Alcartis

29. august 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Alcartis, smeltetabletter

0.

D.SP.NR.

29374

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Alcartis

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

5 mg: Hver smeltetablet indeholder 5 mg aripiprazol.

10 mg: Hver smeltetablet indeholder 10 mg aripiprazol.

15 mg: Hver smeltetablet indeholder 15 mg aripiprazol.

30 mg: Hver smeltetablet indeholder 30 mg aripiprazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

5 mg: Hver smeltetablet indeholder 5 mg fructose.

10 mg: Hver smeltetablet indeholder 10 mg fructose.

15 mg: Hver smeltetablet indeholder 15 mg fructose.

30 mg: Hver smeltetablet indeholder 30 mg fructose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Smeltetabletter

5 mg

Hvide til offwhite, homogene eller lidt plettede tabletter med runde, flade, affasede kanter

præget med "E" på begge sider. Tabletternes diameter er 5,5 mm.

10 mg

Hvide til offwhite, homogene eller lidt plettede tabletter med runde, flade, affasede kanter

præget med "E" og kode "565" på den ene side og ingen indgravering på den anden

side.Tabletternes diameter er 8 mm.

54476_spc.docx

Side 1 af 21

15 mg

Hvide til offwhite, homogene eller lidt runde tabletter med flade, affasede kanter præget med

"E" og kode "566" på den ene side og ingen indgravering på den anden side. Tabletternes

diameter er 9 mm.

30 mg

Hvide til offwhite, homogene eller lidt runde tabletter med flade, affasede kanter præget med

"E" og kode "567" på den ene side og ingen indgravering på den anden side. Tabletternes

diameter er 12 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Alcartis er indiceret til behandling af skizofreni hos voksne og unge i alderen 15 år og

opefter.

Alcartis er indiceret til behandling af moderate til svære maniske episoder ved bipolær

lidelse type 1 og til forebyggelse af ny manisk episode hos voksne, der har oplevet

hovedsageligt maniske episoder, og som i maniske episoder har responderet på behandling

med aripiprazol (se pkt. 5.1).

Alcartis er indiceret til behandling i op til 12 uger af moderate til svære maniske episoder

ved bipolær lidelse type 1 hos unge i alderen 13 år og ældre (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne

Skizofreni

Den anbefalede startdosis for Alcartis er 10 eller 15 mg/dag med en vedligeholdelsesdosis

på 15 mg/dag, administreret som en enkelt daglig dosis uden hensyntagen til måltider.

Alcartis er effektiv i dosisområdet 10-30 mg/dag. Der er ikke påvist forbedret effekt ved

doser over 15 mg dagligt, selvom individuelle patienter kan have gavn af en højere dosis.

Den maksimale daglige dosis bør ikke overstige 30 mg.

Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1

Den anbefalede startdosis for Alcartis er 15 mg administreret som en enkelt daglig dosis,

uden hensyntagen til måltider, som enkeltstofbehandling eller kombinationsbehandling (se

pkt. 5.1). Nogle patienter kan have behov for højere dosis. Den maksimale daglige dosis

bør ikke overstige 30 mg.

Forebyggelse af recidiv af maniske episoder ved bipolær lidelse type 1

Til forebyggelse af recidiv af maniske episoder hos patienter, der har været behandlet med

aripiprazol (monoterapi eller kombinationsbehandling), fortsættes behandlingen med

samme dosis. Justering af den daglige dosis, inklusive dosisreduktion, bør overvejes på

baggrund af klinisk status.

54476_spc.docx

Side 2 af 21

Pædiatrisk population

Skizofreni hos unge i alderen 15 år eller ældre

Den anbefalede dosis for Alcartis er 10 mg/dag, administreret som en enkelt daglig dosis

uden hensyntagen til måltider. Behandling bør påbegyndes med 2 mg (ved at anvende

Alcartis oral opløsning 1 mg/ml) i 2 dage, der optitreres til 5 mg i yderligere 2 dage, indtil

den anbefalede daglige dosis på 10 mg er nået. Om nødvendigt skal en efterfølgende

øgning af dosis ske trinvist med 5 mg uden at overskride den maksimale daglige dosis på

30 mg (se pkt. 5.1).

Alcartis er effektivt i et dosisinterval på 10 til 30 mg/dag. Der er ikke påvist forbedret

effekt ved doser over 10 mg dagligt, selvom patienter individuelt kan have gavn af en

højere dosis.

Alcartis bør ikke anvendes til børn under 15 år med skizofreni på grund af utilstrækkelig

dokumentation for sikkerhed og virkning (se pkt. 4.8 og 5.1).

Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1 hos unge i alderen 13 år og ældre

Den anbefalede dosis af Alcartis er 10 mg/dag, administreret som en enkelt daglig dosis

uden hensyntagen til måltider. Behandling bør påbegyndes med 2 mg (da det ikke er

muligt med anvendelse af Alcartis tabletter, skal en aripiprazol indeholdende oral

opløsning 1 mg/ml avendes til dette formål) i 2 dage, hvorefter der optitreres til 5 mg i

yderligere 2 dage for at nå den anbefalede daglige dosis på 10 mg.

