Amigen

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Amigen 2,5+12,5 mg tabletter
  • Dosering:
  • 2,5+12,5 mg
  • Lægemiddelform:
  • tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Amigen 2,5+12,5 mg tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 34138
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

17. august 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Amigen, tabletter

0.

D.SP.NR.

21552

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Amigen

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

2,5/12,5 mg

1 tablet indeholder ramipril 2,5 mg og hydrochlorthiazid 12,5 mg.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 1 tablet indeholder 61,28 mg

lactose (som lactosemonohydrat).

5/25 mg

1 tablet indeholder ramipril 5 mg og hydrochlorthiazid 25 mg.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 1 tablet indeholder 122,55 mg

lactose (som lactosemonohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

2,5/12,5 mg

Hvid til cremefarvet, kapselformet, ikke filmovertrukket, flad tablet, 4,0×8,0 mm,

delekærv på en side. Mærket ”12,5”.

5/25 mg

Hvid til cremefarvet, kapselformet, ikke filmovertrukket, flad tablet, 5,0×10,0 mm, med

delekærv på den ene side og på begge kanter. Mærket ”25”.

34138_spc.doc

Side 1 af 18

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af hypertension.

Dette kombinationspræparat er indiceret til patienter, der ikke kan behandles sufficient

med ramipril eller hydrochlorthiazid alene.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne

Dosis bør individualiseres alt efter patientprofilen (se pkt. 4.4) og blodtrykskontrol.

Doseringen af kombinationspræparatet af ramipril og hydrochlorthiazid anbefales

sædvanligvis efter dosistitrering med et af de individuelle stoffer.

Amigen skal initieres med lavest mulige dosis. Hvis nødvendigt kan dosis øges gradvist for

at opnå blodtryksmålet. Maksimal dosis er 10 mg ramipril og 25 mg hydrochlorthiazid

daglig.

Særlige patientgrupper

Patienter i behandling med diuretika

Da hypotension kan forekomme efter start af behandlingen, anbefales forsigtighed hos

patienter der samtidigt behandles med diuretika. Det bør overvejes at reducere dosis af

diuretika eller stoppe behandling med diuretika før behandling med Amigen startes.

Hvis det ikke er muligt at stoppe behandlingen, anbefales det at indlede den med den lavest

mulige dosering af ramipril (1,25 mg daglig) i fri kombination. Det anbefales efterfølgende

at skifte til en daglig dosis på højst 2,5 mg ramipril /12,5 mg hydrochlorthiazid.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Amigen er kontraindiceret ved alvorlig nedsat nyrefunktion på grund af stoffet

hydrochlorthiazid (kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.3).

Patienter med nedsat nyrefunktion kan behøve dosisreduktion af Amigen. Patienter med

kreatininclearance mellem 30 og 60 ml/min bør kun behandles med lavest

dosiskombination af ramipril og hydrochlorthiazid efter administration af ramipril alene.

Maksimal tilladt dosis er 5 mg ramipril og 25 mg hydrochlorthiazid daglig.

Patienter med nedsat leverfunktion

Hos patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion skal behandling med Amigen

initieres under tæt medicinsk tilsyn med en maksimal daglig dosis på 2,5 mg ramipril og

12,5 mg hydrochlorthiazid.

Amigen er kontraindiceret ved alvorlig nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Ældre

Startdosis bør være lavere og efterfølgende dosistitrering bør se ske mere gradvist, grundet

større risiko for bivirkninger, særligt hos meget gamle og skrøbelige patienter.

34138_spc.doc

Side 2 af 18

Pædiatriske patienter

Amigen bør ikke anvendes til børn under 18 år, pga. utilstrækkelig dokumentation for

sikkerhed og virkning.

Administration

Oral anvendelse.

Det anbefales, at Amigen tages en gang daglig på det samme tidspunkt, sædvanligvis om

morgenen.

Amigen kan tages før, under eller efter måltider, da fødeindtag ikke ændrer biotilgængelig-

heden (se pkt. 5.2).

Amigen skal synkes med væske og må ikke tygges eller knuses.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over de aktive stoffer eller andre ACE (Angiotensin Converting

Enzyme)-hæmmere, hydrochlorthiazid, andre thiaziddiuretika, sulfonamider eller et

eller flere af hjælpestofferne (se pkt. 6.1).

Ved angioødem (arveligt eller idiopatisk angioødem, eller grundet tidligere

angioødem med ACE-hæmmere eller AIIRA’er.) i anamnesen

Ekstrakorporal behandling der fører til blodkontakt med negativt ladede overflader (se

pkt. 4.5)

Signifikant bilateral renal arteriestenose eller renal arteriestenose i en enkelt

fungerende nyre.

Graviditetens 2. og 3. trimester (se pkt. 4.4 og 4.6).

