Atorvastatin "Medical Valley"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Atorvastatin "Medical Valley" 20 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 20 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Atorvastatin "Medical Valley" 20 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 56751
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

7. februar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Atorvastatin "Medical Valley", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

29999

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Atorvastatin "Medical Valley"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 10 mg atorvastatin (som atorvastatincalcium-

trihydrat).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 20 mg atorvastatin (som atorvastatincalcium-

trihydrat).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 40 mg atorvastatin (som atorvastatincalcium-

trihydrat).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 80 mg atorvastatin (som atorvastatincalcium-

trihydrat).

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Runde, hvide, bikonvekse filmovertrukne tabletter med delekærv på den ene side og

præget med "10" på den anden side.

Diameter 7 mm ± 0,2 mm

Runde, hvide, bikonvekse filmovertrukne tabletter med delekærv på den ene side og

præget med "20" på den anden side.

Diameter 9,0 ± 0,2 mm

Runde, hvide, bikonvekse filmovertrukne tabletter med delekærv på den ene side og

præget med "40" på den anden side.

Diameter 11,0 ± 0,3 mm

Ovale, hvide, bikonvekse filmovertrukne tabletter med delekærv på den ene side og præget

med "80" på den anden side.

Diameter 20,0 ± 0,3 mms

Tabletten har kun delekærv for at muliggøre deling af tabletten, så den er nemmere at

sluge. Tabletten kan ikke deles i to lige store doser.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

56751_spc.docx

Side 1 af 23

4.1

Terapeutiske indikationer

Hyperkolesterolæmi

Atorvastatin "Medical Valley" er indiceret som supplement til diæt ved forhøjet total-

kolesterol, LDL-kolesterol, apolipoprotein B og forhøjede triglycerider hos voksne, unge

og børn i alderen 10 år og opefter med primær hyperkolesterolæmi, inklusive familiær

hyperkolesterolæmi (heterozygot variant) eller kombineret hyperlipidæmi (svarende til

type IIa og IIb i Fredricksons klassifikation), hvor diæt og andre ikke farmakologiske

foranstaltninger er utilstrækkelige.

Atorvastatin "Medical Valley" er også indiceret til at nedsætte total-kolesterol og LDL-

kolesterol hos voksne med homozygot familiær hyperkolesterolæmi som supplement til

anden lipidsænkende behandling (f.eks. LDL-aferese) eller hvis anden behandling ikke er

tilgængelig.

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser hos voksne patienter, som har en høj risiko for

debut af en kardiovaskulær hændelse (se pkt. 5.1), som supplement til afhjælpning af andre

risikofaktorer.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Patienten bør sættes på en standard kolesterolsænkende diæt, inden der gives Atorvastatin

"Medical Valley". Der bør fortsættes med denne diæt under behandling med Atorvastatin

"Medical Valley".

Dosis bør individualiseres i henhold til basisniveau for LDL-kolesterol, mål for

behandlingen og behandlingseffekt.

Startdosis er sædvanligvis 10 mg 1 gang daglig. Dosis skal justeres med intervaller på 4

uger eller mere. Den maksimale dosis er 80 mg én gang daglig.

Primær hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi.

Størstedelen af patienterne er velkontrollerede på 10 mg Atorvastatin "Medical Valley" 1

gang daglig. Terapeutisk virkning ses inden for 2 uger, og maksimal respons opnås normalt

inden for 4 uger. Virkningen opretholdes under vedvarende behandling.

Heterozygot_familiær hyperkolesterolæmi

Patienter bør starte med 10 mg Atorvastatin "Medical Valley" daglig. Dosis skal

individualiseres og justeres hver 4. uge til 40 mg daglig. Derefter kan dosis enten øges til

maksimalt 80 mg daglig eller en galdesyrebinder kan kombineres med 40 mg atorvastatin 1

gang daglig.

Homozygot_familiær hyperkolesterolæmi

56751_spc.docx

Side 2 af 23

Kun begrænsede data er tilgængelige (se pkt. 5.1).

Dosis af atorvastatin til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er 10-

80 mg daglig (se pkt. 5.1). Atorvastatin skal gives som supplement til anden lipidsænkende

behandling (f.eks. LDL-aferese), eller hvis sådan behandling ikke er tilgængelig.

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

I de primære forebyggelsesstudier var dosis 10 mg daglig. Højere doser kan være

nødvendige for at opnå LDL-kolesterolniveauer i henhold til gældende guidelines.

Patienter med nyreinsufficiens

Dosisjustering ikke er nødvendig (se pkt. 4.4).

Patienter med leverinsufficiens

Atorvastatin "Medical Valley" skal anvendes med forsigtighed hos patienter med

leverinsufficiens (se pkt. 4.4 og 5.2). Atorvastatin "Medical Valley" er kontraindiceret hos

patienter med aktiv leversygdom (se pkt. 4.3).

Ældre

Virkning og sikkerhed af de anbefalede doser til ældre patienter over 70 år svarer til det,

som ses hos den almindelige befolkning.

Pædiatrisk population

Hyperkolesterolæmi

Børn og unge bør kun behandles af en læge med erfaring i behandling af pædiatrisk

hyperlipidæmi, og patienterne bør evalueres regelmæssigt for at vurdere fremskridt.

Den anbefalede startdosis af atorvastatin for børn i alderen 10 år og derover er 10 mg

daglig med optitrering til 20 mg daglig. Dosis til den pædiatriske patient skal tilpasses

under hensyntagen til patientens respons og tolerabilitet. Oplysninger vedrørende

sikkerhed hos pædiatriske patienter, der behandles med doser over 20 mg, svarende til

omkring 0,5 mg/kg, er begrænsede.

Der er begrænset erfaring med behandling af børn i alderen 6-10 år (se pkt. 5.1).

Atorvastatin er ikke indiceret til behandling af børn under 10 år.

Andre lægemiddelformer/styrker kan være mere passende til denne population.

Administration

Atorvastatin "Medical Valley" er til oral anvendelse. Den daglige dosis atorvastatin gives

som engangsdosis. Dosis kan gives på et hvilket som helst tidspunkt af døgnet med eller

uden føde.

4.3

Kontraindikationer

56751_spc.docx

Side 3 af 23

Atorvastatin "Medical Valley" er kontraindiceret hos patienter:

med overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1

med aktiv leversygdom eller uforklarlig vedvarende stigning i serum-transaminaserne

svarende til mere end 3 gange den øvre referenceværdi

under graviditet, i ammeperioden samt hos kvinder i den fertile alder, som ikke benytter

sikker kontraception (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Leverpåvirkninger

Der bør tages leverprøver før behandlingens start og periodisk under behandlingen.

Patienter, som udvikler nogen form for tegn eller symptomer på leverskade, skal have taget

leverprøver. Patienter, som får forhøjede transaminaseniveauer, skal monitoreres, indtil

tallene er normaliserede. Ved vedvarende transaminasestigning til mere end 3 gange den

øvre referenceværdi anbefales dosisreduktion eller seponering af Atorvastatin "Medical

Valley" (se pkt. 4.8).

Atorvastatin "Medical Valley" bør bruges med forsigtighed hos patienter, som indtager

store mængder alkohol og/eller med leversygdom i anamnesen.

Forebyggelse af apopleksi ved aggressiv reduktion af kolesterolniveauerne (Stroke

Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))

I en post-hoc analyse af apopleksi-subgrupper hos patienter uden koronar hjertesygdom

(CHD), som for nylig havde apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi (TCI), var der en

større incidens af hæmoragisk apopleksi hos patienter, der fik atorvastatin 80 mg,

sammenlignet med placebo. Den øgede risiko blev især noteret hos patienter, der havde

hæmoragisk apopleksi i anamnesen eller lakunært infarkt ved forsøgets start. Hos patienter

med hæmoragisk apopleksi eller lakunært infarkt i anamnesen var risiko/benefit ratio for

atorvastatin 80 mg usikker, og den potentielle risiko for hæmoragisk apopleksi skal

omhyggeligt overvejes før initiering af behandling (se pkt. 5.1).

