Amlodipin/valsartan "Stada"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Amlodipin/valsartan "Stada" 10/160 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 10/160 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Amlodipin/valsartan "Stada" 10/160 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 55431
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

11. juli 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Amlodipin/valsartan "Stada", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

29622

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Amlodipin/valsartan "Stada"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

5/80 mg

Hver filmovertrukket tablet indeholder 5 mg amlodipin (som amlodipinbesylat) og 80 mg

valsartan.

5/160 mg

Hver filmovertrukket tablet indeholder 5 mg amlodipin (som amlodipinbesylat) og 160 mg

valsartan.

10/160 mg

Hver filmovertrukket tablet indeholder 10 mg amlodipin (som amlodipinbesylat) og

160 mg valsartan.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

5/80 mg

Mørkegule, runde, bikonvekse, filmovertrukne tabletter med en diameter på 8,1±0,2 mm.

5/160 mg

Mørkegule, ovale, bikonvekse, filmovertrukne tabletter med en længde på14,6±0,2 mm og

en bredde på 6,8±0,2 mm.

55431_spc.docx

Side 1 af 25

10/160 mg

Bleggule, ovale, bikonvekse, filmovertrukne tabletter med en længde på14,6±0.2 mm og

en bredde på 6,8±0,2 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

Amlodipin/valsartan er indiceret til voksne, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret

med amlodipin eller valsartan monoterapi.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Den anbefalede dosis af Amlodipin/valsartan "Stada" er en tablet daglig.

5/80 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med

amlodipin 5 mg eller valsartan 80 mg alene.

5/160 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med

amlodipin 5 mg eller valsartan 160 mg alene.

10/160 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med

amlodipin 10 mg eller valsartan 160 mg alene eller amlodipin/valsartan 5/160 mg.

Amlodipin/valsartan "Stada" kan tages uden hensyn til fødeindtagelse.

Det anbefales at foretage individuel dosistitrering med de enkelte komponenter (dvs.

amlodipin og valsartan), inden der skiftes til den faste kombination. Når det er klinisk

relevant, kan et direkte skift fra monoterapi til den faste kombination overvejes.

Patienter, som får valsartan og amlodipin fra hver sin tablet/kapsel, kan for nemhedens

skyld skifte til Amlodipin/valsartan "Stada" med den samme dosis af hver komponent.

Nedsat nyrefunktion

Der er ingen tilgængelige kliniske data fra patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion. Det

er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion.

Det tilrådes at monitorere kalium og kreatinin ved moderat nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Amlodipin/valsartan er kontraindiceret hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se

pkt. 4.3).

Der skal udvises forsigtighed, når amlodipin/valsartan gives til patienter med nedsat

leverfunktion eller biliære obstruktive lidelser (se pkt. 4.4). Den maksimale anbefalede

dosis til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion uden kolestase er 80 mg

valsartan. Amlodipindosis er ikke fastlagt til patienter med let til moderat nedsat

leverfunktion. Når egnede hypertensive patienter (se pkt. 4.1) med nedsat leverfunktion

55431_spc.docx

Side 2 af 25

skiftes til amlodipin eller amlodipin/valsartan, skal den laveste tilgængelige dosis af

henholdsvis amlodipin-monoterapi eller amlodipinkombination anvendes.

Ældre (65 år eller derover)

Der skal udvises forsigtighed, når dosis øges til ældre patienter. Når egnede hypertensive

patienter (se pkt. 4.1) skiftes til amlodipin eller amlodipin/valsartan, skal den laveste

tilgængelige dosis af henholdsvis amlodipin-monoterapi eller amlodipinkombination

anvendes.

Pædiatrisk population

Amlodipin/valsartans sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Der

foreligger ingen data.

Administration

Oral anvendelse

Det anbefales at tage Amlodipin/valsartan "Stada" med lidt vand.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer, over for dihydropyridinderivater eller over for

et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Alvorligt nedsat leverfunktion, biliær cirrhose eller kolestase.

Samtidig brug af amlodipin/valsartan og lægemidler indeholdende aliskiren er

kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion

(GFR < 60 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.5 og 5.1).

Andet og tredje trimester af graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6).

Svær hypotension.

Shock, herunder kardiogent shock.

Obstruktion af venstre ventrikels udløb (f.eks. obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati og

udtalt aortastenose).

Hæmodynamisk ustabil hjerteinsufficiens efter akut myokardieinfarkt.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Amlodipins sikkerhed og effekt ved hypertensiv krise er ikke klarlagt.

Graviditet

Behandling med angiotensin II-antagonister (AIIA) bør ikke påbegyndes under graviditet.

Medmindre fortsat behandling med AIIA vurderes til at være nødvendig, bør patienter,

som planlægger at blive gravide, skiftes til en alternativ hypertensionsbehandling med en

dokumenteret sikkerhedsprofil til brug ved graviditet. Ved konstateret graviditet skal

behandlingen med AIIA afbrydes med det samme, og om nødvendigt skal en anden

behandling påbegyndes (se pkt. 4.3 og 4.6).

Patienter med natrium- og/eller væskemangel

Under placebokontrollerede studier blev der set udtalt hypotension hos 0,4 % af

patienterne med ukompliceret hypertension, som blev behandlet med amlodipin/valsartan.

Symptomatisk hypotension kan forekomme hos patienter med et aktiveret renin-

angiotensin-system (f.eks. patienter med væske-og/eller natrium mangel, der får høje doser

af diuretika), som behandles med angiotensin-receptorblokkere. Det anbefales, at denne

tilstand korrigeres før administration af amlodipin/valsartan, eller at der foretages tæt

medicinsk overvågning ved behandlingens start.

55431_spc.docx

Side 3 af 25

Hvis der forekommer hypotension med amlodipin/valsartan, skal patienten placeres i

liggende rygstilling, og om nødvendigt skal der gives intravenøs infusion af isotonisk

natriumchlorid. Behandlingen kan fortsættes, når blodtrykket igen er blevet stabiliseret.

Hyperkaliæmi

Samtidig brug af kaliumtilskud, kaliumbesparende diuretika, kaliumholdige

salterstatninger eller anden medicin, som øger indholdet af kalium (heparin osv.), skal

foretages med forsigtighed og under hyppig monitorering af kaliumniveauet.

Nyrearteriestenose

Amlodipin/valsartan skal anvendes med forsigtighed ved behandling af hypertension hos

patienter med unilateral eller bilateral nyrearteriestenose eller stenose i en enkelt nyre, da

blod-urea og serum-kreatinin kan stige hos disse patienter.

Nyretransplantation

På nuværende tidspunkt er der ingen erfaring med sikkerheden ved brug af

amlodipin/valsartan til patienter, som kort tid forinden har modtaget nyretransplantation.

Nedsat leverfunktion

Valsartan udskilles hovedsageligt via galden. Halveringstiden af amlodipin er forlænget og

AUC større hos patienter med nedsat leverfunktion; der kan ikke gives nogen anbefaling

vedrørende dosering. Der bør udvises særlig forsigtighed, når amlodipin/valsartan gives til

patienter med let til moderat nedsat leverfunktion eller biliære obstruktive lidelser.

Den maksimale anbefalede dosis til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion uden

kolestase er 80 mg valsartan.

Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med let til moderat nedsat

nyrefunktion (GFR >30 ml/min/1,73 m

). Det tilrådes at monitorere kaliumniveauet og

kreatinin ved moderat nedsat nyrefunktion.

Primær hyperaldosteronisme

Patienter med primær hyperaldosteronisme bør ikke behandles med angiotensin II-

antagonisten, valsartan, da deres renin-angiotensin-system er påvirket af den primære

lidelse.

Angioødem

Angioødem, herunder opsvulmning af larynx og glottis, som forårsager luftvejsobstruktion,

og/eller hævelse af ansigt, læber, svælg og/eller tunge er blevet rapporteret hos patienter i

behandling med valsartan. Nogle af disse patienter havde tidligere udviklet angioødem ved

behandling med andre lægemidler, herunder ACE-hæmmere. Amlodipin/valsartan skal

seponeres straks hos patienter, som udvikler angioødem, og behandlingen bør ikke

genoptages.

