påbegyndes og rådgivning om behovet for graviditetstester. Fyldig

patientinformation om den teratogene risiko og de strenge forholdsregler for

graviditetsforebyggelse, som er specificeret i graviditetsforebyggelsesprogrammet, skal

udleveres af lægen til alle patienter, mandlige såvel som kvindelige.

Psykiatriske lidelser

Der er rapporteret om depression, forværret depression, angst, aggressive tendenser,

humørsvingninger, psykotiske symptomer og i meget sjældne tilfælde om selvmordstanker,

selvmordsforsøg og selvmord hos patienter, som blev behandlet med systemiske retinoider,

herunder alitretinoin (se pkt. 4.8). Patienter skal derfor forespørges om eventuelle psykiske

sygdomme, depression eller humørsvingninger, før behandlingen med Toctino initieres og

ved hver konsultation under behandlingen. Patienter, der udvikler depression,

humørsvingninger, psykose eller aggression, skal stoppe med at tage Toctino. Patienterne

skal overvåges indtil de nye symptomer ophører. Venner og families årvågenhed kan være

nyttig til at opdage forringelse af den mentale sundhed. Seponering af Toctino kan dog

være utilstrækkelig til at afhjælpe symptomerne, og derfor kan psykiatrisk evaluering være

nødvendig.

UV stråling

00237_spc.doc

Side 5 af 20

Virkningen af UV stråling forstærkes ved retinoidbehandling, hvorfor patienter bør undgå

overdreven eksponering af sollys og ikke-overvåget brug af solarier. Hvor det er

nødvendigt, bør et solbeskyttende produkt med en høj beskyttelsesfaktor på mindst SPF 15

anvendes.

Lidelser i hud og subkutane væv

Patienter, der får tør hud og læber, bør anbefales at bruge en fugtighedsgivende salve eller

creme og læbepomade.

Muskel-, knogle- og bindevævslidelser

Behandling med andre systemiske retinoider er blevet forbundet med knogleforandringer

inklusive for tidlig epifysisk lukning, hyperostosis, og forkalkning af sener og ligamenter.

Myalgi, arthralgi og forhøjet serum kreatinin fosfokinase værdier er observeret hos

patienter, der behandles med alitretinoin.

Øjenlidelser

Behandling med alitretinoin er blevet forbundet med tørre øjne. Symptomerne forsvinder

normalt efter afbrydelse af behandlingen. Tørre øjne kan afhjælpes med påføring af en

smørende øjensalve eller ved behandling med kunstig tårevæske. Intolerance over for

kontaktlinser kan forekomme, hvilket kan gøre det nødvendigt for patienten at bære briller

under behandlingen.

Behandling med systemiske retinoider har været sat i forbindelse med korneal opacitet og

keratitis. Natteblindhed er observeret hos patienter, der behandles med alitretinoin. Disse

bivirkninger ophører som regel ved seponering.

Patienter, der får synsbesvær, bør henvises til en øjenlæge. Seponering af alitretinoin kan

være nødvendigt.

Benign intrakraniel hypertension

Behandling med systemiske retinoider, herunder alitretinoin, er blevet forbundet med

forekomsten af benign intrakraniel hypertension, hvoraf nogle omfattede samtidig brug af

tetracykliner (se pkt. 4.3 og pkt. 4.5). Tegn og symptomer på benign intrakraniel

hypertension omfatter hovedpine, kvalme og opkastning, synsforstyrrelser og papilødem.

Patienter, der udvikler tegn på benign intrakraniel hypertension, bør omgående afbryde

alitretinoinbehandlingen.

Lipidmetabolisme

Alitretinoin er blevet forbundet med en forhøjelse af plasmakolesterol og

triglyceridniveauer. Serumkolesterol og triglycerider (fasteværdier) bør monitoreres.

Alitretinoin skal seponeres, hvis hypertriglyceridæmi ikke kan kontrolleres på et

acceptabelt niveau.

Pancreatitis

Behandling med Toctino skal seponeres, hvis der forekommer symptomer på pancreatitis

(se pkt. 4.8). Triglyceridniveauer, der overstiger 800 mg/dl (9 mmol/l), forbindes af og til

med akut pancreatitis, som kan være dødelig.

Tyreoidea-funktion

00237_spc.doc

Side 6 af 20

Ændringer i tyreoidea funktionstests er observeret hos patienter, der får alitretinoin, oftest

set som en reversibel reduktion i tyreoidstimulerende hormon-(TSH) niveauer og T4 [frit

thyroxin].

