Atsteinar

15. april 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Atsteinar, filmovertrukne tabletter 80 mg

0.

D.SP.NR.

25590

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Atsteinar

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 80 mg atorvastatin som atorvastatincalcium-

trihydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Hvide, ovale, bikonvekse 10 x 19 mm filmovertrukne tabletter, mærket ”80” på den ene

side og ”A” på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Hyperkolesterolæmi

Atsteinar er indiceret som supplement til diæt med henblik på reduktion af forhøjet

totalkolesterol (total-C), LDL-kolesterol (LDL-C), apolipoprotein B og triglycerider hos

voksne, unge samt børn over 10 år med primær hyperkolesterolæmi inklusive familiær

hyperkolesterolæmi (heterozygot variant) eller kombineret hyperlipidæmi (svarende til

type IIa og IIb i Fredericksons klassifikation), hvor diæt og andre ikke-farmakologiske

foranstaltninger er utilstrækkelige.

Atsteinar er også indiceret til at reducere total-C og LDL-C hos voksne med homozygot

familiær hyperkolesterolæmi som supplement til andre lipidsænkende behandlinger (f.eks.

LDL-aferese), eller hvis sådanne behandlinger ikke er tilgængelige.

49481_spc.docx

Side 1 af 22

Profylakse af kardiovaskulær sygdom

Profylakse af kardiovaskulære hændelser hos voksne, der vurderes at være i

højrisikogruppen for at få deres første kardiovaskulære hændelse (se pkt. 5.1), som

supplement til afhjælpning af andre risikofaktorer.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Før indledning af behandling med Atsteinar skal patienten sættes på normal

kolesterolsænkende diæt, og diæten skal fortsættes under behandlingen med Atsteinar.

Dosis bør individualiseres i henhold til basisniveau for LDL-C, målet for behandlingen og

patientens respons.

Den sædvanlige initialdosis er 10 mg en gang daglig. Doseringen bør justeres hver 4. uge

eller med længere mellemrum. Den maksimale dosis er 80 mg en gang daglig.

Primær hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi

Størstedelen af patienterne er velkontrollerede på Atsteinar 10 mg daglig. Terapeutisk

virkning ses allerede i løbet af 2 uger, og maksimalt terapeutisk respons opnås

sædvanligvis i løbet af 4 uger. Dette respons fastholdes under vedvarende behandling.

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Patienterne bør starte med Atsteinar 10 mg daglig. Dosis bør individualiseres og justeres

hver 4. uge op til 40 mg daglig. Derefter kan dosis enten øges til maksimalt 80 mg daglig,

eller en galdesyrebinder kan kombineres med 40 mg atorvastatin en gang daglig.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Der foreligger kun begrænsede data (se pkt. 5.1).

Doseringen af atorvastatin til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er 10-

80 mg daglig (se pkt. 5.1). Atorvastatin gives som supplement til andre lipidsænkende

behandlinger (f.eks. LDL-aferese) hos disse patienter, eller hvis sådanne behandlinger ikke

er tilgængelige.

Profylakse af kardiovaskulær sygdom

I de primære profylakseforsøg var dosis 10 mg daglig. Højere dosis kan være nødvendig

for at opnå de LDL-kolesterolværdier, der er fastsat i gældende vejledninger.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Atsteinar bør anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4

og 5.2). Atsteinar er kontraindiceret til patienter med aktiv leversygdom (se pkt. 4.3).

Ældre

Effekt og sikkerhed af anbefalede doser til ældre patienter over 70 år svarer til det, som ses

hos den almindelige befolkning.

49481_spc.docx

Side 2 af 22

Pædiatrisk population

Hyperkolesterolæmi:

Børn og unge bør kun behandles af specialister inden for pædiatrisk hyperlipidæmi, og

patienterne bør regelmæssigt revurderes for at vurdere virkningen af behandlingen.

Anbefalet startdosis til patienter over 10 år er 10 mg daglig, der kan optitreres til 20 mg

daglig. Titrering skal foretages i overensstemmelse med individuel respons og tolerabilitet

hos den pædiatriske patient. Sikkerhedsinformation for børn og unge behandlet med doser

over 20 mg, svarende til ca. 0,5 mg/kg, er begrænset.

Der er begrænset erfaring med behandling af børn i alderen 6-10 år (se pkt. 5.1).

Atorvastatin er ikke indiceret til behandling af børn under 10 år.

Andre lægemiddelformer og -styrker kan være mere velegnede til denne population.

Indgivelsesmåde

Atsteinar er til oral administration. Den daglige dosis atorvastatin gives på en gang og kan

gives på et hvilket som helst tidspunkt af dagen med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Atsteinar er kontraindiceret til patienter:

med overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af

hjælpestofferne

med aktiv leversygdom eller uafklaret vedvarende forhøjelse af serumtransaminaser

svarende til mere end 3 gange den øvre normalgrænse

under graviditet, i ammeperioden og hos fertile kvinder, der ikke anvender sikker

antikonception (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Leverpåvirkning

Leverfunktionen bør undersøges før indledning af behandlingen og derefter jævnligt.

Patienter, som udvikler tegn og symptomer på leverskade, bør have undersøgt

leverfunktionen. Patienter, der udvikler forhøjede transaminaseniveauer, skal monitoreres,

indtil værdierne atter er normaliseret. Ved vedvarende forhøjelse af transaminaserne på

mere end 3 gange den øvre normalgrænse (ULN), anbefales det at reducere dosis eller

seponere Atsteinar (se pkt. 4.8).

Atsteinar bør anvendes med forsigtighed til patienter, som har et stort alkoholforbrug

og/eller tidligere har haft leversygdom.

Forebyggelse af apopleksi ved aggressiv reduktion i kolesterolniveauer

I en post hoc-analyse af apoplektiske subtyper hos patienter uden koronar hjertesygdom

(CHD), som for nylig fik apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TCA), var der en

højere incidens af hjerneblødning hos patienter, der initialt fik 80 mg atorvastatin,

sammenlignet med placebo. Den øgede risiko blev især noteret hos patienter, der havde

hjerteblødning eller lakunær infarkt i anamnesen ved indtræden i undersøgelsens. Hos

patienter med tidligere hjerneblødning eller lakunær infarkt i anamnesen var forholdet

mellem fordele og ulemper ved atorvastatin 80 mg usikker og den potentielle risiko for at

få en hjerneblødning bør overvejes nøje før initiering af behandlingen (se pkt. 5.1).

49481_spc.docx

Side 3 af 22

Påvirkning af skeletmuskulatur

Ligesom andre HMG-CoA-reduktasehæmmere kan atorvastatin i sjældne tilfælde påvirke

skeletmuskulaturen med myalgi, myositis og myopati til følge, hvilket kan udvikle sig til

rabdomyolyse – en potentielt livstruende tilstand, der er kendetegnet ved markant

forhøjede kreatinkinaseniveauer (CK) (> 10 gange den øvre normalgrænse),

myoglobinæmi og myoglobinuri, hvilket kan føre til nyresvigt.

