Atorvastatin "Generics"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Atorvastatin "Generics" 10 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 10 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Atorvastatin "Generics" 10 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 45934
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

2. december 2015

PRODUKTRESUMÉ

for

Atorvastatin ”Generics”, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

26927

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Atorvastatin ”Generics”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En filmovertrukket tablet indeholder 10, 20, 40 eller 80 mg atorvastatin (som

atorvastatincalcium).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

En 10 mg filmovertrukket tablet indeholder 41,42-43,64 mg lactosemonohydrat.

En 20 mg filmovertrukket tablet indeholder 82,83-87,27 mg lactosemonohydrat.

En 40 mg filmovertrukket tablet indeholder 165,66-174,54 mg lactosemonohydrat.

En 80 mg filmovertrukket tablet indeholder 331,32-349,08 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Atorvastatin ”Generics” 10 mg

Hvide, ovale, bikonvekse tabletter med mål 10,1 ± 0,1 mm x 5,6 ± 0,1 mm og 3,7 ± 0,2

mm i tykkelse.

Atorvastatin ”Generics” 20 mg

Hvide, ovale bikonvekse tabletter med delekærv på den ene side og dimensioner 12,7 ± 0,1

mm x 6,7 ± 0,1 mm og 4,6 ± 0,2 mm i tykkelse.

Atorvastatin ”Generics” 40 mg

Hvide, aflange, bikonvekse tabletter med dimensioner 19,4 ± 0,1 mm x 7,8 ± 0,1 mm og

4,7 ± 0,2 mm i tykkelse.

Atorvastatin ”Generics” 80 mg

Hvide, aflange, bikonvekse tabletter med delekærv på den ene side og dimensioner 22,8 ±

0,1 mm, 10,9 ± 0,1 mm og 5,7 ± 0,2 mm i tykkelse.

45934_spc.doc

Side 1 af 23

Delekærven er for at tabletten kan deles, så den er nemmere at sluge. Det er ikke for at

kunne dosere to halve tabletter.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Hyperkolesterolæmi

Atorvastatin ”Generics” er indiceret som supplement til diæt ved forhøjet total-kolesterol,

LDL-kolesterol, apolipoprotein B og forhøjede triglycerider hos voksne, unge samt børn

over 10 år med primær hyperkolesterolæmi inklusive familiær hyperkolesterolæmi

(heterozygot variant) eller kombineret hyperlipidæmi (svarende til type IIa og IIb i

Fredricksons klassifikation), hvor diæt og andre ikke farmakologiske foranstaltninger er

utilstrækkelige.

Atorvastatin ”Generics” er også indiceret til at nedsætte total-kolesterol og LDL-kolesterol

hos voksne med homozygot familiær hyperkolesterolæmi som supplement til anden

lipidsænkende behandling, f.eks. LDL-aferese, eller hvis anden behandling ikke er

tilgængelig.

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser hos voksne patienter, som har en høj risiko for

debut af en kardiovaskulær hændelse (se pkt. 5.1), som supplement til afhjælpning af andre

risikofaktorer.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Patienten bør sættes på en standard kolesterolsænkende diæt, inden der gives Atorvastatin

”Generics”. Der bør fortsættes med denne diæt under behandling med Atorvastatin

”Generics”.

Dosis bør individualiseres i henhold til basisniveau for LDL-kolesterol, mål for

behandlingen og behandlingseffekt.

Startdosis er sædvanligvis 10 mg 1 gang daglig. Dosis skal justeres med intervaller på 4

uger eller mere. Den maksimale dosis er 80 mg en gang daglig.

Primær hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi

Størstedelen af patienterne er velkontrollerede på 10 mg Atorvastatin ”Generics” 1 gang

daglig. Terapeutisk virkning ses inden for 2 uger, og maksimalt respons opnås normalt

inden for 4 uger. Virkningen opretholdes under vedvarende behandling.

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Patienter bør starte med 10 mg Atorvastatin ”Generics” daglig. Dosis skal individualiseres

og justeres hver 4. uge til 40 mg daglig. Derefter kan dosis enten øges til maksimalt 80 mg

daglig, eller en galdesyrebinder kan kombineres med 40 mg atorvastatin 1 gang daglig.

45934_spc.doc

Side 2 af 23

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Kun begrænsede data er tilgængelige (se pkt. 5.1).

Dosis af atorvastatin til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er 10-80

mg daglig (se pkt. 5.1). Atorvastatin skal gives som supplement til andre lipidsænkende

behandlinger (f.eks. LDL-aferese), eller hvis sådan behandling ikke er tilgængelig.

Forebyggelse

kardiovaskulær sygdom

I de primære forebyggelsesstudier var dosis 10 mg daglig. Højere doser kan være

nødvendige for at opnå LDL-kolesterolniveauer i henhold til gældende guidelines.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Dosisjustering ikke er nødvendig (se pkt. 4.4).

Patienter med nedsat leverfunktion

Atorvastatin ”Generics” skal anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2). Atorvastatin ”Generics” er kontraindiceret hos patienter

med aktiv leversygdom (se pkt. 4.3).

Ældre

Virkning og sikkerhed af de anbefalede doser til ældre patienter over 70 år svarer til det,

som ses hos den almindelige befolkning.

Pædiatrisk population

Hyperkolesterolæmi

Børn og unge bør kun behandles af specialister inden for pædiatrisk hyperlipidæmi, og

patienterne bør regelmæssigt revurderes for at vurdere virkningen af behandlingen.

Anbefalet startdosis til patienter over 10 år er 10 mg daglig, der kan optitreres til 20 mg

daglig. Titrering skal foretages i overensstemmelse med individuel respons og tolerabilitet

hos den pædiatriske patient. Sikkerhedsinformation for børn og unge behandlet med doser

over 20 mg, svarende til ca. 0,5 mg/kg, er begrænset.

Der er begrænset erfaring med behandling af børn i alderen 6-10 år (se pkt. 5.1).

Atorvastatin er ikke indiceret til behandling af børn under 10 år.

Andre lægemiddelformer og -styrker kan være mere velegnede til denne population.

Administration

Atorvastatin ”Generics” er til oral anvendelse. Den daglige dosis af atorvastatin gives som

engangsdosis. Dosis kan gives på et hvilket som helst tidspunkt af døgnet med eller uden

føde.

4.3

Kontraindikationer

Atorvastatin ”Generics” er kontraindiceret hos patienter:

med overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

med aktiv leversygdom eller uforklarlig, vedvarende stigning i serum-transaminaserne

svarende til mere end 3 gange den øvre referenceværdi

45934_spc.doc

Side 3 af 23

under graviditet, i ammeperioden samt hos kvinder i den fertile alder, som ikke

benytter sikker kontraception (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Leverpåvirkninger

Der bør tages leverprøver før behandlingens start og periodisk under behandlingen.

Patienter, som udvikler tegn eller symptomer på leverskade, skal have taget leverprøver.

Patienter, som får forhøjede transaminaseniveauer, skal monitoreres, indtil tallene er

normaliserede. Ved vedvarende transaminasestigning til mere end 3 gange den øvre

referenceværdi (ULN) anbefales dosisreduktion eller seponering af Atorvastatin

”Generics” (se pkt. 4.8).

Atorvastatin ”Generics” bør bruges med forsigtighed hos patienter, som indtager store

mængder alkohol og/eller med leversygdom i anamnesen.