00237_spc.doc

Side 7 af 20

Lever- og galdevejslidelser

Behandling med andre systemiske retinoider er blevet forbundet med transiente og

reversible forhøjelser af levertransaminaser. I tilfælde af vedvarende klinisk relevant

forhøjelse af transaminaseniveauer bør det overvejes, at reducere dosis eller afbryde

behandlingen.

Gastrointestinale lidelser

Anvendelse af systemiske retinoider, inklusive alitretinoin, er blevet forbundet med

inflammatorisk tarmlidelse (inklusive lokal ileitis) hos patienter uden en anamnese med

intestinale lidelser. Såfremt der konstateres alvorlig diarré bør en IBD diagnose overvejes

og alitretinoin bør omgående seponeres.

Allergiske reaktioner

Anafylaktiske reaktioner er i sjældne tilfælde blevet rapporteret ved anvendelse af

systemiske retinoider, i nogle tilfælde efter tidligere topikal eksponering med retinoider.

Allergiske reaktioner på huden er sjældent set. Alvorlige tilfælde af allergisk vaskulitis,

ofte med purpura (blå og røde mærker) på ekstremiteterne og ekstrakutan påvirkning er

rapporteret. Alvorlige allergiske reaktioner kræver afbrydelse af behandlingen og

omhyggelig monitorering.

Højrisiko-patienter

Hos patienter med diabetes, overvægt, kardiovaskulære risikofaktorer eller unormal

lipidmetabolisme, der behandles med alitretinoin, kan det være nødvendigt med oftere

kontroller af serumværdier for lipider og/eller blodglukose.

Sorbitol

Toctino kapsler indeholder Sorbitol. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær

fructoseintolerans.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Farmakokinetiske interaktioner

Alitretinoin metaboliseres af cytokrom P450 (CYP) 2C9, CYP2C8, CYP3A4 og undergår

isomerisering.

Andre lægemidlers effekt på alitretinoins farmakokinetik ved samtidig behandling

Samtidig behandling med CYP3A4-hæmmere, som f.eks. ketoconazol, øger

koncentrationen af alitretinoin i plasma, og en dosisreduktion til 10 mg bør derfor

overvejes. Effekten af andre CYP3A4-hæmmere er ikke blevet undersøgt.

En dosisreduktion til 10 mg bør overvejes, når alitretinoin administreres samtidig med

potente CYP2C9-hæmmere (f.eks. fluconazol, miconazol, oxandrolon) eller potente

CYP2C8-hæmmere (f.eks. gemfibrozil).

Simvastatin påvirkede ikke alitretinoins farmakokinetik.

Der blev ikke observeret nogen farmakokinetisk interaktion, når alitretinoin blev

administreret samtidig med ciclosporin.

Alitretinoins effekt på farmakokinetikken af andre lægemidler ved samtidig behandling

00237_spc.doc

Side 8 af 20

Alitretinoin kan øge eksponeringen af CYP2C8-substrater, og derfor anbefales der ikke

samtidig administration med amiodaron (et CYP2C8-substrat med lang halveringstid og

smalt terapeutisk indeks). Forsigtighed bør udvises, hvis alitretinoin administreres samtidig

med andre lægemidler, der er substrater for CYP2C8 (f.eks. paclitaxel, rosiglitazon,

repaglinid).

Ved administration af alitretinoin sammen med simvastatin reduceres

plasmakoncentrationen af simvastatin og simvastatinsyre med < 25 %. Effekten på andre

lignende lægemidler er ikke undersøgt.

Alitretinoin påvirkede ikke ketoconazols eller ciclosporins farmakokinetik.

Farmakodynamisk interaktion

Patienter bør ikke samtidig indtage vitamin A eller andre retinoider på grund af risikoen for

A-hypervitaminose.

Tilfælde af benign intrakraniel hypertension (pseudotumor cerebri) er rapporteret ved

samtidig brug af retinoider og tetracykliner. Derfor bør samtidig behandling med

tetracykliner undgås (se pkt. 4.3 og pkt. 4.4).