Påvirkning af skeletmuskulaturen

Atorvastatin kan som andre HMG-CoA-reduktasehæmmere i sjældne tilfælde påvirke

skeletmuskulaturen og forårsage myalgi, myositis og myopati, som kan udvikles til

rabdomyolyse, en potentielt livstruende tilstand, som kendetegnes ved markant forhøjet

kreatinkinase (CK)-værdi (>10 gange den øvre referenceværdi), myoglobinæmi og

myoglobinuri, som kan medføre nyresvigt.

56751_spc.docx

Side 4 af 23

Før behandling

Atorvastatin bør ordineres med forsigtighed til patienter med prædisponerende faktorer for

rabdomyolyse. Kreatinkinase-(CK)-værdien bør måles før initiering af behandling med

statiner i følgende situationer:

nedsat nyrefunktion

hypotyreoidisme

personlig eller familiær anamnese med arvelige muskelsygdomme

tidligere muskeltoksicitet med statin eller fibrat

leversygdom i anamnesen og/eller indtagelse af store mængder alkohol

hos ældre (>70 år) skal nødvendigheden af en sådan måling overvejes alt efter

tilstedeværelsen af andre prædisponerende faktorer for rabdomyolyse.

tilstande hvor en øgning af plasmakoncentrationen kan forekomme, f.eks. ved risiko

for interaktioner (se pkt. 4.5) og hos særlige populationer, herunder genetiske

subpopulationer (se pkt. 5.2).

I sådanne tilfælde skal risikoen ved behandlingen vurderes i forhold til den mulige fordel,

og klinisk monitorering anbefales.

Hvis CK-værdien er signifikant forhøjet (>5 gange den øvre referenceværdi) ved baseline,

bør behandlingen ikke startes.

Kreatinkinase (CK)-måling

Kreatinkinase (CK) bør ikke måles efter kraftig, fysisk anstrengelse, eller hvis der er en

anden grund til, at CK kan være forhøjet, da dette vanskeliggør fortolkningen af værdien.

Hvis CK-værdien er signifikant forhøjet ved baseline (>5 gange den øvre referenceværdi),

bør den måles igen inden for 5-7 dage for at bekræfte resultatet.

Under behandling

Patienter skal opfordres til omgående at berette om muskelsmerter, -kramper eller

-svaghed, især hvis disse er ledsaget af utilpashed eller feber.

Hvis sådanne symptomer opstår under behandling med atorvastatin, skal CK-værdien

måles. Hvis denne værdi er signifikant forhøjet (>5 gange den øvre referenceværdi),

bør behandlingen stoppes.

Hvis muskelsymptomerne er svære og foranlediger dagligt ubehag, bør seponering af

behandlingen overvejes, selvom CK-værdien er forhøjet til ≤ 5 gange den øvre

referenceværdi.

Hvis symptomerne forsvinder, og CK-værdien normaliseres, bør re-introduktion af

atorvastatin eller introduktion af anden statinbehandling overvejes, idet der gives

laveste dosis og monitoreres tæt.

Atorvastatin skal seponeres ved klinisk signifikant stigning i CK-værdien (>10 gange

den øvre referenceværdi), hvis der er mistanke om rabdomyolyse, eller hvis

rabdomyolyse diagnosticeres.

56751_spc.docx

Side 5 af 23

Samtidig behandling med andre lægemidler

Risikoen for rabdomyolyse er øget, hvis atorvastatin gives samtidig med visse lægemidler,

som kan øge atorvastatins plasmakoncentration, såsom potente CYP3A4-hæmmere eller

transportproteiner (f.eks. ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol,

ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol og HIV-proteasehæmmere, herunder

ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir og darunavir mv.). Risikoen for myopati kan også

øges ved samtidig administration af gemfibrozil og andre fibrater, boceprevir,

erythromycin, niacin, ezetimib, telaprevir eller kombinationen tipranavir/ritonavir.

Alternative behandlinger (uden interaktion) bør overvejes i stedet for disse lægemidler,

hvis det er muligt.

Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret om immunmedieret nekrotiserende myopati

(IMNM) under eller efter behandling med visse statiner. IMNM er klinisk karakteriseret

ved vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serumkreatininkinase, som vedvarer

trods seponering af statinbehandling.

Hvor samtidig anvendelse af disse lægemidler og atorvastatin er nødvendig, skal fordele og

risici ved samtidig behandling nøje overvejes. Der anbefales en lavere maksimaldosis af

atorvastatin hos patienter, der får medicin, der øger atorvastatins plasmakoncentration.

Derudover bør det overvejes at nedsætte initialdosis af atorvastatin, hvis der behandles

samtidig med en potent CYP3A4-hæmmer, og passende klinisk monitorering af disse

patienter anbefales (se pkt. 4.5).

Samtidig behandling med atorvastatin og fusidinsyre anbefales ikke. Det bør derfor

overvejes at seponere atorvastatin-behandling under behandling med fusidinsyre (se pkt.

4.5).

Pædiatrisk population

Sikkerhedsdata i forbindelse med børnenes udvikling er ikke blevet vurderet (se pkt. 4.8).

Interstitiel lungesygdom

Meget sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom er blevet rapporteret ved brug af nogle

statiner, særligt ved langtidsbrug (se pkt. 4.8). Symptomer kan inkludere dyspnø, tør hoste

og forværring af den almindelige helbredstilstand (træthed, vægttab og feber). Hvis der er

mistanke om, at en patient har udviklet interstitiel lungesygdom, skal statinbehandlingen

afbrydes.

Diabetes mellitus

Evidens tyder på, at statiner som klasse øger blodsukkeret, og at de hos patienter med høj

risiko for senere udvikling af diabetes kan medføre hyperglykæmi i en grad, så egentlig

diabetesbehandling bør iværksættes.

Denne risiko opvejes dog af reduceringen af den vaskulære risiko ved statiner og bør

derfor ikke være årsag til seponering af statinbehandlingen. Patienter i risikogruppen

(fasteglukose 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m

, forhøjet triglyceridniveau, hypertension)

bør monitoreres både klinisk og biokemisk i overensstemmelse med nationale

retningslinjer.

56751_spc.docx

Side 6 af 23

Hjælpestoffer

Atorvastatin "Medical Valley" indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med

arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase

deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers påvirkning af atorvastatin

Atorvastatin metaboliseres via cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) og er substrat for

transportproteiner, f.eks. OATP1B1, der findes i leveren. Samtidig indgift af lægemidler,

der hæmmer CYP3A4 eller transportproteiner, kan medføre forhøjede plasma-

koncentrationer af atorvastatin og øget risiko for myopati. Denne risiko kan også være øget

ved samtidig behandling med atorvastatin og andre lægemidler, der kan forårsage myopati,

f.eks. fibrater og ezetimibe (se pkt. 4.4).

CYP3A4-hæmmere

Potente CYP3A4-hæmmere er vist at kunne medføre kraftigt forøgede koncentrationer af

atorvastatin (se tabel 1 samt specifik information nedenfor). Samtidig behandling med

potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin,

stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol samt HIV-protease-

hæmmere, herunder ritonavir, lopinavir, atanazavir, indinavir og darunavir m.fl.) bør så

vidt muligt undgås. I tilfælde, hvor samtidig behandling med disse lægemidler og

atorvastatin ikke kan undgås, skal lavere initial- og maksimaldoser af atorvastatin

overvejes. Det anbefales desuden, at der foretages passende klinisk monitorering af

patienten (se tabel 1).

