Atsteinar
Primær information
- Handelsnavn:
- Atsteinar 80 mg filmovertrukne tabletter
- Aktiv bestanddel:
- ATORVASTATINCALCIUM (trihydrat)
- Tilgængelig fra:
- Actavis Group PTC ehf.
- ATC-kode:
- C10AA05
- INN (International Name):
- ATORVASTATINCALCIUM (trihydrate)
- Dosering:
- 80 mg
- Lægemiddelform:
- filmovertrukne tabletter
- Brugt til:
- Mennesker
- Medicin typen:
- Allopatiske stof
Dokumenter
- for sundhedspersonale:
- Produktresumé
-
- for den brede offentlighed:
- Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.
Anmode informationsbrochure for offentligheden.
Lokation
- Fås i:
-
Danmark
- Sprog:
- dansk
Andre oplysninger
Status
- Kilde:
- Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
- Autorisationsnummer:
- 49481
- Sidste ændring:
- 01-02-2018
Produktresumé
15. april 2016
PRODUKTRESUMÉ
for
Atsteinar, filmovertrukne tabletter 80 mg
0.
D.SP.NR.
25590
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Atsteinar
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver filmovertrukket tablet indeholder 80 mg atorvastatin som atorvastatincalcium-
trihydrat.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukne tabletter.
Hvide, ovale, bikonvekse 10 x 19 mm filmovertrukne tabletter, mærket ”80” på den ene
side og ”A” på den anden side.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Hyperkolesterolæmi
Atsteinar er indiceret som supplement til diæt med henblik på reduktion af forhøjet
totalkolesterol (total-C), LDL-kolesterol (LDL-C), apolipoprotein B og triglycerider hos
voksne, unge samt børn over 10 år med primær hyperkolesterolæmi inklusive familiær
hyperkolesterolæmi (heterozygot variant) eller kombineret hyperlipidæmi (svarende til
type IIa og IIb i Fredericksons klassifikation), hvor diæt og andre ikke-farmakologiske
foranstaltninger er utilstrækkelige.
Atsteinar er også indiceret til at reducere total-C og LDL-C hos voksne med homozygot
familiær hyperkolesterolæmi som supplement til andre lipidsænkende behandlinger (f.eks.
LDL-aferese), eller hvis sådanne behandlinger ikke er tilgængelige.
49481_spc.docx
Side 1 af 22
Profylakse af kardiovaskulær sygdom
Profylakse af kardiovaskulære hændelser hos voksne, der vurderes at være i
højrisikogruppen for at få deres første kardiovaskulære hændelse (se pkt. 5.1), som
supplement til afhjælpning af andre risikofaktorer.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Før indledning af behandling med Atsteinar skal patienten sættes på normal
kolesterolsænkende diæt, og diæten skal fortsættes under behandlingen med Atsteinar.
Dosis bør individualiseres i henhold til basisniveau for LDL-C, målet for behandlingen og
patientens respons.
Den sædvanlige initialdosis er 10 mg en gang daglig. Doseringen bør justeres hver 4. uge
eller med længere mellemrum. Den maksimale dosis er 80 mg en gang daglig.
Primær hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi
Størstedelen af patienterne er velkontrollerede på Atsteinar 10 mg daglig. Terapeutisk
virkning ses allerede i løbet af 2 uger, og maksimalt terapeutisk respons opnås
sædvanligvis i løbet af 4 uger. Dette respons fastholdes under vedvarende behandling.
Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi
Patienterne bør starte med Atsteinar 10 mg daglig. Dosis bør individualiseres og justeres
hver 4. uge op til 40 mg daglig. Derefter kan dosis enten øges til maksimalt 80 mg daglig,
eller en galdesyrebinder kan kombineres med 40 mg atorvastatin en gang daglig.
Homozygot familiær hyperkolesterolæmi
Der foreligger kun begrænsede data (se pkt. 5.1).
Doseringen af atorvastatin til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er 10-
80 mg daglig (se pkt. 5.1). Atorvastatin gives som supplement til andre lipidsænkende
behandlinger (f.eks. LDL-aferese) hos disse patienter, eller hvis sådanne behandlinger ikke
er tilgængelige.
Profylakse af kardiovaskulær sygdom
I de primære profylakseforsøg var dosis 10 mg daglig. Højere dosis kan være nødvendig
for at opnå de LDL-kolesterolværdier, der er fastsat i gældende vejledninger.
Nedsat nyrefunktion
Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 4.4).
Nedsat leverfunktion
Atsteinar bør anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4
og 5.2). Atsteinar er kontraindiceret til patienter med aktiv leversygdom (se pkt. 4.3).
Ældre
Effekt og sikkerhed af anbefalede doser til ældre patienter over 70 år svarer til det, som ses
hos den almindelige befolkning.
49481_spc.docx
Side 2 af 22
Pædiatrisk population
Hyperkolesterolæmi:
Børn og unge bør kun behandles af specialister inden for pædiatrisk hyperlipidæmi, og
patienterne bør regelmæssigt revurderes for at vurdere virkningen af behandlingen.
Anbefalet startdosis til patienter over 10 år er 10 mg daglig, der kan optitreres til 20 mg
daglig. Titrering skal foretages i overensstemmelse med individuel respons og tolerabilitet
hos den pædiatriske patient. Sikkerhedsinformation for børn og unge behandlet med doser
over 20 mg, svarende til ca. 0,5 mg/kg, er begrænset.
Der er begrænset erfaring med behandling af børn i alderen 6-10 år (se pkt. 5.1).
Atorvastatin er ikke indiceret til behandling af børn under 10 år.
Andre lægemiddelformer og -styrker kan være mere velegnede til denne population.
Indgivelsesmåde
Atsteinar er til oral administration. Den daglige dosis atorvastatin gives på en gang og kan
gives på et hvilket som helst tidspunkt af dagen med eller uden mad.
4.3
Kontraindikationer
Atsteinar er kontraindiceret til patienter:
med overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af
hjælpestofferne
med aktiv leversygdom eller uafklaret vedvarende forhøjelse af serumtransaminaser
svarende til mere end 3 gange den øvre normalgrænse
under graviditet, i ammeperioden og hos fertile kvinder, der ikke anvender sikker
antikonception (se pkt. 4.6).
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Leverpåvirkning
Leverfunktionen bør undersøges før indledning af behandlingen og derefter jævnligt.
Patienter, som udvikler tegn og symptomer på leverskade, bør have undersøgt
leverfunktionen. Patienter, der udvikler forhøjede transaminaseniveauer, skal monitoreres,
indtil værdierne atter er normaliseret. Ved vedvarende forhøjelse af transaminaserne på
mere end 3 gange den øvre normalgrænse (ULN), anbefales det at reducere dosis eller
seponere Atsteinar (se pkt. 4.8).
Atsteinar bør anvendes med forsigtighed til patienter, som har et stort alkoholforbrug
og/eller tidligere har haft leversygdom.
Forebyggelse af apopleksi ved aggressiv reduktion i kolesterolniveauer
I en post hoc-analyse af apoplektiske subtyper hos patienter uden koronar hjertesygdom
(CHD), som for nylig fik apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TCA), var der en
højere incidens af hjerneblødning hos patienter, der initialt fik 80 mg atorvastatin,
sammenlignet med placebo. Den øgede risiko blev især noteret hos patienter, der havde
hjerteblødning eller lakunær infarkt i anamnesen ved indtræden i undersøgelsens. Hos
patienter med tidligere hjerneblødning eller lakunær infarkt i anamnesen var forholdet
mellem fordele og ulemper ved atorvastatin 80 mg usikker og den potentielle risiko for at
få en hjerneblødning bør overvejes nøje før initiering af behandlingen (se pkt. 5.1).
49481_spc.docx
Side 3 af 22
Påvirkning af skeletmuskulatur
Ligesom andre HMG-CoA-reduktasehæmmere kan atorvastatin i sjældne tilfælde påvirke
skeletmuskulaturen med myalgi, myositis og myopati til følge, hvilket kan udvikle sig til
rabdomyolyse – en potentielt livstruende tilstand, der er kendetegnet ved markant
forhøjede kreatinkinaseniveauer (CK) (> 10 gange den øvre normalgrænse),
myoglobinæmi og myoglobinuri, hvilket kan føre til nyresvigt.
Før behandlingen
Atorvastatin bør gives med forsigtighed til patienter med prædisponerende faktorer for
rabdomyolyse. CK-niveauet bør måles før indledning af behandling med statiner i følgende
tilfælde:
Nedsat nyrefunktion
Hypothyroidisme
Personlige eller familiære arvelige muskelsygdomme i anamnesen
Muskeltoksicitet efter behandling med et statin eller fibrat
Leversygdom og/eller et stort alkoholforbrug i anamnesen
Hos ældre (>70 år) skal behovet for målingen vurderes ud fra forekomsten af andre
faktorer, der kan disponere patienten for rabdomyolyse.
Tilfælde, hvor en stigning i plasmaniveauerne kan forekomme, f.eks. interaktioner (se
pkt. 4.5) og særlige populationer, herunder genetiske subpopulationer (se pkt. 5.2)
I sådanne tilfælde bør risikoen ved behandlingen overvejes i forhold til mulig fordel, og
klinisk monitorering anbefales. Hvis CK-niveauerne er signifikant forhøjet (> 5 gange
ULN) ved baseline, bør behandlingen ikke startes.
