Ariadigne
Primær information
- Handelsnavn:
- Ariadigne 50 mg depottabletter
- Aktiv bestanddel:
- QUETIAPIN FUMARAT
- Tilgængelig fra:
- Pharmathen S.A.
- ATC-kode:
- N05AH04
- INN (International Name):
- QUETIAPIN FUMARAT
- Dosering:
- 50 mg
- Lægemiddelform:
- depottabletter
- Brugt til:
- Mennesker
- Medicin typen:
- Allopatiske stof
Dokumenter
- for sundhedspersonale:
- Produktresumé
-
- for den brede offentlighed:
- Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.
Anmode informationsbrochure for offentligheden.
Lokation
- Fås i:
-
Danmark
- Sprog:
- dansk
Andre oplysninger
Status
- Kilde:
- Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
- Autorisationsnummer:
- 57470
- Sidste ændring:
- 22-02-2018
Produktresumé
6. marts 2017
PRODUKTRESUMÉ
for
Ariadigne, depottabletter
0.
D.SP.NR.
30210
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Ariadigne
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
50 mg
En tablet indeholder 50 mg quetiapin (som quetiapinfumarat).
Hjælpestof som behandleren skal være opmærksom på: 14 mg lactose (vandfri) pr. tablet.
150 mg
En tablet indeholder 150 mg quetiapin (som quetiapinfumarat).
Hjælpestof som behandleren skal være opmærksom på: 42 mg lactose (vandfri) pr. tablet.
200 mg
En tablet indeholder 200 mg quetiapin (som quetiapinfumarat).
Hjælpestof som behandleren skal være opmærksom på: 56 mg lactose (vandfri) pr. tablet.
300 mg
En tablet indeholder 300 mg quetiapin (som quetiapinfumarat).
Hjælpestof som behandleren skal være opmærksom på: 85 mg lactose (vandfri) pr. tablet.
400 mg
En tablet indeholder 400 mg quetiapin (som quetiapinfumarat).
Hjælpestof som behandleren skal være opmærksom på: 113 mg lactose (vandfri) pr. tablet.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
57470_spc.docx
Side 1 af 26
3.
LÆGEMIDDELFORM
Depottabletter
50 mg
Hvide eller næsten hvide, runde, bikonvekse, 7,1 mm i diameter og 3,2 mm tykke tabletter
mærket "50" på den ene side.
150 mg
Hvide eller næsten hvide, ovale, bikonvekse, 13,6 mm lange, 6,6 mm bredde og 4,2 mm
tykke tabletter mærket "150" på den ene side.
200 mg
Hvide eller næsten hvide, ovale, bikonvekse, 15,2 mm lange, 7,7 mm bredde og 4,8 mm
tykke tabletter mærket "200" på den ene side.
300 mg
Hvide eller næsten hvide, ovale, bikonvekse, 18,2 mm lange, 8,2 mm bredde og 5,4 mm
tykke tabletter mærket "300" på den ene side.
400 mg
Hvide eller næsten hvide, ovale, bikonvekse, 20,7 mm lange, 10,2 mm bredde og 6,3 mm
tykke tabletter mærket "400" på den ene side.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Ariadigne er indiceret til:
behandling af skizofreni
behandling af bipolar lidelse:
Til behandling af moderate til svære maniske episoder inden for bipolar lidelse.
Til behandling af svære depressive episoder inden for bipolar lidelse.
Til forebyggelse af tilbagevendende maniske eller depressive sygdomsepisoder hos
patienter med bipolar lidelse, som tidligere har responderet på quetiapinbehandling.
supplerende behandling af depressive episoder hos patienter med unipolar depression
(major depression), der har suboptimalt respons på monoterapi med antidepressiva (se
pkt. 5.1). Inden behandlingen indledes, bør klinikerne tage højde for sikkerhedsprofilen
for quetiapin (se pkt. 4.4).
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Der er forskellig dosering for hver indikation. Det er derfor vigtigt, at patienterne får klare
oplysninger om den korrekte dosis ved deres sygdom.
57470_spc.docx
Side 2 af 26
Voksne
Til behandling af skizofreni og moderate til svære maniske episoder inden for bipolar
lidelse
Ariadigne bør tages mindst 1 time før et måltid. Ved behandlingstart er den daglige dosis
300 mg på dag 1 og 600 mg på dag 2. Den anbefalede daglige dosis er 600 mg, dosis kan
dog øges til 800 mg daglig, hvis det er klinisk begrundet. Afhængigt af det klinske respons
og tolerabiliteten hos den enkelte patient, bør dosis justeres inden for det effektive
doseringsinterval mellem 400 mg og 800 mg pr. dag. Justering af dosis er ikke nødvendigt
til vedligeholdelsesbehandling af skizofreni.
Til behandling af svære depressive episoder inden for bipolar lidelse
Ariadigne bør tages ved sengetid. Den totale daglige dosis for de første fire dages
behandling er 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) og 300 mg (dag 4). Den
anbefalede dosis er 300 mg. I kliniske forsøg sås der ingen yderligere fordel i 600 mg
gruppen i forhold til 300 mg gruppen (se pkt. 5.1). Enkelte patienter kan have gavn af en
dosis på 600 mg. Doser højere end 300 mg bør initieres af læger med erfaring i behandling
af bipolar lidelse. Kliniske forsøg har indikeret, at ved mistanke om toleransudvikling kan
en reduktion af dosis til minimum 200 mg hos enkelte patienter overvejes.
Til forebyggelse af tilbagevendende sygdomsepisoder inden for bipolar lidelse
Til forebyggelse af tilbagevendende sygdomsepisoder ved maniske, blandede eller
depressive inden for bipolar lidelse, bør de patienter, som har responderet på Ariadigne ved
akut behandling af bipolar lidelse, fortsætte Ariadigne-behandlingen ved samme dosis
taget ved sengetid. Ariadigne-dosis kan, afhængigt af det kliniske respons og tolerabiliteten
hos den enkelte patient, justeres inden for doseringsintervallet mellem 300 mg og 800 mg/-
dag. Det er vigtigt, at der anvendes lavest effektive dosis til vedligeholdelsesbehandling.
Som supplerende behandling ved depressive episoder ved unipolar (major) depression
Ariadigne bør tages inden sengetid. Initial dosis er 50 mg på dag 1 og 2 og 150 mg på dag
3 og 4. I korttidsforsøg blev den antidepressive virkning observeret ved 150 og 300 mg
daglig, når lægemidlet blev givet som supplerende behandling (i kombination med
amitriptylin, bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin
og venlafaxin – se pkt. 5.1) og ved 50 mg daglig i korttidsforsøg med monoterapi. Der er
øget risiko for bivirkninger ved højere doser. Klinikerne bør derfor sikre sig, at den laveste
effektive dosis, startende med 50 mg/dag, anvendes i behandlingen. Behovet for at øge
dosis fra 150 til 300 mg daglig skal baseres på en individuel evaluering.
Skift fra quetiapin tabletter med almindelig udløsning
Et forenklet doseringsregime kan opnås ved, at patienter som bliver behandlet med
quetiapintabletter med umiddelbar udløsning 2 gange daglig skiftes til Ariadigne
depottabletter ved ekvivalente totaldoser indtaget en gang daglig. Det kan være nødvendigt
med individuelle dosisjusteringer.
Ældre
Ariadigne bør, som andre antipsykotika og antidepressiva anvendes med forsigtighed til
ældre, især i den indledende doseringsperiode. Der kan være behov for en langsommere
dosistitrering og en lavere daglig terapeutisk dosis af Ariadigne end hos yngre patienter.
Quetiapins gennemsnitlige plasmaclearance var reduceret med 30 % til 50 % hos ældre,
sammenlignet med yngre patienter. En startdosis på 50 mg/dag anbefales til ældre
57470_spc.docx
Side 3 af 26
patienter. Afhængigt af klinisk respons og tolerabilitet hos den enkelte patient, kan dosis
øges trinvist med 50 mg/dag, indtil effektiv dosis er opnået.
Hos ældre med depressive episoder i forbindelse med unipolar depression skal der indledes
med en dosis på 50 mg/dag på dag 1-3, hvorefter dosis øges til 100 mg/dag på dag 4 og til
150 mg/dag på dag 8. Den laveste effektive dosis, startende med 50 mg/dag, skal anvendes.
Dosis kan øges til 300 mg/dag, hvis dette vurderes nødvendigt efter en individuel
evaluering af patienten, men denne dosis bør ikke gives før dag 22 i behandlingsforløbet.
Sikkerhed og effekt er ikke undersøgt hos patienter over 65 år med depressive episoder
inden for bipolar lidelse.
Pædiatrisk population
Ariadigne anbefales ikke til brug hos børn og unge under 18 år på grund af manglende data
til støtte for brugen i denne aldersgruppe. De forhåndenværende beviser fra
placebokontrollerede kliniske forsøg er anført i pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2.
Nedsat nyrefunktion
Justering af dosis er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion.
Nedsat leverfunktion
Quetiapin metaboliseres i vid udstrækning i leveren. Derfor bør Ariadigne, især i den
indledende doseringsperiode, anvendes med forsigtighed hos patienter med kendt
leverfunktionsnedsættelse. Patienter med nedsat leverfunktion bør starte med 50 mg/dag.
Dosis kan øges trinvis med på 50 mg/dag til en effektiv dosis, afhængig af klinisk respons
og tolerabilitet hos den enkelte patient.
Administration
Ariadigne bør administreres en gang daglig, uden mad. Tabletterne skal synkes hele og må
ikke deles, tygges eller knuses.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført
i pkt. 6.1.
Samtidig administrering af cytochrom P450 3A4 inhibitorer, såsom HIV-proteaseinhibi-
torer, svampemidler af azoltypen, erythromycin, clarithromycin og nefazodon er
kontraindiceret (se pkt. 4.5).
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Da Ariadigne har flere indikationer, bør sikkerhedsprofilen overvejes i forhold til den
enkelte patients diagnose og den dosis, der administreres. Virkning og sikkerhed ved
supplerende behandling af patienter med unipolar depression er ikke blevet evalueret ved
langtidsforsøg. Imidlertid er virkning og sikkerhed ved monoterapi hos voksne patienter
blevet evalueret ved langtidsforsøg (se pkt. 5.1).
