Atorvastatin "Accord"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Atorvastatin "Accord" 80 MG filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 80 MG
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Atorvastatin "Accord" 80 MG filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 57232
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

27. juli 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Atorvastatin "Accord", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

30147

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Atorvastatin "Accord"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

10 mg

1 filmovertrukket tablet indeholder 10 mg atorvastatin (som atorvastatincalciumtrihydrat).

20 mg

1 filmovertrukket tablet indeholder 20 mg atorvastatin (som atorvastatincalciumtrihydrat).

40 mg

1 filmovertrukket tablet indeholder 40 mg atorvastatin (som atorvastatincalciumtrihydrat).

80 mg

1 filmovertrukket tablet indeholder 80 mg atorvastatin (som atorvastatincalciumtrihydrat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

En 10 mg filmovertrukket tablet indeholder 23,38 mg lactosemonohydrat.

En 20 mg filmovertrukket tablet indeholder 46,76 mg lactosemonohydrat.

En 40 mg filmovertrukket tablet indeholder 93,52 mg lactosemonohydrat.

En 80 mg filmovertrukket tablet indeholder 187,04 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

10 mg

Hvid til råhvid, rund, bikonveks, filmovertrukket tablet, ca. 5,6 mm i diameter, præget med

”FU1” på den ene side og glat på den anden side.

20 mg

57232_spc.docx

Side 1 af 23

Hvid til råhvid, rund, bikonveks, filmovertrukket tablet, ca. 7,1 mm i diameter, præget med

”FU2” på den ene side og glat på den anden side.

40 mg

Hvid til råhvid, rund, bikonveks, filmovertrukket tablet, ca. 9,6 mm i diameter, præget med

”FU3” på den ene side og glat på den anden side.

80 mg

Hvid til råhvid, rund, bikonveks, filmovertrukket tablet, ca. 12,1 mm i diameter, præget med

”FU4” på den ene side og glat på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Hyperkolesterolæmi

Atorvastatin "Accord" er indiceret som supplement til diæt ved forhøjet total-kolesterol,

LDL-kolesterol, apolipoprotein B og forhøjede triglycerider hos voksne, unge samt børn

over 10 år med primær hyperkolesterolæmi inklusive familiær hyperkolesterolæmi

(heterozygot variant) eller kombineret hyperlipidæmi (svarende til type IIa og IIb i

Fredricksons klassifikation), hvor diæt og andre ikke farmakologiske foranstaltninger er

utilstrækkelige.

Atorvastatin "Accord" er også indiceret til at nedsætte total-kolesterol og LDL-kolesterol

hos voksne med homozygot familiær hyperkolesterolæmi som supplement til anden

lipidsænkende behandling, f.eks. LDL-aferese, eller hvis anden behandling ikke er

tilgængelig.

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser hos voksne patienter, som har en høj risiko for

debut af en kardiovaskulær hændelse (se pkt. 5.1), som supplement til afhjælpning af andre

risikofaktorer.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Patienten bør sættes på en standard kolesterolsænkende diæt, inden der gives Atorvastatin

"Accord". Der bør fortsættes med denne diæt under behandling med Atorvastatin "Accord".

Dosis bør individualiseres i henhold til basisniveau for LDL-kolesterol, mål for behandlingen

og behandlingseffekt.

Startdosis er sædvanligvis 10 mg 1 gang daglig. Dosis skal justeres med intervaller på 4 uger

eller mere. Den maksimale dosis er 80 mg én gang daglig.

57232_spc.docx

Side 2 af 23

Primær hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi

Størstedelen af patienterne er velkontrollerede på 10 mg Atorvastatin "Accord" 1 gang daglig.

Terapeutisk virkning ses inden for 2 uger, og maksimalt respons opnås normalt inden for 4

uger. Virkningen opretholdes under vedvarende behandling.

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Patienter bør starte med 10 mg Atorvastatin "Accord" daglig. Dosis skal individualiseres og

justeres hver 4. uge til 40 mg daglig. Derefter kan dosis enten øges til maksimalt 80 mg

daglig, eller en galdesyrebinder kan kombineres med 40 mg atorvastatin 1 gang daglig.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Kun begrænsede data er tilgængelige (se pkt. 5.1).

Dosis af atorvastatin til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er 10-80 mg

daglig (se pkt. 5.1). Atorvastatin skal gives som supplement til anden lipidsænkende

behandling (f.eks. LDL-aferese), eller hvis sådan behandling ikke er tilgængelig.

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

I de primære forebyggelsesstudier var dosis 10 mg daglig. Højere doser kan være nødvendige

for at opnå LDL-kolesterolniveauer i henhold til gældende guidelines.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Atorvastatin "Accord" skal anvendes med forsigtighed hos patienter med leverinsufficiens (se

pkt. 4.4 og 5.2). Atorvastatin "Accord" er kontraindiceret hos patienter med aktiv

leversygdom (se pkt. 4.3).

Ældre

Virkning og sikkerhed af de anbefalede doser til ældre patienter over 70 år svarer til det, som

ses hos den almindelige befolkning.

Pædiatrisk population

Hyperkolesterolæmi

Børn og unge bør kun behandles af specialister inden for pædiatrisk hyperlipidæmi, og

patienterne bør regelmæssigt revurderes for at vurdere virkningen af behandlingen.

Anbefalet startdosis til patienter over 10 år med heterocygot familiær hyperkolesterolæmi er

10 mg daglig (se pkt. 5.1). Denne dosis kan øges til 80 mg daglig alt efter respons og

tolerabilitet. Dosis bør tilpasses den enkelte alt efter behandlingsmål. Dosisjusteringer bør

foretages med intervaller på 4 uger eller mere. Dosistitrering til 80 mg daglig understøttes af

kliniske data hos voksne og i begrænset omfang hos børn med heterocygot familiær

hyperkolesterolæmi (se pkt. 4.8 og 5.1).

Der er begrænset sikkerheds- og effektdata fra open-label kliniske forsøg med børn med

heterocygot familiær hyperkolesterolæmi i alderen 6-10 år. Atorvastatin er ikke indiceret til

anvendelse hos børn under 10 år. De tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men

der kan ikke gives en dosisrekommandation.

57232_spc.docx

Side 3 af 23

Andre lægemiddelformer og -styrker kan være mere velegnede til denne population.

Administration

Atorvastatin "Accord" er til oral anvendelse. Den daglige dosis af atorvastatin gives som

engangsdosis. Dosis kan gives på et hvilket som helst tidspunkt af døgnet med eller uden

føde.

4.3

Kontraindikationer

Atorvastatin "Accord" er kontraindiceret hos patienter

med overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1

med aktiv leversygdom eller uforklarlig, vedvarende stigning i serum-transaminaserne

svarende til mere end 3 gange den øvre referenceværdi

under graviditet, i ammeperioden samt hos kvinder i den fertile alder, som ikke benytter

sikker kontraception (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Leverpåvirkninger

Der bør tages leverprøver før behandlingens start og periodisk under behandlingen. Patienter,

som udvikler tegn eller symptomer på leverskade, skal have taget leverprøver. Patienter, som

får forhøjede transaminaseniveauer, skal monitoreres, indtil tallene er normaliserede. Ved

vedvarende transaminasestigning til mere end 3 gange den øvre referenceværdi anbefales

dosisreduktion eller seponering af Atorvastatin "Accord" (se pkt. 4.8).

Atorvastatin "Accord" bør bruges med forsigtighed hos patienter, som indtager store

mængder alkohol og/eller med leversygdom i anamnesen.

Forebyggelse af apopleksi ved aggresiv reduktion af kolesterolniveauerne (Stroke Prevention

by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))

I en post-hoc analyse af apopleksi subgrupper hos patienter uden koronar hjertesygdom

(CHD), som for nylig havde apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi (TCI), var der en

større incidens af hæmoragisk apopleksi hos patienter, der fik atorvastatin 80 mg, sammen-

lignet med placebo. Den øgede risiko blev især noteret hos patienter, der havde hæmoragisk

apopleksi i anamnesen eller lakunært infarkt ved forsøgets start. Hos patienter med

hæmoragisk apopleksi eller lakunært infarkt i anamnesen var risiko/benefit ratio for

atorvastatin 80 mg usikker, og den potentielle risiko for hæmoragisk apopleksi skal

omhyggeligt overvejes før initiering af behandling (se pkt. 5.1).

