Atorvastatin "Orion"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Atorvastatin "Orion" 80 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 80 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Atorvastatin "Orion" 80 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 54159
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

18. juli 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Atorvastatin ”Orion”, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

29267

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Atorvastatin ”Orion”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Atorvastatin ”Orion” 10 mg filmovertrukne tabletter:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 10 mg atorvastatin (som atorvastatincalciumtrihydrat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver filmovertrukket tablet

indeholder 33 mg lactosemonohydrat.

Atorvastatin ”Orion” 20 mg filmovertrukne tabletter:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 20 mg atorvastatin (som atorvastatincalciumtrihydrat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver filmovertrukket tablet

indeholder 66 mg lactosemonohydrat.

Atorvastatin ”Orion” 40 mg filmovertrukne tabletter:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 40 mg atorvastatin (som atorvastatincalciumtrihydrat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver filmovertrukket tablet

indeholder 131 mg lactosemonohydrat.

Atorvastatin ”Orion” 80 mg filmovertrukne tabletter:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 80 mg atorvastatin (som atorvastatincalciumtrihydrat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver filmovertrukket tablet

indeholder 262 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

10 mg:

Hvide til råhvide, bikonvekse, ovale filmovertrukne tabletter, ca. 9,8 x 5,1 mm, præget med

”D” på begge sider af delekærven på den ene side og en delekærv på den anden side

54159_spc.docx

Side 1 af 23

20 mg:

Hvide til råhvide, bikonvekse, ovale filmovertrukne tabletter, ca. 12,4 x 6,5 mm, præget med

”C” på begge sider af delekærven på den ene side og en delekærv på den anden side

40 mg:

Hvide til råhvide, bikonvekse, ovale filmovertrukne tabletter, ca. 15,6 x 8,8 mm, præget med

”B” på begge sider af delekærven på den ene side og en delekærv på den anden side

80 mg:

Hvide til råhvide, bikonvekse, ovale filmovertrukne tabletter, ca.19,4 x 10,3 mm, præget med

”A” på begge sider af delekærven på den ene side og en delekærv på den anden side

Tabletterne kan deles i to lige store doser.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Hyperkolesterolæmi

Atorvastatin ”Orion” er indiceret som supplement til diæt til reduktion af forhøjet total-

kolesterol, LDL-kolesterol, apolipoprotein B og forhøjede triglycerider hos voksne, unge

samt børn over 10 år med primær hyperkolesterolæmi inklusive familiær hyperkolesterolæmi

(heterozygot variant) eller kombineret hyperlipidæmi (svarende til type IIa og IIb i

Fredricksons klassifikation), hvor diæt og andre ikke farmakologiske foranstaltninger er

utilstrækkelige.

Atorvastatin ”Orion” er også indiceret til at nedsætte total-kolesterol og LDL-kolesterol hos

voksne med homozygot familiær hyperkolesterolæmi som supplement til anden

lipidsænkende behandling, f.eks. LDL-aferese, eller hvis anden behandling ikke er

tilgængelig.

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser hos voksne patienter, som har en høj risiko for

debut af en kardiovaskulær hændelse (se pkt. 5.1), som supplement til afhjælpning af andre

risikofaktorer.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Patienten bør sættes på en standard kolesterolsænkende diæt, inden der gives Atorvastatin

”Orion”. Der bør fortsættes med denne diæt under behandling med Atorvastatin ”Orion”.

Dosis bør individualiseres i henhold til basisniveau for LDL-kolesterol, mål for behandlingen

og behandlingseffekt.

Startdosis er sædvanligvis 10 mg 1 gang daglig. Dosis skal justeres med intervaller på 4 uger

eller mere. Den maksimale dosis er 80 mg 1 gang daglig.

54159_spc.docx

Side 2 af 23

Primær hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi

Størstedelen af patienterne er velkontrollerede på 10 mg Atorvastatin ”Orion” 1 gang daglig.

Terapeutisk virkning ses inden for 2 uger, og maksimalt respons opnås normalt inden for 4

uger. Virkningen opretholdes under vedvarende behandling.

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Patienter bør starte med 10 mg Atorvastatin ”Orion” daglig. Dosis skal individualiseres og

justeres hver 4. uge til 40 mg daglig. Derefter kan dosis enten øges til maksimalt 80 mg

daglig, eller en galdesyrebinder kan kombineres med 40 mg atorvastatin 1 gang daglig.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Kun begrænsede data er tilgængelige (se pkt. 5.1).

Dosis af atorvastatin til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er 10-80 mg

daglig (se pkt. 5.1). Atorvastatin skal gives som supplement til anden lipidsænkende

behandling (f.eks. LDL-aferese), eller hvis sådan behandling ikke er tilgængelig.

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

I de primære forebyggelsesstudier var dosis 10 mg daglig. Højere doser kan være nødvendige

for at opnå LDL-kolesterolniveauer i henhold til gældende guidelines.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 4.4).

Patienter med nedsat leverfunktion

Atorvastatin ”Orion” skal anvendes med forsigtighed hos patienter med leverinsufficiens (se

pkt. 4.4 og 5.2). Atorvastatin ”Orion” er kontraindiceret hos patienter med aktiv leversygdom

(se pkt. 4.3).

Ældre

Virkning og sikkerhed af de anbefalede doser til ældre patienter over 70 år svarer til det, som

ses hos den almindelige befolkning.

Pædiatrisk population

Hyperkolesterolæmi:

Børn og unge bør kun behandles af specialister inden for pædiatrisk hyperlipidæmi, og

patienterne bør regelmæssigt revurderes for at vurdere virkningen af behandlingen.

Anbefalet startdosis til patienter over 10 år er 10 mg atorvastatin daglig, der kan optitreres til

20 mg daglig. Titrering skal foretages i overensstemmelse med individuel respons og

tolerabilitet hos den pædiatriske patient. Sikkerhedsinformation for børn og unge behandlet

med doser over 20 mg, svarende til ca. 0,5 mg/kg, er begrænset.

Der er begrænset erfaring med behandling af børn i alderen 6-10 år (se pkt. 5.1). Atorvastatin

er ikke indiceret til behandling af børn under 10 år.

Andre lægemiddelformer og -styrker kan være mere velegnede til denne population.

54159_spc.docx

Side 3 af 23

Administration

Atorvastatin ”Orion” er til oral anvendelse. Den daglige dosis af atorvastatin gives som

engangsdosis. Dosis kan gives på et hvilket som helst tidspunkt af døgnet med eller uden

føde.

4.3

Kontraindikationer

Atorvastatin ”Orion” er kontraindiceret hos patienter:

med overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1

med aktiv leversygdom eller uforklarlig, vedvarende stigning i serum-

aminotransferaserne svarende til mere end 3 gange den øvre referenceværdi

under graviditet, i ammeperioden samt hos kvinder i den fertile alder, som ikke benytter

sikker kontraception (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Leverpåvirkninger

Der bør tages leverprøver før behandlingens start og periodisk under behandlingen. Patienter,

som udvikler tegn eller symptomer på leverskade, skal have taget leverprøver. Patienter, som

får forhøjede aminotransferaseniveauer, skal monitoreres, indtil tallene er normaliserede. Ved

vedvarende aminotransferasestigning til mere end 3 gange den øvre referenceværdi anbefales

dosisreduktion eller seponering af Atorvastatin ”Orion” (se pkt. 4.8).

Atorvastatin ”Orion” bør bruges med forsigtighed hos patienter, som indtager store mængder

alkohol og/eller med leversygdom i anamnesen.