Forebyggelse af apopleksi ved aggresiv reduktion af kolesterolniveauerne (Stroke

Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))

I en post-hoc analyse af apopleksi-subgrupper hos patienter uden koronar hjertesygdom

(CHD), som for nylig havde apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi (TCI), var der en

større incidens af hæmoragisk apopleksi hos patienter, der fik atorvastatin 80 mg,

sammenlignet med placebo. Den øgede risiko blev især noteret hos patienter, der havde

hæmoragisk apopleksi i anamnesen eller lakunært infarkt ved forsøgets start. Hos patienter

med hæmoragisk apopleksi eller lakunært infarkt i anamnesen var risiko/benefit ratio for

atorvastatin 80 mg usikker, og den potentielle risiko for hæmoragisk apopleksi skal

omhyggeligt overvejes før initiering af behandling (se pkt. 5.1).

Påvirkning af skeletmuskulaturen

Atorvastatin kan som andre HMG-CoA-reduktasehæmmere i sjældne tilfælde påvirke

skeletmuskulaturen og forårsage myalgi, myositis og myopati, som kan udvikle sig til

rabdomyolyse en potentielt livstruende tilstand, som kendetegnes ved markant forhøjet

kreatinkinase (CK)-værdi (>10 gange den øvre referenceværdi), myoglobinæmi og

myoglobinuri, som kan medføre nyresvigt.

Før behandling

Atorvastatin bør gives med forsigtighed til patienter med prædisponerende faktorer for

rabdomyolyse. Kreatinkinase (CK)værdien bør måles før initiering af behandling med

statiner i følgende situationer:

nedsat nyrefunktion

hypotyreoidisme

personlig eller familiær anamnese med arvelige muskelsygdomme

tidligere muskeltoksicitet med statin eller fibrat

leversygdom i anamnesen og/eller indtagelse af store mængder alkohol

hos ældre (>70 år) skal nødvendigheden af en sådan måling overvejes alt efter

tilstedeværelsen af andre prædisponerende faktorer for rabdomyolyse.

tilstande hvor en øgning af plasmakoncentrationen kan forekomme, f.eks. ved risiko

for interaktioner (se pkt. 4.5) og hos særlige populationer, herunder genetiske

subpopulationer (se pkt. 5.2).

I sådanne tilfælde skal risikoen ved behandlingen vurderes i forhold til den mulige fordel,

og klinisk monitorering anbefales.

45934_spc.doc

Side 4 af 23

Hvis CK-værdien er signifikant forhøjet (>5 gange den øvre referenceværdi) ved baseline,

bør behandlingen ikke startes.

Kreatinkinase (CK)-måling

CK bør ikke måles efter kraftig, fysisk anstrengelse, eller hvis der er en anden grund til, at

CK kan være forhøjet, da det vanskeliggør fortolkningen af værdien. Hvis CK-værdien er

signifikant forhøjet ved baseline (>5 gange den øvre referenceværdi), bør den måles igen

inden for 5-7 dage for at bekræfte resultatet.

Under behandlingen

Patienter skal opfordres til omgående at rapportere muskelsmerter, -kramper eller

-svaghed, især hvis disse er ledsaget af utilpashed eller feber.

Hvis sådanne symptomer opstår under behandling med atorvastatin, skal CK-værdien

måles. Hvis denne værdi er signifikant forhøjet (>5 gange den øvre referenceværdi),

bør behandlingen stoppes.

Hvis muskelsymptomerne er svære og foranlediger daglig ubehag, bør seponering af

behandlingen overvejes, selvom CK-værdien er forhøjet til <5 gange den øvre

referenceværdi.

Hvis symptomerne forsvinder, og CK-værdien normaliseres, bør re-introduktion af

atorvastatin eller introduktion af anden statinbehandling overvejes, idet der gives

laveste dosis og monitores tæt.

Atorvastatin skal seponeres ved klinisk signifikant stigning i CK-værdien (>10 gange

den øvre referenceværdi), hvis der er mistanke om rabdomyolyse, eller hvis

rabdomyolyse diagnosticeres.

Samtidig behandling med andre lægemidler

Risikoen for rabdomyolyse er øget, hvis atorvastatin gives samtidig med visse lægemidler,

som kan øge atorvastatins plasmakoncentration, såsom potente CYP3A4-hæmmere eller

transportproteiner (f.eks. ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol,

ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol og HIV-proteasehæmmere, herunder

ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir og darunavir mv.). Risikoen for myopati kan også

øges ved samtidig administration af gemfibrozil og andre fibrater, boceprevir,

erythromycin, niacin, ezetimib, telaprevir eller kombinationen tipranavir/ritonavir.

Alternative behandlinger (uden interaktion) bør overvejes i stedet for disse lægemidler,

hvis det er muligt.

Hvis samtidig anvendelse af denne type medicin er nødvendig, skal fordele og risici ved

samtidig behandling nøje overvejes. Der anbefales en lavere maksimaldosis af atorvastatin

hos patienter, der får medicin, der øger atorvastatins plasmakoncentration. Derudover bør

det overvejes at nedsætte initialdosis af atorvastatin, hvis der behandles samtidig med en

potent CYP3A4-hæmmer, og passende klinisk monitorering af disse patienter anbefales (se

pkt. 4.5).

Atorvastatin må ikke administreres sammen med systemiske formuleringer med

fusidinsyre eller inden for 7 dage efter ophør med fusidinbehandlingen. Hos patienter, hvor

anvendelse af systemisk fusidinsyre anses for at være essentiel, skal statinbehandlingen

seponeres under behandlingen med fusidinsyre. Der har været rapporteret om

rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået denne kombination

(se pkt. 4.5). Patienten skal rådes til straks at søge lægehjælp, hvis han/hun oplever

symptomer på muskelsvækkelse, -smerter eller -ømhed.

45934_spc.doc

Side 5 af 23

Statinbehandling kan genetableres syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre.

I ganske særlige tilfælde, hvor der er behov for forlænget systemisk behandling med

fusidinsyre, f.eks. til behandling af svære infektioner, skal der tages stilling til behovet for

samtidig administration af Atorvastatin "Generics" og fusidinsyre i hvert enkelt tilfælde og

under tæt lægeligt opsyn.

Pædiatrisk population

Udviklingsmæssig sikkerhed i den pædiatriske population er ikke blevet undersøgt (se pkt.

4.8).

Diabetes Mellitus

Der er tegn på at statiner kan øge blodsukkeret og hos nogle patienter, med høj risiko for

udvikling af diabetes, kan medføre en grad af hyperglykæmi, hvor egentlig

diabetesbehandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af den

vaskulære risiko, og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen.

Risikopatienter (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/l, BMI> 30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til

nationale retningslinier.

Interstitiel lungesygdom

Meget sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom er blevet rapporteret ved brug af nogle

statiner, særligt ved langtidsbrug (se pkt. 4.8). Symptomer kan inkludere dyspnø, tør hoste

og forværring af den almindelige helbredstilstand (træthed, vægttab og feber). Hvis der er

mistanke om, at en patient har udviklet interstitiel lungesygdom, skal statinbehandlingen

afbrydes.

mmunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM)

I meget sjældne tilfælde er beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM)

under eller efter behandling med visse statiner. Klinisk er IMNM karakteriseret ved

vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serum-kreatininkinase, som begge

vedvarer trods seponering af statinbehandlingen.

Hjælpestoffer

Atorvastatin ”Generics” indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp Lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers påvirkning af atorvastatin

Atorvastatin metaboliseres via cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) og er substrat for

transportproteiner, f.eks. OATP1B1, der findes i leveren. Samtidig indgift af lægemidler,

der hæmmer CYP3A4 eller transportproteiner, kan medføre forhøjede plasmakoncen-

trationer af atorvastatin og øget risiko for myopati. Denne risiko er også øget ved samtidig

behandling med atorvastatin og andre lægemidler, der kan forårsage myopati, f.eks.

fibrater og ezetimib (se pkt. 4.4).