Moderate CYP3A4-hæmmere (f.eks. erythromycin, diltiazem, verapamil og fluconazol)

kan øge plasmakoncentrationen af atorvastatin (se tabel 1). Der er set en øget risiko for

myopati ved samtidig brug af erythromycin og statiner. Der er ikke udført interaktions-

studier, der vurderes virkningen af amiodaron eller verapamil på atorvastatin. Det er kendt,

at både amiodaron og verapamil hæmmer CYP3A4, og samtidig indgift af atorvastatin kan

resultere i forhøjede koncentrationer af atorvastatin. Ved samtidig behandling med

moderate CYP3A4-hæmmere bør en lavere maksimaldosis af atorvastatin derfor overvejes,

og passende klinisk monitorering af patienten anbefales. Passende klinisk monitorering

anbefales efter initiering af behandling eller efter dosisjustering af en CYP3A4-hæmmer.

CYP3A4-induktorer

Samtidig anvendelse af atorvastatin og cytokrom P450 3A-induktorer (f.eks. efavirenz,

rifampicin, perikon) kan medføre variable reduktioner i atorvastatins plasmakoncentration.

På grund af rifampicins dualinteraktionsmekanisme (cytochrom P450 3A-induktion og

hæmning af transportproteinet OATP1B1 i leveren) anbefales indtagelse af atorvastatin og

rifampicin på samme tid, da udskudt administration af atorvastatin i forhold til

administration af rifampicin har været forbundet med en signifikant reduktion i

atorvastatins plasmakoncentration. Virkningen af rifampicin på atorvastatin-

koncentrationen i hepatocytter er derimod ukendt, og hvis samtidig behandling ikke kan

undgås, bør patienterne monitoreres nøje for effekt.

56751_spc.docx

Side 7 af 23

Transportprotein-hæmmere

Hæmmere af transportproteiner (f.eks. ciclosporin) kan øge den systemiske atorvastatin-

eksponering (se tabel 1). Det er ukendt, hvordan hæmning af transportproteiner i leveren

påvirker atorvastatinkoncentrationen i hepatocytter. Hvis samtidig behandling ikke kan

undgås, anbefales dosisreduktion og klinisk monitorering for effekt (se tabel 1).

Gemfibrozil/fibrater

Monoterapi med fibrater kan i sjældne tilfælde være forbundet med muskelrelaterede

bivirkninger, herunder rabdomyolyse. Risikoen for disse bivirkninger kan øges ved

samtidig brug af fibrater og atorvastatin. Hvis samtidig behandling ikke kan undgås, skal

den lavest mulig atorvastatindosis anvendes, og patienten bør monitoreres passende (se

pkt. 4.4).

Ezetimib

Monoterapi med ezetimib er forbundet med muskelrelaterede bivirkninger, herunder

rabdomyolyse. Risikoen for disse bivirkninger kan dermed øges ved samtidig brug af

ezetimib og atorvastatin. Passende klinisk monitorering af disse patienter anbefales.

Colestipol

Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter var lavere (ca. 25 %),

når colestipol blev indgivet sammen med Atorvastatin "Medical Valley". Effekten på

lipiderne var imidlertid større, når Atorvastatin "Medical Valley" og colestipol blev

indgivet samtidig, end hvis stofferne blev givet hver for sig.

Fusidinsyre

Der er ikke udført interaktionsstudier med atorvastatin og fusidinsyre. Som for andre

statiner er der efter markedsføring set muskelrelaterede bivirkninger, herunder

rabdomyolyse, ved samtidig behandling med atorvastatin og fusidinsyre. Mekanismen for

denne interaktion er ikke kendt. Patienterne bør monitoreres tæt, og midlertidig seponering

af atorvastatin kan være hensigtsmæssig.

Colchicin

Selvom der ikke er foretaget undersøgelser af interaktionen mellem atorvastatin og

colchicin, er der rapporteret om tilfælde af myopati ved samtidig administration af

atorvastatin og colchicin, og der skal derfor udvises forsigtighed ved ordinering af

atorvastatin sammen med colchicin.

Atorvastatins virkning på andre samtidigt administrerede lægemidler

Digoxin

Når multiple doser af digoxin og 10 mg atorvastatin blev givet samtidigt, blev steady-state

plasmakoncentrationen af digoxin øget en smule. Patienter i digoxinbehandling bør

monitoreres passende.

56751_spc.docx

Side 8 af 23

Orale kontraceptiva

Samtidig anvendelse af Atorvastatin "Medical Valley" og et oralt kontraceptivum medførte

forhøjede plasmakoncentrationer af norethisteron og ethinylestradiol.

Warfarin

I et klinisk studie med patienter i kronisk warfarinbehandling forårsagede samtidig

behandling med 80 mg atorvastatin daglig en lille stigning på omkring 1,7 sekunder i

protrombintid i løbet af de første 4 dage af behandlingen. Protrombintid blev normal igen

inden for 15 dage af atorvastatinbehandlingen. Selvom der kun er set meget sjældne

tilfælde af klinisk signifikante interaktioner med antikoagulantia, bør protrombintid

bestemmes inden atorvastatinbehandling igangsættes hos patienter, der tager coumarin-

antikoagulantia, samt tilstrækkeligt hyppigt i starten af behandlingen til at sikre, at der ikke

forekommer signifikant ændring i protrombintid. Når der er opnået en stabil protrombintid,

kan protrombintiden måles med de intervaller, der normalt anbefales for patienter på

coumarin-antikoagulantia. Hvis atorvastatindosis ændres, eller behandlingen seponeres,

bør samme procedure gentages. Atorvastatinbehandling er ikke blevet forbundet med

blødning eller med ændringer i protrombintid hos patienter, der ikke tager antikoagulantia.

Pædiatrisk population

Lægemiddelinteraktionsstudier er kun udført hos voksne. Omfanget af interaktioner hos

den pædiatriske population kendes ikke. Der skal tages højde for de ovennævnte

interaktioner hos voksne og advarslerne i pkt. 4.4 ved brug i den pædiatriske population.

Tabel 1: Samtidigt administrerede lægemidlers effekt på atorvastatins farmakokinetik

Samtidigt administreret

lægemiddel og dosisregime

Atorvastatin

Dosis (mg)

Ændring i

AUC

&

Klinisk rekommandation

#

Tipranavir 500 mg x 2/

Ritonavir 200 mg x 2, 8 dage

(dag 14 til 21)

40 mg på dag 1,

10 mg på dag 20

↑ 9,4 gange

Hvis samtidig behandling med

atorvastatin er nødvendig, må

atorvastatindosis ikke

overskride 10 mg/dag. Klinisk

monitorering anbefales.

Telaprevir 750 mg hver 8.

time, 10 dage

20 mg,

enkeltdosis

↑ 7,9 gange

Ciclosporin 5,2 mg/kg/dag,

stabil dosering

10 mg x 1 i 28

dage

↑ 8,7 gange

Lopinavir 400 mg x 2/

Ritonavir 100 mg x 2, 14 dage

20 mg x 1 i 4

dage

↑ 5,9 gange

Hvis samtidig behandling med

atorvastatin er nødvendig,

anbefales en lavere

vedligeholdelsesdosis af

atorvastatin. Ved atorvastatin-

doser over 20 mg anbefales

klinisk monitorering.

Clarithromycin 500 mg x 2, 9

dage

80 mg x 1 i 8

dage

↑ 4,4 gange

Saquinavir 400 mg x 2/

40 mg x 1 i 4

↑ 3,9 gange

Hvis samtidig behandling med

56751_spc.docx

Side 9 af 23

Ritonavir (300 mg x 2 fra dag

5-7, øget til 400 mg x 2 på dag

8), dag 4-18, 30 minutter efter

atorvastatindosis

dage

atorvastatin er nødvendig,

anbefales en lavere

vedligeholdelsesdosis af

atorvastatin. Ved atorvastatin-

doser over 40 mg anbefales

klinisk monitorering.

Darunavir 300 mg x 2/

Ritonavir 100 mg x 2, 9 dage

10 mg x 1 i 4

dage

↑ 3,3 gange

Itraconazol 200 mg x 1, 4

dage

40 mg enkeltdosis ↑ 3,3 gange

Fosamprenavir 700 mg x 2/

Ritonavir 100 mg x 2, 14 dage

10 mg x 1 i 4

dage

↑ 2,5 gange

Fosamprenavir 1.400 mg x 2,

14 dage

10 mg x 1 i 4

dage

↑ 2,3 gange

Nelfinavir 1.250 mg x 2, 14

dage

10 mg x 1 i 28

dage

↑ 1,7 gange^

Ingen særlig rekommandation.