Hjertesvigt/post-myokardieinfarkt

Som konsekvens af hæmningen af renin-angiotensin-aldosteron-systemet kan der

sandsynligvis forekomme ændringer i nyrefunktionen hos særligt udsatte patienter. Hos

patienter med alvorligt hjertesvigt, hvis nyrefunktion afhænger af renin-angiotensin-

aldosteron-systemets aktivitet, er behandling med ACE-hæmmere og angiotensin-

receptorantagonister blevet forbundet med oliguri og/eller progressiv azotæmi og

55431_spc.docx

Side 4 af 25

(sjældent) med akut nyresvigt og/eller død. Tilsvarende udfald er blevet rapporteret med

valsartan. Evaluering af patienter med hjertesvigt eller post-myokardieinfarkt bør altid

indeholde en vurdering af nyrefunktionen.

I et langtids-, placebo-kontrolleret studie (PRAISE-2) af amlodipin hos patienter med

NYHA-klasse (New York Heart Association klassificering) III- og IV-hjerteinsufficiens af

non-iskæmisk ætiologi, blev amlodipin forbundet med øget rapportering af pulmonært

ødem. Dette til trods for, at der ikke var signifikant forskel i forekomsten af forværret

hjerteinsufficiens sammenlignet med placebo.

Calciumantagonister, herunder amlodipin, skal anvendes med forsigtighed til patienter med

kongestiv hjerteinsufficiens, da de kan øge risikoen for fremtidige kardiovaskulære

hændelser og død.

Aorta- og mitralklapstenose

Som med alle andre vasodilatorer skal der udvises særlig forsigtighed hos patienter, der

lider af mitralklapstenose eller signifikant aortastenose, som ikke er af høj grad.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og ARBer eller aliskiren øger risikoen

for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt).

Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere med ARBer eller aliskiren

frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under

supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion,

elektrolytter og blodtryk. ACE-hæmmere og ARBer bør ikke anvendes samtidigt hos

patienter med diabetisk nefropati.

Amlodipin/valsartan er ikke undersøgt i andre patientgrupper end hypertension.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Almindelige interaktioner med kombinationen

Der er ikke udført lægemiddelinteraktionsstudier med amlodipin/valsartan og andre

lægemidler.

Bør tages i betragtning ved samtidig brug

Andre antihypertensive stoffer

Almindeligt anvendte antihypertensive stoffer (f.eks. alfablokkere, diuretika) og andre

lægemidler, som kan forårsage hypotensive bivirkninger (f.eks. tricykliske antidepressiva,

alfablokkere til behandling af benign prostata hyperplasi) kan øge kombinationens

antihypertensive virkning.

Interaktioner forbundet med amlodipin

Samtidig brug frarådes

Grapefrugt eller grapefrugtjuice

Administration af amlodipin sammen med grapefrugt eller grapefrugtjuice kan ikke

anbefales, da biotilgængeligheden kan øges hos nogen patienter, hvilket kan resultere i en

55431_spc.docx

Side 5 af 25

øget blodtrykssænkende effekt.

Forsigtighed ved samtidig brug

CYP3A4-hæmmere

Samtidig administration af kraftige eller moderate CYP3A4-hæmmere (proteasehæmmere,

svampemidler af azoltypen, makrolider som f. eks. erythromycin og clarithromycin samt

verapamil og diltiazem) kan give anledning til signifikant stigning i amlodipins

plasmakoncentration. Det kliniske udtryk af disse farmakokinetiske variationer kan være

mere udtalt hos ældre. Monitorering og dosisjustering kan være nødvendig.

CYP3A4-inducerende stoffer (antikrampemidler [f.eks. carbamazepin, phenobarbital,

phenytoin, fosphenytoin, primidon], rifampicin, perikon)

Ved samtidig administration af kendte CYP3A4- induktorer kan plasmakoncentrationen af

amlodipin variere. Derfor bør blodtrykket overvåges, og dosisregulering overvejes både

under og efter samtidig behandling, særlig ved stærke CYP3A4-induktorer (f.eks.

rifampicin, perikon)

Simvastatin

Samtidig administration af multiple doser af 10 mg amlodipin sammen med 80 mg

simvastatin har resulteret i en 77 % stigning i eksponeringen for simvastatin sammenlignet

med simvastatin alene. Det anbefales at begrænse dosis af simvastatin til 20 mg dagligt til

patienter, som er i behandling med amlodipin.

Dantrolen (infusion)

Hos dyr er der set letal ventrikelflimren og kardiovaskulært kollaps i forbindelse med

hyperkaliæmi efter indgift af verapamil og dantrolen i.v. Grundet risiko for hyperkaliæmi

anbefales det, at samtidig indgift af calciumantagonister, såsom amlodipin, undgås hos

patienter mistænkt for eller i behandling for malign hypertermi.

Bør tages i betragtning ved samtidig brug

Andre

I kliniske interaktionsstudier påvirkede amlodipin ikke farmakokinetikken af atorvastatin,

digoxin, warfarin eller ciclosporin.

Interaktioner forbundet med valsartan

Samtidig brug frarådes

Lithium

Der er rapporteret reversibelt forhøjede serumkoncentrationer og toksicitet af lithium ved

administration af lithium sammen med angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmere

eller angiotensin II-antagonister, inklusive valsartan. Tæt monitorering af

lithiumkoncentrationen i serum anbefales derfor ved samtidig brug. Hvis der samtidig

gives et diuretikum, kan risikoen for lithiumtoksicitet muligvis være yderligere øget med

amlodipin/valsartan.

Kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger eller anden

medicin, som øger kaliumniveauet

Hvis der i kombination med valsartan udskrives et lægemiddel, som påvirker

55431_spc.docx

Side 6 af 25

kaliumniveauet, bør kaliumindholdet i plasma monitoreres.

Forsigtighed ved samtidig brug

Non-steroid-anti-inflammatorisk medicin (NSAID), inklusive selektive COX-2 hæmmere,

acetylsalicylsyre (>3 g/dag) og ikke-selektive NSAID

Når angiotensin II-antagonister gives samtidig med NSAID, kan der opstå svækkelse af

den antihypertensive virkning. Yderligere kan samtidig brug af angiotensin II-antagonister

og NSAID føre til øget risiko for forværring af nyrefunktionen samt en øgning af

serumkalium. Det anbefales derfor at monitorere nyrefunktionen i begyndelsen af

behandlingen og at sørge for passende hydrering af patienten.

Hæmmere af optagelsestransportøren (rifampicin, ciclosporin) eller effluxtransportøren

(ritonavir)

Resultatet af et in vitro studie med humant levervæv indikerede, at valsartan er substrat for

den hepatiske optagelsestransportør OATP1B1 og af den hepatiske effluxtransportør

MRP2. Samtidig administration af lægemidler, som hæmmer optagelsestransportøren

(rifampicin, ciclosporin) eller effluxtransportøren (ritonavir) kan øge den systemiske

eksponering for valsartan.

Dobbelt hæmning af RAAS med ARBer, ACE-hæmmere eller aliskiren

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-

aldosteronsystemet (RAAS) ved kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, ARBer

eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger som hypertension,

hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug af

et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Andre

Der er ikke fundet klinisk signifikante interaktioner mellem valsartan monoterapi og

følgende stoffer: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin,

hydrochlorthiazid, amlodipin og glibenclamid.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Amlodipin

Sikkerheden af amlodipin under graviditet er ikke klarlagt. Dyrestudier har påvist

reproduktionstoksicitet ved høje doser (se pkt. 5.3). Amlodipin bør kun anvendes under

graviditet, hvis der ikke findes et mere sikkert alternativ, og hvis selve sygdommen

indebærer en større risiko for moderen og for fosteret.

Valsartan

Det frarådes at bruge angiotensin II-antagonister (AIIA) under første trimester af graviditet

(se pkt. 4.4). Brug af AIIA er kontraindiceret under andet og tredje trimester af graviditeten

(se pkt. 4.3 og 4.4).