CYP3A4-hæmmere

Potente CYP3A4-hæmmere er vist at kunne medføre kraftigt forøgede koncentrationer af

atorvastatin (se tabel 1 samt specifik information nedenfor). Samtidig behandling med

45934_spc.doc

Side 6 af 23

potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin,

stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol samt HIV-protease-

hæmmere, herunder ritonavir, lopinavir, atanazavir, indinavir og darunavir m.fl.) bør så

vidt muligt undgås. I tilfælde, hvor samtidig behandling med disse lægemidler og

atorvastatin ikke kan undgås, skal lavere initial- og maksimaldoser af atorvastatin

overvejes. Det anbefales desuden, at der foretages passende klinisk monitorering af

patienten (se tabel 1).

Moderate CYP3A4-hæmmere (f.eks. erythromycin, diltiazem, verapamil og fluconazol)

kan øge plasmakoncentrationen af atorvastatin (se tabel 1). Der er set en øget risiko for

myopati ved samtidig brug af erythromycin og statiner. Der er ikke udført interaktions-

studier, der vurderes virkningen af amiodaron eller verapamil på atorvastatin. Det er kendt,

at både amiodaron og verapamil hæmmer CYP3A4, og samtidig indgift af atorvastatin kan

resultere i forhøjede koncentrationer af atorvastatin. Ved samtidig behandling med

moderate CYP3A4-hæmmere bør en lavere maksimaldosis af atorvastatin derfor overvejes,

og passende klinisk monitorering af patienten anbefales. Passende klinisk monitorering

anbefales efter initiering af behandling eller efter dosisjustering af en CYP3A4-hæmmer.

CYP3A4-induktorer

Samtidig anvendelse af atorvastatin og cytokrom P450 3A-induktorer (f.eks. efavirenz,

rifampicin, perikon) kan medføre variable reduktioner i atorvastatins plasmakoncentration.

På grund af rifampicins dualinteraktionsmekanisme (cytochrom P450 3A-induktion og

hæmning af transportproteinet OATP1B1 i leveren) anbefales indtagelse af atorvastatin og

rifampicin på samme tid, da udskudt administration af atorvastatin i forhold til

administration af rifampicin været forbundet med en signifikant reduktion i atorvastatins

plasmakoncentration. Virkningen af rifampicin på atorvastatinkoncentrationen i

hepatocytter er derimod ukendt, og hvis samtidig behandling ikke kan undgås, bør

patienterne monitoreres nøje for effekt.

Transportprotein-hæmmere

Hæmmere af transportproteiner (f.eks. ciclosporin) kan øge den systemiske

atorvastatineksponering (se tabel 1). Det er ukendt, hvordan hæmning af transportproteiner

i leveren påvirker atorvastatinkoncentrationen i hepatocytter. Hvis samtidig behandling

ikke kan undgås, anbefales dosisreduktion og klinisk monitorering for effekt (se tabel 1).

Gemfibrozil/fibrater

Monoterapi med fibrater kan i sjældne tilfælde være forbundet med muskelrelaterede

bivirkninger, herunder rabdomyolyse. Risikoen for disse bivirkninger kan øges ved

samtidig brug af fibrater og atorvastatin. Hvis samtidig behandling ikke kan undgås, skal

den lavest mulig atorvastatindosis anvendes, og patienten bør monitoreres passende (se

pkt. 4.4).

Ezetimib

Monoterapi med ezetimib er forbundet med muskelrelaterede bivirkninger, herunder

rabdomyolyse. Risikoen for disse bivirkninger kan øges ved samtidig brug af ezetimib og

atorvastatin. Passende klinisk monitorering af disse patienter anbefales.

Colestipol

Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter var lavere (ca. 25 %),

når colestipol blev indgivet sammen med Atorvastatin ”Generics”. Effekten på lipiderne

45934_spc.doc

Side 7 af 23

var imidlertid større, når Atorvastatin ”Generics” og colestipol blev indgivet samtidig, end

hvis stofferne blev givet hver for sig.

Fusidinsyre

Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan øges ved samtidig administration af

systemisk fusidinsyre og statiner. Mekanismen for denne interaktion (farmakodynamisk

eller farmakokinetisk, eller begge) er endnu ikke kendt. Der har været rapporteret om

rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået denne kombination.

Hvis behandling med fusidinsyre er nødvendig, skal behandlingen med atorvastatin

seponeres under behandlingen med fusidinsyre (se også pkt. 4.4).

Colchicin

Selv om der ikke er udført interaktionsstudier med atorvastatin og colchicin, er der blevet

rapporteret om tilfælde af myopati ved samtidig administration af atorvastatin og colchicin,

og der skal udvises forsigtighed ved ordination af atorvastatin sammen med colchicin.

Atorvastatins virkning på andre lægemidler

Digoxin

Når multiple doser af digoxin og 10 mg atorvastatin blev givet samtidigt, blev steady state

plasmakoncentrationen af digoxin øget en smule. Patienter i digoxinbehandling bør

monitoreres passende.

Orale kontraceptiva

Samtidig anvendelse af Atorvastatin ”Generics” og et oralt kontraceptivum medførte

forhøjede plasmakoncentrationer af norethisteron og ethinylestradiol.

Warfarin

I et klinisk studie med patienter i kronisk warfarinbehandling forårsagede samtidig

behandling med 80 mg atorvastatin daglig en lille stigning på omkring 1,7 sekunder i

protrombintid i løbet af de første 4 dage af behandlingen. Protrombintid blev normal igen

inden for 15 dage af atorvastatinbehandlingen. Selvom der kun er set meget sjældne

tilfælde af klinisk signifikante interaktioner med antikoagulantia, bør protrombintid

bestemmes inden atorvastatinbehandling igangsættes hos patienter, der tager coumarin-

antikoagulantia, samt tilstrækkeligt hyppigt i starten af behandlingen til at sikre, at der ikke

forekommer signifikant ændring i protrombintid. Når der er opnået en stabil protrombintid,

kan protrombintiden måles med de intervaller, der normalt anbefales for patienter på

coumarin-antikoagulantia. Hvis atorvastatindosis ændres, eller behandlingen seponeres,

bør samme procedure gentages. Atorvastatinbehandling er ikke blevet forbundet med

blødning eller med ændringer i protrombintid hos patienter, der ikke tager antikoagulantia.

45934_spc.doc

Side 8 af 23

Tabel 1: Effekt af samtidigt administrerede lægemidler på atorvastatins farmakokinetik

Samtidigt administreret

lægemiddel og dosisregime

Atorvastatin

Dosisregime

(mg)

Ændring i

AUC

&

Klinisk rekommandation

#

Telaprevir 750 mg hver 8. time,

10 dage

20 mg

enkeltdosis

↑7,9 gange

Hvis samtidig behandling med

atorvastatin er nødvendig, må

atorvastatindosis ikke

overskride 10 mg/dag. Klinisk

monitorering anbefales.

Tipranavir 500 mg x 2/

Ritonavir 200 mg x 2, 8 dage

(dag 14 til 21)

40 mg på dag

1, 10 mg på

dag 20

↑9,4

gange

Ciclosporin 5,2 mg/kg/dag,

stabil dosering

10 mg x 1 i

28 dage

↑8,7 gange

Lopinavir 400 mg x 2/ Ritonavir

100 mg x 2, 14 dage

20 mg x 1 i 4

dage

↑5,9 gange

Hvis samtidig behandling med

atorvastatin er nødvendig,

anbefales en lavere

vedligeholdelsesdosis af

atorvastatin. Ved

atorvastatindoser over 20 mg

anbefales klinisk monitorering.

