Aripiprazole "Orion"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Aripiprazole "Orion" 30 mg tabletter
  • Dosering:
  • 30 mg
  • Lægemiddelform:
  • tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Aripiprazole "Orion" 30 mg tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 54254
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

29. maj 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Aripiprazole "Orion", tabletter

0.

D.SP.NR.

29306

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Aripiprazole "Orion"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Aripiprazole "Orion" 5 mg tabletter

Hver tablet indeholder 5 mg aripiprazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 76,00 mg lactosemonohydrat pr.

tablet.

Aripiprazole "Orion" 10 mg tabletter

Hver tablet indeholder 10 mg aripiprazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 66,50 mg lactosemonohydrat pr.

tablet.

Aripiprazole "Orion" 15 mg tabletter

Hver tablet indeholder 15 mg aripiprazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 99,75 mg lactosemonohydrat pr.

tablet.

Aripiprazole "Orion" 30 mg tabletter

Hver tablet indeholder 30 mg aripiprazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 199,50 mg lactosemonohydrat pr.

tablet.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

Aripiprazole "Orion" 5 mg tabletter [størrelse: 8 mm × 4,5 mm]

Blå, modificerede, rektangulære, ikke-overtrukne tabletter præget med "62" på den ene

side og "H" på den anden side.

54254_spc.docx

Side 1 af 22

Aripiprazole "Orion" 10 mg tabletter [størrelse: 8 mm × 4,5 mm]

Hvide, modificerede, rektangulære, ikke-overtrukne tabletter præget med "63" på den ene

side og "H" på den anden side.

Aripiprazole "Orion" 15 mg tabletter [størrelse: 7 mm]

Hvide, runde, ikke-overtrukne tabletter præget med "64" på den ene side og "H" på den

anden side.

Aripiprazole "Orion" 30 mg tabletter [størrelse: 9 mm]

Hvide, runde, ikke-overtrukne tabletter præget med "66" på den ene side og "H" på den

anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Aripiprazole "Orion" er indiceret til behandling af skizofreni hos voksne og unge i alderen

15 år og opefter.

Aripiprazole "Orion" er indiceret til behandling af moderate til svære maniske episoder ved

bipolær lidelse type 1 og til forebyggelse af ny manisk episode hos voksne, der har oplevet

hovedsageligt maniske episoder, og som i maniske episoder har responderet på behandling

med aripiprazol (se pkt. 5.1)

Aripiprazole "Orion" er indiceret til behandling i op til 12 uger af moderate til svære

maniske episoder ved bipolær lidelse type 1 hos unge i alderen 13 år og ældre (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne

Skizofreni: Den anbefalede startdosis for Aripiprazole "Orion" er 10 eller 15 mg/dag med

en vedligeholdelsesdosis på 15 mg/dag, administreret som en enkelt daglig dosis uden

hensyntagen til måltider.

Aripiprazole "Orion" er effektiv i dosisområdet 10-30 mg/dag. Der er ikke påvist forbedret

virkning ved doser over 15 mg dagligt, selvom individuelle patienter kan have gavn af en

højere dosis. Den maksimale daglige dosis bør ikke overstige 30 mg.

Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1:

Den anbefalede startdosis for Aripiprazole

"Orion" er 15 mg administreret som en enkelt daglig dosis, uden hensyntagen til måltider,

som enkeltstofbehandling eller kombinationsbehandling (se pkt. 5.1). Nogle patienter kan

have behov for højere dosis. Den maksimale daglige dosis bør ikke overstige 30 mg.

Forebyggelse af recidiv af maniske episoder ved bipolær lidelse type 1:

Til forebyggelse af

recidiv af maniske episoder hos patienter, der har været behandlet med aripiprazol

(monoterapi eller kombinationsbehandling), fortsættes behandlingen med samme dosis.

Justering af den daglige dosis, inklusive dosisreduktion, bør overvejes på baggrund af

klinisk status.

54254_spc.docx

Side 2 af 22

Pædiatrisk population

Skizofreni hos unge i alderen 15 år eller ældre: Den anbefalede dosis for Aripiprazole

"Orion" er 10 mg/dag, administreret som en enkelt daglig dosis uden hensyntagen til

måltider. Behandling bør påbegyndes med 2 mg (ved at anvende aripiprazol oral opløsning

1 mg/ml) i 2 dage, der optitreres til 5 mg i yderligere 2 dage, indtil den anbefalede daglige

dosis på 10 mg er nået. Om nødvendigt skal en efterfølgende øgning af dosis ske trinvist

med 5 mg uden at overskride den maksimale daglige dosis på 30 mg (se pkt. 5.1).

Aripiprazole "Orion" er effektivt i et dosisinterval på 10 til 30 mg/dag. Der er ikke påvist

forbedret virkning ved doser over 10 mg dagligt, selvom patienter individuelt kan have

gavn af en højere dosis.

Aripiprazole "Orion" bør ikke anvendes til børn under 15 år med skizofreni på grund af

utilstrækkelig dokumentation for sikkerhed og virkning (se pkt. 4.8 og 5.1).

Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1 hos unge i alderen 13 år og ældre: Den

anbefalede

dosis af Aripiprazole "Orion" er 10 mg/dag, administreret som en enkelt daglig

dosis uden hensyntagen til måltider. Behandling bør påbegyndes med 2 mg (ved at

anvende aripiprazol oral opløsning 1 mg/ml) i 2 dage, hvorefter der optitreres til 5 mg i

yderligere 2 dage for at nå den anbefalede daglige dosis på 10 mg. Behandlingsvarigheden

bør være den kortest mulige til symptomkontrol og må ikke overstige 12 uger. Der er ikke

påvist forbedret virkning ved doser over 10 mg dagligt, og en daglig dosis på 30 mg er

associeret med en betydelig højere forekomst af signifikante bivirkninger, herunder

ekstrapyramidale symptomer, døsighed, træthed og vægtstigning (se pkt. 4.8). Derfor bør

doser over 10 mg dagligt kun anvendes i særlige tilfælde og med tæt klinisk monitorering

(se pkt. 4.4, 4.8, og 5.1).

Yngre patienter har en øget risiko for at opleve bivirkninger i forbindelse med aripiprazol.

Derfor frarådes Aripiprazole "Orion" til patienter under 13 år (se pkt. 4.8 og 5.1).

Irritabilitet associeret med autisme: Aripiprazol "Orion"s sikkerhed og virkning hos børn

og unge under 18 år er endnu ikke blevet klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt.

5.1, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Tics associeret med Tourettes syndrom: Aripiprazol "Orion"s sikkerhed og virkning hos

børn og unge i alderen 6-18 år er endnu ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i

pkt. 5.1, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering til patienter med let til moderat leverinsufficiens er ikke påkrævet. Hos

patienter med svær leverinsufficiens er de tilgængelige data ikke tilstrækkelige til at

fastlægge anbefalinger. Hos disse patienter bør dosering administreres med forsigtighed.

Den maksimale daglige dosis på 30 mg bør imidlertid anvendes med forsigtighed hos

patienter med stærkt nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering til patienter med nedsat nyrefunktion er ikke påkrævet.

54254_spc.docx

Side 3 af 22

Ældre

Sikkerheden og effekten af aripiprazol ved behandling af skizofreni eller maniske episoder

ved bipolær lidelse type 1 hos patienter i alderen 65 år og derover er ikke undersøgt. På

grund af den øgede følsomhed hos denne population, bør en lavere startdosis overvejes,

såfremt kliniske faktorer taler for dette (se pkt. 4.4).

Køn

Dosisjustering til kvindelige patienter i forhold til mandlige patienter er ikke påkrævet (se

pkt. 5.2).

Rygestatus

På baggrund af den metaboliske vej for aripiprazol, er dosisjustering for rygere ikke

påkrævet (se pkt. 4.5).