Påvirkning af skeletmuskulaturen

Atorvastatin kan som andre HMG-CoA-reduktasehæmmere i sjældne tilfælde påvirke skelet-

muskulaturen og forårsage myalgi, myositis, og myopati, som kan udvikle sig til

rabdomyolyse, en potentielt livstruende tilstand, som kendetegnes ved markant forhøjet

kreatinkinase (CK)-værdi (>10 gange den øvre referenceværdi), myoglobinæmi og

myoglobinuri, som kan medføre nyresvigt.

I meget sjældne tilfælde er der beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM)

under eller efter behandling med visse statiner. Klinisk er IMNM karakteriseret ved

vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serum-kreatininkinase, som vedvarer trods

seponering af statinbehandlingen.

57232_spc.docx

Side 4 af 23

Før behandlingen

Atorvastatin bør gives med forsigtighed til patienter med prædisponerede faktorer for

rabdomyolyse. Kreatinkinase (CK)værdien bør måles før initiering af behandling med

statiner, i følgende situationer:

nedsat nyrefunktion

hypotyreoidisme

personlig eller familiær anamnese med arvelige muskelsygdomme

tidligere muskeltoksicitet med statin eller fibrat

leversygdom i anamnesen og/eller indtagelse af store mængder alkohol

hos ældre (alder >70 år), skal nødvendigheden af en sådan måling overvejes alt efter

tilstedeværelse af andre prædisponerende faktorer for rabdomyolyse.

tilstande hvor en øgning af plasmakoncentrationen kan forekomme, f.eks. ved risiko for

interaktioner (se pkt. 4.5) og hos særlige populationer, herunder genetiske subpopulationer

(se pkt. 5.2).

I sådanne tilfælde skal risikoen ved behandlingen vurderes i forhold til den mulige fordel, og

klinisk monitorering anbefales.

Hvis CK-værdien er signifikant forhøjet (>5 gange den øvre referenceværdi) ved baseline, bør

behandlingen ikke startes.

Kreatinkinase (CK-måling)

CK bør ikke måles efter kraftig, fysisk anstrengelse, eller hvis der er en anden grund til, at CK

kan være forhøjet, da det vanskeliggør fortolkningen af værdien. Hvis CK-værdien er

signifikant forhøjet ved baseline (>5 gange den øvre referenceværdi), bør den måles igen

inden for 5-7 dage for at bekræfte resultatet.

Under behandlingen

Patienter skal opfordres til omgående at rapportere muskelsmerter, -kramper eller

-svaghed, især hvis disse er ledsaget af utilpashed eller feber.

Hvis sådanne symptomer opstår under behandling med atorvastatin, skal CK-værdien

måles. Hvis denne værdi er signifikant forhøjet (>5 gange den øvre referenceværdi), bør

behandlingen stoppes.

Hvis muskelsymptomer er svære og foranlediger daglig ubehag, bør seponering af

behandlingen overvejes, selvom CK-værdien er forhøjet til

5 gange den øvre

referenceværdi.

Hvis symptomerne forsvinder, og CK-værdien normaliseres, bør re-introduktion af

atorvastatin eller introduktion af anden statinbehandling overvejes, idet der gives laveste

dosis og monitoreres tæt.

Atorvastatin skal seponeres ved klinisk signifikant stigning i CK-værdien (>10 gange den

øvre referenceværdi), hvis der er mistanke om rabdomyolyse, eller hvis rabdomyolyse

diagnosticeres.

Samtidig behandling med andre lægemidler

Risikoen for rabdomyolyse er øget, hvis atorvastatin gives samtidig med visse lægemidler,

som kan øge atorvastatins plasmakoncentration, såsom potente CYP3A4-hæmmere eller

transportproteiner (f.eks. ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol,

ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol og HIV-proteasehæmmere, herunder

ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir og darunavir mv.). Risikoen for myopati kan også

øges ved samtidig administration af gemfibrozil og andre fibrater, boceprevir, eryhtromycin,

niacin, ezetimibe, telaprevir eller kombinationen af tipranavir/ritonavir. Alternative

behandlinger (uden interaktion) bør overvejes i stedet for disse lægemidler, hvis det er muligt.

57232_spc.docx

Side 5 af 23

Hvis samtidig anvendelse af denne type medicin er nødvendig, skal fordele og risici ved

samtidig behandling nøje overvejes. Der anbefales en lavere maksimaldosis af atorvastatin

hos patienter, der får medicin, der øger atorvastatins plasmakoncentration. Derudover bør det

overvejes at nedsætte initialdosis af atorvastatin, hvis der behandles samtidig med en potent

CYP3A4-hæmmer, og passende klinisk monitorering af disse patienter anbefales (se pkt. 4.5).

Atorvastatin må ikke anvendes samtidig med systemiske formuleringer af fucidinsyre, eller

inden for 7 dage efter endt behandling med fucidinsyre. Hos patienter, hvor systemisk

behandling med fucidinsyre er nødvendig, skal statinbehandlingen seponeres under hele

fucidinsyrebehandlingen. Der er set tilfælde af rabdomyolyse (nogle af disse fatale) hos

patienter, der fik fucidinsyre og statiner samtidig (se pkt. 4.5). Patienter skal informeres om, at

de øjeblikkeligt skal søge læge, hvis de oplever symptomer på muskelsvaghed, -smerte eller

-ømhed.

Statinbehandling kan genoptages 7 dage efter den sidste dosis af fucidinsyre.

I særlige situationer, hvor forlænget systemisk behandling med fucidinsyre er nødvendig,

f.eks. til behandling af svære infektioner, skal behovet for samtidig behandling med

atorvastatin og fucidinsyre kun overvejes fra sag til sag og under tæt medicinsk overvågning.

Interstitiel lungesygdom

Meget sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom er blevet rapporteret ved brug af nogle

statiner, særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.8). Symptomer kan inkludere dyspnø, tør hoste

og forværring af den generelle helbredstilstand (træthed, vægttab og feber). Hvis der er

mistanke om, at en patient har udviklet interstitiel lungesygdom, skal statinbehandlingen

afbrydes.

Diabetes mellitus

Der er tegn på, at statiner kan øge blodsukkeret og hos nogle patienter med høj risiko for

udvikling af diabetes, kan medføre en grad af hyperglykæmi, hvor egentlig

diabetesbehandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af den

vaskulære risiko og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen.

Risikopatienter (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/l, BMI> 30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til

nationale retningslinier.

Pædiatrisk population

I et 3-årigt klinisk forsøg, der vurderede den overordnede modning og udvikling, Tanner

stadie samt måling af højde og vægt, blev der ikke set nogen klinisk signifikant indvirken

på vækst og seksuel modning (se pkt. 4.8).

Hjælpestoffer

Atorvastatin "Accord" indeholder lactose.

Patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp

Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption, bør ikke tage dette lægemiddel.

57232_spc.docx

Side 6 af 23

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers påvirkning af atorvastatin

Atorvastatin metaboliseres via cytokrom P4502A4 (CYP3A4) og er substrat for transport-

proteiner, f.eks. OATP1B1, der findes i leveren. Samtidig indgift af lægemidler, der hæmmer

CYP3A4 eller transportproteiner, kan medføre forhøjede plasmakoncentrationer af atorva-

statin og øget risiko for myopati. Denne risiko kan også være øget ved samtidig behandling

med atorvastatin og andre lægemidler, der kan forårsage myopati, f.eks. fibrater og ezetimibe

(se pkt. 4.4).

CYP3A4-hæmmere

Potente CYP3A4-hæmmere er vist at kunne medføre kraftigt forøgede koncentrationer af

atorvastatin (se tabel 1 samt specifik information nedenfor). Samtidig behandling med potente

CYP3A4-hæmmere (f.eks. ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol,

ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol samt HIV-proteasehæmmere, herunder

ritonavir, lopinavir, atanazavir, indinavir og darunavir m.fl.) bør så vidt muligt undgås. I

tilfælde, hvor samtidig behandling med disse lægemidler og atorvastatin ikke kan undgås,

skal lavere initial- og maksimaldoser af atorvastatin overvejes. Det anbefales desuden, at der

foretages passende klinisk monitorering af patienten (se tabel 1).