Clarithromycin 500 mg x 2, 9

dage

80 mg x 1 i 8

dage

↑4,4 gange

Saquinavir 400 mg x 2/

Ritonavir (300 mg x 2 fra dag

5-7, øget til 400 mg x 2 på dag

8), dag 5-18, 30 minutter efter

atorvastatindosis

40 mg x 1 i 4

dage

↑3,9 gange

Hvis samtidig behandling med

atorvastatin er nødvendig,

anbefales en lavere

vedligeholdelsesdosis af

atorvastatin. Ved

atorvastatindoser over 40 mg

anbefales klinisk monitorering

Darunavir 300 mg x 2/

Ritonavir 100 mg x 2, 9 dage

10 mg x 1 i 4

dage

↑3,3 gange

Itraconazol 200 mg x 1, 4 dage

40 mg

enkeltdosis

↑3,3 gange

Fosamprenavir 700 mg x 2/

Ritonavir 100 mg x 2, 14 dage

10 mg x 1 i 4

dage

↑2,5 gange

Fosamprenavir 1.400 mg x 2, 14

dage

10 mg x 1 i 4

dage

↑2,3 gange

Nelfinavir 1.250 mg x 2, 14

dage

10 mg x 1 i

28 dage

↑1,7 gange ^

Ingen særlig

rekommandation.

Grapefrugtjuice, 240 ml x 1*

40 mg

enkeltdosis

↑37%

Samtidig indtagelse af store

mængder grapefruitjuice og

atorvastatin kan ikke

anbefales.

Diltiazem 240 mg x 1, 28 dage

40 mg

enkeltdosis

↑51%

Efter initiering af behandling

eller efter dosisjustering af

diltiazem anbefales passende

klinisk monitorering.

45934_spc.doc

Side 9 af 23

Erythromycin 500 mg x 4, 7

dage

10 mg

enkeltdosis

↑33%^

Nedsat maksimaldosis samt

klinisk monitorering anbefales.

Amlodipin 10 mg enkeltdosis

80 mg

enkeltdosis

↑18%

Ingen særlig rekommandation.

Cimetidin 300 mg x 4, 2 uger

10 mg x 1 i 2

uger

↓<1%^

Ingen særlig rekommandation.

Antacida (suspension med

magnesium- og aluminium-

hydroxid), 30 ml x 4, 2 uger

10 mg x 1 i 4

uger

↓35%^

Ingen særlig rekommandation.

Efavirenz 600 mg x 1, 14 dage

10 mg i 3

dage

↓41%

Ingen særlig rekommandation.

Rifampicin 600 mg x 1, 7 dage

(samtidig indgift)

40 mg

enkeltdosis

↑30%

Hvis samtidig behandling ikke

kan undgås, anbefales samtidig

indgift af atorvastatin og

rifampicin samt klinisk

monitorering.

Rifampicin 600 mg x 1, 5 dage

(adskilt indgift)

40 mg

enkeltdosis

↓80%

Gemfibrozil 600 mg x 2, 7 dage

40 mg

enkeltdosis

↑35%

Nedsat initialdosis samt klinisk

monitorering anbefales

Fenofibrat 160 mg x 1, 7 dage

40 mg

enkeltdosis

↑3%

Nedsat initialdosis samt klinisk

monitorering anbefales.

Boceprevir 800 mg x 3, 7 dage

40 mg som

enkeltdosis

↑2,3 gange

Nedsat initialdosis samt klinisk

monitorering anbefales. Daglig

atorvastatindosis bør ikke

overstige 20 mg, når det

administreres sammen med

boceprevir.

&

Data udtrykt som x-gange ændring angiver et simpelt forhold mellem samtidigt

administreret lægemiddel og atorvastatin alene (dvs. 1-gang = ingen ændring). Data

angivet som procentvis ændring angiver procentvis forskel i forhold til atorvastatin

alene (dvs. 0% = ingen ændring).

Se pkt. 4.4 og 4.5 for klinisk signifikans.

Indeholder et eller flere komponenter, der hæmmer CYP3A4, og kan øge

plasmakoncentrationen af lægemidler, der metaboliseres via CYP3A4. Indtagelse af et

glas (240 ml) grapefruitjuice resulterede også i en reduktion af AUC på 20,4% for den

aktive orthohydroxy-metabolit. Store mængder grapefruitjuice (over 1,2 l daglig i 5

dage) øgede AUC for atorvastatin 2,5 gange og AUC for aktive (atorvastatin og

metabolitter).

Total-atorvastatin ækvivalent aktivitet.

Stigning er vist som “↑”, nedsættelse som “↓”

45934_spc.doc

Side 10 af 23

Tabel 2: Atorvastatins virkning på farmakokinetikken af samtidigt administrerede

lægemidler

Atorvastatin-

dosisregime

Samtidigt administreret lægemiddel

Lægemiddel/Dosisregime

(mg)

Ændring i

AUC

&

Klinisk

rekommandation

80 mg x 1 i 10 dage

Digoxin 0,25 mg x 1, 20

dage

↑ 15%

Patienter, der

tager digoxin, skal

monitoreres

passende

40 mg x 1 i 22 dage

Orale kontraceptiva x 1, 2

måneder

norethisteron 1 mg

ethinylestradiol 35 ug

↑ 28%

↑ 19%

Ingen særlig

rekommandation

80 mg x 1 i 15 dage

* Phenazon, 600 mg

enkeltdosis

↑ 3%

Ingen særlig

rekommandation

10 mg som enkeltdosis

Tipranavir 500 mg x

2/ritonavir 200 mg x 2,

7 dage

Ingen

ændring

Ingen særlig

rekommandation

10 mg x 1 i 4 dage

Fosamprenavir 1400 mg x

2, 14 dage

Ingen særlig

rekommandation

10 mg x 1 i 4 dage

Fosamprenavir 700 mg x

2/ritonavir 100 mg x 2,

14 dage

Ingen

ændring

Ingen særlig

rekommandation

&

Data angivet som procentvis ændring angiver procentvis forskel i forhold til

atorvastatin alene (dvs. 0% = ingen ændring).

Samtidig indgift af multiple doser af atorvastatin og phenazon viste en lille eller ingen

målbar virkning på phenazons clearance.

Stigning er vist som “↑”, nedsættelse som “↓”

Pædiatrisk population

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne. Omfanget af interaktioner i den

pædiatriske population er ikke kendt. Ved behandling af børn og unge skal der tages højde

for de oven for nævnte interaktioner for voksne og for advarslerne i pkt. 4.4.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

I dyreforsøg havde atorvastatin ingen indvirkning på fertiliteten hos hverken hanner eller

hunner (se pkt.5.3).

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen (se pkt.

4.3).

Graviditet

Atorvastatin ”Generics” er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Sikkerheden ved

anvendelse af atorvastatin under graviditet er ikke fastslået. Der er ikke udført

kontrollerede kliniske forsøg med atorvastatin hos gravide kvinder. Sjældne rapporter om

45934_spc.doc

Side 11 af 23

medfødte anomalier efter intrauterin påvirkning af HMG-CoA-reduktasehæmmere er set.

Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Behandling af gravide med atorvastatin kan nedsætte koncentrationen af mevalonat (et

forstadium i kolesterolbiosyntesen) hos fostret. Aterosklerose er en kronisk proces, og

sædvanligvis vil seponering af kolesterolsænkende medicin under graviditet kun have en

lille indflydelse på den langsigtede risiko forbundet med primær hyperkolesterolæmi.

Af disse årsager må Atorvastatin ”Generics” ikke anvendes til kvinder, der er gravide,

prøver at blive det eller formoder, at de er det. Behandling med Atorvastatin ”Generics”

skal seponeres under graviditet, eller indtil det er blevet afklaret, at kvinden ikke er gravid

(se pkt. 4.3).

