Ariadigne

6. marts 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Ariadigne, depottabletter

0.

D.SP.NR.

30210

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ariadigne

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

50 mg

En tablet indeholder 50 mg quetiapin (som quetiapinfumarat).

Hjælpestof som behandleren skal være opmærksom på: 14 mg lactose (vandfri) pr. tablet.

150 mg

En tablet indeholder 150 mg quetiapin (som quetiapinfumarat).

Hjælpestof som behandleren skal være opmærksom på: 42 mg lactose (vandfri) pr. tablet.

200 mg

En tablet indeholder 200 mg quetiapin (som quetiapinfumarat).

Hjælpestof som behandleren skal være opmærksom på: 56 mg lactose (vandfri) pr. tablet.

300 mg

En tablet indeholder 300 mg quetiapin (som quetiapinfumarat).

Hjælpestof som behandleren skal være opmærksom på: 85 mg lactose (vandfri) pr. tablet.

400 mg

En tablet indeholder 400 mg quetiapin (som quetiapinfumarat).

Hjælpestof som behandleren skal være opmærksom på: 113 mg lactose (vandfri) pr. tablet.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

57470_spc.docx

Side 1 af 26

3.

LÆGEMIDDELFORM

Depottabletter

50 mg

Hvide eller næsten hvide, runde, bikonvekse, 7,1 mm i diameter og 3,2 mm tykke tabletter

mærket "50" på den ene side.

150 mg

Hvide eller næsten hvide, ovale, bikonvekse, 13,6 mm lange, 6,6 mm bredde og 4,2 mm

tykke tabletter mærket "150" på den ene side.

200 mg

Hvide eller næsten hvide, ovale, bikonvekse, 15,2 mm lange, 7,7 mm bredde og 4,8 mm

tykke tabletter mærket "200" på den ene side.

300 mg

Hvide eller næsten hvide, ovale, bikonvekse, 18,2 mm lange, 8,2 mm bredde og 5,4 mm

tykke tabletter mærket "300" på den ene side.

400 mg

Hvide eller næsten hvide, ovale, bikonvekse, 20,7 mm lange, 10,2 mm bredde og 6,3 mm

tykke tabletter mærket "400" på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Ariadigne er indiceret til:

behandling af skizofreni

behandling af bipolar lidelse:

Til behandling af moderate til svære maniske episoder inden for bipolar lidelse.

Til behandling af svære depressive episoder inden for bipolar lidelse.

Til forebyggelse af tilbagevendende maniske eller depressive sygdomsepisoder hos

patienter med bipolar lidelse, som tidligere har responderet på quetiapinbehandling.

supplerende behandling af depressive episoder hos patienter med unipolar depression

(major depression), der har suboptimalt respons på monoterapi med antidepressiva (se

pkt. 5.1). Inden behandlingen indledes, bør klinikerne tage højde for sikkerhedsprofilen

for quetiapin (se pkt. 4.4).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Der er forskellig dosering for hver indikation. Det er derfor vigtigt, at patienterne får klare

oplysninger om den korrekte dosis ved deres sygdom.

57470_spc.docx

Side 2 af 26

Voksne

Til behandling af skizofreni og moderate til svære maniske episoder inden for bipolar

lidelse

Ariadigne bør tages mindst 1 time før et måltid. Ved behandlingstart er den daglige dosis

300 mg på dag 1 og 600 mg på dag 2. Den anbefalede daglige dosis er 600 mg, dosis kan

dog øges til 800 mg daglig, hvis det er klinisk begrundet. Afhængigt af det klinske respons

og tolerabiliteten hos den enkelte patient, bør dosis justeres inden for det effektive

doseringsinterval mellem 400 mg og 800 mg pr. dag. Justering af dosis er ikke nødvendigt

til vedligeholdelsesbehandling af skizofreni.

Til behandling af svære depressive episoder inden for bipolar lidelse

Ariadigne bør tages ved sengetid. Den totale daglige dosis for de første fire dages

behandling er 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) og 300 mg (dag 4). Den

anbefalede dosis er 300 mg. I kliniske forsøg sås der ingen yderligere fordel i 600 mg

gruppen i forhold til 300 mg gruppen (se pkt. 5.1). Enkelte patienter kan have gavn af en

dosis på 600 mg. Doser højere end 300 mg bør initieres af læger med erfaring i behandling

af bipolar lidelse. Kliniske forsøg har indikeret, at ved mistanke om toleransudvikling kan

en reduktion af dosis til minimum 200 mg hos enkelte patienter overvejes.

Til forebyggelse af tilbagevendende sygdomsepisoder inden for bipolar lidelse

Til forebyggelse af tilbagevendende sygdomsepisoder ved maniske, blandede eller

depressive inden for bipolar lidelse, bør de patienter, som har responderet på Ariadigne ved

akut behandling af bipolar lidelse, fortsætte Ariadigne-behandlingen ved samme dosis

taget ved sengetid. Ariadigne-dosis kan, afhængigt af det kliniske respons og tolerabiliteten

hos den enkelte patient, justeres inden for doseringsintervallet mellem 300 mg og 800 mg/-

dag. Det er vigtigt, at der anvendes lavest effektive dosis til vedligeholdelsesbehandling.

Som supplerende behandling ved depressive episoder ved unipolar (major) depression

Ariadigne bør tages inden sengetid. Initial dosis er 50 mg på dag 1 og 2 og 150 mg på dag

3 og 4. I korttidsforsøg blev den antidepressive virkning observeret ved 150 og 300 mg

daglig, når lægemidlet blev givet som supplerende behandling (i kombination med

amitriptylin, bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin

og venlafaxin – se pkt. 5.1) og ved 50 mg daglig i korttidsforsøg med monoterapi. Der er

øget risiko for bivirkninger ved højere doser. Klinikerne bør derfor sikre sig, at den laveste

effektive dosis, startende med 50 mg/dag, anvendes i behandlingen. Behovet for at øge

dosis fra 150 til 300 mg daglig skal baseres på en individuel evaluering.

Skift fra quetiapin tabletter med almindelig udløsning

Et forenklet doseringsregime kan opnås ved, at patienter som bliver behandlet med

quetiapintabletter med umiddelbar udløsning 2 gange daglig skiftes til Ariadigne

depottabletter ved ekvivalente totaldoser indtaget en gang daglig. Det kan være nødvendigt

med individuelle dosisjusteringer.

Ældre

Ariadigne bør, som andre antipsykotika og antidepressiva anvendes med forsigtighed til

ældre, især i den indledende doseringsperiode. Der kan være behov for en langsommere

dosistitrering og en lavere daglig terapeutisk dosis af Ariadigne end hos yngre patienter.

Quetiapins gennemsnitlige plasmaclearance var reduceret med 30 % til 50 % hos ældre,

sammenlignet med yngre patienter. En startdosis på 50 mg/dag anbefales til ældre

57470_spc.docx

Side 3 af 26

patienter. Afhængigt af klinisk respons og tolerabilitet hos den enkelte patient, kan dosis

øges trinvist med 50 mg/dag, indtil effektiv dosis er opnået.

Hos ældre med depressive episoder i forbindelse med unipolar depression skal der indledes

med en dosis på 50 mg/dag på dag 1-3, hvorefter dosis øges til 100 mg/dag på dag 4 og til

150 mg/dag på dag 8. Den laveste effektive dosis, startende med 50 mg/dag, skal anvendes.

Dosis kan øges til 300 mg/dag, hvis dette vurderes nødvendigt efter en individuel

evaluering af patienten, men denne dosis bør ikke gives før dag 22 i behandlingsforløbet.

Sikkerhed og effekt er ikke undersøgt hos patienter over 65 år med depressive episoder

inden for bipolar lidelse.

Pædiatrisk population

Ariadigne anbefales ikke til brug hos børn og unge under 18 år på grund af manglende data

til støtte for brugen i denne aldersgruppe. De forhåndenværende beviser fra

placebokontrollerede kliniske forsøg er anført i pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2.

Nedsat nyrefunktion

Justering af dosis er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Quetiapin metaboliseres i vid udstrækning i leveren. Derfor bør Ariadigne, især i den

indledende doseringsperiode, anvendes med forsigtighed hos patienter med kendt

leverfunktionsnedsættelse. Patienter med nedsat leverfunktion bør starte med 50 mg/dag.

Dosis kan øges trinvis med på 50 mg/dag til en effektiv dosis, afhængig af klinisk respons

og tolerabilitet hos den enkelte patient.

Administration

Ariadigne bør administreres en gang daglig, uden mad. Tabletterne skal synkes hele og må

ikke deles, tygges eller knuses.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Samtidig administrering af cytochrom P450 3A4 inhibitorer, såsom HIV-proteaseinhibi-

torer, svampemidler af azoltypen, erythromycin, clarithromycin og nefazodon er

kontraindiceret (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Da Ariadigne har flere indikationer, bør sikkerhedsprofilen overvejes i forhold til den

enkelte patients diagnose og den dosis, der administreres. Virkning og sikkerhed ved

supplerende behandling af patienter med unipolar depression er ikke blevet evalueret ved

langtidsforsøg. Imidlertid er virkning og sikkerhed ved monoterapi hos voksne patienter

blevet evalueret ved langtidsforsøg (se pkt. 5.1).

Pædiatrisk population

Quetiapin anbefales ikke til brug hos børn og unge under 18 år på grund af manglende data

til støtte for brugen i denne aldersgruppe. Kliniske forsøg med quetiapin har vist, at ud

over den kendte sikkerhedsprofil identificeret hos voksne (se pkt. 4.8) indtrådte visse

bivirkninger med større hyppighed hos børn og unge sammenlignet med voksne (øget

57470_spc.docx

Side 4 af 26

appetit, forhøjet serumprolaktin, opkastning, rhinitis og synkope), eller der kan være

forskellige implikationer for børn og unge (ekstrapyramidale symptomer og irritabilitet).