Dosisjusteringer på grund af interaktioner

Ved samtidig administration af potente CYP3A4- eller CYP2D6-hæmmere og aripiprazol,

bør dosis af aripiprazol nedsættes. Når CYP3A4 eller CYP2D6-hæmmerne tages ud af

kombinationsbehandlingen, bør dosis af aripiprazol øges (se pkt. 4.5).

Ved samtidig administration af potente CYP3A4-induktorer og aripiprazol, bør dosis af

aripiprazol øges. Når CYP3A4-induktoren tages ud af kombinationsbehandlingen, bør

dosis af aripiprazol nedsættes til den anbefalede dosis (se pkt. 4.5).

Administration

Aripiprazole "Orion" tabletter er til oral anvendelse.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ved antipsykotisk behandling kan der gå fra flere dage til nogle uger, før der ses bedring af

patientens kliniske tilstand. Patienter skal monitoreres tæt gennem denne periode.

Suicidalitet

Psykisk sygdom og humørforstyrrelser er forbundet med selvmordsadfærd, som i nogle

tilfælde har været rapporteret kort efter opstart eller ændring af antipsykotisk behandling,

inklusive behandling med aripiprazol (se pkt. 4.8). Høj-risikopatienter bør overvåges tæt

under antipsykotisk behandling.

Kardiovaskulære sygdomme

Aripiprazol bør anvendes med forsigtighed til patienter med kendt kardiovaskulær sygdom

(anamnestisk myokardieinfarkt eller iskæmisk hjertesygdom, hjertesvigt eller

ledningsforstyrrelser), cerebrovaskulær sygdom, tilstande som disponerer for hypotension

(dehydrering, hypovolæmi og behandling med antihypertensive lægemidler) eller

hypertension, accelereret såvel som malign.

Tilfælde af venøs tromboemboli (VTE) er blevet rapporteret hos patienter i behandling

med antipsykotika. Patienter i behandling med antipsykotika har ofte erhvervede

54254_spc.docx

Side 4 af 22

risikofaktorer for VTE. Derfor bør alle mulige risikofaktorer for VTE klarlægges før og

under behandling med aripiprazol, og der bør tages forebyggende forholdsregler.

QT-forlængelse

Hyppigheden af QT-forlængelse var i kliniske studier med aripiprazol sammenlignelig med

placebo. Som med andre antipsykotika bør aripiprazol anvendes med forsigtighed til

patienter med arvelig QT-forlængelse (se pkt. 4.8).

Tardiv dyskinesi

I kliniske studier, af en varighed på et år eller kortere, er der kun sjældent indberettet

behandlingsbetingede dyskinesier under behandling med aripiprazol. Hvis der

fremkommer symptomer på tardiv dyskinesi hos en patient, der behandles med aripiprazol,

skal dosisreduktion eller afbrydelse overvejes (se pkt. 4.8). Disse symptomer kan

midlertidigt forværres og kan endda opstå efter behandlingsophør.

Andre ekstrapyramidale symptomer

Der er i kliniske studier af aripiprazol til pædiatriske patienter observeret akatisi og

parkinsonisme. Hvis der fremkommer symptomer på andre ekstrapyramidale symptomer

hos en patient, der behandles med aripiprazol, skal dosisreduktion og tæt klinisk

monitorering overvejes.

Malignt neuroleptikasyndrom (MNS)

MNS er et potentielt letalt symptomkompleks forbundet med antipsykotika. Der har i

kliniske studier været sjældne rapporter om MNS under behandling med aripiprazol.

Kliniske manifestationer af MNS er hyperpyreksi, muskelstivhed, ændret mental tilstand

og tegn på autonom ustabilitet (uregelmæssig puls eller blodtryk, takykardi, diaforese og

hjertearytmi). Yderligere tegn kan omfatte forhøjet kreatinfosfokinase, myoglobinuri

(rabdomyolyse) og akut nyresvigt. Forhøjet kreatinfosfokinase og rabdomyolyse, der ikke

nødvendigvis er forbundet med MNS, er dog også rapporteret. Hvis patienten udvikler

symptomer på MNS, eller uforklarligt får høj feber uden andre kliniske manifestationer på

MNS, skal alle antipsykotika, inklusive aripiprazol, seponeres.

Krampeanfald

Der er i kliniske studier rapporteret sjældne tilfælde af kramper under behandling med

aripiprazol. Aripiprazol skal dog anvendes med forsigtighed til patienter, der tidligere har

haft kramper eller har sygdom forbundet med kramper (se pkt. 4.8).

Ældre patienter med demensrelaterede psykoser

Stigning i dødsfald

I tre placebokontrollerede studier (n = 938; gennemsnitsalder: 82,4 år; aldersspænd: 56-99

år) med ældre patienter med psykose i forbindelse med Alzheimer-sygdom sås øget risiko

for dødsfald hos patienter behandlet med aripiprazol sammenlignet med placebo.

Dødeligheden var 3,5 % blandt aripiprazol-behandlede patienter sammenlignet med 1,7 %

i placebogruppen. Selv om dødsårsagerne var forskellige, havde de fleste dødsfald

cerebrovaskulære (f.eks. hjertesvigt, pludselig død) eller infektiøse årsager (f.eks.

lungebetændelse) (se pkt. 4.8).

Cerebrovaskulære bivirkninger

Der er i de samme studier rapporteret cerebrovaskulære bivirkninger (f.eks. apopleksi og

transitorisk iskæmi (TIA)) samt dødsfald hos patienter (gennemsnitsalder: 84 år;

54254_spc.docx

Side 5 af 22

aldersspænd: 78-88 år). Der er i alt indberettet cerebrovaskulære bivirkninger hos 1,3 % af

de aripiprazol-behandlede patienter i studierne sammenlignet med 0,6 % af de placebo-

behandlede. Forskellen var ikke statistisk signifikant. I et af disse studier, et studie med

fast dosis, sås signifikant dosis-responsforhold for cerebrovaskulære bivirkninger hos

aripiprazol-behandlede patienter (se pkt. 4.8).

Aripiprazol er ikke indiceret til behandling af demensrelateret psykose.

Hyperglykæmi og diabetes mellitus

Der er indberettet hyperglykæmi, i nogle tilfælde udtalt og relateret til ketoacidose eller

hyperosmolær koma eller død, hos patienter i behandling med atypiske antipsykotika,

inklusive aripiprazol. Risikofaktorer, der kan disponere patienterne for alvorlige

komplikationer, omfatter overvægt og arvelig diabetes. I kliniske studier med aripiprazol

sås ingen signifikant forskel i forekomst af hyperglykæmirelaterede bivirkninger (herunder

diabetes) eller i abnorme glykæmiske laboratorieværdier sammenlignet med placebo.

Præcise risikovurderinger for hyperglykæmirelaterede bivirkninger hos patienter behandlet

med aripiprazol eller andre atypiske antipsykotika er ikke tilgængelige til at kunne lave en

direkte sammenligning. Patienter som behandles med antipsykotika, herunder aripiprazol,

bør observeres for symptomer for hyperglykæmi (f.eks. polydipsi, polyuri, polyfagi og

svækkelse), og patienter med diabetes mellitus, eller med risiko for at udvikle diabetes

mellitus, bør monitoreres regelmæssigt med henblik på forværring i glucosekontrollen (se

pkt. 4.8).

Overfølsomhed

Brug af aripiprazol kan føre til overfølsomhedsreaktioner, som kendetegnes ved allergiske

symptomer (se pkt. 4.8).