Før behandlingen

Atorvastatin bør gives med forsigtighed til patienter med prædisponerende faktorer for

rabdomyolyse. CK-niveauet bør måles før indledning af behandling med statiner i følgende

tilfælde:

Nedsat nyrefunktion

Hypothyroidisme

Personlige eller familiære arvelige muskelsygdomme i anamnesen

Muskeltoksicitet efter behandling med et statin eller fibrat

Leversygdom og/eller et stort alkoholforbrug i anamnesen

Hos ældre (>70 år) skal behovet for målingen vurderes ud fra forekomsten af andre

faktorer, der kan disponere patienten for rabdomyolyse.

Tilfælde, hvor en stigning i plasmaniveauerne kan forekomme, f.eks. interaktioner (se

pkt. 4.5) og særlige populationer, herunder genetiske subpopulationer (se pkt. 5.2)

I sådanne tilfælde bør risikoen ved behandlingen overvejes i forhold til mulig fordel, og

klinisk monitorering anbefales. Hvis CK-niveauerne er signifikant forhøjet (> 5 gange

ULN) ved baseline, bør behandlingen ikke startes.

Kreatinkinasemåling

Kreatinkinase (CK) bør ikke måles efter hård fysisk anstrengelse, eller hvis der er en anden

plausibel årsag til forhøjet CK, da det vanskeliggør en fortolkning af værdierne. Hvis CK-

niveauerne er signifikant forhøjet ved baseline (> 5 gange ULN), bør de måles igen inden

for 5-7 dage for at få resultatet bekræftet.

Under behandlingen

Patienterne skal opfordres til omgående at indberette muskelsmerter, kramper eller

svaghed især hvis det ledsages af utilpashed eller feber.

Hvis sådanne symptomer opstår under behandling med atorvastatin, bør CK-værdien

måles. Hvis denne værdi findes signifikant forhøjet (> 5 gange ULN), bør

behandlingen seponeres.

Hvis muskelsymptomerne er alvorlige og medfører daglige gener, selv hvis CK-

værdien er forhøjet til ≤ 5 gange ULN, bør seponering af behandlingen overvejes.

Hvis symptomerne fortager sig, og CK-værdierne normaliseres, bør reintroduktion af

atorvastatin eller introduktion af anden statinbehandling overvejes, idet der gives

laveste dosis og med tæt monitorering.

Atorvastitin skal seponeres ved klinisk signifikant stigning i CK-værdien (> 10 gange

ULN), eller hvis der er mistanke om rabdomyolyse, eller rabdomyolyse

diagnosticeres.

49481_spc.docx

Side 4 af 22

Samtidig behandling med andre lægemidler

Risikoen for rabdomyolyse øges, hvis atorvastatin gives samtidig med visse lægemidler,

som kan øge atorvastatins plasmakoncentration, såsom potente hæmmere af CYP3A4 eller

transportproteiner (f.eks. ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol,

ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol og hiv-proteasehæmmere, herunder

ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir osv.). Risikoen for myopati kan også

stige ved samtidig administration af gemfibrozil og andre fibrater, erythromycin, niacin og

ezetimibe. Alternative (non-interaktion) behandlinger bør overvejes i stedet for denne type

medicin, hvis det er muligt.

I tilfælde, hvor samtidig anvendelse af denne type medicin og atorvastatin er nødvendig,

bør fordele og risici ved den samtidige behandling overvejes nøje. Det anbefales at

anvende en lavere maksimumdosis af atorvastatin til patienter, som samtidig får

lægemidler, der øger plasmakoncentrationen af atorvastatin. Desuden bør der i tilfælde af

potente CYP3A4-hæmmere overvejes en lavere startdosis af atorvastatin, og passende

klinisk monitorering af disse patienter anbefales (se pkt. 4.5).

Atorvastatin må ikke administreres sammen med systemiske formuleringer af fusidinsyre

eller inden for 7 dage efter ophør med fusidinsyre behandling. Hos patienter, hvor

anvendelse af systemisk fusidinsyre anses for at være essentielt, skal statinbehandlingen

seponeres under hele behandlingsforløbet med fusidinsyre. Der har været rapporteret om

rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået en kombination af

fusidinsyre og statiner (se pkt. 4.5). Patienter skal rådes til straks at søge lægehjælp, hvis

de oplever nogen former for symptomer på muskelsvaghed, -smerter eller -ømhed.

Statinbehandling kan genetableres syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre.

I ganske særlige tilfælde, hvor der er behov for forlænget systemisk behandling med

fusidinsyre, f.eks. til behandling af svære infektioner, skal der tages stilling til behovet for

samtidig administration af atorvastatin og fusidinsyre fra gang til gang og under tæt

lægeligt opsyn.

Immunmedieret nekrotiserende myopati

I meget sjældne tilfælde er beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM)

under eller efter behandling med visse statiner. Klinisk er IMNM karakteriseret ved

vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serum-kreatininkinase, som begge

vedvarer trods seponering af statinbehandlingen.

Interstitiel lungesygdom

Sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom er blevet rapporteret ved brug af nogle statiner,

særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.8). Symptomer kan inkludere dyspnø, tør hoste og

forværring af den generelle helbredsstatus (træthed, vægttab og feber). Hvis der er

mistanke om, at et patient har udviklet interstitiel lungesygdom skal statin behandlingen

afbrydes.

Diabetes mellitus

Der er tegn på, at statiner som klasseeffekt øger blodsukkeret, og hos nogle patienter med høj

risiko for udvikling af diabetes, kan medføre en grad af hyperglykæmi, hvor egentlig

diabetesbehandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af den

vaskulære risiko, og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen.

Risikopatienter (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/L, BMI> 30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til nationale

retningslinier

49481_spc.docx

Side 5 af 22

Pædiatrisk population

Udviklingsmæssig sikkerhed i den pædiatriske population er ikke blevet undersøgt (se pkt.

4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidigt administrerede lægemidlers virkning på atorvastatin

Atorvastatin metaboliseres af cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) og er et substrat til

transportproteiner, f.eks. lever-uptake-transportproteinet OATP1B1. Samtidig

administration af lægemidler, som er CYP3A4- eller transportproteinhæmmere, kan føre til

øgede plasmakoncentrationer af atorvastatin og øget risiko for myopati. Risikoen kan også

øges ved samtidig administration af atorvastatin og andre lægemidler, som har potentiale

til at inducere myopati, f.eks. fibrater og ezetimib (se pkt. 4.4).

CYP3A4-hæmmere

Potente CYP3A4-hæmmere er vist at føre til markant forhøjede koncentrationer af

atorvastatin (se tabel 1 og nærmere oplysninger nedenfor). Samtidig administration af

potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin,

stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol og hiv-proteasehæmmere,

herunder ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir osv.) bør om muligt undgås. I

tilfælde, hvor samtidig administration af disse lægemidler og atorvastatin ikke kan undgås,

bør lavere start- og maksimumdoser af atorvastatin overvejes, og passende klinisk

monitorering af patienten anbefales (se tabel 1).

Moderate CYP3A4-hæmmere (f.eks. erythromycin, diltiazem, verapamil og fluconazol)

kan øge plasmakoncentrationerne af atorvastatin (se tabel 1). Der er observeret en øget

risiko for myopati, når erythromycin kombineres med statiner. Der er ikke udført

interaktionsundersøgelser, som vurderer virkningen af amiodaron eller verapamil på

atorvastatin. Både amiodaron og verapamil er vist at hæmme CYP3A4-aktivitet, og

samtidig administration med atorvastatin kan medføre øget eksponering for atorvastatin.