Forebyggelse af apopleksi ved aggressiv reduktion af kolesterolniveauerne (Stroke

Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))

I en post-hoc analyse af undergrupper af patienter med apopleksi uden koronar

hjertesygdom (CHD), som for nylig havde apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi

(TCI), var der en større incidens af hæmoragisk apopleksi hos patienter, der fik atorvastatin

80 mg, sammenlignet med placebo. Den øgede risiko blev især noteret hos patienter, der

havde hæmoragisk apopleksi i anamnesen eller lakunært infarkt ved studiets start. Hos

patienter med hæmoragisk apopleksi eller lakunært infarkt i anamnesen var risiko/benefit

ratio for atorvastatin 80 mg usikker, og den potentielle risiko for hæmoragisk apopleksi

skal omhyggeligt overvejes før initiering af behandling (se pkt. 5.1).

Påvirkning af skeletmuskulaturen

Atorvastatin kan som andre HMG-CoA-reduktasehæmmere i sjældne tilfælde påvirke skelet-

muskulaturen og forårsage myalgi, myositis, og myopati, som kan udvikle sig til

rabdomyolyse, en potentielt livstruende tilstand, som kendetegnes ved markant forhøjede

kreatinkinaseværdier (CK-værdier) (>10 gange den øvre referenceværdi), myoglobinæmi og

myoglobinuri, som kan medføre nyresvigt.

Før behandling

Atorvastatin bør gives med forsigtighed til patienter med prædisponerede faktorer for

rabdomyolyse. Kreatinkinaseværdien (CK-værdien) bør måles før initiering af behandling

med statiner i følgende situationer:

nedsat nyrefunktion

hypotyreoidisme

personlig eller familiær anamnese med arvelige muskelsygdomme

54159_spc.docx

Side 4 af 23

tidligere muskeltoksicitet med statin eller fibrat

leversygdom i anamnesen og/eller indtagelse af store mængder alkohol

hos ældre (alder >70 år) skal nødvendigheden af en sådan måling overvejes alt efter

tilstedeværelse af andre prædisponerende faktorer for rabdomyolyse

tilstande, hvor en øgning af plasmakoncentrationen kan forekomme, f.eks. ved risiko

for interaktioner (se pkt. 4.5) og hos særlige populationer, herunder genetiske

subpopulationer (se pkt. 5.2).

I sådanne tilfælde skal risikoen ved behandlingen vurderes i forhold til den mulige fordel, og

klinisk monitorering anbefales.

Hvis CK-værdien er signifikant forhøjet (>5 gange den øvre referenceværdi) ved baseline, bør

behandlingen ikke startes.

Kreatinkinasemåling (CK- måling)

CK bør ikke måles efter kraftig, fysisk anstrengelse, eller hvis der er en anden grund til, at CK

kan være forhøjet, da det vanskeliggør fortolkningen af værdien. Hvis CK-værdien er

signifikant forhøjet ved baseline (>5 gange den øvre referenceværdi), bør den måles igen

inden for 5-7 dage for at bekræfte resultatet.

Under behandlingen

Patienter skal opfordres til omgående at rapportere muskelsmerter, -kramper eller

-svaghed, især hvis disse er ledsaget af utilpashed eller feber.

Hvis sådanne symptomer opstår under behandling med atorvastatin, skal CK-værdien

måles. Hvis denne værdi er signifikant forhøjet (>5 gange den øvre referenceværdi), bør

behandlingen stoppes.

Hvis muskelsymptomer er svære og foranlediger daglig ubehag, bør seponering af

behandlingen overvejes, selvom CK-værdien er forhøjet til

5 gange den øvre

referenceværdi.

Hvis symptomerne forsvinder, og CK-værdien normaliseres, bør re-introduktion af

atorvastatin eller introduktion af anden statinbehandling overvejes, idet der gives laveste

dosis og monitoreres tæt.

Atorvastatin skal seponeres ved klinisk signifikant stigning i CK-værdien (>10 gange den

øvre referenceværdi), hvis der er mistanke om rabdomyolyse, eller hvis rabdomyolyse

diagnosticeres.

Samtidig behandling med andre lægemidler

Risikoen for rabdomyolyse er øget, hvis atorvastatin gives samtidig med visse lægemidler,

som kan øge atorvastatins plasmakoncentration, såsom potente CYP3A4-hæmmere eller

transportproteiner (f.eks. ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol,

ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol og hiv-proteasehæmmere, herunder

ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir og darunavir m.v.). Risikoen for myopati kan også

øges ved samtidig administration af gemfibrozil og andre fibrater, boceprevir, erythromycin,

niacin, ezetimibe, telaprevir eller kombinationen af tipranavir/ritonavir. Alternative

behandlinger (uden interaktion) bør overvejes i stedet for disse lægemidler, hvis det er muligt.

Der har været meget sjældne rapporter om immunmedieret nekrotiserende myopati

(IMNM) under eller efter behandling med visse statiner. IMNM er klinisk kendetegnet ved

proksimal muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, hvilket vedbliver på trods af

seponering af statinbehandling.

54159_spc.docx

Side 5 af 23

Hvis samtidig anvendelse af lægemidler med atorvastatin er nødvendig, skal fordele og risici

ved samtidig behandling nøje overvejes. Der anbefales en lavere maksimaldosis af

atorvastatin hos patienter, der får medicin, der øger atorvastatins plasmakoncentration.

Derudover bør det overvejes at nedsætte initialdosis af atorvastatin, hvis der samtidig

behandles med en potent CYP3A4-hæmmer, og passende klinisk monitorering af disse

patienter anbefales (se pkt. 4.5).

Samtidig behandling med atorvastatin og fusidinsyre anbefales ikke. Det bør derfor overvejes

at seponere atorvastatin-behandling under behandling med fusidinsyre (se pkt. 4.5).

Pædiatrisk population

Udviklingsmæssig sikkerhed i den pædiatriske population er ikke blevet undersøgt (se pkt.

4.8).

Interstitiel lungesygdom

Meget sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom er blevet rapporteret ved brug af nogle

statiner, særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.8). Symptomer kan inkludere dyspnø, tør hoste

og forværring af den generelle helbredstilstand (træthed, vægttab og feber). Hvis der er

mistanke om, at en patient har udviklet interstitiel lungesygdom, skal statinbehandlingen

seponeres.

Diabetes mellitus

Der er tegn på, at statiner kan øge blodsukkeret og hos nogle patienter med høj risiko for

udvikling af diabetes medføre en grad af hyperglykæmi, hvor egentlig diabetesbehandling

er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af den vaskulære risiko og bør

derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen. Risikopatienter (fasteglukose

5,6 til 6,9 mmol/l, BMI> 30 kg/m

, forhøjede triglycerider, forhøjet blodtryk) bør

monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til nationale retningslinjer.

Hjælpestoffer

Atorvastatin ”Orion” indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller

glucose/galactose-malabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers påvirkning af atorvastatin

Atorvastatin metaboliseres via cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) og er substrat for

transportproteiner, f.eks. OATP1B1, der findes i leveren. Samtidig administration af

lægemidler, der hæmmer CYP3A4 eller transportproteiner, kan medføre forhøjede

plasmakoncentrationer af atorvastatin og øget risiko for myopati. Denne risiko kan også være

øget ved samtidig behandling med atorvastatin og andre lægemidler, der kan forårsage

myopati, f.eks. fibrater og ezetimibe (se pkt. 4.4).

CYP3A4-hæmmere

Potente CYP3A4-hæmmere er vist at kunne medføre kraftigt forøgede koncentrationer af

atorvastatin (se tabel 1 samt specifik information nedenfor). Samtidig behandling med

potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin,

stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol samt hiv-proteasehæmmere,

herunder ritonavir, lopinavir, atanazavir, indinavir og darunavir m.fl.) bør så vidt muligt

undgås. I

tilfælde, hvor samtidig behandling med disse lægemidler og atorvastatin ikke kan

54159_spc.docx

Side 6 af 23

undgås, skal lavere initial- og maksimaldoser af atorvastatin overvejes. Det anbefales desuden,

at der foretages passende klinisk monitorering af patienten (se tabel 1).