Vægtstigning

Vægtstigning er almindeligt forekommende hos patienter med skizofreni og bipolær

sygdom pga. samtidige sygdomme, anvendelse af antipsykotika, der vides at forårsage

vægtstigning, og dårlig livsstil og kan medføre alvorlige komplikationer. Der er efter

markedsføring indberettet vægtstigning hos patienter behandlet med aripiprazol. Når det

ses, er det sædvanligvis hos patienter med signifikante risikofaktorer som f.eks.

anamnestisk diabetes, thyreoideasygdomme eller hypofyseadenom. Aripiprazol har i

kliniske studier ikke induceret klinisk relevant vægtstigning hos voksne (se pkt. 5.1).

I kliniske studier med unge patienter med bipolær mani er aripiprazol vist at være

forbundet med vægtstigning efter 4 ugers behandling. Vægten bør monitoreres hos unge

patienter med bipolær mani og dosisreduktion overvejes, hvis klinisk signifikant

vægtstigning optræder (se pkt. 4.8).

Dysfagi

Øsofagusdysmotilitet og aspiration har været forbundet med anvendelse af antipsykotika,

inklusive aripiprazol. Aripiprazol bør anvendes med forsigtighed hos patienter med risiko

for aspirationspneumoni.

Ludomani og andre forstyrrelser af impulskontrollen

Patienter kan opleve forskellige former for øget trang, især til hasardspil, og manglende

evne til at styre denne trang, når de tager aripiprazol. Andre former for trang, der er blevet

rapporteret, omfatter: øget seksualdrift, kompulsiv trang til indkøb, overspisning samt

anden impulsiv og kompulsiv adfærd. Det er vigtigt for ordinerende læger at spørge

patienterne eller deres plejepersoner specifikt om udvikling af nye former for trang eller

54254_spc.docx

Side 6 af 22

øget trang til hasardspil, sex, indkøb, overspisning eller andre former for trang under

behandling med aripiprazol. Det skal bemærkes, at symptomer på manglende

impulskontrol kan være forbundet med den underliggende tilstand; i nogle tilfælde er

adfærden ifølge rapporter dog ophørt, når dosen er blevet reduceret eller lægemidlet

seponeret. Manglende impulskontrol kan medføre skade på patienten og andre, hvis

tilstanden ikke anerkendes. Overvej dosisreduktion eller seponering af lægemidlet, hvis en

patient udvikler en sådan adfærd under behandling med aripiprazol (se pkt. 4.8).

Patienter med ADHD som co-morbiditet

På trods af den høje hyppighed af co-morbiditet med bipolær lidelse type 1 og ADHD,

foreligger der meget begrænsede sikkerhedsdata for samtidig anvendelse af aripiprazol og

stimulantia. Der skal derfor udvises yderste forsigtighed, når disse lægemidler

administreres samtidigt.

Lactose

Aripiprazole "Orion" tabletter indeholder lactose monohydrat. Bør ikke anvendes til

patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (total

lactase deficiency) eller glucose/galactose malabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

På grund af den α1-adrenerge receptorantagonisme, kan aripiprazol øge virkningen af visse

antihypertensive lægemidler.

På baggrund af aripiprazols primære påvirkning af CNS-påvirkning, bør der udvises

forsigtighed, når aripiprazol administreres i kombination med alkohol eller andre CNS-

lægemidler med overlappende bivirkninger, som f.eks. sedering (se pkt. 4.8).

Der skal udvises forsigtighed, hvis aripiprazol administreres samtidig med lægemidler, der

vides at forårsage QT-forlængelse eller elektrolytforstyrrelser.

Andre lægemidler, der kan påvirke optagelsen af aripiprazol

Syreblokkeren og H2 antagonisten famotidin nedsætter absorptionshastigheden for

aripiprazol, men denne virkning synes ikke klinisk relevant.

Aripiprazol metaboliseres via flere enzymsystemer, der involverer CYP2D6- og CYP3A4-

enzymer, men ikke CYP1A-enzymer. Dosisjustering er derfor ikke påkrævet hos rygere.

Quinidin og andre CYP2D6-hæmmere

I et klinisk studie med raske forsøgspersoner øgede en potent CYP2D6-hæmmer (quinidin)

aripiprazols AUC med 107 %, mens C

var uforandret. AUC og C

for dehydro-

aripiprazol, den aktive metabolit, reduceredes med henholdsvis 32 % og 47 %.

Aripiprazol-dosis bør halveres ved samtidig administration af aripiprazol og quinidin.

Andre potente CYP2D6-hæmmere, som f.eks. fluoxetin og paroxetin, kan forventes at

have lignende virkninger, og lignende dosisreduktioner bør derfor anvendes.

Ketoconazol og andre CYP3A4-hæmmere

I et klinisk studie med raske forsøgspersoner øgede en potent CYP3A4-hæmmer

(ketoconazol) aripiprazols AUC og C

med henholdsvis 63 % og 37 %. AUC og C

dehydro-aripiprazol øgedes med henholdsvis 77 % og 43 %. Hos langsomme CYP2D6-

omsættere kan samtidig brug af potente CYP3A4-hæmmere medføre højere

plasmakoncentrationer af aripiprazol end hos ekstensive CYP2D6-omsættere. Hvis

54254_spc.docx

Side 7 af 22

samtidig administration af ketoconazol, eller andre potente CYP3A4-hæmmere, og

aripiprazol overvejes, bør eventuelle fordele opveje potentielle risici for patienten. Ved

samtidig administration af ketoconazol og aripiprazol bør dosis af aripiprazol halveres.

Andre potente CYP3A4-hæmmere, som f.eks. itraconazol og hiv-proteasehæmmere, kan

forventes at have lignende virkninger, og lignende dosisreduktioner bør derfor anvendes

(se pkt. 4.2).

Ved afbrydelse af behandling med CYP2D6- eller CYP3A4-hæmmer, bør dosis af

aripiprazol øges til niveauet inden start af den samtidige behandling.

Ved samtidig anvendelse af svage CYP3A4- (f.eks. diltiazem) eller CYP2D6-hæmmere

(f.eks. escitalopram) og aripiprazol, kan en beskeden stigning i plasmakoncentrationen af

aripiprazol forventes.

Carbamazepin og andre CYP3A4-induktorer

Efter samtidig behandling med carbamazepin, en stærk induktor af CYP3A4 og oral

aripiprazol hos patienter med skizofreni eller skizoaffektive forstyrrelser, var de

geometriske middelværdier for C

og AUC for aripiprazol henholdsvis 68 % og 73 %

lavere end, hvis aripiprazol (30 mg) blev givet alene. Ligeledes var de geometriske

middelværdier for dehydro-aripiprazol for C

og AUC efter samtidig brug af

carbamazepin henholdsvis 69 % og 71 % lavere end ved behandling med aripiprazol alene.

Dosis af aripiprazol bør fordobles ved samtidig administration af aripiprazol og

carbamazepin. Samtidig administration af aripiprazol og andre potente CYP3A4-

induktorer (f.eks. rifampicin, rifabutin, fenytoin, fenobarbital, primidon, efavirenz,

nevarapin og perikum) kan forventes at have lignende virkninger, og lignende

dosisøgninger bør derfor anvendes. Ved seponering af stærke CYP3A4-induktorer bør

dosis af aripiprazol nedsættes til den anbefalede dosis.

Valproat og lithium

Ved samtidig administration af valproat eller lithium og aripiprazol sås ingen klinisk

signifikant ændring i koncentrationerne af aripiprazol og derfor er dosisjustering ikke

påkrævet ved samtidig administration af aripiprazol og valproat eller lithium.

Andre lægemidler, der kan påvirkes af aripiprazol

I kliniske studie havde en daglig dosis på 10-30 mg aripiprazol ingen signifikant virkning

på metabolismen af CYP2D6-substrater (dextromethorphan/3-methoxymorphinan

forholdet), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol) og CYP3A4 (dextromethorphan).

Derudover viste aripiprazol og dehydro-aripiprazol ikke potentiale til at ændre CYP1A2-

medieret metabolisme in vitro. Det er derfor ikke sandsynligt, at aripiprazol kan forårsage

klinisk relevant lægemiddelinteraktion medieret ved disse enzymer.