Amning (se pkt. 4.6)

Alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance <30 ml/min. i patienter, der ikke har

været i dialyse)

Klinisk relevante elektrolytforstyrrelser, der kan forværres ved behandling med

Amigen (se pkt. 4.4)

Alvorlig nedsat leverfunktion, hepatisk encefalopati

Samtidig brug af Amigen og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m

(se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Særlige patientgrupper

Graviditet

ACE-hæmmere som ramipril eller angiotensin II-receptorantagonister (AIIRA'er) bør ikke

påbegyndes under graviditet. Patienter der planlægger graviditet bør skiftes til alternativ

antihypertensiv behandling, der besidder en etableret sikkerhedsprofil for gravide,

medmindre fortsat behandling med ACE-hæmmere/AIIRA'er betragtes som essentiel. Ved

påvist graviditet skal behandling med ACE-hæmmere/AIIRA'er seponeres øjeblikkeligt, og

der bør opstartes en alternativ behandling (se pkt. 4.3 og 4.6).

34138_spc.doc

Side 3 af 18

Patienter med særlig risiko for hypotension

Patienter med stærkt aktiveret renin-angiotensin-aldosteronsystem.

Patienter med stærkt aktiveret renin-angiotensin-aldosteron-system har risiko for udtalt

blodtryksfald, og forværring af nyrefunktionen grundet ACE-hæmning, særligt når en ACE-

hæmmer eller samtidigt diuretikum gives de første gange, eller ved første dosisøgning.

Betydelig aktivering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet er forventeligt, og medicinsk

opsyn inklusive blodtryksmonitorering er nødvendig, særligt hos:

patienter med alvorlig hypertension

patienter med dekompenseret kongestiv hjerteinsufficiens

patienter med hæmodynamisk relevant hindret venstreventrikulært indløb eller udløb

(f.eks. ved stenose i aorta- eller mitralklap)

patienter med unilateral renal arteriestenose med en anden fungerende nyre.

patienter med eksisterende salt og væskemangel eller risiko for at dette kan opstå

(inklusive patienter som anvender diuretika)

patienter med levercirrhose og/eller ascites

patienter planlagt til større operationer, eller under anæstesi med stoffer der medfører

hypotension.

Generelt anbefales det at udbedre dehydrering, hypovolæmi eller saltmangel før

behandlingen påbegyndes (dog bør sådanne korrigerende handlinger nøje vurderes mod

risikoen for volumenoverbelastning hos patienter med hjerteinsufficiens).

Kirurgiske indgreb

Det anbefales, at behandling med angiotensin converting enzyme-hæmmere såsom ramipril

seponeres, om muligt en dag før operationen.

Patienter med risiko for kardiel- eller cerebral iskæmi i tilfælde af akut hypotension

Opstartsfasen af behandlingen kræver særligt medicinsk opsyn.

Primær hyperaldosteronisme

Kombinationen af ramipril + hydrochlorthiazid er ikke foretrukken behandling til primær

hyperaldosteronisme. Hvis ramipril + hydrochlorthiazid anvendes til patienter med primær

hyperaldosteronisme, er det nødvendigt nøje at overvåge plasmakalium.

Ældre patienter

Se pkt. 4.2.

Patienter med leversygdom

Elektrolytforstyrrelser pga. af diuretika-behandling med hydrochlorthiazid kan forårsage

hepatisk encefalopati hos patienter med leversygdom.

Monitorering af nyrefunktionen

Nyrefunktionen bør vurderes før og under behandlingen, og dosis bør justeres i de første

uger af behandlingen. Særligt grundig monitorering er påkrævet hos patienter med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.2). Der er risiko for nedsat nyrefunktion, særligt hos patienter med

kongestiv hjerteinsufficiens eller efter nyretransplantation eller med renovaskulær sygdom,

herunder patienter med hæmodynamisk relevant unilateral renal arteriestenose.

34138_spc.doc

Side 4 af 18

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan thiazider fremskynde uræmi. Kumulativ effekt af

det aktive indholdsstof kan opstå hos patienter med nedsat nyrefunktion. Hvis progressiv

nedsat nyrefunktion forekommer, vist ved en stigende non-protein nitrogen, skal

behandlingen nøje genovervejes, med overvejelser om at stoppe diuretika-behandlingen (se

pkt. 4.3).

Elektrolytforstyrrelser

Som ved al diuretikabehandling, bør periodiske bestemmelser af serum elektrolytter

foretages med passende intervaller. Thiazider, inklusiv hydrochlorthiazider, kan forårsage

væske eller elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi, hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose).

Selvom hypokaliæmi kan forekomme under behandling med thiazid-diuretika, kan samtidig

anvendelse af ramipril nedsætte den diuretikainducerede hypokaliæmi. Risikoen for

forekomst af hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrhose, hos patienter med hurtig

diurese, hos patienter med utilstrækkelig elektrolytindtagelse samt hos patienter, der samtidig

behandles med kortikosteroider eller ACTH (se pkt. 4.5). Den første bestemmelse af

plasmakalium bør udføres under den første uges behandling. Hvis lavt kalium-niveau måles,

er korrektioner nødvendige.

Dilutional hyponatræmi kan forekomme. Reduktion i natrium-niveau kan initialt være

asymptomatisk og jævnlig måling er derfor nødvendig. Måling bør foretages oftere hos ældre

og cirrhotiske patienter. Thiazider kan forøge urinudskillelsen af magnesium, som kan føre

til hypomagnesia.