Derfor bør en lavere maksimumdosis af atorvastatin overvejes, og passende klinisk

monitorering af patienten anbefales ved samtidig brug med moderate CYP3A4-hæmmere.

Passende klinisk monitorering anbefales efter initiering eller efter dosisjustering af

hæmmeren.

CYP3A4-induktorer

Samtidig administration af atorvastatin og induktorer af cytokrom P450 3A (f.eks.

efavirenz, rifampin, prikbladet perikon) kan føre til variable reduktioner i

plasmakoncentrationerne af atorvastatin. På grund af rifampins dualinteraktionsmekanisme

(cytokrom P450 3A-induktion og hæmning af hepatocyt-uptake-transportproteinet

OATP1B1) anbefales samtidig administration af atorvastatin og rifampin, da forsinket

administration af atorvastatin efter administration af rifampin har været forbundet med

signifikant reduktion i atorvastatins plasmakoncentration. Rifampins virkning på

atorvastatinkoncentrationerne i hepatocytterne er imidlertid ukendt, og hvis samtidig

administration ikke kan undgås, bør patienterne monitoreres nøje i forhold til virkningen.

Transportproteinhæmmere

Transportproteinhæmmere (f.eks. ciclosporin) kan øge den systemiske eksponering for

atorvastatin (se tabel 1). Det er ukendt, hvordan hæmning af transportproteiner i leveren

påvirker atorvastatinkoncentrationen i hepatocytter. Hvis samtidig administration ikke kan

undgås, anbefales en dosisreduktion og klinisk monitorering i forhold til virkningen (se

tabel 1).

49481_spc.docx

Side 6 af 22

Gemfibrozil/fibrater

Anvendelse af fibrater alene er af og til forbundet med muskelrelaterede hændelser,

herunder rabdomyolyse. Risikoen for disse hændelser kan være forøget ved samtidig

anvendelse af fibrater og atorvastatin. Hvis samtidig administration ikke kan undgås, bør

den laveste dosis atorvastatin til opnåelse af behandlingsmål anvendes, og passende

monitorering af patienterne bør iværksættes (se pkt. 4.4).

Ezetimib

Ezetimib som monoterapi er sat i forbindelse med muskelrelaterede hændelser, herunder

rabdomyolyse. Risikoen for disse hændelser kan derfor være forøget ved samtidig

anvendelse af ezetimib og atorvastatin. Passende klinisk monitorering af disse patienter

anbefales.

Colestipol

Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter var lavere (ca. 25 %),

når colestipol blev administreret samtidig med atorvastatin. Lipidvirkningen var dog større,

når atorvastatin og colestipol blev administreret samtidigt, end når de to midler blev givet

hver for sig.

Fucidinsyre

Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan være øget ved samtidig administration

af systemisk fusidinsyre og statiner. Mekanismen for denne interaktion (om den er

farmakodynamisk eller farmakokinetisk, eller begge) er endnu ikke kendt. Der har været

rapporteret om rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået

denne kombination.

Hvis behandling med systemisk fusidinsyre er nødvendig, skal behandling med

atorvastatin seponeres under hele behandlingen med fusidinsyre. Se også pkt. 4.4.

Atorvastatins virkning på samtidigt administrerede lægemidler

Digoxin

Samtidig administration af flere doser digoxin og 10 mg atorvastatin øgede digoxin-

koncentrationerne ved steady state let. Patienter, som tager digoxin, bør monitoreres

passende.

Perorale kontraceptiva

Samtidig administration af atorvastatin og perorale kontraceptiva øgede plasma-

koncentrationen af norethindron og ethinylestradiol.

Warfarin

I et klinisk forsøg med patienter, som fik kronisk warfarinbehandling, førte samtidig

administration af atorvastatin 80 mg daglig og warfarin til et lille fald i protrombintid på

omkring 1,7 sekunder i de første 4 dage af behandlingen, og dette normaliseredes inden for

15 dage med atorvastatinbehandling. Selvom der kun i meget sjældne tilfælde er

indberetninger om klinisk signifikante antikoagulantinteraktioner, bør protrombintiden

fastslås, før atorvastatin initieres hos patienter, som tager coumarin-antikoagulantia, og

tilstrækkeligt hyppigt tidligt i behandlingen til at sikre, at der ikke sker nogen signifikant

ændring af protrombintiden. Når en stabil protrombintid er dokumenteret, kan

protrombintiderne monitoreres med de intervaller, der sædvanligvis anbefales for patienter

på coumarin-antikoagulantia. Hvis dosis af atorvastatin ændres eller seponeres, bør samme

49481_spc.docx

Side 7 af 22

procedure gentages. Atorvastatinbehandling har ikke været forbundet med blødning eller

ændringer i protrombintid hos patienter, som ikke tager antikoagulantia.

Tabel 1: Samtidigt administrerede lægemidlers virkning på atorvastatins farmakokinetik

Samtidigt administreret

lægemiddel og dosisregime

Atorvastatin

Dosis

(mg)

Ændring i

&

Klinisk anbefaling

Tipranavir 500 mg

BID/Ritonavir 200 mg BID, 8

dage (dag 14 til 21)

40 mg

på dag

1, 10

mg på

dag 20

↑9,4

gange

I tilfælde, hvor samtidig

administration med atorvastatin er

nødvendig, må 10 mg atorvastatin

daglig ikke overskrides. Klinisk

monitorering af disse patienter

anbefales.

Ciclosporin 5,2 mg/kg/dag, stabil

dosis

10 mg

OD i

28 dage

↑8,7

gange

Lopinavir 400 mg BID/Ritonavir

100 mg BID, 14 dage

20 mg

OD i 4

dage

↑5,9

gange

I tilfælde, hvor samtidig

administration med atorvastatin er

nødvendig, anbefales lavere

vedligeholdelsesdoser af atorvastatin.

Ved atorvastatindoser på over 20 mg

anbefales klinisk monitorering af disse

patienter.

Clarithromycin 500 mg BID, 9

dage

80 mg

OD i 8

dage

↑4,4

gange

Saquinavir 400 mg BID/

Ritonavir 300 mg BID fra dag 5-

7, øges til 400 mg BID på dag 8),

dag 5-18, 30 min. efter

administration af atorvastatin

40 mg

OD i 4

dage

↑3,9

gange

I tilfælde, hvor samtidig

administration med atorvastatin er

nødvendig, anbefales lavere

vedligeholdelsesdoser af atorvastatin.

Ved atorvastatindoser over 40 mg

anbefales klinisk monitorering af disse

patienter.

Darunavir 300 mg BID/

Ritonavir 100 mg BID, 9 dage

10 mg

OD i 4

dage

↑3,3

gange

Itraconazol 200 mg OD, 4 dage

40 mg

↑3,3

gange

Fosamprenavir 700 mg BID/

Ritonavir 100 mg BID, 14 dage

10 mg

OD i 4

dage

↑2,5

gange

49481_spc.docx

Side 8 af 22

Fosamprenavir 1400 mg BID, 14

dage

10 mg

OD i 4

dage

↑2,3

gange

Nelfinavir 1250 mg BID, 14

dage

10 mg

OD i

28 dage

↑1,7

gange^

Ingen specifik anbefaling

Grapejuice, 240 ml OD *

40 mg,

↑37 %

Samtidigt indtag af store mængder

grapejuice og atorvastatin anbefales

ikke.