Moderate CYP3A4-hæmmere (f.eks. erythromycin, diltiazem, verapamil og fluconazol) kan

øge plasmakoncentrationen af atorvastatin (se tabel 1). Der er set en øget risiko for myopati

ved samtidig brug af erythromycin og statiner. Der er ikke udført interaktionsstudier, der

vurderes virkningen af amiodaron eller verapamil på atorvastatin. Det er kendt, at både

amiodaron og verapamil hæmmer CYP3A4, og samtidig indgift af atorvastatin kan resultere i

forhøjede koncentrationer af atorvastatin. Ved samtidig behandling med moderate CYP3A4-

hæmmere bør en lavere maksimaldosis af atorvastatin derfor overvejes, og passende klinisk

monitorering af patienten anbefales. Passende klinisk monitorering anbefales efter initiering

af behandling eller efter dosisjustering af en CYP3A4-hæmmer.

CYP3A4-induktorer

Samtidig anvendelse af atorvastatin og cytokrom P450 3A-induktorer (f.eks. efavirenz,

rifampicin, perikon) kan medføre variable reduktioner i atorvastatins plasmakoncentration.

På grund af rifampicins dualinteraktionsmekanisme (cytochrom P450 3A-induktion og

hæmning af transportproteinet OATP1B1 i leveren) anbefales indtagelse af atorvastatin og

rifampicin på samme tid, da udskudt administration af atorvastatin i forhold til admini-

stration af rifampicin har været forbundet med en signifikant reduktion i atorvastatins

plasmakoncentration. Virkningen af rifampicin på atorvastatinkoncentrationen i hepato-

cytter er derimod ukendt, og hvis samtidig behandling ikke kan undgås, bør patienterne

monitoreres nøje for effekt.

Transportprotein-hæmmere

Hæmmere af transportproteiner (f.eks. ciclosporin) kan øge den systemiske atorvastatin-

eksponering (se tabel 1). Det er ukendt, hvordan hæmning af transportproteiner i leveren

påvirker atorvastatinkoncentrationen i hepatocytter. Hvis samtidig behandling ikke kan

undgås, anbefales dosisreduktion og klinisk monitorering for effekt (se tabel 1).

Gemfibrozil/fibrater

Monoterapi med fibrater kan i sjældne tilfælde være forbundet med muskelrelaterede

57232_spc.docx

Side 7 af 23

bivirkninger, herunder rabdomyolyse. Risikoen for disse bivirkninger kan øges ved

samtidig brug af fibrater og atorvastatin. Hvis samtidig behandling ikke kan undgås, skal

den lavest mulig atorvastatindosis anvendes, og patienten bør monitoreres passende (se

pkt. 4.4).

Ezetimibe

Monoterapi med ezetimibe er forbundet med muskelrelaterede bivirkninger, herunder

rabdomyolyse. Risikoen for disse bivirkninger kan øges ved samtidig brug af ezetimibe og

atorvastatin. Passende klinisk monitorering af disse patienter anbefales.

Colestipol

Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter var lavere (andel af

atorvastatinkoncentrationen: 0,74), når colestipol blev indgivet sammen med atorvastatin.

Effekten på lipiderne var imidlertid større, når atorvastatin og colestipol blev indgivet

samtidig, end hvis stofferne blev givet hver for sig.

Fusidinsyre

Der kan være forøget risiko for myopati, herunder rabdomyolyse, ved samtidig behandling

med systemisk fucidinsyre og statiner. Mekanismen for denne interaktion (hvad enten det

gælder farmakodynamik, farmakokinetik eller begge) er ukendt. Der er set tilfælde af

rabdomyolyse (nogle af disse fatale) hos patienter, der fik denne kombination.

Hvis behandling med systemisk fucidinsyre er nødvendig, skal behandling med

atorvastatin seponeres under hele behandlingen med fucidinsyre (se pkt. 4.4).

Colchicin

Selv om der ikke er udført interaktionsstudier med atorvastatin og colchicin, er der blevet

rapporteret om tilfælde af myopati ved samtidig administration af atorvastatin og colchicin,

og der skal udvises forsigtighed ved ordination af atorvastatin sammen med colchicin.

Atorvastatins virkning på andre lægemidler

Digoxin

Når multiple doser af digoxin og 10 mg atorvastatin blev givet samtidigt, blev steady state

plasmakoncentrationen af digoxin øget en smule. Patienter i digoxinbehandling bør

monitoreres passende.

Orale kontraceptiva

Samtidig anvendelse af atorvastatin og et oralt kontraceptivum medførte forhøjede plasma-

koncentrationer af norethisteron og ethinylestradiol.

Warfarin

I et klinisk studie med patienter i kronisk warfarinbehandling forårsagede samtidig

behandling med 80 mg atorvastatin daglig en lille stigning på omkring 1,7 sekunder i

protrombintid i løbet af de første 4 dage af behandlingen. Protrombintid blev normal igen

inden for 15 dage af atorvastatinbehandlingen. Selvom der kun er set meget sjældne tilfælde

af klinisk signifikante interaktioner med antikoagulantia, bør protrombintid bestemmes inden

atorvastatinbehandling igangsættes hos patienter, der tager coumarin-antikoagulantia, samt

tilstrækkeligt hyppigt i starten af behandlingen til at sikre, at der ikke forekommer signifikant

ændring i protrombintid. Når der er opnået en stabil protrombintid, kan protrombintiden

måles med de intervaller, der normalt anbefales for patienter på coumarin-antikoagulantia.

Hvis atorvastatindosis ændres, eller behandlingen seponeres, bør samme procedure gentages.

57232_spc.docx

Side 8 af 23

Atorvastatinbehandling er ikke blevet forbundet med blødning eller med ændringer i

protrombintid hos patienter, der ikke tager antikoagulantia.

Pædiatrisk population

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne. Omfanget af interaktioner i den

pædiatriske population er ikke kendt. Ved behandling af børn og unge skal der tages højde

for de oven for nævnte interaktioner for voksne og for advarslerne i pkt. 4.4.

Lægemiddelinteraktioner

Tabel 1: Effekt af samtidigt administrerede lægemidler på atorvastatins farmakokinetik

Samtidigt administreret

lægemiddel og

dosisregime

Atorvastatin

Dosisregime (mg)

AUC-ratio

&

Klinisk rekommandation

#

Tipranavir 500 mg×2/

Ritonavir 200 mg×2, 8

dage (dag 14 til 21)

40 mg på dag 1,

10 mg på dag 20

Hvis samtidig behandling med

atorvastatin er nødvendig, må

atorvastatindosis ikke

overskride 10 mg/dag. Klinisk

monitorering anbefales.

Telaprevir 750 mg hver

8. time, 10 dage

20 mg enkeltdosis

Ciclosporin 5,2

mg/kg/dag, stabil

dosering

10 mg×1 i 28 dage

Lopinavir 400 mg×2/

Ritonavir 100 mg×2, 14

dage

20 mg×1 i 4 dage

Hvis samtidig behandling med

atorvastatin er nødvendig,

anbefales en lavere

vedligeholdelsesdosis af

atorvastatin. Ved

atorvastatindoser over 20 mg

anbefales klinisk

monitorering.

Clarithromycin 500

mg×2, 9 dage

80 mg×1 i 8 dage

Saquinavir 400 mg×2/

Ritonavir (300 mg×2 fra

dag 5-7, øget til 400

mg×2 på dag 8), dag 5-

18, 30 minutter efter

atorvastatindosis

40 mg×1 i 4 dage

Hvis samtidig behandling med

atorvastatin er nødvendig,

anbefales en lavere

vedligeholdelsesdosis af

atorvastatin. Ved

atorvastatindoser over 40 mg

anbefales klinisk

monitorering.