Hyperkaliæmi

Hyperkaliæmi er blevet observeret hos nogle patienter i behandling med ACE-hæmmere

inklusiv Amigen. Patienter med risiko for udvikling af hyperkaliæmi inkluderer patienter

med nyreinsufficiens, ældre (> 70 år), ukontrolleret diabetes mellitus, eller dem i behandling

med kaliumsalte, kaliumbesparende diuretika og andre aktive stoffer, der øger plasmakalium,

eller tilstande såsom dehydrering, akut dekompenserende hjerte eller metabolisk acidose.

Regelmæssig monitorering af serumkalium anbefales hvis samtidig behandling med de

ovenfor nævnte midler vurderes passende (se pkt. 4.5).

Hepatisk encefalopati

Elektrolytforstyrrelser pga. af diuretika-behandling inklusiv hydrochlorthiazid kan forårsage

hepatisk encefalopati hos patienter med leversygdom. Behandlingen skal straks stoppes i

tilfælde af hepatisk encefalopati.

Hypercalcæmi

Hydrochlorthiazid stimulerer calcium reabsorptionen og kan forårsage hypercalcæmi. Det

kan interferere med skjoldbruskkirtel-funktionstests.

Angioødem

Angioødem er blevet rapporteret hos patienter i behandling med ACE-hæmmere inklusiv

ramipril (se pkt. 4.8).

I tilfælde af angioødem skal Amigen seponeres.

Akutbehandling bør iværksættes hurtigt. Patienten bør holdes under observation i mindst 12

til 24 timer, og udskrives efter fuldstændig ophør af symptomerne.

Intestinalt angioødem er blevet rapporteret hos patienter i behandling med ACE-hæmmere

inklusive Amigen (se pkt. 4.8). Disse patienter rapporterede om mavesmerter (med eller

uden kvalme og opkastning).

34138_spc.doc

Side 5 af 18

De intestinale symptomer på angioødem forsvandt efter seponering af ACE-hæmmeren.

Anafylaktiske reaktioner under desensibilisering

Sandsynligheden og sværhedsgraden af anafylaktiske og anafylaktoide reaktioner på

insektgift og andre allergener er øget under ACE-hæmning. En midlertidig seponering af

Amigen bør overvejes før desensibilisering.

Neutropeni/agranulocytose

Neutropeni/agranulocytose er set sjældent og knoglemarvsdepression er også rapporteret.

Det anbefales, at monitorere det hvide blodlegemetal for at kunne detektere muligt

leukopeni. Mere hyppig monitorering tilrådes i den indledende fase af behandlingen, og hos

patienter med nedsat nyrefunktion, samtidig kollagen sygdom (f.eks. lupus erythematosus

eller skleroderma), og for alle i behandling med andre lægemidler, der kan medføre

ændringer i blodbilledet (se pkt. 4.5 og 4.8).

Akut myopi og vinkelblokglaukom

Hydrochlorthiazid er et sulfonamid, der kan udløse en idiosynkratisk reaktion og føre til

akut forbigående myopi og akut vinkelblokglaukom. Symptomerne omfatter akut debut af

nedsat synsstyrke eller øjensmerter, der typisk opstår inden for timer til uger efter

behandlingsstart. Ubehandlet akut vinkelblokglaukom kan føre til permanent synstab. Den

primære behandling består i hurtigst muligt at seponere hydrochlorthiazid. Hvis dette ikke

kan kontrollere det intraokulære tryk, skal hurtig medicinsk eller kirurgisk behandling

måske overvejes. Risikofaktorerne for udvikling af akut vinkelblokglaukom kan omfatte

allergi over for sulfonamid eller penicillin i anamnesen.

Etniske forskelle

ACE-hæmmere medfører en højere incidens af angioødem hos sorte patienter end hos ikke-

sorte patienter. Som med andre ACE-hæmmere kan ramipril være mindre effektiv til

sænkning af blodtrykket hos sorte patienter end hos ikke-sorte patienter, sandsynligvis på

grund af en højere prævalens af hypertension med lavt renin-niveau hos den sorte,

hypertensive population.

Atleter

Hydrochlorthiazider kan inducere et positivt resultat i antidoping test.

Metaboliske og endokrine påvirkninger

Thiazidbehandling kan nedsætte glukose-tolerancen. Justering af medicin til behandling af

diabetes, herunder insulin og andre hypoglykæmiske lægemidler, kan være nødvendig.

Latent diabetes mellitus kan blive manifest under behandling med thiazid diuretika.

Stigning i kolesterol- og triglyceridniveau kan være associeret med behandling med

thiazider. Hyperurikæmi kan forekomme og podagra kan fremprovokeres hos nogle

patienter, der er i behandling med thiazider.

Hoste

Hoste er blevet rapporteret ved anvendelse af ACE-hæmmere. Det er typisk en non-

produktiv, vedvarende hoste, der forsvinder ved ophør af behandlingen. ACE-hæmmer-

induceret hoste skal betragtes som en differentialdiagnose til hoste.

34138_spc.doc

Side 6 af 18

Andet

Der kan forekomme allergiske reaktioner hos patienter, som ikke har eller har haft tilfælde af

allergi eller astma bronchiale. Forværring eller aktivering af systemisk lupus erythematosus

er rapporteret.