Pædiatrisk population
Quetiapin anbefales ikke til brug hos børn og unge under 18 år på grund af manglende data
til støtte for brugen i denne aldersgruppe. Kliniske forsøg med quetiapin har vist, at ud
over den kendte sikkerhedsprofil identificeret hos voksne (se pkt. 4.8) indtrådte visse
bivirkninger med større hyppighed hos børn og unge sammenlignet med voksne (øget
57470_spc.docx
Side 4 af 26
appetit, forhøjet serumprolaktin, opkastning, rhinitis og synkope), eller der kan være
forskellige implikationer for børn og unge (ekstrapyramidale symptomer og irritabilitet).
Der blev identificeret en bivirkning, som ikke tidligere er set i forsøg med voksne (forhøjet
blodtryk). Ændringer i thyroidea-funktionstest er også blevet observeret hos børn og unge.
Endvidere er langsigtede sikkerhedskonsekvenser af behandlingen med quetiapin på vækst
og modning ikke blevet undersøgt ud over 26 uger. Langsigtede konsekvenser for kognitiv
og adfærdsmæssig udvikling kendes ikke.
I placebo-kontrollerede kliniske forsøg med børn og unge patienter, er quetiapin blevet
forbundet med en øget forekomst af ekstrapyramidale symptomer (EPS) sammenlignet
med placebo hos patienter behandlet for skizofreni, bipolar mani og bipolar depression (se
pkt. 4.8).
Selvmord/selvmordstanker eller klinisk forværring
Depression er forbundet med en øget risiko for selvmordstanker, selvdestruktiv adfærd og
selvmord (selvmordsrelaterede hændelser). Risikoen varer ved, indtil der forekommer
signifikant remission. Da det ikke er sikkert, at der sker en forbedring i de første få til flere
uger af behandlingen, bør patienterne monitoreres tæt indtil bedring. Generel klinisk
erfaring viser, at selvmordsrisikoen kan stige i restitutionens tidlige stadier.
Desuden bør læger overveje den potentielle risiko for selvmordsrelaterede hændelser efter
pludseligt ophør af behandling med quetipin, som følge af de kendte risikofaktorer for den
behandlede sygdom.
Andre psykiske lidelser, for hvilke der ordineres quetiapin, er også forbundet med en øget
risiko for selvmordsrelaterede hændelser. Derudover kan disse lidelser være komorbide
ved depressive episoder. De samme forholdsregler, som der tages ved behandling af
patienter med depressive episoder, bør derfor tages ved behandling af patienter med andre
psykiske lidelser.
Patienter med selvmordsrelaterede hændelser i anamnesen og patienter med hyppige
selvmordstanker inden behandlingsstart har en højere risiko for suicidale tanker eller
selvmordsforsøg, og disse patienter skal defor monitoreres grundigt under behandlingen.
En metaanalyse af placebokontrollerede kliniske forsøg med antidepressiva hos voksne
patienter med psykiske lidelser viste en øget risiko for selvmordsadfærd ved antidepressiva
sammenlignet med placebo hos patienter under 25 år.
Tæt supervision af patienterne, og især af patienter i højrisikogruppe, skal ledsage den
medicinske behandling, specielt ved behandlingsstart og efter dosisjustering. Patienter
(eller patienternes plejere) skal underrettes om nødvendigheden af at monitorere en hvilken
som helst forværring i patienternes kliniske tilstand, selvmordsadfærd- eller tanker og
usædvanlige ændringer i adfærd og om straks at søge læge, hvis symptomerne optræder.
I placebokontrollerede, kliniske korttidsforsøg med patienter med depressive episoder
inden for bipolar lidelse sås en øget risiko for selvmordsrelaterede hændelser hos unge
voksne patienter under 25 år, som blev behandlet med quetiapin sammenlignet med dem,
som fik placebo (3,0 % versus 0 %). Kliniske forsøg med patienter med unipolar
depression viste, at hyppigheden af selvmordsrelaterede hændelser hos unge voksne
patienter (yngre end 25 år) var 2,1 % (3/144) for quetiapin og 1,3 % (1/75) for placebo.
57470_spc.docx
Side 5 af 26
Metabolisk risiko
I betragtning af den observerede risiko for forværring af deres metaboliske profil, herunder
ændringer i vægt, blodglucose (se hyperglykæmi) og lipider, som blev set i kliniske
undersøgelser, bør patientens metaboliske parametre vurderes på tidspunktet for
behandlingsstart og ændringer i disse parametre bør kontrolleres regelmæssigt i løbet af
behandlingen. Forværring i disse parametre skal behandles klinisk hensigtsmæssigt (se
også pkt. 4.8).
Extrapyramidale symptomer
I placebo-kontrollerede kliniske forsøg med voksne patienter var quetiapin forbundet med
en øget forekomst af ekstrapyramidale symptomer (EPS) sammenlignet med placebo hos
patienter, som blev behandlet for depressive episoder inden for bipolar lidelse og unipolar
depression (se pkt. 4.8 og 5.1).
Anvendelse af quetiapin er blevet forbundet med udvikling af akatisi, som er karakteriseret
ved subjektivt ubehagelig eller generende rastløshed med behov for at bevæge sig hyppigt,
ledsaget af en manglende evne til at sidde eller stå stille. Sandsynligheden for, at dette
opstår, er størst inden for de første par uger af behandlingen. Hos patienter med disse
symptomer kan en forøgelse af dosis have en ugunstig virkning.
Tardiv dyskinesi
Hvis der udvises tegn og symptomer på tardiv dyskinesi, bør det overvejes, om quetiapin
dosis skal reduceres eller behandlingen ophøre. Symptomer på tardiv dyskinesi kan
forværres eller endda opstå efter behandlingsophør (se pkt. 4.8).
Døsighed og svimmelhed
Quetiapinbehandling er blevet forbundet med døsighed og relaterede symptomer som f.eks.
sedation (se pkt. 4.8). I kliniske forsøg på patienter med bipolar depression og unipolar
depression indtrådte det sædvanligvis inden for de første 3 dages behandling, og
intensiteten var hovedsagelig mild til moderat. Patienter som får døsighed i svær grad, kan
have brug for hyppigere kontakt i minimum 2 uger fra døsighed indtræder eller indtil
symptomerne forbedres, og det kan være nødvendigt at overveje seponering.
Ortostatisk hypotension
Behandlingen med quetiapin har været forbundet med ortostatisk hypotension ledsaget af
svimmelhed (se pkt. 4.8). Ligesom døsighed indtræder dette sædvanligvis i løbet af den
indledende periode med dosistitrering. Det kan øge risikoen for faldulykker, især hos
den ældre del af populationen. Derfor skal patienterne rådes til at udøve forsigtighed, indtil
de kender medicinens potentielle virkning.
Quetiapin bør anvendes med forsigtighed til patienter med kendt kardiovaskulær sygdom,
cerebrovaskulær sygdom eller andre tilstande, hvor patienten er disponeret for
hypotension. Dosisreduktion eller mere gradvis titrering bør overvejes hvis ortostatisk
hypotension opstår, specielt hos patienter med underliggende kardiovaskulær sygdom.
Søvnapnøsyndrom
Der er rapporteret om søvnapnøsyndrom hos patienter i behandling med quetiapin.
Quetiapin skal anvendes med forsigtighed til patienter, der samtidig får
centralnervesystemdepressiva og som tidligere har haft eller har risiko for søvnapnø, f.eks.
overvægtige patienter eller mandlige patienter.
57470_spc.docx
Side 6 af 26
Krampeanfald
I kontrollerede kliniske forsøg sås ingen forskel i hyppigheden af krampeanfald hos
patienter behandlet med quetiapin eller placebo. Der foreligger ingen data om hyppigheden
af krampeanfald hos patienter med krampelidelser. Som for andre antipsykotika bør
forsigtighed udvises ved behandling af patienter, som tidligere har oplevet krampeanfald
(se pkt. 4.8).
Malignt neuroleptikasyndrom
Malignt neuroleptikasyndrom er blevet sat i forbindelse med antipsykotisk
behandling, inklusiv quetiapin (se pkt. 4.8). Kliniske tegn er bl.a. hypertermi,
bevidsthedsændring, muskelstivhed, autonome forstyrrelser og forhøjet kreatinfosfokinase.
I sådanne tilfælde bør behandlingen med quetiapin ophøre og passende medicinsk
behandling påbegyndes.
Alvorlig neutropeni
og agranulocytose
I kliniske forsøg med quetiapin er der set alvorlig neutropeni (neutrofiltal <0,5 x 10
/L). De
fleste alvorlige neutropenitilfælde er sket inden for et par måneder efter quetiapin
behandlingen er startet. Der var tilsyneladende ingen dosissammenhæng.
Erfaringer opnået efter markedsføring viser, at nogle tilfælde var fatale.
Mulige neutropeni risikofaktorer er et eksisterende lavt antal hvide blodlegemer (WBC) og
tidligere medicininduceret neutropeni. Nogle tilfælde forekom imidlertid hos patienter
uden allerede eksisterende risikofaktorer. Quetiapin skal seponeres hos patienter med et
neutrofiltal <1,0 x 10
/L. Patienterne skal observeres med hensyn til tegn og symptomer på
infektion og neutrofiltallet skal følges (indtil det overstiger <1,5 x 10
/L) (se pkt. 5.1).
Neutropeni bør overvejes hos patienter med infektion eller feber, især ved fravær af
tydelig(e) prædisponerende faktor(er), og bør behandles klinisk hensigtsmæssigt.
Patienterne bør rådes til straks at rapportere forekomsten af tegn/symptomer i
overensstemmelse med agranulocytose eller infektion (f.eks, feber, svaghed, sløvhed, eller
ondt i halsen) på ethvert tidspunkt under quetiapinbehandling. Sådanne patienter bør have
lavet et leukocyttal og et absolut neutrofiltal (ANC) hurtigt, især i fravær af disponerende
faktorer.
