Alea Comp

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Alea Comp 40+10+25 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 40+10+25 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Alea Comp 40+10+25 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 46269
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

29. september 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Alea Comp, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

27042

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Alea Comp

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

20/5/12,5 mg

En filmovertrukket tablet indeholder 20 mg olmesartanmedoxomil, 5 mg amlodipin (som

amlodipinbesilat) og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

40/5/12,5 mg

En filmovertrukket tablet indeholder 40 mg olmesartanmedoxomil, 5 mg amlodipin (som

amlodipinbesilat) og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

40/10/12,5 mg

En filmovertrukket tablet indeholder 40 mg olmesartanmedoxomil, 10 mg amlodipin (som

amlodipinbesilat) og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

40/5/25 mg

En filmovertrukket tablet indeholder 40 mg olmesartanmedoxomil, 5 mg amlodipin (som

amlodipinbesilat) og 25 mg hydrochlorthiazid.

40/10/25 mg

En filmovertrukket tablet indeholder 40 mg olmesartanmedoxomil, 10 mg amlodipin (som

amlodipinbesilat) og 25 mg hydrochlorthiazid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

20/5/12,5 mg

Svagt orange, rund, filmovertrukket tablet, 8 mm i diameter og præget med C51 på den ene

side.

46269_spc.doc

Side 1 af 33

40/5/12,5 mg

Lysegul, rund, filmovertrukket tablet, 9,5 mm i diameter og præget med C53 på den ene

side.

40/10/12,5 mg

Gråligrød, rund, filmovertrukket tablet, 9,5 mm i diameter og præget med C55 på den ene

side.

40/5/25 mg

Lysegul, oval, filmovertrukket tablet, der måler 15×7 mm og er præget med C54 på den

ene side.

40/10/25 mg

Gråligrød, oval, filmovertrukket tablet, der måler 15×7 mm og er præget med C57 på den

ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

Tillægsbehandling

Alea Comp er indiceret til voksne patienter, hvis blodtryk ikke er velkontrolleret med en

kombination af olmesartanmedoxomil og amlodipin, der tages som en formulering med to

komponenter.

Substitutionsterapi

Alea Comp er indiceret til substitutionsterapi hos voksne patienter, hvis blodtryk er

velkontrolleret med en kombination af olmesartanmedoxomil, amlodipin og

hydrochlorthiazid, der tages som formulering med to komponenter (olmesartanmedoxomil

og amlodipin eller olmesartanmedoxomil og hydrochlorthiazid) og en formulering med en

enkelt komponent (hydrochlorthiazid eller amlodipin).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne

Den anbefaledes dosis Alea Comp er 1 tablet daglig.

Tillægsbehandling

Alea Comp 20/5/12,5 mg kan administreres til patienter, hvis blodtryk ikke er

velkontrolleret med olmesartanmedoxomil 20 mg og amlodipin 5 mg, der tages som en

kombination med to komponenter.

Alea Comp 40/5/12,5 mg kan administreres til patienter, hvis blodtryk ikke er

velkontrolleret med olmesartanmedoxomil 40 mg og amlodipin 5 mg, der tages som en

46269_spc.doc

Side 2 af 33

kombination med to komponenter, eller til patienter, hvis blodtryk ikke er velkontrolleret

med Alea Comp 20/5/12,5 mg.

Alea Comp 40/5/25 mg kan administreres til patienter, hvis blodtryk ikke er velkontrolleret

med Alea Comp 40/5/12,5 mg.

Alea Comp 40/10/12,5 mg kan administreres til patienter, hvis blodtryk ikke er

velkontrolleret med olmesartanmedoxomil 40 mg og amlodipin 10 mg, der tages som en

kombination med to komponenter, eller med Alea Comp 40/5/12,5 mg.

Alea Comp 40/10/25 mg kan administreres til patienter, hvis blodtryk ikke er

velkontrolleret med Alea Comp 40/10/12,5 mg eller med Alea Comp 40/5/12,5 mg.

Før skift til kombinationen med tre komponenter anbefales en gradvis titrering af de

enkelte komponenters dosering. Hvis det er klinisk relevant, kan det overvejes at skifte

direkte fra en kombination med to komponenter til kombinationen med tre komponenter.

Substitutionsterapi

Patienter, som er kontrolleret med stabile doser af olmesartanmedoxomil, amlodipin og

hydrochlorthiazid, der tages samtidig som en formulering med to komponenter

(olmesartanmedoxomil og amlodipin eller olmesartanmedoxomil og hydrochlorthiazid) og

en med en enkelt komponent (hydrochlorthiazid eller amlodipin), kan skifte til Alea Comp

med samme dosering af komponenterne.

Den maksimale anbefalede dosis Alea Comp er 40/10/25 mg daglig.

Ældre (≥65 år)

Forsigtighed inklusive hyppigere blodtrykskontrol tilrådes hos ældre personer især hvis de

får den maksimale dosis Alea Comp på 40/10/25 mg daglig.

Der skal udvises forsigtighed ved dosisøgning hos ældre personer (se pkt. 4.4 og 5.2).

Der foreligger meget begrænsede data om brug af Alea Comp til patienter over 75 år. Det

anbefales at udvise ekstra forsigtighed inklusive hyppigere blodtrykskontrol.

Nedsat nyrefunktion

Den maksimale dosis hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance 30-60 ml/min) er Alea Comp 20/5/12,5 mg, da der er begrænset

erfaring med dosen på 40 mg olmesartanmedoxomil hos denne patientpopulation.

Kontrol af serumkoncentrationer af kalium og kreatinin tilrådes hos patienter med moderat

nedsat nyrefunktion.

Anvendelse af Alea Comp er kontraindiceret hos patienter med alvorligt nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Alea Comp bør anvendes med forsigtighed til patienter med let nedsat leverfunktion (se

pkt. 4.4 og 5.2).

46269_spc.doc

Side 3 af 33

Patienter med moderat nedsat leverfunktion må højst få Alea Comp 20/5/12,5 mg en gang

daglig. Nøje kontrol af blodtryk og nyrefunktion tilrådes hos patienter med nedsat lever-

funktion.

Som med alle andre calciumantagonister er amlodipins halveringstid forlænget hos

patienter med nedsat leverfunktion, og anbefalinger vedrørende dosering er ikke fastlagt.

Alea Comp bør derfor gives med forsigtighed til denne patientgruppe. Amlodipins

farmakokinetik er ikke blevet undersøgt i forbindelse svært nedsat leverfunktion. Hos

patienter med nedsat leverfunktion bør amlodipin indledes med den laveste dosis og

titreres langsomt.

Anvendelse af Alea Comp til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion er

kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 5.2), galdestase eller galdevejsobstruktion (se pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

Alea Comp bør ikke anvendes til børn under 18 år pga. manglende dokumentation for

sikkerhed og effekt.

Indgivelsesmåde

Tabletten bør tages med rigelig væske (f.eks. et glas vand).

Tabletten må ikke tygges, og den bør tages på samme tid hver dag.

Alea Comp kan tages alene eller i forbindelse med et måltid.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer, over for dihydropyridinderivater eller over for

sulfonamidderivater (hydrochlorthiazid er et sulfonamidderivat) eller over for et eller flere

af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Alvorligt nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Refraktorisk hypokaliæmi, hypercalcæmi, hyponatriæmi og symptomatisk hyperurikæmi.

Alvorlig leverinsufficiens, galdestase og galdevejsobstruktion (se pkt. 5.2).

I graviditetens andet og tredje trimester (se pkt. 4.4 og 4.6).

Samtidig brug af Alea Comp og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se

pkt. 4.5 og 5.1).

På grund af indholdet af amlodipin er Alea Comp kontraindiceret hos patienter med:

Shock (inklusive kardiogent shock)

Alvorlig hypotension

Obstruktion i udløbet fra venstre ventrikel (f.eks. ved alvorlig aortastenose).

Hæmodynamisk ustabil hjerteinsufficiens efter akut myokardieinfarkt.

46269_spc.doc

Side 4 af 33

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter med væske- eller saltmangel

Der kan opstå symptomatisk hypotension hos patienter, som er i væske- og/eller

saltunderskud som følge af kraftig diuretikabehandling, saltfattig diæt, diarré eller

opkastninger især efter første dosis. Afhjælpning af denne tilstand før administration af

Alea Comp eller grundig kontrol af en læge ved indledning af behandlingen anbefales.

Andre tilstande med stimulation af renin-angiotensin-aldosteron-systemet

Hos patienter, hvis kartonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af renin-angiotensin-

aldosteron-systemet (f.eks. patienter med alvorlig hjerteinsufficiens med venekongestion

eller underliggende nyresygdom, herunder nyrearteriestenose), er behandling med

lægemidler, der påvirker dette system, sat i forbindelse med akut hypotension, azotæmi,

oliguri og i sjældne tilfælde med akut nyresvigt.

Renovaskulær hypertension

Hvis patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose i arterien til en enkelt

fungerende nyre behandles med lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteron-

systemet, indebærer det en øget risiko for svær hypotension og nyreinsufficiens.

Nedsat nyrefunktion/nyretransplantation

Når patienter med nedsat nyrefunktion behandles med Alea Comp, anbefales løbende

kontrol af serumkoncentrationerne af kalium og kreatinin.

Anvendelse af Alea Comp frarådes hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance <30 ml/min) (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Azotæmi kan forekomme hos patienter med nedsat nyrefunktion ved brug af thiazid-

diuretika.

Ved tegn på progredierende nedsættelse af nyrefunktionen skal behandlingen tages op til

grundig revurdering, hvorunder det bør overvejes at seponere diuretikabehandlingen.

Der savnes erfaring med administration af Alea Comp hos patienter med nylig

nyretransplantation samt hos patienter med nedsat nyrefunktion i slutstadiet (dvs.

kreatininclearance <12 ml/min).

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister

eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion

(inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere

med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under

supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion,

elektrolytter og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos

patienter med diabetisk nefropati.

Nedsat leverfunktion

Eksponering for amlodipin og olmesartanmedoxomil øges hos patienter med nedsat

leverfunktion (se pkt. 5.2).

Endvidere kan mindre ændringer i væske- og elektrolytbalancen under thiazidbehandling

udløse coma hepaticum hos patienter med nedsat leverfunktion eller progredierende

leversygdom.