Behandlingsvarigheden bør være den kortest mulige til symptomkontrol og må ikke

overstige 12 uger. Der er ikke påvist forbedret virkning ved doser over 10 mg dagligt, og

en daglig dosis på 30 mg er associeret med en betydelig højere forekomst af signifikante

bivirkninger, herunder ekstrapyramidale symptomer, døsighed, træthed og vægtstigning (se

pkt. 4.8). Derfor bør doser over 10 mg dagligt kun anvendes i særlige tilfælde og med tæt

klinisk monitorering (se pkt. 4.4, 4.8, og 5.1).

Yngre patienter har en øget risiko for at opleve bivirkninger i forbindelse med aripiprazol.

Derfor frarådes Alcartis til patienter under 13 år (se pkt. 4.8 og 5.1).

Irritabilitet associeret med autisme

Alcartis´s sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er endnu ikke blevet

klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1, men der kan ikke gives nogen

anbefalinger vedrørende dosering.

Tics associeret med Tourettes syndrom

Alcartis´s sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen 6-18 år er endnu ikke klarlagt.

De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1, men der kan ikke gives nogen anbefalinger

vedrørende dosering.

Patienter med nedsat leverfunktion

Dosisjustering til patienter med let til moderat leverinsufficiens er ikke påkrævet. Hos

patienter med svær leverinsufficiens er de tilgængelige data ikke tilstrækkelige til at

fastlægge anbefalinger. Hos disse patienter bør dosering administreres med forsigtighed.

Den maksimale daglige dosis på 30 mg bør imidlertid anvendes med forsigtighed hos

patienter med stærkt nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

54476_spc.docx

Side 3 af 21

Patienter med nedsat nyrefunktion

Dosisjustering til patienter med nedsat nyrefunktion er ikke påkrævet.

Ældre patienter

Virkning af Alcartis ved behandling af skizofreni og bipolær lidelse type 1 hos patienter i

alderen 65 år og derover er ikke undersøgt. På grund af den øgede følsomhed hos denne

population, bør en lavere startdosis overvejes, såfremt kliniske faktorer taler for dette (se

pkt. 4.4).

Køn

Dosisjustering til kvindelige patienter i forhold til mandlige patienter er ikke påkrævet (se

pkt. 5.2).

Rygestatus

På baggrund af den metaboliske vej for aripiprazol, er dosisjustering for rygere ikke

påkrævet (se pkt. 4.5).

Dosisjusteringer på grund af interaktioner

Ved samtidig administration af potente CYP3A4- eller CYP2D6-hæmmere og aripiprazol,

bør dosis af aripiprazol nedsættes. Når CYP3A4 eller CYP2D6-hæmmerne tages ud af

kombinationsbehandlingen, bør dosis af aripiprazol øges (se pkt. 4.5).

Ved samtidig administration af potente CYP3A4-induktorer og aripiprazol, bør dosis af

aripiprazol øges. Når CYP3A4-induktoren tages ud af kombinationsbehandlingen, bør

dosis af aripiprazol nedsættes til den anbefalede dosis (se pkt. 4.5).

Administration

Oral anvendelse.

Smeltetabletten skal lægges på tungen, hvor den opløses hurtigt i saliva. Tabletten kan

tages med eller uden væske. Det er svært at fjerne den intakte smeltetablet fra munden. Da

smeltetabletten er skrøbelig, bør den indtages straks efter åbning af blisteret. Tabletten kan

også opløses i vand og drikkes. Smeltetabletterne kan anvendes som et alternativ til

Alcartis tabletter til patienter, som har svært ved at sluge Alcartis tabletter (se også pkt.

5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ved antipsykotisk behandling kan der gå fra flere dage til nogle uger, før der ses bedring af

patientens kliniske tilstand. Patienter skal monitoreres tæt gennem denne periode.

Suicidalitet

Psykisk sygdom og humørforstyrrelser er forbundet med selvmordsadfærd, som i nogle

tilfælde har været rapporteret kort efter opstart eller ændring af antipsykotisk behandling,

inklusive behandling med aripiprazol (se pkt. 4.8). Høj-risikopatienter bør overvåges tæt

under antipsykotisk behandling. Resultater fra en epidemiologisk undersøgelse indikerede,

at der ikke var en øget risiko for selvmord med aripiprazol hos voksne patienter med

54476_spc.docx

Side 4 af 21

skizofreni eller bipolær lidelse sammenlignet med andre antipsykotika. Der foreligger

utilstrækkelige pædiatriske data til evaluering af denne risiko hos yngre patienter (under 18

år), men det tyder på, at selvmordsrisikoen varer ved efter de første 4 ugers behandling

med atypiske antipsykotika, herunder aripiprazol.

Kardiovaskulære sygdomme

Aripiprazol bør anvendes med forsigtighed til patienter med kendt kardiovaskulær sygdom

(anamnestisk myokardieinfarkt eller iskæmisk hjertesygdom, hjertesvigt eller

ledningsforstyrrelser), cerebrovaskulær sygdom, tilstande som disponerer for hypotension

(dehydrering, hypovolæmi og behandling med antihypertensive lægemidler) eller

hypertension, accelereret såvel som malign.

Der er observeret tilfælde af venøs tromboemboli (VTE) i forbindelse med behandling med

antipsykotiske lægemidler. Da patienter, i behandling med antipsykotika, ofte har

sygdomsbetingede risikofaktorer for VTE, bør alle mulige risikofaktorer for VTE

identificeres før og under behandling med Aripiprazol, og forebyggende foranstaltninger

iværksættes.