Der blev identificeret en bivirkning, som ikke tidligere er set i forsøg med voksne (forhøjet

blodtryk). Ændringer i thyroidea-funktionstest er også blevet observeret hos børn og unge.

Endvidere er langsigtede sikkerhedskonsekvenser af behandlingen med quetiapin på vækst

og modning ikke blevet undersøgt ud over 26 uger. Langsigtede konsekvenser for kognitiv

og adfærdsmæssig udvikling kendes ikke.

I placebo-kontrollerede kliniske forsøg med børn og unge patienter, er quetiapin blevet

forbundet med en øget forekomst af ekstrapyramidale symptomer (EPS) sammenlignet

med placebo hos patienter behandlet for skizofreni, bipolar mani og bipolar depression (se

pkt. 4.8).

Selvmord/selvmordstanker eller klinisk forværring

Depression er forbundet med en øget risiko for selvmordstanker, selvdestruktiv adfærd og

selvmord (selvmordsrelaterede hændelser). Risikoen varer ved, indtil der forekommer

signifikant remission. Da det ikke er sikkert, at der sker en forbedring i de første få til flere

uger af behandlingen, bør patienterne monitoreres tæt indtil bedring. Generel klinisk

erfaring viser, at selvmordsrisikoen kan stige i restitutionens tidlige stadier.

Desuden bør læger overveje den potentielle risiko for selvmordsrelaterede hændelser efter

pludseligt ophør af behandling med quetipin, som følge af de kendte risikofaktorer for den

behandlede sygdom.

Andre psykiske lidelser, for hvilke der ordineres quetiapin, er også forbundet med en øget

risiko for selvmordsrelaterede hændelser. Derudover kan disse lidelser være komorbide

ved depressive episoder. De samme forholdsregler, som der tages ved behandling af

patienter med depressive episoder, bør derfor tages ved behandling af patienter med andre

psykiske lidelser.

Patienter med selvmordsrelaterede hændelser i anamnesen og patienter med hyppige

selvmordstanker inden behandlingsstart har en højere risiko for suicidale tanker eller

selvmordsforsøg, og disse patienter skal defor monitoreres grundigt under behandlingen.

En metaanalyse af placebokontrollerede kliniske forsøg med antidepressiva hos voksne

patienter med psykiske lidelser viste en øget risiko for selvmordsadfærd ved antidepressiva

sammenlignet med placebo hos patienter under 25 år.

Tæt supervision af patienterne, og især af patienter i højrisikogruppe, skal ledsage den

medicinske behandling, specielt ved behandlingsstart og efter dosisjustering. Patienter

(eller patienternes plejere) skal underrettes om nødvendigheden af at monitorere en hvilken

som helst forværring i patienternes kliniske tilstand, selvmordsadfærd- eller tanker og

usædvanlige ændringer i adfærd og om straks at søge læge, hvis symptomerne optræder.

I placebokontrollerede, kliniske korttidsforsøg med patienter med depressive episoder

inden for bipolar lidelse sås en øget risiko for selvmordsrelaterede hændelser hos unge

voksne patienter under 25 år, som blev behandlet med quetiapin sammenlignet med dem,

som fik placebo (3,0 % versus 0 %). Kliniske forsøg med patienter med unipolar

depression viste, at hyppigheden af selvmordsrelaterede hændelser hos unge voksne

patienter (yngre end 25 år) var 2,1 % (3/144) for quetiapin og 1,3 % (1/75) for placebo.

57470_spc.docx

Side 5 af 26

Metabolisk risiko

I betragtning af den observerede risiko for forværring af deres metaboliske profil, herunder

ændringer i vægt, blodglucose (se hyperglykæmi) og lipider, som blev set i kliniske

undersøgelser, bør patientens metaboliske parametre vurderes på tidspunktet for

behandlingsstart og ændringer i disse parametre bør kontrolleres regelmæssigt i løbet af

behandlingen. Forværring i disse parametre skal behandles klinisk hensigtsmæssigt (se

også pkt. 4.8).

Extrapyramidale symptomer

I placebo-kontrollerede kliniske forsøg med voksne patienter var quetiapin forbundet med

en øget forekomst af ekstrapyramidale symptomer (EPS) sammenlignet med placebo hos

patienter, som blev behandlet for depressive episoder inden for bipolar lidelse og unipolar

depression (se pkt. 4.8 og 5.1).

Anvendelse af quetiapin er blevet forbundet med udvikling af akatisi, som er karakteriseret

ved subjektivt ubehagelig eller generende rastløshed med behov for at bevæge sig hyppigt,

ledsaget af en manglende evne til at sidde eller stå stille. Sandsynligheden for, at dette

opstår, er størst inden for de første par uger af behandlingen. Hos patienter med disse

symptomer kan en forøgelse af dosis have en ugunstig virkning.

Tardiv dyskinesi

Hvis der udvises tegn og symptomer på tardiv dyskinesi, bør det overvejes, om quetiapin

dosis skal reduceres eller behandlingen ophøre. Symptomer på tardiv dyskinesi kan

forværres eller endda opstå efter behandlingsophør (se pkt. 4.8).

Døsighed og svimmelhed

Quetiapinbehandling er blevet forbundet med døsighed og relaterede symptomer som f.eks.

sedation (se pkt. 4.8). I kliniske forsøg på patienter med bipolar depression og unipolar

depression indtrådte det sædvanligvis inden for de første 3 dages behandling, og

intensiteten var hovedsagelig mild til moderat. Patienter som får døsighed i svær grad, kan

have brug for hyppigere kontakt i minimum 2 uger fra døsighed indtræder eller indtil

symptomerne forbedres, og det kan være nødvendigt at overveje seponering.

Ortostatisk hypotension

Behandlingen med quetiapin har været forbundet med ortostatisk hypotension ledsaget af

svimmelhed (se pkt. 4.8). Ligesom døsighed indtræder dette sædvanligvis i løbet af den

indledende periode med dosistitrering. Det kan øge risikoen for faldulykker, især hos

den ældre del af populationen. Derfor skal patienterne rådes til at udøve forsigtighed, indtil

de kender medicinens potentielle virkning.

Quetiapin bør anvendes med forsigtighed til patienter med kendt kardiovaskulær sygdom,

cerebrovaskulær sygdom eller andre tilstande, hvor patienten er disponeret for

hypotension. Dosisreduktion eller mere gradvis titrering bør overvejes hvis ortostatisk

hypotension opstår, specielt hos patienter med underliggende kardiovaskulær sygdom.

Søvnapnøsyndrom

Der er rapporteret om søvnapnøsyndrom hos patienter i behandling med quetiapin.

Quetiapin skal anvendes med forsigtighed til patienter, der samtidig får

centralnervesystemdepressiva og som tidligere har haft eller har risiko for søvnapnø, f.eks.

overvægtige patienter eller mandlige patienter.

57470_spc.docx

Side 6 af 26

Krampeanfald

I kontrollerede kliniske forsøg sås ingen forskel i hyppigheden af krampeanfald hos

patienter behandlet med quetiapin eller placebo. Der foreligger ingen data om hyppigheden

af krampeanfald hos patienter med krampelidelser. Som for andre antipsykotika bør

forsigtighed udvises ved behandling af patienter, som tidligere har oplevet krampeanfald

(se pkt. 4.8).

Malignt neuroleptikasyndrom

Malignt neuroleptikasyndrom er blevet sat i forbindelse med antipsykotisk

behandling, inklusiv quetiapin (se pkt. 4.8). Kliniske tegn er bl.a. hypertermi,

bevidsthedsændring, muskelstivhed, autonome forstyrrelser og forhøjet kreatinfosfokinase.

I sådanne tilfælde bør behandlingen med quetiapin ophøre og passende medicinsk

behandling påbegyndes.

Alvorlig neutropeni

og agranulocytose

I kliniske forsøg med quetiapin er der set alvorlig neutropeni (neutrofiltal <0,5 x 10

/L). De

fleste alvorlige neutropenitilfælde er sket inden for et par måneder efter quetiapin

behandlingen er startet. Der var tilsyneladende ingen dosissammenhæng.

Erfaringer opnået efter markedsføring viser, at nogle tilfælde var fatale.

Mulige neutropeni risikofaktorer er et eksisterende lavt antal hvide blodlegemer (WBC) og

tidligere medicininduceret neutropeni. Nogle tilfælde forekom imidlertid hos patienter

uden allerede eksisterende risikofaktorer. Quetiapin skal seponeres hos patienter med et

neutrofiltal <1,0 x 10

/L. Patienterne skal observeres med hensyn til tegn og symptomer på

infektion og neutrofiltallet skal følges (indtil det overstiger <1,5 x 10

/L) (se pkt. 5.1).

Neutropeni bør overvejes hos patienter med infektion eller feber, især ved fravær af

tydelig(e) prædisponerende faktor(er), og bør behandles klinisk hensigtsmæssigt.

Patienterne bør rådes til straks at rapportere forekomsten af tegn/symptomer i

overensstemmelse med agranulocytose eller infektion (f.eks, feber, svaghed, sløvhed, eller

ondt i halsen) på ethvert tidspunkt under quetiapinbehandling. Sådanne patienter bør have

lavet et leukocyttal og et absolut neutrofiltal (ANC) hurtigt, især i fravær af disponerende

faktorer.

Antikolinerg (muskarine) virkning

Norquetiapin, som er en aktiv metabolit for quetiapin, har moderat til stærk affinitet til

flere undertyper af muskarinreceptorer. Dette bidrager til, at bivirkninger viser

antikolinerge virkninger ved anvendelse af quetiapin i de anbefalede doser ved samtidig

anvendelse med anden medicin, der har antikolinerg virkning, og i tilfælde af

overdosering. Quetiapin skal anvendes med forsigtighed til patienter, der får medicin med

antikolinerg (muskarin) virkning. Quetiapin skal anvendes med forsigtighed til patienter

med nuværende eller tidligere urinretention, klinisk signifikant prostatahypertrofi,

tarmobstruktion eller beslægtede lidelser, øget intraokulært tryk eller snævervinklet

glaukom (se pkt. 4.5, 4.8, 4.9 og 5.1.).