46269_spc.doc

Side 5 af 33

Forsigtighed tilrådes, når Alea Comp administreres hos patienter med let til moderat nedsat

leverfunktion.

Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion må doseringen af olmesartanmedoxomil

ikke overstige 20 mg (se pkt. 4.2).

Hos patienter med nedsat leverfunktion bør amlodipin indledes med en dosis i den lave

ende af dosisintervallet, og der bør udvises forsigtighed både ved indledning af

behandlingen og ved dosisøgning.

Alea Comp er kontraindiceret hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion, galdestase

eller galdevejsobstruktion (se pkt. 4.3).

Aorta- og mitralstenose, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati

På grund af amlodipinkomponenten i Alea Comp og ligesom med andre vasodilatatorer bør

der udvises særlig forsigtighed hos patienter med aorta- eller mitralstenose eller

hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati.

Primær aldosteronisme

Patienter med primær hyperaldosteronisme vil normalt ikke respondere på antihypertensive

lægemidler, som virker ved at hæmme renin-angiotensin-systemet. Alea Comp kan derfor

ikke anbefales til denne patientgruppe.

Metaboliske og endokrine effekter

Thiazidbehandling kan nedsætte glukosetolerancen, og hos diabetikere kan der opstå behov

for at justere doseringen af insulin eller orale antidiabetika (se pkt. 4.5). Latent diabetes

mellitus kan blive manifest under thiazidbehandling.

Stigning i kolesterol og triglycerider er kendte bivirkninger af thiaziddiuretika.

Hos nogle patienter i thiazidbehandling kan der opstå hyperurikæmi eller decideret

urinsyregigt.

Forstyrrelser i elektrolytbalancen

Som hos alle patienter i behandling med diuretika skal der foretages periodisk kontrol af

serumelektrolytter med passende intervaller.

Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan forårsage forstyrrelser i væske- eller

elektrolytbalancen (herunder hypokaliæmi, hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose).

Forstyrrelser i væske- eller elektrolytbalancen viser sig som mundtørhed, tørst, svækkelse,

apati, sløvhed, rastløshed, muskelsmerter eller -kramper, muskeltræthed, hypotension,

oliguri, takykardi og mavetarmforstyrrelser såsom kvalme og opkastninger (se pkt. 4.8).

Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrose, patienter, der oplever

hurtig diurese, patienter med utilstrækkelig elektrolytindtagelse per os samt hos patienter i

samtidig behandling med kortikosteroider eller adrenokortikotropiske hormoner (se pkt.

4.5).

Omvendt kan der forekomme hyperkaliæmi på grund af antagonisme ved angiotensin II-

receptorerne (AT

), som skyldes indholdet af olmesartanmedoxomil i Alea Comp, især ved

nedsat nyrefunktion og/eller hjerteinsufficiens, og diabetes mellitus. Tæt overvågning af

serumkalium hos patienter i risikogruppen anbefales. Kaliumbesparende diuretika,

kaliumtilskud eller salttilskud med kalium samt andre lægemidler, der kan øge kaliums

46269_spc.doc

Side 6 af 33

serumkoncentration (f.eks. heparin) bør anvendes med forsigtighed sammen med Alea

Comp (se pkt. 4.5) og med hyppig monitorering af kaliumniveauet.

Det er ikke påvist, at olmesartanmedoxomil nedsætter eller forebygger hyponatriæmi, som

skyldes diuretika. Der kan forekomme tilfælde af chloridmangel, som sædvanligvis er

milde og ikke behandlingskrævende.

Thiazider kan nedsætte urinudskillelsen af calcium og forårsage intermitterende og let

forhøjet serum-calcium hos patienter uden kendte forstyrrelser i calciummetabolismen.

Hypercalcæmi kan være tegn på okkult hyperparathyroidisme, og thiazider skal derfor

seponeres, før funktionen af parathyroidea kontrolleres.

Thiazider har vist sig at forhøje urinudskillelsen af magnesium, hvilket kan give

hypomagnesiæmi.

Der kan opstå fortyndings-hyponatriæmi hos ødematøse patienter i meget varmt vejr.

Lithium

Som for andre angiotensin II-receptorantagonister frarådes samtidig administration af Alea

Comp og lithium (se pkt. 4.5).

Hjerteinsufficiens

Som følge af hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet kan der forventes

forandringer i nyrefunktionen hos disponerede personer.

Hos patienter med alvorlig hjerteinsufficiens, hvis nyrefunktion kan afhænge af funktionen

af renin-angiotensin-aldosteron-systemet, er behandling med ACE-hæmmere

(angiotensinkonverterende enzymhæmmere) og angiotensin II-receptorantagonister sat i

forbindelse med oliguri og/eller progredierende azotæmi og i sjældne tilfælde med akut

nyresvigt og/eller død.

Patienter med hjerteinsufficiens skal behandles med forsigtighed. I et

langtidsplacebokontrolleret studie med amlodipin hos patienter med alvorlig

hjerteinsufficiens (NYHA-klasse III og IV) blev lungeødem rapporteret med en højere

hyppighed i amlodipingruppen smmenlignet med placebogruppen (se pkt. 5.1).

Calciumantagonister, som amlodipin, skal anvendes med forsigtighed til patienter med

hjerteinsufficiens, da de kan øge risikoen for fremtidige hjertetilfælde og død

Sprue-lignende enteropati

Der er rapporteret meget sjældne tilfælde af svær, kronisk diaré med omfattende vægttab

hos patienter, der tager olmesartan i nogle få måneder eller år efter initiering af

behandlingen. Det skyldes muligvis en lokaliseret forsinket overfølsomhedsreaktion.

Tarmbiopsier hos patienter har ofte påvist villøs atrofi. Hvis en patient får disse symptomer

under behandling med olmesartan, og i mangel på andre tilsyneladende ætiologier, skal

behandlingen med olmesartan straks seponeres, og må ikke genoptages. Hvis diarré ikke

forbedres i løbet af ugen efter seponering, bør yderligere specialist rådgivning (f.eks. en

gastroenterolog) overvejes.

Akut myopi og sekundær vinkelblokglaukom

Hydrochlorthiazid, som er et sulfonamid, kan forårsage idiosynkratisk reaktion, hvilket kan

resultere i akut forbigående myopi og akut snævervinklet glaukom. Symptomerne omfatter

akut nedsat visuel skarphed eller smerter i øjet, som typisk opstår fra timer og til uger efter

46269_spc.doc

Side 7 af 33

indtagelse af lægemidlet. Ubehandlet akut snævervinklet glaukom kan forårsage permanent

synstab. Den primære behandling er seponering af hydrochlorthiazid så hurtigt som muligt.

Hurtig lægebehandling eller kirurgisk behandling skal overvejes, hvis det intraokulære tryk

forbliver ukontrolleret. Penicillin- eller sulfonamidallergi i anamnesen er risikofaktorer for

udvikling af akut snævervinklet glaukom (se pkt. 4.5).

Graviditet

Behandling med angiotensin II-receptorantagonister bør ikke påbegyndes under graviditet.

Ved planlægning af graviditet bør patienten overgå til alternativ antihypertensiv

behandling med en kendt sikkerhedsprofil vedrørende brug under graviditet, med mindre

fortsat behandling med angiotensin II-receptorantagonister vurderes at være nødvendig.

Ved påvist graviditet bør behandling med angiotensin II-receptorantagonister seponeres

omgående, og alternativ antihypertensiv behandling eventuelt indledes (se pkt. 4.3 og 4.6).

Pædiatrisk population

Alea Comp er ikke indiceret til børn under 18 år.

Ældre

Hos ældre mennesker skal der udvises forsigtighed ved dosisøgning (se pkt. 5.2).

Fotosensibilitet

Der er indberettet tilfælde af fotosensibilitet ved anvendelse af thiaziddiuretika (se pkt.

4.8). Hvis der opstår fotosensibilitetsreaktioner under behandling med Alea Comp,

anbefales det at seponere den. Hvis det skønnes nødvendigt at genoptage

diuretikabehandlingen, anbefales det at beskytte de udsatte områder mod sollys og kunstigt

UVA-lys.

Andet

Som ved ethvert antihypertensionsmiddel kan et for kraftigt blodtryksfald hos patienter

med iskæmisk hjertesygdom eller iskæmisk cerebrovaskulær sygdom medføre

myokardieinfarkt eller apopleksi.

Overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid kan forekomme hos patienter med

eller uden en anamnese med allergi eller bronkial astma, men er mere sandsynlige hos

patienter med en sådan historie.

Der er indberettet forværring eller aktivering af systemisk lupus erythematosus ved brug af

thiazider.

Som ved alle andre angiotensin II-antagonister er olmesartans blodtrykssænkende effekt

noget mindre hos sorte patienter end hos ikke-sorte patienter, men denne effekt forekom

ikke i det ene af de tre kliniske studier med Alea Comp, der omfattede sorte patienter

(30 %), se også pkt. 5.1.

46269_spc.doc

Side 8 af 33

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Potentielle interaktioner med Alea Comp kombinationspræparat:

Samtidig brug anbefales ikke

Lithium

Reversible stigninger i serum-lithium og toksicitet er indberettet i forbindelse med

samtidig administration af lithium og angiotensinkonverterende enzymhæmmere samt i

sjældne tilfælde angiotensin II-receptorantagonister. Endvidere nedsættes lithiums renale

clearance af thiazider, hvorved der er en risiko for øget lithiumtoksicitet. Kombineret brug

af Alea Comp og lithium kan derfor ikke anbefales (se pkt. 4.4). Hvis det bliver nødvendigt

at anvende kombinationen, anbefales omhyggelig overvågning af serum-lithium.

Forsigtighed påkrævet ved samtidig brug

Baclofen

Den antihypertensive effekt kan blive forstærket.

Non-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID)

NSAID (dvs. acetylsalicylsyre (> 3 g/dag), COX-2-hæmmere og ikke-selektive NSAID) kan

reducere den antihypertensive effekt af thiaziddiuretika og angiotensin II-

receptorantagonister.