QT-forlængelse

Hyppigheden af QT-forlængelse var i kliniske forsøg med aripiprazol sammenlignelig med

placebo. Som med andre antipsykotika bør aripiprazol anvendes med forsigtighed til

patienter med arvelig QT-forlængelse (se pkt. 4.8).

Tardiv dyskinesi

I kliniske forsøg, af en varighed på et år eller kortere, er der kun sjældent indberettet

behandlingsbetingede dyskinesier under behandling med aripiprazol. Hvis der

fremkommer symptomer på tardiv dyskinesi hos en patient, der behandles med

Aripiprazol, skal dosisreduktion eller afbrydelse overvejes (se pkt. 4.8). Disse symptomer

kan midlertidigt forværres og kan endda opstå efter behandlingsophør.

Andre ekstrapyramidale symptomer

Der er i kliniske studier af aripiprazol til pædiatriske patienter observeret akatisi og

parkinsonisme. Hvis der fremkommer symptomer på andre ekstrapyramidale symptomer

hos en patient, der behandles med Aripiprazol, skal dosisreduktion og tæt klinisk

monitorering overvejes.

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS er et potentielt letalt symptomkompleks forbundet med antipsykotiske lægemidler.

Der har i kliniske forsøg været sjældne rapporter om NMS under behandling med

aripiprazol. Kliniske manifestationer af NMS er hyperpyreksi, muskelstivhed, ændret

mental tilstand og tegn på autonom ustabilitet (uregelmæssig puls eller blodtryk, takykardi,

diaforese og hjertearytmi). Yderligere tegn kan omfatte forhøjet kreatinfosfokinase,

myoglobinuri (rabdomyolyse) og akut nyresvigt. Forhøjet kreatinfosfokinase og

rabdomyolyse, der ikke nødvendigvis er forbundet med NMS, er dog også rapporteret.

Hvis patienten udvikler symptomer på NMS, eller uforklarligt får høj feber uden andre

kliniske manifestationer på NMS, skal alle antipsykotiske lægemidler, inklusive

Aripiprazol, seponeres.

54476_spc.docx

Side 5 af 21

Krampeanfald

Der er i kliniske forsøg rapporteret sjældne tilfælde af kramper under behandling med

aripiprazol. Aripiprazol skal dog anvendes med forsigtighed til patienter, der tidligere har

haft kramper eller har sygdom forbundet med kramper (se pkt. 4.8).

Ældre patienter med demensrelaterede psykoser

Stigning i dødsfald

I tre placebokontrollerede forsøg (n = 938; gennemsnitsalder: 82,4 år; aldersspænd: 56-99

år) med ældre patienter med psykose i forbindelse med Alzheimer-sygdom sås øget risiko

for dødsfald hos patienter behandlet med aripiprazol sammenlignet med placebo.

Dødeligheden var 3,5 % blandt aripiprazol-behandlede patienter sammenlignet med 1,7 %

i placebogruppen. Selv om dødsårsagerne var forskellige, havde de fleste dødsfald

cerebrovaskulære (fx hjertesvigt, pludselig død) eller infektiøse årsager (fx

lungebetændelse) (se pkt. 4.8).

Cerebrovaskulære bivirkninger

Der er i de samme forsøg rapporteret cerebrovaskulære bivirkninger (fx apopleksi og

transitorisk iskæmi (TIA)) samt dødsfald hos patienter (gennemsnitsalder: 84 år;

aldersspænd: 78-88 år). Der er ialt indberettet cerebrovaskulære bivirkninger hos 1,3 % af

de aripiprazol-behandlede patienter i forsøgene sammenlignet med 0,6 % af de placebo-

behandlede. Forskellen var ikke statistisk signifikant. I et af disse forsøg, et forsøg med

fast dosis, sås signifikant dosis-responsforhold for cerebrovaskulære bivirkninger hos

aripiprazol-behandlede patienter (se pkt. 4.8). Aripiprazol er ikke indiceret til behandling

af demensrelateret psykose.

Hyperglykæmi og diabetes mellitus

Der er indberettet hyperglykæmi, i nogle tilfælde udtalt og relateret til ketoacidose eller

hyperosmolær koma eller død, hos patienter i behandling med atypiske antipsykotika,

inklusive Aripiprazol. Risikofaktorer, der kan disponere patienterne for alvorlige

komplikationer, omfatter overvægt og arvelig diabetes. I kliniske undersøgelser med

aripiprazol sås ingen signifikant forskel i forekomst af hyperglykæmirelaterede

bivirkninger (herunder diabetes) eller i abnorme glykæmiske laboratorieværdier

sammenlignet med placebo. Præcise risikovurderinger for hyperglykæmirelaterede

bivirkninger hos patienter behandlet med Aripiprazol eller andre atypiske antipsykotika er

ikke tilgængelige til at kunne lave en direkte sammenligning. Patienter som behandles med

antipsykotika, herunder Aripiprazol, bør observeres for symptomer for hyperglykæmi (fx

polydipsi, polyuri, polyfagi og svækkelse), og patienter med diabetes mellitus, eller med

risiko for at udvikle diabetes mellitus, bør monitoreres regelmæssigt med henblik på

forværring i glukosekontrollen (se pkt. 4.8).

Overfølsomhed

Som andre lægemidler kan aripiprazol føre til overfølsomhedsreaktioner, som kendetegnes

ved allergiske symptomer (se pkt. 4.8).