Grapefrugtjuice, 240 ml x 1*

40 mg enkeltdosis ↑ 37 %

Samtidig indtagelse af store

mængder grapefruitjuice og

atorvastatin kan ikke anbefales.

Diltiazem 240 mg x 1, 28

dage

40 mg enkeltdosis ↑ 51 %

Efter initiering af behandling

eller efter dosisjustering af

diltiazem anbefales passende

klinisk monitorering.

Erythromycin 500 mg x 4, 7

dage

10 mg enkeltdosis ↑ 33 %^

Nedsat maksimaldosis samt

klinisk monitorering anbefales.

Amlodipin 10 mg enkeltdosis

80 mg enkeltdosis ↑ 18 %

Ingen særlig rekommandation.

Cimetidin 300 mg x 4, 2 uger

10 mg x 1 i 4 uger ↓<1 %^

Ingen særlig rekommandation.

Antacida (suspension med

magnesium- og aluminium-

hydroxid, 30 ml x 4, 2 uger

10 mg x 1 i 4 uger ↓ 35 %^

Ingen særlig rekommandation.

Efavirenz 600 mg x 1, 14 dage10 mg i 3 dage

↓ 41 %

Ingen særlig rekommandation.

Rifampicin 600 mg x 1, 7

dage (samtidig indgift)

40 mg enkeltdosis ↑ 30 %

Hvis samtidig behandling ikke

kan undgås, anbefales samtidig

indgift af atorvastatin og

rifampicin samt klinisk

monitorering.

Rifampicin 600 mg x 1, 5

dage (adskilt indgift)

40 mg enkeltdosis ↓ 80 %

Gemfibrozil 600 mg x 2, 7

dage

40 mg enkeltdosis ↑ 35 %

Nedsat initialdosis samt klinisk

monitorering anbefales.

Fenofibrat 160 mg x 1, 7 dage 40 mg enkeltdosis ↑ 3 %

Nedsat initialdosis samt klinisk

monitorering anbefales.

Boceprevir 800 mg x 3, 7

dage

40 mg enkeltdosis ↑ 2,3 gange

Nedsat initialdosis samt klinisk

monitorering af disse patienter

anbefales. Dosen af atorvastatin

må ikke overstige 20 mg pr.

dag ved samtidig

administration med boceprevir.

&

Data udtrykt som x-gange ændring angiver et simpelt forhold mellem samtidigt administreret

lægemiddel og atorvastatin alene (dvs. 1 gang = ingen ændring). Data angivet som procentvis

ændring angiver procentvis forskel i forhold til atorvastatin alene (dvs. 0 % = ingen ændring).

Se pkt. 4.4 og 4.5 for klinisk signifikans.

Indeholder et eller flere komponenter, der hæmmer CYP3A4, og kan øge

plasmakoncentrationen af lægemidler, der metaboliseres via CYP3A4. Indtagelse af et glas

(240 ml) grapefruitjuice resulterede også i en reduktion af AUC på 20,4 % for den aktive

56751_spc.docx

Side 10 af 23

orthohydroxy-metabolit. Store mængder grapefruitjuice (over 1,2 l daglig i 5 dage) øgede

AUC for atorvastatin 2,5 gange og AUC for aktive (atorvastatin og metabolitter).

Total-atorvastatin ækvivalent aktivitet.

Stigning er vist som "↑", nedsættelse som "↓"

Tabel 2: Atorvastatins virkning på farmakokinetikken af samtidigt administrerede lægemidler

Atorvastatin-

dosisregime

Samtidigt administreret lægemiddel

Lægemiddel/Dosis (mg)

Ændring i

AUC

&

Klinisk rekommandation

80 mg x 1 i 10 dage

Digoxin 0,25 mg x 1, 20

dage

↑ 15 %

Patienter, der tager digoxin,

skal monitoreres passende.

40 mg x 1 i 22 dage

Orale kontraceptiva x 1, 2

måneder

norethisteron 1 mg

ethinylestradiol 35 µg

↑ 28 %

↑ 19 %

Ingen særlig rekommandation.

80 mg x 1 i 15 dage

* Phenazon, 600 mg

enkeltdosis

↑ 3 %

Ingen særlig rekommandation.

10 mg enkeltdosis

Tipranavir 500 mg x 2/

ritonavir 200 mg x 2, 7

dage

Ingen ændring

Ingen særlig rekommandation.

10 mg x 1, 4 dage

Fosamprenavir 1400 mg x

2, 14 dage

↓ 27 %

Ingen særlig rekommandation.

10 mg x 1, 4 dage

Fosamprenavir 700 mg x 2/

ritonavir 100 mg x 2, 14

dage

Ingen ændring

Ingen særlig rekommandation.

&

Data angivet som procentvis ændring angiver procentvis forskel i forhold til atorvastatin alene

(dvs. 0 % = ingen ændring).

Samtidig administration af multiple doser af atorvastatin og phenazon viste en lille eller ingen

målbar virkning på phenazons clearance.

Stigning er vist som “↑", nedsættelse som “↓"

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

I dyreforsøg havde atorvastatin ingen indvirkning på fertiliteten hos hverken hanner eller

hunner (se pkt. 5.3).

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen (se pkt.

4.3).

Graviditet

Atorvastatin "Medical Valley" er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

Sikkerheden ved anvendelse af atorvastatin under graviditet er ikke fastslået. Der er ikke

udført kontrollerede kliniske forsøg med atorvastatin hos gravide kvinder. Der er set

sjældne rapporter om medfødte anomalier efter intrauterin påvirkning af HMG-CoA-

reduktasehæmmere. Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

56751_spc.docx

Side 11 af 23

Behandling af gravide med atorvastatin kan nedsætte koncentrationen af mevalonat (et

forstadium i kolesterolbiosyntesen) hos fostret. Aterosklerose er en kronisk proces, og

sædvanligvis vil seponering af kolesterolsænkende medicin under graviditet kun have en

lille indflydelse på den langsigtede risiko forbundet med primær hyperkolesterolæmi.

Af disse årsager må Atorvastatin "Medical Valley" ikke anvendes til kvinder, der er

gravide, prøver at blive det eller formoder, at de er det. Behandling med Atorvastatin

"Medical Valley" skal seponeres under graviditet, eller indtil det er blevet afklaret, at

kvinden ikke er gravid (se pkt. 4.3).

Amning

Det er ukendt, om atorvastatin eller dets metabolitter udskilles i human mælk. Hos rotter

svarer koncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter i plasma til

koncentrationerne i mælken (se pkt. 5.3). På grund af risiko for alvorlige bivirkninger må

kvinder, der tager Atorvastatin "Medical Valley" ikke amme deres børn (se pkt. 4.3).

Atorvastatin er kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Atorvastatin "Medical Valley" påvirker kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj

eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Ifølge databasen over placebo-kontrollerede kliniske forsøg med atorvastatin hos 16.066

patienter (8.755 fik Atorvastatin "Medical Valley" og 7.311 placebo), der blev behandlet i

gennemsnitligt 53 uger, seponerede 5,2 % af de patienter, der fik atorvastatinbehandligen

pga. bivirkninger sammenlignet med 4,0 % af de patienter, der fik placebo.

Atorvastatin "Medical Valley" sikkerhedsprofil, baseret på data fra kliniske studier og

omfattende erfaring efter markedsføring, fremgår af nedennævnte tabel.

De estimerede bivirkningsfrekvenser er opstillet i henhold til følgende: Almindelig (>1/100

til <1/10); ikke almindelig (>1/1.000 til <1/100); sjælden (>1/10.000 til <1/1.000); meget

sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig: Nasopharyngitis.