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der blev fundet små mængder alitretinoin (over endogene niveauer) i sæden hos nogle

raske forsøgspersoner, der fik 40 mg alitretinoin, og der forventes ingen akkumulering i

sæd. Fuldstændig vaginal absorption af disse koncentrationer, vil have en ubetydelig

påvirkning af det endogene plasmaniveau hos den kvindelige partner eller et foster, og det

er dermed ikke en risiko for fosteret, hvis partneren er gravid. Non-kliniske resultater

indikerer, at mandlig fertilitet kan nedsættes ved behandling med Toctino (se pkt. 5.3).

Graviditet

Graviditet er en absolut kontraindikation ved behandling med Toctino (se pkt. 4.3).

Hvis en graviditet opstår til trods for at graviditetsforebyggelsesprogrammet er fulgt

under behandling med Toctino eller i den måned, der følger efter seponering af

behandlingen, er der stor risiko for meget alvorlige misdannelser af fostret.

Alitretinoin er et retinoid og er derfor et potent teratogen. De føtale misdannelser forbundet

med eksponering med retinoider omfatter abnormaliteter i centralnervesystemet

(hydrocephalus, cerebellar misdannelse/anormaliteter, microcephalus), ansigtsdysmorfi,

ganespalte, eksterne øreanormaliteter (mangel på eksternt øre, små eller manglende

eksterne auditive kanaler), øjenanormaliteter (microphthalmia), kardiovaskulære

anormaliteter (konotrunkale misdannelser som f.eks. tetralogi af Fallot, transposition af

store kar, septale defekter), thymuskirtel anormalitet og parathyreoidkirtel anormaliteter.

Der er ligeledes en forøget forekomst af spontane aborter.

Hvis der opstår graviditet hos en kvinde, som behandles med Toctino, skal behandlingen

stoppes, og patienten skal henvises til en læge, der er specialiseret eller erfaren i teratologi

til vurdering og rådgivning.

Amning

00237_spc.doc

Side 9 af 20

Alitretinoin er stærkt lipofilt, hvorfor passagen af alitretinoin til human mælk er meget

sandsynlig. På grund af den potentielle risiko for det udsatte barn er brugen af alitretinoin

kontraindiceret til ammende mødre.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Natteblindhed er rapporteret hos patienter, som behandledes med alitretinoin og andre

retinoider. Patienter skal gøres opmærksom på dette potentielle problem og advares om at

være forsigtige, når de kører eller bruger maskiner.

4.8

Bivirkninger

Toctinos virkning og sikkerhed hos patienter med svær kronisk håndeksem (CHE), som

ikke responderede på behandling med potente topikale kortikosteroider, er blevet

undersøgt i to randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede kliniske studier (se

pkt. 5.1).

De hyppigste bivirkninger observeret under behandling med alitretinoin er: hovedpine (30

mg: 23,9 %; 10 mg: 10,8 %), erythem (30 mg: 5,5 %, 10 mg: 1,7 %), kvalme (30 mg: 5,1

%, 10 mg: 2,4 %), rødmen (30 mg: 5,9 %, 10 mg: 1,6 % ), og ændringer i

laboratorieværdier bestående af forhøjede triglyceridniveauer (30 mg: 35,4 %; 10 mg: 17,0

% ), forhøjet kolesteroltal (30 mg: 27,8 %; 10 mg 16,7 %), nedsatte thyroid stimulerende

hormonniveauer (TSH, 30 mg: 8,4 %, 10 mg: 6,0 %) og nedsatte niveauer af frit T4 (30

mg: 10,5 %; 10 mg: 2,9 %). Disse reversible bivirkninger er dosisafhængige og kan derfor

nedsættes ved reduktion af dosis.

Meget almindelig

(≥ 1/10)

Almindelig

(≥ 1/100 til <

1/10)

Ikke

almindelig

(≥ 1/1.000 til

< 1/100)

Sjælden

(≥ 1/10.000

til < 1/1.000)