Vægtstigning

Vægtstigning er almindeligt forekommende hos patienter med skizofreni og bipolær

sygdom pga. samtidige sygdomme, anvendelse af antipsykotika der vides at forårsage

vægtstigning og dårlig livsstil og kan medføre alvorlige komplikationer. Der er efter

markedsføring indberettet vægtstigning hos patienter behandlet med Aripiprazol. Når det

54476_spc.docx

Side 6 af 21

ses, er det sædvanligvis hos patienter med signifikante risikofaktorer som fx anamnestisk

diabetes, thyreoideasygdomme eller hypofyseadenom. Aripiprazol har i kliniske forsøg

ikke induceret klinisk relevant vægtstigning hos voksne (se pkt. 5.1). I kliniske studier med

unge patienter med bipolær mani er aripiprazol vist at være forbundet med vægtstigning

efter 4 ugers behandling. Vægten bør monitoreres hos unge patienter med bipolær mani og

dosisreduktion overvejes, hvis klinisk signifikant vægtstigning optræder (se pkt. 4.8).

Dysfagi

Øsofagusdysmotilitet og aspiration er forbundet med anvendelse af antipsykotisk

behandling, inklusive Aripiprazol. Aripiprazol og andre antipsykotiske aktive stoffer bør

anvendes med forsigtighed hos patienter med risiko for aspirationspneumoni.

Ludomani

Der er modtaget post-marketing rapporter om ludomani hos patienter, der har fået ordineret

Aripiprazol, uanset om de havde ludomani i anamnesen eller ej. Patienter med ludomani i

anamnesen kan have en øget risiko og bør overvåges tæt (se pkt. 4.8).

Patienter med ADHD som co-morbiditet

På trods af den høje hyppighed af co-morbiditet med bipolær lidelse type 1 og ADHD,

foreligger der meget begrænsede sikkerhedsdata for samtidig anvendelse af Aripiprazol og

stimulantia. Der skal derfor udvises yderste forsigtighed, når disse midler administreres

samtidigt.

Fructose

Alcartis smeltetabletter indeholder fructose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans. Kan være skadelig for tænderne.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

På grund af den α1-adrenerge receptorantagonisme, kan aripiprazol øge virkningen af visse

antihypertensive midler.

På baggrund af aripiprazols primære påvirkning af CNS-påvirkning, bør der udvises

forsigtighed, når aripiprazol tages i kombination med alkohol eller andre CNS-lægemidler

med overlappende bivirkninger, som fx sedering (se pkt. 4.8).

Der skal udvises forsigtighed, hvis aripiprazol administreres samtidig med lægemidler, der

vides at forårsage QT-forlængelse eller elektrolytforstyrrelser.

Andre lægemidler, der kan påvirke optagelsen af Aripiprazol

Syreblokkeren og H2 antagonisten famotidin nedsætter absorptionshastigheden for

aripiprazol, men denne virkning synes ikke klinisk relevant.

Aripiprazol metaboliseres via flere enzymsystemer, der involverer CYP2D6- og CYP3A4-

enzymer, men ikke CYP1A-enzymer. Dosisjustering er derfor ikke påkrævet hos rygere.

Quinidin og andre CYP2D6-hæmmere

I et klinisk forsøg med raske personer øgede en potent CYP2D6-hæmmer (quinidin)

aripiprazols AUC med 107 %, mens C

var uforandret. AUC og C

for dehydro-

aripiprazol, den aktive metabolit, reduceredes med henholdsvis 32 % og 47 %.

Aripiprazol-dosis bør halveres ved samtidig administration af Aripiprazol og quinidin.

54476_spc.docx

Side 7 af 21

Andre potente CYP2D6-hæmmere, som fx fluoxetin og paroxetin, kan forventes at have

lignende virkninger, og lignende dosisreduktioner bør derfor anvendes.

Ketoconazol og andre CYP3A4-hæmmere

I et klinisk forsøg med raske forsøgspersoner øgede en potent CYP3A4-hæmmer

(ketoconazol) aripiprazols AUC og Cmax med henholdsvis 63 % og 37 %. AUC og C

for dehydro-aripiprazol øgedes med henholdsvis 77 % og 43 %. Hos langsomme CYP2D6-

omsættere kan samtidig brug af potente CYP3A4-hæmmere medføre højere

plasmakoncentrationer af aripiprazol end hos ekstensive CYP2D6-omsættere. Hvis

samtidig administration af ketoconazol, eller andre potente CYP3A4-hæmmere, og

Aripiprazol overvejes, bør eventuelle fordele opveje potentielle risici for patienten. Ved

samtidig administration af ketoconazol og Aripiprazol bør dosis af Aripiprazol halveres.

Andre potente CYP3A4-hæmmere, som fx itraconazol og HIV-proteasehæmmere, kan

forventes at have lignende virkninger, og lignende dosisreduktioner bør derfor anvendes.

Ved afbrydelse af behandling med CYP2D6- eller CYP3A4-hæmmer, bør dosis af

Aripiprazol øges til niveauet inden start af den samtidige behandling.

Ved samtidig anvendelse af svage CYP3A4- (fx diltiazem eller escitalopram) eller

CYP2D6-hæmmere og Aripiprazol, kan beskeden stigning i koncentrationen af aripiprazol

forventes.