Der sås ingen klinisk signifikante ændringer i valproat-, lithium- eller lamotrigin-

koncentrationer ved samtidig administration af aripiprazol og valproat, lithium eller

lamotrigin.

Serotoninsyndrom

Der er rapporteret om tilfælde af serotoninsyndrom hos patienter, der tager aripiprazol.

Tegn og symptomer på denne tilstand kan især forekomme ved samtidig anvendelse af

andre serotonerge lægemidler som f.eks. SSRI/SNRI, eller af lægemidler, der er kendt for

at øge aripiprazol-koncentrationen (se pkt. 4.8).

54254_spc.docx

Side 8 af 22

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af aripiprazol hos gravide kvinder. Der

er rapporteret om medfødte anomalier; der kunne dog ikke konstateres nogen kausal

sammenhæng mellem disse og aripiprazol. Dyrestudier kan ikke udelukke potentiel

udviklingstoksicitet (se pkt. 5.3). Patienterne skal rådes til at informere lægen, hvis de

bliver gravide, eller planlægger at blive gravide, under behandling med aripiprazol. På

grund af utilstrækkelige humane sikkerhedsdata, og forstyrrelser set ved reproduktions-

studier hos dyr, bør dette lægemiddel ikke anvendes til gravide, medmindre de forventede

fordele for kvinden klart opvejer den potentielle risiko for fostret.

Nyfødte, der har været udsat for antipsykotika (inklusive aripiprazol) under tredje trimester

af graviditeten,har risiko for at få bivirkninger inkluderende ekstrapyramidale og/eller

abstinenssymptome i varierende sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der har været

rapporter om agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, respirationsforstyrrelser

eller spiseforstyrrelser. Derfor bør nyfødte monitoreres.

Amning

Aripiprazol udskilles i human mælk. Det skal besluttes, om amning skal ophøre eller

behandling med aripiprazol skal seponeres, idet der tages højde for fordelene ved amning

for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Aripiprazol forringede ikke fertiliteten i henhold til data fra reproduktionstoksicitetsforsøg.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Aripiprazol påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at køre bil eller betjene maskiner

som følge af den mulige indvirkning på nervesystemet og synet. Der kan fx være tale om

sedation, døsighed, synkope, sløret syn og diplopi (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De hyppigst rapporterede bivirkninger i placebo-kontrollerede studier er akatisi og kvalme,

som hver forekom hos mere end 3 % af de patienter, der blev behandlet med oral

aripiprazol.

Resumé af bivirkninger i tabelform

Incidensen af bivirkninger forbundet med aripiprazol behandling er opstillet nedenfor.

Tabellen er baseret på bivirkninger rapporteret under kliniske studier og/eller efter

markedsføringen.

Bivirkningerne er opstillet efter systemorganklasse og hyppighed: meget almindelig (≥

1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden

(≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres

fra forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opført

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

54254_spc.docx

Side 9 af 22

Hyppigheden af bivirkninger rapporteret efter markedsføring kan ikke bestemmes, fordi de

stammer fra spontane indrapporteringer. Hyppigheden af sådanne bivirkninger er derfor

angivet som "ikke kendt".

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Blod og lymfesystem

Leukopeni

Neutropeni

Trombocytopeni

Immunsystemet

Allergisk reaktion (f.eks.

anafylaktisk reaktion,

angioødem, herunder

hævelse af tunge,

tungeødem, ansigtsødem,

pruritus eller urticaria)

Det endokrine

system

Hyperprolaktinæmi

Diabetisk hyperosmolær

koma

Diabetisk ketoacidose

Metabolisme og

ernæring

Diabetes mellitus

Hyperglykæmi

Hyponatriæmi

Anoreksi

Vægttab

Vægtøgning

Psykiske

forstyrrelser

Søvnløshed

Angst

Rastløshed

Depression,

Hyperseksualitet

Selvmordsforsøg,

selvmordsforestillinger og

gennemførte selvmord (se

pkt. 4.4)

Ludomani

Manglende impulskontrol

Overspisning

Kompulsiv trang til indkøb

Poriomani

Aggressivitet

Agitation

Nervøsitet

Nervesystemet

Akatisi

Ekstrapyramidale

forstyrrelser

Tremor

Hovedpine

Sedation

Somnolens

Svimmelhed

Tardiv dyskinesi

Dystoni

Malignt

neuroleptikasyndrom

(MNS)

Grand mal-kramper

Serotoninsyndrom

Taleforstyrrelser

Øjne

Sløret syn

Diplopi

Hjerte

Takykardi

Pludselig uforklarlig død

Torsades de pointes

QT-forlængelse

Ventrikulære arytmier

Hjertestop

Bradykardi

Vaskulære

sygdomme

Ortostatisk

hypotension

Venøs tromboemboli

(inklusive lungeemboli og

dyb venetrombose)

54254_spc.docx

Side 10 af 22

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Hypertension

Synkope

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hikke

Aspirationspneumoni

Laryngospasmer

Orofaryngeale spasmer

Mave-tarm-kanalen

Forstoppelse

Dyspepsi

Kvalme

Øget spytsekretion

Opkastning

Pankreatitis

Dysfagi

Diarré

Ubehag i abdomen

Ubehag i maven

Lever og galdeveje

Leversvigt

Hepatitis

Gulsot

Forhøjet alanine-

aminotransferase (ALAT)

Forhøjet aspartate-

aminotransferase (ASAT)

Forhøjet

gammaglutamyltransferase

(GGT)

Forhøjet alkalinfosfatase

Hud og subkutane

væv

Udslæt

Fotosensibilitetsreaktion

Alopeci

Hyperhidrose

Knogler, led,

muskler og bindevæv

Rabdomyolyse

Myalgi

Stivhed

Nyrer og urinveje

Urininkontinens

Urinretention

Graviditet,

puerperium og den

perinatale periode

Abstinenssyndrom hos

nyfødte (se pkt. 4.6)

Det reproduktive

system og mammae

Priapisme

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstede

t

Fatigue

Forstyrrelser i

temperaturreguleringen

(f.eks. hypotermi, pyreksi)

Brystsmerter

Perifert ødem

Undersøgelser

Forhøjet blodsukker

Forhøjet glykosyleret

hæmoglobin

Fluktuerende

blodsukkerniveau

Forhøjet kreatinkinase

54254_spc.docx

Side 11 af 22

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Voksne

Ekstrapyramidale symptomer (EPS)

Skizofreni: I et længerevarende, 52-ugers kontrolleret studie havde aripiprazol-behandlede

patienter totalt set en lavere forekomst (25,8 %) af EPS, inklusive parkinsonisme, akatisi,

dystoni og dyskinesi sammenlignet med patienter behandlet med haloperidol (57,3 %). I et

længerevarende, 26-ugers placebo-kontrolleret studie var forekomsten af EPS 19 % for

aripiprazol-behandlede patienter og 13,1 % for placebo-behandlede patienter. I et andet

længerevarende, 26-ugers kontrolleret studie var forekomsten af EPS 14,8 % for

aripiprazol-behandlede patienter og 15,1 % for olanzapin-behandlede patienter.

Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1: I et 12-ugers, kontrolleret studie var

forekomsten af EPS 23,5 % for aripiprazol-behandlede patienter og 53,3 % for haloperidol-

behandlede patienter. I et andet 12-ugers studie var forekomsten af EPS 26,6 % for

aripiprazol-behandlede patienter og 17,6 % for lithium-behandlede patienter. I den

længerevarende 26-ugers vedligeholdelsesfase i et placebo-kontrolleret studie var

forekomsten af EPS 18,2 % for aripiprazol-behandlede patienter og 15,7 % for placebo-

behandlede patienter.