Interaktioner

Se desuden pkt. 4.5.

Samtidig brug af quetiapin og en stærk leverenzyminducer, som f.eks. carbamazepin eller

phenytoin, medfører et betydeligt fald i quetiapins plasmakoncentration, hvilket kan

påvirke effekten af quetiapinbehandling. Hos patienter som er i behandling med en

57470_spc.docx

Side 7 af 26

leverenzyminducer, bør initiering af quetiapin kun ske, såfremt lægen vurderer, at

fordelene ved quetiapin overstiger risici ved at stoppe behandlingen med

leverenzyminduceren. Det er vigtigt, at enhver ændring af behandlingen med induceren

sker gradvist og hvis nødvendigt, at erstatte denne med en non-inducer (f.eks

natriumvalproat).

Vægt

Der er blevet rapporteret vægtøgning hos patienter, som er blevet behandlet med quetiapin,

og patienterne bør derfor monitoreres og behandles klinisk hensigtsmæssigt i

overensstemmelse med de gældende retningslinjer for antipsykotisk behandling (se pkt. 4.8

og 5.1).

Hyperglykæmi

Der er i sjældne tilfælde blevet rapporteret om hyperglykæmi og/eller udvikling eller

forværring af diabetes, sommetider i forbindelse med ketoacidose eller koma, herunder

nogle letale tilfælde (se pkt. 4.8). I nogle tilfælde blev der rapporteret om en forudgående

øgning af legemsvægten, hvilket kan være en prædisponerende faktor. Passende klinisk

monitorering i overensstemmelse med de gældende retningslinjer for antispykotisk

behandling anbefales.

Patienter, der behandles med antipsykotisk medicin, herunder quetiapin, bør observeres for

tegn og symptomer på hyperglykæmi (såsom polydipsi, polyuri, polyfagi og svækkelse),

og patienter med diabetes mellitus eller risikofaktorer for diabetes mellitus bør monitoreres

regelmæssigt for dårligere glukosekontrol. Vægten skal monitoreres regelmæssigt.

Lipider

I kliniske forsøg med quetiapin er der set stigninger i triglycerider, LDLog totalkolesterol

og fald i HDL-kolesterol (se pkt. 4.8). Lipidændringer skal håndteres i henhold til normal

klinisk praksis.

QT-forlængelse

Quetiapin blev i kliniske forsøg og ved anvendelse i henhold til produktresuméet ikke

forbundet med vedvarende forlængelse af QT-intervaller. Efter markedsføring er der

rapporteret QT-forlængelse for quetiapin ved de terapeutiske doser (se pkt. 4.8) og ved

overdosering (se pkt. 4.9). Som med ethvert andet antipsykotika skal der udvises

forsigtighed, når quetiapin ordineres hos patienter med kardiovaskulær sygdom eller

familiær disponering for QT-forlængelse. Forsigtighed bør også udvises, når quetiapin

ordineres enten sammen med lægemidler, der er kendt for at øge QT-intervallet eller med

samtidig neuroleptika, specielt hos ældre, hos patienter med medfødt langt QT-syndrom,

hjerteinsufficiens, hjertehypertrofi, hypokalæmi eller hypomagnesæmi (se pkt. 4.5).

Kardiomyopati

yocarditis

Kardiomyopati og myocarditis er blevet rapporteret i kliniske studier og efter

markedsføring, men der er ikke blevet påvist en kausal sammenhæng med quetiapin.

Behandling med quetiapin bør revurderes hos patienter hvor der er mistanke om

kardiomyopati eller myocarditis.

Seponering

Der er beskrevet akutte seponeringssymptomer såsom søvnløshed, kvalme, hovedpine,

diarré, opkastning, svimmelhed og irritabilitet efter pludseligt ophør af quetiapin. Gradvis

seponering over en periode på mindst 1 til 2 uger anbefales (se pkt. 4.8).

57470_spc.docx

Side 8 af 26

Ældre patienter med demens-relateret psykose

Quetiapin er ikke godkendt til behandling af patienter med demens relateret psykose.

For nogle atypiske antipsykotika er der i randomiserede placebo-kontrollerede forsøg set

en ca. 3-dobbelt øget risiko for cerebrovaskulære bivirkninger i demenspopulationen.

Mekanismen bag denne øgede risiko kendes ikke. Det kan ikke udelukkes, at der er en øget

risiko for andre antipsykotika eller andre patientpopulationer. Quetiapin bør anvendes med

forsigtighed hos patienter med risiko for at få et slagtilfælde.

I en metaanalyse af atypiske antipsykotika er det blevet rapporteret, at ældre patienter med

demens relateret psykose er i øget risiko for at dø sammenlignet med placebo.

Mortalitetshyppigheden var hos quetiapin behandlede patienter i to 10-ugers placebo-

kontrollerede quetiapin forsøg i samme patientpopulation (n=710; gennemsnitsalder: 83 år,

interval: 56-99 år) 5,5 % mod 3,2 % i placebogruppen. Patienterne i disse forsøg døde af

en række forskellige årsager, som var i henhold til det forventede i denne population.

Dysfagi

Der er rapporteret dysfagi med quetiapin (se pkt. 4.8). Quetiapin bør anvendes med

forsigtighed hos patienter med risiko for aspirationspneumoni.

Forstoppelse og intestinal obstruktion

Forstoppelse udgør en risikofaktor for intestinal obstruktion. Forstoppelse og intestinal

obstruktion er set med quetiapin (se pkt. 4.8). Disse omfatter fatale rapporter hos

patienter med en højere risiko for intestinal obstruktion, der også omfatter dem, der

samtidig er i behandling med flere lægemidler, som nedsætter den intestinale motilitet

og/eller de, der ikke rapporterede symptomer på forstoppelse. Patienter med

intestinal

obstruktion/ileus bør følges med tæt monitorering og akut behandling.

Venøs tromboemboli (VTE)

Ved anvendelse af antipsykotiske lægemidler er der blevet rapporteret tilfælde af venøs

tromboemboli. Patienter behandlet med antipsykotiske lægemidler udviser ofte

risikofaktorer for VTE, og derfor skal alle risikofaktorer for VTE identificeres før og under

behandling med Quetiapin og forebyggende foranstaltninger skal foretages.

Pancreatitis

Pancreatitis er blevet rapporteret ved kliniske forsøg og efter markedsføring. Selvom ikke

alle tilfældene var påvirket af disse risikofaktorer, havde mange af patienterne blandt de

indberettede tilfælde efter markedsføring faktorer, som vides at være forbundet med

pancreatitis, herunder forhøjede triglycerider (se pkt. 4.4), galdesten og alkoholindtagelse.

Yderligere information

Der er begrænsede data for quetiapin i kombination med divalproex eller lithium til

behandling af akutte moderate til svære maniske episoder, dog var kombinations-

behandling veltolereret (se pkt. 4.8 og 5.1). Data viste additiv effekt ved uge 3.

Lactose

Ariadigne indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form for heriditær lactasemangel (Lapp lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

57470_spc.docx

Side 9 af 26

Forkert brug og misbrug

Der er indberettet tilfælde af forkert brug og misbrug. Der bør udvises forsigtighed ved

ordination af quetiapin til patienter, der har alkohol- og stofmisbrug i anamnesen.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da quetiapin primært virker på centralnervesystemet, bør quetiapin anvendes med

forsigtighed, når det kombineres med andre centraltvirkende lægemidler og alkohol.

Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter, som samtidig får anden medicin

med antikolinerg (muskarin) virkning (se pkt. 4.4).

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 er det primære enzym ved cytochrom P450 medieret

metabolisme af quetiapin. I et interaktionsforsøg hos raske forsøgspersoner medførte

samtidig administrering af quetiapin (25 mg) og ketoconazol (CYP 3A4 inhibitor) en

faktor 5 til 8 stigning i quetiapins AUC. På baggrund heraf er samtidig brug af quetiapin og

CYP 3A4 inhibitorer kontraindiceret. Det anbefales ligeledes ikke at indtage

grapefrugtjuice, når man er i behandling med quetiapin.

I et multidosis-forsøg i patienter til bestemmelse af quetiapins pharmakokinetik når det

administreres henholdsvis før og samtidig med carbamazepin (en kendt leverenzym-

inducer), gav samtidig behandling med carbamazepin en signifikant øget quetiapin

clearence. Denne øgede clearence reducerede den systemiske eksponering af quetiapin

(målt som AUC) til gennemsnitlig 13 % af eksponeringen ved quetiapin alene, selvom en

større effekt blev observeret hos nogle patienter. Som en konsekvens af denne interaktion,

kan lavere plasmakoncentrationer forekomme, hvilket kan påvirke effekten af quetiapin.

Samtidig indgift af quetiapin og phenytoin (en anden mikrosomal enzyminducer) medførte

en mærkbar stigning i clearence af quetiapin på ca. 450 %. Hos patienter, som er i

behandling med en leverenzyminducer, bør initiering af quetiapin behandling kun ske,

såfremt lægen vurderer, at fordelene ved quetiapin overstiger risici ved at stoppe

behandlingen med leverenzyminduceren. Det er vigtigt, at enhver ændring af behandlingen

med induceren sker gradvist og hvis nødvendigt, at erstatte denne med en non-inducer

(f.eks natriumvalproat) (se pkt. 4.4).

Quetiapins farmakokinetik blev ikke ændret signifikant som følge af samtidig

administration af de antidepressive midler imipramin (en kendt CYP2D6 inhibitior) eller

fluoxetin (en kendt CYP3A4 og CYP2D6 inhibitor).

Quetiapins farmakokinetik blev ikke ændret signifikant som følge af samtidig

administration af de antipsykotiske midler risperidon eller haloperidol. Samtidig indgift af

quetiapin og thioridazin medførte forøget clearence af quetiapin på omkring 70 %.