Antikolinerg (muskarine) virkning
Norquetiapin, som er en aktiv metabolit for quetiapin, har moderat til stærk affinitet til
flere undertyper af muskarinreceptorer. Dette bidrager til, at bivirkninger viser
antikolinerge virkninger ved anvendelse af quetiapin i de anbefalede doser ved samtidig
anvendelse med anden medicin, der har antikolinerg virkning, og i tilfælde af
overdosering. Quetiapin skal anvendes med forsigtighed til patienter, der får medicin med
antikolinerg (muskarin) virkning. Quetiapin skal anvendes med forsigtighed til patienter
med nuværende eller tidligere urinretention, klinisk signifikant prostatahypertrofi,
tarmobstruktion eller beslægtede lidelser, øget intraokulært tryk eller snævervinklet
glaukom (se pkt. 4.5, 4.8, 4.9 og 5.1.).
Interaktioner
Se desuden pkt. 4.5.
Samtidig brug af quetiapin og en stærk leverenzyminducer, som f.eks. carbamazepin eller
phenytoin, medfører et betydeligt fald i quetiapins plasmakoncentration, hvilket kan
påvirke effekten af quetiapinbehandling. Hos patienter som er i behandling med en
57470_spc.docx
Side 7 af 26
leverenzyminducer, bør initiering af quetiapin kun ske, såfremt lægen vurderer, at
fordelene ved quetiapin overstiger risici ved at stoppe behandlingen med
leverenzyminduceren. Det er vigtigt, at enhver ændring af behandlingen med induceren
sker gradvist og hvis nødvendigt, at erstatte denne med en non-inducer (f.eks
natriumvalproat).
Vægt
Der er blevet rapporteret vægtøgning hos patienter, som er blevet behandlet med quetiapin,
og patienterne bør derfor monitoreres og behandles klinisk hensigtsmæssigt i
overensstemmelse med de gældende retningslinjer for antipsykotisk behandling (se pkt. 4.8
og 5.1).
Hyperglykæmi
Der er i sjældne tilfælde blevet rapporteret om hyperglykæmi og/eller udvikling eller
forværring af diabetes, sommetider i forbindelse med ketoacidose eller koma, herunder
nogle letale tilfælde (se pkt. 4.8). I nogle tilfælde blev der rapporteret om en forudgående
øgning af legemsvægten, hvilket kan være en prædisponerende faktor. Passende klinisk
monitorering i overensstemmelse med de gældende retningslinjer for antispykotisk
behandling anbefales.
Patienter, der behandles med antipsykotisk medicin, herunder quetiapin, bør observeres for
tegn og symptomer på hyperglykæmi (såsom polydipsi, polyuri, polyfagi og svækkelse),
og patienter med diabetes mellitus eller risikofaktorer for diabetes mellitus bør monitoreres
regelmæssigt for dårligere glukosekontrol. Vægten skal monitoreres regelmæssigt.
Lipider
I kliniske forsøg med quetiapin er der set stigninger i triglycerider, LDLog totalkolesterol
og fald i HDL-kolesterol (se pkt. 4.8). Lipidændringer skal håndteres i henhold til normal
klinisk praksis.
QT-forlængelse
Quetiapin blev i kliniske forsøg og ved anvendelse i henhold til produktresuméet ikke
forbundet med vedvarende forlængelse af QT-intervaller. Efter markedsføring er der
rapporteret QT-forlængelse for quetiapin ved de terapeutiske doser (se pkt. 4.8) og ved
overdosering (se pkt. 4.9). Som med ethvert andet antipsykotika skal der udvises
forsigtighed, når quetiapin ordineres hos patienter med kardiovaskulær sygdom eller
familiær disponering for QT-forlængelse. Forsigtighed bør også udvises, når quetiapin
ordineres enten sammen med lægemidler, der er kendt for at øge QT-intervallet eller med
samtidig neuroleptika, specielt hos ældre, hos patienter med medfødt langt QT-syndrom,
hjerteinsufficiens, hjertehypertrofi, hypokalæmi eller hypomagnesæmi (se pkt. 4.5).
Kardiomyopati
yocarditis
Kardiomyopati og myocarditis er blevet rapporteret i kliniske studier og efter
markedsføring, men der er ikke blevet påvist en kausal sammenhæng med quetiapin.
Behandling med quetiapin bør revurderes hos patienter hvor der er mistanke om
kardiomyopati eller myocarditis.
Seponering
Der er beskrevet akutte seponeringssymptomer såsom søvnløshed, kvalme, hovedpine,
diarré, opkastning, svimmelhed og irritabilitet efter pludseligt ophør af quetiapin. Gradvis
seponering over en periode på mindst 1 til 2 uger anbefales (se pkt. 4.8).
57470_spc.docx
Side 8 af 26
Ældre patienter med demens-relateret psykose
Quetiapin er ikke godkendt til behandling af patienter med demens relateret psykose.
For nogle atypiske antipsykotika er der i randomiserede placebo-kontrollerede forsøg set
en ca. 3-dobbelt øget risiko for cerebrovaskulære bivirkninger i demenspopulationen.
Mekanismen bag denne øgede risiko kendes ikke. Det kan ikke udelukkes, at der er en øget
risiko for andre antipsykotika eller andre patientpopulationer. Quetiapin bør anvendes med
forsigtighed hos patienter med risiko for at få et slagtilfælde.
I en metaanalyse af atypiske antipsykotika er det blevet rapporteret, at ældre patienter med
demens relateret psykose er i øget risiko for at dø sammenlignet med placebo.
Mortalitetshyppigheden var hos quetiapin behandlede patienter i to 10-ugers placebo-
kontrollerede quetiapin forsøg i samme patientpopulation (n=710; gennemsnitsalder: 83 år,
interval: 56-99 år) 5,5 % mod 3,2 % i placebogruppen. Patienterne i disse forsøg døde af
en række forskellige årsager, som var i henhold til det forventede i denne population.
Dysfagi
Der er rapporteret dysfagi med quetiapin (se pkt. 4.8). Quetiapin bør anvendes med
forsigtighed hos patienter med risiko for aspirationspneumoni.
Forstoppelse og intestinal obstruktion
Forstoppelse udgør en risikofaktor for intestinal obstruktion. Forstoppelse og intestinal
obstruktion er set med quetiapin (se pkt. 4.8). Disse omfatter fatale rapporter hos
patienter med en højere risiko for intestinal obstruktion, der også omfatter dem, der
samtidig er i behandling med flere lægemidler, som nedsætter den intestinale motilitet
og/eller de, der ikke rapporterede symptomer på forstoppelse. Patienter med
intestinal
obstruktion/ileus bør følges med tæt monitorering og akut behandling.
Venøs tromboemboli (VTE)
Ved anvendelse af antipsykotiske lægemidler er der blevet rapporteret tilfælde af venøs
tromboemboli. Patienter behandlet med antipsykotiske lægemidler udviser ofte
risikofaktorer for VTE, og derfor skal alle risikofaktorer for VTE identificeres før og under
behandling med Quetiapin og forebyggende foranstaltninger skal foretages.
Pancreatitis
Pancreatitis er blevet rapporteret ved kliniske forsøg og efter markedsføring. Selvom ikke
alle tilfældene var påvirket af disse risikofaktorer, havde mange af patienterne blandt de
indberettede tilfælde efter markedsføring faktorer, som vides at være forbundet med
pancreatitis, herunder forhøjede triglycerider (se pkt. 4.4), galdesten og alkoholindtagelse.
Yderligere information
Der er begrænsede data for quetiapin i kombination med divalproex eller lithium til
behandling af akutte moderate til svære maniske episoder, dog var kombinations-
behandling veltolereret (se pkt. 4.8 og 5.1). Data viste additiv effekt ved uge 3.
Lactose
Ariadigne indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig
galactoseintolerans, en særlig form for heriditær lactasemangel (Lapp lactase deficiency)
eller glucose/galactosemalabsorption.
57470_spc.docx
Side 9 af 26
Forkert brug og misbrug
Der er indberettet tilfælde af forkert brug og misbrug. Der bør udvises forsigtighed ved
ordination af quetiapin til patienter, der har alkohol- og stofmisbrug i anamnesen.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Da quetiapin primært virker på centralnervesystemet, bør quetiapin anvendes med
forsigtighed, når det kombineres med andre centraltvirkende lægemidler og alkohol.
Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter, som samtidig får anden medicin
med antikolinerg (muskarin) virkning (se pkt. 4.4).
Cytochrom P450 (CYP) 3A4 er det primære enzym ved cytochrom P450 medieret
metabolisme af quetiapin. I et interaktionsforsøg hos raske forsøgspersoner medførte
samtidig administrering af quetiapin (25 mg) og ketoconazol (CYP 3A4 inhibitor) en
faktor 5 til 8 stigning i quetiapins AUC. På baggrund heraf er samtidig brug af quetiapin og
CYP 3A4 inhibitorer kontraindiceret. Det anbefales ligeledes ikke at indtage
grapefrugtjuice, når man er i behandling med quetiapin.
I et multidosis-forsøg i patienter til bestemmelse af quetiapins pharmakokinetik når det
administreres henholdsvis før og samtidig med carbamazepin (en kendt leverenzym-
inducer), gav samtidig behandling med carbamazepin en signifikant øget quetiapin
clearence. Denne øgede clearence reducerede den systemiske eksponering af quetiapin
(målt som AUC) til gennemsnitlig 13 % af eksponeringen ved quetiapin alene, selvom en
større effekt blev observeret hos nogle patienter. Som en konsekvens af denne interaktion,
kan lavere plasmakoncentrationer forekomme, hvilket kan påvirke effekten af quetiapin.
Samtidig indgift af quetiapin og phenytoin (en anden mikrosomal enzyminducer) medførte
en mærkbar stigning i clearence af quetiapin på ca. 450 %. Hos patienter, som er i
behandling med en leverenzyminducer, bør initiering af quetiapin behandling kun ske,
såfremt lægen vurderer, at fordelene ved quetiapin overstiger risici ved at stoppe
behandlingen med leverenzyminduceren. Det er vigtigt, at enhver ændring af behandlingen
med induceren sker gradvist og hvis nødvendigt, at erstatte denne med en non-inducer
(f.eks natriumvalproat) (se pkt. 4.4).