Carbamazepin og andre CYP3A4-induktorer

Efter samtidig behandling med carbamazepin, en potent induktor af CYP3A4, var de

geometriske middelværdier for C

og AUC for aripiprazol henholdsvis 68 % og 73 %

lavere end, hvis aripiprazol (30 mg) blev givet alene. Ligeledes var de geometriske

middelværdier for dehydro-aripiprazol for C

og AUC efter samtidig brug af

carbamazepin henholdsvis 69 % og 71 % lavere end ved behandling med aripiprazol alene.

Dosis af Aripiprazol bør fordobles ved samtidig administration af Aripiprazol og

carbamazepin. Andre potente CYP3A4-induktorer (fx rifampicin, rifabutin, fenytoin,

fenobarbital, primidon, efavirenz, nevarapin og perikum) kan forventes at have lignende

virkninger, og lignende dosisøgninger bør derfor anvendes. Ved seponering af potente

CYP3A4-induktorer bør dosis af Aripiprazol nedsættes til den anbefalede dosis.

Valproat og litium

Ved samtidig administration af valproat eller lithium og aripiprazol sås ingen klinisk

signifikant ændring i koncentrationerne af aripiprazol.

Serotoninsyndrom

Der er rapporteret om tilfælde af serotoninsyndrom hos patienter, der tager aripiprazol.

Tegn og symptomer på denne tilstand kan især forekomme ved samtidig anvendelse af

andre serotonerge lægemidler som f.eks. SSRI/SNRI, og af lægemidler, der er kendt for at

øge aripiprazol-koncentrationen (se pkt. 4.8).

Andre lægemidler, der kan påvirkes af Aripiprazol

I kliniske forsøg havde en daglig dosis på 10-30 mg aripiprazol ingen signifikant effekt på

metabolismen af CYP2D6-substrater (dextromethorphan/3-methoxymorphinan forholdet),

CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol) og CYP3A4 (dextromethorphan). Derudover

viste aripiprazol og dehydro-aripiprazol ikke potentiale til at ændre CYP1A2-medieret

54476_spc.docx

Side 8 af 21

metabolisme in vitro. Det er derfor ikke sandsynligt, at aripiprazol kan forårsage klinisk

relevant lægemiddelinteraktion medieret ved isse enzymer.

Der sås ingen klinisk signifikante ændringer i valproat-, lithium- eller

lamotriginkoncentrationer ved samtidig administration af aripiprazol og valproat, lithium

eller lamotrigin.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af aripiprazol hos gravide kvinder. Der

er rapporteret om medfødte anomalier; der kunne dog ikke konstateres nogen kausal

sammenhæng mellem disse og aripiprazol. Dyreforsøg kan ikke udelukke potentiel

udviklingstoksicitet (se pkt. 5.3). Patienterne rådes til at informere lægen, hvis de bliver

gravide, eller planlægger at blive gravide, under behandling med aripiprazol. På grund af

utilstrækkelige humane sikkerhedsdata, og forstyrrelser set ved reproduktionsforsøg hos

dyr, bør dette lægemiddel ikke anvendes til gravide, medmindre de forventede fordele for

kvinden klart opvejer den potentielle risiko for fostret. Nyfødte, der har været udsat for

antipsykotika (inklusive aripiprazol) under tredje trimester af graviditeten, er i risiko for

bivirkninger inkluderende ekstrapyramidale og/eller abstinenssymptomer, som kan variere

i sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der er blevet rapporteret om ophidselse,

hypertoni, hypotoni, tremor, døsighed, akut respirationsbesvær eller besvær ved

fødeindtag. Derfor bør nyfødte overvåges nøje.

Amning

Aripiprazol udskilles i human mælk. Patienter bør frarådes at amme under behandling med

aripiprazol.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Som med andre antipsykotika bør patienterne advares mod at betjene farlige maskiner og

føre motorkøretøj, indtil man er sikker på, hvordan aripiprazol påvirker patienten. Der ses

en hyppigere forekomst af døsighed og træthed hos nogle pædiatriske patienter med

bipolær lidelse type 1 (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De hyppigst rapporterede bivirkninger i placebokontrollerede forsøg er akatisi og kvalme,

som hver forekom hos mere end 3 % af de patienter, der blev behandlet med oral

aripiprazol.

Tabel over bivirkninger

Følgende bivirkninger optrådte hyppigere (≥ 1/100) end placebo eller blev identificeret

som muligvis lægemiddelrelevante bivirkninger (*). Hyppigheden af bivirkninger anført

nedenfor defineres i henhold til følgende konventioner: almindelig (≥ 1/100 til < 1/10);

ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100).

Det endokrine system

Ikke almindelig: Hyperprolactinæmi

Psykiske forstyrrelser

54476_spc.docx

Side 9 af 21

Almindelig: Rastløshed, søvnløshed, ænstelse

Ikke almindelig: Depression*, hyperseksualitet

Nervesystemet

Almindelig: Ekstrapyramidale forstyrrelser, akatisi, tremor, svimmelhed, døsighed,

sedation, hovedpine

Øjne

Almindelig: Sløret syn

Ikke almindelig: Diplopi

Hjerte

Ikke almindelig: Takykardi*

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig: Ortostatisk hypotension*

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: Dyspepsi, opkastning, kvalme, obstipation, hypersalivation

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig: Træthed

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Ekstrapyramidale symptomer (EPS)

Skizofreni

I et længerevarende, 52-ugers kontrolleret forsøg havde aripiprazol-behandlede patienter

totalt set en lavere forekomst (25,8 %) af EPS, inklusive parkinsonisme, akatisi, dystoni og

dyskinesi sammenlignet med patienter behandlet med haloperidol (57,3 %). I et

længerevarende, 26-ugers placebo-kontrolleret forsøg var forekomsten af EPS 19 % for

aripiprazol-behandlede patienter og 13,1 % for placebo-behandlede patienter. I et andet

længerevarende, 26-ugers kontrolleret forsøg var forekomsten af EPS 14,8 % for

aripiprazol-behandlede patienter og 15,1 % for olanzapin-behandlede patienter.

Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1

I et 12-ugers, kontrolleret forsøg var forekomsten af EPS 23,5 % for aripiprazol-

behandlede patienter og 53,3 % for haloperidol-behandlede patienter. I et andet 12-ugers

forsøg var forekomsten af EPS 26,6 % for aripiprazol-behandlede patienter og 17,6 % for

lithium-behandlede patienter. I den længerevarende 26-ugers vedligeholdelsesfase i et

placebokontrolleret forsøg var forekomsten af EPS 18,2 % for aripiprazol-behandlede

patienter og 15,7 % for placebo-behandlede patienter.

Akatisi

I placebokontrollerede forsøg var forekomsten af akatisi hos bipolære patienter 12,1 %

med aripiprazol og 3,2 % med placebo. Hos skizofrene patienter var forekomsten af akatisi

6,2 % med aripiprazol og 3,0 % med placebo.

Dystoni

Klasseeffekt - der kan forekomme symptomer på dystoni, længerevarende anormale

sammentrækninger af muskelgrupper hos modtagelige individer i de første par dage af

behandlingen. Dystoniske symptomer kan være: spasmer i nakkemusklerne, der i nogle

tilfælde kan udvikle sig til en sammensnørende fornemmelse i halsen, synkebesvær,

vejrtrækningsbesvær, og/eller tungen stikker ud. Symptomerne kan forekomme selv ved

lave doser, men er imidlertid hyppigere og kraftigere med høj potens antipsykotika og ved

54476_spc.docx

Side 10 af 21

højere doser af første generationsantipsykotika. Der er observeret forhøjet risiko for akut

dystoni hos mænd og yngre aldersgrupper.

Prolaktin

I kliniske studier af aripiprazol til godkendte indikationer og efter markedsføringen er der

observeret både forhøjet og nedsat serumprolaktin sammenholdt med baseline (pkt. 5.1).

Laboratorieparametre

Sammenligning af aripiprazol og placebo hos den gruppe af patienter, der oplevede

potentielt klinisk signifikante ændringer i rutinemæssige laboratorie- og lipidprøver (se

pkt. 5.1) viste ingen medicinsk vigtige forskelle. Der sås forhøjelser i CPK

(kreatinfosfokinase), almindeligvis forbigående og asymptomatiske, hos 3,5 % af de

aripiprazol-behandlede patienter sammenlignet med 2,0 % af de placebo-behandlede.

Andre fund

Bivirkninger, der vides at være forbundet med antipsykotisk behandling, og som også er

rapporteret under behandling med aripiprazol, omfatter neuroleptisk malignt syndrom,

tardiv dyskinesi, kramper, cerebrovaskulære bivirkninger og stigning i dødeligheden hos

ældre, demente patienter, hyperglykæmi og diabetes mellitus (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Skizofreni hos unge i alderen 15 år og ældre

I et korterevarende, placebo-kontrolleret klinisk forsøg, der involverede 302 unge (13-17

år) med skizofreni, var bivirkningsfrekvensen og -typen lig den for voksne undtagen for

følgende bivirkninger,

der blev rapporteret hyppigere hos unge, der fik aripiprazol end hos voksne, der fik

aripiprazol (og hyppigere end med placebo): døsighed/sedation og ekstrapyramidale

forstyrrelser blev meget almindeligt rapporteret (≥ 1/10) og tør mund, øget appetit og

ortostatisk hypotension blev almindeligt rapporteret (≥ 1/100 til < 1/10).

Sikkerhedsprofilen i et 26-ugers åbent, forlænget forsøg var den samme som den, der blev

observeret i det korte, placebokontrollerede forsøg. I den poolede population af unge med

skizofreni (13-17 år) med en eksponering i op til 2 år var incidensen af lave serum

prolaktinniveauer for kvinder (< 3 ng/ml) og mænd (< 2 ng/ml) henholdsvis 29,5 % og

48,3 %. Hos den unge population (13-17 år) med skizofreni, der blev eksponeret for 5 til

30 mg aripiprazol i op til 72 måneder, var incidensen af lavt serumprolaktin hos pigerne (<

3 ng/ml) og drengene (< 2 ng/ml) henholdsvis 25,6 % og 45,0 %.

Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1 hos unge i alderen 13 år og ældre

Hyppigheden og typen af bivirkninger hos unge med bipolær lidelse type 1 var de samme

som hos voksne med undtagelse af følgende bivirkninger: meget almindelig (≥ 1/10)

døsighed (23,0 %), ekstrapyramidale symptomer (18,4 %), akatisi (16,0 %) og træthed

(11,8 %); og almindelig (≥ 1/100 til < 1/10) øvre abdominalsmerter, øget hjertefrekvens,

vægtstigning, øget appetit, muskeltrækninger og dyskinesi.