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister

eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion

(inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere

med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under

supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion,

elektrolytter og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos

patienter med diabetisk nefropati.

Amigen indeholder lactose

Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær

lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-

aldosteronsystemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere,

angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af

bivirkninger som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut

nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3,

4.4 og 5.1).

Kontraindicerede kombinationer

Ekstrakorporale behandlinger der medfører blodkontakt med negativt ladede overflader

såsom dialyse eller hæmofiltrering med bestemte high-flux-membraner (f.eks. polyakrylnitril-

membraner) og lavdensitets-lipoprotein-aferese med dextransulfat grundet øget risiko for

alvorlige anafylaktoide reaktioner (se pkt. 4.3) Hvis sådanne behandlinger er påkrævet bør det

overvejes at anvende en anden type dialysemembran eller en anden type antihypertensivum.

Forholdsregler

Kaliumsalte, heparin, kaliumbesparende diuretika og andre lægemidler der øger

plasmakalium (inklusive angiotensin II antagonister, trimethoprim, tacrolimus, ciclosporin)

Hyperkaliæmi kan opstå, derfor kræves tæt monitorering af serumkalium.

Antihypertensiva (f.eks. diuretika) og andre stoffer der kan sænke blodtrykket (f.eks. nitrater,

tricykliske antidepressiva, anæstetika, akut alkoholindtag, bacloren, alfuzosin, doxazosin,

prazosin, tamsulosin, terazosin)

Forstærket risiko for hypotension er forventelig (se pkt. 4.2 for diuretika).

Vasopressor sympatomimetika og andre stoffer (epinephrin) der kan reducere den

antihypertensive effekt af ramipril

Der anbefales monitorering af blodtrykket.

34138_spc.doc

Side 7 af 18

Desuden kan virkningen af de sympatomimetiske vasopressorer blive svækket af

hydrochlorthiazid.

Allopurinol, immunosuppressiva, kortikosteroider, procainamid, cytostatika og andre stoffer

der kan ændre antallet af blodlegemer

Øget risiko for hæmatologiske reaktioner (se pkt. 4.4).

Lithiumsalte

Udskillelsen af lithium kan reduceres med ACE-hæmmere, og derfor kan lithiumtoksicitet

øges. Lithium-niveauet skal monitoreres. Samtidig anvendelse af thiazid diuretika kan forøge

risikoen for lithiumforgiftning og forøge den allerede forøgede risiko for lithiumforgiftning

med ACE-hæmmer. Kombinationen med ramipril og hydrochlorthiazid med lithium

anbefales derfor ikke.

Antidiabetika inklusive insulin

Hypoglykæmiske reaktioner kan opstå. Hydrochlorthiazid kan svække effekten af

antidiabetisk medicin. Nøje monitorering af blodglukose i den initielle fase af samtidig

administration anbefales.

Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer og acetylsalicylsyre

Reduktionen af den antihypertensive effekt af Amigen er forventelig. Desuden kan samtidig

behandling med ACE-hæmmere og NSAID’er føre til øget risiko for forværret nyrefunktion

og øget kaliæmi.

Orale antikoagulantia

Effekten af antikoagulanter kan nedsættes ved samtidig behandling med hydrochlorthiazid.

Kortikosteroider, ACTH Amphotericin B, carbeoxolon, store mængder lakrids, laxativa (ved

lang tids anvendelse) og andre kaliuretiske eller plasma kalium nedsættende stoffer

Forøget risiko for hypokaliæmi.

Digitalis, aktive indholdsstoffer som er kendt for at forlænge QT intervallet og antiarytmika

Deres proarytmiske toxicitet kan forøges eller deres antiarytmiske effekt nedsættes ved

tilstedeværelse af elektrolytforstyrrelser (f.eks. hypokalæmi eller hypomagnesia).

Methyldopa

Hæmolyse er muligt.

Cholestyramin og andre enteroadministrerede ionbyttere

Nedsat absorption af hydrochlorthiazid. Sulfonamid diuretika bør tages mindst en time før

eller fire til seks timer efter disse lægemidler.

Muskelafslappende midler af Curaretypen

Mulig forøgelse og forlængelse af den muskelafslappende effekt.

Calciumsalte og plasma calcium forøgende stoffer

Forøget serumcalciumkoncentration er forventelig hvis thiaziddiuretika administreres

samtidigt. Derfor er tæt kontrol af serum calcium nødvendig.

34138_spc.doc

Side 8 af 18

Carbamazepin

Risiko for hyponatriæmi pga. den additive effekt af hydrochlorthiazid.

Kontrastmidler indeholdende iod

I tilfælde af dehydrering induceret af diuretika inklusiv hydrochlorthiazid, er der en forøget

risiko for akut nyresvigt, specielt ved anvendelse af store mængder kontrastmidler

indeholdende iod.

Penicillin

Hydrochlorthiazid udskilles i de distale tubuli og reducerer udskillelsen af penicillin.

Quinin

Hydrochlorthiazid reducerer quinin-udskillelsen.