Quetiapins farmakokinetik blev ikke ændret signifikant som følge af samtidig
administration af de antidepressive midler imipramin (en kendt CYP2D6 inhibitior) eller
fluoxetin (en kendt CYP3A4 og CYP2D6 inhibitor).
Quetiapins farmakokinetik blev ikke ændret signifikant som følge af samtidig
administration af de antipsykotiske midler risperidon eller haloperidol. Samtidig indgift af
quetiapin og thioridazin medførte forøget clearence af quetiapin på omkring 70 %.
Quetiapins farmakokinetik ændredes ikke ved samtidig adminitrering af cimetidin.
Lithiums farmakokinetik ændredes ikke ved samtidig administrering af quetiapin.
I et 6-ugers randomiseret forsøg med lithium og quetiapin versus placebo og quetiapin hos
voksne patienter med akut mani, blev der observeret en højere forekomst af
ekstrapyramidale relaterede hændelser (især tremor), somnolens og vægtøgning hos
gruppen med lithium som tillægsbehandling sammenlignet med gruppen med placebo som
tillægsbehandling (se pkt. 5.1).
57470_spc.docx
Side 10 af 26
Ved samtidig administrering af natriumvalproat og quetiapin sås ingen klinisk relevant
ændring af farmakokinetikken. I en retrospektiv undersøgelse med børn og unge, som
modtog valproat, quetiapin eller begge dele, blev der observeret en højere forekomst af
leukopeni og neutropeni i kombinationsgruppen i forhold til i monoterapigrupperne.
Der er ikke udført formelle interaktionsforsøg med almindeligt anvendte kardiovaskulære
lægemidler.
Der bør udvises forsigtighed, når quetiapin anvendes samtidig med lægemidler, som er
kendt for at medføre elektrolytubalance eller øge QT intervallet.
Der er blevet indberettet falsk-positive resultater i forbindelse med enzym-immunanalyser
af metadon og tricykliske antidepressiva hos patienter, som har taget quetiapin. Det
anbefales, at man screener tvivlsomme immunanalyse-resultater med en passende
kromatografisk metode.
4.6
Graviditet og amning
Fertilitet
Virkningerne af quetiapin på human fertilitet er ikke blevet vurderet. Effekter forbundet
med forhøjet prolaktin niveauer blev set hos rotter, selvom disse ikke er direkte relevant
for mennesker (se pkt. 5.3).
Graviditet
Første trimester
Den moderate mængde af offentliggjorte data fra eksponerede graviditeter (dvs. mellem
300-1000
graviditeter
), herunder enkeltrapporter og nogle observationsstudier tyder ikke
på en øget risiko for misdannelser på grund af behandlingen. Men baseret på alle
tilgængelige data kan en endelig konklusion ikke drages. Dyreforsøg har vist
reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Derfor bør quetiapin kun anvendes under graviditet,
hvis fordelene berettiger de potentielle risici.
Tredje trimester
Nyfødte, der er blevet udsat for antipsykotika, (herunder quetiapin) i løbet af graviditetens
tredje trimester har risiko for bivirkninger, herunder ekstrapyramidale symptomer og/eller
abstinenser af varierende sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der er blevet indberettet
agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, åndedrætsbesvær og problemer med at
tage føde til sig. Nyfødte bør som følge heraf overvåges nøje.
Amning
Baseret på meget begrænsede data fra offentliggjorte rapporter om quetiapins udskillelse i
human modermælk, synes udskillelse af quetiapin i terapeutiske doser at være
inkonsekvent. På grund af manglende solide data, skal der tages en beslutning om enten at
afbryde amning eller at afbryde quetiapinbehandling idet der tages højde for fordelene ved
amning for barnet og fordelen ved behandlingen for kvinden.
57470_spc.docx
Side 11 af 26
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Da effekten primært ses i centralnervesystemet, kan quetiapin påvirke aktiviteter, der
kræver mental årvågenhed. Derfor bør patienter advares mod at køre bil eller betjene
maskiner, indtil den enkeltes påvirkelighed er kendt.
4.8
Bivirkninger
De hyppigst indrapporterede bivirkninger for quetiapin ≥10 %) er somnolens, hovedpine,
svimmelhed, mundtørhed, abstinenssymptomer (ved afbrydelse af behandling), forhøjede
serumtriglyceridniveauer, forhøjet total-kolesterol (hovedsagelig LDL-kolesterol), fald i
HDL- kolesterol, vægtøgning, nedsat hæmoglobin og ekstrapyramidale symptomer.
Forekomsten af bivirkninger i forbindelse med quetiapin behandling er gengivet nedenfor i
tabelformat (tabel 1) som anbefalet af Council for International Organizations of Medical
Sciences (CIOMS III Working Group; 1995).
Tabel 1: Bivirkninger i forbindelse med quetiapinbehandling
Bivirkningshyppigheden er inddelt som: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100,
<1/10), ikke almindelig (≥1/1000, <1/100), sjælden (≥1/10.000, <1/1000), meget sjælden
(<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)
Blod og lymfesystem
Meget almindelig:
Nedsat hæmoglobin
Almindelig:
Leukopeni1
1,28
, fald i neutrofiltallet, forhøjet eosinofiltal
Ikke almindelig:
Neutropeni
, thrombocytopeni, anæmi, fald i blodpladetallet
Sjælden:
Agranulocytose
Immunsystemet
Ikke almindelig:
Hypersensitivitet (herunder allergiske hudreaktioner)
Meget sjælden:
Anafylaktiske reaktioner
Det endokrine system
Almindelig:
Hyperprolaktinæmi
, fald i total T
, fald i fri T
, fald i total
, øget TSH
Ikke almindelig:
Fald i fri T
hypothyroidisme
Meget sjælden:
Uhensigtsmæssig sekretion af antidiuretisk hormon
Metabolisme og ernæring
Meget almindelig:
Forhøjede serumtriglyceridniveauer
10,30
Forhøjet total-kolesterol (hovedsaglig LDL-kolesterol)
Fald i HDL- kolesterol
17,30
, vægtøgning
8,30
Almindelig:
Øget appetit, blodglukose steget til hyperglykæmiske
niveauer
6,30
Ikke almindelig:
Hyponatriæmi
, diabetes mellitus
, exacabation af eksisterende
diabetes
Sjælden:
Metabolisk syndrom
57470_spc.docx
Side 12 af 26
Psykiske forstyrrelser
Almindelig:
Abnorme drømme og mareridt
Selvmordstanker og selvmordsadfærd
Sjælden:
Somnambulisme og tilknyttede reaktioner, såsom talen i
søvne og søvnrelateret spiseforstyrrelse.
Nervesystemet
Meget almindelig:
Svimmelhed
4,16
, døsighed
2,16
, hovedpine, ekstrapyramidale
symptomer
1, 21
Almindelig:
Dysartri
Ikke almindelig:
Krampe
, uro i benene, tardiv dyskinesi
besvimelse
4,16
Hjerte
Almindelig:
Takykardi
Palpitationer
Ikke almindelig:
QT- forlængelse
1,12,18
Bradykardi
Øjne
Almindelig:
Sløret syn
Vaskulære sygdomme
Almindelig:
Ortostatisk hypotension
4,16
Sjælden:
Venøs tromboemboli
Luftveje, thorax og mediastinum
Almindelig:
Dyspnø
Ikke almindelig:
Rhinitis
Mave-tarm-kanalen
Meget almindelig:
Tør mund
Almindelig:
Forstoppelse, dyspepsi, opkastning
Ikke almindelig:
Dysfagi
Sjælden:
Pancreatitis
, intestinal obstruktion/ ileus
Lever og galdeveje
Almindelig:
Forhøjede serumalaninaminotransferase (ALT)
, forhøjede
gamma-GT-niveauer
Ikke almindelig:
Forhøjede serumaspartattransaminaser (AST)
Sjælden:
Gulsot
, hepatitis
Hud og subkutane væv
Meget sjælden:
Angiødem
, Stevens-Johnson’s syndrom
Ikke kendt:
Toksisk epidermisk nekrolyse, Erythema multiforme
Knogler, led, muskler og bindevæv
Meget sjælden:
Rhabdomyolyse
Nyrer og urinveje
Ikke almindelig:
Urinretention
57470_spc.docx
Side 13 af 26
Graviditet, puerperium og perinatale lidelser:
Ikke kendt:
Neonatale abstinenser
Det reproduktive system og mammae
Ikke almindelig:
Seksuel dysfunktion
Sjælden:
Priapismus, galaktoré, hævelse af bryst,
menstruationsforstyrrelse
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
Meget almindelig:
Seponeringssymptomer
Almindelig:
Mild asteni, perifært ødem, irritabilitet, pyrexi
Sjælden:
Malignt neuroleptikasyndrom
, hypothermi
Undersøgelser
Sjælden:
Forhøjet blod kreatin phosphokinase
Se pkt 4.4.
Somnolens kan forkomme – oftest i de første 2 uger af behandlingen og ophører normalt ved fortsat
administration af quetiapin.
Asymptomatiske stigninger (ændringer fra normal til ≥ 3X ULN når som helst) i serumtransaminaser
(ALT, AST) eller gamma-GT niveauer er observeret hos nogle patienter i quetiapinbehandling.
Stigningerne var normalt reversible ved fortsat quetiapinbehandling.
Som for andre antipsykotika med
blokerende adrenerg aktivitet kan quetiapin specielt i den
indledende dosis titreringsperiode inducere ortostatisk hypotension forbundet med svimmelhed,
tachycardia, og hos nogle patienter besvimelse (se pkt. 4.4).
Udregning af bivirkningsfrekvens stammer udelukkende fra postmarketing data med quetiapin-
tabletformuleringen.
Mindst ét tilfælde af fastende blodglukose ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) eller ikke fastende blodglukose
≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l).
Det var kun i de kliniske forsøg i bipolar depression, at der sås en øgning i forekomsten af dysfagi med
quetiapin versus placebo.
Baseret på
7 % øgning i kropsvægt fra baseline. Forekommer hovedsagelig i de første uger af
behandlingen hos voksne.