Moderate CYP3A4-hæmmere (f.eks. erythromycin, diltiazem, verapamil og fluconazol) kan

øge plasmakoncentrationen af atorvastatin (se tabel 1). Der er set en øget risiko for myopati

ved samtidig brug af erythromycin og statiner. Der er ikke udført interaktionsstudier, der

vurderer virkningen af amiodaron eller verapamil på atorvastatin. Det er kendt, at både

amiodaron og verapamil hæmmer CYP3A4, og samtidig administration af atorvastatin kan

resultere i forhøjede koncentrationer af atorvastatin. Ved samtidig behandling med moderate

CYP3A4-hæmmere bør en lavere maksimaldosis af atorvastatin derfor overvejes, og passende

klinisk monitorering af patienten anbefales. Passende klinisk monitorering anbefales efter

initiering af behandling eller efter dosisjustering af en CYP3A4-hæmmer.

CYP3A4-induktorer

Samtidig anvendelse af atorvastatin og cytokrom P450 3A-induktorer (f.eks. efavirenz,

rifampicin, perikon) kan medføre variable reduktioner i atorvastatins plasmakoncentration.

På grund af rifampicins dualinteraktionsmekanisme (cytokrom P450 3A-induktion og

hæmning af transportproteinet OATP1B1 i leveren) anbefales indtagelse af atorvastatin og

rifampicin på samme tid, da udskudt administration af atorvastatin i forhold til

administration af rifampicin har været forbundet med en signifikant reduktion i

atorvastatins plasmakoncentration. Virkningen af rifampicin på atorvastatin-

koncentrationen i hepatocytter er derimod ukendt, og hvis samtidig behandling ikke kan

undgås, bør patienterne monitoreres nøje for virkning.

Transportproteinhæmmere

Hæmmere af transportproteiner (f.eks. ciclosporin) kan øge den systemiske

atorvastatineksponering (se tabel 1). Det er ukendt, hvordan hæmning af transportproteiner i

leveren påvirker atorvastatinkoncentrationen i hepatocytter. Hvis samtidig behandling ikke

kan undgås, anbefales dosisreduktion og klinisk monitorering for virkning (se tabel 1).

Gemfibrozil/fibrater

Monoterapi med fibrater kan i sjældne tilfælde være forbundet med muskelrelaterede

bivirkninger, herunder rabdomyolyse. Risikoen for disse bivirkninger kan øges ved

samtidig brug af fibrater og atorvastatin. Hvis samtidig behandling ikke kan undgås, skal

den lavest mulig atorvastatindosis anvendes, og patienten bør monitoreres passende (se

pkt. 4.4).

Ezetimib

Monoterapi med ezetimib er forbundet med muskelrelaterede bivirkninger, herunder

rabdomyolyse. Risikoen for disse bivirkninger kan øges ved samtidig brug af ezetimib og

atorvastatin. Passende klinisk monitorering af disse patienter anbefales.

Colestipol

Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter var lavere (ca. 25 %),

når colestipol blev administreret sammen med atorvastatin. Virkningen på lipiderne var

imidlertid større, når atorvastatin og colestipol blev administreret samtidig, end hvis

lægemidlerne blev givet hver for sig.

Fusidinsyre

Der er ikke udført interaktionsstudier med atorvastatin og fusidinsyre. Som for andre statiner

er der efter markedsføring set muskelrelaterede bivirkninger, herunder rabdomyolyse, ved

54159_spc.docx

Side 7 af 23

samtidig behandling med atorvastatin og fusidinsyre. Mekanismen for denne interaktion er

ikke kendt. Patienterne bør monitoreres tæt, og midlertidig seponering af atorvastatin kan

være hensigtsmæssig.

Colchicin

Selv om der ikke er udført interaktionsstudier med atorvastatin og colchicin, er der blevet

rapporteret om tilfælde af myopati ved samtidig administration af atorvastatin og colchicin,

og der skal udvises forsigtighed ved ordination af atorvastatin sammen med colchicin.

Atorvastatins virkning på andre lægemidler

Digoxin

Når multiple doser af digoxin og 10 mg atorvastatin blev givet samtidig, blev steady state

plasmakoncentrationen af digoxin øget en smule. Patienter i digoxinbehandling bør

monitoreres passende.

Orale kontraceptiva

Samtidig anvendelse af Atorvastatin ”Orion” og et oralt kontraceptivum medførte forhøjede

plasmakoncentrationer af norethisteron og ethinylestradiol.

Warfarin

I et klinisk studie med patienter i kronisk warfarinbehandling forårsagede samtidig

behandling med 80 mg atorvastatin daglig en lille stigning på omkring 1,7 sekunder i

protrombintid i løbet af de første 4 dage af behandlingen. Protrombintid blev normal igen

inden for 15 dage af atorvastatinbehandlingen. Selvom der kun er set meget sjældne tilfælde

af klinisk signifikante interaktioner med antikoagulantia, bør protrombintid bestemmes, inden

atorvastatinbehandling igangsættes hos patienter, der tager coumarin-antikoagulantia, samt

tilstrækkeligt hyppigt i starten af behandlingen til at sikre, at der ikke forekommer signifikant

ændring i protrombintid. Når der er opnået en stabil protrombintid, kan protrombintiden

måles med de intervaller, der normalt anbefales for patienter på coumarin-antikoagulantia.

Hvis atorvastatindosis ændres, eller behandlingen seponeres, bør samme procedure gentages.

Atorvastatinbehandling er ikke blevet forbundet med blødning eller med ændringer i

protrombintid hos patienter, der ikke tager antikoagulantia.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne. Omfanget af interaktioner i den pædiatriske

population er ikke kendt. Ved behandling af børn og unge skal der tages højde for de

ovenfor nævnte interaktioner for voksne og for advarslerne i pkt. 4.4.

54159_spc.docx

Side 8 af 23

Tabel 1: Virkning af samtidigt administrerede lægemidler på atorvastatins farmakokinetik

Samtidigt administreret

lægemiddel og dosisregime

Atorvastatin

Dosis (mg)

Ændring i AUC

&

Klinisk rekommandation

Tipranavir 500 mg x 2

/Ritonavir 200 mg x 2, 8 dage

(dag 14 til 21)

40 mg på dag 1,

10 mg på dag 20

↑ 9,4 gange

Hvis samtidig behandling med

atorvastatin er nødvendig, må

atorvastatindosis ikke

overskride 10 mg/dag. Klinisk

monitorering anbefales.

Telaprevir 750 mg hver 8. time,

10 dage

20 mg

enkeltdosis

↑ 7,9 gange

Ciclosporin 5,2 mg/kg/dag,

stabil dosering

10 mg x 1 i

28 dage

↑ 8,7 gange

Lopinavir 400 mg x 2/ Ritonavir

100 mg x 2, 14 dage

20 mg x 1 i

4 dage

↑ 5,9 gange

Hvis samtidig behandling med

atorvastatin er nødvendig,

anbefales en lavere

vedligeholdelsesdosis af

atorvastatin. Ved

atorvastatindoser over 20 mg

anbefales klinisk

monitorering.

Clarithromycin 500 mg x 2, 9

dage

80 mg x 1 i 8

dage

↑ 4,4 gange

Saquinavir 400 mg x 2/

Ritonavir (300 mg x 2 fra dag 5-

7, øget til 400 mg x 2 på dag 8),

dag 5-18, 30 minutter efter

atorvastatindosis

40 mg x 1 i

4 dage

↑ 3,9 gange

Hvis samtidig behandling med

atorvastatin er nødvendig,

anbefales en lavere

vedligeholdelsesdosis af

atorvastatin. Ved

atorvastatindoser over 40 mg

anbefales klinisk

monitorering.