Ikke kendt

Blod og

lymfesystem

Anæmi,

forhøjet

jernbindingska

pacitet, nedsat

monocytniveau

; forhøjet

trombocytter

Immunsysteme

t

Anafylaktiske

reaktioner,

overfølsomhed

Det endokrine

system

Nedsat TSH,

nedsat frit T4

Psykiske

forstyrrelser

Depression

Humørsving-

ninger,

selvmordstank

Nervesystemet

Hovedpine

Svimmelhed

Benign

intrakraniel

hypertension

Øjne

Konjunktivit,

tørre øjne,

øjenirritation

Sløret syn,

katarakt

Nedsat

nattesyn

Øre og labyrint

Tinnitus

00237_spc.doc

Side 10 af 20

Vaskulære

sygdomme

Rødme,

hypertension

Vaskulitis

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Epistaxis

Mave-tarm-

kanalen

Kvalme,

mundtørhed,

opkastning

Dyspepsi

Inflammatorisk

tarmlidelse

Lever og

galdeveje

Forhøjet

transaminase

Hud og

subkutane væv

Tør hud, tørre

læber, keilitis,

eksem

dermatitis

erythem,

alopeci

Pruritus,

udslæt,

hudafskalnin

g, asteatotisk

eksem

Neglelidelser,

lysfølsomhed

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Arthralgi

myalgi

Exostose,

(hyperostose)

ankyloserend

e spondylit

Almene

symptomer og

reaktioner på

administration

sstedet

Træthed

Perifert ødem

Undersøgelser

Hypertriglyceridæ

mi, nedsat high-

densitet

lipoprotein,

hyperkolesterolæm

Forhøjet

kreatinin

fosfokinase i

blodet

Den overordnede forekomst af bivirkninger var ikke højere, end hvad der blev observeret i den

tilsvarende placebogruppe.

Psykiatriske virkninger, specielt depression, og humørsvingninger samt selvmordstanker er

blevet forbundet med retinoider, herunder alitretinoin. I kliniske studier, hvor patienter

med tidligere diagnosticerede eller aktive psykiatriske lidelser var ekskluderet, er patienter

blevet monitoreret for depression ved brug af CES-D (Center for Epidemiological Studies-

Depression) score. Behandling med alitretinoin blev ikke forbundet med forandringer i

CES-D scoren.

De følgende bivirkninger er ikke blevet observeret i kliniske studier med alitretinoin, men

er blevet observeret med andre retinoider: diabetes mellitus, farveblindhed (mangler ved

farvesyn) og intolerance over for kontaktlinser (se pkt. 4.4).

Forandringer i knoglemineralisering og ekstra-ossøse forkalkninger er blevet forbundet

med systemisk retinoidbehandling. I kliniske studier med alitretinoin blev der hyppigt

konstateret degenerative forandringer af rygsøjlen og forkalkninger af ligamenter hos

patienter med kronisk håndeksem inden behandling (baseline), med en mindre progression

hos et lille antal patienter under behandlingen. Disse observationer var overensstemmende

00237_spc.doc

Side 11 af 20

med aldersafhængige degenerative forandringer. Vurderinger af knogledensitet (DXA)

viste ikke tegn på en dosisafhængig påvirkning af knoglemineralisering.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Alitretinoin er et derivat af vitamin A. Alitretinoin er blevet administreret i onkologiske

kliniske studier med doseringer på mere end 10 gange den terapeutiske dosering, der gives

for kronisk håndeksem. De bivirkninger, der blev observeret, var i overensstemmelse med

retinoid toksicitet og omfattede alvorlig hovedpine, diarré, ansigtsrødme og

hypertriglyceridæmi. Disse bivirkninger var reversible.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: D 11 AH 04. Andre dermatologiske midler.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Den farmakologiske virkning af retinoider kan forklares ved deres virkninger på

celleformering, celledifferentiering, apoptose, angiogenesis, keratinisering, sebum

sekretion og immunomodulation. Ulig andre retinoider, der er specifikke agonister af enten

RAR eller RXR receptorer, bindes alitretinoin til medlemmer af begge receptorfamilier.

Mekanismen for alitretinoins virkning ved håndeksem er ukendt. Alitretinoin har vist

immunomodulatoriske og anti-inflammatoriske virkninger, der er relevante ved

hudinflammation. Alitretinoin undertrykker produktionen af chemokiner, som er involveret

i rekruttering af leukocytter til de betændte hudområder, mindsker forøgelse af T-

lymfocytter og antigenpræsenterende celler, og hæmmer virkningen på celledifferentiering.

CXCR3 ligander og CCL20 chemokiner, der ses ved eksematøse hudlæsioner, nedsættes af

alitretinoin i cytokin-stimulerede keratinocytter og hudendotheliaceller. Yderligere

undertrykker alitretinoin udbredelsen af de cytokin-aktiverede leucocytter og antigen-

præsenterende celler.

Det er blevet observeret, at alitretinoin kun påvirker sebumsekretionen hos mennesker

minimalt.