Hos nogle mennesker med kompromitteret nyrefunktion (f.eks. dehydrerede patienter eller

ældre personer med kompromitteret nyrefunktion) kan samtidig administration af

angiotensin II-receptorantagonister og midler, der hæmmer cyclooxygenase, medføre en

yderligere forringelse af nyrefunktionen, inklusive mulighed for akut nyresvigt, men dette

vil dog sædvanligvis være reversibelt. Kombinationen bør derfor anvendes med

forsigtighed, især til ældre. Patienterne bør være tilstrækkeligt hydreret, og kontrol af

nyrefunktionen bør overvejes efter indledning af den samtidige behandling og med

mellemrum derefter.

Samtidig anvendelse, som der skal tages højde for

Amifostin

Den blodtrykssænkende effekt kan blive forstærket.

Andre antihypertensive midler

Samtidig brug af andre antihypertensiva kan forstærke den blodtrykssænkende effekt af

Alea Comp.

Alkohol, barbiturater, narkotika eller antidepressiva

Forstærkelse af ortostatisk hypotension kan forekomme.

Mulige interaktioner, der knytter sig til olmesartanmedoxomil:

Samtidig brug anbefales ikke

ACE-hæmmere, angiotensin II-receptor-blokkere eller aliskiren

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-

aldosteronsystemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere,

46269_spc.doc

Side 9 af 33

angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af

bivirkninger som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut

nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3,

4.4 og 5.1).

Lægemidler, der påvirker kaliumniveauet

Samtidig behandling med kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige

salterstatninger eller andre lægemidler der kan forhøje serum-kalium (f.eks. heparin, ACE-

hæmmere), indebærer en risiko for stigning i serum-calcium (se pkt. 4.4). Hvis lægemidler,

der påvirker kaliumniveauet, ordineres i kombination med Alea Comp, tilrådes kontrol af

serum-kalium.

Yderligere information

Anionbytteren colesevelam

Ved kombination med colesevelamhydrochlorid reduceres den systemiske eksponering for

olmesartan og den maksimale plasmakoncentration af dette lægemiddel, og desuden

reduceres t

. Administration af olmesartanmedoxomil mindst 4 timer før

colesevelamhydrochlorid nedsatte interaktionen mellem disse lægemidler. Det bør

overvejes at administrere olmesartanmedoxomil mindst 4 timer før en dosis

colesevelamhydrochlorid (se pkt. 5.2).

Efter behandling med et antacidum (aluminiummagnesiumhydroxid) sås en beskeden

reduktion i olmesartans biotilgængelighed.

Olmesartanmedoxomil havde ingen signifikant effekt på warfarins farmakokinetik eller

farmakodynamik eller digoxins farmakokinetik.

Hos raske forsøgspersoner havde samtidig administration af olmesartanmedoxomil og

pravastatin ingen klinisk relevant effekt på de to stoffers farmakokinetik.

Olmesartan udøvede ingen klinisk relevant hæmning af de humane cytochrom P450-

enzymer 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 in vitro og ingen eller kun minimal

inducerende effekt på cytochrom P450-aktivitet hos rotter. Der forventes ingen klinisk

relevant interaktion mellem olmesartan og lægemiddelstoffer, der metaboliseres af de

nævnte cytochrom P450-enzymer.

Potentielle interaktioner, der knytter sig til amlodipin:

Forsigtighed påkrævet ved samtidig brug

Andre lægemidlers indvirken på amlodipin

CYP3A4-hæmmere

Samtidig administration af kraftige eller moderate CYP3A4-hæmmere (proteasehæmmere,

svampemidler af azoltypen, makrolider som f. eks. erythromycin og clarithromycin,

verapamil og diltiazem) kan give anledning til signifikant stigning i amlodipins

plasmakoncentration. Den kliniske betydning af disse farmakokinetiske variationer kan

være mere udtalt hos ældre. Monitorering og dosisjustering kan være nødvendig.

46269_spc.doc

Side 10 af 33

CYP3A4-induktorer

Der foreligger ingen data om CYP3A4-induktorers påvirkning af amlodipin. Samtidig

anvendelse af CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, Hypericum perforatum) kan give en

lavere plasmakoncentration af amlodipin. Amlodipin bør anvendes med forsigtighed

sammen med CYP3A4-induktorer.

Samtidig indtagelse af amlodipin og grapefrugt eller grapefrugtjuice kan ikke anbefales, da

biotilgængeligheden og derved den hypotensive virkning kan øges hos nogle patienter.

Dantrolen (infusion): Hos dyr er der set letal ventrikelflimren og kardiovaskulært kollaps i

forbindelse med hyperkaliæmi efter indgift af verapamil og dantrolen i.v. Grundet risiko

for hyperkaliæmi anbefales det, at samtidig indgift af calciumantagonister, såsom

amlodipin, undgås hos patienter mistænkt for malign hypertermi og patienter, der

behandles for malign hypertermi.

Amlodipins indvirken på andre lægemidler

Amlodipins blodtrykssænkning øger den blodtrykssænkende effekt af andre

antihypertensiva.

I kliniske interaktionsundersøgelser påvirkede amlodipin ikke farmakokinetikken af

atorvastatin, digoxin, warfarin eller ciclosporin.

Simvastatin: Samtidig administration af gentagne doser amlodipin på 10 mg og 80 mg

simvastatin medførte en stigning på 77 % i eksponeringen for simvastatin i forhold til

simvastatin alene. Doseringen af simvastatin skal begrænses til 20 mg daglig hos patienter,

der får amlodipin.

Tacrolimus: Der er risiko for øget blodkoncentration af tacrolimus ved administration

sammen med amlodipin, men den farmakokinetiske mekanisme ved denne interaktion

kendes ikke fuldstændig. For at undgå toksisk virkning af tacrolimus kræver administration

af amlodipin hos patienter i tacrolimusbehandling, at tacrolimuskoncentrationen i blodet

overvåges og tacrolimusdosis tilpasses efter behov.

Ciclosporin: I et prospektivt studie af nyretransplantationspatienter blev der observeret en

forøgelse på gennemsnitligt 40 % af minimumkoncentrationen af ciclosporin ved samtidig

indigivelse med amlodipin. Administration af Alea samtidigt med ciclosporin kan forøge

eksponeringen over for ciclosporin. Blodkoncentrationen af ciclosporin skal overvåges ved

samtidig administration, og ciclosporindosen bør reguleres efter behov.

Potentielle interaktioner, der knytter sig til hydrochlorthiazid:

Samtidig brug anbefales ikke

Lægemidler, der påvirker kaliumniveauet

Den kaliumdepleterende effekt af hydrochlorthiazid (se pkt. 4.4) kan blive forstærket ved

samtidig administration af andre lægemidler, der sættes i forbindelse med kaliumtab og

hypokaliæmi (f.eks. andre kaliuretiske diuretika, laksantia, kortikosteroider,

adrenokortikotropiske hormoner, amphotericin, carbenoxolon, benzylpenicillinnatrium

eller salicylsyrederivater). Samtidig brug af disse lægemidler anbefales derfor ikke.

46269_spc.doc

Side 11 af 33

Forsigtighed påkrævet ved samtidig brug

Calciumsalte

Thiaziddiuretika kan øge serum-calcium på grund af nedsat udskillelse. Hvis det er

nødvendigt at ordinere calciumtilskud, skal serum-calcium kontrolleres, og doseringen af

calcium justeres derefter.

Colestyramin- og colestipol-resiner

Nedsat absorption af hydrochlorthiazid ved tilstedeværelse af anioniske

substitutionsresiner.

Digitalisglykosider

Thiazid-induceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi kan øge sandsynligheden for

digitalis-induceret hjertearytmi.

Lægemidler, der påvirkes af forstyrrelser i serum-kalium

Periodisk kontrol af serum-kalium og EKG anbefales, når Alea Comp administreres

sammen med lægemidler, der påvirkes af forstyrrelser i serum-kalium (f.eks. digitalis-

glycosider og antiarytmika), og med følgende lægemidler (inklusive visse antiarytmika),

som kan inducere torsade de pointes (ventrikulær takykardi), idet hypokaliæmi disponerer

for torsade de pointes (ventrikulær takykardi):

Klasse Ia-antiarytmika (f.eks. quinidin, hydroquinidin, disopyramid)

Klasse III-antiarytmika (f.eks. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

Visse antipsykotika (f.eks. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,

cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

Andre (f.eks. bepridil, cisaprid, diphemanil, erythromycin IV, halofantrin, mizolastin,

pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vincamin IV).

Ikke-depolariserende muskelrelaksantia (f.eks. tubocurarin)

Virkningen af ikke-depolariserende muskelrelaksantia kan blive forstærket af

hydrochlorthiazid.

Antikolinergika (f.eks. atropin, biperiden)

Øget biotilgængelighed af thiaziddiuretika gennem nedsættelse af gastrointestinal motilitet

og ventriklens tømningshastighed.

Antidiabetika (orale midler og insulin)

Behandling med et thiazid kan påvirke glucosetolerancen. Der kan være behov for

dosisjustering af det pågældende antidiabetikum (se pkt. 4.4)

Metformin

Metformin bør anvendes med forsigtighed på grund af risikoen for laktisk acidose

induceret af muligt nyrefunktionssvigt forbundet med hydrochlorthiazid.

Betablokkere og diazoxid

Thiazider kan forstærke den hyperglykæmiske effekt af betablokkere og diazoxid.

Pressoraminer (f.eks. noradrenalin)

Virkningen af pressoraminer kan blive svækket.

46269_spc.doc

Side 12 af 33

Lægemidler, der anvendes til behandling af arthritis urica (probenecid, sulfinpyrazon og

allopurinol)

Da hydrochlorthiazid kan øge niveauet af serum-urinsyre, kan der opstå behov for

dosisjustering af lægemidler, der øger udskillelsen af urinsyre. Derfor kan det blive

nødvendigt at øge doseringen af probenecid eller sulfinpyrazon. Samtidig administration af

et thiazid kan øge incidensen af overfølsomhedsreaktioner over for allopurinol.

Amantadin

Thiazider kan øge risikoen for bivirkninger af amantadin.

Cytostatika (f.eks. cyclophosphamid, methotrexat)

Thiazider kan reducere renal udskillelse af cytostatika og forstærke den myelosuppressive

effekt.