Amning

Det er ukendt, om atorvastatin eller dets metabolitter udskilles i human mælk. Hos rotter

svarer koncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter i plasma til

koncentrationerne i mælken (se pkt. 5.3). På grund af risiko for alvorlige bivirkninger må

kvinder, der tager Atorvastatin ”Generics”, ikke amme deres børn (se pkt. 4.3).

Atorvastatin er kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Atorvastatin ”Generics” har ubetydelig indflydelse på evnen til at føre bil eller betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Ifølge databasen over placebo-kontrollerede kliniske forsøg med atorvastatin hos 16.066

patienter (8.755 fik Atorvastatin ”Generics” og 7.311 placebo), der blev behandlet i

gennemsnitligt 53 uger, seponerede 5,2 % af de patienter, der fik atorvastatin,

behandlingen pga. bivirkninger sammenlignet med 4,0 % af de patienter, der fik placebo.

Atorvastatin ”Generics” sikkerhedsprofil, baseret på data fra kliniske studier og omfattende

erfaring efter markedsføring, fremgår af nedennævnte tabel.

De estimerede bivirkningsfrekvenser er opstillet i henhold til følgende: Almindelig (≥1/100

til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget

sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig: Nasopharyngitis.

Blod- og lymfesystem

Sjælden: Trombocytopeni.

Immunsystemet

Almindelig: Allergiske reaktioner.

Meget sjælden: Anafylaksi.

Metabolisme og ernæring

Almindelig: Hyperglykæmi.

Ikke almindelig: Hypoglykæmi, vægtstigning, vægttab.

45934_spc.doc

Side 12 af 23

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig: Mareridt, søvnløshed.

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine

Ikke almindelig: Svimmelhed, paræstesi, hypæstesi, dysgeusi, amnesi.

Sjælden: Perifer neuropati.

Øjne

Ikke almindelig: Uskarpt syn.

Sjælden: Synsforstyrrelser.

Øre og labyrint

Ikke almindelig: Tinnitus

Meget sjælden: Høretab.

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig: Faryngolaryngeale smerter epistaxis

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: Obstipation, flatulens, dyspepsi, kvalme, diarré.

Ikke almindelig: Opkastning, abdominalsmerter, ructus, pancreatitis.

Lever- og galdeveje

Ikke almindelig: Hepatitis.

Sjælden: Kolestase.

Meget sjælden: Leversvigt

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig: Urticaria, hududslæt, kløe, alopeci.

Sjælden: Angioødem, bulløs dermatitis (herunder erythema multiforme, Stevens-Johnsons

syndrom og toksisk epidermal nekrolyse).

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig: Myalgi, artralgi, ekstremitetssmerter, muskelspasmer, hævede led, rygsmerter.

Ikke almindelig: Nakkesmerter, muskelsvaghed.

Sjælden: Myopati, myositis, rabdomyolyse, senelidelser herunder seneruptur.

Ikke kendt: Immunmedieret nekrotiserende myopati (se pkt. 4.4)

Det reproduktive system og mammae

Meget sjælden: Gynækomasti.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig: Utilpashed, asteni, brystsmerter, perifært ødem, træthed, feber.

Klasseeffekter

seksuel dysfunktion

depression

sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom, særligt ved langtidsbrug (se pkt. 4.4).

45934_spc.doc

Side 13 af 23

diabetes mellitus: Frekvensen vil afhænge af tilstedeværelse eller fravær af

risikofaktorer (fasteglukose ≥ 5,6 mmol/l, BMI> 30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen)

Undersøgelser

Almindelig: Unormale leverfunktionsprøver, forhøjet kreatinkinase i blodet.

Ikke almindelig: Leukocyturi.

Som for andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er der blevet rapporteret om forhøjede

serum-transaminaser hos patienter, der behandles med atorvastatin. Disse ændringer er

sædvanligvis milde og forbigående og fører ikke til afbrydelse af behandlingen. Klinisk

relevante (>3 gange den øvre referenceværdi) forhøjelser i serum-transaminaser er set hos

0,8 % af de patienter, som behandles med atorvastatin. Disse forhøjelser var

dosisafhængige og var reversible hos alle patienter.

Forhøjet serum-kreatinkinase (CK)-niveau på mere end 3 gange den øvre referenceværdi er

set hos 2,5 % af de patienter, som behandles med atorvastatin, hvilket svarer til andre

HMG-CoA-reduktasehæmmere i kliniske studier. Niveauer på mere end 10 gange den øvre

referenceværdi er set hos 0,4 % af de atorvastatin-behandlede patienter (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Den kliniske sikkerhedsdatabase indeholder data for 249 pædiatriske patienter, der fik

atorvastatin. Heriblandt var 7 patienter < 6 år, 14 patienter var mellem 6 og 9 år og 228

patienter var mellem 10 og 17 år.

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: Abdominalsmerter

Undersøgelser

Almindelig: Forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet serum-kreatinfosfokinase

Ud fra de tilgængelige data forventes frekvens, type og alvorlighed af bivirkningerne hos

børn og unge at være de samme som hos voksne. Der er begrænset erfaring med sikkerhed

ved langtidsbehandling hos børn og unge.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

45934_spc.doc

Side 14 af 23

4.9

Overdosering

Der findes ingen specifik behandling af overdosering med Atorvastatin ”Generics”. I

tilfælde af overdosering skal patienten behandles symptomatisk, og de nødvendige

understøttende forholdsregler institueres. Leverfunktionsmålinger og serum-CK-niveauet

bør monitoreres. På grund af udpræget binding af atorvastatin til plasmaproteiner forventes

hæmodialyse ikke at forhøje atorvastatins clearance signifikant.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: C 10 AA 05. Lipid-modificerende midler, HMG-CoA-reduktasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Atorvastatin er en selektiv, kompetitiv hæmmer af HMG-CoA-reduktase, det

hastighedsbegrænsende enzym, som er ansvarlig for omdannelsen af 3-hydroxy-3-methyl-

glutaryl-coenzym A til mevalonat, et forstadium til steroler, herunder kolesterol.

Triglycerider og kolesterol i leveren inkorporeres i very low-density lipoproteiner (VLDL)

og frigøres til plasma med henblik på frigivelse til perifere væv. Low-density lipoprotein

(LDL) dannes fra VLDL og kataboliseres primært ved hjælp af receptorer med høj affinitet

til LDL (LDL-receptorer).

Atorvastatin sænker plasma-kolesterol- og serum-lipoprotein-koncentrationen ved at

hæmme HMG-CoA-reduktase og som følge deraf kolesterolbiosyntesen i leveren og øger

antallet af hepatiske LDL-receptorer på celleoverfladen, hvilket fører til øget optagelse og

katabolisering af LDL.

Atorvastatin reducerer LDL-produktionen og antallet af LDL-partikler. Atorvastatin giver

en væsentlig og vedvarende forøgelse af LDL-receptoraktiviteten koblet med en

fordelagtig ændring i kvaliteten af de cirkulerende LDL-partikler. Atorvastatin reducerer

effektivt LDL-kolesterol hos patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi, en

patientgruppe, som sædvanligvis ikke har responderet på lipidsænkende behandling.

I et dosis-respons-studie reducerede atorvastatin koncentrationen af total-kolesterol (30-46

%), LDL-kolesterol (41-61 %), apolipoprotein B (34-50 %) og triglycerider (14-33 %) og

forårsagede variable stigninger i HDL-kolesterol og apolipoprotein A1. Disse resultater er

konsistente hos patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi, nonfamiliære

former for hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi, herunder patienter med ikke-

insulinkrævende diabetes mellitus.

Der er vist, at reduktion i total-kolesterol, LDL-kolesterol og apolipoprotein B nedsætter

risikoen for kardiovaskulære hændelser og kardiovaskulær mortalitet.