Darunavir 300 mg×2/

Ritonavir 100 mg×2, 9

dage

10 mg×1 i 4 dage

Itraconazol 200 mg×1, 4

dage

40 mg enkeltdosis

Fosamprenavir 700

mg×2/ Ritonavir 100

mg×2, 14 dage

10 mg×1 i 4 dage

Fosamprenavir 1.400

mg×2, 14 dage

10 mg×1 i 4 dage

Nelfinavir 1.250 mg×2,

14 dage

10 mg×1 i 28 dage

1,74

Ingen særlig rekommandation.

Grapefrugtjuice, 240

ml×1*

40 mg enkeltdosis

1,37

Samtidig indtagelse af store

mængder grapefrugtjuice og

atorvastatin kan ikke

anbefales.

Diltiazem 240 mg×1, 28

40 mg enkeltdosis

1,51

Efter initiering af behandling

57232_spc.docx

Side 9 af 23

Samtidigt administreret

lægemiddel og

dosisregime

Atorvastatin

Dosisregime (mg)

AUC-ratio

&

Klinisk rekommandation

#

dage

eller efter dosisjustering af

diltiazem anbefales passende

klinisk monitorering.

Erythromycin 500 mg×4,

7 dage

10 mg enkeltdosis

1,33

Nedsat maksimaldosis samt

klinisk monitorering

anbefales.

Amlodipin 10 mg

enkeltdosis

80 mg enkeltdosis

1,18

Ingen særlig rekommandation.

Cimetidin 300 mg×4, 2

uger

10 mg×1 i 2 uger

1,00

Ingen særlig rekommandation.

Colestipol 10 g×2, 28 uger

40 mg×1 i 28 uger

0,74**

Ingen særlig rekommandation.

Antacida (suspension med

magnesium- og aluminium-

hydroxid), 30 ml×4, 17

dage

10 mg×1 i 15 dage

0,66

Ingen særlig rekommandation.

Efavirenz 600 mg×1, 14

dage

10 mg i 3 dage

0,59

Ingen særlig rekommandation.

Rifampicin 600 mg×1, 7

dage (samtidig indgift)

40 mg enkeltdosis

1,12

Hvis samtidig behandling ikke

kan undgås, anbefales

samtidig indgift af atorvastatin

og rifampicin samt klinisk

monitorering.

Rifampicin 600 mg×1, 5

dage (adskilt indgift)

40 mg enkeltdosis

0,20

Gemfibrozil 600 mg×2,

7 dage

40 mg enkeltdosis

1,35

Nedsat initialdosis samt

klinisk monitorering

anbefales.

Fenofibrat 160 mg×1, 7

dage

40 mg enkeltdosis

1,03

Nedsat initialdosis samt

klinisk monitorering

anbefales.

Boceprevir 800 mg×3, 7

dage

40 mg enkeltdosis

Nedsat initialdosis samt

klinisk monitorering

anbefales. Daglig atorvastatin-

dosis bør ikke overstige

20 mg, når det administreres

sammen med boceprevir.

&

Repræsenterer behandlingsratio (samtidigt behandlet lægemiddel samt atorvastatin

overfor atorvastatin alene).

Se pkt. 4.4 og 4.5 for klinisk signifikans.

Indeholder et eller flere komponenter, der hæmmer CYP3A4, og kan øge

plasmakoncentrationen af lægemidler, der metaboliseres via CYP3A4. Indtagelse

af et glas (240 ml) grapefruitjuice resulterede også i en reduktion af AUC på

20,4% for den aktive orthohydroxy-metabolit. Store mængder grapefruitjuice

(over 1,2 l daglig i 5 dage) øgede AUC for atorvastatin 2,5 gange og AUC for

aktive (atorvastatin og metabolitter). HMG-CoA reduktasehæmmere 1,3 gange.

Ratio er baseret på en enkelt prøve taget 8-16 timer efter indtagelse.

57232_spc.docx

Side 10 af 23

Tabel 2: Atorvastatins virkning på farmakokinetikken af samtidigt administrerede

lægemidler

Atorvastatin-

dosisregime

Samtidigt administreret lægemiddel

Lægemiddel/dosisregime

(mg)

AUC-

ratio

&

Klinisk

rekommandation

80 mg×1 i 10 dage

Digoxin 0,25 mg×1, 20 dage

1,15

Patienter, der tager

digoxin, skal monitoreres

passende.

40 mg×1 i 22 dage

Orale kontraceptiva×1,

2 måneder

- norethisteron 1 mg

- ethinylestradiol 35 µg

1,28

1,19

Ingen særlig

rekommandation.

80 mg×1 i 15 dage

* Phenazon, 600 mg

enkeltdosis

1,03

Ingen særlig

rekommandation.

10 mg enkeltdosis

Tipranavir 500

mg×2/ritonavir 200 mg×2,

7 dage

1,08

Ingen særlig

rekommandation.

10 mg×1 i 4 dage

Fosamprenavir 1400 mg×2,

14 dage

0,73

Ingen særlig

rekommandation.

10 mg×1 i 4 dage

Fosamprenavir 700

mg×2/ritonavir 100 mg×2,

14 dage

0,99

Ingen særlig

rekommandation.

&

Repræsenterer behandlingsratio (samtidigt behandlet lægemiddel samt

atorvastatin overfor atorvastatin alene).

Samtidig indgift af multiple doser af atorvastatin og phenazon viste en lille

eller ingen målbar virkning på phenazons clearance.

4.6

Graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen (se pkt. 4.3).

Graviditet

Atorvastatin "Accord" er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Sikkerheden ved

anvendelse af atorvastatin under graviditet er ikke fastslået. Der er ikke udført kontrollerede

kliniske forsøg med atorvastatin hos gravide kvinder. Sjældne rapporter om medfødte

anomalier efter intrauterin påvirkning af HMG-CoA-reduktasehæmmere er set. Dyreforsøg

har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Behandling af gravide med atorvastatin kan nedsætte koncentrationen af mevalonat (et

forstadium i kolesterolbiosyntesen) hos fostret. Aterosklerose er en kronisk proces, og

sædvanligvis vil seponering af kolesterolsænkende medicin under graviditet kun have en lille

indflydelse på den langsigtede risiko forbundet med primær hyperkolesterolæmi.

Af disse årsager må Atorvastatin "Accord" ikke anvendes til kvinder, der er gravide, prøver

at blive det eller formoder, at de er det. Behandling med Atorvastatin "Accord" skal

seponeres under graviditet, eller indtil det er blevet afklaret, at kvinden ikke er gravid (se

pkt. 4.3).

57232_spc.docx

Side 11 af 23

Amning

Det er ukendt, om atorvastatin eller dets metabolitter udskilles i human mælk. Hos rotter

svarer koncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter i plasma til koncen-

trationerne i mælken (se pkt. 5.3). På grund af risko for alvorlige bivirkninger må kvinder,

der tager Atorvastatin "Accord", ikke amme deres børn (se pkt. 4.3). Atorvastatin er

kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).

Fertilitet

I dyreforsøg havde atorvastatin ingen indvirkning på fertiliteten hos hverken hanner eller

hunner (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Atorvastatin "Accord" påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre bil eller

betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Ifølge databasen over placebo-kontrollerede kliniske forsøg med atorvastatin hos 16.066

patienter (8.755 fik atorvastatin og 7.311 placebo), der blev behandlet i gennemsnitligt 53

uger, seponerede 5,2 % af de patienter, der fik atorvastatin, behandlingen pga. bivirkninger

sammenlignet med 4,0 % af de patienter, der fik placebo.

Atorvastatins sikkerhedsprofil, baseret på data fra kliniske studier og omfattende erfaring efter

markedsføring fremgår af nedennævnte tabel.

De estimerede bivirkningsfrekvenser er opstillet i henhold til følgende: Almindelig (

1/100,

<1/10); ikke almindelig (

1/1000 og <1/100); sjælden (

1/10.000 og <1/1000); meget

sjælden (≤1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig: Nasopharyngitis.

Blod- og lymfesystem

Sjælden: Trombocytopeni.

Immunsystemet

Almindelig: Allergiske reaktioner.

Meget sjælden: Anafylaksi.

Metabolisme og ernæring

Almindelig: Hyperglykæmi.

Ikke almindelig: Hypoglykæmi, vægstigning, vægttab.

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig: Mareridt, søvnløshed.

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine.