Klinisk virkning

00237_spc.doc

Side 12 af 20

Sikkerhed og effekt af Toctino hos patienter med alvorlig kronisk håndeksem (CHE), der

ikke responderer på behandling med potente topikale kortikosteroider, er vurderet i to

randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede fase 3 studier.

Det primære endepunkt i disse studier var antallet af patienter, der opnåede Physicians

Global Assessment (PGA) klassifikation af eksemfri eller næsten eksemfri hænder ved

behandlingens afslutning (se tabel 1). Behandlingens varighed var 12 til 24 uger.

BAP00089-studiet (BACH) blev udført i Europa og Canada, og omfattede 1.032 alvorlige

CHE patienter, der ikke havde haft effekt eller kun en forbigående effekt (begyndende

forbedring og forværring af lidelsen trods fortsat behandling) på potente topikale

kortikosteroider eller som var intolerante over for potente topikale kortikosteroider. Alle

fænotyper af CHE blev inkluderet: ca. 30 % af patienterne havde kun hyperkeratonisk

CHE, hovedparten af patienterne havde dog flere fænotyper. Stort set alle patienter havde

tegn på hudinflammation, bestående af erythema og/eller blærer. Behandling med

alitretinoin førte til en signifikant højere andel af patienter med eksemfri/næsten eksemfri

hænder sammenlignet med placebo. Effekten var afhængig af dosis (se tabel 1).

Sekundære endepunkter, inkluderede den andel af partielle respondenter (patienter, der i

det mindste opnåede en mild lidelse), tiden til respons (at opnå eksemfri eller næsten

eksemfri hænder), reduktion i modificeret total læsion symptom score (mTLSS), patient

global vurdering (PaGA) af lidelsens sværhedsgrad, og reduktion i lidelsens omfang (se

tabel 1).

Det andet studie, BAP001346 (HANDEL) blev udført i USA, og omfattede 596 patienter

med alvorlig CHE, der ikke havde haft effekt eller kun en forbigående effekt (begyndende

forbedring og forværring af lidelsen trods fortsat behandling) på potente topikale

kortikosteroider eller var intolerante over for potente topikale kortikosteroider. Patienterne

blev anset som værende ikke-responderende, hvis de havde alvorlig CHE efter mindst 2

ugers behandling med et meget potent topikalt kortikosteroid, under en 16 ugers

indkøringsperiode. Alle fænotyper af CHE var inkluderet.

Sekundære endepunkter inkluderede estimerede mediantider til effekt (tiden fra

behandlingsstart i det randomiserede studie til første PGA vurdering af eksemfri eller

næsten eksemfri hænder), reduktion i modificeret total læsion symptomscore (mTLSS),

patient global vurdering (PaGA) af lidelsens sværhedsgrad, og reduktion i lidelsens

omfang ved behandlingens afslutning (se tabel 1).

Tabel 1: Resultater: Primære og sekundære endepunkter

BAP00089 (BACH)

BAP01346 (HANDEL)

Primært

endepunkt

10 mg

30 mg

Placebo

30 mg

Placebo

ITT population

N = 418

N = 409

N = 205

N = 298

N = 298

PGA ved behandlingens afslutning n (%)

Total responsrate

115 (27,5 %)

195 (47,7 %)

34 (16,6 %)

118 (39,6

44 (14,8 %)

Eksemfri

39 (9,3 %)

90 (22,0 %)

6 (2,9 %)

58 (19,5 %)

14 (4,7 %)

Næsten eksemfri

76 (18,2 %)

105 (25,7 %)

28 (13,7 %)

60 (20,1 %)

30 (10,1 %)

Sammenlignet med

placebo

P = 0,004

P <0,001

P <0,001

00237_spc.doc

Side 13 af 20

Sekundært endepunkt

PaGA ved behandlingens afslutning n (%)

Eksemfri eller

næsten eksemfri

101 (24,2 %)

163 (39,9 %)

31 (15,1 %)

117 (39,3

41 (13,8 %)

Sammenlignet med

placebo

P = 0,013

P <0,001

P <0,001

Ændring i mTLSS fra baseline til behandlingens afslutning i procent

Gennemsnit (STD)

-50,79

(36,13)

-60,80

(38,58)

-37,30

(37,65)

-53,99

(40,16)

-29,86

(37,83)

Median

-56,25

-75,0

-38,68

-67,70

-24,40

Min – Max

-100 – 66,7

-100 – 175

-100 – 72,7

-100 – 60

-100 – 63,6

Sammenlignet med

placebo

P <0,001

P <0,001

P <0,001

Ændring i lidelsens omfang fra baseline til behandlingens afslutning i procent

Gennemsnit (STD)