Følgende bivirkninger har et muligt dosis-respons-forhold: ekstrapyramidale symptomer

(incidensen var 10 mg: 9,1 %; 30 mg: 28,8 %; placebo: 1,7 %). Akatisi (incidensen var 10

mg: 12,1 %; 30 mg: 20,3 %; placebo: 1,7 %).

54476_spc.docx

Side 11 af 21

Hos unge med bipolær lidelse type 1 var den gennemsnitlige ændring i kropsvægten ved

uge 12 og 30 henholdsvis 2,4 kg og 5,8 kg med aripiprazol og 0,2 kg og 2,3 kg med

placebo.

I den pædiatriske population blev der hyppigere observeret døsighed og træthed hos

patienter med bipolær lidelse end hos patienter med skizofreni.

I den pædiatriske population (10-17 år) med bipolær lidelse, som fik behandling i op til 30

uger, var incidensen af lav serum-prolaktin hos piger (< 3 ng/ml) og drenge (< 2 ng/ml)

henholdsvis 28,0 % og 53,3 %.

Efter markedsføring

Følgende bivirkninger er rapporteret efter markedsføring. Hyppigheden af disse

bivirkninger betragtes som ukendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Blod og lymfesystem:

Leukopeni, neutropeni, trombocytopeni

Immunsystemet:

Allergisk reaktion (fx anafylaktisk reaktion, angioødem

inklusive hævelse af tunge, tungeødem, ansigtsødem, pruritus

og urticaria)

Det endokrine system:

Hyperglykæmi, diabetes mellitus, diabetisk ketoacidose,

diabetisk hyperosmolært koma

Metabolisme og ernæring:

Vægtøgning, vægttab, anoreksi, hyponatriæmi

Psykiske forstyrrelser:

Agitation, nervøsitet, ludomani, selvmordsforsøg,

selvmordsforestillinger og gennemførte selvmord (se pkt.

4.4), aggression

Nervesystemet:

Taleforstyrrelser, malignant neuroleptikasyndrom, grand mal

krampeanfald, serotoninsyndrom

Hjerte:

QT-forlængelse; ventrikulare arytmier; pludselig, uforklarig,

død, hjertestop; torsades de pointes; bradykardi

Vaskulære sygdomme:

Synkope, hypertension, venøs tromboemboli (inklusive

lungeemboli og dyb venetrombose)

Luftveje, thorax og

mediastinum:

Orofaryngeale spasmer, laryngospasmer,

aspirationspneumoni

Mave-tarm-kanalen:

Pankreatitis, dysfagi, ubehag fra abdomen og maven, diarré

Lever og galdeveje:

Leversvigt, gulsot, hepatitis, forhøjet alanin-aminotransferase

(ALAT), forhøjet aspartat-aminotransferase (ASAT), forhøjet

gammaglutamyltransferase (GGT), forhøjet alkalinfosfatase

Hud og subkutane væv:

Udslæt, fotosensiblitetsreaktion, alopeci, kraftig sveddannelse

54476_spc.docx

Side 12 af 21

Knogler, led, muskler og

bindevæv:

Rhabdomyolyse, myalgi, stivhed

Nyrer og urinveje:

Urininkontinens, urinretention

Gravidietet, puerperium og

den perinatale periode:

Abstinenssyndrom hos nyfødte (se pkt. 4.6)

Det reproduktive system

og mammae:

Priapisme

Almene symtomer og

reaktioner på administra-

tionsstedet:

Ubalance i temperaturregulering (fx hypotermi, pyrexi),

brystsmerter, perifert ødem

Undersøgelser:

Forhøjet kreatinkinase, forhøjet blodsukker, skiftende

blodsukker, forhøjet glykosyleret hæmoglobin

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Tegn og symptomer

Der er hos voksne patienter i kliniske forsøg og efter markedsføring konstateret utilsigtet

eller tilsigtet overdosering med aripiprazol alene i estimerede doser på op til 1260 mg uden

dødsfald. De observerede, potentielt vigtige medicinske tegn og symptomer omfatter

lethargi, blodtryksstigning, døsighed, takykardi, kvalme, opkastninger og diarré.

Derudover er der rapporteret utilsigtet overdosering af aripiprazol alene (op til 195 mg) hos

børn uden dødelighed. De potentielt alvorlige medicinske symptomer rapporteret er

døsighed, forbigående bevidstløshed og ekstrapyramidale symptomer.

Behandling af overdosering

Håndtering af overdosering bør omfatte understøttende behandling, opretholdelse af frie

luftveje, ilt og ventilering samt behandling af symptomerne. Muligheden for, at flere

lægemidler kan være involveret bør overvejes. Kardiovaskulær overvågning bør derfor

straks indledes og bør omfatte løbende elektrokardiografisk overvågning med henblik på

eventuelle arytmier. Nøje medicinsk supervision og overvågning skal fortsætte indtil

patienten er i bedring efter bekræftet eller mistænkt overdosis med aripiprazol.

54476_spc.docx

Side 13 af 21

Medicinsk kul (50 g) administreret en time efter aripiprazol nedsatte aripiprazol C

omkring 41 % og AUC med omkring 51 %; dette viser, at kul kan være effektivt i

behandlingen af overdosering.