Diltiazem 240 mg OD, 28 dage

40 mg,

↑51 %

Efter initiering eller dosisjusteringer af

diltiazem anbefales passende klinisk

monitorering af disse patienter.

Erythromycin 500 mg QID, 7

dage

10 mg,

↑33 %^

Lavere maksimumdosis og klinisk

monitorering af disse patienter

anbefales.

Amlodipin 10 mg, enkelt dosis

80 mg,

↑18 %

Ingen specifik anbefaling.

Cimetidin 300 mg QID, 2 uger

10 mg

OD i 4

uger

↓mindre

end 1 %^

Ingen specifik anbefaling.

Antacidasuspension af

magnesium og

aluminiumhydroxider, 30 ml

QID, 2 uger

10 mg

OD i 4

uger

↓35 %^

Ingen specifik anbefaling.

Efavirenz 600 mg OD, 14 dage

10 mg i

3 dage

↓41 %

Ingen specifik anbefaling.

Rifampin 600 mg OD, 7 dage

(samtidig administration)

40 mg

↑30 %

Hvis samtidig administration ikke kan

undgås, anbefales samtidig

administration af atorvastatin og

rifampin med klinisk monitorering.

Rifampin 600 mg OD, 5 dage

(doser adskilt)

40 mg

↓80 %

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dage

40 mg

↑35 %

Lavere startdosis og klinisk

monitorering af disse patienter

anbefales.

Fenofibrat 160 mg OD, 7 dage

40 mg

↑3 %

Lavere startdosis og klinisk

monitorering af disse patienter

anbefales.

&

Data angivet som x gange ændring repræsenterer et simpelt forhold mellem samtidig

administration og atorvastatin alene (dvs. 1 gang = ingen ændring). Data angivet som %

ændring repræsenterer den procentuelle forskel i forhold til atorvastatin alene (dvs. 0 %

= ingen ændring).

Se pkt. 4.4 og 4.5 for klinisk signifikans.

Indeholder en eller flere bestanddele, som hæmmer CYP3A4 og kan øge

plasmakoncentrationen af lægemidler, som metaboliseres af CYP3A4. Indtag af et 240

ml glas grapejuice medførte også et fald i AUC på 20,4 % for den aktive orthohydroxy-

metabolit. Store mængder af grapejuice (over 1,2 l daglig i 5 dage) øgede atorvastatins

AUC 2,5 gange og AUC for aktive (atorvastatin og metabolitter).

Total atorvastatin-ækvivalent aktivitet

Stigning er angivet som ”↑”, fald som ”↓”

OD = En gang daglig; SD = Enkeltdosis; BID = To gange daglig; QID = Fire gange daglig

49481_spc.docx

Side 9 af 22

Tabel 2: Atorvastatins virkning på samtidigt administrerede lægemidlers farmakokinetik

Atorvastatin og doseringsregime

Samtidig administreret lægemidel

Lægemiddel/dosis

(mg)

Ændring i

&

Klinisk

anbefaling

80 mg OD i 10 dage

Digoxin 0,25 mg OD,

20 dage

↑15 %

Patienter, som

tager digoxin,

bør monitoreres

passende.

40 mg OD i 22 dage

Oral kontraception

OD, 2 måneder

- norethindron 1 mg

-ethinylestradiol 35

↑28 %

↑19 %

Ingen specifik

anbefaling.

80 mg OD i 15 dage

* Phenazon, 600 mg

↑3 %

Ingen specifik

anbefaling

&

Data anført som % ændring repræsenterer den procentuelle forskel i forhold til

atorvastatin alene (dvs. 0 % = ingen ændring)

Samtidig administration af flere doser atorvastatin og phenazon viste en lille eller slet

ingen virkning i clearance af phenazon.

Stigning er angivet som ”↑”, fald som ”↓”

OD = En gang daglig; SD = Enkeltdosis

Pædiatrisk population

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne. Omfanget af interaktioner i den

pædiatriske population er ikke kendt. Ved behandling af børn og unge skal der tages højde

for de ovenfor nævnte interaktioner for voksne og for advarslerne i pkt. 4.4.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

I dyreforsøg havde atorvastatin ingen indvirkning på hanners eller hunners fertilitet (se pkt.

5.3).

Fertile kvinder

Fertile kvinder bør anvende passende kontraception under behandlingen (se pkt. 4.3).

Graviditet

Atsteinar er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Sikkerheden hos gravide kvinder

er ikke fastlagt. Der er ikke udført kontrollerede kliniske forsøg med atorvastatin hos

gravide kvinder. Der er i sjældne tilfælde modtaget indberetninger om medfødte

misdannelser efter intrauterin eksponering for HMG-CoA-reduktasehæmmere. Dyreforsøg

har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Maternel behandling med atorvastatin kan mindske fosterets niveauer af mevalonat, som er

et forstadie i kolesterolbiosyntesen. Arteriosklerose er en kronisk proces, og normalt bør

seponering af lipidsænkende lægemidler under graviditet have ringe virkning på den

langsigtede risiko, som er forbundet med primær hyperkolesterolæmi.

49481_spc.docx

Side 10 af 22

Derfor bør Atsteinar ikke anvendes til kvinder, som er gravide, forsøger at blive gravide

eller har mistanke om, at de er gravide. Behandling med Atsteinar bør afbrydes under

graviditeten, eller indtil det er fastslået, at kvinden ikke er gravid (se pkt. 4.3.)

Amning

Det vides ikke, om atorvastatin eller dets metabolitter udskilles i human modermælk. Hos

rotter svarer plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter til

koncentrationerne i mælk (se pkt. 5.3). Da der er risiko for alvorlige bivirkninger, bør

kvinder, som tager Atsteinar, ikke amme deres spædbørn (se pkt. 4.3). Atorvastatin er

kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Atsteinar påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Ifølge databasen over atorvastatin-placebokontrollerede kliniske forsøg med 16.066

patienter (8755 fik atorvastatin og 7311 placebo) blev patienterne behandlet i gennemsnit

53 uger, og 5,2 % på atorvastatin standsede behandlingen pga. bivirkninger sammenlignet

med 4,0 % af patienterne der fik placebo.

På baggrund af data fra kliniske studier og omfattende erfaring efter markedsføring

fremgår atorvastatins bivirkningsprofil af nedennævnte tabel.

Anslåede hyppigheder af bivirkninger er opstillet i henhold til følgende: almindelig (≥

1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til <

1/1.000), meget sjælden (≥ 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig: Nasopharyngitis.

Blod og lymfesystem

Sjælden: Trombocytopeni.

Immunsystemet

Almindelig: Allergiske reaktioner.

Meget sjælden: Anafylaksi.

Metabolisme og ernæring

Almindelig: Hyperglykæmi.

Ikke almindelig: Hypoglykæmi, vægtstigning, anoreksi

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig: Mareridt, insomni.

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine.

Ikke almindelig: Svimmelhed, paræstesi, hypæstesi, dysgeusi, amnesi.

Sjælden: Perifer neuropati.