-40,01

(49,57)

-54,15

(46,89)

-31,93

(45,56)

-46,56

(53,75)

-24,20

(48,21)

Median

-50,0

-75,0

-33,33

-62,50

-18,20

Min – Max

-100 – 200

-100 – 140

-100 – 130

-100 – 166,7

-100 – 140

Sammenlignet med

placebo

P = 0,016

P <0,001

P <0,001

Mediantid til respons for respondenter ved behandlingens afslutning

Median (dage)

115,0

85,0

65,0

117,0

Sammenlignet med

placebo

P = 0,01

P <0,001

P <0,001

Partiel responsrate (eksemfri, næsten eksemfri, eller mild lidelse)

N (%)

207 (49,5 %)

254 (62,1 %)

74 (36,1 %)

a: Fra parvise kontinuitetskorrigeret chi-square tests versus placebo baseret på andelen af

respondenter.

b: Fra non-parametrisk Kruskal Wallis test versus placebo baseret på gennemsnitlig

ændring fra baseline.

c: Fra Log-rank test versus placebo baseret på mediantid til respons.

Behandlingsvarighed

En longitudinal dosisresponsanalyse af fase 3 studier (BAP00089, BAP001346 og

BAP00091 – Kohorte A) viste, at når patienter først havde eksemfri eller næsten eksemfri

hænder, så var der ikke nogen sammenhæng mellem behandlingsvarigheden og

sandsynligheden for tilbagefald. Derfor anbefales seponering af behandlingen hos

patienter, som har opnået eksemfri eller næsten eksemfri hænder i løbet af 24 uger (se pkt.

4.2). I de pivotale kliniske studier fik 67 % af patienterne, som responderede på

alitretinoin, ikke tilbagevendende alvorlig lidelse 24 uger efter behandlingsophør, og de

var derfor ikke kandidater til genbehandling inden for den periode.

Genbehandling

Et genbehandlingsstudie (BAP00091 – Kohorte A) undersøgte virkningen og sikkerheden

af et andet behandlingsforløb hos patienter, der tidligere havde responderet på

behandlingen i studiet BAP00089, men som fik tilbagefald. Patienterne blev randomiseret

00237_spc.doc

Side 14 af 20

til samme dosis, som de modtog i deres indledende behandling (10 mg eller 30 mg) eller til

placebo i forholdet 2:1 (N=70 alitretinoin, N=47 placebo). Resultaterne viser, at patienter,

som tidligere har responderet på behandling med alitretinoin, kan få gavn af

genbehandling.

00237_spc.doc

Side 15 af 20

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Alitretinoin er et lavopløseligt, lavpermeabelt stof med en lav eller variabel

biotilgængelighed. Alitretinoin bliver ikke absorberet konstant fra mave-tarm-kanalen i

fastende tilstand. Den systemiske eksponering er væsentlig øget (>2 gange), når det tages

sammen med et måltid med højt fedtindhold.

In vitro data fra et gastrointestinalt system viste, at mængden af alitretinoin, som er

tilgængelig for absorption, ændrer sig ved indtagelse af fedt (når det indtages sammen med

et måltid med ca. 25 % fedt, er mængden, der er tilgængelig for absorption, mindre end

hvis det indtages med et måltid med ~40 % eller ~60 % fedt). For at maksimere

eksponeringen, skal alitretinoin derfor administreres sammen med at hovedmåltid en gang

daglig og helst på samme tidspunkt hver dag.

Efter administration af 30 mg alitretinoin en gang daglig med et måltid, der indeholder

omkring 40 % fedt, er den gennemsnitlige T

4 timer, den gennemsnitlige C

177 ng/ml og den gennemsnitlige AUC(

τ) er 405 ng*t/ml.

Maksimale plasmakoncentrationer (C

) og optagelse (AUC) af alitretinoin stiger med

stigende enkeltdoser over området 5 mg til 150 mg. Alitretinoins AUC-værdier stiger

proportionalt med dosis for doser en gang daglig på 10 mg og 30 mg. Alitretinoins C

kan stige mindre end proportionalt, når dosis øges.

Fordeling

Alitretinoin er 99,1 % bundet til plasmaproteiner. Alitretinoins fordelingsvolumen er

anslået at være større end det ekstracellulære volumen (> 14 l), men mindre en kroppens

totale vandindhold.