Vildagliptin

Der er set en øget incidens af angioøemer hos patienter, der tog ACE-hæmmere og

vildagliptin.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Brugen af ACE-hæmmere anbefales ikke under graviditetens første trimester (se

pkt. 4.4). Brugen af ACE-hæmmere er kontraindiceret under graviditetens andet og

tredje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

Epidemiologiske undersøgelser af risikoen for teratogenitet ved behandling med ACE-

hæmmere under graviditetens første trimester er inkonklusive, men en lille forøget risiko

kan ikke udelukkes. Ved planlægning af graviditet bør patienten overgå til alternativ

antihypertensiv behandling med en kendt sikkerhedsprofil vedrørende brug under

graviditet, medmindre fortsat behandling med ACE-hæmmere vurderes at være nødvendig.

Ved påvist graviditet bør behandling med ACE-hæmmere seponeres omgående, og

alternativ antihypertensiv behandling eventuelt indledes.

Det er kendt, at eksponering for ACE-hæmmere eller angiotensin II-antagonister

(AIIRA'er) i graviditetens andet og tredje trimester forårsager human føtotoksicitet (nedsat

nyrefunktion, oligohydramnion, forsinket ossifikation af kraniet) og neonatal toksicitet

(nyreinsufficiens, hypotension, hyperkaliæmi) (se også pkt. 5.3). Ved eksponering for

ACE-hæmmere i andet eller tredje trimester anbefales ultralydsscanning af fosterets

nyrefunktion og kranium. Spædbørn, hvis mødre har taget ACE-hæmmere, bør observeres

nøje for hypotension, oliguri og hyperkaliæmi (se også pkt. 4.3 og 4.4).

Hydrochlorthiazid kan, i tilfælde af længere eksponering under tredje trimester, forårsage

føtoplacental iskæmi og risiko for væksthæmning. Desuden er der rapporteret om sjældne

tilfælde af hypoglykæmi og trombocytopeni hos nyfødte ved eksponering tæt på termin.

Hydrochlorthiazid kan reducere plasmavolumen såvel som uteroplacental blood flow.

Amning

Amigen er kontraindiceret under amning.

34138_spc.doc

Side 9 af 18

Ramipril og hydrochlorthiazid udskilles i modermælken i en sådan grad, at effekt på det

ammende barn er sandsynliggjort, hvis der administreres terapeutiske doser af ramipril og

hydrochlorthiazid til den ammende kvinde. Der er ikke tilstrækkelig information angående

brugen af ramipril ved amning, og der anbefales derfor alternativ behandling med bedre

etableret sikkerhedsprofil under amning, særligt ved amning af nyfødte eller for tidligt

fødte børn.

Hydrochlorthiazid udskilles i modermælk. Thiazider gennem modermælken er blevet

forbundet med en nedgang eller endda udeblivelse af amning. Der kan opstå

overfølsomhed over for sulfonamidderivater, hypokaliæmi og nuklear icteus. Grundet

risikoen for alvorlige reaktioner over for de to aktive stoffer hos ammede nyfødte bør der

tages en beslutning om, hvorvidt amning eller behandling bør ophøre, med hensyntagen til

vigtigheden af denne behandling for moderen.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Visse bivirkninger (f.eks. symptomer på reduktion af blodtryk så som svimmelhed) kan

påvirke evnen til at koncentrere sig og reagere, og udgør derfor en risiko i situationer hvor

disse evner er særligt vigtige (f.eks. ved betjening af motorkøretøj eller maskiner).

Dette forekommer især i begyndelsen af behandlingen eller ved overgang fra andre

lægemidler. Efter første dosis eller efterfølgende stigninger i dosis frarådes det, at føre

motorkøretøjer eller betjene maskiner i adskillige timer).

4.8

Bivirkninger

Sikkerhedsprofilen for ramipril + hydrochlorthiazid inkluderer bivirkninger, der skyldes

hypotension og/eller væskemangel efter øget diuresis. Ramipril inducerer vedvarende tør

hoste, mens hydrochlorthiazid kan give anledning til forværret glucose-, lipid- og

urinsyremetabolisme. De to aktive stoffer har invers effekt på plasma kalium. Alvorlige

bivirkninger inkluderer angioødem eller anafylaktisk reaktion, nedsat nyre- eller

leverfunktion, pancreatitis, alvorlige hudreaktioner og neutropeni/agranulocytose.

Hyppigheden af bivirkningerne er defineret ud fra følgende konvention:

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til

< 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger er anført først.

Almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Ikke kendt

Hjerte

Myokardiel iskæmi

inklusiv angina

pectoris, takykardi,

arytmi, palpitationer,

perifert ødem.