I akutte placebokontrollerede monoterapiforsøg, hvor seponeringssymptomer blev evalueret, blev
følgende seponeringssymptomer hyppigst observeret: Søvnløshed, kvalme, hovedpine, diarré,
opkastning, svimmelhed og irritabilitet. Hyppigheden faldt signifikant 1 uge efter seponering.
(10)
Mindst ét tilfælde af triglycerider ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (patienter ≥18 år) eller ≥150 mg/dl
(≥1,694 mmol/l) (patienter <18 år).
(11)
Mindst ét tilfælde af kolesterol ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (patienter ≥18 år) eller ≥200 mg/dl
(≥5,172 mmol/l) (patienter <18 år). Det er meget almindeligt, at der ses en stigning i LDL-kolesterol på
≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l).
Gennemsnitsændringen blandt patienter med denne stigning var 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).
(12)
Se tekst nedenfor.
(13)
Mindst ét tilfælde af blodplader ≤100 x 10
(14)
Er baseret på bivirkningsrapporter fra kliniske forsøg vedrørende forhøjet blod kreatin phosphokinase,
som ikke var relateret til malignt neuroleptikasyndrom.
(15)
Prolaktinniveauer (patienter
18 år):
g/l (
869,56 pmol/l) hankøn:
g/l (
1304,34 pmol/l)
hunkøn ved ethvert tidspunkt.
(16)
Kan medføre fald.
(17)
HDL-kolesterol: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) hankøn; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) hunkøn ved ethvert
tidspunkt.
(18)
Hyppigheden af patienter med et QTc skift fra <450 msek. til ≥ 450 msek. med en stigning på ≥30
msek. I placebo-kontrollerede quetiapinforsøg var gennemsnitsændringen og hyppigheden af patienter,
som har skift til et klinisk signifikant niveau ens mellem quetiapin og placebo.
(19)
Skift fra >132 mmol/l til ≤132 mmol/l ved mindst ét tilfælde.
(20)
Der er blevet rapporteret om selvmordstanker og selvmordsadfærd under behandlingen med quetiapin
samt tidligt efter behandlingens ophør (se pkt. 4.4 og 5.1).
57470_spc.docx
Side 14 af 26
(21)
Se pkt. 5.1
(22)
Nedsat hæmoglobin til ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) hos mænd, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) hos kvinder ved
mindst en lejlighed blev observeret hos 11 % of quetiapin-patienterne i alle forsøg, herunder open-label-
forlængelserne. Hos disse patienter var den gennemsnitlige maksimale reduktion i hæmoglobin på et
hvilket som helst tidspunkt -1,50 g/dl.
(23)
Disse indberetninger optrådte hyppigt sammen med takykardi, svimmelhed, ortostatisk hypotension
og/eller underliggende hjerte-/åndedrætssygdomme.
(24)
Baseret på ændringer fra normal baseline til potentielt klinisk relevante værdier når som helst efter
baseline i alle forsøg. Ændringer i total T
, fri T
, total T
og fri T
defineres som <0,8 x LLN (pmol/L)
og ændringer i TSH er > 5 mIU/l når som helst.
(25)
Baseret på en øget forekomst af opkastninger hos ældre patienter (≥65 år).
(26)
Baseret på ændring i neutrofiler fra ≥1,5 x 10
/l ved baseline til <0,5 x 10
/l når som helst under
behandlingen og baseret på patienter med alvorlig neutropeni (<0,5 x 10
/l) og infektion under alle
kliniske forsøg med quetiapin (se pkt 4.4).
(27)
Baseret på ændringer fra normal baseline til potentielt klinisk relevante værdier når som helst efter
baseline i alle forsøg. Ændringer i eosinofiler defineres som ≥1x 10
celler/L når som helst.
(28)
Baseret på ændringer fra normal baseline til potentielt klinisk relevante værdier når som helst efter
baseline i alle forsøg. Ændringer i WBC’er defineres som ≤ 3x10
celler/L når som helst.
(29)
Baseret på rapporter om hændelser med metabolisk syndrom i alle kliniske studier med quetiapin.
(30)
I kliniske forsøg blev der observeret en forværring hos nogle patienter af mere end en af de metaboliske
faktorer, dvs. vægt, blodglukose og lipider (se pkt. 4.4).
(31)
Se pkt 4.6.
(32)
Kan forekomme ved eller omkring behandlingsstart og kan være forbundet med hypotension og/eller
synkope. Hyppigheden er baseret på bivirkningsrapporter om bradykardi og relaterede hændelser i alle
kliniske forsøg med quetiapin.
Ved anvendelse af neuroleptika er der rapporteret QT forlængelse, ventrikulær arytmi,
pludselig uforklarlig død, hjertestop og torsades de pointes. Disse betragtes som
klasseeffekter.
Pædiatrisk population
De samme bivirkninger, som er beskrevet ovenfor for voksne, bør forventes hos børn og
unge. Følgende tabel opsummerer bivirkninger, som indtræder med større hyppighed hos
børn og unge patienter (10-17 år) end hos voksenpopulationen, eller bivirkninger, som ikke
er blevet identificeret hos voksenpopulationen.
Tabel 2: Bivirkninger hos børn og unge i forbindelse med quetiapinbehandling, der
forekommer med en højere frekvens end hos voksne, eller som ikke er identificeret
hos den voksne population
Bivirkningshyppigheden er inddelt som: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100,
<1/10), ikke almindelig (≥1/1000, <1/100), sjælden (≥1/10.000, <1/1000) og meget
sjælden (<1/10.000).
Det endokrine system
Meget almindelig:
Forhøjet serumprolaktin
Metabolisme og ernæring
Meget almindelig:
Øget appetit
Nervesystemet
Meget almindelig:
Ekstrapyramidale symptomer
Almindelig:
Synkope
57470_spc.docx
Side 15 af 26
Vaskulære sygdomme
Meget almindelig:
Forhøjet blodtryk
Luftveje, thorax og mediastinum
Almindelig:
Rhinitis
Mave-tarm-kanalen
Meget almindelig:
Opkastning
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
Almindelig:
Irritabilitet
Prolaktinniveauer (patienter < 18 år): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) hankøn; >26 μg/l (>1130,428 pmol/l)
hunkøn ved ethvert tidspunkt. Mindre end 1 % af patienter havde en stigning til et prolaktinniveau på
>100 μg/l.
Baseret på ændringer over klinisk signifikante tærskler (tilpasset fra National Institutes of Healths
kriterier) eller stigninger på >20 mmHg for systolisk eller >10 mmHg for diastolisk blodtryk ved ethvert
tidspunkt i to akutte (3-6 uger) placebo-kontrollerede forsøg med børn og unge.
Bemærk: Hyppigheden svarer til den, der er set hos voksne, men kan være forbundet med andre kliniske
konsekvenser hos børn og unge sammenlignet med voksne.
Se pkt. 5.1.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Symptomer
Generelt var de rapporterede tegn og symptomer resultatet af en forstærkning af det aktive
stofs kendte farmakologiske effekter dvs. søvnighed og sedation, takykardi, hypotension
og antikolinerg virkning.
Overdosering kan medføre QT-forlængelse, krampeanfald, status epilipticus,
rhabdomyolyse, åndedrætsdepression, urinretention, konfusion, delirium og/eller agitation,
koma eller død.
Der kan være en øget risiko ved overdosering hos patienter med kendt alvorlig
kardiovaskulær sygdom (se pkt. 4.4, Ortostatisk hypotension).
Behandling af overdosering
Der er ingen specifik antidot mod quetiapin. I tilfælde af svære symptomer bør det
overvejes, om der er tale om indtagelse af flere slags medicin. Intensiv behandling
anbefales, deriblandt sikring og vedligeholdelse af åbne luftveje, sikring af tilstrækkelig
57470_spc.docx
Side 16 af 26
ilttilførsel og ventilation, samt overvågning og understøttelse af det kardiovaskulære
system.
Baseret på publiceret litteratur kan patienter med delerium og agitation samt et tydeligt
antikolinergt syndrom behandles med 1-2 mg physostigmin under kontinuerligt EKG-
monitorering. Dette anbefales ikke som standardbehandling på grund af en potentiel
negativ virkning af physostigmin på hjertets ledningsevne. Physostigmin kan anvendes,
hvis der ikke er nogen EKG-afvigelser. Brug ikke physostigmin i tilfælde af dysarytmier,
alle former for hjerteblok eller QRS-udvidelser.
Selvom hæmning af absorption ved overdosis ikke er undersøgt, kan maveskylning være
indiceret ved svære forgiftninger og hvis det er muligt at udføre inden for en time efter
indtagelse. Administration af aktivt kul bør overvejes.
I tilfælde af en quetiapin-overdosis skal refraktær hypotension behandles med relevante
midler, herunder med intravenøs væske og/eller sympatomimetika. Epinefrin og dopamin
skal undgås, da betastimulering kan forværre hypotension i et regi med en quetiapin-
fremkaldt alfablokade.
Tæt medicinsk overvågning og monitorering bør fortsætte, indtil patienten kommer sig.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC kode: N 05 AH 04. Antipsykotika; diazepiner, oxazepiner og thiazepiner.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Quetiapin er et atypisk antipsykotisk middel. Quetiapin og den aktive humane
plasmametabolit, norquetiapin indvirker på en bred vifte af neurotransmitterreceptorer.
Quetiapin og norquetiapin udviser affinitet for serotonin (5HT
) receptorer og for dopamin
og D
receptorer i hjernen. Det er denne kombination af receptorantagonisme med en
højere selektivitet overfor 5HT
i forhold til D
receptorer, som menes at medvirke til de
kliniske antipsykotiske egenskaber og få ekstrapyramidiale bivirkninger (EPS) for
quetiapin sammenlignet med typiske antipsykotika. Quetiapin og norquetiapin har ikke
nogen væsentlig affinitet for benzodiazepin receptorer men høj affinitet for histaminerge-
og adrenerge α
receptorer, moderat affinitet for adrenerge α
receptorer. Quetiapin har også
lav eller ingen affinitet til muskarinreceptorer, mens norquetiapin har moderat til høj
affinitet til adskillige muskarinreceptorer, hvilket kan forklare den antikolinerge
(muskarine) virkning. Hæmning af NET og partiel agonist virkning på 5HT1A steder af
norquetiapin kan bidrage til quetiapin depottabletters’s terapeutiske effekt som et
antidepressivt middel.