Biotransformation

Alitretinoin metaboliseres af CYP2C9, CYP2C8 og CYP3A4 isoenzymer til 4-oxo-

alitretinoin. Begge stoffer gennemgår isomerisering til tretinoin (eller isotretinoin) og deres

4-oxometabolitter. Efter oral administration af alitretinoin er 4-oxo-alitretinoin den

circulerende aktive metabolit der primært observeres, med en AUC der er > 70 % af

udgangsstoffets AUC. Alitretinoins isomerer (tretinoin, isotretinoin) og 4-oxo-alitretinoin

(4-oxo-tretinoin og 4-oxo-isotretinoin) redegør for < 12 % af udgangsstoffets eksponering.

4-oxo-alitretinoin bliver yderligere glucuronideret og elimineret via urinen.

Der er ingen konsistente tidsafhængige ændringer (hverken induktion eller akkumulering) i

alitretinoins farmakokinetik eller dets målte metabolitter.

Elimination

Alitretinoin er et endogent retinoid. Alitretinoinkoncentrationer vender tilbage til endogene

niveauer inden for 2 til 3 dage efter afslutning af behandlingen.

Udskillelsen af en radioaktivt mærket dosis alitretinoin var fuldstændig med ca. 94 % af

dosis genfundet inden for 14 dage. Radioaktivt mærket stof blev hovedsagelig elimineret

via urinen som metabolitter (63 %, med < 1 % som uændret udgangsstof), med en mindre

del (ca. 30 % med 1 % som uændret udgangsstof) via fæces. Den mest eliminerede

metabolit er glucuronidet af 4-oxo-alitretinoin, der i urinen udgør 6,5 % af den indtagne

dosis.

00237_spc.doc

Side 16 af 20

Elimineringshalveringstiden var i gennemsnit 9 timer for alitretinoin og 10 timer for 4-oxo-

alitretinoin.

Farmakokinetik i særlige populationer

Alitretinoins farmakokinetik og dets målte metabolitter hos særlige populationer

(overvægt, køn, alder og nedsat nyrefunktion) blev undersøgt i et studie med 32 patienter

med moderat til svær CHE, som fik alitretinoin i 12 til 24 uger. Disse undersøgelser viste:

Overvægt

Øget kropsvægt eller body mass index (BMI) resulterer ikke i klinisk signifikante

ændringer i eksponeringen af alitretinoin eller 4-oxo-alitretinoin.

Køn

Der er ingen klinisk signifikante kønsrelaterede forskelle i alitretinoins eller 4-oxo-

alitretinoins AUC eller C

Ældre

Selvom de farmakokinetiske data hos ældre patienter er begrænsede (n=6 over 60 år og

n=3 over 65 år) synes der ikke at være en sammenhæng mellem stigende alder og dosis-

normaliseret AUC eller C

af alitretinoin eller 4-oxo-alitretinoin.

En longitudinal dosis-respons model fra kliniske effektstudier viste, at ældre patienter

(n=126) har et tidligere og mere udtalt behandlingsrespons og er mindre tilbøjelige til at få

tilbagefald, men er mere tilbøjelige til at få forhøjede triglyceridniveauer efter 12 til 16

ugers behandling.

Nedsat nyrefunktion

Der ikke er tilgængelige data hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion, men

alitretinoins farmakokinetik er ikke påvirket hos patienter med let nedsat nyrefunktion,

med en gennemsnitlig AUC på 342 (område: 237-450) og 312 (195-576) ng*t/ml hos

patienter med en estimeret kreatininclearance på henholdsvis 60-90 ml/min (n=8) eller >90

ml/min (n=23), normaliseret til en 30 mg alitretinoindosis. 4-oxo-alitretinoins C

(0-tau)

kan være lidt højere hos patienter med let nedsat nyrefunktion, men effekten er

lille (<20 %).

Det er ingen tilgængelige data hos patienter med svær nedsat nyrefunktion (CrCl <30

ml/min) eller end stage nyresygdom.