Myokardieinfarkt

Blod og

lymfesystem

Fald i hvide

blodlegemer, fald i

røde blodlegemer, fald

i hæmoglobin,

hæmolytisk anæmi,

fald i antal blodplader

Knoglemarvsfejl,

neutropeni med

agranulocytose,

pancytopeni, eosinophili

Hæmoconcentration som

følge af væsketab

Nervesystemet

Hovedpine,

svimmelhed

Vertigo, paræstesi,

tremor, balance-

Cerebral iskæmi inklusiv

iskæmisk anfald og

34138_spc.doc

Side 10 af 18

problemer, brændende

fornemmelse, dysgeusi,

ageusi

transient iskæmisk anfald,

svækkelse af de

psychomotoriske evner,

parosmi

Øjne

Synsforstyrrelser

inklusive sløret syn

konjunktivitis

Xanthopsi, nedsat

tåresekretion pga.

hydrochlorthiazid, akut

vinkelblokglaukom udløst

af hydrochlorthiazid

Øre og labyrint

Tinnitus

Nedsat hørelse

Luftveje, thorax

og mediastinum

Nonproduktiv

kildende hoste,

bronkitis

Sinusitis, dyspnø,

forstoppelse af næsen

Bronkospasme inklusiv

forværring af astma

Alveolitisk allergi, non-

cardiogen lungeødem

pga. hydrochlorthiazid

Mave-tarm-

kanalen

Gastrointestinal

betændelse,

fordøjelsesforstyrrelser

, abdominal ubehag,

dyspepsi, gastritis,

kvalme og forstoppelse

Gingivitis pga.

hydrochlorthiazid

Opkast, aftøs

stomatitis,

glossitis, diarré,

øvre

abdominalsmerter

, mundtørhed

Pancreatitis (sjældne

tilfælde med dødelig

udgang er rapporteret

med ACE hæmmere),

forhøjede

pankreasenzymer,

tyndtarmsangio-ødem

Sialoadenitis pga.

hydrochlorthiazid

Nyrer og

urinveje

Nedsat nyrefunktion

med akut nyresvigt,

øget urinproduktion,

øget urinsyreindhold i

blodet, forhøjet

blodkreatinin

Forværring af

præeksisterende

proteinuria

Interstitial nephritis pga.

hydrochlor-thiazid

Hud og

subkutane væv

Angioødem: i meget

sjældne tilfælde kan

luftvejsobstruktion

forårsaget af

angioødem have

dødelig udgang;

dermatitis

psoriasiform,

hyperhidrosis, rødme,

især makulo-papular,

pruritus, alopeci

Toxisk epidermal

nekrolyse, Stevens-

Johnson's syndrom,

erythema multiforme,

pemphigus, forværret

psoriasis, exfoliativ

dermatitis,

photosensitivitetsreaktion,

onycholysis, pemphigoid

eller lichenoid exanthem

eller enanthem, urticaria

Systemisk lupus

erythematosus pga.

hydrochlorthiazid

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Myalgi

Arthralgi, muskelspasmer

Muskulær svækkelse,

muskuloskeletal stivhed,

tetani pga.

hydrochlorthiazid

Metabolisme og

ernæring

Utilstrækkelig

diabetes mellitus

Anoreksi, nedsat

appetit

Blodkalium

forhøjet pga.

Blodnatrium nedsat

34138_spc.doc

Side 11 af 18

kontrol, nedsat

glukosetolerance

, nedsat

blodglukose,

forhøjet blod-

urinsyre,

forværret

podagra, blod-

kolesterol

og/eller

triglycerider

forhøjet pga.

hydrochlor-

thiazid

Blodkalium nedsat,

tørst pga.

hydrochlorthiazid

ramipril

Glycosuri, metabolisk

alkalose, hypochloraemi,

hypomagnesaemi,

hypercalcaemi,

dehydrering pga.

hydrochlorthiazid

Vaskulære

sygdomme

Hypotension,

ortostatisk

hypotension, synkope,

rødmen

Thrombose efter alvorlig

væskemangel, vaskulær

stenose, hypoperfusion,

Raynaud’s fænomen,

vaskulitis

Almene

symptomer og

reaktioner på

administration

sstedet

Træthed, asteni

Brystsmerter, feber

Immunsystemet

Anafylaktiske eller

anafylaktoide reaktioner

på ramipril eller

anafylaktisk reaktion på

hydrochlorthiazid,

antinuclear antistof

forhøjet

Lever og

galdeveje

Kolestatisk eller

cytolytisk hepatitis (i

meget få tilfælde med

dødelig udgang),

hepatisk enzym

og/eller forhøjet

bilirubin

Calculous kolecystitis

forårsaget af

hydrochlorthiazid

Akut leverinsufficiens

eller kolestatisk gulsot,

hepatocellulær skade

Det

reproduktive

system og

mammae

Forbigående erektil

dysfunktion

Nedsat libido

gynækomasti

Psykiske

forstyrrelser

Nedtrykthed, apati,

angst, nervøsitet,

søvnforstyrrelser

inklusive somnolens

Forvirring, rastløshed,

opmærksomhedsfor-

styrrelser

34138_spc.doc

Side 12 af 18

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomerne på overdosering af ACE-hæmmere kan være kraftig perifer vasodilation (med

kraftig hypotension, chok) bradykardi, elektrolytforstyrrelser nyreinsufficiens, hjertearytmier,

svækket bevidsthed inklusiv koma, cerebrale kramper, pareser og paralytisk ileus.

Hos prædisponerede patienter (f.eks. prostata hyperplasi) kan hydrochlorthiazid medføre akut

urinretention.