Farmakodynamisk virkning
Quetiapin er aktiv i tests for antipsykotisk aktivitet såsom i betingede undvigereaktioner
(conditioned avoidance). Det blokerer også virkningen af dopaminagonister, enten målt
57470_spc.docx
Side 17 af 26
adfærdsmæssigt eller elektrofysiologisk og forhøjer dopamins metabolitkoncentrationer, et
neurokemisk udtryk for D
-receptorblokering.
I prækliniske tests, hvor der undersøges for EPS tilbøjeligheden, adskiller quetiapin sig fra
de typiske antipsykotika og har en atypisk profil. Ved kronisk administrering forårsager
quetiapin ikke supersensitivitet overfor dopamin D
-receptorer. Quetiapin forårsager kun
svag katalepsi ved effektive dopamin D
-receptor blokerende doser. Quetiapin udviser ved
kronisk administrering selektivitet for det limbiske system, idet der forekommer en
depolariserende blokade af de mesolimbiske, men ikke af de nigrostriatale dopamin-
holdige neuroner. Quetiapin udviser efter akut og kronisk indgift minimal tilbøjelighed for
dystoni hos haloperidol-følsomme Cebus-aber eller Cebus-aber, der ikke tidligere er testet
med quetiapin (se pkt. 4.8).
Klinisk virkning
Skizofreni
Effekten af quetiapin til behandling af skizofreni blev vist i et 6-ugers placebo-kontrolleret
forsøg med patienter, som opfyldte DSM-IV kriteriet for skizofreni og i et aktivt
kontrolleret forsøg med skift fra quetiapintabletter med umiddelbar udløsning til quetiapin
depottabletter hos stabile ikke-hospitaliserede patienter med skizofreni.
Primær effektparameter i det placebo-kontrollerede forsøg var ændring i PANSS total fra
baseline til endelig evaluering. Quetiapin depottabletter 400 mg/dag, 600 mg/dag og 800
mg/dag var alle forbundet med statistisk signifikante forbedringer i psykotiske symptomer
sammenlignet med placebo. Effekten var numerisk større for 600 mg og 800 mg end for
400 mg.
I det 6-ugers aktivt kontrollerede forsøg med skift var den primære effektparameter
andelen af patienter med manglende effekt, defineret som stop af behandlingen på grund af
manglende effekt eller øgning af PANSS total med 20 % eller mere, målt fra
randomisering til ethvert besøg. Hos patienter stabiliseret på quetiapin tabletter med
umiddelbar udløsning på 400 mg til 800 mg blev effekten fastholdt, når patienterne blev
skiftet til en ækvivalent quetiapin-depottabletdosis givet en gang daglig.
I et langtidsforsøg med stabiliserede skizofrenipatienter fastholdt på quetiapin
depottabletter i 16 uger, var quetiapin depottabletter mere effektiv end placebo til
forebyggelse af tilbagefald. Den estimerede risiko for tilbagefald efter 6 måneders
behandling var 14,3 % for quetiapinbehandlingsgruppen (depottabletter) sammenlignet
med 68,2 % for placebo. Gennemsnitsdosis var 669 mg. Der er ikke yderligere fund i
relation til sikkerhed og tolerabilitet forbundet med quetiapinbehandling med
depottabletter i op til 9 måneder (median 7 måneder). Der blev for eksempel ikke
rapporteret flere bivirkninger relateret til EPS og vægtøgning ved langtidsbehandling med
quetiapin.
Bipolar lidelse
I to monoterapiforsøg med behandling af moderate til svære maniske episoder har
quetiapintabletter med umiddelbar udløsning vist bedre effekt end placebo på reduktion af
maniske symptomer ved uge 3 og 12. Quetiapin depottabletters effekt blev også vist med
signifikant forskel i forhold til placebo i yderligere et 3 ugers forsøg. Quetiapin
depottabletter blev doseret i intervallet 400 til 800 mg/dag og gennemsnitsdosis var ca. 600
mg/dag. Data for quetiapin i kombination med divalproex eller lithium til behandling af
akutte moderate til svære maniske episoder ved 3 og 6 uger er begrænset, dog var
57470_spc.docx
Side 18 af 26
kombinationsbehandling veltolereret. Data viste additiv effekt ved uge 3. Et andet forsøg
viste ikke additiv effekt ved uge 6.
I et klinisk forsøg i bipolar I- og bipolar II-lidelse hos patienter med depressive episoder
viste quetiapin depottabletter 300 mg/dag bedre effekt end placebo i reduktion af MADRS
totalscore.
I yderligere 4 kliniske forsøg med quetiapin, med en varighed på 8 uger hos patienter med
moderate til svære depressive episoder inden for bipolar I- og bipolar II-lidelse, var
quetiapin tabletter med umiddelbar udløsning 300 mg og 600 mg signifikant bedre end
placebobehandlede patienter for de relevante effektmål: MADRS gennemsnitsforbedring
og for respons defineret som mindst en 50 % forbedring i MADRS totalscore fra baseline.
Der sås ingen forskel i effektens størrelse mellem de patienter, der fik quetiapin tabletter
med umiddelbar udløsning 300 mg og dem der fik 600 mg.
I opfølgningsfasen i to af disse kliniske forsøg blev det vist, at langtidsbehandling af
patienter, som responderede på quetiapin 300 eller 600 mg med umiddelbar udløsning var
effektfuldt sammenlignet med placebobehandling med hensyn til depressive symptomer,
men ikke hvad angår maniske symptomer.
I to kliniske forsøg til forebyggelse af tilbagevendende sygdomsepisoder, hvor quetiapin
blev evalueret i kombination med stemningsstabiliserende behandling hos patienter med
maniske, depressive eller blandede sygdomsepisoder var kombinationen med quetiapin
bedre end stemningsstabiliserende monoterapi med hensyn til at øge tiden til
tilbagevendende sygdomsepisoder (manisk, blandet eller depressiv). Quetiapin blev givet
to gange daglig totalt 400 mg til 800 mg pr. dag som kombinationsbehandling med lithium
eller valproat.
I et 6-ugers randomiseret forsøg med lithium og quetiapin versus placebo og quetiapin hos
voksne patienter med akut mani, var forskellen mellem den gennemsnitlige forbedring på
YMRS mellem gruppen med lithium som tillægsbehandling og gruppen med placebo som
tillægsbehandling 2,8 point, og forskellen i % respondenter (defineret som 50 % forbedring
fra baseline på YMRS) var 11 % (79 % i gruppen med lithium som tillægsbehandling
versus 68 % i gruppen med placebo som tillægsbehandling).
I et langtidsforsøg (op til 2 års behandling) hvor man evaluerede forebyggelse af
tilbagevendende sygdomsepisoder hos patienter med maniske, depressive eller blandede
stemningsepisoder var quetiapin bedre end placebo til at øge tiden til tilbagevendende
sygdomsepisoder for enhver stemningshændelse (manisk, blandet eller depressiv) hos
patienter med bipolar I-lidelse. Antallet af patienter med en stemningshændelse var
henholdsvis 91 (22,5 %) i quetiapingruppen, 208 (51,5 %) i placebogruppen og 95
(26,1 %) i de lithiumbehandlede grupper. Hvis man sammenligner fortsat behandling med
quetiapin med skift til lithium hos patienter, som har responderet på quetiapin, så indikerer
resultaterne, at et skift til lithiumbehandling ikke ser ud til at være forbundet med en øget
tid til en tilbagevendende stemningshændelse.
Unipolar depression
To korttidsforsøg (6 uger) indrullerede patienter, som havde vist utilstrækkeligt respons på
mindst et antidepressivum. Quetiapin depottabletter 150 mg og 300 mg daglig, der blev
givet som supplerende behandling til den igangværende antidepressivumbehandling
(amitriptylin, bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin
57470_spc.docx
Side 19 af 26
eller venlafaxin), viste sig at være bedre end behandling med antidepressiva alene til at
reducere de depressive symptomer målt ved forbedring af MADRS (Montgomery-Åsberg
Depression Rating Scale)-totalscoren (gennemsnitlig ændring vs. placebo på 2-3,3 point).
Virkning og sikkerhed ved supplerende behandling af patienter med unipolardepression er
ikke blevet evalueret ved langtidsforsøg. Imidlertid er virkning og sikkerhed ved
monoterapi hos voksne patienter blevet evalueret ved langtidsforsøg (se nedenfor).
Følgende forsøg blev gennemført med quetiapin depottabletter som monoterapi. Imidlertid
er quetiapin depottabletter kun indiceret som supplerende behandling.
Tre ud af fire korttidsforsøg (op til 8 uger), hvor quetiapin depottabletter blev givet som
monoterapi til patienter med alvorlige depressive lidelser, viste at quetiapin depottabletter
50 mg, 150 mg og 300 mg daglig var bedre end placebo til at reducere depressive
symptomer, målt ved forbedring af MADRS-totalscoren (gennemsnitlig ændring vs.
placebo på 2-4 point).
Ved et recidivforebyggende monoterapiforsøg blev patienter med depressive episoder, som
havde været stabile på en open-label-quetiapinbehandling i mindst 12 uger, randomiseret
til enten quetiapin depottabletter en gang om dagen eller placebo i op til 52 uger.
Gennemsnitsdosis for quetiapin depottabletter i den randomiserede fase var 177 mg/dag.
Recidivhyppigheden var 14,2 % for quetiapin depottabletbehandlede patienter og 34,4 %
for placebobehandlede patienter.