Epidemiologiske data angående risikoen for teratogenicitet efter eksponering af ACE-

hæmmere under graviditetens første trimester er ikke entydige. En lille forøget risiko kan

dog ikke udelukkes. Der er ingen kontrollerede epidemiologiske data angående risikoen

ved brug af angiotensin II-antagonister (AIIA), men lignende risici kan eksistere for denne

gruppe af lægemidler. Medmindre fortsat behandling med AIIA vurderes til at være

55431_spc.docx

Side 7 af 25

nødvendig, bør patienter, som planlægger at blive gravide, skiftes til en alternativ

hypertensionsbehandling med en dokumenteret sikkerhedsprofil til brug ved graviditet.

Ved konstateret graviditet skal behandlingen med AIIA afbrydes med det samme, og om

nødvendigt skal en anden behandling påbegyndes.

Eksponering af AIIA-behandling under andet og tredje trimester af graviditeten er kendt

for at medføre toksicitet på humane fostre (nedsat nyrefunktion, oligohydramnion, kraniel

retarderet knogledannelse) og hos nyfødte (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) (se pkt.

5.3).

Det anbefales at udføre ultralydsscanning for at tjekke nyrefunktionen og kraniet, hvis

fosteret har været udsat for AIIA fra andet trimester.

Spædbørn, hvis mødre har taget en AIIA skal observeres tæt for hypotension (se pkt. 4.3

og 4.4).

Amning

Valsartan

Valsartan frarådes under amning, da der ikke findes tilgængelig information angående brug

af valsartan under amning. I stedet foretrækkes alternative behandlinger med bedre

dokumenterede sikkerhedsprofiler under amning, især ved amning af et nyfødt spædbarn

eller et for tidligt født spædbarn

Amlodipin

Amlopdin udskilles i human modermælk. Andelen af moderdosis modtaget af spædbarnet

er blevet estimeret med et interkvartilområde på 3-7 %, med højst 15 %. Virkningen af

amlodipin på spædbørn er ukendt. En afgørelse om, hvorvidt man skal fortsætte/afbryde

amning eller fortsætte/afbryde behandlingen med amlodipin, bør laves under hensyntagen

til fordelene ved amning af barnet og fordelene med amlodipinbehandling til moderen.

Fertilitet

Der er ikke udført fertilitetsstudier med amlodipin/valsartan.

Valsartan

Valsartan havde ingen ugunstige virkninger på reproduktionsevnen hos han- og hunrotter

ved orale doser på op til 200 mg/kg/dag. Denne dosis er 6 gange den maksimalt anbefalede

humane dosis baseret på mg/m

(beregninger antager en oral dosis på 320 mg/dag og en

patient på 60 kg).

Amlodipin

Der er rapporteret om reversible biokemiske ændringer i spermatozoers hoveder hos visse

patienter, som blev behandlet med calciumantagonister. De kliniske data er utilstrækkelige

til at afklare amlodipins potentielle virkning på fertiliteten. Et rottestudie viste påvirkning

af fertiliteten hos hanner (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Patienter, som fører motorkøretøj eller betjener maskiner under behandling med

amlodipin/valsartan, skal være opmærksomme på, at der lejlighedsvis kan optræde

svimmelhed eller træthed.

55431_spc.docx

Side 8 af 25

Amlodipin kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner i mindre til

moderat grad. Hos patienter, der tager amlodipin, og som får bivirkninger som

svimmelhed, hovedpine, træthed eller kvalme, kan reaktionsevnen blive påvirket.

4.8

Bivirkninger

Resumé af bivirkningsprofilen

Amlodipin/valsartans sikkerhed er blevet evalueret i fem kontrollerede kliniske studier

med 5.175 patienter, hvoraf 2.613 modtog valsartan i kombination med amlodipin.

Følgende bivirkninger viste sig at være de hyppigste eller de mest signifikante eller

alvorlige: nasofaryngitis, influenza, hypersensitivitet, hovedpine, synkope, ortostatisk

hypotension, ødem, fingertryksødem, ansigtsødem, perifert ødem, træthed, rødmen, asteni

og hedeture.

Skematisk oversigt over bivirkninger

Bivirkningerne er opstillet efter frekvens ved anvendelse af følgende definition: Meget

almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100);

sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data).

MedDRA

organklasse

Bivirkninger

Frekvens

Amlodipin/valsarta

n

Amlodipi

n

Valsartan

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Nasofaryngitis

Almindelig

Influenza

Almindelig

Blod og

lymfesystem

Nedsat hæmoglobin og

hæmatokrit

Ikke kendt

Leukopeni

Meget

sjælden

Neutropeni

Ikke kendt

Trombocytopeni,

sommetider med purpura

Meget

sjælden

Ikke kendt

Immunsystemet

Overfølsomhed

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Ikke almindelig

Hypercalcæmi

Ikke almindelig

Hyperglykæmi

Meget

sjælden

Hyperlipidæmi

Ikke almindelig

Hyperurikæmi

Ikke almindelig

Hypokaliæmi

Almindelig

Hyponatriæmi

Ikke almindelig

Psykiske

forstyrrelser

Depression

Ikke

almindelig

Angst

Sjælden

55431_spc.docx

Side 9 af 25

MedDRA

organklasse

Bivirkninger

Frekvens

Amlodipin/valsarta

n

Amlodipi

n

Valsartan

Insomni/søvnforstyrrelse

Ikke

almindelig

Humørsvingninger

Ikke

almindelig

Konfusion

Sjælden

Nervesystemet

Koordinationsbesvær

Ikke almindelig

Svimmelhed

Ikke almindelig

Almindeli

Postural svimmelhed

Ikke almindelig

Smagsforstyrrelse

Ikke

almindelig

Ekstrapyramidalt

syndrom

Ikke kendt

Hovedpine

Almindelig

Almindeli

Hypertoni

Meget

sjælden

Paræstesi

Ikke almindelig

Ikke

almindelig

Perifer neuropati,

neuropati

Meget

sjælden

Døsighed

Ikke almindelig

Almindeli

Synkope

Ikke

almindelig

Tremor

Ikke

almindelig

Hypæstesi

Ikke

almindelig

Øjne

Synsforstyrrelser

Sjælden

Ikke

almindelig

Nedsat syn

Ikke almindelig

Ikke

almindelig

Øre og labyrint

Tinnitus

Sjælden

Ikke

almindelig

Vertigo

Ikke almindelig

Ikke

almindeli

Hjerte

Palpitationer

Ikke almindelig

Almindeli

Synkope

Sjælden

Takykardi

Ikke almindelig

55431_spc.docx

Side 10 af 25

MedDRA

organklasse

Bivirkninger

Frekvens

Amlodipin/valsarta

n

Amlodipi

n

Valsartan

Arytmi (inklusive

bradykardi, ventrikulær

takykardi og

atrieflimmer)