Kreatinkinasemåling
Kreatinkinase (CK) bør ikke måles efter hård fysisk anstrengelse, eller hvis der er en anden
plausibel årsag til forhøjet CK, da det vanskeliggør en fortolkning af værdierne. Hvis CK-
niveauerne er signifikant forhøjet ved baseline (> 5 gange ULN), bør de måles igen inden
for 5-7 dage for at få resultatet bekræftet.
Under behandlingen
Patienterne skal opfordres til omgående at indberette muskelsmerter, kramper eller
svaghed især hvis det ledsages af utilpashed eller feber.
Hvis sådanne symptomer opstår under behandling med atorvastatin, bør CK-værdien
måles. Hvis denne værdi findes signifikant forhøjet (> 5 gange ULN), bør
behandlingen seponeres.
Hvis muskelsymptomerne er alvorlige og medfører daglige gener, selv hvis CK-
værdien er forhøjet til ≤ 5 gange ULN, bør seponering af behandlingen overvejes.
Hvis symptomerne fortager sig, og CK-værdierne normaliseres, bør reintroduktion af
atorvastatin eller introduktion af anden statinbehandling overvejes, idet der gives
laveste dosis og med tæt monitorering.
Atorvastitin skal seponeres ved klinisk signifikant stigning i CK-værdien (> 10 gange
ULN), eller hvis der er mistanke om rabdomyolyse, eller rabdomyolyse
diagnosticeres.
49481_spc.docx
Side 4 af 22
Samtidig behandling med andre lægemidler
Risikoen for rabdomyolyse øges, hvis atorvastatin gives samtidig med visse lægemidler,
som kan øge atorvastatins plasmakoncentration, såsom potente hæmmere af CYP3A4 eller
transportproteiner (f.eks. ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol,
ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol og hiv-proteasehæmmere, herunder
ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir osv.). Risikoen for myopati kan også
stige ved samtidig administration af gemfibrozil og andre fibrater, erythromycin, niacin og
ezetimibe. Alternative (non-interaktion) behandlinger bør overvejes i stedet for denne type
medicin, hvis det er muligt.
I tilfælde, hvor samtidig anvendelse af denne type medicin og atorvastatin er nødvendig,
bør fordele og risici ved den samtidige behandling overvejes nøje. Det anbefales at
anvende en lavere maksimumdosis af atorvastatin til patienter, som samtidig får
lægemidler, der øger plasmakoncentrationen af atorvastatin. Desuden bør der i tilfælde af
potente CYP3A4-hæmmere overvejes en lavere startdosis af atorvastatin, og passende
klinisk monitorering af disse patienter anbefales (se pkt. 4.5).
Atorvastatin må ikke administreres sammen med systemiske formuleringer af fusidinsyre
eller inden for 7 dage efter ophør med fusidinsyre behandling. Hos patienter, hvor
anvendelse af systemisk fusidinsyre anses for at være essentielt, skal statinbehandlingen
seponeres under hele behandlingsforløbet med fusidinsyre. Der har været rapporteret om
rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået en kombination af
fusidinsyre og statiner (se pkt. 4.5). Patienter skal rådes til straks at søge lægehjælp, hvis
de oplever nogen former for symptomer på muskelsvaghed, -smerter eller -ømhed.
Statinbehandling kan genetableres syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre.
I ganske særlige tilfælde, hvor der er behov for forlænget systemisk behandling med
fusidinsyre, f.eks. til behandling af svære infektioner, skal der tages stilling til behovet for
samtidig administration af atorvastatin og fusidinsyre fra gang til gang og under tæt
lægeligt opsyn.
Immunmedieret nekrotiserende myopati
I meget sjældne tilfælde er beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM)
under eller efter behandling med visse statiner. Klinisk er IMNM karakteriseret ved
vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serum-kreatininkinase, som begge
vedvarer trods seponering af statinbehandlingen.
Interstitiel lungesygdom
Sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom er blevet rapporteret ved brug af nogle statiner,
særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.8). Symptomer kan inkludere dyspnø, tør hoste og
forværring af den generelle helbredsstatus (træthed, vægttab og feber). Hvis der er
mistanke om, at et patient har udviklet interstitiel lungesygdom skal statin behandlingen
afbrydes.
Diabetes mellitus
Der er tegn på, at statiner som klasseeffekt øger blodsukkeret, og hos nogle patienter med høj
risiko for udvikling af diabetes, kan medføre en grad af hyperglykæmi, hvor egentlig
diabetesbehandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af den
vaskulære risiko, og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen.
Risikopatienter (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/L, BMI> 30 kg/m
, forhøjede triglycerider,
forhøjet blodtryk) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til nationale
retningslinier
49481_spc.docx
Side 5 af 22
Pædiatrisk population
Udviklingsmæssig sikkerhed i den pædiatriske population er ikke blevet undersøgt (se pkt.
4.8).
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Samtidigt administrerede lægemidlers virkning på atorvastatin
Atorvastatin metaboliseres af cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) og er et substrat til
transportproteiner, f.eks. lever-uptake-transportproteinet OATP1B1. Samtidig
administration af lægemidler, som er CYP3A4- eller transportproteinhæmmere, kan føre til
øgede plasmakoncentrationer af atorvastatin og øget risiko for myopati. Risikoen kan også
øges ved samtidig administration af atorvastatin og andre lægemidler, som har potentiale
til at inducere myopati, f.eks. fibrater og ezetimib (se pkt. 4.4).
CYP3A4-hæmmere
Potente CYP3A4-hæmmere er vist at føre til markant forhøjede koncentrationer af
atorvastatin (se tabel 1 og nærmere oplysninger nedenfor). Samtidig administration af
potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin,
stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol og hiv-proteasehæmmere,
herunder ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir osv.) bør om muligt undgås. I
tilfælde, hvor samtidig administration af disse lægemidler og atorvastatin ikke kan undgås,
bør lavere start- og maksimumdoser af atorvastatin overvejes, og passende klinisk
monitorering af patienten anbefales (se tabel 1).
Moderate CYP3A4-hæmmere (f.eks. erythromycin, diltiazem, verapamil og fluconazol)
kan øge plasmakoncentrationerne af atorvastatin (se tabel 1). Der er observeret en øget
risiko for myopati, når erythromycin kombineres med statiner. Der er ikke udført
interaktionsundersøgelser, som vurderer virkningen af amiodaron eller verapamil på
atorvastatin. Både amiodaron og verapamil er vist at hæmme CYP3A4-aktivitet, og
samtidig administration med atorvastatin kan medføre øget eksponering for atorvastatin.
Derfor bør en lavere maksimumdosis af atorvastatin overvejes, og passende klinisk
monitorering af patienten anbefales ved samtidig brug med moderate CYP3A4-hæmmere.
Passende klinisk monitorering anbefales efter initiering eller efter dosisjustering af
hæmmeren.
CYP3A4-induktorer
Samtidig administration af atorvastatin og induktorer af cytokrom P450 3A (f.eks.
efavirenz, rifampin, prikbladet perikon) kan føre til variable reduktioner i
plasmakoncentrationerne af atorvastatin. På grund af rifampins dualinteraktionsmekanisme
(cytokrom P450 3A-induktion og hæmning af hepatocyt-uptake-transportproteinet
OATP1B1) anbefales samtidig administration af atorvastatin og rifampin, da forsinket
administration af atorvastatin efter administration af rifampin har været forbundet med
signifikant reduktion i atorvastatins plasmakoncentration. Rifampins virkning på
atorvastatinkoncentrationerne i hepatocytterne er imidlertid ukendt, og hvis samtidig
administration ikke kan undgås, bør patienterne monitoreres nøje i forhold til virkningen.
Transportproteinhæmmere
Transportproteinhæmmere (f.eks. ciclosporin) kan øge den systemiske eksponering for
atorvastatin (se tabel 1). Det er ukendt, hvordan hæmning af transportproteiner i leveren
påvirker atorvastatinkoncentrationen i hepatocytter. Hvis samtidig administration ikke kan
undgås, anbefales en dosisreduktion og klinisk monitorering i forhold til virkningen (se
tabel 1).
49481_spc.docx
Side 6 af 22
Gemfibrozil/fibrater
Anvendelse af fibrater alene er af og til forbundet med muskelrelaterede hændelser,
herunder rabdomyolyse. Risikoen for disse hændelser kan være forøget ved samtidig
anvendelse af fibrater og atorvastatin. Hvis samtidig administration ikke kan undgås, bør
den laveste dosis atorvastatin til opnåelse af behandlingsmål anvendes, og passende
monitorering af patienterne bør iværksættes (se pkt. 4.4).
Ezetimib
Ezetimib som monoterapi er sat i forbindelse med muskelrelaterede hændelser, herunder
rabdomyolyse. Risikoen for disse hændelser kan derfor være forøget ved samtidig
anvendelse af ezetimib og atorvastatin. Passende klinisk monitorering af disse patienter
anbefales.