Nedsat leverfunktion

Et farmakokinetisk studie med 8 patienter med levercirrose og Child-Pugh klasse A (let,

n=6) eller B (moderat, n=2) og 8 raske køns-, alder-, højde- og vægtmatchede patienter

viste, at det ikke var nogen klinisk relevant forskel i alitretinoins C

(gennemsnit

standardafvigelse [SD]: henholdsvis 101

40 ng/ml versus 144

40 ng/ml) eller AUC

(gennemsnit

SD: henholdsvis 248

116 ng/ml versus 314

86 ng/ml) mellem

patienter med nedsat leverfunktion og raske patienter. 4-oxo-alitretinoins C

(gennemsnit

SD: henholdsvis 30

20 ng/ml versus 56

25ng/ml) og AUC (gennemsnit

henholdsvis 162

82 ng/ml versus 219

49 ng/ml) er lavere hos patienter med nedsat

leverfunktion.

Der er ingen tilgængelige data hos patienter med svær nedsat leverfunktion og der er

begrænsede data hos patienter med moderat nedsat leverfunktion.

00237_spc.doc

Side 17 af 20

Alitretinoins kinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter under 18 år.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet

Som med andre retinoider var den akutte toksicitet af alitretinoin lav hos mus og rotter.

LD50 efter intraperitoneal administration var >4.000 mg/kg efter 24 timer og 1.400 mg/kg

efter 10 dage. Den omtrentlige LD50 efter oral administration hos rotter var 3.000 mg/kg.

Kronisk toksicitet

Alitretinoin blev testet i langtidsforsøg op til 9 måneder hos hunde og 6 måneder hos rotter.

Tegn på toksicitet var dosis-relateret og viste sig ved eksponeringer, som var

sammenlignelige med den terapeutiske humane eksponering baseret på AUC. Effekten var

karakteristisk for retinoider (overensstemmende med hypervitaminosis A), og var generelt

spontant reversible.

Teratogenicitet

Som andre retinoider har alitretinoin vist sig at være teratogent in vitro og in vivo.

På grund af alitretinoins teratrogene potentiale skal kvinder i den fødedygtige alder følge

det strenge graviditetsforebyggelsesprogram under og 1 måned efter

alitretinoinbehandlingen (se pkt. 4.3, pkt. 4.4 samt pkt. 4.6).

Fertilitet

I et fertilitets- og tidligt embryogenitisk udviklingsstudie blev alitretinoin testet på rotter.

Selv ved de højest testede doser, som nåede lignende plasmakoncentrationer som dem

observeret hos mennesker, blev der ikke observeret nogen påvirkning af mandlige eller

kvindelige reproduktive parametre.

Som med andre retinoider blev der observeret reversible virkninger på hanforsøgsdyrenes

reproduktionsorganer i form af forstyrret spermatogenese og tilhørende nedbrydende

skader på testiklerne. Sikkerhedsmargen hos hunde med hensyn til ingen-toksisk-

påvirkning af de mandlige reproduktionsorganer var 1-6 for en human dosis på 30 mg.

Mutagenicitet

I in vitro eller in vivo test har alitretinoin vist sig ikke at være mutagent.

Carcinogenicitet

Alitretinoin blev testet i 2-årige karcinogenicitetsforsøg hos rotter og mus. Dosis-relateret

retinoid-specifik toksicitet blev konstateret ved højere doser, men der blev ikke set

carcinogent potentiale.

Fototoksicitet

Det blev konstateret in vitro og in vivo, at alitretinoin er fototoksisk.

00237_spc.doc

Side 18 af 20

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Sojaolie, renset

Sojaolie, renset, delvist hydrogeneret

Triglycerider, middelkædelængde

Bivoks, gul

α-Tocopherol, all-rac-

Kapselskal

10 mg

Gelatine

Glycerol

Sorbitol, flydende (ikke-krystalliserende)

Vand, renset

Jernoxid, rød (E172)

Jernoxid, sort (E172)

30 mg

Gelatine

Glycerol

Sorbitol, flydende (ikke-krystalliserende)

Vand, renset

Jernoxid, rød (E172)

Jernoxid, gul (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

Opbevares i den originale yderpakning.

Opbevar blisterkortet i den ydre karton for at beskytte mod lys.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/PE/PVDC/aluminiumblister

COC (cycloolefin copolymer)/aluminiumblister

Pakningsstørrelser: 30 stk.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

00237_spc.doc

Side 19 af 20

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Stiefel Laboratories Ltd.

Finisklin Business Park

Sligo

Irland

Repræsentant

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Nykær 68

2605 Brøndby

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

10 mg: 42008

30 mg: 42009

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

17. september 2008

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

9. august 2017

00237_spc.doc

Side 20 af 20