49481_spc.docx

Side 11 af 22

Øjne

Ikke almindelig: Sløret syn.

Sjælden: Synsforstyrrelser.

Øre og labyrint

Ikke almindelig: Tinnitus.

Meget sjælden: Høretab.

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig: Smerter i næse- og halssvælg, epistaxis.

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: Obstipation, flatulens, dyspepsi, kvalme, diarré.

Ikke almindelig: Opkastning, smerter i øvre og nedre abdomen, bøvsen, pancreatitis.

Lever og galdeveje

Ikke almindelig: Hepatitis.

Sjælden: Kolestase.

Meget sjælden: Leversvigt.

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig: Urticaria, huddslæt, pruritus, alopecia.

Sjælden: Angioneurotisk ødem, bulløs dermatitis, inklusive erythema multiforme, Stevens-

Johnson's syndrom og toksisk epidermal nekrolyse.

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig: Myalgi, artralgi, smerter i ekstremitet, muskelspasmer, hævede led,

rygsmerter.

Ikke almindelig: Nakkesmerter, muskelsvaghed.

Sjælden: Myopati, myositis, rabdomyolyse, tendenopati af og til med komplikationen

ruptur.

Ikke kendt: Immunmedieret nekrotiserende myopati (se pkt. 4.4).

Det reproduktive system og mammae

Meget sjælden: Gynækomasti.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig: Utilpashed, asteni, brystsmerter, perifert ødem, træthed, pyreksi.

Undersøgelser

Almindelig: Abnormale leverfunktionstest, forhøjet kreatinkinase i blodet.

Ikke almindelig: Leukocyturi.

Som for andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er der rapporteret forhøjede

serumtransaminaser hos patienter, der fik atorvastatin. Disse ændringer var for det meste

milde og forbigående, og det var ikke nødvendigt at seponere behandlingen. Der forekom

klinisk relevante (> 3 gange øvre normalgrænse) forhøjelser i serumtransaminaser hos

0,8 % af de patienter, der fik atorvastatin. Disse forhøjelser var dosisrelaterede og var

reversible hos alle patienter.

I kliniske forsøg forekom forhøjet serumkreatinkinase (CK) over tre gange den øvre

normalgrænse hos 2,5 % af de patienter, der fik atorvastatin, hvilket svarer til

49481_spc.docx

Side 12 af 22

observationer for andre HMG-CoA-reduktasehæmmere i kliniske studier. Niveauer på

mere end 10 gange den øvre normalgrænse forekom hos 0,4 % af de

atorvastatinbehandlede patienter (se pkt. 4.4).

Følgende bivirkninger er rapporteret ved brug af nogle statiner:

Seksuel dysfunktion.

Depression.

Sjældne tilfælde af interstietiel lungesygdom, særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.4).

Diabetes mellitus: Frekvensen vil afhænge af tilstedeværelse eller fravær af

risikofaktorer (fasteglukose ≥ 5,6 mmol/L, BMI> 30 kg/m2, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen).

Pædiatrisk population

Den kliniske sikkerhedsdatabase indeholder sikkerhedsdata for 249 pædiatriske patienter,

der fik atorvastatin. Heriblandt var 7 patienter < 6 år, 14 patienter var mellem 6 og 9 år, og

228 patienter var mellem 10 og 17 år.

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: Abdominalsmerter

Undersøgelser

Almindelig: Forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet blod-kreatinin-fosfokinase

Ud fra de tilgængelige data forventes frekvens, type og alvorlighed af bivirkningerne hos

børn og unge at være de samme som hos voksne. Der er begrænset erfaring med sikkerhed

ved langtidsbehandling hos børn og unge.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der findes ikke en specifik behandling af overdosering med atorvastatin. I tilfælde af over-

dosering bør patienten behandles symptomatisk, og de fornødne støtteforanstaltninger

iværksættes efter behov. Leverfunktionstest og serum-CK-målinger bør udføres. På grund

af en voldsom binding af atorvastatin til plasmaproteiner forventes hæmodialyse ikke at

forstærke clearance af atorvastatin signifikant.

49481_spc.docx

Side 13 af 22

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 10 AA 05. Lipidmodificerende stoffer, HMG-CoA-reduktasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Atorvastatin er en selektiv, kompetitiv hæmmer af HMG-CoA-reduktase, det

hastighedsbegrænsende enzym, der er ansvarligt for konvertering af

3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzym A til mevalonat, et forstadium til steroler inklusive

kolesterol. Triglycerider og kolesterol i leveren indgår i lipoproteiner med meget lav

densitet (VLDL) og frigives i plasma, hvorfra de transporteres til perifere væv.

Lavdensitetslipoprotein (LDL) dannes af VLDL og kataboliseres især af receptoren med

høj affinitet for LDL (LDL-receptoren).

Atorvastatin sænker plasma-kolesterol- og lipoproteinserumkoncentrationer ved at hæmme

syntesen af HMG-CoA-reduktase og derefter kolesterolbiosyntese i leveren samt øger

antallet af lever-LDL-receptorer på celleoverfladen for at øge optagelse og katabolisering

af LDL.

Atorvastatin reducer LDL-produktion og antallet af LDL-partikler. Atorvastatin

frembringer en omfattende og vedvarende stigning i LDL-receptoraktivitet kombineret

med en forbedring af kvaliteten af LDL-partikler i kredsløbet.

Atorvastatin reducerer effektivt LDL-C hos patienter med homozygot familiær hyper-

kolesterolæmi, en population, der sædvanligvis ikke reagerer på lipidsænkende lægemidler.

Atorvastatin har vist sig at sænke total-C (30 %-46 %), LDL-C (41 %-61 %),

apolipoprotein B (34 %-50 %) og triglycerider (14 %-33 %), men forårsagede variable

stigninger i HDL-C og apolipoprotein A1 i et dosisresponsstudie. Disse resultater er

konsistente hos patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi, nonfamiliære

former for hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi samt hos patienter med ikke-

insulinkrævende diabetes mellitus.

Det er vist, at reduktion i total-C, LDL-C og apolipoprotein B reducerer risikoen for

kardiovaskulære hændelser og kardiovaskulær mortalitet.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

I et 8-ugers open-label multicenterforsøg med ”compassionate use” med en

forlængelsesfase af variabel længde deltog 335 patienter, hvoraf 89 var identificeret som

patienter med familær hyperkolæsterolæmi. Af disse 89 patienter var den gennemsnitlige

procentvise reduktion i LDL-C omkring 20 %. Atorvastatin blev administreret i doser på

op til 80 mg/dag.

Arteriosklerose

I forsøget Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering (REVERSAL) blev

virkningen af intensiv lipidsænkning med atorvastatin 80 mg og standardlipidsænkning

med pravastatin 40 mg på koronar arteriosklerose evalueret ved hjælp af intravaskulær

ultralydsscanning (IVUS) under angiografi hos patienter med koronar hjertesygdom. I

49481_spc.docx

Side 14 af 22

dette randomiserede, dobbeltblinde, kontrollerede kliniske multicenterforsøg udførtes

IVUS ved baseline og efter 18 måneder hos 502 patienter. I atorvastatingruppen (n=253)

sås ingen progression af arteriosklerose.