Ikke almindelig: Svimmelhed, paræstesi, hypæstesi, dysgeusi, amnesi.

Sjælden: Perifer neuropati.

57232_spc.docx

Side 12 af 23

Øjne

Ikke almindelig: Uskarpt syn.

Sjælden: Synsforstyrrelser.

Øre og labyrint

Ikke almindelig: Tinnitus.

Meget sjælden: Høretab.

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig: Faryngolaryngeale smerter, epistaxis.

Mave-tarmkanalen

Almindelig: Obstipation, flatulens, dyspepsi, kvalme, diarré.

Ikke almindelig: Opkastning, abdominalsmerter, ructus, pancreatitis.

Lever- og galdeveje

Ikke almindelig: Hepatitis.

Sjælden: Kolestase.

Meget sjælden: Leversvigt.

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig: Urticaria, hududslæt, kløe, alopeci.

Sjælden: Angioødem, bulløs dermatitis (herunder erythema multiforme, Stevens-Johnson

syndrom og toksisk epidermal nekrolyse).

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig: Myalgi, artralgi, ekstremitetssmerter, muskelspasmer, hævede led, rygsmerter.

Ikke almindelig: Nakkesmerter, muskelsvaghed.

Sjælden: Myopati, myositis, rabdomyolyse, senelidelser herunder seneruptur.

Ikke kendt: Immunmedieret nekrotiserende myopati (se pkt. 4.4).

Det reproduktive system og mammae

Meget sjælden: Gynækomasti.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig: Utilpashed, asteni, brystsmerter, perifært ødem, træthed, feber.

Undersøgelser

Almindelig: Unormale leverfunktionsprøver, forhøjet kreatinkinase i blodet.

Ikke almindelig: Leukocyturi.

Som for andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er der blevet rapporteret om forhøjede serum-

transaminaser hos patienter, der behandles med atorvastatin. Disse ændringer er sædvanligvis

milde og forbigående og fører ikke til afbrydelse af behandlingen. Klinisk relevante (>3 gange

den øvre referenceværdi) forhøjelser i serum-transaminaser er set hos 0,8 % af de patienter,

som behandles med atorvastatin. Disse forhøjelser var dosisafhængige og var reversible hos

alle patienter.

Forhøjet serum-kreatinkinase (CK)-niveau på mere end 3 gange den øvre referenceværdi er

set hos 2,5 % af de patienter, som behandles med atorvastatin, hvilket svarer til andre HMG-

57232_spc.docx

Side 13 af 23

CoA-reduktasehæmmere i kliniske studier. Niveauer på mere end 10 gange den øvre

referenceværdi er set hos 0,4 % af de atorvastatin-behandlede patienter (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Pædiatriske patienter i alderen 10-17 år, der blev behandlet med atorvastatin havde en

bivirkningsprofil lignende den, som blev set hos patienter, der fik placebo. Den hyppigste

bivirkning i begge grupper uanset kausalitetsvurdering var infektion. I et 3-årigt klinisk

forsøg, der vurderede den overordnede modning og udvikling, Tanner stadie samt måling

af højde og vægt, blev der ikke set nogen klinisk signifikant indvirken på vækst og seksuel

modning. Sikkerheds- og tolerabilitetsprofilen hos pædiatriske patienter var tilsvarende den

kendte sikkerhedsprofil for atorvastatin hos voksne patienter.

Den kliniske sikkerhedsdatabase indeholder data for 520 pædiatriske patienter, der fik

atorvastatin. Heriblandt var 7 patienter < 6 år, 121 patienter var mellem 6 og 9 år og 392

patienter var mellem 10 og 17 år. Ud fra de tilgængelige data er frekvens, type og

alvorlighed af bivirkningerne hos børn de samme som hos voksne.

Følgende bivirkninger er rapporteret ved brug af nogle statiner

Seksuel dysfunktion

Depression

Sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom, særligt ved langtidsbrug (se pkt. 4.4)

Diabetes mellitus: Frekvensen vil afhænge af tilstedeværelse eller fravær af

risikofaktorer (fasteglukose ≥ 5,6 mmol/l, BMI> 30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen)

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale

rapporteringssystem:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der findes ingen specifik behandling af overdosering med atorvastatin. I tilfælde af

overdosering skal patienten behandles symptomatisk, og de nødvendige understøttende

forholdsregler institueres. Leverfunktionsmålinger og serum-CK-niveauet bør monitoreres. På

grund af udpræget binding af atorvastatin til plasmaproteiner forventes hæmodialyse ikke at

forhøje atorvastatins clearance signifikant.

4.10

Udlevering

57232_spc.docx

Side 14 af 23

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 10 AA 05. Lipid-modificerende midler, HMG-CoA reduktasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Atorvastatin er en selektiv, kompetitiv hæmmer af HMG-CoA-reduktase, det

hastighedsbegrænsende enzym, som er ansvarlig for omdannelsen af 3-hydroxy-3-methyl-

glutaryl-coenzym A til mevalonat, et forstadium til steroler, herunder kolesterol. Triglycerider

og kolesterol i leveren inkorporeres i very low-density lipoproteiner (VLDL) og frigøres til

plasma med henblik på frigivelse til perifere væv. Low-density lipoprotein (LDL) dannes fra

VLDL og kataboliseres primært ved hjælp af receptorer med høj affinitet til LDL (LDL-

receptorer).

Atorvastatin sænker plasma-kolesterol- og serum-lipoprotein-koncentrationen ved at hæmme

HMG-CoA-reduktase og som følge deraf kolesterolbiosyntesen i leveren og øger antallet af

hepatiske LDL-receptorer på celleoverfladen, hvilket fører til øget optagelse og katabolisering

af LDL.

Atorvastatin reducerer LDL-produktionen og antallet af LDL-partikler. Atorvastatin giver en

væsentlig og vedvarende forøgelse af LDL-receptoraktiviteten koblet med en fordelagtig

ændring i kvaliteten af de cirkulerende LDL-partikler. Atorvastatin reducerer effektivt LDL-

kolesterol hos patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi, en patientgruppe, som

sædvanligvis ikke har responderet på lipidsænkende behandling.

I et dosis-respons-studie reducerede atorvastatin koncentrationen af total-kolesterol (30-

46 %), LDL-kolesterol (41-61 %), apolipoprotein B (34-50 %) og triglycerider (14-33 %), og

forårsagede variable stigninger i HDL-kolesterol og apolipoprotein A1. Disse resultater er

konsistente hos patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi, nonfamiliære former

for hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi, herunder patienter med ikke-

insulinkrævende diabetes mellitus.

Der er vist, at reduktion i total-kolesterol, LDL-kolesterol og apolipoprotein B nedsætter

risikoen for kardiovaskulære hændelser og kardiovaskulær mortalitet.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

I et multicenter 8-ugers open-label compassionate-use klinisk forsøg med valgfri forlæng-

elsesfase af variable længde blev 335 patienter indrulleret. Heraf havde 89 patienter homo-

zygot familiær hyperkolesterolæmi. Hos disse patienter var den gennemsnitlige procentvise

reduktion i LDL-kolesterol ca. 20%. Atorvastatin blev administreret i doser op til 80 mg/dag.

Aterosklerose

I ”Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lovering Study” (REVERSAL) blev

effekten af intensiv lipidsænkning med atorvastatin 80 mg og standard lipidsænkning med

pravastatin 40 mg på koronar aterosklerose vurderet ved hjælp af intravaskulær ultralyd

(IVUS) under angiografi hos patienter med koronar hjertesygdom. I dette randomiserede,

dobbelt-blinde, multicenter, kontrollerede kliniske studie blev IVUS udført ved baseline og

ved 18 måneder hos 502 patienter. I atorvastatingruppen (n=253) var der ingen progression af

aterosklerose.

57232_spc.docx

Side 15 af 23

Den mediane ændring i total ateromavolumen (det primære studiekriterie) i procent fra

baseline var -0,4 % (p=0,98) i atorvastatingruppen, og +2,7 % (p=0,001) i pravastatingruppen

(n=249). Effekten af atorvastatin er statistisk signifikant (p=0,02) ved sammenligning med

pravastatin. Effekten af intensiv lipidsænkning på kardiovaskulære endepunkter (dvs. behov

for revaskularisering, ikke-letalt myokardieinfarkt (MI), koronardød) blev ikke undersøgt i

dette studie.