Colestipol
Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter var lavere (ca. 25 %),
når colestipol blev administreret samtidig med atorvastatin. Lipidvirkningen var dog større,
når atorvastatin og colestipol blev administreret samtidigt, end når de to midler blev givet
hver for sig.
Fucidinsyre
Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan være øget ved samtidig administration
af systemisk fusidinsyre og statiner. Mekanismen for denne interaktion (om den er
farmakodynamisk eller farmakokinetisk, eller begge) er endnu ikke kendt. Der har været
rapporteret om rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået
denne kombination.
Hvis behandling med systemisk fusidinsyre er nødvendig, skal behandling med
atorvastatin seponeres under hele behandlingen med fusidinsyre. Se også pkt. 4.4.
Atorvastatins virkning på samtidigt administrerede lægemidler
Digoxin
Samtidig administration af flere doser digoxin og 10 mg atorvastatin øgede digoxin-
koncentrationerne ved steady state let. Patienter, som tager digoxin, bør monitoreres
passende.
Perorale kontraceptiva
Samtidig administration af atorvastatin og perorale kontraceptiva øgede plasma-
koncentrationen af norethindron og ethinylestradiol.
Warfarin
I et klinisk forsøg med patienter, som fik kronisk warfarinbehandling, førte samtidig
administration af atorvastatin 80 mg daglig og warfarin til et lille fald i protrombintid på
omkring 1,7 sekunder i de første 4 dage af behandlingen, og dette normaliseredes inden for
15 dage med atorvastatinbehandling. Selvom der kun i meget sjældne tilfælde er
indberetninger om klinisk signifikante antikoagulantinteraktioner, bør protrombintiden
fastslås, før atorvastatin initieres hos patienter, som tager coumarin-antikoagulantia, og
tilstrækkeligt hyppigt tidligt i behandlingen til at sikre, at der ikke sker nogen signifikant
ændring af protrombintiden. Når en stabil protrombintid er dokumenteret, kan
protrombintiderne monitoreres med de intervaller, der sædvanligvis anbefales for patienter
på coumarin-antikoagulantia. Hvis dosis af atorvastatin ændres eller seponeres, bør samme
49481_spc.docx
Side 7 af 22
procedure gentages. Atorvastatinbehandling har ikke været forbundet med blødning eller
ændringer i protrombintid hos patienter, som ikke tager antikoagulantia.
Tabel 1: Samtidigt administrerede lægemidlers virkning på atorvastatins farmakokinetik
Samtidigt administreret
lægemiddel og dosisregime
Atorvastatin
Dosis
(mg)
Ændring i
&
Klinisk anbefaling
Tipranavir 500 mg
BID/Ritonavir 200 mg BID, 8
dage (dag 14 til 21)
40 mg
på dag
1, 10
mg på
dag 20
↑9,4
gange
I tilfælde, hvor samtidig
administration med atorvastatin er
nødvendig, må 10 mg atorvastatin
daglig ikke overskrides. Klinisk
monitorering af disse patienter
anbefales.
Ciclosporin 5,2 mg/kg/dag, stabil
dosis
10 mg
OD i
28 dage
↑8,7
gange
Lopinavir 400 mg BID/Ritonavir
100 mg BID, 14 dage
20 mg
OD i 4
dage
↑5,9
gange
I tilfælde, hvor samtidig
administration med atorvastatin er
nødvendig, anbefales lavere
vedligeholdelsesdoser af atorvastatin.
Ved atorvastatindoser på over 20 mg
anbefales klinisk monitorering af disse
patienter.
Clarithromycin 500 mg BID, 9
dage
80 mg
OD i 8
dage
↑4,4
gange
Saquinavir 400 mg BID/
Ritonavir 300 mg BID fra dag 5-
7, øges til 400 mg BID på dag 8),
dag 5-18, 30 min. efter
administration af atorvastatin
40 mg
OD i 4
dage
↑3,9
gange
I tilfælde, hvor samtidig
administration med atorvastatin er
nødvendig, anbefales lavere
vedligeholdelsesdoser af atorvastatin.
Ved atorvastatindoser over 40 mg
anbefales klinisk monitorering af disse
patienter.
Darunavir 300 mg BID/
Ritonavir 100 mg BID, 9 dage
10 mg
OD i 4
dage
↑3,3
gange
Itraconazol 200 mg OD, 4 dage
40 mg
↑3,3
gange
Fosamprenavir 700 mg BID/
Ritonavir 100 mg BID, 14 dage
10 mg
OD i 4
dage
↑2,5
gange
49481_spc.docx
Side 8 af 22
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14
dage
10 mg
OD i 4
dage
↑2,3
gange
Nelfinavir 1250 mg BID, 14
dage
10 mg
OD i
28 dage
↑1,7
gange^
Ingen specifik anbefaling
Grapejuice, 240 ml OD *
40 mg,
↑37 %
Samtidigt indtag af store mængder
grapejuice og atorvastatin anbefales
ikke.
Diltiazem 240 mg OD, 28 dage
40 mg,
↑51 %
Efter initiering eller dosisjusteringer af
diltiazem anbefales passende klinisk
monitorering af disse patienter.
Erythromycin 500 mg QID, 7
dage
10 mg,
↑33 %^
Lavere maksimumdosis og klinisk
monitorering af disse patienter
anbefales.
Amlodipin 10 mg, enkelt dosis
80 mg,
↑18 %
Ingen specifik anbefaling.
Cimetidin 300 mg QID, 2 uger
10 mg
OD i 4
uger
↓mindre
end 1 %^
Ingen specifik anbefaling.
Antacidasuspension af
magnesium og
aluminiumhydroxider, 30 ml
QID, 2 uger
10 mg
OD i 4
uger
↓35 %^
Ingen specifik anbefaling.
Efavirenz 600 mg OD, 14 dage
10 mg i
3 dage
↓41 %
Ingen specifik anbefaling.
Rifampin 600 mg OD, 7 dage
(samtidig administration)
40 mg
↑30 %
Hvis samtidig administration ikke kan
undgås, anbefales samtidig
administration af atorvastatin og
rifampin med klinisk monitorering.
Rifampin 600 mg OD, 5 dage
(doser adskilt)
40 mg
↓80 %
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dage
40 mg
↑35 %
Lavere startdosis og klinisk
monitorering af disse patienter
anbefales.
Fenofibrat 160 mg OD, 7 dage
40 mg
↑3 %
Lavere startdosis og klinisk
monitorering af disse patienter
anbefales.
&
Data angivet som x gange ændring repræsenterer et simpelt forhold mellem samtidig
administration og atorvastatin alene (dvs. 1 gang = ingen ændring). Data angivet som %
ændring repræsenterer den procentuelle forskel i forhold til atorvastatin alene (dvs. 0 %
= ingen ændring).
Se pkt. 4.4 og 4.5 for klinisk signifikans.
Indeholder en eller flere bestanddele, som hæmmer CYP3A4 og kan øge
plasmakoncentrationen af lægemidler, som metaboliseres af CYP3A4. Indtag af et 240
ml glas grapejuice medførte også et fald i AUC på 20,4 % for den aktive orthohydroxy-
metabolit. Store mængder af grapejuice (over 1,2 l daglig i 5 dage) øgede atorvastatins
AUC 2,5 gange og AUC for aktive (atorvastatin og metabolitter).
Total atorvastatin-ækvivalent aktivitet
Stigning er angivet som ”↑”, fald som ”↓”
OD = En gang daglig; SD = Enkeltdosis; BID = To gange daglig; QID = Fire gange daglig
49481_spc.docx
Side 9 af 22
Tabel 2: Atorvastatins virkning på samtidigt administrerede lægemidlers farmakokinetik
Atorvastatin og doseringsregime
Samtidig administreret lægemidel
Lægemiddel/dosis
(mg)
Ændring i
&
Klinisk
anbefaling
80 mg OD i 10 dage
Digoxin 0,25 mg OD,
20 dage
↑15 %
Patienter, som
tager digoxin,
bør monitoreres
passende.
40 mg OD i 22 dage
Oral kontraception
OD, 2 måneder
- norethindron 1 mg
-ethinylestradiol 35
↑28 %
↑19 %
Ingen specifik
anbefaling.
80 mg OD i 15 dage
* Phenazon, 600 mg
↑3 %
Ingen specifik
anbefaling
&
Data anført som % ændring repræsenterer den procentuelle forskel i forhold til
atorvastatin alene (dvs. 0 % = ingen ændring)
Samtidig administration af flere doser atorvastatin og phenazon viste en lille eller slet
ingen virkning i clearance af phenazon.
Stigning er angivet som ”↑”, fald som ”↓”
OD = En gang daglig; SD = Enkeltdosis
Pædiatrisk population
Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne. Omfanget af interaktioner i den
pædiatriske population er ikke kendt. Ved behandling af børn og unge skal der tages højde
for de ovenfor nævnte interaktioner for voksne og for advarslerne i pkt. 4.4.
4.6
Graviditet og amning
Fertilitet
I dyreforsøg havde atorvastatin ingen indvirkning på hanners eller hunners fertilitet (se pkt.
5.3).
Fertile kvinder
Fertile kvinder bør anvende passende kontraception under behandlingen (se pkt. 4.3).