Den mediane procentvise ændring i forhold til baseline i total atheromavolumen (det

primære forsøgskriterium) var -0,4 % (p=0,98) i atorvastatingruppen og +2,7 % (p=0,001)

i pravastatingruppen (n=249). Sammenholdt med pravastatin var virkningen af atorvastatin

statistisk signifikant (p=0,02). Intensiv lipidsænknings virkning på kardiovaskulære

endepunkter (f.eks. behov for revaskularisering, ikke-fatal myokardieinfarkt, død pga.

koronar sygdom) indgik ikke i forsøget.

I atorvastatingruppen blev LDL-C sænket til et gennemsnit på 2,04 mmol/l

(78,9 mg/dl

30) fra baseline 3,89 mmol/l

0,7 (150 mg/dl

28, og i

pravastatingruppen blev LDL-C sænket til et gennemsnit på 2,85 mmol/l

0,7 (110 mg/dl

26) fra baseline 3,89 mmol/l

0,7 (150 mg/dl

26) (p<0,0001). Atorvastatin medførte

også en signifikant sænkning af gennemsnitligt totalkolesterol med 34,1 % (pravastatin:

-18,4 %, p<0,0001), gennemsnitlige triglyceridniveauer med 20 % (pravastatin: -6,8 %,

p<0,0009) og gennemsnitligt apolipoprotein B med 39,1 % (pravastatin: -22,0 %,

p<0,0001).

Atorvastatin øgede gennemsnitligt HDL-C med 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=ikke

signifikant). Der sås en gennemsnitlig reduktion på 36,4 % i CRP i atorvastatingruppen

sammenlignet med en reduktion på 5,2 % i pravastatingruppen (p<0,0001).

Forsøgsresultaterne blev opnået for styrken 80 mg, hvorfor disse ikke kan ekstrapoleres til

de lavere doser.

De to behandlingsgrupper var sammenlignelige, hvad angår sikkerhed og tolerance.

Det blev i dette forsøg ikke undersøgt, hvordan intensiv lipidsænkning påvirker vigtige

kardiovaskulære endepunkter. Derfor er der ikke kendskab til den kliniske betydning af

sådanne billeddiagnostiske resultater for primær og sekundær profylakse af

kardiovaskulære hændelser.

Akut koronarsyndrom

I MIRACL-studiet blev atorvastatin 80 mg vurderet hos 3.086 patienter (atorvastatin

n=1538; placebo n=1548) med akut koronarsyndrom (non-Q-tak MI eller ustabil angina).

Behandling blev initieret under den akutte fase efter hospitalsindlæggelse og varede i en

periode på 16 uger. Behandling med atorvastatin 80 mg/dag forlængede tiden til forekomst

af kombineret primært endepunkt, defineret som død af enhver årsag, ikke-fatal MI,

genoplivet efter hjertestop eller angina pectoris med tegn på myokardieiskæmi, der kræver

hospitalsindlæggelse, med en risikoreduktion på 16 % (p=0,048). Dette skyldes primært en

risikoreduktion på 26 % i genindlæggelse for angina pectoris med tegn på

myokardieiskæmi (p=0,018). De øvrige sekundære endepunkter var ikke selvstændigt

signifikante (samlet: placebo: 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Atorvastatins sikkerhedsprofil i MIRACL-forsøget var i overensstemmelse med det, der er

beskrevet i pkt. 4.8.

Profylakse af kardiovaskulær sygdom

Atorvastatins virkning på fatal og ikke-fatal koronar hjertesygdom blev vurderet i et

randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg, ASCOT-LLA (Anglo-

Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Patienterne var hypertensive,

49481_spc.docx

Side 15 af 22

40-79 år gamle og uden tidligere myokardieinfarkt eller behandling for angina pectoris, og

de havde totalkolesterol ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Alle patienter havde mindst 3 af de

prædefinerede kardiovaskulære risikofaktorer: hankøn, alder ≥55 år, ryger, diabetes,

anamnestisk koronar hjertesygdom (CHD) hos en slægtning i første led,

totalkolesterol:HDL-kolesterol>6, perifer karsygdom, venstre ventrikel hypertrofi, tidligere

cerebrovaskulært attak, specifik EKG-anomali, proteinuri/albuminuri. Ikke alle de

inkluderede patienter bedømtes til at have en høj risiko for første kardiovaskulære

hændelse.

Patienterne blev behandlet med antihypertensiva (et regime med enten amlodipin eller

atenolol) og enten atorvastatin 10 mg daglig (n=5168) eller placebo (n=5137).

Atorvastatins absolutte og relative risikoreduktion fremgår af tabellen nedenfor:

Hændelse

Relativ

risiko-

reduktion

Antal hændelser

(atorvastatin

versus placebo)

Absolut risiko-

reduktion

p-værdi

Fatal CHD plus ikke-

fatal MI

36 %

100 versus 154

1,1 %

0,0005

Kardiovaskulære

hændelser og

revaskulariserings-

procedurer i alt

20 %

389 versus 483

1,9 %

0,0008

Koronare hændelser,

totalt

29 %

178 versus 247

1,4 %

0,0006

Baseret på forskellen mellem rå data for hændelser, der optræder i løbet af en median

opfølgning på 3,3 år.

CHD = koronar hjertesygdom. MI = myokardieinfarkt.

Total mortalitet og kardiovaskulær mortalitet reduceredes ikke signifikant (185 versus 212

hændelser, p=0,17 og 74 versus 82 hændelser, p=0,51). I undergruppeanalyser fordelt på

køn (81 % mænd, 19 % kvinder) sås en gunstig virkning af atorvastatin hos mændene, men

den kunne ikke påvises hos kvinderne, hvilket muligvis skyldtes den lave forekomst af

hændelser i undergruppen med kvinder. Samlet mortalitet og kardiovaskulær mortalitet var

numerisk højere blandt kvindelige patienter (38 versus 30 og 17 versus 12), men dette var

ikke statistisk signifikant. Der forekom signifikant interaktion mellem denne behandling og

antihypertensiv behandling ved baseline. Det primære endepunkt (fatal CHD plus ikke-

fatal MI) blev reduceret signifikant af atorvastatin hos patienter, der fik amlodipin

(risikoforhold 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), men ikke hos dem, der fik atenolol

(risikoforhold 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Atorvastatins virkning på fatal og ikke-fatal kardiovaskulær sygdom blev også evalueret i

et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret multicenterforsøg, CARDS

(Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) hos patienter med type 2-diabetes i

aldersgruppen 40-75 år uden tidligere kardiovaskulær sygdom og med LDL-C

≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) og triglycerider ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Alle patienter havde

mindst 1 af følgende risikofaktorer: hypertension, ryger, retinopati, mikroalbuminuri eller

makroalbuminuri.

Patienterne fik enten atorvastatin 10 mg daglig (n=1428) eller placebo (n=1410) i op til 3,9

år i gennemsnit.

49481_spc.docx

Side 16 af 22

Atorvastatins absolutte og relative risikoreduktion fremgår af tabellen nedenfor:

Hændelse

Relativ

risiko-

reduktion

Antal

hændelser

(atorvastatin

versus

placebo)

Absolut risiko-

reduktion

p-værdi

Større

kardiovaskulære

hændelser (fatal og

ikke-fatal AMI, stum

MI, akut død pga.