Patienten bør monitoreres nøje, og behandles symptomatisk og understøttende. Der foreslås

primær detoksifikation (ved f.eks. maveskylning, administration af adsorbanter) og

foranstaltninger til at genskabe hæmodynamisk stabilitet, såsom administration af alpha-1-

adrenerge-agonister eller angiotensin-II (angiotensinamid). Den aktive metabolit af ramipril,

ramiprilat, kan kun i ringe grad fjernes fra kredsløbet ved dialyse.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 09 BA 05. ACE-hæmmere og diuretika.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Ramipril

Ramiprilat, der er den aktive metabolit af prodrug'en ramipril, hæmmer enzymet

dipeptidylcarboxypeptidase-I (synonymer: angiotensin-converting enzyme, kininase II). Dette

enzym katalyseres i plasma, hvor vævomdannelsen af angiotensin I til den aktive

vasokonstriktor angiotensin II samt nedbrydningen af den aktive vasodilatator bradykin sker.

Nedsat angiotensin II dannelse og hæmning af bradykinins nedbrydning fører til

vasodilatation.

Da angiotensin II også stimulerer frigivelsen af aldosteron, forårsager ramiprilat en reduktion

i aldosteron-udskillelsen. Det gennemsnitlige respons på ACE hæmmer monoterapi var lavere

hos sorte (Afro-Caribbean) hypertensive patienter (sædvanligvis en lav-renin hypertensiv

befolkning) end hos ikke-sorte patienter.

34138_spc.doc

Side 13 af 18

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen bag den antihypertensive effekt af

thiazid er ikke fuldstændigt beskrevet. Stoffet hæmmer reabsorptionen af natrium og chlorid i

de distale tubuli. Den øgede renale udskillelse af disse ioner ledsages af øget urinudskillelse

(på grund af osmotisk binding af vand). Udskillelsen af kalium og magnesium er øget, mens

urinsyreudskillelsen er nedsat. Hydrochlorthiazids mulige antihypertensive

virkningsmekanismer kunne være: ændret natriumbalance, reduktion af ekstracellulært vand

og plasmavolumen, ændring i den renale vaskulære modstand såvel som et reduceret respons

over for nor-adrenalin og angiotensin II.

Farmakodynamiske effekter

Ramipril

Administration af ramipril forårsager en udtalt reduktion i den periferale arterielle modstand.

Almindeligvis er der ingen større ændring i det renale plasma-flow og den glomerulære

filtrationsrate. Administration af ramipril til patienter med hypertension medfører en

nedsættelse i det liggende og stående blodtryk uden en kompenserende stigning i

hjertefrekvens.

Hos de fleste patienter ses den antihypertensive effekt fra behandlingsstart med en enkelt

dosis 1 til 2 timer efter oral administration. Maksimal effekt af en enkelt dosis opnås

almindeligvis fra 3 til 6 timer efter oral administration. Den antihypertensive virkning af en

enkelt dosis varer sædvanligvis 24 timer.

Den maksimale antihypertensive effekt af fortsat behandling med ramipril ses almindeligvis

efter 3 til 4 uger. Det har vist sig, at den antihypertensive effekt opretholdes under

langtidsterapi på to år.

Pludseligt ophør med ramipril giver ikke et hurtigt og excessivt tilbageslag med stigning i

blodtryk til følge.

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i

to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone

and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på

organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk

nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renale og/eller kardiovaskulære mål og

mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut

nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles

farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere

og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidig

hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til

standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos

patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom

eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både

kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-

34138_spc.doc

Side 14 af 18

gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (som

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen.

Hydrochlorthiazid

Med hydrochlorthiazid starter diuresen efter 2 timer, maksimal effekt nås efter ca. 4 timer og

varer ca. 6-12 timer. Den antihypertensive effekt indtræder efter 3-4 dage og varer i op til 1

uge efter behandlingsophør. Den blodtrykssænkende effekt ledsages af en let øgning af

filtrationsfraktionen, den renale-vaskulære modstand og plasma-renin-aktivitet.

Samtidig administration af ramipril-hydrochlorthiazid

I kliniske studier førte kombinationen til større blodtryksreduktioner end ved administration af

hvert produkt alene. Formentlig via en blokade af renin-angiotension-aldosteron-systemet har

co-administration af ramipril med hydrochlorthiazid en tilbøjelighed til at kunne reversere

kaliumtabet, der normalt ses med disse diuretika. Kombinationen af en ACE-hæmmer med et

thiazid-diuretikum giver en synergistisk effekt og mindsker også risikoen for hypokaliæmi

som kan forekomme ved administration af et diuretikum alene.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetik og metabolisme

Ramipril

Absorption

Ramipril bliver absorberet hurtigt efter oral administration gennem mave-tarm-kanalen:

Maksimal plasmakoncentration for ramipril opnås inden for en time. Absorptionen er, baseret

på urinopsamling, mindst 56 % og er ikke betydeligt influeret af tilstedeværelsen af mad i

mave-tarm-kanalen. Biotilgængeligheden af den aktive metabolit ramiprilat efter oral

administration af 2,5 mg og 5 mg ramipril er 45 %.