Graviditet
Atsteinar er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Sikkerheden hos gravide kvinder
er ikke fastlagt. Der er ikke udført kontrollerede kliniske forsøg med atorvastatin hos
gravide kvinder. Der er i sjældne tilfælde modtaget indberetninger om medfødte
misdannelser efter intrauterin eksponering for HMG-CoA-reduktasehæmmere. Dyreforsøg
har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).
Maternel behandling med atorvastatin kan mindske fosterets niveauer af mevalonat, som er
et forstadie i kolesterolbiosyntesen. Arteriosklerose er en kronisk proces, og normalt bør
seponering af lipidsænkende lægemidler under graviditet have ringe virkning på den
langsigtede risiko, som er forbundet med primær hyperkolesterolæmi.
49481_spc.docx
Side 10 af 22
Derfor bør Atsteinar ikke anvendes til kvinder, som er gravide, forsøger at blive gravide
eller har mistanke om, at de er gravide. Behandling med Atsteinar bør afbrydes under
graviditeten, eller indtil det er fastslået, at kvinden ikke er gravid (se pkt. 4.3.)
Amning
Det vides ikke, om atorvastatin eller dets metabolitter udskilles i human modermælk. Hos
rotter svarer plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter til
koncentrationerne i mælk (se pkt. 5.3). Da der er risiko for alvorlige bivirkninger, bør
kvinder, som tager Atsteinar, ikke amme deres spædbørn (se pkt. 4.3). Atorvastatin er
kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Atsteinar påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene
maskiner.
4.8
Bivirkninger
Ifølge databasen over atorvastatin-placebokontrollerede kliniske forsøg med 16.066
patienter (8755 fik atorvastatin og 7311 placebo) blev patienterne behandlet i gennemsnit
53 uger, og 5,2 % på atorvastatin standsede behandlingen pga. bivirkninger sammenlignet
med 4,0 % af patienterne der fik placebo.
På baggrund af data fra kliniske studier og omfattende erfaring efter markedsføring
fremgår atorvastatins bivirkningsprofil af nedennævnte tabel.
Anslåede hyppigheder af bivirkninger er opstillet i henhold til følgende: almindelig (≥
1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til <
1/1.000), meget sjælden (≥ 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra
forhåndenværende data).
Infektioner og parasitære sygdomme
Almindelig: Nasopharyngitis.
Blod og lymfesystem
Sjælden: Trombocytopeni.
Immunsystemet
Almindelig: Allergiske reaktioner.
Meget sjælden: Anafylaksi.
Metabolisme og ernæring
Almindelig: Hyperglykæmi.
Ikke almindelig: Hypoglykæmi, vægtstigning, anoreksi
Psykiske forstyrrelser
Ikke almindelig: Mareridt, insomni.
Nervesystemet
Almindelig: Hovedpine.
Ikke almindelig: Svimmelhed, paræstesi, hypæstesi, dysgeusi, amnesi.
Sjælden: Perifer neuropati.
49481_spc.docx
Side 11 af 22
Øjne
Ikke almindelig: Sløret syn.
Sjælden: Synsforstyrrelser.
Øre og labyrint
Ikke almindelig: Tinnitus.
Meget sjælden: Høretab.
Luftveje, thorax og mediastinum
Almindelig: Smerter i næse- og halssvælg, epistaxis.
Mave-tarm-kanalen
Almindelig: Obstipation, flatulens, dyspepsi, kvalme, diarré.
Ikke almindelig: Opkastning, smerter i øvre og nedre abdomen, bøvsen, pancreatitis.
Lever og galdeveje
Ikke almindelig: Hepatitis.
Sjælden: Kolestase.
Meget sjælden: Leversvigt.
Hud og subkutane væv
Ikke almindelig: Urticaria, huddslæt, pruritus, alopecia.
Sjælden: Angioneurotisk ødem, bulløs dermatitis, inklusive erythema multiforme, Stevens-
Johnson's syndrom og toksisk epidermal nekrolyse.
Knogler, led, muskler og bindevæv
Almindelig: Myalgi, artralgi, smerter i ekstremitet, muskelspasmer, hævede led,
rygsmerter.
Ikke almindelig: Nakkesmerter, muskelsvaghed.
Sjælden: Myopati, myositis, rabdomyolyse, tendenopati af og til med komplikationen
ruptur.
Ikke kendt: Immunmedieret nekrotiserende myopati (se pkt. 4.4).
Det reproduktive system og mammae
Meget sjælden: Gynækomasti.
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
Ikke almindelig: Utilpashed, asteni, brystsmerter, perifert ødem, træthed, pyreksi.
Undersøgelser
Almindelig: Abnormale leverfunktionstest, forhøjet kreatinkinase i blodet.
Ikke almindelig: Leukocyturi.
Som for andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er der rapporteret forhøjede
serumtransaminaser hos patienter, der fik atorvastatin. Disse ændringer var for det meste
milde og forbigående, og det var ikke nødvendigt at seponere behandlingen. Der forekom
klinisk relevante (> 3 gange øvre normalgrænse) forhøjelser i serumtransaminaser hos
0,8 % af de patienter, der fik atorvastatin. Disse forhøjelser var dosisrelaterede og var
reversible hos alle patienter.
I kliniske forsøg forekom forhøjet serumkreatinkinase (CK) over tre gange den øvre
normalgrænse hos 2,5 % af de patienter, der fik atorvastatin, hvilket svarer til
49481_spc.docx
Side 12 af 22
observationer for andre HMG-CoA-reduktasehæmmere i kliniske studier. Niveauer på
mere end 10 gange den øvre normalgrænse forekom hos 0,4 % af de
atorvastatinbehandlede patienter (se pkt. 4.4).
Følgende bivirkninger er rapporteret ved brug af nogle statiner:
Seksuel dysfunktion.
Depression.
Sjældne tilfælde af interstietiel lungesygdom, særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.4).
Diabetes mellitus: Frekvensen vil afhænge af tilstedeværelse eller fravær af
risikofaktorer (fasteglukose ≥ 5,6 mmol/L, BMI> 30 kg/m2, forhøjede triglycerider,
forhøjet blodtryk i anamnesen).
Pædiatrisk population
Den kliniske sikkerhedsdatabase indeholder sikkerhedsdata for 249 pædiatriske patienter,
der fik atorvastatin. Heriblandt var 7 patienter < 6 år, 14 patienter var mellem 6 og 9 år, og
228 patienter var mellem 10 og 17 år.
Nervesystemet
Almindelig: Hovedpine
Mave-tarm-kanalen
Almindelig: Abdominalsmerter
Undersøgelser
Almindelig: Forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet blod-kreatinin-fosfokinase
Ud fra de tilgængelige data forventes frekvens, type og alvorlighed af bivirkningerne hos
børn og unge at være de samme som hos voksne. Der er begrænset erfaring med sikkerhed
ved langtidsbehandling hos børn og unge.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Der findes ikke en specifik behandling af overdosering med atorvastatin. I tilfælde af over-
dosering bør patienten behandles symptomatisk, og de fornødne støtteforanstaltninger
iværksættes efter behov. Leverfunktionstest og serum-CK-målinger bør udføres. På grund
af en voldsom binding af atorvastatin til plasmaproteiner forventes hæmodialyse ikke at
forstærke clearance af atorvastatin signifikant.
49481_spc.docx
Side 13 af 22
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: C 10 AA 05. Lipidmodificerende stoffer, HMG-CoA-reduktasehæmmere.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Atorvastatin er en selektiv, kompetitiv hæmmer af HMG-CoA-reduktase, det
hastighedsbegrænsende enzym, der er ansvarligt for konvertering af
3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzym A til mevalonat, et forstadium til steroler inklusive
kolesterol. Triglycerider og kolesterol i leveren indgår i lipoproteiner med meget lav
densitet (VLDL) og frigives i plasma, hvorfra de transporteres til perifere væv.
Lavdensitetslipoprotein (LDL) dannes af VLDL og kataboliseres især af receptoren med
høj affinitet for LDL (LDL-receptoren).
Atorvastatin sænker plasma-kolesterol- og lipoproteinserumkoncentrationer ved at hæmme
syntesen af HMG-CoA-reduktase og derefter kolesterolbiosyntese i leveren samt øger
antallet af lever-LDL-receptorer på celleoverfladen for at øge optagelse og katabolisering
af LDL.
Atorvastatin reducer LDL-produktion og antallet af LDL-partikler. Atorvastatin
frembringer en omfattende og vedvarende stigning i LDL-receptoraktivitet kombineret
med en forbedring af kvaliteten af LDL-partikler i kredsløbet.
Atorvastatin reducerer effektivt LDL-C hos patienter med homozygot familiær hyper-
kolesterolæmi, en population, der sædvanligvis ikke reagerer på lipidsænkende lægemidler.
Atorvastatin har vist sig at sænke total-C (30 %-46 %), LDL-C (41 %-61 %),
apolipoprotein B (34 %-50 %) og triglycerider (14 %-33 %), men forårsagede variable
stigninger i HDL-C og apolipoprotein A1 i et dosisresponsstudie. Disse resultater er
konsistente hos patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi, nonfamiliære
former for hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi samt hos patienter med ikke-
insulinkrævende diabetes mellitus.