CHD, ustabil angina

pectoris, CABG,

PTCA,

revaskularisering,

apopleksi)

37 %

83 versus 127

3,2 %

0,0010

MI (fatal og ikke-

fatal, AMI, stum MI)

42 %

38 versus 64

1,9 %

0,0070

Apopleksi (fatal og

ikke-fatal)

48 %

21 versus 39

1,3 %

0,0163

Baseret på forskellen mellem rå data for hændelser, der optræder i løbet af en median

opfølgning på 3,9 år.

AMI = akut myokardieinfarkt, CABG = koronar bypassoperation, CHD = koronar

hjertesygdom, MI = myokardieinfarkt, PTCA = perkutan transluminal koronar

angioplastik.

Det var ikke muligt at påvise forskellig behandlingseffekt afhængigt af patientens køn,

alder eller LDL-C ved baseline. Der sås en gunstig udvikling i mortalitet (82 dødsfald i

placebogruppen versus 61 dødsfald i atorvastatingruppen, p=0,0592),

Tilbagevendende apopleksi

I studiet Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) blev

virkningen af atorvastatin 80 mg daglig eller placebo på apopleksi evalueret hos

4731 patienter, som havde haft apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TCA) inden for

de forudgående 6 måneder og uden koronar hjertesygdom (CHD) i anamnesen.

Ppatienterne var 60 % mænd på 21-92 år (gennemsnitsalder 63 år) med et gennemsnitligt

LDL-kolesteroltal på 133 mg/dl (3,4 mmol/l) ved baseline. Gennemsnitligt LDL-C var

73 mg/dl (1,9 mmol/l) under behandling med atorvastatin og 129 mg/dl (3,3 mmol/l) under

behanding med placebo. Medianopfølgning var 4,9 år.

Atorvastatin 80 mg reducerede risikoen for det primære endepunkt for fatal eller ikke-fatal

apopleksi med 15 % (risikoforhold 0,85, 95 % KI, 0,72-1,00, p=0,05 eller 0,84, 95 % KI,

0,71-0,99, p=0,03 efter justering af baselinefaktorer) sammenlignet med placebo. Død

totaltuanset årsag var 9,1 % (216/2365) for atorvastatin versus 8,9 % (211/2366) for

placebo.

49481_spc.docx

Side 17 af 22

I en post-hoc analyse reducerede atorvastatin 80 mg incidensen af iskæmisk apopleksi

(218/2365, 9,2 % versus 274/2366, 11,6 %, p=0,01) og øgede incidensen af hæmoragisk

apopleksi (55/2365, 2,3 % versus 33/2366, 1,4 %, p=0,02) i forhold til placebo.

Risikoen for hæmoragisk apopleksi steg hos patienter, som før forsøgets start havde

haft hæmoragisk apopleksi (7/45 for atorvastatin versus 2/48 for placebo, risikoforhold

4,06, 95 % KI, 0,84-19,57) og risikoen for iskæmisk apopleksi var sammenlignelig

mellem grupperne (3/45 for atorvastatin versus 2/48 for placebo, risikoforhold 1,64,

95 % KI, 0,27-9,82).

Risikoen for hæmoragisk apopleksi steg hos patienter, som før forsøgets start havde

haft lakunær infarkt (20/708 for atorvastatin versus 4/701 for placebo, risikoforhold

4,99, 95 % KI, 1,71-14,61), men risikoen for iskæmisk apopleksi faldt også hos disse

patienter (79/708 for atorvastatin versus 102/701 for placebo, risikoforhold 0,76, 95 %

KI, 0,57-1,02). Det er muligt, at nettorisikoen for at få apopleksi er forhøjet hos

patienter, der har lakunær infarkt i anamnesen og tager atorvastatin 80 mg/dag.

Død totalt uanset årsag var 15,6 % (7/45) for atorvastatin versus 10,4 % (5/48) i

subgruppen af patienter, der tidligere havde haft hæmoragisk apopleksi. Total mortalitet

uanset årsag var 10,9 % (77/708) for atorvastatin versus 9,1 % (64/701) for placebo i

subgruppen af patienter, der tidligere havde haft lakunær infarkt.

Pædiatrisk population

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 6-17 år

Et 8-ugers, open-label klinisk forsøg til evaluering af farmakokinetik, farmakodynamik

samt sikkerhed og tolerabilitet af atorvastatin blev udført med børn og unge med genetiske

bekræftet heterozygot familiær hyperkolesterolæmi og baseline LDL-kolesterol ≥4 mmol/l.

Der deltog i alt 39 børn og unge i alderen 6-17 år. Kohorte A omfattede 15 børn i alderen

6-12 år i Tanner-stadie 1. Kohorte B omfattede 24 børn i alderen 10-17 år i Tanner-stadie

≥2.

Startdosis i kohorte A var 5 mg atorvastatin daglig i form af en tyggetablet og 10 mg

daglig i kohorte B i form af en konventionel tablet. Atorvastatindosis kunne fordobles, hvis

patienten ikke havde nået target-LDL-kolesterol på <3,35 mmol/l i uge 4, og hvis

atorvastatin var veltolereret.

Gennemsnitsværdier for LDL-kolesterol, total-kolesterol, VLDL-kolesterol og

apolipoprotein B faldt ved uge 2 hos alle forsøgspersoner. Hos de patienter, hvor dosis blev

fordoblet, sås yderligere fald så tidligt som ved første evaluering 2 uger efter dosisøgning.

Det gennemsnitlige procentvise fald i lipidparametre var ens for begge kohorter, uanset om

forsøgspersonerne fik uændret initialdosis eller fik fordoblet initialdosis. Ved uge 8 var den

gennemsnitlige procentvise ændring fra baseline i LDL-kolesterol og total-kolesterol hhv.

ca. 40 % og 30 % over hele gruppen.

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 10-17 år

I et dobbeltblindet, placebokontrolleret klinisk forsøg efterfulgt af en periode med open-

label blev 187 drenge og piger (der havde fået første menstruation) i alderen 10-17 år

(gennemsnit 14,1 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (FH) eller svær

hyperkolesterolæmi randomiseret til atorvastatin (n=140) eller placebo (n=47) i 26 uger,

hvorefter alle fik atorvastatin i 26 uger. Atorvastatindosis var 10 mg 1 gang daglig i de

første 4 uger og derefter titreret til 20 mg, hvis LDL-kolesterol var >3,36 mmol/l.

Atorvastatin sænkede signifikant total- kolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider og

apolipoprotein B i blodet i den 26-ugers dobbeltblindede fase. Gennemsnitlig LDL-

49481_spc.docx

Side 18 af 22

kolesterol var på 3,38 mmol/l (1,81-6,26 mmol/l) i atorvastatingruppen sammenlignet med

5,91 mmol/l (3,93-9,96 mmol/l) i placebogruppen i den 26-ugers dobbeltblindede fase.

Yderligere et pædiatrisk forsøg sammenlignede atorvastatin med colestipol hos patienter i

alderen 10-18 år med hyperkolesterolæmi. Dette forsøg viste, at atorvastatin (N=25) gav en

signifikant reduktion i LDL-kolesterol ved uge 26 (p<0,05) sammenlignet med colestipol

(N=31).