Darunavir 300 mg x 2/

Ritonavir 100 mg x 2, 9 dage

10 mg x 1 i

4 dage

↑ 3,3 gange

Itraconazol 200 mg x 1, 4 dage

40 mg

enkeltdosis

↑ 3,3 gange

Fosamprenavir 700 mg x 2/

Ritonavir 100 mg x 2, 14 dage

10 mg x 1 i

4 dage

↑ 2,5 gange

Fosamprenavir 1.400 mg x 2, 14

dage

10 mg x 1 i

4 dage

↑ 2,3 gange

Nelfinavir 1.250 mg x 2,

14 dage

10 mg x 1 i

28 dage

↑ 1,7 gange^

Ingen særlig rekommandation

Grapefrugtjuice, 240 ml x 1*

40 mg

enkeltdosis

↑ 37 %

Samtidig indtagelse af store

mængder grapefrugtjuice og

atorvastatin kan ikke

anbefales.

Diltiazem 240 mg x 1, 28 dage

40 mg

enkeltdosis

↑ 51 %

Efter initiering af behandling

eller efter dosisjustering af

diltiazem anbefales passende

klinisk monitorering.

Erythromycin 500 mg x 4,

7 dage

10 mg

enkeltdosis

↑ 33 %^

Nedsat maksimaldosis samt

klinisk monitorering

anbefales.

Amlodipin 10 mg enkeltdosis

80 mg

enkeltdosis

↑ 18 %

Ingen særlig rekommandation.

Cimetidin 300 mg x 4, 2 uger

10 mg x 1 i

2 uger

↓ <1 %^

Ingen særlig rekommandation.

Antacida (suspension med

magnesium- og

10 mg x 1 i

4 uger

↓ 35 %^

Ingen særlig rekommandation.

54159_spc.docx

Side 9 af 23

aluminiumhydroxid, 30 ml x 4,

2 uger

Efavirenz 600 mg x 1, 14 dage

10 mg i 3 dage

↓ 41 %

Ingen særlig rekommandation.

Rifampicin 600 mg x 1, 7 dage

(samtidig administration)

40 mg

enkeltdosis

↑ 30 %

Hvis samtidig behandling ikke

kan undgås, anbefales

samtidig administration af

atorvastatin og rifampicin

samt klinisk monitorering.

Rifampicin 600 mg x 1, 5 dage

(adskilt administration)

40 mg

enkeltdosis

↓ 80%

Gemfibrozil 600 mg x 2,

7 dage

40 mg

enkeltdosis

↑ 35 %

Nedsat initialdosis samt

klinisk monitorering

anbefales.

Fenofibrat 160 mg x 1, 7 dage

40 mg

enkeltdosis

↑ 3 %

Nedsat initialdosis samt

klinisk monitorering

anbefales.

Boceprevir 800 mg x 3, 7 dage

40 mg

enkeltdosis

↑ 2,3 gange

Nedsat initialdosis samt

klinisk monitorering

anbefales. Daglig

atorvastatindosis bør ikke

overstige 20 mg, når det

administreres sammen med

boceprevir.

&

Data udtrykt som ”x gange” ændring angiver et simpelt forhold mellem samtidigt

administreret lægemiddel og atorvastatin alene (dvs. 1 gang = ingen ændring). Data angivet

som procentvis ændring angiver procentvis forskel i forhold til atorvastatin alene (dvs. 0 %

= ingen ændring).

Se pkt. 4.4 og 4.5 for klinisk signifikans.

Indeholder en eller flere komponenter, der hæmmer CYP3A4, og kan øge

plasmakoncentrationen af lægemidler, der metaboliseres via CYP3A4. Indtagelse

af et glas (240 ml) grapefrugtjuice resulterede også i en reduktion af AUC på

20,4 % for den aktive orthohydroxy-metabolit. Store mængder grapefrugtjuice

(over 1,2 l daglig i 5 dage) øgede AUC for atorvastatin 2,5 gange og AUC for

aktive (atorvastatin og metabolitter).

Total-atorvastatin ækvivalent aktivitet.

Stigning er vist som “↑”, nedsættelse som “↓”

54159_spc.docx

Side 10 af 23

Tabel 2: Atorvastatins virkning på farmakokinetikken af samtidigt administrerede lægemidler

Atorvastatin-

dosisregime

Samtidigt administreret lægemiddel

Lægemiddel/dosis (mg)

Ændring i

&

Klinisk rekommandation

80 mg x 1 i

10 dage

Digoxin 0,25 mg x 1, 20 dage

↑ 15 %

Patienter, der tager digoxin, skal

monitoreres passende.

40 mg x 1 i

22 dage

Orale kontraceptiva x 1,

2 måneder

- norethisteron 1 mg

- ethinylestradiol 35 µg

↑ 28 %

↑ 19 %

Ingen særlig rekommandation.

80 mg x 1 i

15 dage

* Phenazon, 600 mg

enkeltdosis

↑ 3 %

Ingen særlig rekommandation.

10 mg

enkeltdosis

Tipranavir 500 mg x 2/ritonavir

200 mg x 2, 7 dage

Ingen

ændring

Ingen særlig rekommandation

10 mg x 1 i 4

dage

Fosamprenavir 1400 mg x 2,

14 dage

↓ 27 %

Ingen særlig rekommandation

10 mg x 1 i 4

dage

Fosamprenavir 700 mg x

2/ritonavir 100 mg x 2, 14 dage

Ingen

ændring

Ingen særlig rekommandation

&

Data angivet som procentvis ændring angiver procentvis forskel i forhold til atorvastatin alene (dvs.

0% = ingen ændring).

Samtidig administration af multiple doser af atorvastatin og phenazon viste en lille eller ingen

målbar virkning på phenazons clearance.

Stigning er vist som “↑”, nedsættelse som “↓”

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

I dyrestudier havde atorvastatin ingen indvirkning på fertiliteten hos hverken hanner eller

hunner (se pkt. 5.3).

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder bør anvende sikker kontraception under behandlingen (se pkt. 4.3).

Graviditet

Atorvastatin ”Orion” er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Sikkerheden ved

anvendelse af atorvastatin under graviditet er ikke klarlagt. Der er ikke udført kontrollerede

kliniske studier med atorvastatin hos gravide kvinder. Sjældne rapporter om medfødte

anomalier efter intrauterin påvirkning af HMG-CoA-reduktasehæmmere er set. Dyrestudier

har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Behandling af gravide med atorvastatin kan nedsætte koncentrationen af mevalonat (et

forstadium i kolesterolbiosyntesen) hos fostret. Aterosklerose er en kronisk proces, og

sædvanligvis vil seponering af kolesterolsænkende medicin under graviditet kun have en lille

indflydelse på den langsigtede risiko forbundet med primær hyperkolesterolæmi.

Af disse årsager må Atorvastatin ”Orion” ikke anvendes til kvinder, der er gravide, prøver

at blive gravide eller har en mistanke om, at de er det. Behandling med Atorvastatin

”Orion” skal seponeres under graviditet, eller indtil det er blevet afklaret, at kvinden ikke

er gravid (se pkt. 4.3).

54159_spc.docx

Side 11 af 23

Amning

Det er ukendt, om atorvastatin eller dets metabolitter udskilles i human mælk. Hos rotter

svarer koncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter i plasma til

koncentrationerne i mælken (se pkt. 5.3). På grund af risko for alvorlige bivirkninger må

kvinder, der tager Atorvastatin ”Orion”, ikke amme deres børn (se pkt. 4.3). Atorvastatin er

kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Atorvastatin ”Orion” påvirker kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Ifølge databasen over placebokontrollerede kliniske studier med atorvastatin hos 16.066

patienter (8.755 fik atorvastatin og 7.311 placebo), der blev behandlet i gennemsnitligt 53

uger, seponerede 5,2 % af de patienter, der fik atorvastatin, behandlingen pga. bivirkninger

sammenlignet med 4,0 % af de patienter, der fik placebo.