Det er vist, at reduktion i total-C, LDL-C og apolipoprotein B reducerer risikoen for
kardiovaskulære hændelser og kardiovaskulær mortalitet.
Homozygot familiær hyperkolesterolæmi
I et 8-ugers open-label multicenterforsøg med ”compassionate use” med en
forlængelsesfase af variabel længde deltog 335 patienter, hvoraf 89 var identificeret som
patienter med familær hyperkolæsterolæmi. Af disse 89 patienter var den gennemsnitlige
procentvise reduktion i LDL-C omkring 20 %. Atorvastatin blev administreret i doser på
op til 80 mg/dag.
Arteriosklerose
I forsøget Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering (REVERSAL) blev
virkningen af intensiv lipidsænkning med atorvastatin 80 mg og standardlipidsænkning
med pravastatin 40 mg på koronar arteriosklerose evalueret ved hjælp af intravaskulær
ultralydsscanning (IVUS) under angiografi hos patienter med koronar hjertesygdom. I
49481_spc.docx
Side 14 af 22
dette randomiserede, dobbeltblinde, kontrollerede kliniske multicenterforsøg udførtes
IVUS ved baseline og efter 18 måneder hos 502 patienter. I atorvastatingruppen (n=253)
sås ingen progression af arteriosklerose.
Den mediane procentvise ændring i forhold til baseline i total atheromavolumen (det
primære forsøgskriterium) var -0,4 % (p=0,98) i atorvastatingruppen og +2,7 % (p=0,001)
i pravastatingruppen (n=249). Sammenholdt med pravastatin var virkningen af atorvastatin
statistisk signifikant (p=0,02). Intensiv lipidsænknings virkning på kardiovaskulære
endepunkter (f.eks. behov for revaskularisering, ikke-fatal myokardieinfarkt, død pga.
koronar sygdom) indgik ikke i forsøget.
I atorvastatingruppen blev LDL-C sænket til et gennemsnit på 2,04 mmol/l
(78,9 mg/dl
30) fra baseline 3,89 mmol/l
0,7 (150 mg/dl
28, og i
pravastatingruppen blev LDL-C sænket til et gennemsnit på 2,85 mmol/l
0,7 (110 mg/dl
26) fra baseline 3,89 mmol/l
0,7 (150 mg/dl
26) (p<0,0001). Atorvastatin medførte
også en signifikant sænkning af gennemsnitligt totalkolesterol med 34,1 % (pravastatin:
-18,4 %, p<0,0001), gennemsnitlige triglyceridniveauer med 20 % (pravastatin: -6,8 %,
p<0,0009) og gennemsnitligt apolipoprotein B med 39,1 % (pravastatin: -22,0 %,
p<0,0001).
Atorvastatin øgede gennemsnitligt HDL-C med 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=ikke
signifikant). Der sås en gennemsnitlig reduktion på 36,4 % i CRP i atorvastatingruppen
sammenlignet med en reduktion på 5,2 % i pravastatingruppen (p<0,0001).
Forsøgsresultaterne blev opnået for styrken 80 mg, hvorfor disse ikke kan ekstrapoleres til
de lavere doser.
De to behandlingsgrupper var sammenlignelige, hvad angår sikkerhed og tolerance.
Det blev i dette forsøg ikke undersøgt, hvordan intensiv lipidsænkning påvirker vigtige
kardiovaskulære endepunkter. Derfor er der ikke kendskab til den kliniske betydning af
sådanne billeddiagnostiske resultater for primær og sekundær profylakse af
kardiovaskulære hændelser.
Akut koronarsyndrom
I MIRACL-studiet blev atorvastatin 80 mg vurderet hos 3.086 patienter (atorvastatin
n=1538; placebo n=1548) med akut koronarsyndrom (non-Q-tak MI eller ustabil angina).
Behandling blev initieret under den akutte fase efter hospitalsindlæggelse og varede i en
periode på 16 uger. Behandling med atorvastatin 80 mg/dag forlængede tiden til forekomst
af kombineret primært endepunkt, defineret som død af enhver årsag, ikke-fatal MI,
genoplivet efter hjertestop eller angina pectoris med tegn på myokardieiskæmi, der kræver
hospitalsindlæggelse, med en risikoreduktion på 16 % (p=0,048). Dette skyldes primært en
risikoreduktion på 26 % i genindlæggelse for angina pectoris med tegn på
myokardieiskæmi (p=0,018). De øvrige sekundære endepunkter var ikke selvstændigt
signifikante (samlet: placebo: 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).
Atorvastatins sikkerhedsprofil i MIRACL-forsøget var i overensstemmelse med det, der er
beskrevet i pkt. 4.8.
Profylakse af kardiovaskulær sygdom
Atorvastatins virkning på fatal og ikke-fatal koronar hjertesygdom blev vurderet i et
randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg, ASCOT-LLA (Anglo-
Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Patienterne var hypertensive,
49481_spc.docx
Side 15 af 22
40-79 år gamle og uden tidligere myokardieinfarkt eller behandling for angina pectoris, og
de havde totalkolesterol ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Alle patienter havde mindst 3 af de
prædefinerede kardiovaskulære risikofaktorer: hankøn, alder ≥55 år, ryger, diabetes,
anamnestisk koronar hjertesygdom (CHD) hos en slægtning i første led,
totalkolesterol:HDL-kolesterol>6, perifer karsygdom, venstre ventrikel hypertrofi, tidligere
cerebrovaskulært attak, specifik EKG-anomali, proteinuri/albuminuri. Ikke alle de
inkluderede patienter bedømtes til at have en høj risiko for første kardiovaskulære
hændelse.
Patienterne blev behandlet med antihypertensiva (et regime med enten amlodipin eller
atenolol) og enten atorvastatin 10 mg daglig (n=5168) eller placebo (n=5137).
Atorvastatins absolutte og relative risikoreduktion fremgår af tabellen nedenfor:
Hændelse
Relativ
risiko-
reduktion
Antal hændelser
(atorvastatin
versus placebo)
Absolut risiko-
reduktion
p-værdi
Fatal CHD plus ikke-
fatal MI
36 %
100 versus 154
1,1 %
0,0005
Kardiovaskulære
hændelser og
revaskulariserings-
procedurer i alt
20 %
389 versus 483
1,9 %
0,0008
Koronare hændelser,
totalt
29 %
178 versus 247
1,4 %
0,0006
Baseret på forskellen mellem rå data for hændelser, der optræder i løbet af en median
opfølgning på 3,3 år.
CHD = koronar hjertesygdom. MI = myokardieinfarkt.
Total mortalitet og kardiovaskulær mortalitet reduceredes ikke signifikant (185 versus 212
hændelser, p=0,17 og 74 versus 82 hændelser, p=0,51). I undergruppeanalyser fordelt på
køn (81 % mænd, 19 % kvinder) sås en gunstig virkning af atorvastatin hos mændene, men
den kunne ikke påvises hos kvinderne, hvilket muligvis skyldtes den lave forekomst af
hændelser i undergruppen med kvinder. Samlet mortalitet og kardiovaskulær mortalitet var
numerisk højere blandt kvindelige patienter (38 versus 30 og 17 versus 12), men dette var
ikke statistisk signifikant. Der forekom signifikant interaktion mellem denne behandling og
antihypertensiv behandling ved baseline. Det primære endepunkt (fatal CHD plus ikke-
fatal MI) blev reduceret signifikant af atorvastatin hos patienter, der fik amlodipin
(risikoforhold 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), men ikke hos dem, der fik atenolol
(risikoforhold 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
Atorvastatins virkning på fatal og ikke-fatal kardiovaskulær sygdom blev også evalueret i
et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret multicenterforsøg, CARDS
(Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) hos patienter med type 2-diabetes i
aldersgruppen 40-75 år uden tidligere kardiovaskulær sygdom og med LDL-C
≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) og triglycerider ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Alle patienter havde
mindst 1 af følgende risikofaktorer: hypertension, ryger, retinopati, mikroalbuminuri eller
makroalbuminuri.
Patienterne fik enten atorvastatin 10 mg daglig (n=1428) eller placebo (n=1410) i op til 3,9
år i gennemsnit.
49481_spc.docx
Side 16 af 22
Atorvastatins absolutte og relative risikoreduktion fremgår af tabellen nedenfor:
Hændelse
Relativ
risiko-
reduktion
Antal
hændelser
(atorvastatin
versus
placebo)
Absolut risiko-
reduktion
p-værdi
Større
kardiovaskulære
hændelser (fatal og
ikke-fatal AMI, stum
MI, akut død pga.
CHD, ustabil angina
pectoris, CABG,
PTCA,
revaskularisering,
apopleksi)
37 %
83 versus 127
3,2 %
0,0010
MI (fatal og ikke-
fatal, AMI, stum MI)
42 %
38 versus 64
1,9 %
0,0070
Apopleksi (fatal og
ikke-fatal)
48 %
21 versus 39
1,3 %
0,0163
Baseret på forskellen mellem rå data for hændelser, der optræder i løbet af en median
opfølgning på 3,9 år.
AMI = akut myokardieinfarkt, CABG = koronar bypassoperation, CHD = koronar
hjertesygdom, MI = myokardieinfarkt, PTCA = perkutan transluminal koronar
angioplastik.