Salicylater

Ved højt doserede salicylater kan hydrochlorthiazid forstærke den toksiske effekt af disse

på centralnervesystemet.

Methyldopa

Der foreligger enkeltstående rapporter om hæmolytisk anæmi, som forekom ved samtidig

brug af hydrochlorthiazid og methyldopa.

Ciclosporin

Samtidig behandling med ciclosporin kan øge risikoen for hyperurikæmi og

podagralignende komplikationer.

Tetracycliner

Samtidig administration af tetracycliner og thiazider øger risikoen for tetracyclin-induceret

forhøjet karbamid. Denne interaktion indtræffer formentlig ikke med doxycyclin.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Alea Comp er kontraindiceret i graviditetens 2. og 3. trimester (se pkt. 4.3 og 4.4). På

grund af virkningen af de enkelte komponenter i kombinationspræparatet på graviditet bør

Alea Comp ikke anvendes i graviditetens 1. trimester (se pkt. 4.4).

Olmesartanmedoxomil

Epidemiologiske undersøgelser af risikoen for teratogenicitet ved behandling med ACE-

hæmmere under graviditetens første trimester er inkonklusive, men en lille forøget risiko

kan ikke udelukkes. Selvom der ikke foreligger kontrollerede epidemiologiske data for

risikoen ved Angiotensin II receptorantagonister (angiotensin II-receptorantagonister), kan

der være tale om en lignende forøget risiko ved brug af angiotensin II-receptorantagonister.

Ved planlægning af graviditet bør patienten overgå til alternativ antihypertensiv

behandling med en kendt sikkerhedsprofil vedrørende brug under graviditet, med mindre

fortsat behandling med angiotensin II-receptorantagonister vurderes at være nødvendig.

Ved påvist graviditet bør behandling med angiotensin II-receptorantagonister seponeres

omgående, og alternativ antihypertensiv behandling eventuelt indledes.

Det er kendt, at eksponering for angiotensin II-receptorantagonister i graviditetens andet og

tredje trimester forårsager human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnion,

46269_spc.doc

Side 13 af 33

forsinket ossifikation af kraniet) og neonatal toksicitet (nyreinsufficiens, hypotension,

hyperkaliæmi) (se også pkt. 5.3).

Ved eksponering for angiotensin II-receptorantagonister i andet eller tredje trimester

anbefales ultralydsscanning af fosterets nyrefunktion. Børn af mødre, der har taget

angiotensin II-receptorantagonister, bør følges nøje mht. hypotension (se også pkt. 4.3 og

4.4).

Hydrochlorthiazid

Der er begrænset erfaring med anvendelse af hydrochlorthiazid til gravide, specielt i første

trimester. Data fra dyrestudier er utilstrækkelige.

Hydrochlorthiazid passerer placenta. På grund af stoffets farmakologiske

virkningsmekanisme kan anvendelse af hydrochlorthiazid i andet og tredje trimester

nedsætte føtoplacental perfusion, hvilket kan føre til virkninger på den føtale og/eller den

postnatale udvikling i form af ikterus, forstyrrelser i elektrolytbalancen og trombocytopeni.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes mod ødemer, hypertension eller præeklampsi under

graviditeten på grund af risikoen for nedsat plasmavolumen og placental hypoperfusion,

uden at det har en gunstig påvirkning af sygdomsforløbet.

Hydrochlorthiazid må ikke anvendes til essentiel hypertension hos gravide kvinder

undtagen i sjældne situationer, hvor anden behandling ikke kan gives.

Amlodipin

Data på et begrænset antal eksponerede graviditeter viser, at der ikke er bivirkninger af

amlodipin eller andre calciumantagonister for fostrets sundhed. Der kan dog være risiko

for en forlænget fødsel.

Amning

Da der ikke foreligger oplysninger om brug af olmesartan og amlodipin under amning, bør

Alea Comp ikke anvendes, og der bør i stedet vælges behandlinger med en mere

veldokumenteret sikkerhedsprofil til kvinder, der ammer – specielt når barnet er nyfødt

eller for tidligt født. Olmesartan udskilles i mælken hos diegivende rotter, men det vides

ikke, om olmesartan udskilles i human modermælk. Det vides ikke, om amlodipin

udskilles i modermælk. Lignende calciumantagonister af dihydropyridintypen udskilles i

modermælk. Hydrochlorthiazid udskilles i human mælk i små mængder. Høje doser

thiazider, der medfører kraftig diurese, kan hæmme mælkeproduktionen. Alea Comp bør

ikke anvendes under amning. Hvis Alea Comp anvendes under amning, skal dosis være så

lav som muligt.

Fertilitet

Der er rapporteret om reversible biokemiske ændringer i spermatozoers hoveder hos visse

patienter behandles med calciumantagonister. De kliniske data er utilstrækkelige til at

afklare amlodipins potentielle virkning på fertiliteten. Et rottestudie viste påvirkning af

fertiliteten hos hanner (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af indflydelsen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner.

Det er dog vigtigt at være opmærksom på, at der somme tider kan forekomme svimmelhed,

hovedpine, kvalme eller træthed hos patienter, der behandles med antihypertensiva, og at

46269_spc.doc

Side 14 af 33

disse symptomer kan nedsætte deres reaktionsevne. Der skal udvises forsigtighed, særligt i

starten af behandlingen.

4.8

Bivirkninger

Alea Comps sikkerhed blev undersøgt i kliniske studier hos 7.826 patienter, der fik

olmesartanmedoxomol i kombination med amlodipin og hydrochlorthiazid.

Bivirkningerne fra de kliniske studier, sikkerhedsstudier efter markedsføringstilladelsen og

spontane indberetninger er opstillet i tabel 1 for Alea Comp samt for enkeltkomponenterne

olmesartanmedoxomil, amlodipin og hydrochlorthiazid baseret på de enkelte

komponenters kendte sikkerhedsprofil.

De hyppigst indberettede bivirkninger fra behandling med Alea Comp er perifert ødem,

hovedpine og svimmelhed.

Følgende angivelser er anvendt til at klassificere forekomsten af bivirkninger

Meget almindelig (

1/10)

Almindelig (

1/100 til 1/10)

Ikke almindelig (

1/1.000 til <1/100)

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Meget sjælden (<1/10.000)

Ikke kendte (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

Tabel 1: Oversigt over bivirkninger af Alea Comp og dets enkeltkomponenter

MedDRA

Systemorgan-

klasse

Bivirkninger

Hyppighed

Alea

Comp

Olmesartan

Amlodipin

HCTZ

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Øvre

luftvejsinfektioner

Almindelig

Rhinitis acuta

Almindelig

Urinvejsinfektion

Almindelig

Almindelig

Sialoadenitis

Sjælden

Blod og

lymfesystem

Leukopeni

Meget

sjælden

Sjælden

Trombocytopeni

Ikke

almindelig

Meget

sjælden

Sjælden

Knoglemarvs-

depression

Sjælden

Neutropeni/agranulocy

tose

Sjælden

Hæmolytisk anæmi

Sjælden

Aplastisk anæmi

Sjælden

Immunsystemet

Anafylaktisk reaktion

Ikke

almindelig

Overfølsomhed over

for lægemidlet

Meget

sjælden

Metabolisme og

ernæring

Hyperkaliæmi

Ikke

almindelig

Sjælden

Hypokaliæmi

Ikke

almindelig

Almindelig

Appetitmangel

Ikke

46269_spc.doc

Side 15 af 33

almindelig

Glykosuri

Almindelig

Hypercalcæmi

Almindelig

Hyperglykæmi

Meget

sjælden

Almindelig

Hypomagnesiæmi

Almindelig

Hyponatriæmi

Almindelig

Hypochloræmi

Almindelig

Hypertriglyceridæmi

Almindelig

Meget

almindelig

Hyperkolesterolæmi

Meget

almindelig

Hyperurikæmi

Almindelig

Meget

almindelig

Hypokloræmisk

alkalose

Meget

sjælden

Hyperamylasæmi

Almindelig

Psykiske

forstyrrelser

Konfusion

Sjælden

Almindelig

Depression

Ikke

almindelig

Sjælden

Apati

Sjælden

Irritabilitet

Ikke

almindelig

Rastløshed

Sjælden

Humørsvingninger

(inklusive angst)

Ikke

almindelig

Søvnforstyrrelser

(inklusive insomni)

Ikke

almindelig

Sjælden

Nervesystemet

Svimmelhed

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Hovedpine

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Sjælden

Ortostatisk

svimmelhed

Ikke

almindelig

Præsynkope

Ikke

almindelig

Smagsforstyrrelse

Ikke

almindelig

Hypertoni

Meget

sjælden

Hypæstesi

Ikke

almindelig

Paræstesi

Ikke

almindelig

Sjælden

Perifer neuropati

Meget

sjælden

Døsighed

Almindelig

Synkope

Ikke

almindelig

Kramper

Sjælden

Appetitløshed

Ikke

almindelig

Tremor

Ikke

almindelig

46269_spc.doc

Side 16 af 33

Øjne

Synsforstyrrelser

(inklusive diplopi,

uskarpt syn)

Almindelig

Sjælden

Nedsat tåreflåd

Sjælden

Forværring af myopi

Ikke

almindelig

Xantopsi

Sjælden

Akut myopi, akut

snævervinklet

glaukom

Ikke kendt

Øre og labyrint

Vertigo

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Tinnitus

Ikke

almindelig

Hjerte

Palpitationer

Almindelig

Almindelig

Takykardi

Ikke

almindelig

Myokardieinfarkt

Meget

sjælden

Arytmi (inklusive

bradykardi,

ventrikulær takykardi

og atrieflimren)

Ikke

almindelig

Sjælden

Angina pectoris

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

(inkl.

forværring af

angina

pectoris)

Vaskulære

sygdomme

Hypotension

Almindelig

Sjælden

Ikke

almindelig

Flushing

Ikke

almindelig

Almindelig

Ortostatisk

hypotension

Ikke

almindelig

Vaskulitis (inklusive

nekrotiserende

angiitis)

Meget

sjælden

Sjælden

Trombose

Sjælden

Emboli

Sjælden

Luftveje, thorax

og mediastinum

Hoste

Ikke

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Bronkitis

Almindelig

Dyspnø

Almindelig

Sjælden

Faryngitis

Almindelig

Rinitis

Almindelig

Ikke

almindelig

Akut interstiel

pneumoni

Sjælden

Åndedrætsbesvær

Ikke

almindelig

Lungeødem

Sjælden

46269_spc.doc

Side 17 af 33

Mave-tarm-

kanalen

Diarré

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Kvalme

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Obstipation

Almindelig

Almindelig

Mundtørhed

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Abdominalsmerter

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Forandringer i

peristaltikken

(inklusive diarré og

obstipation)

Almindelig

Meteorisme

Almindelig

Dyspepsi

Almindelig

Almindelig

Gastritis

Meget

sjælden

Maveirritation

Almindelig

Gastroenteritis

Almindelig

Gingival hyperplasi

Meget

sjælden

Paralytisk ileus

Meget

sjælden

Pankreatitis

Meget

sjælden

Sjælden

Opkastning

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Almindelig

Sprue-lignende

enteropati (se pkt. 4.4)

Meget sjælden

Lever og

galdeveje

Hepatitis

Meget

sjælden

Ikterus (intrahepatisk

kolestatisk ikterus).