45934_spc.doc

Side 15 af 23

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

I et multicenter 8-ugers open-label compassionate-use klinisk forsøg med valgfri

forlængelsesfase af variable længde blev 335 patienter indrulleret. Heraf havde 89 patienter

homozygot familiær hyperkolesterolæmi. Hos disse patienter var den gennemsnitlige

procentvise reduktion i LDL-kolesterol ca. 20 %. Atorvastatin blev administreret i doser op

til 80 mg/dag.

Aterosklerose

I ”Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lovering Study” (REVERSAL) blev

effekten af intensiv lipidsænkning med atorvastatin 80 mg og standard-lipidsænkning med

pravastatin 40 mg på koronar aterosklerose vurderet ved hjælp af intravaskulær ultralyd

(IVUS) under angiografi hos patienter med koronar hjertesygdom. I dette randomiserede,

dobbelt-blinde, multicenter, kontrollerede kliniske studie blev IVUS udført ved baseline og

ved 18 måneder hos 502 patienter. I atorvastatingruppen (n=253) var der ingen progression

af aterosklerose.

Den mediane ændring i total ateromavolumen (det primære studiekriterie) i procent fra

baseline var -0,4 % (p=0,98) i atorvastatingruppen og +2,7 % (p=0,001) i

pravastatingruppen (n=249). Effekten af atorvastatin er statistisk signifikant (p=0,02) ved

sammenligning med pravastatin. Effekten af intensiv lipidsænkning på kardiovaskulære

endepunkter (dvs. behov for revaskularisering, ikke-letalt myokardieinfarkt (MI), koronar

død) blev ikke undersøgt i dette studie.

I atorvastatingruppen blev LDL-kolesterol reduceret til et gennemsnit på 2,04 mmol/l ±0,8

(78,9 mg/dl ±30) fra baseline 3,98 mmol/l ±0,7 (150 mg/dl ±28) og i pravastatingruppen til

et gennemsnit på 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ±26) fra baseline 3,89 mmol/l ± 0,7 (150

mg/dl ±26) (p<0,0001). Atorvastatin reducerede også signifikant det gennemsnitlige total-

kolesterol (TC) med 34,1 % (pravastatin: -18,4 %; p<0,0001), de gennemsnitlige

triglycerid (TG)-niveauer med 20 % (pravastatin: -6,8 %; p<0,0009), og det

gennemsnitlige apolipoprotein B med 39,1 % (pravastatin: -22,0 %; p<0,0001).

Atorvastatin øgede det gennemsnitlige HDL-kolesterol med 2,9 % (pravastatin: +5,6 %,

p=NS). Der var 36,4 % gennemsnitsreduktion i C-reaktivt protein (CRP) i

atorvastatingruppen sammenlignet med 5,2 % reduktion i pravastatingruppen (p<0,0001).

Studieresultaterne blev opnået for styrken 80 mg. Derfor kan de ikke ekstrapoleres til de

lavere doser.

Sikkerheds- og tolerabilitetsprofilen var sammenlignelig i de 2 grupper.

Effekten af den intensive lipidsænkning på de primære kardiovaskulære endepunkter blev

ikke undersøgt i dette studie. Derfor er den kliniske relevans af disse resultater med hensyn

til primær og sekundær forebyggelse af kardiovaskulære hændelser ikke kendt.

Akut koronarsyndrom

I MIRACL-studiet blev atorvastatin 80 mg vurderet hos 3.086 patienter (atorvastatin

n=1.538; placebo n=1.548) med akut koronarsyndrom (non-Q-tak MI eller ustabil angina).

Behandling blev initieret i den akutte fase under hospitalsindlæggelse og blev fortsat i 16

uger. Behandling med 80 mg atorvastatin daglig forlængede tiden til forekomst af det

kombinerede primære endepunkt, defineret som død af enhver årsag, ikke-letalt MI,

genoplivet efter hjertestop eller angina pectoris med tegn på myokardieiskæmi, der kræver

45934_spc.doc

Side 16 af 23

hospitalsindlæggelse, og indikerede en risikoreduktion på 16 % (p=0,048). Dette skyldes

primært en risikoreduktion på 26 % i genindlæggelse for angina pectoris med tegn på

myokardieiskæmi (p=0,018). De øvrige sekundære endepunkter var ikke selvstændigt

signifikante (samlet: placebo: 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Sikkerhedsprofilen af atorvastatin i MIRACL-studiet var i overenstemmelse med det, der

er beskrevet i pkt. 4.8.

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

I et randomiseret, dobbelt-blindt, placebokontrolleret studie, Anglo-Scandinavian Cardiac

Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) blev effekten af atorvastatin på letal

og ikke-letal koronar hjertesygdom undersøgt. Patienterne var hypertensive, i alderen 40-

79 år, uden tidligere myokardieinfarkt eller behandling for angina og havde total-kolesterol

på ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Alle patienter havde mindst 3 af de foruddefinerede

kardiovaskulære risikofaktorer: mand, alder ≥55 år, ryger, diabetes, koronar hjertesygdom

hos 1. grads slægtning, total-kolesterol:HDL-kolesterol >6, perifer vaskulær sygdom,

venstre ventrikel-hypertrofi, tidligere cerebrovaskulær hændelse, specifikke EKG-

forandringer, proteinuri/albuminuri. Ikke alle inkluderede patienter blev vurderet til at have

en høj risiko for debut af kardiovaskulær hændelse.

Patienterne fik antihypertensiv behandling (enten amlodipin- eller atenolol-baseret regime)

og enten atorvastatin 10 mg daglig (n=5.168) eller placebo (n=5.137).

Den absolutte og relative risikoreduktion i atorvastatingruppen var følgende:

Hændelse

Relativ risiko-

reduktion (%)

Antal hændelser

(Atorvastatin vs.

placebo)

Absolut risiko-

reduktion

1

(%)

p-værdi

Letal koronar

hjertesygdom og

ikke-letalt

myokardieinfarkt

36 %

100 vs.154

1,1 %

0,0005

Totale

kardiovaskulære

hændelser og

revaskulariserings-

indgreb

20 %

389 vs.483

1,9 %

0,0008

Totale koronare

hændelser

29 %

178 vs.247

1,4 %

0,0006

På baggrund af forskelle i det samlede antal hændelser opstået over en

middelopfølgningsperiode på 3,3 år

Den totale mortalitet og den kardiovaskulære mortalitet blev ikke signifikant nedsat (185

vs. 212 hændelser; p=0,17 og 74 vs. 82 hændelser; p=0,51). I subgruppeanalyserne af køn

(81 % mænd, 19 % kvinder) blev atorvastatins gavnlige effekt bekræftet blandt mænd, men

ikke blandt kvinder, muligvis på grund af det lille antal observerede hændelser hos kvinder

i subgruppen. Total mortalitet og kardiovaskulær mortalitet var numerisk højere hos

kvinder (38 vs. 30 og 17 vs. 12), men det var ikke statistisk signifikant. Der var en

signifikant behandlingsinteraktion ved antihypertensiv baseline behandling. Det primære

endepunkt (letal koronar hjertesygdom samt ikke-letalt myokardieinfarkt) blev signifikant

45934_spc.doc

Side 17 af 23

nedsat af atorvastatin hos patienter behandlet med amlodipin (hazard ratio (HR) 0,47 (0,32-

0,69); p=0,00008), men ikke hos atenololbehandlede (HR 0,83 (0,59-1,17); p=0,287).

I et randomiseret, dobbelt-blindt, multicenter, placebokontrolleret studie, Collaborative

Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) blev effekten af atorvastatin på letal og ikke-letal

kardiovaskulær sygdom også vurderet hos patienter med type 2-diabetes i alderen 40-75 år,

uden kardiovaskulær sygdom i anamnesen og med LDL-kolesterol ≤4,14 mmol/l (160

mg/dl) og triglycerid ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Alle patienter havde mindst 1 af følgende

risikofaktorer: hypertension, ryger, retinopati, mikroalbuminuri eller makroalbuminuri.