Akatisi

I placebo-kontrollerede studier var forekomsten af akatisi hos bipolære patienter 12,1 %

med aripiprazol og 3,2 % med placebo. Hos skizofrene patienter var forekomsten af akatisi

6,2 % med aripiprazol og 3,0 % med placebo.

Dystoni

Klasseeffekt: Der kan forekomme symptomer på dystoni, længerevarende anormale

sammentrækninger af muskelgrupper hos modtagelige individer i de første par dage af

behandlingen. Dystoniske symptomer kan være: spasmer i nakkemusklerne, der i nogle

tilfælde kan udvikle sig til en sammensnørende fornemmelse i halsen, synkebesvær,

vejrtrækningsbesvær, og/eller tungen stikker ud. Symptomerne kan forekomme selv ved

lave doser, men er imidlertid hyppigere og kraftigere med høj potens antipsykotika og ved

højere doser af første generations antipsykotika. Der er observeret forhøjet risiko for akut

dystoni hos mænd og yngre aldersgrupper.

Prolaktin

I kliniske studier af aripiprazol til godkendte indikationer og efter markedsføringen er der

observeret både forhøjet og nedsat serumprolaktin sammenholdt med baseline (pkt. 5.1).

Laboratorieparametre

Sammenligning af aripiprazol og placebo hos den gruppe af patienter, der oplevede

potentielt klinisk signifikante ændringer i rutinemæssige laboratorie- og lipidprøver (se

pkt. 5.1) viste ingen medicinsk vigtige forskelle. Der sås forhøjelser i CPK

(kreatinfosfokinase), almindeligvis forbigående og asymptomatiske, hos 3,5 % af de

aripiprazol-behandlede patienter sammenlignet med 2,0 % af de placebo-behandlede.

54254_spc.docx

Side 12 af 22

Pædiatrisk population

Skizofreni hos unge i alderen 15 år og ældre

I et korterevarende, placebo-kontrolleret klinisk studie, der involverede 302 unge (13-17

år) med skizofreni, var bivirkningsfrekvensen og -typen lig den for voksne undtagen for

følgende bivirkninger, der blev rapporteret hyppigere hos unge, der fik aripiprazol end hos

voksne, der fik aripiprazol (og hyppigere end med placebo): Døsighed/sedation og

ekstrapyramidale forstyrrelser blev meget almindeligt rapporteret (≥ 1/10) og tør mund,

øget appetit og ortostatisk hypotension blev almindeligt rapporteret (≥ 1/100 til < 1/10).

Sikkerhedsprofilen i et 26-ugers åbent, forlænget studie var den samme som den, der blev

observeret i det korte, placebo-kontrollerede studie.

Sikkerhedsprofilen i et længerevarende, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg var

også den samme, når der ses bort fra følgende reaktioner, som blev indberettet oftere end

hos pædiatriske patienter, der fik placebo: Vægttab, øget blodinsulin, arytmi og leukopeni

blev rapporteret med hyppigheden almindelig (≥ 1/100 til < 1/10).

I den poolede population af unge med skizofreni (13-17 år) med en eksponering i op til 2

år var incidensen af lave serum prolaktinniveauer for kvinder (< 3 ng/ml) og mænd (< 2

ng/ml) henholdsvis 29,5 % og 48,3 %.

Hos den unge population (13-17 år) med skizofreni, der blev eksponeret for 5 til 30 mg

aripiprazol i op til 72 måneder, var incidensen af lavt serumprolaktin hos pigerne (< 3

ng/ml) og drengene (< 2 ng/ml) henholdsvis 25,6 % og 45,0 %.

I to længerevarende forsøg med unge patienter i alderen 13-17 år med skizofreni og

bipolær lidelse, der blev behandlet med aripiprazol, var forekomsten af lavt serumprolaktin

hos piger (< 3 ng/ml) og drenge (< 2 ng/ml) henholdsvis 37,0 % og 59,4 %.

Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1 hos unge i alderen 13 år og ældre

Hyppigheden og typen af bivirkninger hos unge med bipolær lidelse type 1 var de samme

som hos voksne med undtagelse af følgende bivirkninger: meget almindelig (≥ 1/10)

døsighed (23,0 %), ekstrapyramidale symptomer (18,4 %), akatisi (16,0 %) og træthed

(11,8 %); og almindelig (≥ 1/100 til < 1/10) øvre abdominalsmerter, øget hjertefrekvens,

vægtstigning, øget appetit, muskeltrækninger og dyskinesi.

Følgende bivirkninger har et muligt dosis-respons-forhold: ekstrapyramidale symptomer

(incidensen var 10 mg: 9,1 %; 30 mg: 28,8 %; placebo: 1,7 %). Akatisi (incidensen var 10

mg: 12,1 %; 30 mg: 20,3 %; placebo: 1,7 %).

Hos unge med bipolær lidelse type 1 var den gennemsnitlige ændring i kropsvægten ved

uge 12 og 30 henholdsvis 2,4 kg og 5,8 kg med aripiprazol og 0,2 kg og 2,3 kg med

placebo.

I den pædiatriske population blev der hyppigere observeret døsighed og træthed hos

patienter med bipolær lidelse end hos patienter med skizofreni.

I den pædiatriske population (10-17 år) med bipolær lidelse, som fik behandling i op til 30

uger, var incidensen af lav serum-prolaktin hos piger (< 3 ng/ml) og drenge (< 2 ng/ml)

henholdsvis 28,0 % og 53,3 %.

54254_spc.docx

Side 13 af 22

Ludomani og andre forstyrrelser af impulskontrollen

Ludomani, hyperseksualitet, kompulsiv trang til indkøb og overspisning kan forekomme

hos patienter, der behandles med aripiprazol (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Tegn og symptomer

Der er hos voksne patienter i kliniske studier og efter markedsføring konstateret utilsigtet

eller tilsigtet overdosering med aripiprazol alene i estimerede doser på op til 1260 mg uden

dødsfald. De observerede, potentielt vigtige medicinske tegn og symptomer omfatter

letargi, blodtryksstigning, døsighed, takykardi, kvalme, opkastninger og diarré. Derudover

er der rapporteret utilsigtet overdosering af aripiprazol alene (op til 195 mg) hos børn uden

dødelighed. De potentielt alvorlige medicinske symptomer rapporteret er døsighed,

forbigående bevidstløshed og ekstrapyramidale symptomer.

Behandling af overdosering

Håndtering af overdosering bør omfatte understøttende behandling, opretholdelse af frie

luftveje, ilt og ventilering samt behandling af symptomerne. Muligheden for, at flere

lægemidler kan være involveret bør overvejes. Kardiovaskulær overvågning bør derfor

straks indledes og bør omfatte løbende elektrokardiografisk overvågning med henblik på

eventuelle arytmier. Nøje medicinsk supervision og overvågning skal fortsætte indtil

patienten er i bedring efter bekræftet eller mistænkt overdosis med aripiprazol.

Medicinsk kul (50 g) administreret en time efter aripiprazol nedsatte aripiprazol C

omkring 41 % og AUC med omkring 51 %; dette viser, at kul kan være effektivt i

behandlingen af overdosering.

Hæmodialyse

Selvom virkningen af hæmodialyse ved overdosering med aripiprazol ikke er undersøgt, er

det ikke sandsynligt, at hæmodialyse kan anvendes til behandling af overdosering, da

aripiprazol i udstrakt grad bindes til plasmaproteiner.

4.10

Udlevering

54254_spc.docx

Side 14 af 22

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: N 05 AX 12.