Quetiapins farmakokinetik ændredes ikke ved samtidig adminitrering af cimetidin.

Lithiums farmakokinetik ændredes ikke ved samtidig administrering af quetiapin.

I et 6-ugers randomiseret forsøg med lithium og quetiapin versus placebo og quetiapin hos

voksne patienter med akut mani, blev der observeret en højere forekomst af

ekstrapyramidale relaterede hændelser (især tremor), somnolens og vægtøgning hos

gruppen med lithium som tillægsbehandling sammenlignet med gruppen med placebo som

tillægsbehandling (se pkt. 5.1).

57470_spc.docx

Side 10 af 26

Ved samtidig administrering af natriumvalproat og quetiapin sås ingen klinisk relevant

ændring af farmakokinetikken. I en retrospektiv undersøgelse med børn og unge, som

modtog valproat, quetiapin eller begge dele, blev der observeret en højere forekomst af

leukopeni og neutropeni i kombinationsgruppen i forhold til i monoterapigrupperne.

Der er ikke udført formelle interaktionsforsøg med almindeligt anvendte kardiovaskulære

lægemidler.

Der bør udvises forsigtighed, når quetiapin anvendes samtidig med lægemidler, som er

kendt for at medføre elektrolytubalance eller øge QT intervallet.

Der er blevet indberettet falsk-positive resultater i forbindelse med enzym-immunanalyser

af metadon og tricykliske antidepressiva hos patienter, som har taget quetiapin. Det

anbefales, at man screener tvivlsomme immunanalyse-resultater med en passende

kromatografisk metode.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Virkningerne af quetiapin på human fertilitet er ikke blevet vurderet. Effekter forbundet

med forhøjet prolaktin niveauer blev set hos rotter, selvom disse ikke er direkte relevant

for mennesker (se pkt. 5.3).

Graviditet

Første trimester

Den moderate mængde af offentliggjorte data fra eksponerede graviditeter (dvs. mellem

300-1000

graviditeter

), herunder enkeltrapporter og nogle observationsstudier tyder ikke

på en øget risiko for misdannelser på grund af behandlingen. Men baseret på alle

tilgængelige data kan en endelig konklusion ikke drages. Dyreforsøg har vist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Derfor bør quetiapin kun anvendes under graviditet,

hvis fordelene berettiger de potentielle risici.

Tredje trimester

Nyfødte, der er blevet udsat for antipsykotika, (herunder quetiapin) i løbet af graviditetens

tredje trimester har risiko for bivirkninger, herunder ekstrapyramidale symptomer og/eller

abstinenser af varierende sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der er blevet indberettet

agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, åndedrætsbesvær og problemer med at

tage føde til sig. Nyfødte bør som følge heraf overvåges nøje.

Amning

Baseret på meget begrænsede data fra offentliggjorte rapporter om quetiapins udskillelse i

human modermælk, synes udskillelse af quetiapin i terapeutiske doser at være

inkonsekvent. På grund af manglende solide data, skal der tages en beslutning om enten at

afbryde amning eller at afbryde quetiapinbehandling idet der tages højde for fordelene ved

amning for barnet og fordelen ved behandlingen for kvinden.

57470_spc.docx

Side 11 af 26

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Da effekten primært ses i centralnervesystemet, kan quetiapin påvirke aktiviteter, der

kræver mental årvågenhed. Derfor bør patienter advares mod at køre bil eller betjene

maskiner, indtil den enkeltes påvirkelighed er kendt.

4.8

Bivirkninger

De hyppigst indrapporterede bivirkninger for quetiapin ≥10 %) er somnolens, hovedpine,

svimmelhed, mundtørhed, abstinenssymptomer (ved afbrydelse af behandling), forhøjede

serumtriglyceridniveauer, forhøjet total-kolesterol (hovedsagelig LDL-kolesterol), fald i

HDL- kolesterol, vægtøgning, nedsat hæmoglobin og ekstrapyramidale symptomer.

Forekomsten af bivirkninger i forbindelse med quetiapin behandling er gengivet nedenfor i

tabelformat (tabel 1) som anbefalet af Council for International Organizations of Medical

Sciences (CIOMS III Working Group; 1995).

Tabel 1: Bivirkninger i forbindelse med quetiapinbehandling

Bivirkningshyppigheden er inddelt som: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100,

<1/10), ikke almindelig (≥1/1000, <1/100), sjælden (≥1/10.000, <1/1000), meget sjælden

(<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

Blod og lymfesystem

Meget almindelig:

Nedsat hæmoglobin

Almindelig:

Leukopeni1

1,28

, fald i neutrofiltallet, forhøjet eosinofiltal

Ikke almindelig:

Neutropeni

, thrombocytopeni, anæmi, fald i blodpladetallet

Sjælden:

Agranulocytose

Immunsystemet

Ikke almindelig:

Hypersensitivitet (herunder allergiske hudreaktioner)

Meget sjælden:

Anafylaktiske reaktioner

Det endokrine system

Almindelig:

Hyperprolaktinæmi

, fald i total T

, fald i fri T

, fald i total

, øget TSH

Ikke almindelig:

Fald i fri T

hypothyroidisme

Meget sjælden:

Uhensigtsmæssig sekretion af antidiuretisk hormon

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Forhøjede serumtriglyceridniveauer

10,30

Forhøjet total-kolesterol (hovedsaglig LDL-kolesterol)

Fald i HDL- kolesterol

17,30

, vægtøgning

8,30

Almindelig:

Øget appetit, blodglukose steget til hyperglykæmiske

niveauer

6,30

Ikke almindelig:

Hyponatriæmi

, diabetes mellitus

, exacabation af eksisterende

diabetes

Sjælden:

Metabolisk syndrom

57470_spc.docx

Side 12 af 26

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Abnorme drømme og mareridt

Selvmordstanker og selvmordsadfærd

Sjælden:

Somnambulisme og tilknyttede reaktioner, såsom talen i

søvne og søvnrelateret spiseforstyrrelse.

Nervesystemet

Meget almindelig:

Svimmelhed

4,16

, døsighed

2,16

, hovedpine, ekstrapyramidale

symptomer

1, 21

Almindelig:

Dysartri

Ikke almindelig:

Krampe

, uro i benene, tardiv dyskinesi

besvimelse

4,16

Hjerte

Almindelig:

Takykardi

Palpitationer

Ikke almindelig:

QT- forlængelse

1,12,18

Bradykardi

Øjne

Almindelig:

Sløret syn

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Ortostatisk hypotension

4,16

Sjælden:

Venøs tromboemboli

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Dyspnø

Ikke almindelig:

Rhinitis

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Tør mund

Almindelig:

Forstoppelse, dyspepsi, opkastning

Ikke almindelig:

Dysfagi

Sjælden:

Pancreatitis

, intestinal obstruktion/ ileus

Lever og galdeveje

Almindelig:

Forhøjede serumalaninaminotransferase (ALT)

, forhøjede

gamma-GT-niveauer

Ikke almindelig:

Forhøjede serumaspartattransaminaser (AST)

Sjælden:

Gulsot

, hepatitis

Hud og subkutane væv

Meget sjælden:

Angiødem

, Stevens-Johnson’s syndrom

Ikke kendt:

Toksisk epidermisk nekrolyse, Erythema multiforme

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget sjælden:

Rhabdomyolyse

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig:

Urinretention

57470_spc.docx

Side 13 af 26

Graviditet, puerperium og perinatale lidelser:

Ikke kendt:

Neonatale abstinenser

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

Seksuel dysfunktion

Sjælden:

Priapismus, galaktoré, hævelse af bryst,

menstruationsforstyrrelse

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Seponeringssymptomer

Almindelig:

Mild asteni, perifært ødem, irritabilitet, pyrexi

Sjælden:

Malignt neuroleptikasyndrom

, hypothermi

Undersøgelser

Sjælden:

Forhøjet blod kreatin phosphokinase

Se pkt 4.4.

Somnolens kan forkomme – oftest i de første 2 uger af behandlingen og ophører normalt ved fortsat

administration af quetiapin.

Asymptomatiske stigninger (ændringer fra normal til ≥ 3X ULN når som helst) i serumtransaminaser

(ALT, AST) eller gamma-GT niveauer er observeret hos nogle patienter i quetiapinbehandling.

Stigningerne var normalt reversible ved fortsat quetiapinbehandling.

Som for andre antipsykotika med

blokerende adrenerg aktivitet kan quetiapin specielt i den

indledende dosis titreringsperiode inducere ortostatisk hypotension forbundet med svimmelhed,

tachycardia, og hos nogle patienter besvimelse (se pkt. 4.4).

Udregning af bivirkningsfrekvens stammer udelukkende fra postmarketing data med quetiapin-

tabletformuleringen.

Mindst ét tilfælde af fastende blodglukose ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) eller ikke fastende blodglukose

≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l).

Det var kun i de kliniske forsøg i bipolar depression, at der sås en øgning i forekomsten af dysfagi med

quetiapin versus placebo.

Baseret på

7 % øgning i kropsvægt fra baseline. Forekommer hovedsagelig i de første uger af

behandlingen hos voksne.

I akutte placebokontrollerede monoterapiforsøg, hvor seponeringssymptomer blev evalueret, blev

følgende seponeringssymptomer hyppigst observeret: Søvnløshed, kvalme, hovedpine, diarré,

opkastning, svimmelhed og irritabilitet. Hyppigheden faldt signifikant 1 uge efter seponering.

(10)

Mindst ét tilfælde af triglycerider ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (patienter ≥18 år) eller ≥150 mg/dl

(≥1,694 mmol/l) (patienter <18 år).

(11)

Mindst ét tilfælde af kolesterol ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (patienter ≥18 år) eller ≥200 mg/dl

(≥5,172 mmol/l) (patienter <18 år). Det er meget almindeligt, at der ses en stigning i LDL-kolesterol på

≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l).