Atorvastatins sikkerhedsprofil, baseret på data fra kliniske studier og omfattende erfaring efter

markedsføring, fremgår af nedennævnte tabel.

De estimerede bivirkningsfrekvenser er opstillet i henhold til følgende: Almindelig (

1/100,

<1/10); ikke almindelig (

1/1000 og <1/100); sjælden (

1/10.000 og <1/1000); meget

sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Infektioner og parasitære sygdomme:

Almindelig: Nasopharyngitis.

Blod- og lymfesystem

Sjælden: Trombocytopeni.

Immunsystemet

Almindelig: Allergiske reaktioner.

Meget sjælden: Anafylaksi.

Metabolisme og ernæring

Almindelig: Hyperglykæmi.

Ikke almindelige: Hypoglykæmi, vægtstigning, appetitløshed.

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelige: Mareridt, søvnløshed.

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine.

Ikke almindelig: Svimmelhed, paræstesi, hypæstesi, dysgeusi, amnesi.

Sjælden: Perifer neuropati.

Øjne

Ikke almindelig: Sløret syn.

Sjælden: Synsforstyrrelser.

54159_spc.docx

Side 12 af 23

Øre og labyrint

Ikke almindelig: Tinnitus.

Meget sjælden: Høretab.

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig: Faryngolaryngeale smerter, epistaxis.

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: Obstipation, flatulens, dyspepsi, kvalme, diarré.

Ikke almindelig: Opkastning, øvre og nedre abdominalsmerter, ructus, pancreatitis.

Lever og galdeveje

Ikke almindelig: Hepatitis.

Sjælden: Kolestase.

Meget sjælden: Leverinsufficiens.

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig: Urticaria, hududslæt, kløe, alopeci.

Sjælden: Angioødem, bulløs dermatitis (herunder erythema multiforme, Stevens-Johnsons

syndrom og toksisk epidermal nekrolyse).

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig: Myalgi, artralgi, ekstremitetssmerter, muskelspasmer, hævede led, rygsmerter.

Ikke almindelig: Nakkesmerter, muskelsvaghed.

Sjælden: Myopati, myositis, rabdomyolyse, senelidelser herunder seneruptur.

Ikke kendt: Immunmedieret nekrotiserende myopati (se pkt. 4.4).

Det reproduktive system og mammae

Meget sjælden: Gynækomasti.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig: Utilpashed, asteni, brystsmerter, perifert ødem, træthed, feber.

Undersøgelser

Almindelig: Unormale leverfunktionsprøver, forhøjet kreatinkinase i blodet.

Ikke almindelig: Leukocyturi.

Som for andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er der blevet rapporteret om forhøjede

serum-aminotransferaser hos patienter, der behandles med atorvastatin. Disse ændringer

var sædvanligvis milde og forbigående og førte ikke til seponering af behandlingen.

Klinisk relevante (>3 gange den øvre referenceværdi) forhøjelser i serum-

aminotransferaser er set hos 0,8 % af de patienter, som behandles med atorvastatin. Disse

forhøjelser var dosisafhængige og var reversible hos alle patienter.

Forhøjet serum-kreatinkinase (CK) på mere end 3 gange den øvre referenceværdi er set hos

2,5 % af de patienter, som behandles med atorvastatin, hvilket svarer til andre HMG-CoA-

reduktasehæmmere i kliniske studier. Niveauer på mere end 10 gange den øvre reference-

værdi er set hos 0,4 % af de atorvastatin-behandlede patienter (se pkt. 4.4).

54159_spc.docx

Side 13 af 23

Pædiatrisk population

Den kliniske sikkerhedsdatabase indeholder data for 249 pædiatriske patienter, der fik

atorvastatin. Heriblandt var 7 patienter < 6 år, 14 patienter var mellem 6 og 9 år og 228

patienter var mellem 10 og 17 år.

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine.

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: Abdominalsmerter.

Undersøgelser

Almindelig: Forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet serum-kreatinfosfokinase.

Ud fra de tilgængelige data forventes frekvens, type og sværhed af bivirkningerne hos børn

og unge at være de samme som hos voksne. Der er begrænset erfaring med sikkerhed ved

langtidsbehandling hos børn og unge.

Følgende bivirkninger er rapporteret ved brug af nogle statiner:

Seksuel dysfunktion

Depression

Sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom, særligt ved langtidsbrug (se pkt. 4.4)

Diabetes mellitus: Frekvensen vil afhænge af tilstedeværelse eller fravær af

risikofaktorer (fasteglukose ≥ 5,6 mmol/l, BMI> 30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via

Lægemiddelstyrelsen,

Axel Heides Gade 1,

DK-2300 København S,

websted: www.meldenbivirkning.dk ,

E-mail: dkma@dkma.dk.

4.9

Overdosering

Der findes ingen specifik behandling af overdosering med Atorvastatin ”Orion”. I tilfælde af

overdosering skal patienten behandles symptomatisk, og de nødvendige understøttende

forholdsregler institueres. Leverfunktionsmålinger og serum-CK-niveauet bør monitoreres. På

grund af udpræget binding af atorvastatin til plasmaproteiner forventes hæmodialyse ikke at

forhøje atorvastatins clearance signifikant.

4.10

Udlevering

54159_spc.docx

Side 14 af 23

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 10 AA 05. Lipid-modificerende midler, HMG-CoA reduktasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Atorvastatin er en selektiv, kompetitiv hæmmer af HMG-CoA-reduktase, det

hastighedsbegrænsende enzym, som er ansvarlig for omdannelsen af 3-hydroxy-3-methyl-

glutaryl-coenzym A til mevalonat, et forstadie til steroler, herunder kolesterol. Triglycerider

og kolesterol i leveren inkorporeres i very low-density lipoproteiner (VLDL) og frigøres til

plasma med henblik på frigivelse til perifere væv. Low-density lipoprotein (LDL) dannes fra

VLDL og kataboliseres primært ved hjælp af receptorer med høj affinitet til LDL (LDL-

receptorer).

Atorvastatin sænker plasma-kolesterol- og serum-lipoprotein-koncentrationen ved at hæmme

HMG-CoA-reduktase og som følge deraf kolesterolbiosyntesen i leveren og øger antallet af

hepatiske LDL-receptorer på celleoverfladen, hvilket fører til øget optagelse og katabolisering

af LDL.

Atorvastatin reducerer LDL-produktionen og antallet af LDL-partikler. Atorvastatin giver en

væsentlig og vedvarende forøgelse af LDL-receptoraktiviteten koblet med en fordelagtig

ændring i kvaliteten af de cirkulerende LDL-partikler. Atorvastatin reducerer effektivt LDL-

kolesterol hos patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi, en patientgruppe, som

sædvanligvis ikke har responderet på lipidsænkende behandling.

I et dosis-respons-studie reducerede atorvastatin koncentrationen af total-kolesterol (30-

46 %), LDL-kolesterol (41-61 %), apolipoprotein B (34-50 %) og triglycerider (14-33 %) og

forårsagede variable stigninger i HDL-kolesterol og apolipoprotein A1. Disse resultater er

konsistente hos patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi, nonfamiliære former

for hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi, herunder patienter med ikke-

insulinkrævende diabetes mellitus.