Det var ikke muligt at påvise forskellig behandlingseffekt afhængigt af patientens køn,
alder eller LDL-C ved baseline. Der sås en gunstig udvikling i mortalitet (82 dødsfald i
placebogruppen versus 61 dødsfald i atorvastatingruppen, p=0,0592),
Tilbagevendende apopleksi
I studiet Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) blev
virkningen af atorvastatin 80 mg daglig eller placebo på apopleksi evalueret hos
4731 patienter, som havde haft apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TCA) inden for
de forudgående 6 måneder og uden koronar hjertesygdom (CHD) i anamnesen.
Ppatienterne var 60 % mænd på 21-92 år (gennemsnitsalder 63 år) med et gennemsnitligt
LDL-kolesteroltal på 133 mg/dl (3,4 mmol/l) ved baseline. Gennemsnitligt LDL-C var
73 mg/dl (1,9 mmol/l) under behandling med atorvastatin og 129 mg/dl (3,3 mmol/l) under
behanding med placebo. Medianopfølgning var 4,9 år.
Atorvastatin 80 mg reducerede risikoen for det primære endepunkt for fatal eller ikke-fatal
apopleksi med 15 % (risikoforhold 0,85, 95 % KI, 0,72-1,00, p=0,05 eller 0,84, 95 % KI,
0,71-0,99, p=0,03 efter justering af baselinefaktorer) sammenlignet med placebo. Død
totaltuanset årsag var 9,1 % (216/2365) for atorvastatin versus 8,9 % (211/2366) for
placebo.
49481_spc.docx
Side 17 af 22
I en post-hoc analyse reducerede atorvastatin 80 mg incidensen af iskæmisk apopleksi
(218/2365, 9,2 % versus 274/2366, 11,6 %, p=0,01) og øgede incidensen af hæmoragisk
apopleksi (55/2365, 2,3 % versus 33/2366, 1,4 %, p=0,02) i forhold til placebo.
Risikoen for hæmoragisk apopleksi steg hos patienter, som før forsøgets start havde
haft hæmoragisk apopleksi (7/45 for atorvastatin versus 2/48 for placebo, risikoforhold
4,06, 95 % KI, 0,84-19,57) og risikoen for iskæmisk apopleksi var sammenlignelig
mellem grupperne (3/45 for atorvastatin versus 2/48 for placebo, risikoforhold 1,64,
95 % KI, 0,27-9,82).
Risikoen for hæmoragisk apopleksi steg hos patienter, som før forsøgets start havde
haft lakunær infarkt (20/708 for atorvastatin versus 4/701 for placebo, risikoforhold
4,99, 95 % KI, 1,71-14,61), men risikoen for iskæmisk apopleksi faldt også hos disse
patienter (79/708 for atorvastatin versus 102/701 for placebo, risikoforhold 0,76, 95 %
KI, 0,57-1,02). Det er muligt, at nettorisikoen for at få apopleksi er forhøjet hos
patienter, der har lakunær infarkt i anamnesen og tager atorvastatin 80 mg/dag.
Død totalt uanset årsag var 15,6 % (7/45) for atorvastatin versus 10,4 % (5/48) i
subgruppen af patienter, der tidligere havde haft hæmoragisk apopleksi. Total mortalitet
uanset årsag var 10,9 % (77/708) for atorvastatin versus 9,1 % (64/701) for placebo i
subgruppen af patienter, der tidligere havde haft lakunær infarkt.
Pædiatrisk population
Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 6-17 år
Et 8-ugers, open-label klinisk forsøg til evaluering af farmakokinetik, farmakodynamik
samt sikkerhed og tolerabilitet af atorvastatin blev udført med børn og unge med genetiske
bekræftet heterozygot familiær hyperkolesterolæmi og baseline LDL-kolesterol ≥4 mmol/l.
Der deltog i alt 39 børn og unge i alderen 6-17 år. Kohorte A omfattede 15 børn i alderen
6-12 år i Tanner-stadie 1. Kohorte B omfattede 24 børn i alderen 10-17 år i Tanner-stadie
≥2.
Startdosis i kohorte A var 5 mg atorvastatin daglig i form af en tyggetablet og 10 mg
daglig i kohorte B i form af en konventionel tablet. Atorvastatindosis kunne fordobles, hvis
patienten ikke havde nået target-LDL-kolesterol på <3,35 mmol/l i uge 4, og hvis
atorvastatin var veltolereret.
Gennemsnitsværdier for LDL-kolesterol, total-kolesterol, VLDL-kolesterol og
apolipoprotein B faldt ved uge 2 hos alle forsøgspersoner. Hos de patienter, hvor dosis blev
fordoblet, sås yderligere fald så tidligt som ved første evaluering 2 uger efter dosisøgning.
Det gennemsnitlige procentvise fald i lipidparametre var ens for begge kohorter, uanset om
forsøgspersonerne fik uændret initialdosis eller fik fordoblet initialdosis. Ved uge 8 var den
gennemsnitlige procentvise ændring fra baseline i LDL-kolesterol og total-kolesterol hhv.
ca. 40 % og 30 % over hele gruppen.
Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 10-17 år
I et dobbeltblindet, placebokontrolleret klinisk forsøg efterfulgt af en periode med open-
label blev 187 drenge og piger (der havde fået første menstruation) i alderen 10-17 år
(gennemsnit 14,1 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (FH) eller svær
hyperkolesterolæmi randomiseret til atorvastatin (n=140) eller placebo (n=47) i 26 uger,
hvorefter alle fik atorvastatin i 26 uger. Atorvastatindosis var 10 mg 1 gang daglig i de
første 4 uger og derefter titreret til 20 mg, hvis LDL-kolesterol var >3,36 mmol/l.
Atorvastatin sænkede signifikant total- kolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider og
apolipoprotein B i blodet i den 26-ugers dobbeltblindede fase. Gennemsnitlig LDL-
49481_spc.docx
Side 18 af 22
kolesterol var på 3,38 mmol/l (1,81-6,26 mmol/l) i atorvastatingruppen sammenlignet med
5,91 mmol/l (3,93-9,96 mmol/l) i placebogruppen i den 26-ugers dobbeltblindede fase.
Yderligere et pædiatrisk forsøg sammenlignede atorvastatin med colestipol hos patienter i
alderen 10-18 år med hyperkolesterolæmi. Dette forsøg viste, at atorvastatin (N=25) gav en
signifikant reduktion i LDL-kolesterol ved uge 26 (p<0,05) sammenlignet med colestipol
(N=31).
Et særligt klinisk program (”compassionate use” med patienter med svær
hyperkolesterolæmi (inklusive homozygot hyperkolesterolæmi) omfattede 46 pædiatriske
patienter behandlet med atorvastatin titreret til respons (nogle patienter fik 80 mg
atorvastatin daglig). Programmet kørte over 3 år. LDL-kolesterol blev sænket med 36 %.
Langtidsvirkninger af atorvastatinbehandling hos børn og unge til reduktion af morbiditet
og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.
Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af
resultaterne fra studier med atorvastatin hos børn i alderen 0-6 år til behandling af
heterozygot hyperkolesterolæmi og hos børn i alderen 0-18 år til behandling af homozygot
familiær hyperkolesterolæmi, kombineret (blandet) hyperkolesterolæmi, primær
hyperkolesterolæmi og til forebyggelse af kardiovaskulære hændelser (se pkt. 4.2 for
information om pædiatrisk anvendelse).
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Atorvastatin absorberes hurtigt efter oral indgift, og maksimal plasmakoncentration (C
nås i løbet af 1-2 timer. Omfanget af absorptionen stiger proportionalt med doseringen af
atorvastatin. Efter oral administration er biotilgængeligheden af atorvastatin
filmovertrukne tabletter 95-99 % sammenlignet med oral opløsning. Atorvastatins
absolutte biotilgængelighed er ca. 12 %, og den systemiske tilgængelighed af HMG-CoA-
reduktasehæmmende aktivitet er ca. 30 %. Den lave systemiske tilgængelighed skyldes
præsystemisk clearance i mave-tarm-kanalens slimhinde og/eller førstepassage-
metabolisme i leveren.
Fordeling
Gennemsnitligt fordelingsvolumen er ca. 381 l, og ≥98 % bindes til plasmaproteiner.
Biotransformation
Atorvastatin metaboliseres af cytokrom P450 3A4 til orto- og parahydroxylerede derivater
og forskellige beta-oxidationsprodukter. Ud over andre omdannelsesveje metaboliseres
disse produkter yderligere ved glucuronidering. In vitro-hæmning af HMG-CoA-reduktase
af orto- og parahydroxylerede metabolitter svarer til hæmningen af atorvastatin. Ca. 70 %
af den cirkulerende hæmning af HMG-CoA-reduktase tilskrives aktive metabolitter.
Elimination
Atorvastatin elimineres primært i galde efter hepatisk og/eller ekstrahepatisk metabolisme.
Atorvastatin synes dog ikke at gennemgå signifikant enterohepatisk recirkulation. Den
gennemsnitlige eliminationshalveringstid i plasma er ca. 14 timer hos mennesker.
Halveringstiden af HMG-CoA-reduktasehæmningen er som følge af aktive metabolitter ca.