Patienterne blev behandlet med enten atorvastatin 10 mg daglig (n=1.428) eller placebo

(n=1.410) med en middelopfølgningsperiode på 3,9 år.

Den absolutte og relative risikoreduktion i atorvastatingruppen var følgende:

Hændelse

Relativ risiko-

reduktion (%)

Antal

hændelser

(Atorvastatin

vs. placebo)

Absolut risiko-

reduktion

1

(%)

p-værdi

Større kardiovaskulære

hændelser (letalt og ikke-

letalt AMI, tavst MI, akut,

dødelig CHD, ustabil

angina, CABG, PTCA,

revaskularisering,

apopleksi)

37 %

83 vs.127

3,2 %

0,0010

MI (letalt og ikke-letalt

AMI, tavst MI)

42 %

38 vs.64

1,9 %

0,0070

Apopleksi (letal og ikke-

letal)

48 %

21 vs.39

1,3 %

0,0163

På baggrund af forskelle i de samlede hændelseshyppigheder opstået over en middelopfølgnings-

periode på 3,9 år.

AMI = akut myokardieinfarkt; CABG = koronararterie bypass graft operation;

CHD = koronar hjertesygdom; MI = myokardieinfarkt; PTCA = perkutan transluminal koronar

angioplastik.

Der var ikke bevis for en forskel i behandlingseffekten på grund af patienternes køn, alder

eller baselineværdien for LDL-kolesterol. Der blev set en favorabel tendens med hensyn til

mortalitetsrate (82 dødsfald i placebogruppen vs. 61 dødsfald i atorvastatingruppen,

p=0,0592).

Tilbagevendende apopleksi

I studiet Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) blev

effekten af atorvastatin 80 mg daglig eller placebo på apopleksi evalueret hos 4.731

patienter med apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi (TCI) inden for de forudgående 6

måneder og uden koronar hjertesygdom (CHD) i anamnesen. 60% af patienterne var

mænd, aldersintervaller 21-92 år (gennemsnitsalder 63 år) og LDL-kolesterol 3,4 mmol/l

(133 mg/dl) ved baseline. Det gennemsnitlige LDL-kolesterol var 1,9 mmol/l (73 mg/dl)

under behandling med atorvastatin og 3,3 mmol/l (129 mg/dl) under behandling med

placebo. Middelopfølgningsperioden var 4,9 år.

45934_spc.doc

Side 18 af 23

Atorvastatin 80 mg reducerede risikoen for det primære endepunkt (letal eller ikke-letal

apopleksi) med 15 % (HR 0,85; 95 % CI: 0,72-1,00; p=0,05 eller HR 0,84; 95% CI: 0,71-

0,99; p=0,03 efter justering for baseline-faktorer) sammenlignet med placebo. Død uanset

årsag var 9,1 (216/2.365) i atorvastatingruppen vs. 8,9% (211/2.366) i placebogruppen.

I en post-hoc analyse reducerede atorvastatin 80 mg incidensen af koronar apopleksi

(218/2.365, 9,2% vs. 274/2.366, 11,6%: p=0,01) og øgede incidensen af hæmoragisk

apopleksi (55/2.365, 2,3% vs. 33/2.366, 1,4%; p=0,02) sammenlignet med placebo.

Risikoen for hæmoragisk apopleksi var øget hos patienter, som før forsøgets start

havde haft hæmoragisk apopleksi (7/45 i atorvastatingruppen versus 2/48 i

placebogruppen; HR 4,06; 95% CI: 0,84-19,57). Risikoen for koronar apopleksi var

sammenlignelig mellem grupperne (3/45 for atorvastatin versus 2/48 for placebo; HR

1,64; 95% CI: 0,27-9,82).

Risikoen for hæmoragisk apopleksi var øget hos patienter, som før forsøgets start

havde haft lakunært infarkt (20/708 for atorvastatin versus 4/701 for placebo; HR

4,99; 95% CI: 1,71-14,61), men risikoen for koronar apopleksi faldt også hos disse

patienter (79/708 for atorvastatin versus 102/701 for placebo; HR 0,76; 95% CI: 0,57-

1,02). Det er muligt, at den absolutte risiko for apopleksi er øget hos patienter med

tidligere lakunært infarkt, som får 80 mg atorvastatin daglig.

Død uanset årsag var 15,6 % (7/45) for atorvastatin versus 10,4 % (5/48) for placebo i

subgruppen af patienter, der tidligere havde haft hæmoragisk apopleksi. Død uanset årsag

totalt var 10,9 % (77/708) for atorvastatin versus 9,1 % (64/701) for placebo i subgruppen

af patienter, der tidligere havde haft lakunært infarkt.

Pædiatrisk population

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 6-17 år

Et 8-ugers, open-label klinisk forsøg til evaluering af farmakokinetik, farmakodynamik

samt sikkerhed og tolerabilitet af atorvastatin blev udført med børn og unge med genetisk

bekræftet heterozygot familiær hyperkolesterolæmi og baseline LDL-cholesterol ≥ 4

mmol/l. Der deltog i alt 39 børn og unge i alderen 6-17 år. Kohorte A omfattede 15 børn i

alderen 6-12 år i Tanner-stadie 1. Kohorte B omfattede 24 børn i alderen 10-17 år i

Tanner-stadie ≥ 2.

Startdosis i kohorte A var 5 mg atorvastatin daglig i form af en tyggetablet og i kohorte B

10 mg daglig i form af en konventionel tablet. Atorvastatindosis kunne fordobles, hvis

patienten ikke havde nået target-LDL-cholesterol på < 3,35 mmol/l i uge 4, og hvis

atorvastatin var veltolereret.

Gennemsnitsværdier for LDL-cholesterol, total-cholesterol, VLDL-cholesterol og

apolipoprotein B faldt ved uge 2 hos alle forsøgspersoner. Hos de patienter, hvor dosis blev

fordoblet, sås yderligere fald så tidligt som ved første evaluering 2 uger efter dosisøgning.

Det gennemsnitlige procentvise fald i lipidparametre var ens for begge kohorter, uanset om

forsøgspersonerne fik uændret initialdosis eller fik fordoblet initialdosis. Ved uge 8 var den

gennemsnitlige procentvise ændring fra baseline i LDL-cholesterol og total-cholesterol

hhv. ca. 40 % og 30 % over hele gruppen.

45934_spc.doc

Side 19 af 23

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 10-17 år

I et dobbelt-blindet, placebokontrolleret klinisk forsøg efterfulgt af en periode med open-

label blev 187 drenge og piger (der havde fået første menstruation) i alderen 10-17 år

(gennemsnit 14,1 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi eller svær

hyperkolesterolæmi randomiseret til enten atorvastatin (n=140) eller placebo (n=47) i 26

uger, hvorefter alle fik atorvastatin i 26 uger. Atorvastatin-dosis var 10 mg 1 gang daglig i

de første 4 uger og derefter titreret til 20 mg, hvis LDL-cholesterol var > 3,36 mmol/l.

Atorvastatin sænkede signifikant totalcholesterol, LDL-cholesterol, triglycerider og

apolipoprotein B i de første 26 uger (dobbeltblindede fase). Gennemsnitlig LDL-

cholesterol på 3,38 mmol/l (1,81-6,26 mmol/l) i atorvastatingruppen sammenlignet med

5,91 mmol/l (3,93-9,96 mmol/l) i placebogruppen blev nået i løbet af de første 26 uger

(dobbelt-blindede fase).