Gennemsnitsændringen blandt patienter med denne stigning var 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).

(12)

Se tekst nedenfor.

(13)

Mindst ét tilfælde af blodplader ≤100 x 10

(14)

Er baseret på bivirkningsrapporter fra kliniske forsøg vedrørende forhøjet blod kreatin phosphokinase,

som ikke var relateret til malignt neuroleptikasyndrom.

(15)

Prolaktinniveauer (patienter

18 år):

g/l (

869,56 pmol/l) hankøn:

g/l (

1304,34 pmol/l)

hunkøn ved ethvert tidspunkt.

(16)

Kan medføre fald.

(17)

HDL-kolesterol: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) hankøn; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) hunkøn ved ethvert

tidspunkt.

(18)

Hyppigheden af patienter med et QTc skift fra <450 msek. til ≥ 450 msek. med en stigning på ≥30

msek. I placebo-kontrollerede quetiapinforsøg var gennemsnitsændringen og hyppigheden af patienter,

som har skift til et klinisk signifikant niveau ens mellem quetiapin og placebo.

(19)

Skift fra >132 mmol/l til ≤132 mmol/l ved mindst ét tilfælde.

(20)

Der er blevet rapporteret om selvmordstanker og selvmordsadfærd under behandlingen med quetiapin

samt tidligt efter behandlingens ophør (se pkt. 4.4 og 5.1).

57470_spc.docx

Side 14 af 26

(21)

Se pkt. 5.1

(22)

Nedsat hæmoglobin til ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) hos mænd, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) hos kvinder ved

mindst en lejlighed blev observeret hos 11 % of quetiapin-patienterne i alle forsøg, herunder open-label-

forlængelserne. Hos disse patienter var den gennemsnitlige maksimale reduktion i hæmoglobin på et

hvilket som helst tidspunkt -1,50 g/dl.

(23)

Disse indberetninger optrådte hyppigt sammen med takykardi, svimmelhed, ortostatisk hypotension

og/eller underliggende hjerte-/åndedrætssygdomme.

(24)

Baseret på ændringer fra normal baseline til potentielt klinisk relevante værdier når som helst efter

baseline i alle forsøg. Ændringer i total T

, fri T

, total T

og fri T

defineres som <0,8 x LLN (pmol/L)

og ændringer i TSH er > 5 mIU/l når som helst.

(25)

Baseret på en øget forekomst af opkastninger hos ældre patienter (≥65 år).

(26)

Baseret på ændring i neutrofiler fra ≥1,5 x 10

/l ved baseline til <0,5 x 10

/l når som helst under

behandlingen og baseret på patienter med alvorlig neutropeni (<0,5 x 10

/l) og infektion under alle

kliniske forsøg med quetiapin (se pkt 4.4).

(27)

Baseret på ændringer fra normal baseline til potentielt klinisk relevante værdier når som helst efter

baseline i alle forsøg. Ændringer i eosinofiler defineres som ≥1x 10

celler/L når som helst.

(28)

Baseret på ændringer fra normal baseline til potentielt klinisk relevante værdier når som helst efter

baseline i alle forsøg. Ændringer i WBC’er defineres som ≤ 3x10

celler/L når som helst.

(29)

Baseret på rapporter om hændelser med metabolisk syndrom i alle kliniske studier med quetiapin.

(30)

I kliniske forsøg blev der observeret en forværring hos nogle patienter af mere end en af de metaboliske

faktorer, dvs. vægt, blodglukose og lipider (se pkt. 4.4).

(31)

Se pkt 4.6.

(32)

Kan forekomme ved eller omkring behandlingsstart og kan være forbundet med hypotension og/eller

synkope. Hyppigheden er baseret på bivirkningsrapporter om bradykardi og relaterede hændelser i alle

kliniske forsøg med quetiapin.

Ved anvendelse af neuroleptika er der rapporteret QT forlængelse, ventrikulær arytmi,

pludselig uforklarlig død, hjertestop og torsades de pointes. Disse betragtes som

klasseeffekter.

Pædiatrisk population

De samme bivirkninger, som er beskrevet ovenfor for voksne, bør forventes hos børn og

unge. Følgende tabel opsummerer bivirkninger, som indtræder med større hyppighed hos

børn og unge patienter (10-17 år) end hos voksenpopulationen, eller bivirkninger, som ikke

er blevet identificeret hos voksenpopulationen.

Tabel 2: Bivirkninger hos børn og unge i forbindelse med quetiapinbehandling, der

forekommer med en højere frekvens end hos voksne, eller som ikke er identificeret

hos den voksne population

Bivirkningshyppigheden er inddelt som: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100,

<1/10), ikke almindelig (≥1/1000, <1/100), sjælden (≥1/10.000, <1/1000) og meget

sjælden (<1/10.000).

Det endokrine system

Meget almindelig:

Forhøjet serumprolaktin

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Øget appetit

Nervesystemet

Meget almindelig:

Ekstrapyramidale symptomer

Almindelig:

Synkope

57470_spc.docx

Side 15 af 26

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig:

Forhøjet blodtryk

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Rhinitis

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Opkastning

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

Irritabilitet

Prolaktinniveauer (patienter < 18 år): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) hankøn; >26 μg/l (>1130,428 pmol/l)

hunkøn ved ethvert tidspunkt. Mindre end 1 % af patienter havde en stigning til et prolaktinniveau på

>100 μg/l.

Baseret på ændringer over klinisk signifikante tærskler (tilpasset fra National Institutes of Healths

kriterier) eller stigninger på >20 mmHg for systolisk eller >10 mmHg for diastolisk blodtryk ved ethvert

tidspunkt i to akutte (3-6 uger) placebo-kontrollerede forsøg med børn og unge.

Bemærk: Hyppigheden svarer til den, der er set hos voksne, men kan være forbundet med andre kliniske

konsekvenser hos børn og unge sammenlignet med voksne.

Se pkt. 5.1.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

Generelt var de rapporterede tegn og symptomer resultatet af en forstærkning af det aktive

stofs kendte farmakologiske effekter dvs. søvnighed og sedation, takykardi, hypotension

og antikolinerg virkning.

Overdosering kan medføre QT-forlængelse, krampeanfald, status epilipticus,

rhabdomyolyse, åndedrætsdepression, urinretention, konfusion, delirium og/eller agitation,

koma eller død.

Der kan være en øget risiko ved overdosering hos patienter med kendt alvorlig

kardiovaskulær sygdom (se pkt. 4.4, Ortostatisk hypotension).

Behandling af overdosering

Der er ingen specifik antidot mod quetiapin. I tilfælde af svære symptomer bør det

overvejes, om der er tale om indtagelse af flere slags medicin. Intensiv behandling

anbefales, deriblandt sikring og vedligeholdelse af åbne luftveje, sikring af tilstrækkelig

57470_spc.docx

Side 16 af 26

ilttilførsel og ventilation, samt overvågning og understøttelse af det kardiovaskulære

system.

Baseret på publiceret litteratur kan patienter med delerium og agitation samt et tydeligt

antikolinergt syndrom behandles med 1-2 mg physostigmin under kontinuerligt EKG-

monitorering. Dette anbefales ikke som standardbehandling på grund af en potentiel

negativ virkning af physostigmin på hjertets ledningsevne. Physostigmin kan anvendes,

hvis der ikke er nogen EKG-afvigelser. Brug ikke physostigmin i tilfælde af dysarytmier,

alle former for hjerteblok eller QRS-udvidelser.

Selvom hæmning af absorption ved overdosis ikke er undersøgt, kan maveskylning være

indiceret ved svære forgiftninger og hvis det er muligt at udføre inden for en time efter

indtagelse. Administration af aktivt kul bør overvejes.

I tilfælde af en quetiapin-overdosis skal refraktær hypotension behandles med relevante

midler, herunder med intravenøs væske og/eller sympatomimetika. Epinefrin og dopamin

skal undgås, da betastimulering kan forværre hypotension i et regi med en quetiapin-

fremkaldt alfablokade.

Tæt medicinsk overvågning og monitorering bør fortsætte, indtil patienten kommer sig.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: N 05 AH 04. Antipsykotika; diazepiner, oxazepiner og thiazepiner.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Quetiapin er et atypisk antipsykotisk middel. Quetiapin og den aktive humane

plasmametabolit, norquetiapin indvirker på en bred vifte af neurotransmitterreceptorer.

Quetiapin og norquetiapin udviser affinitet for serotonin (5HT

) receptorer og for dopamin

og D

receptorer i hjernen. Det er denne kombination af receptorantagonisme med en

højere selektivitet overfor 5HT

i forhold til D

receptorer, som menes at medvirke til de

kliniske antipsykotiske egenskaber og få ekstrapyramidiale bivirkninger (EPS) for

quetiapin sammenlignet med typiske antipsykotika. Quetiapin og norquetiapin har ikke

nogen væsentlig affinitet for benzodiazepin receptorer men høj affinitet for histaminerge-

og adrenerge α

receptorer, moderat affinitet for adrenerge α

receptorer. Quetiapin har også

lav eller ingen affinitet til muskarinreceptorer, mens norquetiapin har moderat til høj

affinitet til adskillige muskarinreceptorer, hvilket kan forklare den antikolinerge

(muskarine) virkning. Hæmning af NET og partiel agonist virkning på 5HT1A steder af

norquetiapin kan bidrage til quetiapin depottabletters’s terapeutiske effekt som et

antidepressivt middel.

Farmakodynamisk virkning

Quetiapin er aktiv i tests for antipsykotisk aktivitet såsom i betingede undvigereaktioner

(conditioned avoidance). Det blokerer også virkningen af dopaminagonister, enten målt

57470_spc.docx

Side 17 af 26

adfærdsmæssigt eller elektrofysiologisk og forhøjer dopamins metabolitkoncentrationer, et

neurokemisk udtryk for D

-receptorblokering.