Der er vist, at reduktion i total-kolesterol, LDL-kolesterol og apolipoprotein B nedsætter

risikoen for kardiovaskulære hændelser og kardiovaskulær mortalitet.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

I et multicenter 8-ugers open-label klinisk ”compassionate use”-studie med valgfri

forlængelsesfase af variabel længde blev 335 patienter indrulleret. Heraf havde 89 patienter

homozygot familiær hyperkolesterolæmi. Hos disse patienter var den gennemsnitlige

procentvise reduktion i LDL-kolesterol ca. 20 %. Atorvastatin blev administreret i doser op til

80 mg/dag.

Aterosklerose

I ”Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study” (REVERSAL) blev

virkningen af intensiv lipidsænkning med atorvastatin 80 mg og standard lipidsænkning med

pravastatin 40 mg på koronar aterosklerose vurderet ved hjælp af intravaskulær ultralyd

(IVUS) under angiografi hos patienter med koronar hjertesygdom. I dette randomiserede,

dobbelt-blindede, multicenter, kontrollerede kliniske studie blev IVUS udført ved baseline og

ved 18 måneder hos 502 patienter. I atorvastatingruppen (n=253) var der ingen progression af

aterosklerose.

54159_spc.docx

Side 15 af 23

Den mediane ændring i total ateromavolumen (det primære studiekriterie) i procent fra

baseline var -0,4 % (p=0,98) i atorvastatingruppen og +2,7 % (p=0,001) i pravastatingruppen

(n=249). Virkningen af atorvastatin er statistisk signifikant (p=0,02) ved sammenligning med

pravastatin. Virkningen af intensiv lipidsænkning på kardiovaskulære endepunkter (dvs.

behov for revaskularisering, ikke-letalt myokardieinfarkt (MI), koronardød) blev ikke

undersøgt i dette studie.

I atorvastatingruppen blev LDL-kolesterol reduceret til et gennemsnit på 2,04 mmol/l

(78,9 mg/dl

30) fra baseline 3,98 mmol/l

0,7 (150 mg/dl

28) og i pravastatingruppen til

et gennemsnit på 2,85 mmol/l

0,7 (110 mg/dl

26) fra baseline 3,89 mmol/l

(150 mg/dl

26) (p<0,0001). Atorvastatin reducerede også signifikant det gennemsnitlige

total-kolesterol med 34,1 % (pravastatin: -18,4 %; p<0,0001), de gennemsnitlige

triglyceridniveauer med 20 % (pravastatin: -6,8 %; p<0,0009), og det gennemsnitlige

apolipoprotein B med 39,1 % pravastatin: -22,0 %; p<0,0001). Atorvastatin øgede det

gennemsnitlige HDL-kolesterol med 2,9 % (pravastatin: +5,6 %; p=NS). Der var 36,4 %

gennemsnitsreduktion i C-reaktivt protein (CRP) i atorvastatingruppen sammenlignet med

5,2 % reduktion i pravastatingruppen (p<0,0001).

Studieresultaterne blev opnået for styrken 80 mg. Derfor kan de ikke ekstrapoleres til de

lavere doser.

Sikkerheds- og tolerabilitetsprofilen var sammenlignelig i de 2 grupper.

Virkningen af den intensive lipidsænkning på de primære kardiovaskulære endepunkter blev

ikke undersøgt i dette studie. Derfor er den kliniske relevans af disse resultater med hensyn til

primær og sekundær forebyggelse af kardiovaskulære hændelser ikke kendt.

Akut koronarsyndrom

I MIRACL-studiet blev atorvastatin 80 mg vurderet hos 3.086 patienter (atorvastatin n=1.538;

placebo n=1.548) med akut koronarsyndrom (non-Q-tak MI eller ustabil angina). Behandling

blev initieret i den akutte fase under hospitalsindlæggelse og blev fortsat i 16 uger.

Behandling med 80 mg atorvastatin daglig forlængede tiden til forekomst af det kombinerede

primære endepunkt, defineret som død af enhver årsag, ikke-letalt MI, genoplivet efter

hjertestop eller angina pectoris med tegn på myokardieiskæmi, der kræver

hospitalsindlæggelse, og indikerede en risikoreduktion på 16 % (p=0,048). Dette skyldtes

primært en risikoreduktion på 26 % af genindlæggelse for angina pectoris med tegn på

myokardieiskæmi (p=0,018). De øvrige sekundære endepunkter var ikke selvstændigt

signifikante (samlet: placebo: 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Sikkerhedsprofilen af atorvastatin i MIRACL-studiet var i overensstemmelse med det, der er

beskrevet i pkt. 4.8.

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

I et randomiseret, dobbelt-blindet, placebokontrolleret studie, Anglo-Scandinavian Cardiac

Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) blev effekten af atorvastatin på letal og

ikke-letal koronar hjertesygdom undersøgt. Patienterne var hypertensive, i alderen 40-79 år,

uden tidligere myokardieinfarkt eller behandling for angina og havde total-kolesterol på

6,5 mmol/l (251 mg/dl). Alle patienter havde mindst 3 af de foruddefinerede

kardiovaskulære risikofaktorer: mand, alder

55 år, ryger, diabetes, koronar hjertesygdom

hos 1. grads slægtning, total-kolesterol: HDL >6, perifer vaskulær sygdom, venstre ventrikel-

hypertrofi, tidligere cerebrovaskulær hændelse, specifikke ekg-forandringer,

54159_spc.docx

Side 16 af 23

proteinuri/albuminuri. Ikke alle inkluderede patienter blev vurderet til at have en høj risiko for

debut af kardiovaskulær hændelse.

Patienterne fik antihypertensiv behandling (enten amlodipin- eller atenolol-baseret regime) og

enten atorvastatin 10 mg daglig (n=5.168) eller placebo (n=5.137).

Den absolutte og relative risikoreduktion i atorvastatingruppen var følgende:

Hændelse

Relativ risiko-

reduktion (%)

Antal hændelser

(Atorvastatin vs.

placebo)

Absolut risiko-

reduktion

p-værdi

Letal koronar

hjertesygdom og

ikke-letalt

myokardieinfarkt

36 %

100 vs. 154

1,1 %

0,0005

Totale

kardiovaskulære

hændelser og

revaskulariserings-

indgreb

20 %

389 vs. 483

1,9 %

0,0008

Totale koronare

hændelser

29 %

178 vs. 247

1,4 %

0,0006

På baggrund af forskelle i det samlede antal hændelser opstået over en middelopfølgnings-

periode på 3,3 år.

Den totale mortalitet og den kardiovaskulære mortalitet blev ikke signifikant nedsat (185 vs.

212 hændelser; p=0,17 og 74 vs. 82 hændelser; p=0,51). I subgruppeanalyserne af køn (81 %

mænd, 19 % kvinder) blev atorvastatins gavnlige effekt bekræftet blandt mænd, men ikke

blandt kvinder, muligvis på grund af det lille antal observerede hændelser hos kvinder i

subgruppen. Total mortalitet og kardiovaskulær mortalitet var numerisk højere hos kvinder

(38 vs. 30 og 17 vs. 12), men det var ikke statistisk signifikant. Der var en signifikant

behandlingsinteraktion ved antihypertensiv behandling ved baseline. Det primære endepunkt

(letal koronar hjertesygdom samt ikke-letalt myokardieinfarkt) blev signifikant nedsat af

atorvastatin hos patienter behandlet med amlodipin (hazard ratio (HR) 0,47 (0,32-0,69);

p=0,00008), men ikke hos atenololbehandlede (HR 0,83 (0,59-1,17); p=0,287).

I et randomiseret, dobbelt-blindet, multicenter, placebokontrolleret studie, Collaborative

Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) blev virkningen af atorvastatin på letal og ikke-letal

kardiovaskulær sygdom også vurderet hos patienter med type 2-diabetes i alderen 40-75 år,

uden kardiovaskulær sygdom i anamnesen og med LDL-kolesterol

4,14 mmol/l

(160 mg/dl) og triglycerid

6,78 mmol/l (600 mg/dl). Alle patienter havde mindst 1 af

følgende risikofaktorer: hypertension, ryger, retinopati, mikroalbuminuri eller

makroalbuminuri.