Yderligere et pædiatrisk forsøg sammenlignede atorvastatin med colestipol hos patienter i

alderen 10-18 år med hyperkolesterolæmi. Dette forsøg viste, at atorvastatin (n=25) gav en

signifikant reduktion af LDL-cholesterol ved uge 26 (p<0,05) sammenlignet med

colestipol (n=31).

Et særligt klinisk program (”compassionate use”) med patienter med svær

hyperkolesterolæmi (inklusive homozygot hyperkolesterolæmi) omfattede 46 pædiatriske

patienter behandlet med atorvastatin titreret til respons (nogle patienter fik 80 mg

atorvastatin daglig). Programmet kørte over 3 år. LDL-cholesterol blev sænket med 36 %.

Langtidsvirkninger af atorvastatinbehandling hos børn og unge til reduktion af morbiditet

og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

Det europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af

resultaterne fra studier med atorvastatin hos børn i alderen 0-6 år til behandling af

heterozygot hyperkolesterolæmi og hos børn i alderen 0-18 år til behandling af homozygot

familiær hyperkolesterolæmi, kombineret hyperkolesterolæmi, primær hyperkolesterolæmi

og til forebyggelse af kardiovaskulære hændelser (se pkt. 4.2 for information om

pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Atorvastatin absorberes hurtigt efter oral indgift; maksimal plamakoncentration (C

) nås

inden for 1-2 timer. Mængden, der absorberes, øges proportionalt med atorvastatindosis.

Biotilgængeligheden af atorvastatin filmovertrukne tabletter er 95-99 % sammenlignet med

oral opløsning. Den absolutte biotilgængelighed af atorvastatin er ca. 12 %, og den

systemiske tilgængelighed af den HMG-CoA-reduktasehæmmende aktivitet er ca. 30 %.

Den lave systemiske tilgængelighed tilskrives præsystemisk clearance i gastrointestinal-

slimhinden og/eller first-pass metabolisme i leveren.

Fordeling

Atorvastatins gennemsnitlige fordelingsvolumen er ca. 381 l. Atorvastatin er bundet ≥98 %

til plasmaproteiner.

45934_spc.doc

Side 20 af 23

Biotransformation

Atorvastatin metaboliseres via cytokrom P450 3A4 til orto- og parahydroxylerede derivater

og forskellige beta-oxidationsprodukter. Uafhængigt af andre omsætningsveje

metaboliseres disse produkter yderligere via glukuronidering. In vitro hæmmer ortho- og

parahydroxylerede metabolitter HMG-CoA-reduktase i samme grad som atorvastatin. Ca.

70 % af hæmningen af HMG-CoA-reduktase tilskrives aktive metabolitter.

Elimination

Atorvastatin udskilles primært i galden efter metabolisering i eller uden for leveren.

Atorvastatin undergår imidlertid ikke signifikant enterohepatisk recirkulation. Den

gennemsnitlige plasma-halveringstid hos mennesker er ca. 14 timer. Halveringstiden for

den hæmmende aktivitet over for HMG-CoA-reduktase er ca. 20-30 timer på grund af

aktive metabolitter.

Særlige patientgrupper

Ældre

Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter er højere hos raske

ældre end hos yngre, mens virkningen på lipiderne er sammenlignelig med den, som ses

hos yngre patientgrupper.

Pædiatrisk population

I et 8-ugers, open-label klinisk forsøg blev børn i alderen 6-17 år og i Tanner-stadie 1

(n=15) eller Tanner-stadie ≥ 2 (n=24) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi og

baseline LDL-cholesterol ≥ 4 mmol/l behandlet med hhv. 5 mg eller 10 mg tyggetabletter

eller 10 mg eller 20 mg filmovertrukne tabletter 1 gang daglig. Legemsvægt var den eneste

signifikante covariant i den farmakokinetiske model for atorvastatinpopulationen. Den

tilsyneladende clearance efter oral administration var sammenlignelig med voksnes efter

korrektion for legemsvægt ved allometrisk skalering. Tilsvarende hermed sås fald i LDL-

cholesterol og total-cholesterol i forhold til atorvastatin- og ohydroxyatorvastatin- niveauer

Køn

Koncentrationen af atorvastatin og dets aktive metabolitter hos kvinder afviger (C

ca. 20

% højere og AUC ca. 10 % lavere) fra koncentrationerne hos mænd. Disse forskelle havde

ingen klinisk betydning og resulterede ikke i nogen klinisk signifikante forskelle i den

lipidregulerende virkning mellem kønnene.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Nyresygdomme har ingen indflydelse på plasmakoncentrationerne af atorvastatin eller dets

aktive metabolitter eller på deres effekt på lipiderne.

Patienter med nedsat leverfunktion

Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter er markant forhøjede

ca. 16 gange og AUC ca. 11 gange) hos patienter med kronisk alkoholisk

leversygdom (Child-Pugh B).

SLCOlBl-polymorfisme

Hepatisk optagelse af alle HMG-CoA-reduktasehæmmere, herunder atorvastatin,

involverer OATP1B1-transportproteinet. Hos patienter med SLCO1B1-polymorfisme er

der en risiko for forhøjede koncentrationer af atorvastatin, der kan medføre en øget risiko

45934_spc.doc

Side 21 af 23

for rabdomyolyse (se pkt. 4.4). Polymorfisme i det gen, der koder for OATP1B1

(SLCO1B1 c.521CC), er forbundet med en 2,4-gange højere atorvastatineksponering

(AUC) end hos individer uden denne genotype-variant (c.521TT). En genetisk forårsaget

nedsat hepatisk optagelse af atorvastatin er også mulig hos disse patienter. De mulige

konsekvenser for effekten er ukendte.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Atorvastatin viste ikke mutagent eller klastogent potentiale i et batteri af 4 in vitro tests og

1 in vivo undersøgelse. Atorvastatin var ikke karcinogent hos rotter, men høje doser hos

mus (resulterende i en 6-11 gange så høj AUC

0-24t

, som der ses hos mennesker ved

maksimale doser) viste hepatocellulære adenomer hos hanner og hepatocellulære

karcinomer hos hunner. Dyreforsøg har vist, at HMG-CoA-reduktasehæmmere kan påvirke

udviklingen af embryoner eller fostre. Hos rotter, kaniner og hunde havde atorvastatin

ingen effekt på fertiliteten og var ikke teratogent, dog blev der set føtal toksicitet hos rotter

og kaniner ved doser, der var toksiske for moderdyret. Rotteafkom udviste forsinket

udvikling, og den post-natal overlevelse var lavere, hvis moderdyrene havde været udsat

for høje doser atorvastatin. Hos rotter er der tegn på, at atorvastatin krydser placenta. Hos

rotter svarer koncentrationerne i plasma til koncentrationerne i mælk. Det vides ikke, om

atorvastatin eller dets metabolitter udskilles i human mælk.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Aktiveret attapulgit

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Pregelatineret majsstivelse (stivelse 1500)

Hydroxypropylcellulose (HPC-L)

Magnesiumstearat

Silica, kolloid vandfri

Filmovertræk

Titandioxid (E171)

Lactosemonohydrat

Macrogol/PEG 4000

Hypromellose 15 cP (E464)

Hypromellose 3cP (E464)

Hypromellose 50cP (E464)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

45934_spc.doc

Side 22 af 23

Blister af PA/ALL/PVC-Aluminium folie.

Pakningsstørrelser: 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 96, 98 og 100 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale

retningslinjer

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Generics (UK) Ltd.

Station Close, Potters Bar

Hertfordshire EN6 1TL

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

10 mg:

45934

20 mg:

45935

40 mg:

45936

80 mg:

45937

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

24. februar 2011

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

2. december 2015

45934_spc.doc

Side 23 af 23

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her