Meget

sjælden

Myokardieinfarkt

Meget

sjælden

Vaskulære

sygdomme

Anfaldsvis ansigtsrødme

Almindeli

Hypotension

Sjælden

Ikke

almindelig

Ortostatisk hypotension

Ikke almindelig

Vaskulitis

Meget

sjælden

Ikke kendt

Luftveje, thorax

og mediastinum

Hoste

Ikke almindelig

Meget

sjælden

Ikke

almindeli

Dyspnø

Ikke

almindelig

Faryngolaryngeale

smerter

Ikke almindelig

Rhinitis

Ikke

almindelig

Mave-tarm-

kanalen

Abdominalt ubehag, øvre

abdominalsmerter

Ikke almindelig

Almindeli

Ikke

almindeli

Ændring i afføringsvaner

Ikke

almindelig

Obstipation

Ikke almindelig

Diarré

Ikke almindelig

Ikke

almindelig

Mundtørhed

Ikke almindelig

Ikke

almindelig

Dyspepsi

Ikke

almindelig

Gastritis

Meget

sjælden

Gingival hyperplasi

Meget

sjælden

Kvalme

Ikke almindelig

Almindeli

Pankreatitis

Meget

sjælden

55431_spc.docx

Side 11 af 25

MedDRA

organklasse

Bivirkninger

Frekvens

Amlodipin/valsarta

n

Amlodipi

n

Valsartan

Opkastning

Ikke

almindelig

Lever og

galdeveje

Unormale

leverfunktionstests,

inklusive forhøjet

bilirubin i blodet

Meget

sjælden *

Ikke kendt

Hepatitis

Meget

sjælden

Intrahepatisk kolestase,

gulsot

Meget

sjælden

Hud og

subkutane væv

Alopeci

Ikke

almindelig

Angioødem

Meget

sjælden

Ikke kendt

Bulløs dermatit

Ikke kendt

Erytem

Ikke almindelig

Erythema multiforme

Meget

sjælden

Eksantem

Sjælden

Ikke

almindelig

Hyperhidrose

Sjælden

Ikke

almindelig

Lysfølsomhed

Ikke

almindelig

Pruritus

Sjælden

Ikke

almindelig

Ikke kendt

Purpura

Ikke

almindelig

Udslæt

Ikke almindelig

Ikke

almindelig

Ikke kendt

Misfarvning af huden

Ikke

almindelig

Urticaria og andre former

for udslæt

Meget

sjælden

Eksfoliativ dermatitis

Meget

sjælden

Stevens-Johnson's

syndrom

Meget

sjælden

Quinckes ødem

Meget

sjælden

Toksisk epidermal

nekrolyse

Ikke kendt

55431_spc.docx

Side 12 af 25

MedDRA

organklasse

Bivirkninger

Frekvens

Amlodipin/valsarta

n

Amlodipi

n

Valsartan

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Artralgi

Ikke almindelig

Ikke

almindelig

Rygsmerter

Ikke almindelig

Ikke

almindelig

Hævede led

Ikke almindelig

Muskelspasmer

Sjælden

Ikke

almindelig

Myalgi

Ikke

almindelig

Ikke kendt

Hævede ankler

Almindeli

Tyngdefølelse

Sjælden

Nyrer og

urinveje

Forhøjet kreatinin i

blodet

Ikke kendt

Vandladningsforstyrrelse

Ikke

almindelig

Nykturi

Ikke

almindelig

Pollakisuri

Sjælden

Ikke

almindelig

Polyuri

Sjælden

Nyresvigt og nedsat

nyrefunktion

Ikke kendt

reproduktive

system og

mammae

Impotens

Ikke

almindelig

Erektil dysfunktion

Sjælden

Gynækomasti

Ikke

almindelig

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations

-stedet

Asteni

Almindelig

Ikke

almindelig

Ubehag, utilpashed

Ikke

almindelig

Træthed

Almindelig

Almindeli

Ikke

almindeli

Ansigtsødem

Almindelig

Rødme, hedeture

Almindelig

Ikke hjertebetinget

brystsmerte

Ikke

almindelig

Ødem

Almindelig

Almindeli

Perifert ødem

Almindelig

55431_spc.docx

Side 13 af 25

MedDRA

organklasse

Bivirkninger

Frekvens

Amlodipin/valsarta

n

Amlodipi

n

Valsartan

Smerte

Ikke

almindelig

Fingertryksødem

Almindelig

Undersøgelser

Forhøjet kalium i blodet

Ikke kendt

Vægtøgning

Ikke

almindelig

Vægttab

Ikke

almindelig

* Oftest som følge af kolestase

Yderligere information for kombinationen

Perifert ødem, en kendt bivirkning ved amlodipin, blev generelt observeret ved en lavere

incidens hos patienter, som fik amlodipin/valsartan kombinationen end hos patienter, som

fik amlodipin alene. I dobbeltblindede, kontrollerede kliniske studier var incidensen af

perifert ødem fordelt på dosis følgende:

patienter,

oplevede perifert ødem

Valsartan (mg)

Amlodipin

(mg)

10,3

Den gennemsnitlige incidens af perifert ødem fordelt ligeligt over alle doser var 5,1 % med

amlodipin/valsartan kombinationen.

Yderligere information om de individuelle komponenter

Bivirkninger, som tidligere er indrapporteret for hver enkelt af de individuelle

komponenter (amlodipin eller valsartan), kan også være potentielle bivirkninger med

amlodipin/valsartan, selv i de tilfælde, hvor de ikke er set i kliniske studier eller i perioden

efter markedsføring.

Amlodipin

Almindelig

Døsighed, svimmelhed, palpitationer, abdominalsmerter, kvalme, hævede

ankler.

Ikke almindelig

Insomni, humørsvingninger (inklusive angst), depression, tremor,

smagsforstyrrelser, synkope, hypæstesi, synsforstyrrelser (herunder

diplopi), tinnitus, hypotension, dyspnø, rhinitis, opkastning, dyspepsi,

alopeci, purpura, misfarvning af huden, hyperhidrose, pruritus, eksantem,

myalgi, muskelkramper, smerter, vandladningsforstyrrelser, øget

vandladningshyppighed, impotens, gynækomasti, brystsmerter,

utilpashed, vægtstigning, vægttab.

Sjælden

Konfusion.

Meget sjælden

Leukopeni, trombocytopeni, allergiske reaktioner, hyperglykæmi,

hypertoni, perifer neuropati, myokardieinfarkt, arytmi (herunder

55431_spc.docx

Side 14 af 25

bradykardi, ventrikulær takykardi og atrieflimren), vaskulitis,

pankreatitis, gastritis, gingival hyperplasi, hepatitis, gulsot, forhøjede

leverenzymer*, angioødem, erythema multiforme, urticaria, eksfoliativ

dermatitis, Stevens-Johnsons syndrom, Quinckes ødem, lysfølsomhed.

* oftest som følge af kolestase.

Der er set enkelte tilfælde af ekstrapyramidale symptomer.

Valsartan

Ikke kendt

Fald i hæmoglobin, fald i hæmatokrit, neutropeni, trombocytopeni, øget

serumkalium, forhøjede leverfunktionstal, inklusive øget serum-bilirubin,

nyresvigt og nedsat nyrefunktion, forhøjet serum-kreatinin, angioødem,

myalgi, vaskulitis, overfølsomhed inklusive serumsyge.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte formodede vigtig. Det muliggør

løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale

anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

Der er ingen erfaring med overdosering af amlodipin/valsartan. Det væsentligste symptom

på overdosering med valsartan er risikoen for udtalt hypotension med svimmelhed.

Overdosering med amlodipin kan resultere i udtalt perifer vasodilation og risiko for

refleks-takykardi. Der har været indrapporteret blodtrykspåvirkninger spændende fra udtalt

og potentielt langvarigt systemisk hypotension til og inklusive shock med dødelig udgang.

Behandling

Hvis overdoseringen er sket kort tid forinden, skal det overvejes at fremkalde opkastning

eller foretage en maveskylning. Indgift af aktivt kul til raske frivillige øjeblikkeligt eller op

til 2 timer efter indtagelse af amlodipin har vist, at det signifikant nedsætter absorptionen

af amlodipin. Klinisk signifikant hypotension pga. overdosering med amlodipin/valsartan

kræver aktiv kardiovaskulær støttebehandling, inklusive hyppig monitorering af hjerte- og

respirationsfunktionen, hævede ekstremiteter og opmærksomhed på cirkulerende

blodvolumen eller urinproduktion. En vasokonstriktor kan være gavnlig til genoprettelse af

vaskulær tonus og blodtryk, forudsat at anvendelsen ikke er kontraindiceret. Intravenøs

calciumglyconat kan være gavnlig til ophævelse af calciumkanalblokaden.

Det er næppe sandsynligt, at valsartan eller amlodipin fjernes ved hæmodialyse.

55431_spc.docx

Side 15 af 25

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 09 DB 01. Midler der virker på renin-angiotensin-systemet; angiotensin-II-

antagonister, kombinationer; angiotensin-II-antagonister og calciumantagonister.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Amlodipin/valsartan kombinerer to antihypertensive stoffer, som kontrollerer blodtrykket

hos patienter med essentiel hypertension ved komplementære virkningsmekanismer:

amlodipin tilhører klassen kaldet calciumantagonister og valsartan tilhører klassen kaldet

angiotensin II-antagonister. Kombinationen af disse stoffer har en additiv virkning ved i

større grad at nedsætte blodtrykket end hver komponent alene.