Blod- og lymfesystem

Sjælden: Trombocytopeni.

Immunsystemet

Almindelig: Allergiske reaktioner.

Meget sjælden: Anafylaksi.

Metabolisme og ernæring

Almindelig: Hyperglykæmi.

Ikke almindelig: Hypoglykæmi, vægtstigning, anoreksi.

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig: Mareridt, søvnløshed.

56751_spc.docx

Side 12 af 23

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine

Ikke almindelig: Svimmelhed, paræstesi, hypæstesi, dysgeusi, amnesi.

Sjælden: Perifer neuropati.

Øjne

Ikke almindelig: Uskarpt syn.

Sjælden: Synsforstyrrelser.

Øre og labyrint

Ikke almindelig: Tinnitus

Meget sjælden: Høretab.

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig: Faryngolaryngeale smerter, epistaxis.

Mave-tarmkanalen

Almindelig: Obstipation, flatulens, dyspepsi, kvalme, diarré, abdominalsmerter.

Ikke almindelig: Opkastning, øvre og nedre abdominalsmerter, ructus, pancreatitis.

Lever- og galdeveje

Ikke almindelig: Hepatitis.

Sjælden: Kolestase.

Meget sjælden: Leversvigt

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig: Urticaria, hududslæt, pruritus, alopeci.

Sjælden: Angioødem, bulløs dermatitis herunder erythema multiforme, Stevens-Johnsons

syndrom og toksisk epidermal nekrolyse.

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig: Myalgi, artralgi, ekstremitetssmerter, muskelspasmer, hævede led, rygsmerter.

Ikke almindelig: Nakkesmerter, muskelsvaghed.

Sjælden: Myopati, myositis, rabdomyolyse, senelidelser heunder seneruptur.

Ikke kendt: Immunmedieret nekrotiserende myopati (se pkt. 4.4).

Det reproduktive system og mammae

Meget sjælden: Gynækomasti.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig: Utilpashed, asteni, brystsmerter, perifert ødem, træthed, feber.

Undersøgelser

Almindelig: Forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet kreatin-fosfokinase i blodet.

Ikke almindelig: Leukocyturi.

Som for andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er der blevet rapporteret om forhøjede

serum-transaminaser hos patienter, der behandles med atorvastatin. Disse ændringer er

sædvanligvis milde og forbigående og fører ikke til afbrydelse af behandlingen. Klinisk

relevante (>3 gange den øvre referenceværdi) forhøjelser i serum-transaminaser er set hos

56751_spc.docx

Side 13 af 23

0,8 % af de patienter, som behandles med atorvastatin. Disse forhøjelser var

dosisafhængige og var reversible hos alle patienter.

Forhøjet serum-kreatinkinase (CK)-niveau på mere end 3 gange den øvre referenceværdi er

set hos 2,5 % af de patienter, som behandles med atorvastatin, hvilket svarer til andre

HMG-CoA-reduktasehæmmere i kliniske studier. Niveauer på mere end 10 gange den øvre

referenceværdi er set hos 0,4 % af de atorvastatin-behandlede patienter (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Den kliniske sikkerhedsdatabase omfatter sikkerhedsdata for 249 pædiatriske patienter,

som fik atorvastatin, hvoraf 7 patienter var < 6 år gamle, 14 patienter var i alderen 6-9 år,

og 228 patienter var i alderen 10-17 år.

På grundlag af de tilgængelige data forventes hyppigheden, typen og sværhedsgraden af

bivirkninger hos børn at være den samme som hos voksne. Der er på nuværende tidspunkt

begrænset erfaring med længerevarende brug hos den pædiatriske population.

Følgende bivirkninger er rapporteret ved brug af nogle statiner:

Seksuel dysfunktion

Depression

Sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom, særligt ved langtidsbrug (se pkt. 4.4)

Diabetes mellitus: Hyppigheden afhænger af, om der er risikofaktorer til stede

(fastende blodglukose ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m

, forhøjet triglyceridniveau,

tidligere hypertension).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der findes ingen specifik behandling af overdosering med Atorvastatin "Medical Valley". I

tilfælde af overdosering skal patienten behandles symptomatisk, og de nødvendige

understøttende forholdsregler institueres. Leverfunktionsmålinger og serum-CK-niveauet

bør monitoreres. På grund af udpræget binding af atorvastatin til plasmaproteiner forventes

hæmodialyse ikke at forhøje atorvastatins clearance signifikant.

4.10

Udlevering

56751_spc.docx

Side 14 af 23

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode C 10 AA 05. Lipid-modificerende midler, HMG-CoA-reduktasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Atorvastatin er en selektiv, kompetitiv hæmmer af HMG-CoA-reduktase, det

hastighedsbegrænsende enzym, som er ansvarlig for omdannelsen af 3-hydroxy-3-methyl-

glutaryl-coenzym A til mevalonat, et forstadium til steroler, herunder kolesterol.

Triglycerider og kolesterol i leveren inkorporeres i very low-density lipoproteiner (VLDL)

og frigøres til plasma med henblik på frigivelse til perifere væv. Low-density lipoprotein

(LDL) dannes fra VLDL og kataboliseres primært ved hjælp af receptorer med høj affinitet

til LDL (LDL- receptorer).

Atorvastatin sænker plasma-kolesterol- og serum-lipoprotein-koncentrationen ved at

hæmme HMG-CoA- reduktase og som følge deraf kolesterolbiosyntesen i leveren og øger

antallet af hepatiske LDL-receptorer på celleoverfladen, hvilket fører til øget optagelse og

katabolisering af LDL.

Atorvastatin reducerer LDL-produktionen og antallet af LDL-partikler. Atorvastatin giver

en væsentlig og vedvarende forøgelse af LDL-receptoraktiviteten koblet med en

fordelagtig ændring i kvaliteten af de cirkulerende LDL-partikler. Atorvastatin reducerer

effektivt LDL-kolesterol hos patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi, en

patientgruppe, som sædvanligvis ikke har responderet på lipidsænkende lægemidler.

I et dosis-respons-studie reducerede atorvastatin koncentrationen af total-kolesterol (30-46

%), LDL- kolesterol (41-61 %), apolipoprotein B (34-50 %) og triglycerider (14-33 %) og

forårsagede variable stigninger i HDL-kolesterol og apolipoprotein A1. Disse resultater er

konsistente hos patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi, nonfamiliære

former for hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi, herunder patienter med ikke-

insulinkrævende diabetes mellitus.

Der er vist, at reduktion i total-kolesterol, LDL-kolesterol og apolipoprotein B nedsætter

risikoen for kardiovaskulære hændelser og kardiovaskulær mortalitet.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

I et multicenter 8-ugers open-label compassionate-use klinisk forsøg med valgfri

forlængelsesfase af variabel længde blev 335 patienter indskrevet. Heraf havde 89 patienter

homozygot familiær hyperkolesterolæmi. Hos disse patienter var den gennemsnitlige

procentvise reduktion i LDL-kolesterol ca. 20 %. Atorvastatin blev administreret i doser op

til 80 mg/dag.

Aterosklerose

I "Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lovering Study" (REVERSAL) blev

effekten af intensiv lipidsænkning med atorvastatin 80 mg og standard-lipidsænkning med

pravastatin 40 mg på koronar aterosklerose vurderet ved hjælp af intravaskulær ultralyd

(IVUS) under angiografi hos patienter med koronar hjertesygdom. I dette randomiserede,

dobbelt-blinde, multicenter, kontrollerede kliniske studie blev IVUS udført ved baseline og

56751_spc.docx

Side 15 af 23

ved 18 måneder hos 502 patienter. I atorvastatingruppen (n=253) var der ingen progression

af aterosklerose.