Et særligt klinisk program (”compassionate use” med patienter med svær

hyperkolesterolæmi (inklusive homozygot hyperkolesterolæmi) omfattede 46 pædiatriske

patienter behandlet med atorvastatin titreret til respons (nogle patienter fik 80 mg

atorvastatin daglig). Programmet kørte over 3 år. LDL-kolesterol blev sænket med 36 %.

Langtidsvirkninger af atorvastatinbehandling hos børn og unge til reduktion af morbiditet

og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af

resultaterne fra studier med atorvastatin hos børn i alderen 0-6 år til behandling af

heterozygot hyperkolesterolæmi og hos børn i alderen 0-18 år til behandling af homozygot

familiær hyperkolesterolæmi, kombineret (blandet) hyperkolesterolæmi, primær

hyperkolesterolæmi og til forebyggelse af kardiovaskulære hændelser (se pkt. 4.2 for

information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Atorvastatin absorberes hurtigt efter oral indgift, og maksimal plasmakoncentration (C

nås i løbet af 1-2 timer. Omfanget af absorptionen stiger proportionalt med doseringen af

atorvastatin. Efter oral administration er biotilgængeligheden af atorvastatin

filmovertrukne tabletter 95-99 % sammenlignet med oral opløsning. Atorvastatins

absolutte biotilgængelighed er ca. 12 %, og den systemiske tilgængelighed af HMG-CoA-

reduktasehæmmende aktivitet er ca. 30 %. Den lave systemiske tilgængelighed skyldes

præsystemisk clearance i mave-tarm-kanalens slimhinde og/eller førstepassage-

metabolisme i leveren.

Fordeling

Gennemsnitligt fordelingsvolumen er ca. 381 l, og ≥98 % bindes til plasmaproteiner.

Biotransformation

Atorvastatin metaboliseres af cytokrom P450 3A4 til orto- og parahydroxylerede derivater

og forskellige beta-oxidationsprodukter. Ud over andre omdannelsesveje metaboliseres

disse produkter yderligere ved glucuronidering. In vitro-hæmning af HMG-CoA-reduktase

af orto- og parahydroxylerede metabolitter svarer til hæmningen af atorvastatin. Ca. 70 %

af den cirkulerende hæmning af HMG-CoA-reduktase tilskrives aktive metabolitter.

Elimination

Atorvastatin elimineres primært i galde efter hepatisk og/eller ekstrahepatisk metabolisme.

Atorvastatin synes dog ikke at gennemgå signifikant enterohepatisk recirkulation. Den

gennemsnitlige eliminationshalveringstid i plasma er ca. 14 timer hos mennesker.

Halveringstiden af HMG-CoA-reduktasehæmningen er som følge af aktive metabolitter ca.

20-30 timer.

49481_spc.docx

Side 19 af 22

Særlige patientgrupper

Ældre

Plasmakoncentrationen af atorvastatin og dets aktive metabolitter er højere hos raske ældre

end hos yngre personer, mens virkningen på lipiderne er sammenlignelig med den, der ses

hos yngre patientgrupper.

Pædiatrisk population

I et 8-ugers, open-label klinisk forsøg blev pædiatriske patienter i alderen 6-17 år og i

Tanner-stadie 1 (N=15) og Tanner-stadie ≥2 (N=24) med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi og baseline LDL-kolesterol ≥4 mmol/l behandlet med hhv. 5 eller 10

mg tyggetabletter eller 10 eller 20 mg filmovertrukne tabletter 1 gang daglig. Legemsvægt

var den eneste signifikante covariant i den farmakokinetiske model for

atorvastatinpopulationen. Den tilsyneladende clearance af atorvastatin efter oral

administration hos pædiatriske patienter var sammenlignelig med voksnes efter korrektion

for legemsvægt ved allometrisk skalering. Tilsvarende hermed sås fald i LDL-kolesterol og

total-kolesterol i forhold til atorvastatin- og o-hydroxyatorvastatinniveauer.

Køn

Koncentrationen af atorvastatin og dets aktive metabolitter hos kvinder afviger fra

koncentrationen hos mænd. (Kvinder: ca. 20 % højere for C

og ca. 10 % lavere for

AUC). Disse forskelle har ingen klinisk relevans og resulterer ikke i nogen klinisk

signifikante forskelle i den lipidregulerende virkning hos mænd og kvinder.

Nyreinsufficiens

Nyresygdom har ingen virkning på atorvastatins eller dets aktive metabolitters

plasmakoncentration eller deres effekt på lipiderne.

Leverinsufficiens

Plasmakoncentrationen af atorvastatin og dets aktive metabolitter er markant forhøjet (C

med ca. faktor 16 og AUC med faktor 11) hos patienter med kronisk alkoholisk

leversygdom (Childs-Pugh B).

SLOC1B1-polymorfisme

Lever-uptake af alle HMG-CoA-reduktasehæmmere, herunder atorvastatin, involverer

OATP1B1-transporteren. Hos patienter med SLCO1B1-polymorfisme er der risiko for

forhøjet eksponering for atorvastatin, hvilket kan føre til øget risiko for rabdomyolysise (se

pkt. 4.4). Polymorfisme i genet, der koder for OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), er

associeret med en 2,4 gange højere atorvastatineksponering (AUC) end hos personer uden

denne genotypevariant (c.521TT). En genetisk betinget hæmning af lever-uptake af

atorvastatin er også mulig hos disse patienter. De mulige konsekvenser for virkningen er

ikke kendt.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Atorvastatin viste ikke mutagent og klastogent potentiale i et batteri på 4 in vitro-test og 1

in vivo-test. Atorvastatin var ikke karcinogent hos rotter, men høje doser hos mus (som

medførte en 6-11 gange højere AUC0-24 timer hos mennesker ved den højeste anbefalede

dosis) viste hepatocellulære adenomer hos hanner og hepatocellulære karcinomer hos

hunner. I dyreforsøg er det vist, at HMG-CoA-reduktasehæmmere kan påvirke udviklingen

af embryoner eller fostre. Hos rotter, kaniner og hunde havde atorvastatin ingen

indvirkning på fertiliteten og var ikke teratogent, men ved maternelle toksiske doser blev

der observeret føtal toksicitet hos rotter og kaniner. Rotteafkommets udvikling var

49481_spc.docx

Side 20 af 22

forsinket, og den postnatale overlevelse var nedsat på grund af moderdyrenes eksponering

for høje doser atorvastatin. Hos rotter er der vist placentaoverførsel. Hos rotter svarer

plasmakoncentrationerne af atorvastatin til koncentrationerne i mælk. Det vides ikke, om

atorvastatin eller dets metabolitter udskilles i human brystmælk.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Crospovidon, type A

Natriumcarbonat, vandfri

Povidon

Glyceroldibehenat

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose 6cP

Titandioxid (E171)

Macrogol 6000

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i original emballage for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Aluminium/OPA/PVC blister (nederste strimmel med gennemtrykkeligt aluminiumfolie).

Pakningsstørrelser: 20, 28, 30, 50, 98 og 100 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

49481_spc.docx

Side 21 af 22

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78

220 Hafnarfjörður

Island

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

49481

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

27. oktober 2009 (filmovertrukne tabletter 10, 20 og 40 mg)

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

15. april 2016

49481_spc.docx

Side 22 af 22