Amlodipin/valsartan

Kombinationen af amlodipin og valsartan giver et dosisrelateret, additivt blodtryksfald i

hele det terapeutiske dosisinterval. Den antihypertensive virkning af en enkelt

kombinationsdosis varer over 24 timer.

Placebokontrollerede studier

Mere end 1.400 hypertensive patienter har fået amlodipin/valsartan en gang daglig i to

placebokontrollerede studier. Voksne med let til moderat ukompliceret essentiel

hypertension (middel siddende diastolisk blodtryk ≥95 og <110 mmHg) blev inkluderet.

Patienter med høje kardiovaskulære risici – hjertesvigt, type I- og dårligt kontrolleret type

II-diabetes og en historie med myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for det sidste år –

blev ekskluderet.

Aktivt kontrollerede studier med patienter, som ikke responderer på monoterapi

Et multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret, parallelgruppestudie

undersøgte patienter, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med valsartan 160 mg, med

henblik på en normalisering af blodtrykket (defineret som middel siddende diastolisk

blodtryk <90 mmHg ved slutningen af studiet). Resultaterne af dette studie viste en

normalisering af blodtrykket hos 75 % af patienterne behandlet med amlodipin/valsartan

10/160 mg og hos 62 % af patienterne behandlet med amlodipin/valsartan 5/160 mg,

sammenlignet med en normalisering af blodtrykket hos 53 % af patienterne, som forblev

på valsartan 160 mg. Tillæg af amlodipin 10 mg og 5 mg gav et yderligere nedsat

systolisk/diastolisk blodtryk på henholdsvis 6,0/4,8 mmHg og 3,9/2,9 mmHg

sammenlignet med patienter, som forblev på valsartan 160 mg alene.

Et multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret, parallelgruppestudie

undersøgte patienter, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med amlodipin 10 mg, med

henblik på en normalisering af blodtrykket (defineret som middel siddende diastolisk

blodtryk <90 mmHg ved slutningen af studiet). Resultaterne af dette studie viste en

normalisering af blodtrykket hos 78 % af patienterne behandlet med amlodipin/valsartan

10/160 mg, sammenlignet med en normalisering af blodtrykket hos 67 % af patienterne,

som forblev på amlodipin 10 mg. Tillæg af valsartan 160 mg gav et yderligere nedsat

systolisk/diastolisk blodtryk på henholdsvis 2,9/2,1 mmHg sammenlignet med patienter,

som forblev på amlodipin 10 mg alene.

55431_spc.docx

Side 16 af 25

Amlodipin/valsartan er også undersøgt i et aktivt kontrolleret studie med 130 hypertensive

patienter med middel siddende diastolisk blodtryk ≥110 mmHg og <120 mmHg. I dette

studie (baseline blodtryk 171/113 mmHg) nedsatte amlodipin/valsartan 5/160 mg titreret

op til 10/160 mg blodtrykket i siddende stilling med 36/29 mmHg. Til sammenligning

nedsatte et behandlingsregime bestående af lisinopril/hydrochlorthiazid 10/12,5 mg titreret

op til 20/12,5 mg blodtrykket i siddende stilling med 32/28 mmHg.

I to langtids-og opfølgningsstudier blev effekten af amlodipin/valsartan opretholdt i over et

år. Pludselig seponering af amlodipin/valsartan er ikke blevet forbundet med hurtig

blodtryksstigning.

Alder, køn, race eller body mass indeks (≥30 kg/m

, <30 kg/m

) havde ingen indflydelse på

amlodipin/valsartans virkning.

Amlodipin/valsartan er ikke undersøgt i andre patientgrupper end hypertension. Valsartan

er undersøgt til patienter med post-myokardieinfarkt og hjertesvigt. Amlodipin er

undersøgt til patienter med kronisk stabil angina, vasospastisk angina og angiografisk

dokumenteret koronarterielidelse.

Amlodipin

Amlodipin-delen af amlodipin/valsartan hæmmer den transmembrane indtrængning af

calciumioner i hjertets og karvæggens glatte muskulatur. Amlodipins antihypertensive

virkning skyldes den direkte afslappende effekt på karvæggens glatte muskel, hvilket fører

til nedsat perifer vaskulær modstand og nedsat blodtryk. Data fra dyrestudier tyder på, at

amlodipin binder til både dihydropyridin og ikke-dihydropyridin-bindingssteder. En

sammentrækning af hjertemusklens og karvæggens glatte muskulatur er afhængig af

ekstracellulære calciumioners vandring ind i disse celler gennem specifikke ionkanaler.

Efter administration af terapeutiske doser til patienter med hypertension giver amlodipin en

vasodilation, som resulterer i nedsat blodtryk i liggende og stående stilling. Ved kronisk

dosering ledsages det nedsatte blodtryk ikke af en signifikant påvirkning af pulsen eller af

plasmakatecholaminer.

Plasmakoncentrationen korrelerer med virkningen hos både yngre og ældre patienter.

Hos hypertensive patienter med normal nyrefunktion resulterede terapeutiske doser af

amlodipin i en nedsat renal vaskulær modstand med øget glomerulær filtrationshastighed

og effektivt renal plasma flow, uden ændring i filtrationsfraktionen eller proteinuri.

Som med andre calciumantagonister har hæmodynamiske studier af hjertefunktionen i

hvile og ved fysisk aktivitet (eller vedvarende aktivitet) hos patienter med normal

ventrikelfunktion og i behandling med amlodipin, generelt vist en lille forøgelse i

hjerteindekset uden signifikant indflydelse på dP/dt eller venstre ventrikels slutdiastoliske

tryk eller volumen. I hæmodynamiske studier har amlodipin ikke været forbundet med

negativ inotropisk effekt, når det blev givet til mennesker eller levende dyr i det

terapeutiske dosisinterval. Det samme gjaldt, når det blev givet til mennesker sammen med

betablokkere.

Amlodipin ændrer ikke sinusknudefunktionen eller den atrioventrikulære overledning hos

levende dyr eller hos mennesker. I kliniske studier, hvor amlodipin blev givet i

55431_spc.docx

Side 17 af 25

kombination med betablokkere til patienter med enten hypertension eller angina, er der

ikke set bivirkninger på de elektrokardiografiske parametre.

Anvendelse til patienter med hypertension

Et randomiseret, dobbeltblindet morbiditets-mortalitets studie kaldet ”Antihypertensive

and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) blev gennemført

for at sammenligne nye behandlinger: Amlodipin 2,5-10 mg/dag (calciumantagonist) eller

lisinopril 10-40 mg/dag (ACE-hæmmer) som førstevalgsbehandling i stedet for et

thiaziddiuretikum, chlorthalidon 12,5-25 mg/dag ved let til moderat hypertension.

I alt 33.357 hypertensive patienter på 55 år eller ældre blev randomiseret og fulgt i

gennemsnitligt 4,9 år. Patienterne havde mindst en ekstra risikofaktor for koronar

hjertelidelse fx tidligere myokardieinfarkt eller apopleksi (>6 måneder før inkludering)

eller dokumenteret anden aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (tilsammen 51,5 %), type

2-diabetes (36,1 %), HDL-kolesterol <35 mg/dl (<0,906 mmol/l) (11,6 %), venstre

ventrikel-hypertrofi diagnosticeret ved elektrokardiogram eller ekkokardiografi (20,9 %),

aktuel cigaretrygning (21,9 %).

Det primære endepunkt var sammensat af dødelig koronarsygdom eller ikke-dødeligt

myokardieinfarkt. Der var ingen signifikant forskel mellem amlodipin-baseret behandling

og chlorthalidon-baseret behandling på det primære endepunkt: Risikoratio (RR) 0,98; 95

% KI (0,90-1,07); p=0,65. Blandt de sekundære endepunkter var incidensen af hjertesvigt

(del af et sammensat kardiovaskulært endepunkt) signifikant højere i amlodipin-gruppen

sammenlignet med chlorthalidon-gruppen (10,2 % versus 7,7 %; RR 1,38; 95 % KI [1,25-

1,52]; p <0,001). Der var dog ingen signifikant forskel på mortalitet af alle årsager mellem

amlodipin-baseret behandling og chlorthalidon-baseret behandling, RR 0,96; 95 % KI

[0,89-1,02]; p=0,20.