Ramiprilats maksimale plasmakoncentration, den eneste aktive metabolit af ramipril, opnås 2-

4 timer efter indtagelse af ramipril. Steady-state plasmakoncentration af ramiprilat efter en

daglig dosering med sædvanlig dosis ramipril opnås omtrent på behandlingens fjerdedag.

Fordeling

Serum-proteinbindingen af ramipril er omkring 73 % og omkring 56 % for ramiprilat.

Biotransformation

Ramipril bliver næsten fuldstændigt metaboliseret til ramiprilat, og til de tilsvarende

diketopiperazinestre, diketopiperazinsyrer og gluconoriderne af ramipril og ramiprilat.

Elimination

Udskillelse af metabolitterne foregår primært renalt.

Plasmakoncentrationerne af ramiprilat falder polyfasisk. Grundet den potente mættelige

binding til ACE og langsomme adskillelse fra enzymet, viser ramiprilat en forlænget terminal

eliminationsfase ved meget lave plasmakoncentrationer.

Efter flere doser ramipril en gang daglig er den effektive halveringstid af

ramiprilatkoncentrationerne 13-17 timer for 5-10 mg doser, og endnu længere for 1,25-2,5 mg

doser. Denne forskel relateres til den mættelige kapacitet af enzymets binding til ramiprilat.

34138_spc.doc

Side 15 af 18

Amning

En enkeltdosis 10 mg oral ramipril medførte ikke målbare koncentrationer i modermælk.

Effekten af flere doser er dog ikke kendt.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2)

Renal udskillelse af ramiprilat er nedsat hos patienter med nedsat nyrefunktion, og renal

clearance af ramiprilat er proportional med kreatinin-clearance. Det medfører forhøjede

plasmakoncentrationer af ramiprilat, som falder langsommere end hos patienter med normal

nyrefunktion.

Patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2)

Metabolismen af ramipril til ramiprilat var forsinket hos patienter med nedsat leverfunktion,

grundet formindsket aktivitet af lever-esteraser, og således blev plasmakoncentrationen af

ramipril hos disse patienter forøget. De maksimale koncentrationer af ramiprilat hos disse

patienter er dog ikke forskellige fra dem set hos subjekter med normal leverfunktion.

Hydrochlorthiazid

Absorption

Omkring 70 % af hydrochlorthiazid bliver absorberet fra mave-tarm-kanalen efter oral

administration. Maksimal plasmakoncentration af hydrochlorthiazid opnås inden for 1,5 til 5

timer.

Fordeling

Ca. 40 % hydrochlorthiazid er bundet til plasmaproteiner.

Biotransformation

Hydrochlorthiazid gennemgår ubetydelig hepatisk metabolisme.

Eliminiation

Hydrochlorthiazid udskilles næsten fuldstændigt (mere end 95 %) via nyrerne i uforandret

form. Efter oral administration af en enkelt dosis udskilles 50-70 % inden for 24 timer.

Eliminationshalveringstiden er 5-6 timer.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2)

Renal udskillelse af hydrochlorthiazid er reduceret hos patienter med nedsat nyrefunktion, og

renal hydrochlorthiazid clearance er proportional med kreatininclearance. Dette medfører

forhøjede plasmakoncentrationer af hydrochlorthiazid, som falder langsommere end hos

patienter med normal nyrefunktion.

Patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2)

Farmakokinetikken for hydrochlorthiazid er ikke væsentligt anderledes hos patienter med

levercirrhose. Farmakokinetikken for hydrochlorthiazid er ikke blevet undersøgt hos patienter

med hjerteinsufficiens.

Ramipril og hydrochlorthiazid

Samtidig administration af ramipril og hydrochlorthiazid påvirker ikke biotilgængeligheden.

Kombinationen betragtes som bioækvivalent med produkter der indeholder de individuelle

komponenter.

34138_spc.doc

Side 16 af 18

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Kombinationen af ramipril og hydrochlorthiazid har ingen akut toksisk aktivitet i rotter og

mus i doser op til 10.000 mg/kg. Studier med gentagne administrationer i rotter og aber har

kun vist forstyrrelser i elektrolytbalancen.

Der er ikke udført studier for mutagenicitet og carcinogenicitet for kombinationen, da studier

med de individuelle stoffer ingen risiko har vist.

Reproduktionsstudier i rotter og kaniner viste, at kombinationen er en anelse mere toksisk end

hver af de enkelte komponenter, men ingen af studierne viste teratogene effekter af

kombinationen.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Natriumhydrogencarbonat

Lactosemonohydrat

Croscarmellosenatrium

Majsstivelse, pregelatiniseret

Natriumstearylfumarat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 25 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterpakning (aluminium/aluminium).

PP-beholder med tørremiddel (silicagel) og LDPE-låg.

Pakningsstørrelser: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 og 100 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Stada Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

2,5/12,5 mg: 34138

5/25 mg:

34139

34138_spc.doc

Side 17 af 18

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

4. juni 2003

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

17. august 2017

34138_spc.doc

Side 18 af 18

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

Der er ingen sikkerhedsadvarsler relateret til dette produkt.