Ved et korttidsforsøg (9 uger) med ældre patienter uden demens (i alderen 66 til 89 år) med
svær depression blev der påvist en bedre virkning med quetiapin depottabletter overfor
placebo hvad angik reduktion af de depressive symptomer målt ved forbedring af
MADRS-totalscoren (gennemsnitlig ændring vs. placebo på -7,54). Quetiapin
depottabletter blev indgivet fleksibelt med en dosis i området fra 50 mg til 300 mg daglig. I
dette studie fik de patienter, der var blevet randomiseret til quetiapin depottabletter, 50
mg/dag på dag 1-3, og dosis kunne øges til 100 mg/dag på dag 4, 150 mg/dag på dag 8 og
op til 300 mg/dag afhængigt af klinisk respons og tolerabilitet (se pkt. 4.8 – "Klinisk
sikkerhed" nedenfor). Gennemsnitsdosis for quetiapin depottabletter var 160 mg/dag. Ud
over hyppigheden af ekstrapyramidale symptomer (se pkt. 4.8 og "Klinisk sikkerhed"
nedenfor) svarede tolerabiliteten for quetiapin depottabletter givet en gang dagligt til ældre
patienter til den, som sås hos voksne i alderen 18-65 år. Andelen af randomiserede
patienter over 75 år var 19 %.
Klinisk sikkerhed
I placebokontrollerede, kliniske korttidsforsøg med skizofreni og bipolær mani svarede den
samlede hyppighed af ekstrapyramidale symptomer til hyppigheden ved placebo
(skizofreni: 7,8 % for quetiapin og 8,0 % for placebo; bipolar mani: 11,2 % for quetiapin
og 11,4 % for placebo). I placebokontrollerede, kliniske korttidsforsøg med unipolar
depression og bipolar depression blev der observeret en højere forekomst af
ekstrapyramidale symptomer hos quetiapinbehandlede patienter sammenlignet med
placebobehandlede patienter. Placebokontrollerede korttidsforsøg med bipolar depression
viste en samlet hyppighed af ekstrapyramidale symptomer på 8,9 % for quetiapin
sammenlignet med 3,8 % for placebo. I placebokontrollerede, kliniske korttids-
monoterapiforsøg med patienter med unipolar depression var den samlede forekomst af
ekstrapyramidale symptomer 5,4 % for quetiapin depottabletter og 3,2 % for placebo. I et
placebokontrolleret korttids-monoterapiforsøg med ældre patienter med unipolar
57470_spc.docx
Side 20 af 26
depression var den samlede forekomst af ekstrapyramidale symptomer 9,0 % for quetiapin
depottabletter og 2,3 % for placebo. Ved såvel bipolar depression som ved unipolar
depression var forekomsten af de enkelte bivirkninger (f.eks. akatisi, ekstrapyramidale
symptomer, tremor, dyskinesi, dystoni, rastløshed, ufrivillige muskelsammentrækninger,
psykomotorisk hyperaktivitet og muskelstivhed) ikke over 4 % i nogen af
behandlingsgrupperne.
Placebokontrollerede korttidsforsøg (over 3 til 8 uger) med en fast dosis (50 mg/dag til 800
mg/dag) viste en gennemsnitlig vægtøgning hos quetiapinbehandlede patienter på 0,8 kg
ved en daglig dosis på 50 mg til 1,4 kg ved 600 mg/dag (hvor den laveste vægtøgning
forekom ved 800 mg/dag) sammenlignet med 0,2 kg hos placebobehandlede patienter.
Procenten af quetiapinbehandlede patienter, hvis vægt steg med ≥7 % af legemsvægten
varierede fra 5,3 % ved 50 mg/dag til 15,5 % ved 400 mg/dag (hvor den laveste
vægtøgning forekom ved daglige doser på 600 og 800 mg) sammenlignet med 3,7 % af de
placebobehandlede patienter.
Et randomiseret 6-ugers forsøg med lithium og quetiapin versus placebo og quetiapin hos
voksne patienter med akut mani indikerede, at kombinationen af quetiapin og lithium
medfører flere bivirkninger (63 % versus 48 % ved quetiapin i kombination med placebo).
Resultaterne for sikkerhed viste en højere forekomst af ekstrapyramidale symptomer, der
blev rapporteret hos 16,8 % af patienterne i gruppen med lithium som tillægsbehandling og
hos 6,6 % i gruppen med placebo som tillægsbehandling, hvor størstedelen bestod af
tremor, som blev rapporteret hos 15,6 % af patienterne i gruppen med lithium som
tillægsbehandling og hos 4,9 % af gruppen med placebo som tillægsbehandling.
Forekomsten af somnolens var højere i gruppen med quetiapin og lithium som
tillægsbehandling (12,7 %) sammenlignet med quetiapin og placebo som tillægsbehandling
(5,5 %). Derudover oplevede en højere procentdel af de patienter, der blev behandlet i
gruppen med lithium som tillægsbehandling (8,0 %) vægtøgning (≥7 %) ved afslutning af
behandlingen sammenlignet med patienterne i gruppen med placebo som tillægsbehandling
(4,7 %).
Recidivforebyggende langtidsforsøg havde en open label-periode (fra 4 til 36 uger), hvor
patienterne blev behandlet med quetiapin, efterfulgt af en randomiseret afvænningsperiode,
hvor patienterne blev randomiseret til quetiapin eller placebo. Hos de patienter, der blev
randomiseret til quetiapin, sås en gennemsnitlig vægtøgning på 2,56 kg i open label-
perioden, og i uge 48 i den randomiserede periode var den gennemsnitlige vægtøgning
3,22 kg sammenlignet med open-label baseline. Hos de patienter, der blev randomiseret til
placebo, sås en gennemsnitlig vægtøgning på 2,39 kg i open label-perioden, og i uge 48 i
den randomiserede periode var vægtøgningen 0,89 kg sammenlignet med open-label
baseline.
I placebokontrollerede forsøg med ældre patienter med demensrelateret psykose var
hyppigheden af cerebrovaskulære bivirkninger pr. 100 patientår ikke højere hos
quetiapinbehandlede patienter end hos placebobehandlede patienter.
I alle placebokontrollerede korttidsforsøg med monoterapi hos patienter med et baseline
neutrofiltal ≥1,5 x 10
/l var hyppigheden af mindst et tilfælde af ændring i neutrofiltallet
<1,5 x 10
/l hos quetiapinbehandlede patienter 1,9 % sammenlignet med 1,5 % hos de
patienter, som fik placebo. Hyppigheden af ændringer til >0,5-<1,0 x 10
/l var den samme
(0,2 %) hos de patienter, der fik quetiapin, som hos patienter, der fik placebo. I alle
kliniske forsøg (placebokontrollerede, open-label, aktiv komparator) med patienter med et
57470_spc.docx
Side 21 af 26
baseline-neutrofiltal ≥1,5 X 10
/l, lå hyppigheden af mindst ét tilfælde af ændring i
neutrofiltallet til <1,5 x 10
/l på 2,9 % og til 0,5 X 10
/l på 0,21 % hos patienter, der blev
behandlet med quetiapin.
Behandlingen med quetiapin var forbundet med dosisrelaterede fald i thyroideahormon-
niveauerne. Hyppigheden af ændringer i TSH var 3,2 % for quetiapin over for 2,7 % for
placebo. Hyppigheden af gensidige, potentielt klinisk signifikante ændringer i både T
eller
og TSH i disse forsøg var sjældne, og de observerede ændringer i thyroideahormon-
niveauerne var ikke forbundne med klinisk symptomatisk hypopthyroidisme. Reduktionen
i total og fri T
var maksimal inden for de første seks uger af quetiapinbehandlingen uden
yderligere reduktion under langtidsbehandlingen. I 2 ud 3 af alle tilfælde var ophør med
quetiapin-behandlingen forbundet med en reversering af virkningen på det totale og frie T
uanset behandlingens varighed.
Katarakter/linseuklarheder
I et klinisk forsøg, der skulle evaluere det kataraktogene potentiale ved quetiapin (200-800
mg/dag) over for risperidon (2-8 mg/dag) hos patienter med skizofreni eller skizoaffektiv
sindslidelse var procentdelen af patienter med øget linseuklarhed ikke højere for quetiapin
(4 %) sammenlignet med risperidon (10 %), hos patienter, der var blevet udsat for
lægemidlet i mindst 21 måneder.
Pædiatrisk population
Klinisk virkning
Quetiapins effekt og sikkerhed blev undersøgt i et 3-ugers placebokontrolleret forsøg
vedrørende behandling af mani (n=284 patienter fra USA i alderen 10-17). Ca. 45 % af
patientpopulationen havde en yderligere diagnose af ADHD. Endvidere blev der udført et
6-ugers placebokontrolleret forsøg vedrørende behandling af skizofreni (n=222 patienter i
alderen 13-17). I begge forsøg blev patienter med kendt manglende respons på quetiapin
ekskluderet. Behandlingen med quetiapin blev begyndt med 50 mg/dag og blev dag 2 øget
til 100 mg/dag; derefter blev dosen titreret til en måldosis (mani 400-600 mg/dag;
skizofreni 400-800 mg/dag) i trin på 100 mg/dag givet to eller tre gange daglig.
I maniforsøget var forskellen i LS-gennemsnitsændringen fra baseline i YMRS-totalscore
(aktiv minus placebo) –5,21 for quetiapin 400 mg/dag og –6,56 for quetiapin 600 mg/dag.
Responsrater (YMRS-forbedring ≥50 %) var 64 % for quetiapin 400 mg/dag, 58 % for
600 mg/dag og 37 % i placebogruppen.
I skizofreniforsøget var forskellen i LS-gennemsnitsændring fra baseline i PANSS-
totalscore (aktiv minus placebo) –8,16 for quetiapin 400 mg/dag og –9,29 for quetiapin
800 mg/dag. I hverken lavdosis- (400 mg/dag) eller højdosis-regimet (800 mg/dag) var
quetiapin bedre end placebo med hensyn til procentdelen af patienter, der fik respons,
defineret som ≥30 % reduktion fra baseline i PANSS-totalscore. Både i mani og skizofreni
resulterede højere doser i numerisk lavere responsrater.
I et tredje korttids placebokontrolleret monoterapistudie med quetiapin tabletter til børn og
unge (10-17 år) med bipolar depression blev virkningen ikke påvist.
Der foreligger ingen data om vedligeholdelse af effekt eller forebyggelse af
tilbagevendende sygdomsepisoder i denne aldersgruppe.