I atorvastatingruppen blev LDL-kolesterol reduceret til et gennemsnit på 2,04 mmol/l

(78,9 mg/dl

30) fra baseline 3,98 mmol/l

0,7 (150 mg/dl

28) og i pravastatingruppen til

et gennemsnit på 2,85 mmol/l

0,7 (110 mg/dl

26) fra baseline 3,89 mmol/l

(150 mg/dl

26) (p<0,0001). Atorvastatin reducerede også signifikant det gennemsnitlige

total-kolesterol (TC) med 34,1 % (pravastatin: -18,4 %; p<0,0001), de gennemsnitlige

triglycerid (TG)-niveauer med 20 % (pravastatin: -6,8 %; p<0,0009), og det gennemsnitlige

apolipoprotein B med 39,1 % pravastatin: -22,0 %; p<0,0001). Atorvastatin øgede det

gennemsnitlige HDL-kolesterol med 2,9 % (pravastatin: +5,6 %; p=NS). Der var 36,4 %

gennemsnitsreduktion i C-reaktivt protein (CRP) i atorvastatingruppen sammenlignet med

5,2 % reduktion i pravastatingruppen (p<0,0001).

Studieresultaterne blev opnået for styrken 80 mg. Derfor kan de ikke ekstrapoleres til de

lavere doser.

Sikkerheds- og tolerabilitetsprofilen var sammenlignelig i de 2 grupper.

Effekten af den intensive lipidsænkning på de primære kardiovaskulære endepunkter blev

ikke undersøgt i dette studie. Derfor er den kliniske relevans af disse resultater med hensyn til

primær og sekundær forebyggelse af kardiovaskulære hændelser ikke kendt.

Akut koronarsyndrom

I MIRACL-studiet blev atorvastatin 80 mg vurderet hos 3.086 patienter (atorvastatin n=1.538;

placebo n=1.548) med akut koronarsyndrom (non-Q-tak MI eller ustabil angina). Behandling

blev initieret i den akutte fase under hospitalindlæggelse og blev fortsat i 16 uger. Behandling

med 80 mg atorvastatin daglig forlængede tiden til forekomst af det kombinerede primære

endepunkt, defineret som død af enhver årsag, ikke-letalt MI, genoplivet efter hjertestop eller

angina pectoris med tegn på myokardieiskæmi, der kræver hospitalsindlæggelse, og

indikerede en risikoreduktion på 16 % (p=0,048). Dette skyldes primært en risikoreduktion på

26 % i genindlæggelse for angina pectoris med tegn på myokardieiskæmi (p=0,018). De

øvrige sekundære endepunkter var ikke selvstændigt signifikante (samlet: placebo: 22,2 %,

atorvastatin: 22,4 %).

Sikkerhedsprofilen af atorvastatin i MIRACL-studiet var i overensstemmelse med det, der er

beskrevet i pkt. 4.8.

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

I et randomiseret, dobbelt-blindt, placebokontrolleret studie, Anglo-Scandinavian Cardiac

Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) blev effekten af atorvastatin på letal og

ikke-letal koronar hjertesygdom undersøgt. Patienterne var hypertensive, i alderen 40-79 år,

uden tidligere myokardieinfarkt eller behandling for angina og havde total-kolesterol på

6,5 mmol/l (251 mg/dl). Alle patienter havde mindst 3 af de foruddefinerede

kardiovaskulære risikofaktorer: mand, alder

55 år, ryger, diabetes, koronar hjertesygdom

hos 1. grads slægtning, total-kolesterol: HDL >6, perifer vaskulær sygdom, venstre ventrikel-

hypertrofi, tidligere cerebrovaskulær hændelse, specifikke ekg-forandringer,

57232_spc.docx

Side 16 af 23

proteinuri/albuminuri. Ikke alle inkluderede patienter blev vurderet til at have en høj risiko for

debut af kardiovaskulær hændelse.

Patienterne fik antihypertensiv behandling (enten amlodipin- eller atenolol-baseret regime) og

enten atorvastatin 10 mg daglig (n=5.168) eller placebo (n=5.137).

Den absolutte og relative risikoreduktion i atorvastatingruppen var følgende:

Hændelse

Relativ risiko-

reduktion (%)

Antal hændelser

(Atorvastatin vs.

placebo)

Absolut risiko-

reduktion

p-værdi

Letal koronar

hjertesygdom og

ikke-letalt

myokardieinfarkt

36 %

100 vs. 154

1,1 %

0,0005

Totale

kardiovaskulære

hændelser og

revaskulariserings-

indgreb

20 %

389 vs. 483

1,9 %

0,0008

Totale koronare

hændelser

29 %

178 vs. 247

1,4 %

0,0006

På baggrund af forskelle i det samlede antal hændelser opstået over en

middelopfølgningsperiode på 3,3 år

Den totale mortalitet og den kardiovaskulære mortalitet blev ikke signifikant nedsat (185 vs.

212 hændelser; p=0,17 og 74 vs. 82 hændelser; p=0,51). I subgruppeanalyserne af køn (81 %

mænd, 19 % kvinder) blev atorvastatins gavnlige effekt bekræftet blandt mænd, men ikke

blandt kvinder, muligvis på grund af det lille antal observerede hændelser hos kvinder i

subgruppen. Total mortalitet og kardiovaskulær mortalitet var numerisk højere hos kvinder

(38 vs. 30 og 17 vs. 12), men det var ikke statistisk signifikant. Der var en signifikant

behandlingsinteraktion ved antihypertensiv baseline behandling. Det primære endepunkt

(letal koronar hjertesygdom samt ikke-letalt myokardieinfarkt) blev signifikant nedsat af

atorvastatin hos patienter behandlet med amlodipin (hazard ratio (HR) 0,47 (0,32-0,69);

p=0,00008), men ikke hos atenololbehandlede (HR 0,83 (0,59-1,17); p=0,287).

I et randomiseret, dobbelt-blindt, multicenter, placebokontrolleret studie, Collaborative

Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) blev effekten af atorvastatin på letal og ikke-letal

kardiovaskulær sygdom også vurderet hos patienter med type 2-diabetes i alderen 40-75 år,

uden kardiovaskulær sygdom i anamnesen og med LDL-kolesterol

4,14 mmol/l

(160 mg/dl) og triglycerid

6,78 mmol/l (600 mg/dl). Alle patienter havde mindst 1 af

følgende risikofaktorer: hypertension, ryger, retinopati, mikroalbuminuri eller

makroalbuminuri.

Patienterne blev behandlet med enten atorvastatin 10 mg daglig (n=1.428) eller placebo

(n=1.410) med en middelopfølgningsperiode på 3,9 år.

57232_spc.docx

Side 17 af 23

Den absolutte og relative risikoreduktion i atorvastatingruppen var følgende:

Hændelse

Relativ risiko-

reduktion (%)

Antal hændelser

(Atorvastatin vs.

placebo)

Absolut

risiko-

reduktion

p-værdi

Større kardiovaskulære

hændelser (letalt og

ikke-letalt AMI, tavst

MI, akut dødelig CHD,

ustabil angina, CABG,

PTCA,

revaskularisering,

apopleksi)

37 %

83 vs. 127

3,2 %

0,0010

MI (letalt og ikke-letalt

AMI, tavst MI)

42 %

38 vs. 64

1,9 %

0,0070

Apopleksi (letal og

ikke-letal)

48 %

21 vs. 39

1,3 %

0,0163

På baggrund af forskelle i de samlede hændelseshyppigheder opstået over en

middelopfølgningsperiode på 3,9 år.

AMI = akut myokardieinfarkt; CABG = koronararterie bypass graft operation;

CHD = koronar hjertesygdom; MI = myokardieinfarkt; PTCA = perkutan transluminal

koronar angioplastik.

Der var ikke bevis for en forskel i behandlingseffekten på grund af patienternes køn, alder

eller baseline-værdien for LDL-kolesterol. Der blev set en favorabel tendens med hensyn til

mortalitetsrate (82 dødsfald i placebogruppen vs. 61 dødsfald i atorvastatingruppen,

p=0,0592).