Valsartan

Valsartan er en oral, aktiv, potent og specifik angiotensin II-receptorantagonist. Det virker

selektivt på AT

-receptor subtypen, som er ansvarlig for angiotensin II’s kendte virkninger.

Efter hæmning af AT

-receptoren med valsartan forhøjes angiotensin II’s plasmaniveau.

Dette kan stimulere den ublokerede AT

-receptor subtype, som tilsyneladende modvirker

virkningen af AT

-receptoren. Valsartan udviser ikke partiel agonistaktivitet på AT

receptoren og har en meget højere (ca. 20.000 gange) affinitet for AT

-receptoren end for

-receptoren.

Valsartan hæmmer ikke ACE, også kendt som kininase II, som omdanner angiotensin I til

angiotensin II og nedbryder bradykinin. Da der ikke er nogen effekt på ACE og ingen

potensering af bradykinin eller substans P, er det usandsynligt, at angiotensin II-

antagonister kan forbindes med hoste. I kliniske studier, hvor valsartan blev sammenlignet

med en ACE-hæmmer, var incidensen af tør hoste signifikant (p <0,05) mindre hos

patienter i behandling med valsartan end hos patienter i behandling med en ACE-hæmmer

(2,6 % versus 7,9 %, henholdsvis). I et klinisk studie med patienter, som tidligere havde

haft tør hoste under behandling med en ACE-hæmmer, oplevede 19,5 % af patienterne,

som fik valsartan, og 19,0 % af dem, som fik thiazid-diuretika, hoste. Til sammenligning

oplevede 68,5 % af patienterne, som blev behandlet med en ACE-hæmmer, hoste (p

<0,05). Valsartan bindes ikke til og blokerer ikke andre hormonreceptorer eller ionkanaler,

der vides at have betydning for den kardiovaskulære regulering.

Når valsartan gives til patienter med hypertension, sker der et fald i blodtrykket uden

55431_spc.docx

Side 18 af 25

påvirkning af pulsen.

Ved administration af en enkelt oral dosis, indsætter den antihypertensive virkning inden

for 2 timer hos de fleste patienter. Den maksimale reduktion af blodtrykket opnås inden for

4-6 timer. Den antihypertensive effekt vedvarer i 24 timer efter administration. Ved

gentagen dosering opnås den maksimale reduktion af blodtrykket inden for 2-4 uger, og

den opretholdes ved vedvarende behandling. Pludselig seponering af valsartan har ikke

været forbundet med rebound-hypertension eller andre uønskede kliniske hændelser.

Andet: Dobbeltblokade af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en ARB er undersøgt i to store randomiserede,

kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with

Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy

in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på

organpåvirkning. VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes

mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og

mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut

nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles

farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere

og ARBer.

ACE-hæmmere og ARBer bør derfor ikke anvendes samtidigt hos patienter med diabetisk

nefropati (se pkt. 4.4).

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til

standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en ARBer hos patienter med type 2-

diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom eller begge. Dette studie

blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både kardiovaskulære dødsfald og

apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-gruppen end i

placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom hyperkaliæmi,

hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-gruppen end i

placebogruppen.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Linearitet

Amlodipin og valsartan udviser lineær farmakokinetik.

Amlodipin/valsartan

Efter oral administration af amlodipin/valsartan opnås maksimal plasmakoncentration for

valsartan og amlodipin efter henholdsvis 3 timer og 6-8 timer. Hastigheden og graden af

amlodipin/valsartan-absorptionen er ækvivalent med valsartans og amlodipins

biotilgængelighed, når de gives som individuelle tabletter.

Amlodipin

55431_spc.docx

Side 19 af 25

Absorption

Efter oral administration af amlodipin alene i terapeutiske doser opnås maksimal

plasmakoncentration af amlodipin efter 6-12 timer. Den absolutte biotilgængelighed er

beregnet til at være mellem 64 % og 80 %. Amlodipins biotilgængelighed er upåvirket af

fødeindtagelse.

Fordeling

Fordelingsvolumen er omkring 21 l/kg. In vitro-studier med amlodipin har vist, at ca. 97,5

% af det cirkulerende stof er bundet til plasmaproteiner.

Biotransformation

Amlodipin bliver i udstrakt grad (ca. 90 %) metaboliseret i leveren til inaktive metabolitter.

Elimination

Amlodipin udskilles bifasisk fra plasma med en terminal halveringstid på ca. 30 til 50

timer. Steady-state-plasmaniveauerne opnås efter vedvarende administration i 7-8 dage. Ti

procent uomdannet amlodipin og 60 % af amlodipin-metabolitterne udskilles i urinen

Valsartan

Absorption

Efter oral administration af valsartan alene opnås valsartans maksimale

plasmakoncentration efter 2-4 timer. Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed er 23

%. Føde nedsætter eksponering af valsartan (målt ved AUC) med ca. 40 % og

plasmakoncentrationen (C

) med ca. 50 %. Selv ca. 8 timer efter dosering er

plasmakoncentrationen af valsartan den samme for den bespiste og fastende gruppe. Denne

reduktion af AUC er dog ikke ledsaget af klinisk signifikant nedsat terapeutisk effekt, og

valsartan kan derfor gives med eller uden føde.

Fordeling

Steady-state fordelingsvolumen af valsartan efter intravenøs administration er omkring

17 liter, hvilket tyder på, at valsartan ikke fordeles i udtalt grad i væv. Valsartan er i høj

grad bundet til serumproteiner (94-97 %), hovedsageligt serumalbumin.

Biotransformation

Valsartan omdannes ikke i stor grad, da kun omkring 20 % af dosis genfindes som

metabolitter. En hydroxymetabolit er blevet fundet i plasma ved lave koncentrationer

(mindre end 10 % af valsartans AUC). Denne metabolit er farmakologisk inaktiv.

Elimination

Valsartan udviser multieksponentiel halveringskinetik (t

½α

<1 time og t

½ß

omkring 9 timer).

Valsartan udskilles primært i fæces (omkring 83 % af dosis) og i urin (omkring 13 % af

dosis) hovedsageligt som uomdannet stof. Efter intravenøs administration er valsartans

plasmaclearance omkring 2 l/t og dets renale clearance er 0,62 l/t (ca. 30 % af den totale

clearance). Halveringstiden for valsartan er 6 timer

Særlige populationer

Pædiatrisk population (under 18 år)

Der er ingen farmakokinetiske data tilgængelige for den pædiatriske population.

55431_spc.docx

Side 20 af 25

Ældre (65 år og derover)

Tiden til maksimal plasmakoncentration af amlodipin er den samme for yngre og ældre

patienter. Amlodipins clearance har tendens til at falde hos ældre patienter, hvilket

resulterer i øget areal under kurven (AUC) og øget eliminationshalveringstid. Middel

systemisk AUC af valsartan er 70 % højere hos ældre end hos yngre. Derfor kræves

forsigtighed, når dosis øges.

Nedsat nyrefunktion

Nedsat nyrefunktion har ikke en signifikant indflydelse på amlodipins farmakokinetik.

Som det forventes for stoffer, hvor den renale udskillelse kun står for 30 % af den totale

plasmaudskillelse, er der ikke set korrelation mellem nyrefunktion og valsartans

systemiske eksponering.

Nedsat leverfunktion

Der er meget få tilgængelige kliniske data vedrørende amlodipin-administration til

patienter med nedsat leverfunktion. Patienter med nedsat leverfunktion har nedsat

udskillelse af amlodipin, hvilket medfører et øget AUC på ca. 40-60 %. Hos patienter med

let til moderat nedsat leverfunktion er den gennemsnitlige eksponering af valsartan (målt

ved AUC-værdier) to gange højere end den, der er set hos raske frivillige (passet sammen

efter alder, køn og vægt). Der skal udvises forsigtighed over for patienter med leverlidelser

(se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Amlodipin/valsartan

Følgende bivirkninger blev set i dyrestudier, og kan være klinisk relevante:

Histopatologiske tegn på inflammation i maveslimhinden blev set hos hanrotter ved en

eksponering ca. 1,9 (valsartan) og 2,6 (amlodipin) gange de kliniske doser på 160 mg

valsartan og 10 mg amlodipin. Ved højere eksponering blev der set sårdannelse og erosion

af maveslimhinden hos både han- og hunrotter. De samme forandringer blev også set i

gruppen, som fik valsartan alene (eksponering på 8,5-11,0 gange den kliniske dosis på

160 mg valsartan).