Psykoleptika,

andre antipsykotika.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Det er foreslået, at aripiprazols virkning på skizofreni og bipolær lidelse type 1 medieres

gennem en kombination af partiel agonisme på dopamin D2- og serotonin 5-HT1a-

receptorer samt antagonisme på serotonin 5-HT2a-receptorer. Aripiprazol viser

antagonistiske egenskaber i dyremodeller med dopaminerg hyperaktivitet og agonistiske

egenskaber i dyremodeller med dopaminerg hypoaktivitet. Aripiprazol har høj

bindingsaffinitet in vitro for dopamin D2- og D3-, serotonin 5-HT1a- og 5-HT2a-

receptorer og moderat affinitet for dopamin D4-, serotonin 5-HT2c- og 5-HT7-, alfa 1-

adrenerge og histamin H1- receptorer. Aripiprazol viser også moderat bindingsaffinitet for

serotonin-reuptake site og ingen væsentlig affinitet for muscarine receptorer. Interaktion

med andre receptorer end dopamin- og serotonin-subtyper kan forklare nogle af de andre

kliniske virkninger af aripiprazol.

Ved administration af aripiprazol-doser i intervallet 0,5-30 mg, én gang dagligt til raske

personer i 2 uger, sås dosisafhængig reduktion i bindingen af 11C-racloprid, en D2/D3-

receptorligand til caudatus og putamen påvist ved positronemissionstomografi.

Klinisk virkning og sikkerhed

Voksne

Skizofreni

I tre korterevarende (4-6 uger), placebokontrollerede studier med 1228 skizofrene, voksne

patienter med positive eller negative symptomer var aripiprazol forbundet med statistisk

signifikant, større forbedring i psykotiske symptomer sammenlignet med placebo.

Aripiprazol er effektivt til at opretholde klinisk forbedring under fortsættelsesbehandling

hos voksne patienter med respons på den indledende behandling. I et kontrolleret studie

med haloperidol var andelen af responderende patienter, der opretholdt respons på

lægemidlet efter 52 uger, den samme i begge grupper (aripiprazol 77 % og haloperidol 73

%). Andelen af patienter, der gennemførte studiet, var signifikant højere for patienter i

behandling med aripiprazol (43 %) end med halperidol (30 %). Faktiske scorer på

bedømmelsesskalaer anvendt som sekundære endepunkt, inklusive PANSS og

Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, viste en signifikant forbedring i forhold til

haloperidol.

I et 26-ugers, placebokontrolleret studie med voksne stabiliserede patienter med kronisk

skizofreni var aripiprazol forbundet med en signifikant større reduktion i tilbagefaldsraten;

34 % i aripiprazolgruppen og 57 % i placebo.

Vægtøgning

Aripiprazol er i kliniske studier ikke vist at forårsage klinisk relevante vægtstigninger. I et

26-ugers, kontrolleret, dobbeltblindt, multinationalt studie med olanzapin til behandling af

skizofreni, som inkluderede 314 voksne patienter, og hvor det primære endepunkt var

54254_spc.docx

Side 15 af 22

vægtstigning, fandtes signifikant færre patienter at have 7 % eller yderligere vægtstigning i

forhold til baseline (dvs. en stigning på mindst 5,6 kg for en middel-baselinevægt på

80,5

kg) med aripripazol (n = 18 eller 13% af de evaluérbare patienter) sammenlignet med

olanzapin (n = 45 eller 33 % af de evaluérbare patienter).

Lipidparametre

I en samlet analyse af lipidparametre fra placebo-kontrollerede kliniske studier med voksne

har aripiprazol vist ikke at inducere klinisk relevante ændringer i totalkolesterol,

triglycerider, HDL og LDL.

Prolaktin

Prolaktin-niveauerne blev vurderet i alle studier og ved alle doser af aripiprazol (n =

28.242). Forekomsten af hyperprolaktinæmi eller forhøjet serumprolaktin i aripiprazol-

gruppen (0,3 %) svarede til forekomsten i placebo-gruppen (0,2 %). Hos de patienter, der

fik aripiprazol, var mediantiden til debut 42 dage og medianvarigheden var 34 dage.

Forekomsten af hypoprolaktinæmi eller nedsat serumprolaktin i aripiprazol-gruppen var

0,4 %, sammenlignet med 0,02 % i placebo-gruppen. Hos de patienter, der fik aripiprazol,

var mediantiden til debut 30 dage og medianvarigheden var 194 dage.

Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1

I to, 3-ugers placebokontrollerede enkeltstof-forsøg med fleksible doser til patienter med

manisk eller blandet episode af bipolær lidelse type 1, viste aripiprazol bedre effekt end

placebo til reduktion af de maniske symptomer over 3 uger. Disse forsøg inkluderede

patienter med eller uden psykotiske træk og med eller uden et hurtigt skiftende forløb

(rapid cycling course).

I et 3-ugers, placebokontrolleret enkeltstof-forsøg med fast dosis til patienter med manisk

eller blandet episode med bipolær lidelse type 1, havde aripiprazol ikke bedre effekt end

placebo.

I to, 12-ugers, placebo- og aktivt kontrollerede enkeltstof-forsøg med patienter med en

manisk eller blandet episode af bipolær lidelse type 1, med eller uden psykotiske træk,

havde aripiprazol bedre effekt end placebo ved uge 3 og en vedligeholdelse af effekt

sammenlignelig med lithium eller haloperidol ved uge 12. Andelen af patienter i

symptomatisk remission fra mani var sammenlignelig mellem aripiprazol og lithium eller

haloperidol ved uge 12.

I et 6-ugers, placebokontrolleret forsøg med patienter med manisk eller blandet episode af

bipolær lidelse type 1, med eller uden psykotiske træk, som havde delvist manglende

respons på enkeltstofbehandling med lithium eller valproat efter 2 uger med terapeutiske

serumniveauer, medførte tillæg af aripiprazol en forbedring af reduktionen af de maniske

symptomer i forhold til enkeltstofbehandling med lithium eller valproat.

I et 26-ugers, placebokontrolleret forsøg, efterfulgt af en 74-ugers forlængelse, med

maniske patienter, som oplevede remission med aripiprazol under en stabiliseringsfase

inden randomisering, havde aripiprazol bedre effekt end placebo ved forebyggelse af

bipolært recidiv, primært ved at forebygge recidiv af mani, men havde ikke bedre effekt

end placebo ved forebyggelse af recidiv af depression.

I et 52-ugers, placebokontrolleret forsøg med patienter med en aktuel manisk eller blandet

episode af bipolær lidelse type 1, som opnåede vedvarende remission (Y-MRS- og

54254_spc.docx

Side 16 af 22

MADRS-totalscore ≤ 12) med aripiprazol (10-30 mg/dag) som tillægsbehandling til

lithium eller valproat i 12 konsekutive uger, var aripiprazol som tillægsbehandling superior

i forhold til placebo som tillægsbehandling med en 46 % reduceret risiko (hazard ratio på

0,54) for recidiv af bipolær lidelse og en 65 % reduceret risiko (hazard risiko på 0,35) for

recidiv af mani, mens der ikke kunne påvises superioritet i forhold til placebo til

forebyggelse af recidiv af depression. Aripiprazol som tillægsbehandling viste superioritet

i forhold til placebo for det sekundære endepunkt CGI-BP Severity of Illness score (mani).

I dette forsøg blev patienterne af investigatorerne tildelt enten ikke-blindet lithium eller

valproat monoterapi for at bestemme delvist manglende respons. Patienterne blev

stabiliseret i mindst 12 konsekutive uger med kombinationsbehandling med aripiprazol og

den samme stemningsstabilisator. Stabiliserede patienter blev herefter randomiseret til at

fortsætte med at tage den samme stemningsstabilisator med dobbeltblind aripiprazol eller

placebo. Fire subgrupper blev undersøgt i den randomiserede fase: aripiprazol + lithium,

aripiprazol + valproat; placebo + lithium; placebo + valproat. Kaplan-Meier recidivrate for

alle stemningsepisoder i armen med tillægsbehandling var 16 % for aripiprazol + lithium

og 18 % for aripiprazol + valproat sammenlignet med 45 % for placebo + lithium og 19 %

for placebo + valproat.