I prækliniske tests, hvor der undersøges for EPS tilbøjeligheden, adskiller quetiapin sig fra

de typiske antipsykotika og har en atypisk profil. Ved kronisk administrering forårsager

quetiapin ikke supersensitivitet overfor dopamin D

-receptorer. Quetiapin forårsager kun

svag katalepsi ved effektive dopamin D

-receptor blokerende doser. Quetiapin udviser ved

kronisk administrering selektivitet for det limbiske system, idet der forekommer en

depolariserende blokade af de mesolimbiske, men ikke af de nigrostriatale dopamin-

holdige neuroner. Quetiapin udviser efter akut og kronisk indgift minimal tilbøjelighed for

dystoni hos haloperidol-følsomme Cebus-aber eller Cebus-aber, der ikke tidligere er testet

med quetiapin (se pkt. 4.8).

Klinisk virkning

Skizofreni

Effekten af quetiapin til behandling af skizofreni blev vist i et 6-ugers placebo-kontrolleret

forsøg med patienter, som opfyldte DSM-IV kriteriet for skizofreni og i et aktivt

kontrolleret forsøg med skift fra quetiapintabletter med umiddelbar udløsning til quetiapin

depottabletter hos stabile ikke-hospitaliserede patienter med skizofreni.

Primær effektparameter i det placebo-kontrollerede forsøg var ændring i PANSS total fra

baseline til endelig evaluering. Quetiapin depottabletter 400 mg/dag, 600 mg/dag og 800

mg/dag var alle forbundet med statistisk signifikante forbedringer i psykotiske symptomer

sammenlignet med placebo. Effekten var numerisk større for 600 mg og 800 mg end for

400 mg.

I det 6-ugers aktivt kontrollerede forsøg med skift var den primære effektparameter

andelen af patienter med manglende effekt, defineret som stop af behandlingen på grund af

manglende effekt eller øgning af PANSS total med 20 % eller mere, målt fra

randomisering til ethvert besøg. Hos patienter stabiliseret på quetiapin tabletter med

umiddelbar udløsning på 400 mg til 800 mg blev effekten fastholdt, når patienterne blev

skiftet til en ækvivalent quetiapin-depottabletdosis givet en gang daglig.

I et langtidsforsøg med stabiliserede skizofrenipatienter fastholdt på quetiapin

depottabletter i 16 uger, var quetiapin depottabletter mere effektiv end placebo til

forebyggelse af tilbagefald. Den estimerede risiko for tilbagefald efter 6 måneders

behandling var 14,3 % for quetiapinbehandlingsgruppen (depottabletter) sammenlignet

med 68,2 % for placebo. Gennemsnitsdosis var 669 mg. Der er ikke yderligere fund i

relation til sikkerhed og tolerabilitet forbundet med quetiapinbehandling med

depottabletter i op til 9 måneder (median 7 måneder). Der blev for eksempel ikke

rapporteret flere bivirkninger relateret til EPS og vægtøgning ved langtidsbehandling med

quetiapin.

Bipolar lidelse

I to monoterapiforsøg med behandling af moderate til svære maniske episoder har

quetiapintabletter med umiddelbar udløsning vist bedre effekt end placebo på reduktion af

maniske symptomer ved uge 3 og 12. Quetiapin depottabletters effekt blev også vist med

signifikant forskel i forhold til placebo i yderligere et 3 ugers forsøg. Quetiapin

depottabletter blev doseret i intervallet 400 til 800 mg/dag og gennemsnitsdosis var ca. 600

mg/dag. Data for quetiapin i kombination med divalproex eller lithium til behandling af

akutte moderate til svære maniske episoder ved 3 og 6 uger er begrænset, dog var

57470_spc.docx

Side 18 af 26

kombinationsbehandling veltolereret. Data viste additiv effekt ved uge 3. Et andet forsøg

viste ikke additiv effekt ved uge 6.

I et klinisk forsøg i bipolar I- og bipolar II-lidelse hos patienter med depressive episoder

viste quetiapin depottabletter 300 mg/dag bedre effekt end placebo i reduktion af MADRS

totalscore.

I yderligere 4 kliniske forsøg med quetiapin, med en varighed på 8 uger hos patienter med

moderate til svære depressive episoder inden for bipolar I- og bipolar II-lidelse, var

quetiapin tabletter med umiddelbar udløsning 300 mg og 600 mg signifikant bedre end

placebobehandlede patienter for de relevante effektmål: MADRS gennemsnitsforbedring

og for respons defineret som mindst en 50 % forbedring i MADRS totalscore fra baseline.

Der sås ingen forskel i effektens størrelse mellem de patienter, der fik quetiapin tabletter

med umiddelbar udløsning 300 mg og dem der fik 600 mg.

I opfølgningsfasen i to af disse kliniske forsøg blev det vist, at langtidsbehandling af

patienter, som responderede på quetiapin 300 eller 600 mg med umiddelbar udløsning var

effektfuldt sammenlignet med placebobehandling med hensyn til depressive symptomer,

men ikke hvad angår maniske symptomer.

I to kliniske forsøg til forebyggelse af tilbagevendende sygdomsepisoder, hvor quetiapin

blev evalueret i kombination med stemningsstabiliserende behandling hos patienter med

maniske, depressive eller blandede sygdomsepisoder var kombinationen med quetiapin

bedre end stemningsstabiliserende monoterapi med hensyn til at øge tiden til

tilbagevendende sygdomsepisoder (manisk, blandet eller depressiv). Quetiapin blev givet

to gange daglig totalt 400 mg til 800 mg pr. dag som kombinationsbehandling med lithium

eller valproat.

I et 6-ugers randomiseret forsøg med lithium og quetiapin versus placebo og quetiapin hos

voksne patienter med akut mani, var forskellen mellem den gennemsnitlige forbedring på

YMRS mellem gruppen med lithium som tillægsbehandling og gruppen med placebo som

tillægsbehandling 2,8 point, og forskellen i % respondenter (defineret som 50 % forbedring

fra baseline på YMRS) var 11 % (79 % i gruppen med lithium som tillægsbehandling

versus 68 % i gruppen med placebo som tillægsbehandling).

I et langtidsforsøg (op til 2 års behandling) hvor man evaluerede forebyggelse af

tilbagevendende sygdomsepisoder hos patienter med maniske, depressive eller blandede

stemningsepisoder var quetiapin bedre end placebo til at øge tiden til tilbagevendende

sygdomsepisoder for enhver stemningshændelse (manisk, blandet eller depressiv) hos

patienter med bipolar I-lidelse. Antallet af patienter med en stemningshændelse var

henholdsvis 91 (22,5 %) i quetiapingruppen, 208 (51,5 %) i placebogruppen og 95

(26,1 %) i de lithiumbehandlede grupper. Hvis man sammenligner fortsat behandling med

quetiapin med skift til lithium hos patienter, som har responderet på quetiapin, så indikerer

resultaterne, at et skift til lithiumbehandling ikke ser ud til at være forbundet med en øget

tid til en tilbagevendende stemningshændelse.

Unipolar depression

To korttidsforsøg (6 uger) indrullerede patienter, som havde vist utilstrækkeligt respons på

mindst et antidepressivum. Quetiapin depottabletter 150 mg og 300 mg daglig, der blev

givet som supplerende behandling til den igangværende antidepressivumbehandling

(amitriptylin, bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin

57470_spc.docx

Side 19 af 26

eller venlafaxin), viste sig at være bedre end behandling med antidepressiva alene til at

reducere de depressive symptomer målt ved forbedring af MADRS (Montgomery-Åsberg

Depression Rating Scale)-totalscoren (gennemsnitlig ændring vs. placebo på 2-3,3 point).

Virkning og sikkerhed ved supplerende behandling af patienter med unipolardepression er

ikke blevet evalueret ved langtidsforsøg. Imidlertid er virkning og sikkerhed ved

monoterapi hos voksne patienter blevet evalueret ved langtidsforsøg (se nedenfor).

Følgende forsøg blev gennemført med quetiapin depottabletter som monoterapi. Imidlertid

er quetiapin depottabletter kun indiceret som supplerende behandling.

Tre ud af fire korttidsforsøg (op til 8 uger), hvor quetiapin depottabletter blev givet som

monoterapi til patienter med alvorlige depressive lidelser, viste at quetiapin depottabletter

50 mg, 150 mg og 300 mg daglig var bedre end placebo til at reducere depressive

symptomer, målt ved forbedring af MADRS-totalscoren (gennemsnitlig ændring vs.

placebo på 2-4 point).

Ved et recidivforebyggende monoterapiforsøg blev patienter med depressive episoder, som

havde været stabile på en open-label-quetiapinbehandling i mindst 12 uger, randomiseret

til enten quetiapin depottabletter en gang om dagen eller placebo i op til 52 uger.

Gennemsnitsdosis for quetiapin depottabletter i den randomiserede fase var 177 mg/dag.

Recidivhyppigheden var 14,2 % for quetiapin depottabletbehandlede patienter og 34,4 %

for placebobehandlede patienter.

Ved et korttidsforsøg (9 uger) med ældre patienter uden demens (i alderen 66 til 89 år) med

svær depression blev der påvist en bedre virkning med quetiapin depottabletter overfor

placebo hvad angik reduktion af de depressive symptomer målt ved forbedring af

MADRS-totalscoren (gennemsnitlig ændring vs. placebo på -7,54). Quetiapin

depottabletter blev indgivet fleksibelt med en dosis i området fra 50 mg til 300 mg daglig. I

dette studie fik de patienter, der var blevet randomiseret til quetiapin depottabletter, 50

mg/dag på dag 1-3, og dosis kunne øges til 100 mg/dag på dag 4, 150 mg/dag på dag 8 og

op til 300 mg/dag afhængigt af klinisk respons og tolerabilitet (se pkt. 4.8 – "Klinisk

sikkerhed" nedenfor). Gennemsnitsdosis for quetiapin depottabletter var 160 mg/dag. Ud

over hyppigheden af ekstrapyramidale symptomer (se pkt. 4.8 og "Klinisk sikkerhed"

nedenfor) svarede tolerabiliteten for quetiapin depottabletter givet en gang dagligt til ældre

patienter til den, som sås hos voksne i alderen 18-65 år. Andelen af randomiserede

patienter over 75 år var 19 %.