Den mediane ændring i total ateromavolumen (det primære studiekriterie) i procent fra

baseline var -0,4 % (p=0,98) i atorvastatingruppen og +2,7 % (p=0,001) i pravastatin-

gruppen (n=249). Effekten af atorvastatin er statistisk signifikant (p=0,02) ved

sammenligning med pravastatin. Effekten af intensiv lipidsænkning på kardiovaskulære

endepunkter (dvs. behov for revaskularisering, non-letal myokardieinfarkt (MI), koronar

død) blev ikke undersøgt i dette studie.

I atorvastatingruppen blev LDL-kolesterol reduceret til et gennemsnit på 2,04 mmol/l ± 0,8

(78,9 mg/dl ± 30) fra baseline 3,98 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) og i pravastatingruppen

til et gennemsnit på 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ±26) fra baseline 3,89 mmol/l ± 0,7

(150 mg/dl ±26) (p<0,0001). Atorvastatin reducerede også signifikant det gennemsnitlige

total-kolesterol (TC) med 34,1 % (pravastatin: -18,4 %; p<0,0001), de gennemsnitlige

triglycerid (TG)-niveauer med 20 % (pravastatin: -6,8 %; p<0,0009), og det

gennemsnitlige apolipoprotein B med 39,1 % (pravastatin: -22,0 %; p<0,0001).

Atorvastatin øgede det gennemsnitlige HDL- kolesterol med 2,9 % (pravastatin: +5,6 %,

p=NS). Der var 36,4 % gennemsnitsreduktion i C-reaktivt protein (CRP) i

atorvastatingruppen sammenlignet med 5,2 % reduktion i pravastatingruppen (p<0,0001).

Studieresultaterne blev opnået for styrken 80 mg. Derfor kan de ikke ekstrapoleres til de

lavere doser.

Sikkerheds- og tolerabilitetsprofilen var sammenlignelig i de to grupper.

Effekten af den intensive lipidsænkning på de primære kardiovaskulære endepunkter blev

ikke undersøgt i dette studie. Derfor er den kliniske relevans af disse resultater med hensyn

til primær og sekundær forebyggelse af kardiovaskulære hændelser ikke kendt.

Akut koronarsyndrom

I MIRACL-studiet blev atorvastatin 80 mg vurderet hos 3.086 patienter (atorvastatin

n=1.538; placebo n=1.548) med akut koronarsyndrom (non-Q-tak MI eller ustabil angina).

Behandling blev initieret i den akutte fase under hospitalsindlæggelse og blev fortsat i 16

uger. Behandling med 80 mg atorvastatin dagligt forlængede tiden til forekomst af det

kombinerede primære endepunkt, defineret som død af enhver årsag, non-letal MI,

genoplivet efter hjertestop eller angina pectoris med tegn på myokardieiskæmi, der kræver

hospitalsindlæggelse, og indikerede en risikoreduktion på 16 % (p=0,048). Dette skyldes

primært en risikoreduktion på 26 % i genindlæggelse for angina pectoris med tegn på

myokardieiskæmi (p=0,018). De øvrige sekundære endepunkter var ikke selvstændigt

signifikante (samlet: placebo: 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Sikkerhedsprofilen af atorvastatin i MIRACL-studiet var i overensstemmelse med det, der

er beskrevet i pkt. 4.8.

56751_spc.docx

Side 16 af 23

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

I et randomiseret, dobbelt-blindt, placebokontrolleret studie, Anglo-Scandinavian Cardiac

Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) blev effekten af atorvastatin på letal

og non-letal koronar hjertesygdom undersøgt. Patienterne var hypertensive, i alderen 40-79

år, uden tidligere myokardieinfarkt eller behandling for angina og havde total-kolesterol på

≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Alle patienter havde mindst 3 af de foruddefinerede

kardiovaskulære risikofaktorer: mand, alder ≥ 55 år, ryger, diabetes, koronar hjertesygdom

hos 1. grads slægtning, total-kolesterol:HDL-kolesterol >6, perifer vaskulær sygdom,

venstre ventrikel-hypertrofi, tidligere cerebrovaskulær hændelse, specifikke ekg-

forandringer, proteinuri/albuminuri. Ikke alle inkluderede patienter blev vurderet til at have

en høj risiko for debut af kardiovaskulær hændelse.

Patienterne fik antihypertensiv behandling (enten amlodipin- eller atenolol-baseret regime)

og enten atorvastatin 10 mg daglig (n=5.168) eller placebo (n=5.137).

Den absolutte og relative risikoreduktion i atorvastatingruppen var følgende:

Hændelse

Relativ risiko- Antal hændelser

Absolut risiko-

p-værdi

reduktion (%) (atorvastatin vs.

placebo)

reduktion

1

(%)

Letal koronar hjertesygdom og

non-letal myokardieinfarkt

36 %

100 vs. 154

1,1 %

0,0005

Totale kardiovaskulære

hændelser og

revaskulariseringsindgreb

20 %

389 vs. 483

1,9 %

0,0008

Totale koronare hændelser

29 %

178 vs. 247

1,4 %

0,0006

På baggrund af forskelle i det samlede antal hændelser opstået over en middelopfølgningsperiode

på 3,3 år.

Den totale mortalitet og den kardiovaskulære mortalitet blev ikke signifikant nedsat (185

vs. 212 hændelser; p=0,17 og 74 vs. 82 hændelser; p=0,51). I subgruppeanalyserne af køn

(81 % mænd, 19 % kvinder) blev atorvastatins gavnlige effekt bekræftet blandt mænd, men

ikke blandt kvinder, muligvis på grund af det lille antal observerede hændelser hos kvinder

i subgruppen. Total mortalitet og kardiovaskulær mortalitet var numerisk højere hos

kvinder (38 vs. 30 og 17 vs. 12), men det var ikke statistisk signifikant. Der var en

signifikant behandlingsinteraktion ved antihypertensiv baseline behandling. Det primære

endepunkt (letal koronar hjertesygdom samt non-letal myokardieinfarkt) blev signifikant

nedsat af atorvastatin hos patienter behandlet med amlodipin (hazard ratio (HR) 0,47 (0,32-

0,69); p=0,00008), men ikke hos atenololbehandlede (HR 0,83 (0,59-1,17); p=0,287).

I et randomiseret, dobbelt-blindt, multicenter, placebokontrolleret studie, Collaborative

Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) blev effekten af atorvastatin på letal og non-letal

kardiovaskulær sygdom også vurderet hos patienter med type 2-diabetes i alderen 40-75 år,

uden kardiovaskulær sygdom i anamnesen og med LDL- kolesterol ≤ 4,14 mmol/l

(160 mg/dl) og triglycerid ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Alle patienter havde mindst 1 af

følgende risikofaktorer: hypertension, ryger, retinopati, mikroalbuminuri eller

makroalbuminuri.

56751_spc.docx

Side 17 af 23

Patienterne blev behandlet med enten atorvastatin 10 mg daglig (n=1.428) eller placebo

(n=1.410) med en middelopfølgningsperiode på 3,9 år.

Den absolutte og relative risikoreduktion i atorvastatingruppen var følgende:

Hændelse

Relativ risiko-

Antal hændelser

Absolut risiko-

p-værdi

reduktion (%)

(atorvastatin vs.

placebo)

reduktion

Større kardiovaskulære

hændelser

37 %

83 vs. 127

3,2 %

0,0010

(letal og non-letal AMI, tavst MI,

akut, dødelig CHD, ustabil

angina, CABG, PTCA,

revaskularisering, apopleksi)

MI (letal og non-letal AMI,

tavst MI)

42 %

38 vs. 64

1,9 %

0,0070

Apopleksi (letal og non-letal)

48 %

21 vs. 39

1,3 %

0,0163

På baggrund af forskelle i de samlede hændelseshyppigheder opstået over en

middelopfølgningsperiode på 3,9 år.

AMI = akut myokardieinfarkt; CABG = koronararterie bypass graft operation; CHD =

koronar hjertesygdom; MI = myokardieinfarkt; PTCA = perkutan transluminal koronar

angioplastik.