Pædiatrisk population

Skizofreni hos unge

I et 6-ugers placebo-kontrolleret studie, der involverede 302 skizofrene, unge patienter (13-

17 år) med positive eller negative symptomer, var aripiprazol forbundet med statistisk

signifikant større forbedring i psykotiske symptomer sammenlignet med placebo.

I en delanalyse af de unge patienter mellem 15 og 17 år, som repræsenterede 74 % af den

totale inkluderede population, blev virkningen bibeholdt i det 26-uger åbne,

forlængelsesstudie.

I et 60-89-ugers randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med unge i

alderen 13-17 år (n = 146) med skizofreni sås en statistisk signifikant forskel i forekomsten

af recidiverende psykotiske symptomer mellem aripiprazol-gruppen (19,39 %) og placebo-

gruppen (37,50 %). Punktestimatet for hazard ratioen i hele populationen var 0,461 (95 %-

konfidensinterval, 0,242-0,879). I delgruppe-analyserne var punktestimatet for hazard

ratioen 0,495 hos patienter i alderen 13-14 år og 0,454 hos patienter i alderen 15-17 år.

Estimatet for hazard ratio hos den yngste gruppe (13-14 år) var imidlertid ikke præcist,

idet der var et lavere antal patienter i den gruppe (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), og

konfidensintervallet for dette estimat (0,151-1,628) gjorde det ikke muligt at drage en

konklusion med hensyn til eventuel behandlingseffekt. Derimod var konfidensintervallet

for hazard ratioen i den ældste delgruppe (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) 0,242-

0,879, og derfor kunne der konstateres en behandlingseffekt blandt de ældste patienter.

Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1 hos børn og unge

Aripiprazol blev undersøgt i et 30-ugers placebokontrolleret forsøg med 296 børn og unge

(10-17 år), som opfyldte DSM-IV-kriterierne for maniske eller blandede episoder af

bipolær lidelse type 1 med eller uden psykotiske træk, og som havde Y-MRS-score på ≥ 20

ved baseline. Blandt patienterne, inkluderet i den primære effektanalyse, var 139 patienter

diagnosticeret med ADHD som co-morbiditet.

Aripiprazol havde bedre effekt end placebo ved ændring fra baseline ved uge 4 og ved uge

12 målt på total Y-MRS-score. I en post hoc-analyse var forbedringen versus placebo mere

udtalt hos patienter med associeret ADHD som co-morbiditet sammenlignet med gruppen

54254_spc.docx

Side 17 af 22

uden ADHD, hvor der ikke var nogen forskel sammenlignet med placebo. Forebyggelse af

tilbagefald blev ikke påvist.

De hyppigst forekommende behandlingskrævende bivirkninger hos patienter, behandlet

med 30 mg, var ekstrapyramidale symptomer (28,3 %), døsighed (27,3 %), hovedpine

(23,2 %) og kvalme (14,1 %). Den gennemsnitlige vægtstigning i det 30-ugers

behandlingsforløb var 2,9 kg sammenlignet med 0,98 kg for patienter behandlet med

placebo.

Irritabilitet forbundet med autisme hos pædiatriske patienter (se pkt. 4.2)

Aripiprazol blev undersøgt hos patienter i aldersgruppen 6 til 17 år i to 8-ugers,

placebokontrollerede studier [én fleksibel dosis (2-15 mg/dag) og én fast dosis (5, 10 eller

15 mg/dag)] og i et 52-ugers åbent studie. Dosis i disse studier var initialt 2 mg/dag,

forhøjet til 5 mg/dag efter en uge og øget ugentligt med 5 mg/dag, indtil måldosis var nået.

Mere end 75 % af patienterne var yngre end 13 år. Aripiprazol udviste statistisk overlegen

virkning sammenlignet med placebo på Aberrant Behaviour Checklist Irritability-

underskalaen. Den kliniske relevans af disse fund er dog ikke blevet etableret.

Sikkerhedsprofilen omfattede vægtøgning og ændring i prolaktinniveauet. Varigheden af

langtidssikkerhedsstudiet var begrænset til 52 uger. I de samlede studier var incidensen af

lav serum-prolaktin hos piger (< 3 ng/ml) og drenge (< 2 ng/ml) hos aripiprazolbehandlede

patienter henholdsvis 27/46 (58,7 %) og 258/298 (86,6 %). I de placebo-kontrollerede

studier var den gennemsnitlige vægtstigning 0,4 kg for placebo og 1,6 kg for aripiprazol.

Aripiprazol blev også undersøgt i et placebo-kontrolleret, langvarigt vedligeholdelses-

studie. Efter 13-26 ugers stabilisering med aripiprazol (2-15 mg/dag) fik patienter med

stabil respons enten vedligeholdelse med aripiprazol eller blev skiftet over til placebo i

yderligere 16 uger. Kaplan-Meier recidivraten ved uge 16 var 35 % for aripiprazol og 52 %

for placebo; hazard ratio for recidiv inden for 16 uger (aripiprazol/placebo) var 0,57 (ikke

statistisk signifikant forskel). Den gennemsnitlige vægtstigning i stabiliseringsfasen (op til

26 uger) med aripiprazol var 3,2 kg, og en yderligere gennemsnitlig vægtstigning på 2,2 kg

for aripiprazol, sammenlignet med 0,6 kg for placebo, blev observeret i den anden fase (16

uger) af studiet. Ekstrapyramidale symptomer blev rapporteret hos 17 % af patienterne,

hovedsageligt i stabiliseringsfasen; heraf udgjorde tremor 6,5 %.

Tics associeret med Tourettes syndrom hos pædiatriske patienter (se pkt. 4.2)

Aripiprazols virkning blev undersøgt hos pædiatriske patienter med Tourettes syndrom

(aripiprazol: n

99, placebo: n = 44) i et randomiseret, dobbeltblindet, placebo-

kontrolleret 8-ugers studie med et vægtbaseret fastdosisdesign inden for et dosisområde på

5-20 mg/dag med en startdosis på 2 mg. Patienterne var 7-17 år og havde en gennemsnitlig

baseline-score for samlede tics (Total Tic Score) på 30 på Yale Global Tic Severity-

skalaen (TTS-YGTSS). Aripiprazol gav en TTS-YGTSS-forbedring fra baseline til uge 8

på 13,35 i lavdosisgruppen (5 mg eller 10 mg) og på 16,94 i højdosisgruppen (10 mg eller

20 mg); til sammenligning var forbedringen i placebo-gruppen på 7,09.

I et randomiseret, dobbeltblindet, placebo-kontrolleret 10-ugers studie gennemført i

Sydkorea blev aripiprazols virkning hos pædiatriske patienter med Tourettes syndrom

(aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) undersøgt inden for et fleksibelt dosisområde på 2-20

mg/dag med en startdosis på 2 mg. Patienterne var 6-18 år og havde en gennemsnitlig

baseline-score på 29 på TTS-YGTSS-skalaen. Aripiprazol-gruppen havde en forbedring på

14,97 på TTS-YGTSS-skalaen fra baseline til uge 10; til sammenligning var forbedringen i

placebo-gruppen på 9,62.

54254_spc.docx

Side 18 af 22

I betragtning af behandlingsvirkningens størrelsesorden sammenlignet med den store

placebovirkning og de uklare virkninger med hensyn til psykosociale funktioner er den

kliniske relevans af virkningsresultaterne i disse to kortvarige studier ikke klarlagt. Der

mangler langtidsdata, hvad angår aripiprazols virkning og sikkerhed til behandling af

denne udsvingsprægede lidelse.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af

studier med aripiprazol i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved

behandling af skizofreni og bipolær lidelse (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk

anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Aripiprazol absorberes godt, med maksimal plasmakoncentration inden for 3-5 timer efter

administration. Aripiprazol gennemgår minimal præ-systemisk metabolisme. Den absolutte

orale biotilgængelighed af tabletformuleringen er 87 %. Måltid med højt fedtindhold

påvirker ikke farmakokinetik for aripiprazol.