Klinisk sikkerhed

I placebokontrollerede, kliniske korttidsforsøg med skizofreni og bipolær mani svarede den

samlede hyppighed af ekstrapyramidale symptomer til hyppigheden ved placebo

(skizofreni: 7,8 % for quetiapin og 8,0 % for placebo; bipolar mani: 11,2 % for quetiapin

og 11,4 % for placebo). I placebokontrollerede, kliniske korttidsforsøg med unipolar

depression og bipolar depression blev der observeret en højere forekomst af

ekstrapyramidale symptomer hos quetiapinbehandlede patienter sammenlignet med

placebobehandlede patienter. Placebokontrollerede korttidsforsøg med bipolar depression

viste en samlet hyppighed af ekstrapyramidale symptomer på 8,9 % for quetiapin

sammenlignet med 3,8 % for placebo. I placebokontrollerede, kliniske korttids-

monoterapiforsøg med patienter med unipolar depression var den samlede forekomst af

ekstrapyramidale symptomer 5,4 % for quetiapin depottabletter og 3,2 % for placebo. I et

placebokontrolleret korttids-monoterapiforsøg med ældre patienter med unipolar

57470_spc.docx

Side 20 af 26

depression var den samlede forekomst af ekstrapyramidale symptomer 9,0 % for quetiapin

depottabletter og 2,3 % for placebo. Ved såvel bipolar depression som ved unipolar

depression var forekomsten af de enkelte bivirkninger (f.eks. akatisi, ekstrapyramidale

symptomer, tremor, dyskinesi, dystoni, rastløshed, ufrivillige muskelsammentrækninger,

psykomotorisk hyperaktivitet og muskelstivhed) ikke over 4 % i nogen af

behandlingsgrupperne.

Placebokontrollerede korttidsforsøg (over 3 til 8 uger) med en fast dosis (50 mg/dag til 800

mg/dag) viste en gennemsnitlig vægtøgning hos quetiapinbehandlede patienter på 0,8 kg

ved en daglig dosis på 50 mg til 1,4 kg ved 600 mg/dag (hvor den laveste vægtøgning

forekom ved 800 mg/dag) sammenlignet med 0,2 kg hos placebobehandlede patienter.

Procenten af quetiapinbehandlede patienter, hvis vægt steg med ≥7 % af legemsvægten

varierede fra 5,3 % ved 50 mg/dag til 15,5 % ved 400 mg/dag (hvor den laveste

vægtøgning forekom ved daglige doser på 600 og 800 mg) sammenlignet med 3,7 % af de

placebobehandlede patienter.

Et randomiseret 6-ugers forsøg med lithium og quetiapin versus placebo og quetiapin hos

voksne patienter med akut mani indikerede, at kombinationen af quetiapin og lithium

medfører flere bivirkninger (63 % versus 48 % ved quetiapin i kombination med placebo).

Resultaterne for sikkerhed viste en højere forekomst af ekstrapyramidale symptomer, der

blev rapporteret hos 16,8 % af patienterne i gruppen med lithium som tillægsbehandling og

hos 6,6 % i gruppen med placebo som tillægsbehandling, hvor størstedelen bestod af

tremor, som blev rapporteret hos 15,6 % af patienterne i gruppen med lithium som

tillægsbehandling og hos 4,9 % af gruppen med placebo som tillægsbehandling.

Forekomsten af somnolens var højere i gruppen med quetiapin og lithium som

tillægsbehandling (12,7 %) sammenlignet med quetiapin og placebo som tillægsbehandling

(5,5 %). Derudover oplevede en højere procentdel af de patienter, der blev behandlet i

gruppen med lithium som tillægsbehandling (8,0 %) vægtøgning (≥7 %) ved afslutning af

behandlingen sammenlignet med patienterne i gruppen med placebo som tillægsbehandling

(4,7 %).

Recidivforebyggende langtidsforsøg havde en open label-periode (fra 4 til 36 uger), hvor

patienterne blev behandlet med quetiapin, efterfulgt af en randomiseret afvænningsperiode,

hvor patienterne blev randomiseret til quetiapin eller placebo. Hos de patienter, der blev

randomiseret til quetiapin, sås en gennemsnitlig vægtøgning på 2,56 kg i open label-

perioden, og i uge 48 i den randomiserede periode var den gennemsnitlige vægtøgning

3,22 kg sammenlignet med open-label baseline. Hos de patienter, der blev randomiseret til

placebo, sås en gennemsnitlig vægtøgning på 2,39 kg i open label-perioden, og i uge 48 i

den randomiserede periode var vægtøgningen 0,89 kg sammenlignet med open-label

baseline.

I placebokontrollerede forsøg med ældre patienter med demensrelateret psykose var

hyppigheden af cerebrovaskulære bivirkninger pr. 100 patientår ikke højere hos

quetiapinbehandlede patienter end hos placebobehandlede patienter.

I alle placebokontrollerede korttidsforsøg med monoterapi hos patienter med et baseline

neutrofiltal ≥1,5 x 10

/l var hyppigheden af mindst et tilfælde af ændring i neutrofiltallet

<1,5 x 10

/l hos quetiapinbehandlede patienter 1,9 % sammenlignet med 1,5 % hos de

patienter, som fik placebo. Hyppigheden af ændringer til >0,5-<1,0 x 10

/l var den samme

(0,2 %) hos de patienter, der fik quetiapin, som hos patienter, der fik placebo. I alle

kliniske forsøg (placebokontrollerede, open-label, aktiv komparator) med patienter med et

57470_spc.docx

Side 21 af 26

baseline-neutrofiltal ≥1,5 X 10

/l, lå hyppigheden af mindst ét tilfælde af ændring i

neutrofiltallet til <1,5 x 10

/l på 2,9 % og til 0,5 X 10

/l på 0,21 % hos patienter, der blev

behandlet med quetiapin.

Behandlingen med quetiapin var forbundet med dosisrelaterede fald i thyroideahormon-

niveauerne. Hyppigheden af ændringer i TSH var 3,2 % for quetiapin over for 2,7 % for

placebo. Hyppigheden af gensidige, potentielt klinisk signifikante ændringer i både T

eller

og TSH i disse forsøg var sjældne, og de observerede ændringer i thyroideahormon-

niveauerne var ikke forbundne med klinisk symptomatisk hypopthyroidisme. Reduktionen

i total og fri T

var maksimal inden for de første seks uger af quetiapinbehandlingen uden

yderligere reduktion under langtidsbehandlingen. I 2 ud 3 af alle tilfælde var ophør med

quetiapin-behandlingen forbundet med en reversering af virkningen på det totale og frie T

uanset behandlingens varighed.

Katarakter/linseuklarheder

I et klinisk forsøg, der skulle evaluere det kataraktogene potentiale ved quetiapin (200-800

mg/dag) over for risperidon (2-8 mg/dag) hos patienter med skizofreni eller skizoaffektiv

sindslidelse var procentdelen af patienter med øget linseuklarhed ikke højere for quetiapin

(4 %) sammenlignet med risperidon (10 %), hos patienter, der var blevet udsat for

lægemidlet i mindst 21 måneder.

Pædiatrisk population

Klinisk virkning

Quetiapins effekt og sikkerhed blev undersøgt i et 3-ugers placebokontrolleret forsøg

vedrørende behandling af mani (n=284 patienter fra USA i alderen 10-17). Ca. 45 % af

patientpopulationen havde en yderligere diagnose af ADHD. Endvidere blev der udført et

6-ugers placebokontrolleret forsøg vedrørende behandling af skizofreni (n=222 patienter i

alderen 13-17). I begge forsøg blev patienter med kendt manglende respons på quetiapin

ekskluderet. Behandlingen med quetiapin blev begyndt med 50 mg/dag og blev dag 2 øget

til 100 mg/dag; derefter blev dosen titreret til en måldosis (mani 400-600 mg/dag;

skizofreni 400-800 mg/dag) i trin på 100 mg/dag givet to eller tre gange daglig.

I maniforsøget var forskellen i LS-gennemsnitsændringen fra baseline i YMRS-totalscore

(aktiv minus placebo) –5,21 for quetiapin 400 mg/dag og –6,56 for quetiapin 600 mg/dag.

Responsrater (YMRS-forbedring ≥50 %) var 64 % for quetiapin 400 mg/dag, 58 % for

600 mg/dag og 37 % i placebogruppen.

I skizofreniforsøget var forskellen i LS-gennemsnitsændring fra baseline i PANSS-

totalscore (aktiv minus placebo) –8,16 for quetiapin 400 mg/dag og –9,29 for quetiapin

800 mg/dag. I hverken lavdosis- (400 mg/dag) eller højdosis-regimet (800 mg/dag) var

quetiapin bedre end placebo med hensyn til procentdelen af patienter, der fik respons,

defineret som ≥30 % reduktion fra baseline i PANSS-totalscore. Både i mani og skizofreni

resulterede højere doser i numerisk lavere responsrater.

I et tredje korttids placebokontrolleret monoterapistudie med quetiapin tabletter til børn og

unge (10-17 år) med bipolar depression blev virkningen ikke påvist.

Der foreligger ingen data om vedligeholdelse af effekt eller forebyggelse af

tilbagevendende sygdomsepisoder i denne aldersgruppe.