Tilbagevendende apopleksi

I studiet Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) blev

effekten af atorvastatin 80 mg daglig eller placebo på apopleksi evalueret hos 4.731

patienter med apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi (TCI) inden for de forudgående 6

måneder og uden koronar hjertesygdom (CHD) i anamnesen. 60 % af patienterne var

mænd, aldersintervallet 21-92 år (gennemsnitsalder 63 år) og LDL-kolesterol 3,4 mmol/l

(133 mg/dl) ved baseline. Det gennemsnitlige LDL-kolesterol var 1,9 mmol/l (73 mg/dl)

under behandling med atorvastatin og 3,3 mmol/l (129 mg/dl) under behandling med

placebo. Middelopfølgningsperioden var 4,9 år.

Atorvastatin 80 mg reducerede risikoen for det primære endepunkt (letal eller ikke-letal

apopleksi) med 15 % (HR 0,85; 95 % CI, 0,72-1,00; p=0,05 – eller HR 0,84; 95% CI, 0,71-

0,99; p=0.03 efter justering for baseline-faktorer) sammenlignet med placebo. Død uanset

årsag var 9,1 (216/2.365) atorvastatingruppen vs. 8,9% (211/2.366) i placebogruppen.

I en post-hoc analyse reducerede atorvastatin 80 mg incidensen af koronar apopleksi

(218/2.365, 9,2% vs. 274/2.366, 11,6%; p=0,01) og øgede incidensen af hæmoragisk

apopleksi (55/2.365, 2,3% vs. 33/2.366, 1,4%; p=0,02) sammenlignet med placebo.

Risikoen for hæmoragisk apopleksi var øget hos patienter, som før forsøgets start havde

haft hæmoragisk apopleksi (7/45 i atorvastatingruppen vs. 2/48 i placebogruppen; HR

57232_spc.docx

Side 18 af 23

4,06; 95% CI: 0,84-19,57). Risikoen for koronar apopleksi var sammenlignelig mellem

grupperne (3/45 for atorvastatin vs. 2/48 for placebo; HR 1,64; 95% CI: 0,27-9,82).

Risikoen for hæmoragisk apopleksi var øget hos patienter, som før forsøgets start havde

haft lakunært infarkt (20/708 for atorvastatin vs. 4/701 for placebo; HR 4,99; 95% CI:

1,71-14,61), men risikoen for koronar apopleksi faldt også hos disse patienter (79/708

for atorvastatin vs. 102/701 for placebo; HR 0,76; 95% CI: 0,57-1,02). Det er muligt, at

den absolutte risiko for apopleksi er øget hos patienter med tidligere lakunært infarkt,

som får 80 mg atorvastatin daglig.

Død uanset årsag var 15,6 % (7/45) for atorvastatin vs. 10,4 % (5/48) for placebo i

subgruppen af patienter, der tidligere havde haft hæmoragisk apopleksi. Død uanset årsag

var 10,9 % (77/708) for atorvastatin vs.9,1 % (64/701) for placebo i subgruppen af

patienter, der tidligere havde haft lakunært infarkt.

Pædiatrisk population

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 6-17 år

Et 8-ugers, open-label klinisk forsøg til evaluering af farmakokinetik, farmakodynamik

samt sikkerhed og tolerabilitet af atorvastatin blev udført med børn og unge med genetisk

bekræftet heterozygot familiær hyperkolesterolæmi og baseline LDL-kolesterol ≥ 4 mmol/l.

Der deltog i alt 39 børn og unge i alderen 6-17 år. Kohorte A omfattede 15 børn i alderen 6-12

år i Tanner-stadie 1. Kohorte B omfattede 24 børn i alderen 10-17 år i Tanner-stadie ≥ 2.

Startdosis i kohorte A var 5 mg atorvastatin daglig i form af en tyggetablet og i kohorte B

10 mg daglig i form af en konventionel tablet. Atorvastatindosis kunne fordobles, hvis

patienten ikke havde nået target-LDL-kolesterol på < 3,35 mmol/l i uge 4, og hvis atorvastatin

var veltolereret.

Gennemsnitsværdier for LDL-kolesterol, total-kolesterol, VLDL-kolesterol og apolipoprotein

B faldt ved uge 2 hos alle forsøgspersoner. Hos de patienter, hvor dosis blev fordoblet, sås

yderligere fald så tidligt som ved første evaluering 2 uger efter dosisøgning. Det

gennemsnitlige procentvise fald i lipidparametre var ens for begge kohorter, uanset om

forsøgspersonerne fik uændret initialdosis eller fik fordoblet initialdosis. Ved uge 8 var den

gennemsnitlige procentvise ændring fra baseline i LDL-kolesterol og total-kolesterol hhv. ca.

40 % og 30 % over hele gruppen.

I et andet open-label, enkeltarm klinisk forsøg, blev 271 piger og drenge i alderen 6-15 år

med heterocygot familiær hyperkolesterolæmi behandlet med atorvastatin i op til 3 år.

Inklusionskriterier var bekræftet heterocygot familiær hyperkolesterolæmi og LDL-kolesterol

≥ 4 mmol/l (ca. 152 mg/dl) ved baseline. Det kliniske forsøg omfattede 139 børn i Tanner

udviklingsstadie 1 (generelt i alderen 6-10 år). Initial atorvastatindosis var 5 mg (som

tyggetablet) 1 gang daglig til børn under 10 år. Initial dosis til børn på 10 år eller derover var

10 mg atorvastatin 1 gang daglig. Alle børn kunne optitreres til højere doser for at opnå et mål

på < 3,35 mmol/l LDL-kolesterol. Det vægtede gennemsnit for børn i alderen 6-9 år var

19,6 mg mens det for børn på 10 år og derover var 23,9 mg.

Den gennemsnitlige LDL-kolesterol ved baseline (+/- standardafvigelse) var

6,12 (1,26) mmol/l, hvilket svarer til ca. 233 (48) mg/dl. Se Tabel 3 herunder for alle

resultater.

57232_spc.docx

Side 19 af 23

Data viste ingen virkning af atorvastatin på nogen af vækst- eller udviklingsparametrene

(f.eks. højde, vægt, BMI, Tanner stadie og investigators vurdering af overordnet modning og

udvikling) hos pædiatriske patienter med heterocygot familiær hyperkolesterolæmi, der blev

behandlet med atorvastatin i de 3 år det kliniske forsøg varede. Investigator fandt heller ingen

påvirkning af højde, vægt, BMI i forhold til alder eller køn.

Tabel 3. Lipidsænkende virkning af atorvastatin hos unge drenge og piger med heterocygot familiær

hyperkolesterolæmi (mmol/l)

Timepoint

Total-

kolesterol

(enkelt

dosis)

LDL-C

(enkelt dosis)

HDL-C

(enkelt dosis)

Triglycerider

(enkelt

dosis)

Apolipoprotein- B

(enkelt dosis)

Baseline

7,86 (1,30)

6,12 (1,26)

1,314 (0,2663)

0,93 (0,47)

1,42 (0,28)**

Måned 30

4,95 (0,77)*

3,25 (0,67)

1,327 (0,2796)

0,79 (0,38)*

0,90 (0,17)*

Måned

36/ET

5,12 (0,86)

3,45 (0,81)

1,308 (0,2739)

0,78 (0,41)

0,93 (0,20)***

Måned 36/ET= omfatter data for sidste besøg for patienter, der stoppede inden de planlagte 36 måneder såvel som data for patienter,

der deltog i alle 36 måneder af det kliniske forsøg.

* N for denne parameter var 207

** N for denne parameter var 270

*** N for denne parameter var 243

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 10-17 år

I et dobbelt-blindet, placebokontrolleret klinisk forsøg efterfulgt af en periode med open-label

blev 187 drenge og piger (der havde fået første menstruation) i alderen 10-17 år (gennemsnit

14,1 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi eller svær hyperkolesterolæmi

randomiseret til enten atorvastatin (n=140) eller placebo (n=47) i 26 uger, hvorefter alle fik

atorvastatin i 26 uger. Atorvastatin-dosis var 10 mg 1 gang daglig i de første 4 uger og

derefter titreret til 20 mg, hvis LDL-kolesterol var > 3,36 mmol/l. Atorvastatin sænkede

signifikant total-kolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider og apolipoprotein B i de første

26 uger (dobbelt-blindede fase). Gennemsnitlig LDL-kolesterol på 3,38 mmol/l (1,81-

6,26 mmol/l) i atorvastatingruppen sammenlignet med 5,91 mmol/l (3,93-9,96 mmol/l) i

placebogruppen blev nået i løbet af de første 26 uger (dobbelt-blindede fase).