Der var ikke bevis for en forskel i behandlingseffekten på grund af patientens køn, alder

eller baselineværdien for LDL-kolesterol. Der blev set en favorabel tendens med hensyn til

mortalitetsrate (82 dødsfald i placebogruppen vs. 61 dødsfald i atorvastatingruppen,

p=0,0592).

Tilbagevendende apopleksi

I studiet Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) blev

effekten af atorvastatin 80 mg daglig eller placebo på apopleksi evalueret hos 4.731

patienter med apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi (TCI) inden for de forudgående 6

måneder og uden koronar hjertesygdom (CHD) i anamnesen. 60 % af patienterne var

mænd, aldersintervaller 21-92 år (gennemsnitsalder 63 år) og LDL-kolesterol 3,4 mmol/l

(133 mg/dl) ved baseline. Det gennemsnitlige LDL-kolesterol var 1,9 mmol/l (73 mg/dl)

under behandling med atorvastatin og 3,3 mmol/l (129 mg/dl) under behandling med

placebo. Middelopfølgningsperioden var 4,9 år.

Atorvastatin 80 mg reducerede risikoen for det primære endepunkt (letal eller non-letal

apopleksi) med 15 % (HR 0,85; 95 % CI: 0,72-1,00; p=0,05 eller HR 0,84; 95% CI: 0,71-

0,99; p=0,03 efter justering for baseline-faktorer) sammenlignet med placebo. Død uanset

årsag var 9,1 (216/2.365) i atorvastatingruppen vs. 8,9 % (211/2.366) i placebogruppen.

I en post-hoc analyse reducerede atorvastatin 80 mg incidensen af koronar apopleksi

(218/2.365, 9,2 % vs. 274/2.366, 11,6 %: p=0,01) og øgede incidensen af hæmoragisk

apopleksi (55/2.365, 2,3 % vs. 33/2.366, 1,4 %; p=0,02) sammenlignet med placebo.

56751_spc.docx

Side 18 af 23

Risikoen for hæmoragisk apopleksi var øget hos patienter, som før forsøgets start

havde haft hæmoragisk apopleksi (7/45 i atorvastatingruppen versus 2/48 i

placebogruppen; HR 4,06; 95 % CI: 0,84-19,57) og risikoen for koronar apopleksi var

sammenlignelig mellem grupperne (3/45 for atorvastatin versus 2/48 for placebo; HR

1,64; 95 % CI: 0,27-9,82).

Risikoen for hæmoragisk apopleksi var øget hos patienter, som før forsøgets start

havde haft lakunært infarkt (20/708 for atorvastatin versus 4/701 for placebo; HR

4,99; 95 % CI: 1,71-14,61), men risikoen for koronar apopleksi faldt også hos disse

patienter (79/708 for atorvastatin versus 102/701 for placebo; HR 0,76; 95 % CI: 0,57-

1,02). Det er muligt, at den absolutte risiko for apopleksi er øget hos patienter med

tidligere lakunært infarkt, som får 80 mg atorvastatin daglig.

Død uanset årsag var 15,6 % (7/45) for atorvastatin versus 10,4 % (5/48) for placebo i

subgruppen af patienter, der tidligere havde haft hæmoragisk apopleksi. Død uanset årsag

totalt var 10,9 % (77/708) for atorvastatin versus 9,1 % (64/701) for placebo i subgruppen

af patienter, der tidligere havde haft lakunært infarkt.

Pædiatrisk population

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos børn i alderen 6-17 år

Et åbent studie over 8 uger til evaluering af farmakokinetikken, farmakodynamikken,

sikkerheden og tolerabiliteten af atorvastatin er gennemført med børn og unge med

genetisk bekræftet heterozygot familiær hyperkolesterolæmi og baseline LDL-C

≥ 4 mmol/l. I alt 39 børn og unge i alderen 6-17 år deltog. Kohorte A omfattede 15 børn i

alderen 6-12 år med Tanner-stadie 1. Kohorte B omfattede 24 børn i alderen 10-17 år med

Tanner-stadie ≥ 2.

Den initiale dosis atorvastatin var 5 mg én gang daglig i form af en tyggetablet i kohorte A

og 10 mg én gang daglig i form af en tablet i kohorte B. Det var tilladt at øge dosen med

100 %, hvis en forsøgsperson ikke nåede målet LDL-C <3,35 mmol/l i uge 4, og hvis

atorvastatin var veltolereret.

Middelværdierne for LDL-C, TC, VLDL-C og Apo B faldt i uge 2 hos alle

forsøgspersonerne. For de forsøgspersoner, hvis dosis var blevet øget med 100 %, sås der

ved en indledende vurdering yderligere fald så tidligt som 2 uger efter dosisøgning. De

gennemsnitlige procentvise fald i lipidparametre var ens for begge kohorter, uanset om

forsøgspersonerne var blevet på den initiale dosis eller om de havde fået den øget med

100 %. I uge 8 var den gennemsnitlige procentvise ændring fra baseline i LDL-C og TC

hhv. ca. 40 % og 30 % over eksponeringsintervallet.

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos børn i alderen 10-17 år

I et dobbeltblindet placebokontrolleret studie efterfulgt af en åben fase blev 187 drenge og

postmenarkale piger i alderen 10-17 år (gennemsnitlig alder 14,1 år) med heterozygot

familiær hyperkolesterolæmi eller svær hyperkolesterolæmi randomiseret til atorvastatin

(n = 140) eller placebo (n = 47) i 26 uger, hvorefter alle fik atorvastatin i 26 uger.

Atorvastatin-dosen (én gang daglig) var 10 mg i de første 4 uger, og den blev optitreret til

56751_spc.docx

Side 19 af 23

20 mg, hvis LDL-C var > 3,36 mmol/l. Atorvastatin medførte signifikante fald i

plasmaniveauerne af total-C, LDL-C, triglycerider og apolipoprotein B i løbet af den 26-

uger lange dobbeltblindede fase. Den gennemsnitlige LDL-C-værdi var 3,38 mmol/l

(interval: 1,81-6,26 mmol/l) i atorvastatin-gruppen sammenlignet med 5,91 mmol/l

(interval: 3,93-9,96 mmol/l i placebogruppen i løbet af den 26-uger lange dobbeltblindede

fase.

Et yderligere pædiatrisk studie af atorvastatin over for colestipol hos patienter i alderen 10-

18 år med hyperkolesterolæmi viste, at atorvastatin (N = 25) medførte et signifikant fald i

LDL-C i uge 26 (p < 0,05) sammenlignet med colestipol (N = 31).

Et compassionate-use-studie hos patienter med svær hyperkolesterolæmi (herunder

homozygot hyperkolesterolæmi) omfattede 46 pædiatriske patienter, der blev behandlet

med atorvastatin titreret i henhold til respons (nogle forsøgspersoner fik 80 mg atorvastatin

pr. dag). Studiet varede i 3 år: LDL-kolesterol blev sænket med 36 %.

Den langsigtede virkning af atorvastatin-behandling i barndommen, hvad angår reduktion

af morbiditet og mortalitet, når patienterne er blevet voksne, er ikke fastlagt.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med atorvastatin hos børn < 6 år ved behandling for heterozygot

familiær hyperkolesterolæmi og hos børn < 18 år ved behandling for homozygot familiær

hyperkolesterolæmi, kombineret hyperkolesterolæmi og primær hyperkolesterolæmi samt

ved forebyggelse af kardiovaskulær sygdom (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk

anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Atorvastatin absorberes hurtigt efter oral indgift; maksimal plamakoncentration (C

) nås

inden for 1-2 timer. Mængden, der absorberes, øges proportionalt med atorvastatindosis.

Biotilgængeligheden af atorvastatin filmovertrukne tabletter er 95-99 % sammenlignet med

oral opløsning. Den absolutte biotilgængelighed af atorvastatin er ca. 12 %, og den

systemiske tilgængelighed af den HMG-CoA-reduktasehæmmende aktivitet er ca. 30 %.

Den lave systemiske tilgængelighed tilskrives præsystemisk clearance i gastrointestinal-

slimhinden og/eller first-pass metabolisme i leveren.