Fordeling

Aripiprazol fordeles i stor udstrækning, med et faktisk fordelingsvolumen på 4,9 l/kg,

indikerende omfattende ekstravaskulær fordeling. Ved terapeutiske koncentrationer bindes

aripiprazol og dehydro-aripiprazol mere end 99 % til serumproteiner, primært til albumin.

Biotransformation

Aripiprazol metaboliseres hovedsageligt i leveren via tre biotransformationsveje:

dehydrogenering, hydroxylering og N-dealkylering. Baseret på in vitro-studier er CYP3A4

og CYP2D6 ansvarlige for dehydrogenering og hydroxylering af aripiprazol, og N-

dealkylering katalyseres ved CYP3A4. Aripiprazol er den dominerende lægemiddelhalvdel

ved systemisk cirkulation. Ved steady-state repræsenterer dehydro-aripiprazol, den aktive

metabolit, omkring 40 % af aripiprazol AUC i plasma.

Elimination

Middel-eliminationshalveringstiden for aripiprazol er cirka 75 timer hos ekstensive

omdannere via CYP2D6 og cirka 146 timer hos dårlige omdannere.

Total-clearance af aripiprazol er 0,7 ml/min/kg, primært hepatisk.

Efter enkelt oral dosis af 14C-mærket aripiprazol, blev ca. 27 % af den administrerede

radioaktivitet genfundet i urinen og cirka 60 % i fæces. Mindre end 1 % uomdannet

aripiprazol blev udskilt i urinen, og ca. 18 % blev genfundet uomdannet i fæces.

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken af aripiprazol og dehydro-aripiprazol hos pædiatriske patienter i

alderen 10-17 år, svarede til den hos voksne, efter der er taget højde for forskellen i

kropsvægt.

54254_spc.docx

Side 19 af 22

Farmakokinetik i særlige patientgrupper

Ældre

Der er ingen forskel på farmakokinetik for aripiprazol hos raske, ældre og yngre voksne

forsøgspersoner, ligesom der i en befolkningsfarmakokinetisk analyse af skizofrene

patienter ikke er set påviselig virkning af alder.

Køn

Der er ingen forskel på farmakokinetik for aripiprazol hos raske mandlige og kvindelige

forsøgspersoner, ligesom der i en befolkningsfarmakokinetisk analyse af skizofrene

patienter ikke er set påviselig virkning af køn.

Rygning

Populationsfarmakokinetisk evaluering har ikke vist tegn på, at rygning skulle påvirke

aripiprazols farmakokinetik i klinisk signifikant grad.

Race

I en farmakokinetisk populationsanalyse fandt man ingen tegn på racerelaterede forskelle,

hvad angår aripiprazols farmakokinetik.

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetiske karakteristika ved aripiprazol og dehydro-aripiprazol er fundet at være

ens hos patienter med svær nyrelidelse og unge, raske forsøgspersoner.

Nedsat leverfunktion

Et enkeltdosis-studie med patienter med varierende grad af levercirrhose (Child-Pugh-

klasse A, B og C) har ikke vist, at hepatisk svækkelse skulle have signifikant betydning for

farmakokinetik for aripiprazol og dehydro-aripiprazol, men studiet omfattede kun 3

patienter med klasse C levercirrhose, hvilket er utilstrækkelig basis for en konklusion

vedrørende metabolisk kapacitet.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet,

karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.

Der er kun observeret signifikante toksikologiske virkninger ved doser eller optagelse, der

i væsentlig grad overstiger den maksimale humane eksponering eller optagelse. Disse

virkninger vurderes derfor til at være af ringe relevans ved klinisk brug. Dette

indbefattede: dosisafhængig binyretoksicitet (lipofuscin pigmentakkumulering og/eller

parenkymalt celletab) hos rotter efter 104 uger med 20-60 mg/kg/dag (3-10 gange middel-

steady-state AUC ved den maksimale, anbefalede humane dosis) samt øget forekomst af

binyrekarcinomer og kombinerede binyreadenomer/karcinomer hos hunrotter ved 60

mg/kg/dag (10 gange middel-steady-state AUC ved den maksimale, anbefalede humane

dosis). Den højeste ikke-tumorfremkaldende eksponering hos hunrotter var 7 gange den

anbefalede humane dosis.

Derudover sås cholelithiasis som følge af udfældning af sulfatkonjugater af

hydroxymetabolitter af aripiprazol i galden hos aber efter gentagne orale doser på 25-125

mg/kg/dag (1-3 gange middel-steady-state AUC ved den maksimale, anbefalede kliniske

54254_spc.docx

Side 20 af 22

dosis eller 16-81 gange den anbefalede, humane dosis baseret på mg/m

Koncentrationerne af sulfatkonjugat af hydroxyaripiprazol i den humane galdeblære ved

den højeste foreslåede dosis (30 mg/dag) var dog ikke mere end 6 % af de

galdekoncentrationer, der sås hos aber i 39-ugers studier og lå godt under (6 %) grænserne

for in vitro opløselighed.

I studier med gentagne doser hos juvenile rotter og hunde var toksicitetsprofilen af

aripiprazol sammenlignelig med den, der blev observeret hos voksne dyr, og der var intet,

der tydede på neurotoksicitet eller bivirkninger på udviklingen.

Aripiprazol er, baseret på resultater fra en fuld skala af standard-genotoksicitetstest, ikke

fundet at være genotoksisk. Aripiprazol har i reproduktionstoksicitetsstudier ikke påvirket

fertiliteten. Der er hos rotter observeret udviklingsmæssig toksicitet, inklusive

dosisafhængig, forsinket føtal ossifikation og mulig teratogen virkning ved doser som

resulterede i sub-terapeutisk optagelse (baseret på AUC), og i kaniner ved doser, der

resulterede i optagelser henholdsvis 3 og 11 gange middel-steady-state AUC ved

maksimal, anbefalet klinisk dosis. Der sås maternal toksicitet ved doser svarende til de, der

medfører udviklingsmæssig toksicitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Aripiprazole "Orion" 5 mg tabletter

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Majsstivelse

Indigotin aluminiumlak (E132)

Hydroxypropylcellulose

Kolloid vandfri silica

Magnesiumstearat

Aripiprazole "Orion" 10 mg, 15 mg og 30 mg tabletter

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Majsstivelse

Hydroxypropylcellulose

Kolloid vandfri silica

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

54254_spc.docx

Side 21 af 22

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterpakninger (PA/Aluminium/PVC/Aluminium): 14, 28, 56 og 98 tabletter

HDPE-beholder med PP-låg: 100 og 200 tabletter.

Beholderen indeholder et tørremiddel af silicagel.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland

Repræsentant

Orion Pharma A/S

Ørestads Boulevard 73

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

5 mg:

54251

10 mg:

54252

15 mg:

54253

30 mg:

54254

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

3. juni 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

29. maj 2018

54254_spc.docx

Side 22 af 22

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

Der er ingen sikkerhedsadvarsler relateret til dette produkt.

10-7-2018

Corbilta (Orion Corporation)

Corbilta (Orion Corporation)

Corbilta (Active substance: levodopa / carbidopa / entacapone) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)4468 of Tue, 10 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2785/R/15

Europe -DG Health and Food Safety

14-6-2018

Fareston (Orion Corporation)

Fareston (Orion Corporation)

Fareston (Active substance: Toremifene) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3857 of Thu, 14 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

17-4-2018

Clevor (Orion Corporation)

Clevor (Orion Corporation)

Clevor (Active substance: Ropinirole) - New authorisation - Commission Decision (2018)2338 of Tue, 17 Apr 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/V/C/4417

Europe -DG Health and Food Safety