En øget forekomst og sværhedsgrad af renal tubulær basofili/hyalinisering, dilation og

cylindre i urinen, såvel som interstitiel lymfocytinflammation og arteriolær medial

hypertrofi blev set ved en eksponering på 8-13 (valsartan) og 7-8 (amlodipin) gange den

kliniske dosis på 160 mg valsartan og 10 mg amlodipin. De samme forandringer blev også

set i gruppen, som fik valsartan alene (eksponering på 8,5-11,0 gange den kliniske dosis på

160 mg valsartan).

I et embryo-føtal udviklingsstudie med rotter blev der bemærket en øget forekomst af

udvidede urinledere, misdannede brystben og uforkalkede forpoteknogler ved en

eksponering ca. 12 (valsartan) og 10 (amlodipin) gange de kliniske doser på 160 mg

valsartan og 10 mg amlodipin. Der blev også set udvidede urinledere i gruppen, som fik

valsartan alene (eksponering på 12 gange den kliniske dosis på 160 mg valsartan). Der var

kun beskedne tegn på maternel toksicitet (moderat nedsættelse af kropsvægt) i dette studie.

Niveauet for ingen observerede bivirkninger (NOEL) på den føtale udvikling er set ved 3

(valsartan) og 4 (amlodipin) gange den kliniske eksponering (baseret på AUC).

For de enkelte stoffer er der ingen evidens for mutagenicitet, clastogenicitet eller

55431_spc.docx

Side 21 af 25

carcinogenicitet.

Amlodipin

Reproduktionstoksikologi

Reproduktionsstudier med rotter og mus har vist forsinket fødsel, forlænget fødsel og

nedsat overlevelse af afkommet ved doser ca. 50 gange højere end de maksimalt

anbefalede doser til mennesker baseret på mg/kg.

Nedsat fertilitet

Der sås ingen effekt på fertiliteten hos rotter behandlet med amlodipin (hanner i 64 dage og

hunner i 14 dage før parring) ved doser op til 10 mg/kg/dag (8 gange* den maksimalt

anbefalede dosis til mennesker på 10 mg baseret på mg/m

). I et andet rottestudie, hvor

hanrotter blev behandlet med amlodipinbesilat i 30 dage med en dosis sammenlignelig med

doser til mennesker baseret på mg/kg, blev der fundet nedsat follikelstimulerende hormon

og testosteron i plasma, nedsat spermdensitet samt nedsat antal modne spermatider og

Sertoliceller.

55431_spc.docx

Side 22 af 25

Karcinogenicitet, mutagenicitet

I studier med rotter og mus, der fik amlodipin i foderet i to år ved koncentrationer beregnet

til at give daglige dosisniveauer på 0,5, 1,25 og 2,5 mg/kg, sås ingen tegn på

karcinogenicitet. Den højeste dosis (for mus lig med og for rotter 2 gange* den maksimalt

anbefalede kliniske dosis på 10 mg baseret på mg/m

) var tæt på den maksimalt tolererede

dosis for mus, men ikke for rotter.

Mutagenicitetsstudier viste ingen lægemiddelrelaterede virkninger på hverken gen- eller

kromosomniveau.

* Baseret på en patient på 50 kg

Valsartan

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og

karcinogenicitet, reproduktions- og udviklingstoksicitet.

Hos rotter medførte toksiske doser (600 mg/kg/dag) til moderen i de sidste dage af

drægtighedsperioden samt i dieperioden lavere overlevelse, lavere vægtforøgelse og

forsinket udvikling (pinna-løsning og åbning af øregang) hos ungerne (se pkt. 4.6). Disse

doser hos rotter (600 mg/kg/dag) er cirka 18 gange højere end den maksimalt anbefalede

humane dosis baseret på mg/m

(beregningerne går ud fra en oral dosis på 320 mg/dag til

en patient, der vejer 60 kg).

I prækliniske sikkerhedsstudier med rotter forårsagede høje doser valsartan (200-

600 mg/kg legemsvægt) reduktion af blodtal (erytrocytter, hæmoglobin og

hæmatokritværdi) og tegn på ændringer i den renale hæmodynamik (lettere forhøjet

carbamid, samt renal tubulær hyperplasi og basofili hos hanner). Disse doser hos rotter

(200 og 600 mg/kg/dag) er cirka 6 og 18 gange højere end den maksimalt anbefalede

humane dosis baseret på mg/m

(beregningerne går ud fra en oral dosis på 320 mg/dag til

en patient, der vejer 60 kg).

Hos silkeaber, som fik sammenlignelige doser, sås tilsvarende, men mere alvorlige

ændringer, især i nyrerne, hvor der udvikledes nefropati, omfattende forhøjet carbamid og

kreatinin.

Hypertrofi i de renale juxtaglomerulære celler sås også hos begge arter. Alle ændringer

ansås for at være forårsaget af valsartans farmakologiske virkning, som især hos silkeaber

giver forlænget hypotension. Hypertrofi af de renale juxtaglomerulære celler synes ikke at

have relevans for mennesker, som får terapeutiske doser valsartan.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Povidon

Stivelse, pregelatineret (majs)

Silica, kolloid vandfri

55431_spc.docx

Side 23 af 25

Crospovidon

Natriumstivelsesglycolat

Magnesiumstearat

5 mg/80 mg og 5 mg/160 mg

Filmovertræk

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Jernoxid, gul (E172)

Talcum

Macrogol

Jernoxid, sort (E172)

10 mg/160 mg

Filmovertræk

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Jernoxid, gul (E172)

Talcum

Macrogol

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

24 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterpakning af transparent PVC/TE/PVdC-folie og aluminiumsfolie.

Pakningsstørrelser

5/80 mg:

7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 og 100 stk.

5/160 mg:

7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 og 100 stk.

10/160 mg:

7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 og 100 stk.

Enkeltdosis blisterpakning af transparent PVC/TE/PVdC-folie og aluminiumsfolie.

Pakningsstørrelser

5/80 mg:

7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 og 100 stk.

5/160 mg:

7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 og 100 stk.

10/160 mg:

7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 og 100 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

55431_spc.docx

Side 24 af 25

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Stada Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

Repræsentant

Stada Nordic ApS

Marielundvej 46 A

2730 Herlev

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

5/80 mg:

55429

5/160 mg:

55430

10/160 mg: 55431

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

18. januar 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

11. juli 2018

55431_spc.docx

Side 25 af 25

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

13-9-2018

FDA provides update on its ongoing investigation into valsartan products; and reports on the finding of an additional impurity identified in one firm’s already recalled products

FDA provides update on its ongoing investigation into valsartan products; and reports on the finding of an additional impurity identified in one firm’s already recalled products

FDA update on the ongoing investigation into valsartan impurities, recalls and current findings.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

13-9-2018

Contaminated valsartan has so far not caused an increased incidence of cancer cases in Denmark

Contaminated valsartan has so far not caused an increased incidence of cancer cases in Denmark

A Danish registry study has examined if the cancer incidence rate is higher among people treated with the blood pressure lowering medicine Valsartan, which due to the risk of contamination was recalled from the market in July 2018. The study concludes that no increased cancer incidence can be seen at present.

Danish Medicines Agency

13-9-2018

Health Canada advises of a second impurity linked to recalled valsartan drugs

Health Canada advises of a second impurity linked to recalled valsartan drugs

OTTAWA - Health Canada is advising Canadians that a second impurity, called N-nitrosodiethylamine (NDEA) has been found in valsartan manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceuticals in China.

Health Canada

10-9-2018

Health Canada updates Canadians on estimates of health risks for recalled valsartan drugs containing NDMA

Health Canada updates Canadians on estimates of health risks for recalled valsartan drugs containing NDMA

OTTAWA –Health Canada is sharing the results of its review of potential long-term health effects involving valsartan drugs that were found to contain the impurity N-nitrosodimethylamine (NDMA). Health Canada scientists have assessed the available data to determine the potential increased risk of developing cancer, to help put the risk into context for Canadians.