20-30 timer.
49481_spc.docx
Side 19 af 22
Særlige patientgrupper
Ældre
Plasmakoncentrationen af atorvastatin og dets aktive metabolitter er højere hos raske ældre
end hos yngre personer, mens virkningen på lipiderne er sammenlignelig med den, der ses
hos yngre patientgrupper.
Pædiatrisk population
I et 8-ugers, open-label klinisk forsøg blev pædiatriske patienter i alderen 6-17 år og i
Tanner-stadie 1 (N=15) og Tanner-stadie ≥2 (N=24) med heterozygot familiær
hyperkolesterolæmi og baseline LDL-kolesterol ≥4 mmol/l behandlet med hhv. 5 eller 10
mg tyggetabletter eller 10 eller 20 mg filmovertrukne tabletter 1 gang daglig. Legemsvægt
var den eneste signifikante covariant i den farmakokinetiske model for
atorvastatinpopulationen. Den tilsyneladende clearance af atorvastatin efter oral
administration hos pædiatriske patienter var sammenlignelig med voksnes efter korrektion
for legemsvægt ved allometrisk skalering. Tilsvarende hermed sås fald i LDL-kolesterol og
total-kolesterol i forhold til atorvastatin- og o-hydroxyatorvastatinniveauer.
Køn
Koncentrationen af atorvastatin og dets aktive metabolitter hos kvinder afviger fra
koncentrationen hos mænd. (Kvinder: ca. 20 % højere for C
og ca. 10 % lavere for
AUC). Disse forskelle har ingen klinisk relevans og resulterer ikke i nogen klinisk
signifikante forskelle i den lipidregulerende virkning hos mænd og kvinder.
Nyreinsufficiens
Nyresygdom har ingen virkning på atorvastatins eller dets aktive metabolitters
plasmakoncentration eller deres effekt på lipiderne.
Leverinsufficiens
Plasmakoncentrationen af atorvastatin og dets aktive metabolitter er markant forhøjet (C
med ca. faktor 16 og AUC med faktor 11) hos patienter med kronisk alkoholisk
leversygdom (Childs-Pugh B).
SLOC1B1-polymorfisme
Lever-uptake af alle HMG-CoA-reduktasehæmmere, herunder atorvastatin, involverer
OATP1B1-transporteren. Hos patienter med SLCO1B1-polymorfisme er der risiko for
forhøjet eksponering for atorvastatin, hvilket kan føre til øget risiko for rabdomyolysise (se
pkt. 4.4). Polymorfisme i genet, der koder for OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), er
associeret med en 2,4 gange højere atorvastatineksponering (AUC) end hos personer uden
denne genotypevariant (c.521TT). En genetisk betinget hæmning af lever-uptake af
atorvastatin er også mulig hos disse patienter. De mulige konsekvenser for virkningen er
ikke kendt.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Atorvastatin viste ikke mutagent og klastogent potentiale i et batteri på 4 in vitro-test og 1
in vivo-test. Atorvastatin var ikke karcinogent hos rotter, men høje doser hos mus (som
medførte en 6-11 gange højere AUC0-24 timer hos mennesker ved den højeste anbefalede
dosis) viste hepatocellulære adenomer hos hanner og hepatocellulære karcinomer hos
hunner. I dyreforsøg er det vist, at HMG-CoA-reduktasehæmmere kan påvirke udviklingen
af embryoner eller fostre. Hos rotter, kaniner og hunde havde atorvastatin ingen
indvirkning på fertiliteten og var ikke teratogent, men ved maternelle toksiske doser blev
der observeret føtal toksicitet hos rotter og kaniner. Rotteafkommets udvikling var
49481_spc.docx
Side 20 af 22
forsinket, og den postnatale overlevelse var nedsat på grund af moderdyrenes eksponering
for høje doser atorvastatin. Hos rotter er der vist placentaoverførsel. Hos rotter svarer
plasmakoncentrationerne af atorvastatin til koncentrationerne i mælk. Det vides ikke, om
atorvastatin eller dets metabolitter udskilles i human brystmælk.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Tabletkerne
Cellulose, mikrokrystallinsk
Crospovidon, type A
Natriumcarbonat, vandfri
Povidon
Glyceroldibehenat
Magnesiumstearat
Filmovertræk
Hypromellose 6cP
Titandioxid (E171)
Macrogol 6000
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
2 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Opbevares i original emballage for at beskytte mod fugt.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Aluminium/OPA/PVC blister (nederste strimmel med gennemtrykkeligt aluminiumfolie).
Pakningsstørrelser: 20, 28, 30, 50, 98 og 100 stk.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
49481_spc.docx
Side 21 af 22
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður
Island
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
49481
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
27. oktober 2009 (filmovertrukne tabletter 10, 20 og 40 mg)
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
15. april 2016
49481_spc.docx
Side 22 af 22
- Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.
Anmode informationsbrochure for offentligheden.
Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her
- Adgang til dette dokument er kun tilgængelig for registrerede brugere.
Tilmeld dig nu for fuld adgang
12-7-2017

Human medicines European public assessment report (EPAR): Onivyde, irinotecan hydrochloride trihydrate, Revision: 1, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
29-3-2018

BIOE TISSUE (Calcium Fluoride, Tribasic Calcium Phosphate, Calcium Sulfate Anhydrous, Ferrum Phosphoricum, Potassium Chloride, Dibasic Potassium Phosphate, Potassium Sulfate, Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate, Sodium Chloride, Sodium Phosphate Dibas
Updated Date: Mar 29, 2018 EST
US - DailyMed
28-3-2018

BIOE HEADACHE (Arsenic Trioxide, Atropa Belladonna, Actaea Cimicifuga Root, Tubocurarine Chloride, Cyclamen Purpurascens Tuber, Gelsemium Sempervirens Root, Nitroglycerin, Iris Versicolor Root, Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate, Anemone Pulsatilla,
Updated Date: Mar 28, 2018 EST
US - DailyMed
28-3-2018
![NEUROSAN (Zinc Citrate Trihydrate, Green Tea Leaf, And Garlic) Capsule [SanPharma GmbH]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
NEUROSAN (Zinc Citrate Trihydrate, Green Tea Leaf, And Garlic) Capsule [SanPharma GmbH]
Updated Date: Mar 28, 2018 EST
US - DailyMed
23-3-2018
![CHOPRO (Pyridoxine And Zinc Citrate Trihydrate) Capsule [SanPharma GmbH]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CHOPRO (Pyridoxine And Zinc Citrate Trihydrate) Capsule [SanPharma GmbH]
Updated Date: Mar 23, 2018 EST
US - DailyMed
21-3-2018

N-12 (Phosphoric Acid, Cinchona Officinalis Bark, Anemone Pulsatilla, Phosphorus, Picric Acid, Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate, Viburnum Opulus Whole, Bos Taurus Pituitary Gland, Posterior, Bos Taurus Ovary, Bos Taurus Adrenal Gland, And Thyroid,
Updated Date: Mar 21, 2018 EST
US - DailyMed
20-2-2018

SCIATICA THERAPY (Arnica Montana - Citrullus Colocynthis Fruit Pulp - Pseudognaphalium Obtusifolium - Hypericum Perforatum - Potassium Iodide - Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate - Toxicodendron Pubescens Leaf -) Tablet, Orally Disintegrating [TRP Co
Updated Date: Feb 20, 2018 EST
US - DailyMed
20-2-2018
![AM-5 (Helleborus Niger Whole, Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate, And Bos Taurus Bile) Solution [DNA Labs, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
AM-5 (Helleborus Niger Whole, Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate, And Bos Taurus Bile) Solution [DNA Labs, Inc.]