Meget

sjælden

Sjælden

Akut kolecystitis

Sjælden

Hud og

subkutane væv

Alopeci

Ikke

almindelig

Angioødem

Sjælden

Meget

sjælden

Allergisk dermatitis

Ikke

almindelig

Erythema multiforme

Meget

sjælden

Erytem

Ikke

almindelig

Kutan lupus

erythematosus-

lignende reaktioner

Sjælden

Eksantem

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Eksfoliativ dermatit

Meget

sjælden

Hyperhydrose

Ikke

almindelig

Lysfølsomhedsreaktio

Meget

sjælden

Ikke

almindelig

46269_spc.doc

Side 18 af 33

Pruritus

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Purpura

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Quinckes ødem

Meget

sjælden

Udslæt

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Reaktivering af kutan

lupus erythematosus

Sjælden

Toksisk epidermal

nekrolyse

Sjælden

Misfarvning af huden

Ikke

almindelig

Stevens-Johnson's

syndrom

Meget

sjælden

Urticaria

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Muskelkramper

Almindelig

Sjælden

Almindelig

Hævede led

Almindelig

Muskelsvækkelse

Ikke

almindelig

Sjælden

Hævede ankler

Almindelig

Artralgi

Ikke

almindelig

Arthritis

Almindelig

Rygsmerter

Almindelig

Ikke

almindelig

Parese

Sjælden

Myalgi

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Skeletsmerter

Almindelig

Nyrer og

urinveje

Pollakisuri

Almindelig

Øget vandladnings-

frekvens

Ikke

almindelig

Akut nyresvigt

Sjælden

Hæmaturi

Almindelig

Vandladningsbesvær

Ikke

almindelig

Nykturi

Ikke

almindelig

Interstitiel nefritis

Sjælden

Nyreinsufficiens

Sjælden

Sjælden

reproduktive

system og

mammae

Erektil dysfunktion

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Gynækomasti

Ikke

almindelig

Almene

symptomer og

Asteni

Almindelig

Ikke

almindelig

Almindelig

46269_spc.doc

Side 19 af 33

reaktioner på

administrations-

stedet

Perifer ødem

Almindelig

Almindelig

Træthed

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Brystsmerter

Almindelig

Ikke

almindelig

Feber

Sjælden

Influenzalignende

symptomer

Almindelig

Letargi

Sjælden

Utilpashed

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Ødem

Meget

almindelig

Smerter

Almindelig

Ikke

almindelig

Ansigtsødem

Ikke

almindelig

Undersøgelser

Forhøjet

serumkreatinin

Almindelig

Sjælden

Almindelig

Forhøjet

plasmakarbamid

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Forhøjet serumurat

Almindelig

Nedsat serumkalium

Ikke

almindelig

Forhøjet gamma-

glutamyltransferase

Ikke

almindelig

Forhøjet alanin-

aminotransferase

Ikke

almindelig

Forhøjet aspartat-

aminotransferase

Ikke

almindelig

Forhøjede

leverenzymer

Almindelig

Meget

sjælden

(mest i

overensstem

melse med

cholestatis)

Forhøjet kreatinkinase

i blodet

Almindelig

Vægttab

Ikke

almindelig

Vægtstigning

Ikke

almindelig

Der er rapporteret enkelttilfælde af rhabdomyolyse med tidsmæssigt sammenfald med

indtagelse af angiotensin II-receptorantagonister. Der er set enkelte tilfælde af

ekstrapyramidale symptomer hos patienter behandlet med amlodipin.

Yderligere bivirkninger, som blev indberettet i kliniske studier eller efter markedsføring af

en fast doseret kombination af olmesartanmedoxomil og amlodipin, og som ikke allerede

var indberettet for Alea Comp, olmesartanmedoxomil som monoterapi eller amlodipin som

monoterapi, eller som var indberettet med en større hyppighed for kombinationen med to

komponenter (tabel 2):

Table 2: Kombination af olmesartanmedoxomil og amlodipin

46269_spc.doc

Side 20 af 33

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Immunsystemet

Sjælden

Lægemiddelallergi

Mave-tarm-kanalen

Ikke

almindelig

Smerter i øvre abdomen

Det reproduktive

system og mammae

Ikke

almindelig

Nedsat libido

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Pitting-ødem

Ikke

almindelig

Letargi

Knogler, led,

muskler og bindevæv

Ikke

almindelig

Smerter i ekstremitet

Yderligere bivirkninger, som blev indberettet i kliniske studier eller efter markedsføring af

en fast doseret kombination af olmesartanmedoxomil og hydrochlorthiazid, og som ikke

allerede var indberettet for Alea Comp, olmesartanmedoxomil som monoterapi eller

hydrochlorthiazid som monoterapi, eller som var indberettet med en større hyppighed for

kombinationen med to komponenter (tabel 3):

Tabel 3: Kombination af olmesartanmedoxomil og hydrochlorthiazid

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Nervesystemet

Sjælden

Bevidsthedsforstyrrelser (f.eks.

bevidsthedstab)

Hud og subkutane

væv

Ikke

almindelig

Eksem

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Ikke

almindelig

Smerter i ekstremitet

Undersøgelser

Sjælden

Mindre fald i middelværdier af

hæmoglobin og hæmatokrit

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail:dkma@dkma.dk

46269_spc.doc

Side 21 af 33

4.9

Overdosering

Symptomer

Den maksimale dosis Alea Comp er 40/10/25 mg en gang daglig. Der er ikke rapporteret

tilfælde af overdosering med Alea Comp hos mennesker. Den mest sandsynlige bivirkning

af overdosering med Alea Comp er hypotension.

De mest sandsynlige virkninger af overdosering med olmesartanmedoxomil er hypotension

og takykardi. Bradykardi kan muligvis forekomme i tilfælde af parasympatisk stimulering

(stimulering af n. vagus).

Overdosering med amlodipin må forventes at føre til kraftig perifer karudvidelse med

markant hypotension og muligvis reflekstakykardi. Der foreligger indberetning af markant

og potentielt længerevarende systemisk hypotension, der kan omfatte shock og

resulterende dødsfald.

Overdosering med hydrochlorthiazid er forbundet med elektrolytdepletering (hypokaliæmi,

hypochloræmi) og dehydrering, som skyldes voldsom diurese.

De mest almindelige symptomer på en overdosis er kvalme og døsighed. Hypokaliæmi kan

medføre muskelkramper og/eller forstærket hjertearytmi, som skyldes samtidig anvendelse

af digitalisglykosider eller visse antiarytmika.

Behandling

I tilfælde af overdosering med Alea Comp gives symptomatisk og understøttende

behandling. Behandlingen afhænger af, hvor lang tid der er gået siden indtagelse, og hvor

svære symptomerne er.

Hvis indtagelsen fandt sted for nylig, kan maveudskylning overvejes. Det er påvist hos

raske forsøgspersoner, at administration af aktivt kul umiddelbart eller op til 2 timer efter

indtagelse kan reducere optagelse af amlodipin væsentligt.

Klinisk signifikant hypotension på grund af en overdosis Alea Comp kræver aktiv

understøttelse af det kardiovaskulære system med tæt overvågning af hjerte- og

lungefunktion, benene skal hæves og væskeindtagelse og urinmængde kontrolleres. En

vasokonstriktor kan medvirke til at genoprette kartonus og blodtryk, forudsat at den ikke er

kontraindiceret. Intravenøst calciumgluconat kan medvirke til at reversere virkningen af

blokade af calciuminflux.

Serum-elektrolytter og -kreatinin bør måles hyppigt. I tilfælde af hypotension anbringes

patienten i rygleje, og der gives snarest salt- og væskeerstatning.

Da amlodipin binder til proteiner med høj affinitet, vil dialyse næppe være til gavn. Det

vides ikke, om olmesartan og hydrochlorthiazid kan fjernes ved dialyse.

Det er ikke påvist, i hvilket omfang olmesartan og hydrochlorthiazid kan fjernes med

hæmodialyse.

4.10

Udlevering

46269_spc.doc

Side 22 af 33

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 09 DX 03. Angiotensin II-receptorantagonister, calciumantagonister og

diuretika.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Alea Comp er et kombinationspræparat, der indeholder en angiotensin II-

receptorantagonist, olmesartanmedoxomil, en calciumantagonist, amlodipinbesilat og et

thiaziddiuretikum, hydrochlorthiazid. Kombinationen af disse indholdsstoffer medfører en

additiv antihypertensiv virkning, hvorved der opnås større blodtrykssænkning end med blot

en af komponenterne.

Olmesartanmedoxomil

Olmesartanmedoxomil er en oral, selektiv angiotensin II-receptorantagonist (af type AT

Angiotensin II er det primære vasoaktive hormon i renin-angiotensin-aldosteron-systemet,

og det spiller en vigtig rolle i patofysiologien for hypertension. Angiotensin II virker

gennem vasokonstriktion, stimulering af aldosterons syntese og frigivelse, stimulation af

hjertet og renal reabsorption af natrium. Olmesartan blokerer den karkontraherende og

aldosteronudskillende virkning af angiotensin II ved at blokere bindingen til AT

receptoren i væv, inklusive binyrer og glat muskulatur i kar. Olmesartan virker uafhængigt

af angiotensin II’s kilde eller syntesevej. Olmesartans selektive antagonisme over for

angiotensin II-receptorer (type AT

) fører til stigning i plasma-renin og plasma-angiotensin

I og II og et vist fald i plasma-aldosteron.