57470_spc.docx
Side 22 af 26
Klinisk sikkerhed
I det korttids placebokontrollerede monoterapistudie med quetiapin, der er beskrevet
ovenfor, var den samlede forekomst af ekstrapyramidale symptomer i den aktive arm
12,9 % for quetiapin og 5,3 % for placebo i skizofrenistudiet, 3,6 % vs. 1,1 % i bipolar
mani-studiet og 1,1 % vs. 0 % i bipolar depression-studiet. Vægtstigning på ≥ 7 %
sammenlignet med baseline-vægt i den aktive arm var 17 % vs. 2,5 % i skizofreni- og
bipolar mani-studierne og 13,7 % vs. 6,8 % i bipolar depression-studiet.
Selvmordsrelaterede hændelser i den aktive arm vs. placebo var 1,4 % vs. 1,3 % i
skizofreni-studiet, 1,0 % vs. 0 % i bipolar mani-studiet og 1,1 % vs. 0 % i bipolar
depression-studiet. I en forlænget opfølgningsfase efter endt behandling i bipolar
depression-studiet var der yderligere to selvmordsrelaterede hændelser hos to patienter; en
af disse patienter var i quetiapin-behandling, da hændelsen fandt sted.
Langtidssikkerhed
En 26-ugers open-label-forlængelse af de akutte forsøg (n=380 patients) med quetiapin
med en fleksibel dosis på 400-800 mg/dag gav yderligere sikkerhedsdata. Stigninger i
blodtryk blev rapporteret hos børn og unge, og øget appetit, ekstrapyramidale symptomer
og forhøjelser i serumprolaktin blev rapporteret med større hyppighed hos børn og unge
end hos voksne patienter (se pkt. 4.4 og 4.8). Hvad angår vægtstigning, når der korrigeres
for normal vækst over længere tid, blev en stigning på mindst 0,5 standardafvigelse fra
baseline i Body Mass Index (BMI) anvendt som et mål for en klinisk signifikant ændring;
18,3 % af patienter, som blev behandlet med quetiapin i mindst 26 uger, opfyldte dette
kriterium.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Quetiapin absorberes godt efter oral administration. Quetiapin depottabletter opnår peak
quetiapin og norquetiapin plasmakoncentrationer ca. 6 timer efter administration (Tmax).
Steady-state peak molære koncentrationer af den aktive metabolit norquetiapin er 35 % af
den, der er set for quetiapin.
Farmakokinetikken af quetiapin og norquetiapin er lineær og proportional med dosis for
doser op til 800 mg administreret en gang daglig. Når quetiapin depottabletter
administreret en gang daglig sammenlignes med den samme totale daglige dosis af
quetiapintabletter med umiddelbar udløsning (quetiapinfumarat) givet som tabletter to
gange daglig, er arealet under plasma koncentration-tids kurven (AUC) ekvivalent, men
den maksimale plasmakoncentration (Cmax) er 13 % lavere. Når quetiapin depottabletter
sammenlignes med quetiapin tabletter med umiddelbar udløsning er AUC for norquetiapin
metabolitten 18 % lavere.
I et forsøg hvor man undersøgte effekten af føde på biotilgængeligheden af quetiapin, blev
der fundet, at et måltid med et højt fedtindhold medførte signifikante stigninger i quetiapin
depottabletters Cmax og AUC på henholdsvis ca. 50 % og 20 %. Det kan ikke udelukkes,
at effekten af et måltid med et højt fedtindhold er endnu større for denne formulering. Til
sammenligning havde et let måltid ingen signifikant effekt på quetiapins Cmax eller AUC.
Det anbefales, at quetiapin depottabletter tages en gang daglig uden samtidig
fødeindtagelse.
Fordeling
Quetiapin er ca. 83 % bundet til plasmaproteiner.
57470_spc.docx
Side 23 af 26
Biotransformation
Quetiapin metaboliseres i vid udstrækning i leveren, hvor umetaboliseret quetiapin udgør
mindre end 5 % af uomdannet lægemiddelrelateret stof i urinen eller afføringen efter
indgift af radioaktivt mærket quetiapin.
In vitro-undersøgelser påviste, at CYP3A4 er det primære enzym ansvarligt for cytochrom
P450-medieret metabolisme af quetiapin. Norquetiapin er primært dannet og elimineret via
CYP3A4.
Quetiapin og flere af stoffets metabolitter (inkl. norquetiapin) er svage inhibitorer af
human cytochrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4 aktiviteter in vitro. In vitro CYP-
inhibering ses kun ved koncentrationer ca. 5-50 gange højere end de, der ses ved et
doseringsinterval hos mennesker på 300-800 mg/dag. På basis af disse in vitro-resultater er
det usandsynligt, at samtidig indgift af quetiapin og anden medicin, vil resultere i klinisk
signifikant lægemiddelinhibering af cytochrom P450-medieret metabolisme af det andet
stof. Det ses fra dyrestudier, at quetiapin kan inducere cytochrom P450-enzymer. I et
specifikt interaktionsforøg hos psykotiske patienter sås dog ingen stigning i cytochrom
P450-aktiviteten efter administration af quetiapin.
Elimination
Halveringstiden for eliminering af quetiapin og norquetiapin er henholdsvis ca. 7 og 12
timer. Ca. 73 % af det radioaktivt mærkede stof blev udskilt i urinen og 21 % i afføringen
med mindre end 5 % af den totale radioaktivitet stammende fra uomdannet lægemiddel-
relateret stof. Den gennemsnitlige molære dosisfraktion af fri quetiapin og den aktive
humane plasmametabolit norquetiapin er <5 % udskilt i urinen.
Specielle populationer
Køn
Der er ingen forskel mellem mænd og kvinder, hvad angår quetiapins kinetik.
Ældre
Den gennemsnitlige clearance af quetiapin hos ældre er ca. 30-50 % lavere end hos voksne
mellem 18 og 65 år.
Nedsat nyrefunktion
Quetiapins gennemsnitlige plasmaclearance blev reduceret med ca. 25 % hos personer med
nedsat nyrefunktion (kreatininclearance mindre end 30 ml/min/1,73 m
), men de
individuelle clearanceværdier ligger inden for normalområdet.
Nedsat leverfunktion
Quetiapins gennemsnitlige plasmaclearance er reduceret med ca. 25 % hos personer med
nedsat leverfunktion (stabil alkoholisk cirrhosis). Da quetiapin metaboliseres i udstrakt
grad i leveren forventes højere plasmaværdier hos personer med nedsat leverfunktion. Det
kan være nødvendigt med dosisjustering i denne patientgruppe (se pkt. 4.2).
Pædiatrisk population
Farmakokinetiske data blev undersøgt hos 9 børn i alderen 10-12 år og 12 unge, som var
på steady-state behandling med 400 mg quetiapin to gange daglig. Ved steady-state lignede
de dosisnormaliserede plasmaniveauer af moderstoffet, quetiapin, hos børn og unge
(10-17 år) generelt voksnes, selvom C
hos børn var i den højere ende af det område, som
57470_spc.docx
Side 24 af 26
blev observeret hos voksne. AUC og C
for den aktive metabolit, norquetiapin, var
højere, ca. hhv. 62 % og 49 % hos børn (10-12 år) og hhv. 28 % og 14 % hos unge (13-
17 år) sammenlignet med voksne.
Der foreligger ingen oplysninger om brug af quetiapin depottabletter hos børn og unge.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Der sås ingen evidens for genotoksicitet i en serie af in vitro og in vivo
genotoksicitetsstudier. Hos laboratoriedyr sås i klinisk relevante eksponeringsniveauer
følgende afvigelser, som indtil videre ikke er bekræftet i længerevarende klinisk forskning:
Der er set pigmentaflejringer i skjoldbruskkirtlen hos rotter. Hos cynomolgus aber er der
observeret hypertrofi af skjoldbruskkirtlens follikelceller, en nedsættelse af T
plasmaniveauet, fald i hæmoglobinkoncentrationerne samt et fald i antallet af røde og
hvide blodlegemer og hos hunde er der set linseuklarheder og katarakt (angående
katarakter/linseuklarheder, se pkt 5.1).
I et embryoføtal toksicitetsstudie hos kaniner var den føtale incidens af carpal/tarsal
bøjning øget. Denne virkning forekom i tilfælde af tydelige maternelle påvirkninger, som
f.eks. reduceret vægtøgning. Disse påvirkninger var tydelige ved maternel
ekspositionsniveauer svarende til eller lidt over ekspositionsniveauer hos mennesker ved
maksimal terapeutisk dosis. Relevansen af disse fund for mennesker er ukendt.
I et fertilitetsstudie hos rotter så man marginal reduktion i fertilitet hos hanrotter og
pseudodrægtighed, langvarige perioder med diestrus, øget precoital interval og nedsat
drægtighedsrate. Disse virkninger er relateret til forhøjet prolaktinniveauer og ikke direkte
relevant for mennesker på grund af artsforskelle i den hormonelle reproduktionskontrol.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Kerne
Methacrylsyre-ethylacrylat copolymer (1:1), type A
Lactose vandfri
Magnesiumstearat
Krystallinsk maltose
Talcum
Overtræk
Methacrylsyre-ethylacrylat copolymer (1:1), type A
Triethylcitrat
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
3 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
57470_spc.docx
Side 25 af 26
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Hvid, uigennemsigtigt PVC/PCTFE-aluminiumfolieblister og en indlægsseddel, i æske.
Pakningsstørrelser
50 mg: 10, 30, 50, 60, 100 og 180 stk.
150 mg: 10, 30, 50, 60, 100 og 180 stk.
200 mg: 10, 30, 50, 60, 100 og 180 stk.
300 mg: 10, 30, 50, 60, 100 og 180 stk.
400 mg: 10, 30, 50, 60, 100 og 180 stk.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Pharmathen S.A.
6 Dervenakion St.
153 51 Pallini, Attiki
Grækenland
Repræsentant
Pharmathen S.A.
44 Kifissias Avenue
15125 Marousi, Attiki
Grækenland
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
50 mg:
57470
150 mg: 57471
200 mg: 57472
300 mg: 57473
400 mg: 57474
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
6. marts 2017
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
57470_spc.docx
Side 26 af 26
- Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.
Anmode informationsbrochure for offentligheden.
Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her
- Adgang til dette dokument er kun tilgængelig for registrerede brugere.
Tilmeld dig nu for fuld adgang