Updated Date: Feb 20, 2018 EST
US - DailyMed
5-2-2018
![AX PHARMACEUTICAL CORP (Amoxicillin Trihydrate, Potassium Clavulanate) Powder [AX Pharmaceutical Corp]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
AX PHARMACEUTICAL CORP (Amoxicillin Trihydrate, Potassium Clavulanate) Powder [AX Pharmaceutical Corp]
Updated Date: Feb 5, 2018 EST
US - DailyMed
19-1-2018
![MAGNESIA PHOSPHORICA (Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate) Liquid [Washington Homeopathic Products]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
MAGNESIA PHOSPHORICA (Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate) Liquid [Washington Homeopathic Products]
Updated Date: Jan 19, 2018 EST
US - DailyMed
21-12-2017

CALMS FORTE (Avena Sativa Flowering Top, Chamomile, Humulus Lupulus Stem, Passiflora Incarnata Flower, Calcium Phosphate, Ferrosoferric Phosphate, Potassium Phosphate, Dibasic, Sodium Phosphate, And Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate) Tablet [Hyland'
Updated Date: Dec 21, 2017 EST
US - DailyMed
18-12-2017
![NERVE TONIC (Calcium Phosphate, Iron, Potassium Phosphate, Unspecified Form, Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate, And Sodium Phosphate) Tablet [Hyland'S]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
NERVE TONIC (Calcium Phosphate, Iron, Potassium Phosphate, Unspecified Form, Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate, And Sodium Phosphate) Tablet [Hyland'S]
Updated Date: Dec 18, 2017 EST
US - DailyMed
18-12-2017
![NERVE TONIC STRESS RELIEF (Calcium Phosphate, Iron, Potassium Phosphate, Unspecified Form, Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate, And Sodium Phosphate) Tablet [Hyland'S]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
NERVE TONIC STRESS RELIEF (Calcium Phosphate, Iron, Potassium Phosphate, Unspecified Form, Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate, And Sodium Phosphate) Tablet [Hyland'S]
Updated Date: Dec 18, 2017 EST
US - DailyMed
14-12-2017

LEG CRAMPS PM (Oyster Shell Calcium Carbonate, Crude, Causticum, Matricaria Recutita, Cinchona Officinalis Bark, Copper, Lycopodium Clavatum Spore, Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate, Toxicodendron Pubescens Leaf, Silicon Dioxide, And Sulfur) Tablet,
Updated Date: Dec 14, 2017 EST
US - DailyMed
14-12-2017
![MAGNESIA PHOS (Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate) Tablet [Hyland'S]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
MAGNESIA PHOS (Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate) Tablet [Hyland'S]
Updated Date: Dec 14, 2017 EST
US - DailyMed
13-12-2017
![MENSTRUAL CRAMPS (Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate, Citrullus Colocynthis Fruit Pulp, Black Cohosh, And Pulsatilla Vulgaris) Tablet, Soluble [Hyland'S]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
MENSTRUAL CRAMPS (Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate, Citrullus Colocynthis Fruit Pulp, Black Cohosh, And Pulsatilla Vulgaris) Tablet, Soluble [Hyland'S]
Updated Date: Dec 13, 2017 EST
US - DailyMed
13-12-2017
![LEG CRAMPS (Aconitum Napellus, Cinchona Officinalis Bark, Pseudognaphalium Obtusifolium, Ledum Palustre Twig, Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate, Toxicodendron Pubescens Leaf, And Viscum Album Fruiting Top) Tablet [CVS Pharmacy]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
LEG CRAMPS (Aconitum Napellus, Cinchona Officinalis Bark, Pseudognaphalium Obtusifolium, Ledum Palustre Twig, Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate, Toxicodendron Pubescens Leaf, And Viscum Album Fruiting Top) Tablet [CVS Pharmacy]
Updated Date: Dec 13, 2017 EST
US - DailyMed
8-12-2017
![MAGNESIA PHOSPHORICA (Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate) Pellet [Laboratoires Boiron]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
MAGNESIA PHOSPHORICA (Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate) Pellet [Laboratoires Boiron]
Updated Date: Dec 8, 2017 EST
US - DailyMed
6-12-2017

BIOPLASMA (Calcium Fluoride, Tribasic Calcium Phosphate, Calcium Sulfate Anhydrous, Ferrosoferric Phosphate, Potassium Chloride, Potassium Phosphate, Dibasic, Potassium Sulfate, Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate, Sodium Chloride, Sodium Phosphate, D
Updated Date: Dec 6, 2017 EST
US - DailyMed
6-12-2017

CALMS FORTE (Avena Sativa Flowering Top, Tribasic Calcium Phosphate, Matricaria Recutita, Ferrosoferric Phosphate, Hops, Potassium Phosphate, Dibasic, Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate, Sodium Phosphate, Dibasic, Heptahydrate, And Passiflora Incarna
Updated Date: Dec 6, 2017 EST
US - DailyMed
4-12-2017
![CALM (Tribasic Calcium Phosphate,Ferrosoferric Phosphate,Dibasic Potassium Phosphate,Sodium Phosphate, Dibasic, Heptahydrate And Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate) Tablet [Hyland'S]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CALM (Tribasic Calcium Phosphate,Ferrosoferric Phosphate,Dibasic Potassium Phosphate,Sodium Phosphate, Dibasic, Heptahydrate And Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate) Tablet [Hyland'S]
Updated Date: Dec 4, 2017 EST
US - DailyMed
17-11-2017
![CYCLEASE CRAMP (Black Cohosh, Citrullus Colocynthis Fruit Pulp, Esium Phosphate, Dibasic Trihydrate) Tablet [Laboratoires Boiron]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CYCLEASE CRAMP (Black Cohosh, Citrullus Colocynthis Fruit Pulp, Esium Phosphate, Dibasic Trihydrate) Tablet [Laboratoires Boiron]
Updated Date: Nov 17, 2017 EST
US - DailyMed
12-9-2017

BABY NIGHTTIME ORAL PAIN RELIEF (Arnica Montana, Tribasic Calcium Phosphate, Matricaria Chamomilla, Silicon Dioxide, Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate, Ferrosoferric Phosphate, Arabica Coffee Bean And Oyster Shell Calcium Carbonate, Crude) Tablet [H
Updated Date: Sep 12, 2017 EST
US - DailyMed
11-9-2017
![4 KIDS ORAL PAIN RELIEF NIGHTTIME (Arnica Montana,Tribasic Calcium Phosphate,Silicon Dioxide,Matricaria Chamomilla,Ferrum Phosphoricum,Arabica Coffee Bean,Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate And Oyster Shell Calcium Carbonate, Crude) Tablet [Hyland'S]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
4 KIDS ORAL PAIN RELIEF NIGHTTIME (Arnica Montana,Tribasic Calcium Phosphate,Silicon Dioxide,Matricaria Chamomilla,Ferrum Phosphoricum,Arabica Coffee Bean,Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate And Oyster Shell Calcium Carbonate, Crude) Tablet [Hyland'S]
Updated Date: Sep 11, 2017 EST
US - DailyMed
25-8-2017
![MAGNESIA PHOSPHORICA 6X (Magnesium Hydrogen Phosphate Trihydrate) Tablet CALCAREA CARBONICA 6X (Impure Calcium Carbonate) Tablet CALCAREA PHOSPHORICA 6X (Calcium Hydrogen Phosphate Dihydrate) Tablet [Seroyal USA]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
MAGNESIA PHOSPHORICA 6X (Magnesium Hydrogen Phosphate Trihydrate) Tablet CALCAREA CARBONICA 6X (Impure Calcium Carbonate) Tablet CALCAREA PHOSPHORICA 6X (Calcium Hydrogen Phosphate Dihydrate) Tablet [Seroyal USA]
Updated Date: Aug 25, 2017 EST
US - DailyMed
14-8-2017
![AX PHARMACEUTICAL CORP (Alendronate Sodium Trihydrate) Powder [AX Pharmaceutical Corp]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
AX PHARMACEUTICAL CORP (Alendronate Sodium Trihydrate) Powder [AX Pharmaceutical Corp]
Updated Date: Aug 14, 2017 EST
US - DailyMed
9-8-2017
![LIPITOR (Atorvastatin Calcium Trihydrate) Tablet, Film Coated [PD-Rx Pharmaceuticals, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
LIPITOR (Atorvastatin Calcium Trihydrate) Tablet, Film Coated [PD-Rx Pharmaceuticals, Inc.]
Updated Date: Aug 9, 2017 EST
US - DailyMed
25-7-2017

BIOPLASMA SPORT WITH ELECTROLYTES (Calcium Fluoride, Tribasic Calcium Phosphate, Calcium Sulfate Anhydrous, Ferrosoferric Phosphate, Potassium Chloride, Potassium Phosphate, Dibasic, Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate, Sodium Chloride, Sodium Phospha
Updated Date: Jul 25, 2017 EST
US - DailyMed
25-7-2017
![BIOCHEMIC PHOSPHATE (Tribasic Calcium Phosphate, Ferrosoferric Phosphate, Potassium Phosphate, Dibasic, Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate, And Sodium Phosphate, Dibasic, Heptahydrate) Tablet [Hyland'S]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
BIOCHEMIC PHOSPHATE (Tribasic Calcium Phosphate, Ferrosoferric Phosphate, Potassium Phosphate, Dibasic, Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate, And Sodium Phosphate, Dibasic, Heptahydrate) Tablet [Hyland'S]
Updated Date: Jul 25, 2017 EST
US - DailyMed
19-6-2017
![LEG CRAMPS (Cinchona Officinalis Bark, Aconitum Napellus, Pseudognaphalium Obtusifolium, Ledum Palustre Twig, Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate, Toxicodendron Pubescens Leaf, And Viscum Album Fruiting Top) Tablet, Soluble [Hyland'S]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
LEG CRAMPS (Cinchona Officinalis Bark, Aconitum Napellus, Pseudognaphalium Obtusifolium, Ledum Palustre Twig, Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate, Toxicodendron Pubescens Leaf, And Viscum Album Fruiting Top) Tablet, Soluble [Hyland'S]
Updated Date: Jun 19, 2017 EST
US - DailyMed
12-6-2017
![LEG CRAMPS (Aconitum Napellus, Arnica Montana, Ledum Palustre Twig, Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate, Toxicodendron Pubescens Leaf, And Viscum Album Fruiting Top) Ointment [Hyland'S]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
LEG CRAMPS (Aconitum Napellus, Arnica Montana, Ledum Palustre Twig, Magnesium Phosphate, Dibasic Trihydrate, Toxicodendron Pubescens Leaf, And Viscum Album Fruiting Top) Ointment [Hyland'S]
Updated Date: Jun 12, 2017 EST
US - DailyMed