I forbindelse med hypertension giver olmesartanmedoxomil et dosisafhængigt, langvarigt

fald i det arterielle blodtryk. Der er ikke påvist hypotension efter første dosis, takyfylaksi

under langtidsbehandling eller rebound hypertension efter brat indstilling af behandlingen.

En daglig dosis olmesartanmedoxomil giver en effektiv og jævn blodtrykssænkning hen

over døgnet. En daglig dosis giver blodtrykssænkning svarende til niveauet efter to daglige

doser med samme totale døgndosis.

Ved løbende behandling opnås maksimal blodtryksreduktion 8 uger efter indledning af

behandlingen, selv om der allerede kan ses en betydelig blodtrykssænkende effekt efter

2 ugers behandling.

Olmesartanmedoxomils effekt på mortalitet og morbiditet kendes endnu ikke.

I ROADMAP-studiet (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria

Prevention) af 4447 patienter med type 2-diabetes, normal albuminuri og mindst én

yderligere kardiovaskulær risikofaktor blev det undersøgt, om behandling med olmesartan

kan forsinke debut af mikroalbuminuri. Under den mediane opfølgningsperiode på 3,2 år

fik patienterne enten olmesartan eller placebo som supplement til andre antihypertensiva

med undtagelse af ACE-hæmmere eller angiotensin II-antagonister.

Hvad angår det primære endepunkt, har studiet påvist en signifikant risikoreduktion i tid til

debut af mikroalbuminuri med olmesartan. Efter justering for forskelle i blodtryk var

denne risikoreduktion ikke længere statistisk signifikant. 8,2 % af patienterne (178 af

2160) i olmesartangruppen og 9,8 % (210 af 2139) i placebogruppen udviklede

mikroalbuminuri.

46269_spc.doc

Side 23 af 33

Hvad angår de sekundære endepunkter, forekom kardiovaskulære hændelser hos

96 patienter (4,3 %) der fik olmesartan, og hos 94 patienter (4,2 %) der fik placebo.

Incidensen af kardiovaskulær mortalitet var højere med olmesartanbehandling i forhold til

placebo (15 patienter (0,7 %) vs. 3 patienter (0,1 %)), selv om der sås omtrent samme

forekomst af ikke-fatal apopleksi (14 patienter (0,6 %) vs. 8 patienter (0,4 %)), ikke-fatalt

myokardieinfarkt (17 patienter (0,8 %) vs. 26 patienter (1,2 %)) og ikke-kardiovaskulær

mortalitet (11 patienter (0,5 %) vs. 12 patienter (0,5 %)). Der sås et højere antal dødsfald i

alt med olmesartan (26 patienter (1,2 %) vs. 15 patienter (0,7 %)), hvilket især skyldtes et

større antal fatale kardiovaskulære hændelser.

I ORIENT-studiet (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic

Nephropathy Trial) blev olmesartans virkninger på renale og kardiovaskulære værdier

undersøgt hos 577 randomiserede japanske og kinesiske patienter med type 2-diabetes og

åbenbar nefropati. Under en median opfølgningsperiode på 3,1 år fik patienterne enten

olmesartan eller placebo som supplement til andre antihypertensiva inklusive ACE-

hæmmere.

Det primære sammensatte endepunkt (tid til første hændelse i form af fordobling af

serumkreatinin, nyresygdom i terminalstadiet eller død uanset årsag) forekom hos

116 patienter i olmesartangruppen (41,1 %) og 129 patienter i placebogruppen (45,4 %)

(HR 0,97 (95 % CI: 0,75 til 1,24); p = 0,791). Det sammensatte sekundære

kardiovaskulære endepunkt forekom hos 40 patienter behandlet med olmesartan (14,2 %)

og 53 patienter behandlet med placebo (18,7 %). Dette sammensatte kardiovaskulære

endepunkt omfattede kardiovaskulær død hos 10 (3,5 %) patienter der fik olmesartan,

versus 3 (1,1 %) der fik placebo, samlet mortalitet 19 (6,7 %) versus 20 (7,0 %), ikke-fatal

apopleksi 8 (2,8 %) versus 11 (3,9 %) og ikke-fatalt myokardieinfarkt 3 (1,1 %) versus 7

(2,5 %).

Amlodipin

Amlodipin-komponenten i Alea Comp er en calciumantagonist, der hæmmer transporten af

calcium-ioner gennem de spændingsafhængige calciumkanaler af L-typen ind i hjertet og

glat muskulatur. Studiedata indikerer, at amlodipin binder til dihydropyridin- og ikke-

dihydropyridin-bindingssteder. Amlodipin virker relativt selektivt på blodkar og har større

effekt på den glatte muskulatur i kar end på hjertets muskelceller. Amlodipins

antihypertensive effekt skyldes en direkte afslappende effekt på arteriernes glatte

muskulatur, hvilket fører til sænkning af den perifere modstand og dermed blodtrykket.

Hos hypertensive patienter udvirker amlodipin et dosisafhængigt, langvarigt fald i det

arterielle blodtryk. Der er ikke påvist hypotension efter første dosis, takyfylaksi under

langtidsbehandling eller rebound hypertension efter brat indstilling af behandlingen.

Efter administration af terapeutiske doser til patienter med hypertension giver amlodipin et

effektivt blodtryksfald i såvel rygleje som i siddende og stående stilling. Ved kronisk

anvendelse forbindes amlodipin ikke med signifikante forandringer i hjertefrekvens eller

plasmakoncentration af catecholamin. Hos hypertensive patienter med normal

nyrefunktion reducerer terapeutiske doser af amlodipin renal karmodstand og øger

glomerulær filtrationshastighed og det effektive renale plasmaflow uden forandringer i

filtrationsfraktion eller proteinuri.

46269_spc.doc

Side 24 af 33

I hæmodynamiske studier med patienter med hjertesvigt og i kliniske studier baseret på

arbejds-ekg hos patienter med hjerteinsufficiens i NYHA-klasse II-IV medførte amlodipin

ikke klinisk forværring målt ved arbejdstolerance, venstre ventrikels uddrivningsfraktion

og kliniske symptomer.

Et placebokontrolleret studier (PRAISE) designet til at evaluere patienter med NYHA-

klasse III-IV hjerteinsufficiens, som fik digoxin, diuretika og ACE-hæmmere, har vist, at

amlodipin ikke medførte en forøget risiko for mortalitet og morbiditet hos patienter med

hjerteinsufficiens.

I et opfølgende langvarigt placebokontrolleret studier (PRAISE-2) med amlodipin hos

patienter, som havde hjerteinsufficiens af NYHA-klasse III og IV uden kliniske symptomer

eller objektive fund, der tydede på underliggende iskæmi, og som fik ACE-hæmmere,

digitalis og diuretika i stabile doser, påvirkede amlodipin ikke total eller kardiovaskulær

mortalitet. Hos den samme population blev amlodipin sat i forbindelse med en øget

rapportering af lungeødem til trods for, at der ikke sås en signifikant forskel i incidensen af

tiltagende hjerteinsufficiens ved sammenligning med placebo.

Der er udført et randomiseret, dobbeltblindt studie af morbiditet og mortalitet ved navn

ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial)

for at sammenligne nyere lægemiddelbehandlinger: Amlodipin 2,5-10 mg/døgn

(calciumantagonist) eller lisinopril 10-40 mg/døgn (ACE-hæmmer) som førstelinjeterapi

med et thiaziddiuretikum, chlorthalidon 12,5-25 mg/døgn til patienter med let til moderat

hypertension. I alt 33.357 hypertensive patienter på 55 år eller ældre blev randomiseret og

fulgt i gennemsnitligt 4,9 år. Patienterne havde mindst én yderligere risikofaktor for

koronar hjertesygdom. Det kunne være tidligere myokardieinfarkt eller apopleksi > 6

måneder før rekruttering eller påvist anden kardiovaskulær sygdom med aterosklerose (i alt

51,5 %), type 2-diabetes (36,1 %), HDL-kolesterol < 35 mg/dl (11,6 %), venstresidig

ventrikelhypertrofi diagnosticeret med elektrokardiografi eller ekkokardiografi (20,9 %),

aktuel cigaretrygning (21,9 %). Det primære endepunkt omfattede fatal koronar

hjertesygdom eller ikke-fatal myokardieinfarkt. Der var ingen signifikant forskel i det

primære endepunkt mellem behandling baseret på amlodipin eller chlorthalidon: RR 0,98

(95 % KI (0,90-1,07), p=0,65). Blandt de sekundære endepunkter var incidensen af

hjertesvigt (komponent i det samlede kardiovaskulære endepunkt) signifikant højere i

amlodipingruppen sammenlignet med chlorthalidongruppen (10,2 % versus 7,7 %,

RR 1,38, (95 % KI [1,25-1,52], p< 0,001)). Der var ingen signifikant forskel i mortalitet

uanset årsag mellem behandling baseret på amlodipin eller chlorthalidon: RR 0,96 (95 %

KI (0,89-1,02), p=0,20).

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen bag den antihypertensive effekt af

thiaziddiuretika er ikke fuldstændig afklaret. Thiazider påvirker renal genoptagelse af

elektrolytter i de distale tubuli, hvorved de øger udskillelse af omtrent samme mængder af

natrium og chlorid. Hydrochlorthiazids diuretiske effekt nedsætter plasmavolumenet, øger

plasmareninaktivitet og øger aldosteronudskillelse, hvilket igen øger koncentrationen af

kalium i urin og bicarbonattab og nedsætter serum-kalium. Påvirkningen af renin-

aldosteron skyldes angiotensin II, og samtidig administration af en angiotensin II-

receptorantagonist vil derfor være tilbøjelig til at reversere kaliumtab, som skyldes thiazid-

diuretika. For hydrochlorthiazid indtræffer diurese efter ca. 2 timer, og den maksimale

effekt opnås ca. 4 timer efter dosis, og påvirkningen fortsætter i ca. 6-12 timer.