Fordeling

Atorvastatins gennemsnitlige fordelingsvolumen er ca. 381 l. Atorvastatin er bundet ≥ 98

% til plasmaproteiner.

Biotransformation

Atorvastatin metaboliseres via cytokrom P450 3A4 til orto- og parahydroxylerede derivater

og forskellige beta-oxidationsprodukter. Uafhængigt af andre omsætningsveje

metaboliseres disse produkter yderligere via glukuronidering. In vitro hæmmer ortho- og

parahydroxylerede metabolitter HMG-CoA-reduktase i samme grad som atorvastatin. Ca.

70 % af hæmningen af HMG-CoA-reduktase tilskrives aktive metabolitter.

56751_spc.docx

Side 20 af 23

Elimination

Atorvastatin udskilles primært i galden efter metabolisering i eller uden for leveren.

Lægemidlet undergår imidlertid ikke signifikant enterohepatisk recirkulation. Den

gennemsnitlige plasma-halveringstid hos mennesker er ca. 14 timer. Halveringstiden for

den hæmmende aktivitet over for HMG-CoA-reduktase er ca. 20-30 timer på grund af

aktive metabolitter.

Særlige patientgrupper

Ældre

Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter er højere hos raske

ældre end hos yngre, mens virkningen på lipiderne er sammenlignelig med den, som ses

hos yngre patientgrupper.

Pædiatrisk population

I et åbent studie over 8 uger blev pædiatriske patienter (i alderen 6-17 år) med Tanner-

stadie 1 (N = 15) og Tanner-stadie 2 (N = 24), heterozygot familiær hyperkolesterolæmi og

en baseline LDL-C ≥ 4 mmol/l behandlet med hhv. 5 eller 10 mg atorvastatin som

tyggetablet eller 10 eller 20 mg filmovertrukne atorvastatin-tabletter én gang daglig.

Legemsvægt var den eneste signifikante kovariat i den farmakokinetiske populations-

analyse for atorvastatin. Den tilsyneladende orale clearance af atorvastatin hos pædiatriske

forsøgspersoner syntes at svare til den for voksne ved allometrisk skalering baseret på

legemsvægt. Konsistente fald i LDL-C og T observeredes over intervallet for eksponering

for atorvastatin og o-hydroxyatorvastatin.

Køn

Koncentrationen af atorvastatin og dets aktive metabolitter hos kvinder afviger (C

ca. 20

% højere og AUC ca. 10 % lavere) fra koncentrationerne hos mænd. Disse forskelle havde

ingen klinisk betydning og resulterede ikke i nogen klinisk signifikante forskelle i den

lipidregulerende virkning mellem kønnene.

Patienter med nyreinsufficiens

Nyresygdomme har ingen indflydelse på plasmakoncentrationerne af atorvastatin eller dets

aktive metabolitter eller på deres effekt på lipiderne.

Patienter med leverinsufficiens

Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter er markant forhøjede

ca. 16 gange og AUC ca. 11 gange) hos patienter med kronisk alkoholisk

leversygdom (Child-Pugh B).

SLCO1B1-polymorfisme

Hepatisk optagelse af alle HMG-CoA-reduktasehæmmere, herunder atorvastatin,

involverer OATP1B1-transportproteinet. Hos patienter med SLCO1B1-polymorfisme er

der en risiko for forhøjede koncentrationer af atorvastatin, der kan medføre en øget risiko

56751_spc.docx

Side 21 af 23

for rabdomyolyse (se pkt. 4.4). Polymorfisme i det gen, der koder for OATP1B1

(SLCO1B1 c.521CC), er forbundet med en 2,4-gange højere atorvastatineksponering

(AUC) end hos individer uden denne genotype-variant (c.521TT). En genetisk forårsaget

nedsat hepatisk optagelse af atorvastatin er også mulig hos disse patienter. De mulige

konsekvenser for effekten er ukendte.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Atorvastatin viste ikke mutagent eller klastogent potentiale i et sæt af 4 in vitro tests og 1

in vivo undersøgelse. Atorvastatin var ikke karcinogent hos rotter, men høje doser hos mus

(resulterende i en 6-11 gange så høj AUC

, som der ses hos mennesker ved maksimale

doser) viste hepatocellulære adenomer hos hanner og hepatocellulære karcinomer hos

hunner.

Dyreforsøg har vist, at HMG-CoA-reduktasehæmmere kan påvirke udviklingen af

embryoner eller fostre. Hos rotter, kaniner og hunde havde atorvastatin ingen effekt på

fertiliteten og var ikke teratogent, dog blev der set føtal toksicitet hos rotter og kaniner ved

doser, der var toksiske for moderdyret. Rotteafkom udviste forsinket udvikling, og den

post-natale overlevelse var lavere, hvis moderdyrene havde været udsat for høje doser

atorvastatin. Hos rotter er der tegn på, at atorvastatin krydser placenta. Hos rotter svarer

koncentrationerne i plasma til koncentrationerne i mælk. Det vides ikke, om atorvastatin

eller dets metabolitter udskilles i human mælk.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kerne:

Calciumcarbonat, E170

Mikrokrystallinsk cellulose, E460

Lactosemonohydrat

Croscarmellosenatrium

Copovidon

Crospovidon

Magnesiumstearat, E470b

Natriumlaurylsulfat

Vandfri kolloid silica

Talcum

Filmovertræk:

Hypromellose E464

Macrogol 400

Titandioxid, E171

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

56751_spc.docx

Side 22 af 23

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterstrips af polyvinylchlorid (PVC)-termoelastisk lag-polyvinyliden (PVdC)/hård

aluminiumsfolie.

Det termoelastiske lag er en vandbaseret polyurethan-dispersion, der binder PVC- og

PVdC-folierne sammen i én folie.

Pakningstørrelser: 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 og 100 filmovertrukne

tabletter.

Blister af orienteret polyamid-polyvinylchlorid (PVC)/aluminiumsfolie.

Pakningstørrelser: 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 og 100 filmovertrukne

tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Medical Valley Invest AB

Brädgårdsvägen 28

236 32 Höllviken

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

10 mg:

56750

20 mg:

56751

40 mg:

56752

80 mg:

56753

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

27. januar 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

7. februar 2018

56751_spc.docx

Side 23 af 23

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

Der er ingen sikkerhedsadvarsler relateret til dette produkt.

23-2-2018

OXYGEN Gas [Ohio Valley Acquisition Corp Dba Ohio Valley Medical Gas Supply, Inc.]

OXYGEN Gas [Ohio Valley Acquisition Corp Dba Ohio Valley Medical Gas Supply, Inc.]

Updated Date: Feb 23, 2018 EST

US - DailyMed

16-2-2018

ATORVASTATIN CALCIUM Tablet [Lake Erie Medical DBA Quality Care Products LLC]

ATORVASTATIN CALCIUM Tablet [Lake Erie Medical DBA Quality Care Products LLC]

Updated Date: Feb 16, 2018 EST

US - DailyMed

26-1-2018

ATORVASTATIN CALCIUM Tablet, Film Coated [St Marys Medical Park Pharmacy]

ATORVASTATIN CALCIUM Tablet, Film Coated [St Marys Medical Park Pharmacy]

Updated Date: Jan 26, 2018 EST

US - DailyMed

19-12-2017

Lipitor vs. Niaspan

Lipitor vs. Niaspan

Lipitor (atorvastatin) and Niaspan (niacin) are used to treat high cholesterol and fats (triglycerides) in the blood. Niaspan is also used to prevent and treat pellagra, also known as niacin deficiency, a disease caused by inadequate diet and other medical problems.

US - RxList

22-11-2017

ATORVASTATIN CALCIUM Tablet, Film Coated [St. Mary'S Medical Park Pharmacy]

ATORVASTATIN CALCIUM Tablet, Film Coated [St. Mary'S Medical Park Pharmacy]

Updated Date: Nov 22, 2017 EST

US - DailyMed