Health Canada

22-8-2018

UPDATED: Torrent Pharmaceuticals Limited Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan/Amlodipine/HCTZ, Valsartan/Amlodipine and Valsartan Tablets

UPDATED: Torrent Pharmaceuticals Limited Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan/Amlodipine/HCTZ, Valsartan/Amlodipine and Valsartan Tablets

Torrent Pharmaceuticals Limited is voluntarily recalling ALL LOTS within expiry of Valsartan/Amlodipine/HCTZ, Valsartan/Amlodipine and Valsartan tablets to the consumer level due to the detection of trace amounts of an unexpected impurity found in an active pharmaceutical ingredient (API) manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceuticals. The impurity detected in the API is N-nitrosodimethylamine (NDMA), which is a substance that occurs naturally in certain foods, drinking water, air pollution, and industr...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

18-8-2018

Torrent Pharmaceuticals Limited Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan / Amlodipine / HCTZ Tablets

Torrent Pharmaceuticals Limited Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan / Amlodipine / HCTZ Tablets

Torrent Pharmaceuticals Limited is voluntarily recalling 14 lots of Valsartan/Amlodipine/HCTZ tablets to the consumer level due to the detection of trace amounts of an unexpected impurity found in an active pharmaceutical ingredient (API) manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceuticals. The impurity detected in the API is N-nitrosodimethylamine (NDMA), which is a substance that occurs naturally in certain foods, drinking water, air pollution, and industrial processes, and has been classified as a probabl...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

9-8-2018

Camber Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Tablets, USP, 40mg, 80mg, 160mg and 320mg Due to The Detection of Trace Amounts of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) Impurity, Found in an Active Pharmaceutical Ingredient (API)

Camber Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Tablets, USP, 40mg, 80mg, 160mg and 320mg Due to The Detection of Trace Amounts of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) Impurity, Found in an Active Pharmaceutical Ingredient (API)

As a precautionary measure, Camber Pharmaceuticals, Inc. is voluntarily recalling all unexpired lots of Valsartan Tablets, USP, 40mg, 80mg, 160mg and 320mg to the hospital, retail and consumer level. This recall of multiple batches of Valsartan Tablets was prompted due to the detection of trace amounts of N-Nitrosodimethylamine (NDMA), a possible process impurity or contaminant in an active pharmaceutical ingredient, manufactured by Hetero Labs Limited, Unit – I (API manufacturer).

FDA - U.S. Food and Drug Administration

19-7-2018

Valsartan-Containing Products: Update Health Professional and Consumer on Recent Recalled Products

Valsartan-Containing Products: Update Health Professional and Consumer on Recent Recalled Products

The investigation into valsartan-containing products is ongoing and there are currently three voluntary recalls related to the NDMA impurity detected in the valsartan

FDA - U.S. Food and Drug Administration

17-7-2018

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan Hydrochlorothiazide Tablets

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan Hydrochlorothiazide Tablets

Teva Pharmaceuticals USA today confirmed a voluntary recall to the consumer / user level of 29 lots of single and 51 lots of combination valsartan medicines distributed under the Actavis label in the U.S. due to the detection of trace amounts of an unexpected impurity found in an active pharmaceutical ingredient (API) manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceutical. The impurity detected in the API is N- nitrosodimethylamine (NDMA), which is a substance that occurs naturally in certain foods, drinking wat...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

16-7-2018

Major Pharmaceuticals Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Due to The Potential Presence of a Probable Carcinogen (NDMA)

Major Pharmaceuticals Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Due to The Potential Presence of a Probable Carcinogen (NDMA)

As a precautionary measure, the distribution firm, Major Pharmaceuticals, is issuing a nationwide voluntary recall of all lots within expiry of Valsartan which were supplied by Teva Pharmaceuticals and labeled as Major Pharmaceuticals.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

13-7-2018

Prinston Pharmaceutical Inc Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan HCTZ Tablets Due to Detection of a Trace Amount of Unexpected Impurity, N-Nitrosodimethylamine (NDMA) in The Products

Prinston Pharmaceutical Inc Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan HCTZ Tablets Due to Detection of a Trace Amount of Unexpected Impurity, N-Nitrosodimethylamine (NDMA) in The Products

Prinston Pharmaceutical Inc. dba Solco Healthcare LLC. is recalling all lots of Valsartan Tablets, 40 mg, 80mg, 160mg, and 320mg; and Valsartan-Hydrochlorothiazide Tablets, 80mg/12.5mg, 160mg/12.5mg, 160mg/25mg, 320mg/12.5mg, and 320mg/25mg to the retail level. This product recall is due to the detection of a trace amount of an unexpected impurity, N-nitrosodimethylamine (NDMA), made by the manufacturer – Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. Ltd. -- that is used in the manufacture of the subject product ...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

13-7-2018

FDA announces voluntary recall of several medicines containing valsartan following detection of an impurity

FDA announces voluntary recall of several medicines containing valsartan following detection of an impurity

FDA is alerting the public about a voluntary recall of several drug products containing valsartan, used to treat high blood pressure and heart failure

FDA - U.S. Food and Drug Administration

9-7-2018

Several drugs containing valsartan being recalled due to contamination with a potential carcinogen

Several drugs containing valsartan being recalled due to contamination with a potential carcinogen

Several drugs containing the ingredient valsartan are being recalled by their manufacturers. An impurity, N-nitrosodimethylamine (NDMA), was found in the valsartan used in these products. The valsartan was supplied by Zhejiang Huahai Pharmaceuticals. NDMA is a potential human carcinogen, which means that it could cause cancer with long-term exposure. Five companies have affected products, which are being recalled (identified in table below).

Health Canada

5-7-2018

Recall of valsartan blood pressure medicine

Recall of valsartan blood pressure medicine

Impurities that could potentially be harmful to health have been found in variants of medicines containing the active substance valsartan. The medicine is used to treat hypertension and heart failure. Patients treated with these medicines are therefore advised to contact their doctor as soon as possible to be switched to another type of medicine.

Danish Medicines Agency

8-3-2012

Review concluded regarding general reimbursement for Valsartan/Hydrochlorothiazide "Actavis"

Review concluded regarding general reimbursement for Valsartan/Hydrochlorothiazide "Actavis"

We have completed our review of an application for general reimbursement for Valsartan/Hydrochlorothiazide "Actavis". The product is neither eligible for general nor general conditional reimbursement.

Danish Medicines Agency

27-6-2018

Copalia HCT (Novartis Europharm Limited)

Copalia HCT (Novartis Europharm Limited)

Copalia HCT (Active substance: amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4082 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1159/T/67

Europe -DG Health and Food Safety

27-6-2018

Exforge (Novartis Europharm Limited)

Exforge (Novartis Europharm Limited)

Exforge (Active substance: amlodipine / valsartan) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4085 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/716/T/96

Europe -DG Health and Food Safety

27-6-2018

Dafiro HCT (Novartis Europharm Limited)

Dafiro HCT (Novartis Europharm Limited)

Dafiro HCT (Active substance: amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4084 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1160/T/68

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

Exforge HCT (Novartis Europharm Limited)

Exforge HCT (Novartis Europharm Limited)

Exforge HCT (Active substance: amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3752 of Mon, 11 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1068/T/66

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

Dafiro (Novartis Europharm Limited)

Dafiro (Novartis Europharm Limited)

Dafiro (Active substance: amlodipine / valsartan) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3753 of Mon, 11 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/776/T/99

Europe -DG Health and Food Safety

6-6-2018

Copalia (Novartis Europharm Limited)

Copalia (Novartis Europharm Limited)

Copalia (Active substance: amlodipine / valsartan) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3695 of Wed, 06 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/774/T/97

Europe -DG Health and Food Safety

3-5-2018

Entresto (Novartis Europharm Limited)

Entresto (Novartis Europharm Limited)

Entresto (Active substance: sacubitril / valsartan) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)2779 of Thu, 03 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4062/T/18

Europe -DG Health and Food Safety