Yderligere et pædiatrisk forsøg sammenlignede atorvastatin med colestipol hos patienter i

alderen 10-18 år med hyperkolesterolæmi. Dette forsøg viste, at atorvastatin (n=25) gav en

singnifikant reduktion af LDL-kolesterol ved uge 26 (p<0,05) sammenlignet med colestipol

(n=31).

Et særligt klinisk program (”compassionate use”) med patienter med svær

hyperkolesterolæmi (inklusive homozygot hyperkolesterolæmi) omfattede 46 pædiatriske

patienter behandlet med atorvastatin titreret til respons (nogle patienter fik 80 mg

atorvastatin daglig). Programmet kørte over 3 år. LDL-kolesterol blev sænket med 36 %.

Langtidsvirkninger af atorvastatinbehandling hos børn og unge til reduktion af morbiditet

og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

Det europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af

resultaterne fra studier med atorvastatin hos børn i alderen 0-6 år til behandling af

heterozygot hyperkolesterolæmi og hos børn i alderen 0-18 år til behandling af homozygot

familiær hyperkolesterolæmi, kombineret hyperkolesterolæmi, primær hyperkolesterolæmi

57232_spc.docx

Side 20 af 23

og til forebyggelse af kardiovaskulære hændelser (se pkt. 4.2 for information om

pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Atorvastatin absorberes hurtigt efter oral indgift; maksimal plamakoncentration (C

) nås

inden for 1-2 timer. Mængden, der absorberes, øges proportionalt med atorvastatindosis.

Biotilgængeligheden af atorvastatin filmovertrukne tabletter er 95-99 % sammenlignet med

oral opløsning. Den absolutte biotilgængelighed af atorvastatin er ca. 12 %, og den

systemiske tilgængelighed af den HMG-CoA-reduktasehæmmende aktivitet er ca. 30 %. Den

lave systemiske tilgængelighed tilskrives præsystemisk clearance i gastrointestinalslimhinden

og/eller first-pass metabolisme i leveren.

Fordeling

Atorvastatins gennemsnitlige fordelingsvolumen er ca. 381 l. Atorvastatin er bundet

98 %

til plasmaproteiner.

Biotransformation

Atorvastatin metaboliseres via cytokrom P450 3A4 til ortho- og parahydroxylerede derivater

og forskellige beta-oxidationsprodukter. Uafhængigt af andre omsætningsveje metaboliseres

disse produkter yderligere via glucuronidering. In vitro hæmmer ortho- og parahydroxylerede

metabolitter HMG-CoA-reduktase i samme grad som atorvastatin. Ca. 70 % af hæmningen af

HMG-CoA-reduktase tilskrives aktive metabolitter.

Elimination

Atorvastatin udskilles primært i galden efter metabolisering i eller uden for leveren.

Lægemidlet undergår imidlertid ikke signifikant enterohepatisk recirkulation. Den

gennemsnitlige plasma-halveringstid hos mennesker er ca. 14 timer. Halveringstiden for

hæmmende aktivitet over for HMG-CoA-reduktase er ca. 20-30 timer på grund af aktive

metabolitter.

Særlige patientgrupper

Ældre

Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter er højere hos raske ældre

end hos yngre, mens virkningen på lipiderne er sammenlignelige med den, som ses hos yngre

patientgrupper.

Pædiatrisk population

I et 8-ugers, open-label klinisk forsøg blev børn i alderen 6-17 år og i Tanner-stadie 1 (n=15)

eller Tanner-stadie ≥ 2 (n=24) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi og baseline

LDL-kolesterol ≥ 4 mmol/l behandlet med hhv. 5 mg eller 10 mg tyggetabletter eller 10 mg

eller 20 mg filmovertrukne tabletter 1 gang dagligt. Legemsvægt var den eneste signifikante

covariant i den farmakokinetiske model for atorvastatinpopulationen. Den tilsyneladende

clearance efter oral administration var sammenlignelig med voksnes efter korrektion for

legemsvægt ved allometrisk skalering. Tilsvarende hermed sås fald i LDL-kolesterol og total-

kolesterol i forhold til atorvastatin- og o-hydroxyatorvastatin-niveauer.

Køn

57232_spc.docx

Side 21 af 23

Koncentrationen af atorvastatin og dets aktive metabolitter hos kvinder afviger (C

ca. 20 %

højere og AUC ca. 10 % lavere) fra koncentrationerne hos mænd. Disse forskelle havde ingen

klinisk betydning og resulterede ikke i nogen klinisk signifikante forskelle i den

lipidregulerende virkning mellem kønnene.

Nedsat nyrefunktion

Nyresygdomme har ingen indflydelse på plasmakoncentrationerne af atorvastatin eller dets

aktive metabolitter eller på deres effekt på lipiderne.

Nedsat leverfunktion

Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter er markant forhøjede

ca. 16 gange og AUC ca. 11 gange) hos patienter med kronisk alkoholisk leversygdom

(Childs-Pugh B).

SLCO1B1-polymorfisme: Hepatisk optagelse af alle HMG-CoA-reduktasehæmmere,

herunder atorvastatin, involverer OATP1B1-transportproteinet. Hos patienter med SLCO1B1-

polymorfisme er der en risiko for forhøjede koncentrationer af atorvastatin, der kan medføre

en øget risiko for rabdomyolyse (se pkt. 4.4). Polymorfisme i det gen, der koder for

OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), er forbundet med en 2,4-gange højere atorvastatin-

eksponering (AUC) end hos individer uden denne genotype-variant (c.521TT). En genetisk

forårsaget nedsat hepatisk optagelse af atorvastatin er også mulig hos disse patienter. De

mulige konsekvenser for effekten er ukendte.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Atorvastatin viste ikke mutagent eller klastogent potentiale i et batteri af 4 in vitro tests og 1

in vivo undersøgelse. Atorvastatin var ikke karcinogent hos rotter, men høje doser hos mus

(resulterende i en 6-11 gange så høj AUC

0-24t

, som der ses hos mennesker ved maksimale

doser) viste hepatocellulære adenomer.hos hanner og hepatocellulære karcinomer hos hunner.

Dyreforsøg har vist, at HMG-CoA-reduktasehæmmere kan påvirke udviklingen af embryoner

eller fostre. Hos rotter, kaniner og hunde havde atorvastatin ingen effekt på fertiliteten og var

ikke teratogent, dog blev der set føtal toksicitet hos rotter og kaniner ved doser, der var

toksiske for moderdyret. Rotteafkom udviste forsinket udvikling, og den post-natale

overlevelse var lavere, hvis moderdyrene havde været udsat for høje doser atorvastatin. Hos

rotter er der tegn på, at atorvastatin krydser placenta. Hos rotter svarer koncentrationerne i

plasma til koncentrationerne i mælk. Det vides ikke, om atorvastatin eller dets metabolitter

udskilles i human mælk.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Calciumcarbonat

Lactosemonohydrat

Cellulose, mikrokrystallinsk

Croscarmellosenatrium

Hydroxypropylcellulose

Polysorbat 80

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose

57232_spc.docx

Side 22 af 23

Macrogol 2910

Macrogol 8000

Titandioxid (E171)

Talcum

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

18 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 25 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

OPA/Alu/PVC-Alu blisterpakning

Pakningsstørrelser

4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 og 100 stk.

Hospitalspakning: 50, 84, 100, 200 (10×20) og 500 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler for bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

10 mg:

57229

20 mg:

57230

40 mg:

57231

80 mg:

57232

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

27. juli 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

57232_spc.docx

Side 23 af 23

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

Der er ingen sikkerhedsadvarsler relateret til dette produkt.