46269_spc.doc

Side 25 af 33

Epidemiologiske studier har vist, at langtidsbehandling med hydrochlorthiazid nedsætter

risikoen for sygdom og død på grund af hjerte-kar-lidelser.

Resultater af kliniske studier

I et 12-ugers, dobbeltblindt, randomiseret parallelgruppestudie med 2492 patienter (67 %

kaukasiske patienter) resulterede behandling med Alea Comp 40/10/25 mg i signifikant

større reduktioner i diastolisk og systolisk blodtryk end behandling med en af de

tilsvarende kombinationer med to komponenter, henholdsvis olmesartanmedoxomil 40 mg

plus amlodipin 10 mg, olmesartanmedoxomil 40 mg plus hydrochlorthiazid 25 mg og

amlodipin 10 mg plus hydrochlorthiazid 25 mg.

Den ekstra sænkning af blodtrykket, der opnåedes med Alea Comp 40/10/25 mg

sammenlignet med de analoge kombinationer med to komponenter, lå mellem -3,8 og -6,7

mmHg for siddende diastolisk og mellem -7,1 og -9,6 mmHg for siddende systolisk

blodtryk og indtraf i løbet af de første 2 uger.

Andelen af patienter, der nåede blodtryksmålet (< 140/90 mmHg for ikke-diabetiske

patienter og <130/80 mmHg for diabetiske patienter) i uge 12 lå mellem 34,9 % og 46,6 %

for behandlingsgrupper, der fik kombinationer med to komponenter, sammenlignet med

64,3 % for Alea Comp 40/10/25 mg.

I et andet dobbeltblindt, randomiseret parallelgruppestudie med 2.690 patienter (99,9 %

kaukasiske patienter) resulterede behandling med Alea Comp (20/5/12,5 mg, 40/5/12,5 mg,

40/5/25 mg, 40/10/12,5 mg, 40/10/25 mg) i signifikant større reduktioner i diastolisk og

systolisk blodtryk sammenlignet med de tilsvarende kombinationer med to komponenter,

henholdsvis olmesartanmedoxomil 20 mg plus amlodipin 5 mg, olmesartanmedoxomil

40 mg plus 5 mg amlodipin og olmesartanmedoxomil 40 mg plus 10 mg amlodipin efter 10

ugers behandling.

Den ekstra sænkning af blodtrykket, der opnåedes med Alea Comp sammenlignet med de

tilsvarende kombinationer med to komponenter, lå mellem -1,3 og -1,9 mmHg for

siddende diastolisk og mellem -2,7 og -4,9 mmHg for siddende systolisk blodtryk.

Andelen af patienter, der nåede blodtryksmålet (< 140/90 mmHg for ikke-diabetiske

patienter og < 130/80 mmHg for diabetiske patienter) i uge 10 lå mellem 42,7 % og 49,6 %

for behandlingsgrupper, der fik kombinationer med to komponenter, sammenlignet med

52,4 % til 58,8 % for Alea Comp.

I et randomiseret, dobbelblindt studie af tillægsbehandling hos 808 patienter (99,9 %

kaukasere), der ikke var velkontrollerede efter 8 ugers behandling med en kombination

olmesartanmedoxomil 40 mg plus amlodipin 10 mg, resulterede behandling med Alea

Comp i en yderligere numerisk reduktion af siddende blodtryk på -1,8/-1,0 mmHg, når de

blev behandlet med Alea Comp 40/10/12,5 mg, og en statistisk signifikant yderligere

reduktion i siddende blodtryk på -3,6/-2,8 mmHg, når de blev behandlet med Alea Comp

40/10/25 mg sammenlignet med kombinationen med olmesartanmedoxomil 40 mg plus

amlodipin 10 mg.

Behandling med Alea Comp 40/10/25 mg, en kombination af tre stoffer, resulterede i en

statistisk signifikant større procent af forsøgspersoner, der opfyldte deres blodtryksmål,

sammenlignet med kombinationen af olmesartanmedoxomil 40 mg plus amlodipin 10 mg

(41,3 % vs. 24,2 %), mens behandlingen med Alea Comp 40/10/12,5 mg, ligeledes en

kombination af tre stoffer, resulterede i en numerisk større procent af forsøgspersoner, der

opfyldte deres blodtryksmål, sammenlignet med kombinationen af olmesartanmedoxomil

46269_spc.doc

Side 26 af 33

40 mg plus amlodipin 10 mg (29,5 % vs. 24,2 %) hos forsøgspersoner, der ikke var

velkontrollerede med behandling med blot to af komponenterne i kombination.

Alea Comps antihypertensive virkning var uafhængig af alder og køn og var den samme

hos patienter med og uden diabetes.

Øvrig information

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i

to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone

and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på

organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk

nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og

mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut

nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles

farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere

og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt

hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til

standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos

patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom

eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både

kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Hos raske forsøgspersoner havde samtidig administration af olmesartanmedoxomil,

amlodipin og hydrochlorthiazid ingen klinisk relevante effekter på de tre stoffers

farmakokinetik.

Efter oral administration af Alea Comp til normale raske voksne opnåedes maksimal

plasmakoncentration af olmesartan, amlodipin og hydrochlorthiazid inden for henholdsvis

ca. 1,5-3 timer, 6-8 timer og 1,5-2 timer. Der ses samme absorptionshastighed og –omfang

for olmesartanmedoxomil, amlodipin og hydrochlorthiazid fra Alea Comp, som når

lægemiddelstofferne administreres i samme dosering som en fast doseret kombination af

olmesartanmedoxomil og amlodipin sammen med en tablet med hydrochlorthiazid som

eneste komponent, eller når de administreres som en fast doseret kombination af

olmesartanmedoxomil og hydrochlorthiazid sammen med en tablet med amlodipin som

eneste komponent.

46269_spc.doc

Side 27 af 33

Olmesartanmedoxomil

Absorption og fordeling

Olmesartanmedoxomil er et prodrug. Det konverteres hurtigt til den farmakologisk aktive

metabolit olmesartan af esteraser i tarmslimhinden og i blod fra vena porta under

absorption fra mave-tarm-kanalen. Der er ikke påvist intakt olmesartanmedoxomil eller

intakt medoxomil-sidekæde i plasma eller ekskreter. Olmesartans gennemsnitlige absolutte

biotilgængelighed fra en tabletformulering var 25,6 %.

Den gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration (C

) for olmesartan nås i løbet af

2 timer efter indtagelse af olmesartanmedoxomil per os, og plasmakoncentrationen af

olmesartan stiger omtrent lineært med stigende orale enkeltdoser op til ca. 80 mg.

Føde påvirkede kun olmesartans biotilgængelighed minimalt, og olmesartanmedoxomil

kan derfor indtages alene eller i forbindelse med et måltid.

Der er ikke observeret klinisk relevante kønsrelaterede forskelle i olmesartans

farmakokinetik.

Olmesartan binder med høj affinitet til plasmaprotein (99,7 %), men der er kun ringe

sandsynlighed for klinisk signifikante interaktioner i form af proteinbindingssubstitution

mellem olmesartan og andre aktive stoffer med høj binding ved samtidig administration

(hvilket bekræftes af manglen på klinisk signifikant interaktion mellem olmesartan-

medoxomil og warfarin). Olmesartan binder kun i ubetydelig grad til blodlegemer. Efter

intravenøs administration er den gennemsnitlige fordelingsvolumen lav (16-29 l).

Metabolisme og elimination

For olmesartan var total plasmaclearance typisk 1,3 l/time (CV, 19 %), hvilket var relativt

langsomt sammenlignet med leverens gennemblødning (ca. 90 l/time). Efter en enkelt oral

dosis

C-mærket olmesartanmedoxomil blev 10-16 % af det radioaktive stof udskilt med

urinen (hovedparten i løbet af 24 timer efter administration af dosis) og resten af den

genfundne radioaktivitet blev udskilt med fæces. Ud fra den systemiske tilgængelighed,

som er 25,6 %, kan det beregnes, at absorberet olmesartan udskilles såvel via nyrer (ca. 40

%) som via lever og galdeveje (ca. 60 %). Al genfundet radioaktivitet blev identificeret

som olmesartan. Der blev ikke påvist andre signifikante metabolitter. Enterohepatisk

recirkulation af olmesartan er minimal. Eftersom olmesartan udskilles via galdevejene i

væsentlig grad, er lægemidlet kontraindiceret til patienter med galdevejsobstruktion (se

pkt. 4.3).

Plasmahalveringstiden for den endelige eliminationsfase varierede mellem 10 og 15 timer

efter flerdosering per os. Steady state indtraf efter 2-5 dages behandling, og der var ikke

tegn på yderligere kumulation efter 14 dage med gentagne doser. Renal clearance var ca.

0,5 – 0,7 l/timen og var uafhængig af dosis.

Lægemiddelinteraktioner

Anionbytteren colesevelam

Ved samtidig administration af 40 mg olmesartanmedoxomil og 3750 mg

colesevelamhydrochlorid til raske forsøgspersoner reduceredes olmesartans C

med 28 %

og AUC med 39 %. Ved administration af olmesartanmedoxomil 4 timer før

colesevelamhydrochlorid var påvirkningen mindre og førte til henholdsvis 4 % reduktion

46269_spc.doc

Side 28 af 33

af C

og 15 % af AUC. Olmesartans plasmahalveringstid blev reduceret med 50-52 %,

uanset om det blev administreret samtidig med eller 4 timer før colesevelamhydrochlorid

(se pkt. 4.5).

Amlodipin

Absorption og fordeling

Amlodipin absorberes godt efter oral indgift af terapeutiske doser med maksimal

plasmakoncentration 6-12 timer efter indgift. Den absolutte biotilgængelighed er mellem

64 og 80 %. Distributionsvolumen er ca. 21 l/kg. In vitro studier har vist, at ca. 97,5 % af

det cirkulerende amlodipin er bundet til plasmaproteiner.

Absorptionen af amlodipin er upåvirket af fødeindtagelse.

Metabolisme og elimination

Den terminale plasma-halveringstid er ca. 35-50 timer og er forenelig med dosering 1 gang

daglig. Amlodipin metaboliseres i vid udstrækning i leveren til inaktive metabolitter. 10 %

uomdannet amlodipin og 60 % af metabolitterne udskilles i urinen.