Patienterne blev behandlet med enten atorvastatin 10 mg daglig (n=1.428) eller placebo

(n=1.410) med en middelopfølgningsperiode på 3,9 år.

Den absolutte og relative risikoreduktion i atorvastatingruppen var følgende:

54159_spc.docx

Side 17 af 23

Hændelse

Relativ

risiko-

reduktion (%)

Antal hændelser

(Atorvastatin vs.

placebo)

Absolut

risiko-

reduktion

p-værdi

Større

kardiovaskulære

hændelser (letalt og

ikke-letalt AMI, tavst

MI, akut dødelig

CHD, ustabil angina,

CABG, PTCA,

revaskularisering,

apopleksi)

37 %

83 vs. 127

3,2 %

0,0010

MI (letalt og ikke-

letalt AMI, tavst MI)

42 %

38 vs. 64

1,9 %

0,0070

Apopleksi (letal og

ikke-letal)

48 %

21 vs. 39

1,3 %

0,0163

På baggrund af forskelle i de samlede hændelseshyppigheder opstået over en

middelopfølgningsperiode på 3,9 år.

AMI = akut myokardieinfarkt; CABG = koronararterie bypass graft operation;

CHD = koronar hjertesygdom; MI = myokardieinfarkt; PTCA = perkutan transluminal

koronar angioplastik.

Der var ikke bevis for en forskel i behandlingseffekten på grund af patienternes køn, alder

eller baseline-værdien for LDL-kolesterol. Der blev set en favorabel tendens med hensyn til

mortalitetsrate (82 dødsfald i placebogruppen vs. 61 dødsfald i atorvastatingruppen,

p=0,0592).

Tilbagevendende apopleksi

I studiet Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) blev

virkningen af atorvastatin 80 mg daglig eller placebo på apopleksi evalueret hos 4.731

patienter med apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi (TCI) inden for de forudgående 6

måneder og uden koronar hjertesygdom (CHD) i anamnesen. 60 % af patienterne var

mænd, aldersintervallet var 21-92 år (gennemsnitsalder 63 år), og LDL-kolesterol var

3,4 mmol/l (133 mg/dl) ved baseline. Det gennemsnitlige LDL-kolesterol var 1,9 mmol/l

(73 mg/dl) under behandling med atorvastatin og 3,3 mmol/l (129 mg/dl) under behandling

med placebo. Middelopfølgningsperioden var 4,9 år.

Atorvastatin 80 mg reducerede risikoen for det primære endepunkt (letal eller ikke-letal

apopleksi) med 15 % (HR 0,85; 95 % CI, 0,72-1,00; p=0,05 – eller HR 0,84; 95 % CI,

0,71-0,99; p=0,03 efter justering for baseline-faktorer) sammenlignet med placebo. Død

uanset årsag var 9,1 (216/2.365) i atorvastatingruppen vs. 8,9% (211/2.366) i

placebogruppen.

I en post-hoc analyse reducerede atorvastatin 80 mg incidensen af koronar apopleksi

(218/2.365, 9,2 % vs. 274/2.366, 11,6 %; p=0,01) og øgede incidensen af hæmoragisk

apopleksi (55/2.365, 2,3 % vs. 33/2.366, 1,4 %; p=0,02) sammenlignet med placebo.

Risikoen for hæmoragisk apopleksi var øget hos patienter, som før studiets start havde

haft hæmoragisk apopleksi (7/45 i atorvastatingruppen vs. 2/48 i placebogruppen; HR

4,06; 95 % CI: 0,84-19,57). Risikoen for koronar apopleksi var sammenlignelig

54159_spc.docx

Side 18 af 23

mellem grupperne (3/45 for atorvastatin vs. 2/48 for placebo; HR 1,64; 95 % CI: 0,27-

9,82).

Risikoen for hæmoragisk apopleksi var øget hos patienter, som før studiets start havde

haft lakunært infarkt (20/708 for atorvastatin vs. 4/701 for placebo; HR 4,99; 95 % CI:

1,71-14,61), men risikoen for koronar apopleksi faldt også hos disse patienter (79/708

for atorvastatin vs. 102/701 for placebo; HR 0,76; 95 % CI: 0,57-1,02). Det er muligt,

at den absolutte risiko for apopleksi er øget hos patienter med tidligere lakunært

infarkt, som får 80 mg atorvastatin daglig.

Død uanset årsag var 15,6 % (7/45) for atorvastatin vs. 10,4 % (5/48) for placebo i

subgruppen af patienter, der tidligere havde haft hæmoragisk apopleksi. Død uanset årsag

var 10,9 % (77/708) for atorvastatin vs.9,1 % (64/701) for placebo i subgruppen af

patienter, der tidligere havde haft lakunært infarkt.

Pædiatrisk population

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 6-17

år

Et 8-ugers, open-label klinisk studie til evaluering af farmakokinetik, farmakodynamik

samt sikkerhed og tolerabilitet af atorvastatin blev udført med børn og unge med genetisk

bekræftet heterozygot familiær hyperkolesterolæmi og baseline LDL-kolesterol ≥ 4 mmol/l.

Der deltog i alt 39 børn og unge i alderen 6-17 år. Kohorte A omfattede 15 børn i alderen 6-12

år i Tanner-stadie 1. Kohorte B omfattede 24 børn i alderen 10-17 år i Tanner-stadie ≥ 2.

Startdosis i kohorte A var 5 mg atorvastatin daglig i form af en tyggetablet og i kohorte B

10 mg daglig i form af en konventionel tablet. Atorvastatindosis kunne fordobles, hvis

patienten ikke havde nået target-LDL-kolesterol på < 3,35 mmol/l i uge 4, og hvis atorvastatin

var veltolereret.

Gennemsnitsværdier for LDL-kolesterol, total-kolesterol, VLDL-kolesterol og apolipoprotein

B faldt ved uge 2 hos alle forsøgspersoner. Hos de patienter, hvor dosis blev fordoblet, sås

yderligere fald så tidligt som ved første evaluering 2 uger efter dosisøgning. Det

gennemsnitlige procentvise fald i lipidparametre var ens for begge kohorter, uanset om

forsøgspersonerne fik uændret initialdosis eller fik fordoblet initialdosis. Ved uge 8 var den

gennemsnitlige procentvise ændring fra baseline i LDL-kolesterol og total-kolesterol hhv. ca.

40 % og 30 % over hele gruppen.

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 10-17

år

I et dobbelt-blindet, placebokontrolleret klinisk studie efterfulgt af en open-label-fase blev

187 drenge og piger (der havde fået første menstruation) i alderen 10-17 år (gennemsnit

14,1 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi eller svær hyperkolesterolæmi

randomiseret til enten atorvastatin (n=140) eller placebo (n=47) i 26 uger, hvorefter alle fik

atorvastatin i 26 uger. Atorvastatin-dosis var 10 mg 1 gang daglig i de første 4 uger og

derefter titreret til 20 mg, hvis LDL-kolesterol var > 3,36 mmol/l. Atorvastatin sænkede

signifikant total-kolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider og apolipoprotein B i de første

26 uger (dobbelt-blindet fase). Gennemsnitligt LDL-kolesterol på 3,38 mmol/l (1,81-

6,26 mmol/l) i atorvastatingruppen sammenlignet med 5,91 mmol/l (3,93-9,96 mmol/l) i

placebogruppen blev nået i løbet af de første 26 uger (dobbelt-blindet fase).