57470_spc.docx

Side 22 af 26

Klinisk sikkerhed

I det korttids placebokontrollerede monoterapistudie med quetiapin, der er beskrevet

ovenfor, var den samlede forekomst af ekstrapyramidale symptomer i den aktive arm

12,9 % for quetiapin og 5,3 % for placebo i skizofrenistudiet, 3,6 % vs. 1,1 % i bipolar

mani-studiet og 1,1 % vs. 0 % i bipolar depression-studiet. Vægtstigning på ≥ 7 %

sammenlignet med baseline-vægt i den aktive arm var 17 % vs. 2,5 % i skizofreni- og

bipolar mani-studierne og 13,7 % vs. 6,8 % i bipolar depression-studiet.

Selvmordsrelaterede hændelser i den aktive arm vs. placebo var 1,4 % vs. 1,3 % i

skizofreni-studiet, 1,0 % vs. 0 % i bipolar mani-studiet og 1,1 % vs. 0 % i bipolar

depression-studiet. I en forlænget opfølgningsfase efter endt behandling i bipolar

depression-studiet var der yderligere to selvmordsrelaterede hændelser hos to patienter; en

af disse patienter var i quetiapin-behandling, da hændelsen fandt sted.

Langtidssikkerhed

En 26-ugers open-label-forlængelse af de akutte forsøg (n=380 patients) med quetiapin

med en fleksibel dosis på 400-800 mg/dag gav yderligere sikkerhedsdata. Stigninger i

blodtryk blev rapporteret hos børn og unge, og øget appetit, ekstrapyramidale symptomer

og forhøjelser i serumprolaktin blev rapporteret med større hyppighed hos børn og unge

end hos voksne patienter (se pkt. 4.4 og 4.8). Hvad angår vægtstigning, når der korrigeres

for normal vækst over længere tid, blev en stigning på mindst 0,5 standardafvigelse fra

baseline i Body Mass Index (BMI) anvendt som et mål for en klinisk signifikant ændring;

18,3 % af patienter, som blev behandlet med quetiapin i mindst 26 uger, opfyldte dette

kriterium.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Quetiapin absorberes godt efter oral administration. Quetiapin depottabletter opnår peak

quetiapin og norquetiapin plasmakoncentrationer ca. 6 timer efter administration (Tmax).

Steady-state peak molære koncentrationer af den aktive metabolit norquetiapin er 35 % af

den, der er set for quetiapin.

Farmakokinetikken af quetiapin og norquetiapin er lineær og proportional med dosis for

doser op til 800 mg administreret en gang daglig. Når quetiapin depottabletter

administreret en gang daglig sammenlignes med den samme totale daglige dosis af

quetiapintabletter med umiddelbar udløsning (quetiapinfumarat) givet som tabletter to

gange daglig, er arealet under plasma koncentration-tids kurven (AUC) ekvivalent, men

den maksimale plasmakoncentration (Cmax) er 13 % lavere. Når quetiapin depottabletter

sammenlignes med quetiapin tabletter med umiddelbar udløsning er AUC for norquetiapin

metabolitten 18 % lavere.

I et forsøg hvor man undersøgte effekten af føde på biotilgængeligheden af quetiapin, blev

der fundet, at et måltid med et højt fedtindhold medførte signifikante stigninger i quetiapin

depottabletters Cmax og AUC på henholdsvis ca. 50 % og 20 %. Det kan ikke udelukkes,

at effekten af et måltid med et højt fedtindhold er endnu større for denne formulering. Til

sammenligning havde et let måltid ingen signifikant effekt på quetiapins Cmax eller AUC.

Det anbefales, at quetiapin depottabletter tages en gang daglig uden samtidig

fødeindtagelse.

Fordeling

Quetiapin er ca. 83 % bundet til plasmaproteiner.

57470_spc.docx

Side 23 af 26

Biotransformation

Quetiapin metaboliseres i vid udstrækning i leveren, hvor umetaboliseret quetiapin udgør

mindre end 5 % af uomdannet lægemiddelrelateret stof i urinen eller afføringen efter

indgift af radioaktivt mærket quetiapin.

In vitro-undersøgelser påviste, at CYP3A4 er det primære enzym ansvarligt for cytochrom

P450-medieret metabolisme af quetiapin. Norquetiapin er primært dannet og elimineret via

CYP3A4.

Quetiapin og flere af stoffets metabolitter (inkl. norquetiapin) er svage inhibitorer af

human cytochrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4 aktiviteter in vitro. In vitro CYP-

inhibering ses kun ved koncentrationer ca. 5-50 gange højere end de, der ses ved et

doseringsinterval hos mennesker på 300-800 mg/dag. På basis af disse in vitro-resultater er

det usandsynligt, at samtidig indgift af quetiapin og anden medicin, vil resultere i klinisk

signifikant lægemiddelinhibering af cytochrom P450-medieret metabolisme af det andet

stof. Det ses fra dyrestudier, at quetiapin kan inducere cytochrom P450-enzymer. I et

specifikt interaktionsforøg hos psykotiske patienter sås dog ingen stigning i cytochrom

P450-aktiviteten efter administration af quetiapin.

Elimination

Halveringstiden for eliminering af quetiapin og norquetiapin er henholdsvis ca. 7 og 12

timer. Ca. 73 % af det radioaktivt mærkede stof blev udskilt i urinen og 21 % i afføringen

med mindre end 5 % af den totale radioaktivitet stammende fra uomdannet lægemiddel-

relateret stof. Den gennemsnitlige molære dosisfraktion af fri quetiapin og den aktive

humane plasmametabolit norquetiapin er <5 % udskilt i urinen.

Specielle populationer

Køn

Der er ingen forskel mellem mænd og kvinder, hvad angår quetiapins kinetik.

Ældre

Den gennemsnitlige clearance af quetiapin hos ældre er ca. 30-50 % lavere end hos voksne

mellem 18 og 65 år.

Nedsat nyrefunktion

Quetiapins gennemsnitlige plasmaclearance blev reduceret med ca. 25 % hos personer med

nedsat nyrefunktion (kreatininclearance mindre end 30 ml/min/1,73 m

), men de

individuelle clearanceværdier ligger inden for normalområdet.

Nedsat leverfunktion

Quetiapins gennemsnitlige plasmaclearance er reduceret med ca. 25 % hos personer med

nedsat leverfunktion (stabil alkoholisk cirrhosis). Da quetiapin metaboliseres i udstrakt

grad i leveren forventes højere plasmaværdier hos personer med nedsat leverfunktion. Det

kan være nødvendigt med dosisjustering i denne patientgruppe (se pkt. 4.2).

Pædiatrisk population

Farmakokinetiske data blev undersøgt hos 9 børn i alderen 10-12 år og 12 unge, som var

på steady-state behandling med 400 mg quetiapin to gange daglig. Ved steady-state lignede

de dosisnormaliserede plasmaniveauer af moderstoffet, quetiapin, hos børn og unge

(10-17 år) generelt voksnes, selvom C

hos børn var i den højere ende af det område, som

57470_spc.docx

Side 24 af 26

blev observeret hos voksne. AUC og C

for den aktive metabolit, norquetiapin, var

højere, ca. hhv. 62 % og 49 % hos børn (10-12 år) og hhv. 28 % og 14 % hos unge (13-

17 år) sammenlignet med voksne.

Der foreligger ingen oplysninger om brug af quetiapin depottabletter hos børn og unge.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der sås ingen evidens for genotoksicitet i en serie af in vitro og in vivo

genotoksicitetsstudier. Hos laboratoriedyr sås i klinisk relevante eksponeringsniveauer

følgende afvigelser, som indtil videre ikke er bekræftet i længerevarende klinisk forskning:

Der er set pigmentaflejringer i skjoldbruskkirtlen hos rotter. Hos cynomolgus aber er der

observeret hypertrofi af skjoldbruskkirtlens follikelceller, en nedsættelse af T

plasmaniveauet, fald i hæmoglobinkoncentrationerne samt et fald i antallet af røde og

hvide blodlegemer og hos hunde er der set linseuklarheder og katarakt (angående

katarakter/linseuklarheder, se pkt 5.1).

I et embryoføtal toksicitetsstudie hos kaniner var den føtale incidens af carpal/tarsal

bøjning øget. Denne virkning forekom i tilfælde af tydelige maternelle påvirkninger, som

f.eks. reduceret vægtøgning. Disse påvirkninger var tydelige ved maternel

ekspositionsniveauer svarende til eller lidt over ekspositionsniveauer hos mennesker ved

maksimal terapeutisk dosis. Relevansen af disse fund for mennesker er ukendt.

I et fertilitetsstudie hos rotter så man marginal reduktion i fertilitet hos hanrotter og

pseudodrægtighed, langvarige perioder med diestrus, øget precoital interval og nedsat

drægtighedsrate. Disse virkninger er relateret til forhøjet prolaktinniveauer og ikke direkte

relevant for mennesker på grund af artsforskelle i den hormonelle reproduktionskontrol.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kerne

Methacrylsyre-ethylacrylat copolymer (1:1), type A

Lactose vandfri

Magnesiumstearat

Krystallinsk maltose

Talcum

Overtræk

Methacrylsyre-ethylacrylat copolymer (1:1), type A

Triethylcitrat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

57470_spc.docx

Side 25 af 26

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hvid, uigennemsigtigt PVC/PCTFE-aluminiumfolieblister og en indlægsseddel, i æske.

Pakningsstørrelser

50 mg: 10, 30, 50, 60, 100 og 180 stk.

150 mg: 10, 30, 50, 60, 100 og 180 stk.

200 mg: 10, 30, 50, 60, 100 og 180 stk.

300 mg: 10, 30, 50, 60, 100 og 180 stk.

400 mg: 10, 30, 50, 60, 100 og 180 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pharmathen S.A.

6 Dervenakion St.

153 51 Pallini, Attiki

Grækenland

Repræsentant

Pharmathen S.A.

44 Kifissias Avenue

15125 Marousi, Attiki

Grækenland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

50 mg:

57470

150 mg: 57471

200 mg: 57472

300 mg: 57473

400 mg: 57474

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

6. marts 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

57470_spc.docx

Side 26 af 26