Hydrochlorthiazid

Absorption og fordeling

Efter oral administration af olmesartanmedoxomil og hydrochlorthiazid i kombination

indtræffer maksimal plasmakoncentration af hydrochlorthiazid i gennemsnit 1,5 til 2 timer

efter indgift. 68 % hydrochlorthiazid binder til plasmaprotein, og den tilsyneladende

fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg.

Metabolisme og elimination

Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke hos mennesker og udskilles næsten fuldstændigt i

urinen som uomdannet aktivt stof. Omkring 60 % af en peroral dosis elimineres som

uomdannet stof i løbet af 48 timer. Renal clearance er omkring 250-300 ml/min.

Hydrochlorthiazids plasmahalveringstid for den terminale eliminationsfase er 10-15 timer.

Farmakokinetikken hos særlige populationer

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af

resultaterne af studier med Alea Comp hos alle undergrupper af den pædiatriske population

ved essentiel hypertension.

Ældre (≥65 år)

Hos hypertensive patienter øgedes AUC for olmesartan ved steady state med ca. 35 % hos

ældre personer i alderen 65-75 år og med ca. 44 % hos gamle personer

75 år

sammenlignet med voksne < 65 år (se pkt. 4.2).

Dette kan i hvert fald delvist relateres til et gennemsnitligt fald i nyrefunktionen hos denne

patientpopulation. Det anbefalede behandlingsregime for ældre personer er dog det samme,

men der bør udvises forsigtighed ved dosisøgning.

Maksimal plasmakoncentration af amlodipin nås omtrent samtidig hos ældre og yngre. Hos

ældre personer er der en tendens til nedsat clearance af amlodipin med stigninger i AUC og

halveringstiden. Stigninger i AUC og halveringstid hos patienter med kronisk systolisk

46269_spc.doc

Side 29 af 33

kongestiv hjerteinsufficiens var som forventet hos patienter i den aldersgruppe, som indgik

i studiet (se pkt. 4.4).

De begrænsede data tyder på, at systemisk clearance af hydrochlorthiazid reduceres hos

både raske og hypertensive ældre personer sammenlignet med unge raske forsøgspersoner.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion øgedes AUC for olmesartan ved steady state med

62 %, 82 % og 179 % hos patienter med henholdsvis let, moderat og alvorligt nedsat

nyrefunktion sammenlignet med raske kontrolpersoner (se pkt. 4.2 og 4.4). Der er ikke

udført undersøgelser af olmesartanmedoxomils farmakokinetik hos patienter i

hæmodialyse.

Amlodipin omdannes i udstrakt grad til inaktive metabolitter. 10 % af stoffet udskilles

uomdannet i urinen. Forandringer i amlodipins plasmakoncentration hænger ikke sammen

med graden af nedsat nyrefunktion. Hos disse patienter kan amlodipin administreres i

normale doser. Amlodipin kan ikke fjernes ved dialyse.

Hydrochlorthiazids halveringstid forlænges hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Efter en enkelt oral dosis var AUC for olmesartan henholdsvis 6 % og 6 % højere hos

patienter med let til moderat leverfunktionsnedsættelse end hos de tilsvarende raske

kontrolpersoner. Olmesartans ubundne fraktion 2 timer efter indgift til raske

forsøgspersoner, til patienter med mild leverfunktionsnedsættelse og til patienter med

moderat leverfunktionsnedsættelse var henholdsvis 0,26 %, 0,34 % og 0,41 %.

Efter gentagne doser til patienter med moderat nedsat leverfunktion var olmesartans

gennemsnitlige AUC atter ca. 65 % højere end hos de tilsvarende raske kontrolpersoner.

Olmesartans gennemsnitlige værdier for C

var de samme hos patienter med nedsat

leverfunktion og hos raske forsøgspersoner. Olmesartanmedoxomil er ikke evalueret hos

patienter med svær leverfunktionsnedsættelse (se pkt. 4.2 og 4.4).

Der er meget få tilgængelige kliniske data vedrørende amlodipin-administration til

patienter med nedsat leverfunktion. Amlodipins clearance er nedsat og dets halveringstid er

forlænget hos patienter med nedsat leverfunktion, hvilket resulterer i en stigning i AUC på

ca. 40 %-60 % (se pkt. 4.2 og 4.4).

Leverfunktionsnedsættelse påvirker ikke hydrochlorthiazids farmakokinetik i væsentlig

grad.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Kombination med olmesartanmedoxomil/amlodipin/hydrochlorthiazid

Et toksicitetsstudie med gentagne doser til rotter viste, at kombineret administration af

olmesartanmedoxomil, amlodipin og hydrochlorthiazid ikke øgede de tidligere

indberettede og eksisterende toksiciteter ved de enkelte lægemiddelstoffer og ikke

inducerede ny toksicitet, og der sås ingen toksikologisk synergieffekt.

Der er ikke udført yderligere undersøgelser af mutagenicitet, karcinogenicitet eller

reproduktionstoksicitet med Alea Comp på grund af den afklarede sikkerhedsprofil for de

individuelle aktive stoffer.

46269_spc.doc

Side 30 af 33

Olmesartanmedoxomil

I undersøgelser af kronisk toksicitet hos rotter og hunde udviste olmesartanmedoxomil

omtrent samme effekter som andre AT

-receptorantagonister og ACE-hæmmere: forhøjet

serumkarbamid og -kreatinin, reduceret hjertevægt, fald i parametre for røde blodlegemer

(erytrocyttal, hæmoglobin, hæmatokrit), histologiske indikationer af nyrepåvirkning

(regenerative skader i nyreepitel, fortykkelse af basalcellemembran, udvidelse af

nyretubuli). Disse bivirkninger, der skyldes olmesartanmedoxomils farmakologiske

effekter, er også forekommet i prækliniske studier med andre AT1-receptorantagonister og

ACE-hæmmere, og de kan reduceres ved samtidig oral administration af natriumchlorid.

I lighed med andre AT

-receptorantagonister viste olmesartanmedoxomil sig at øge

forekomsten af kromosombrud i cellekulturer in vitro, men ikke in vivo. De samlede data

fra et omfattende program med genotoksicitetsstudier tyder på, at det er højst usandsynligt,

at olmesartan har genotoksiske effekter under betingelserne for klinisk anvendelse.

Olmesartanmedoxomil var ikke karcinogent i rotter eller transgene mus.

I reproduktionsstudier i rotter påvirkede olmesartanmedoxomil ikke fertiliteten, og der var

ingen tegn på teratogenicitet. I lighed med andre angiotensin II-antagonister var afkommets

overlevelse reduceret, og der sås dilatation af nyrebækkenet efter eksponering af moderdyr

sidst i drægtighedsperioden og i diegivningsperioden. Der sås ingen indikation af

føtotoksicitet i kaniner.

Amlodipin

Reproduktionstoksikologi

Reproduktionsstudier på rotter og mus har vist forsinket fødsel, forlænget fødsel og nedsat

overlevelse af afkommet ved doser ca. 50 gange højere end de maksimalt anbefalede doser

til mennesker baseret på mg/kg.

Nedsat fertilitet

Der sås ingen effekt på fertiliteten hos rotter behandlet med amlodipin (hanner i 64 dage og

hunner i 14 dage før parring) ved doser op til 10 mg/kg/dag (8 gange* den maksimalt

anbefalede dosis til mennesker på 10 mg baseret på mg/m

). I et andet rottestudie, hvor

hanrotter blev behandlet med amlodipinbesilat i 30 dage med en dosis sammenlignelig med

doser til mennesker baseret på mg/kg, blev der fundet nedsat follikelstimulerendehormon

og testosteron i plasma samt nedsat spermdensitet, antal modne spermatider og

Sertoliceller.

Karcinogenicitet, mutagenicitet

Rotter og mus, der fik amlodipin i foderet i to år ved koncentrationer beregnet til at give

daglige dosisniveauer på 0,5, 1,25 og 2,5 mg/kg viste ingen tegn på karcinogenicitet. Den

højeste dosis (for mus lig med og for rotter dobbelt* den maksimalt anbefalede kliniske

dosis på 10 mg baseret på mg/m

) var tæt på den maksimalt tolererede dosis for mus, men

ikke for rotter.

Mutagenicitetsstudier viste ingen lægemiddelrelaterede virkninger på hverken gen- eller

kromosomniveau.

*Baseret på en patient på 50 kg.

Hydrochlorthiazid

Studier med hydrochlorthiazid viste tvetydig dokumentation for genotoksisk eller

karcinogen effekt i visse eksperimentelle modeller. Den udstrakte erfaring med human

46269_spc.doc

Side 31 af 33

anvendelse af hydrochlorthiazid har dog ikke påvist en forbindelse mellem anvendelse af

lægemidlet og en stigning i neoplasi.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Prægelatineret majsstivelse

Silificeret mikrokrystallinsk cellulose (mikrokrystallinsk cellulose og vandfri kolloid

silica)

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Polyvinylalkohol

Macrogol 3350

Talcum

Titandioxid (E171)

Jern(III)-oxid, gul (E172)

Jern(III)-oxid, rød (E172) (kun 20/5/12,5, 40/10/12,5 og 40/10/25 styrkerne)

Jern(II, III)-oxid, sort (E172) (20/5/12,5 styrken)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterpakning af lamineret polyamid/aluminium/polyvinylchlorid/aluminium

Pakningsstørrelser

14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 10×28 og 10×30 stk.

Perforerede unit-dose blisterpakninger: 10, 50 og 500 stk.

30 cm

HDPE-beholder med børnesikret lukning af polypropylen med indre forsegling og

ilagt tørrekapsel af silicagel

Pakningsstørrelser: 7 og 30 stk.

60 cm

HDPE-beholder med børnesikret lukning af polypropylen med indre forsegling og

ilagt tørrekapsel af silicagel

Pakningsstørrelser: 90 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

46269_spc.doc

Side 32 af 33

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare

L-1611 Luxembourg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

20/5/12,5 mg:

46265

40/5/12,5 mg:

46266

40/10/12,5 mg:

46267

40/5/25 mg:

46268

40/10/25 mg:

46269

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

23. marts 2011

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

29. september 2017

46269_spc.doc

Side 33 af 33

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her