Yderligere et pædiatrisk studie sammenlignede atorvastatin med colestipol hos patienter i

alderen 10-18 år med hyperkolesterolæmi. Dette studie viste, at atorvastatin (n=25) gav en

54159_spc.docx

Side 19 af 23

signifikant reduktion af LDL-kolesterol ved uge 26 (p<0,05) sammenlignet med colestipol

(n=31).

Et ”compassionate use”-studie med patienter med svær hyperkolesterolæmi (inklusive

homozygot hyperkolesterolæmi) omfattede 46 pædiatriske patienter behandlet med

atorvastatin titreret til respons (nogle patienter fik 80 mg atorvastatin daglig). Programmet

kørte over 3 år. LDL-kolesterol blev sænket med 36 %.

Langtidsvirkninger af atorvastatinbehandling hos børn og unge til reduktion af morbiditet

og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af

resultaterne fra studier med atorvastatin hos børn i alderen 0-6 år til behandling af

heterozygot hyperkolesterolæmi og hos børn i alderen 0-18 år til behandling af homozygot

familiær hyperkolesterolæmi, kombineret hyperkolesterolæmi, primær hyperkolesterolæmi

og til forebyggelse af kardiovaskulære hændelser (se pkt. 4.2 for information om

pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Atorvastatin absorberes hurtigt efter oral administration; maksimal plasmakoncentration

) nås inden for 1-2 timer. Mængden, der absorberes, øges proportionalt med

atorvastatindosis. Biotilgængeligheden af atorvastatin filmovertrukne tabletter er 95-99 %

sammenlignet med oral opløsning. Den absolutte biotilgængelighed af atorvastatin er ca.

12 %, og den systemiske tilgængelighed af den HMG-CoA-reduktasehæmmende aktivitet er

ca. 30 %. Den lave systemiske tilgængelighed tilskrives præsystemisk clearance i

gastrointestinalslimhinden og/eller first-pass metabolisme i leveren.

Fordeling

Atorvastatins gennemsnitlige fordelingsvolumen er ca. 381 l. Atorvastatin er bundet

98 % til plasmaproteiner.

Biotransformation

Atorvastatin metaboliseres via cytokrom P450 3A4 til ortho- og parahydroxylerede

derivater og forskellige beta-oxidationsprodukter. Uafhængigt af andre omsætningsveje

metaboliseres disse produkter yderligere via glucuronidering. In vitro hæmmer ortho- og

parahydroxylerede metabolitter HMG-CoA-reduktase i samme grad som atorvastatin. Ca.

70 % af hæmningen af HMG-CoA-reduktase tilskrives aktive metabolitter.

Elimination

Atorvastatin udskilles primært i galden efter metabolisering i eller uden for leveren.

Lægemidlet undergår imidlertid ikke signifikant enterohepatisk recirkulation. Den

gennemsnitlige plasmahalveringstid hos mennesker er ca. 14 timer. Halveringstiden for

hæmmende aktivitet over for HMG-CoA-reduktase er ca. 20-30 timer på grund af aktive

metabolitter.

54159_spc.docx

Side 20 af 23

Særlige populationer

Ældre: Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter er højere hos

raske ældre end hos yngre, mens virkningen på lipiderne er sammenlignelige med den, som

ses hos yngre patientgrupper.

Pædiatrisk population: I et 8-ugers, open-label klinisk studie blev børn i alderen 6-17 år og

i Tanner-stadie 1 (n=15) eller Tanner-stadie ≥ 2 (n=24) med heterozygot familiær hyper-

kolesterolæmi og baseline LDL-kolesterol ≥ 4 mmol/l behandlet med hhv. 5 mg eller 10

mg tyggetabletter eller 10 mg eller 20 mg filmovertrukne tabletter 1 gang daglig.

Legemsvægt var den eneste signifikante covariant i den farmakokinetiske model for

atorvastatinpopulationen. Den tilsyneladende clearance efter oral administration var

sammenlignelig med voksnes efter korrektion for legemsvægt ved allometrisk skalering.

Tilsvarende sås fald i LDL-kolesterol og total-kolesterol i forhold til atorvastatin- og o-

hydroxyatorvastatin-niveauer.

Køn

:

Koncentrationen af atorvastatin og dets aktive metabolitter hos kvinder afviger fra

koncentrationerne hos mænd (kvinder: C

ca. 20 % højere og AUC ca. 10 % lavere). Disse

forskelle havde ingen klinisk betydning og resulterede ikke i nogen klinisk signifikante

forskelle i den lipidregulerende virkning mellem kønnene.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Nyresygdomme har ingen indflydelse på plasmakoncentrationerne af atorvastatin eller dets

aktive metabolitter eller på deres virkning på lipiderne.

Patienter med nedsat leverfunktion

Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter er markant forhøjede

ca. 16 gange og AUC ca. 11 gange) hos patienter med kronisk alkoholisk leversygdom

(Childs-Pugh B).

SLCO1B1-polymorfisme: Hepatisk optagelse af alle HMG-CoA-reduktasehæmmere,

herunder atorvastatin, involverer OATP1B1-transportproteinet. Hos patienter med SLCO1B1-

polymorfisme er der en risiko for forhøjede koncentrationer af atorvastatin, der kan medføre

en øget risiko for rabdomyolyse (se pkt. 4.4). Polymorfisme i det gen, der koder for

OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), er forbundet med en 2,4 gange højere

atorvastatineksponering (AUC) end hos individer uden denne genotype-variant (c.521TT). En

genetisk forårsaget nedsat hepatisk optagelse af atorvastatin er også mulig hos disse patienter.

De mulige konsekvenser for virkningen er ukendte.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Atorvastatin viste ikke mutagent eller klastogent potentiale i et batteri af 4 in vitro tests og 1

in vivo undersøgelse. Atorvastatin var ikke karcinogent hos rotter, men høje doser hos mus

(resulterende i en 6-11 gange så høj AUC

0-24t

, som der ses hos mennesker ved maksimale

doser) viste hepatocellulære adenomer hos hanner og hepatocellulære karcinomer hos hunner.

Dyrestudier har vist, at HMG-CoA-reduktasehæmmere kan påvirke udviklingen af embryoner

eller fostre. Hos rotter, kaniner og hunde havde atorvastatin ingen virkning på fertiliteten og

var ikke teratogent, dog blev der set føtal toksicitet hos rotter og kaniner ved doser, der var

toksiske for moderdyret. Rotteafkom udviste forsinket udvikling, og den post-natale

overlevelse var lavere, hvis moderdyrene havde været udsat for høje doser atorvastatin. Hos

rotter er der tegn på, at atorvastatin krydser placenta. Hos rotter svarer koncentrationerne i

54159_spc.docx

Side 21 af 23

plasma til koncentrationerne i mælk. Det vides ikke, om atorvastatin eller dets metabolitter

udskilles i human mælk.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Cellulose, mikrokrystallinsk

Calciumcarbonat

Croscarmellosenatrium

Hyprolose

Polysorbat 80

Magnesiumstearat.

Filmovertræk:

Hypromellose

Macrogol 6000

Titandioxid (E171)

Talcum

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

Efter første åbning:

HDPE-beholder: 100 dage

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterpakninger i OPA/aluminium/PVC-aluminium med 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98 eller

100 filmovertrukne tabletter.

HDPE-beholder med PP-lukning og induktionsforsegling med 10, 30, 50, 100 eller 500

(hospitalspakke) filmovertrukne tabletter. Beholderen indeholder også en beholder med

tørremiddel (silicagel).

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

54159_spc.docx

Side 22 af 23

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland

Repræsentant

Orion Pharma A/S

Ørestads Boulevard 73

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

10 mg: 54156

20 mg: 54157

40 mg: 54158

80 mg: 54159

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

28. september 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

18. juli 2016

54159_spc.docx

Side 23 af 23

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

Der er ingen sikkerhedsadvarsler relateret til dette produkt.