Hæmodialyse

Selvom virkningen af hæmodialyse ved overdosering med aripiprazol ikke er undersøgt, er

det ikke sandsynligt, at hæmodialyse kan anvendes til behandling af overdosering, da

aripiprazol i udstrakt grad bindes til plasmaproteiner.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: N 05 AX 12. Andre antipsykotika.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Det er foreslået, at aripiprazols virkning på skizofreni og bipolær lidelse type 1 medieres

gennem en kombination af partiel agonisme på dopamin D2- og serotonin 5-HT1a-

receptorer samt antagonisme på serotonin 5-HT2a-receptorer. Aripiprazol viser

antagonistiske egenskaber i dyremodeller med dopaminerg hyperaktivitet og agonistiske

egenskaber i dyremodeller med dopaminerg hypoaktivitet. Aripiprazol har høj

bindingsaffinitet in vitro for dopamin D2- og D3-, serotonin 5-HT1a- og 5-HT2a-

receptorer og moderat affinitet for dopamin D4-, serotonin 5-HT2c- og 5-HT7-, alfa 1-

adrenerge og histamin H1- receptorer. Aripiprazol viser også moderat bindingsaffinitet for

serotonin-reuptake site og ingen væsentlig affinitet for muscarine receptorer. Interaktion

med andre receptorer end dopamin- og serotonin-subtyper kan forklare nogle af de andre

kliniske virkninger af aripiprazol. Ved administration af aripiprazoldoser i intervallet 0,5-

30 mg, én gang dagligt til raske personer i 2 uger, sås dosisafhængig reduktion i bindingen

af 11C-racloprid, en D2/D3-receptorligand til caudatus og putamen påvist ved

positronemissionstomografi.

Klinisk virkning og sikkerhed

Skizofreni

I tre kortere varende (4-6 uger), placebokontrollerede undersøgelser med 1228 skizofrene,

voksne patienter med positive eller negative symptomer var aripiprazol forbundet med

statistisk signifikant, større forbedring i psykotiske symptomer sammenlignet med placebo.

Aripiprazol er effektivt til at opretholde klinisk forbedring under fortsættelsesbehandling

hos voksne patienter med respons på den indledende behandling. I et kontrolleret forsøg

med haloperidol var andelen af responderende patienter, der opretholdt respons på

lægemidlet efter 52 uger, den samme i begge grupper (aripiprazol 77 % og haloperidol 73

%). Andelen af patienter, der gennemførte forsøget, var signifikant højere for patienter i

behandling med aripiprazol (43 %) end med halperidol (30 %). Faktiske scorer på

bedømmelsesskalaer anvendt som sekundære endepunkt, inklusive PANSS og

54476_spc.docx

Side 14 af 21

Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, viste en signifikant forbedring i forhold til

haloperidol.

I et 26-ugers, placebokontrolleret forsøg med voksne stabiliserede patienter med kronisk

skizofreni var aripiprazol forbundet med en signifikant større reduktion i tilbagefaldsraten;

34 % i aripiprazolgruppen og 57 % i placebo.

Vægtøgning

Aripiprazol er i kliniske forsøg ikke vist at forårsage klinisk relevante vægtstigninger. I et

26-ugers, kontrolleret, dobbeltblindt, multinationalt forsøg med olanzapin til behandling af

skizofreni, som inkluderede 314 voksne patienter, og hvor det primære endepunkt var

vægtstigning, fandtes signifikant færre patienter at have 7 % eller yderligere vægtstigning i

forhold til baseline (dvs en stigning på mindst 5,6 kg for en middel-baselinevægt på

80,5

kg) med aripripazol (n = 18 eller 13 % af de evaluérbare patienter) sammenlignet med

olanzapin (n = 45 eller 33 % af de evaluérbare patienter).

Lipidparametre

I en samlet analyse af lipidparametre fra placebokontrollerede kliniske forsøg med voksne

har aripiprazol vist ikke at inducere klinisk relevante ændringer i totalkolesterol,

triglycerider, HDL og LDL.

- Totalkolesterol: Incidens af ændring fra normalniveau (< 5,18 mmol/l) til højt niveau (≥

6,22 mmol/l) var 2,5 % for aripiprazol og 2,8 % for placebo, og den gennemsnitlige

ændring fra baseline var -0,15 mmol/l (95 % CI: -0,182, -0,115) for aripiprazol og -0,11

mmol/l (95 % CI: -0,148, -0,066) for placebo. - Fastende triglycerider: Incidens af ændring

fra normalniveau (< 1,69 mmol/l) til højt niveau (≥ 2,26 mmol/l) var 7,4 % for aripiprazol

og 7,0 % for placebo, og den gennemsnitlige ændring fra baseline var -0,11 mmol/l (95 %

CI: -0,182, -0,046) for aripiprazol og -0,07 mmol/l (95 % CI: -0,148, 0,007) for placebo.

- HDL: Incidens af ændring fra normalniveau (≥ 1,04 mmol/l) til lavt niveau (< 1,04

mmol/l) var 11,4 % for aripiprazol og 12,5 % for placebo, og den gennemsnitlige ændring

fra baseline var -0,03 mmol/l (95 % CI: -0,046, -0,017) for aripiprazol og -0,04 mmol/l (95

% CI: -0,056, -0,022) for placebo.

- Fastende LDL: Incidens af ændring fra normalniveau (< 2,59 mmol/l) til højt niveau (≥

4,14 mmol/l) var 0,6 % for aripiprazol og 0,7 % for placebo, og den gennemsnitlige

ændring fra baseline var -0,09 mmol/l (95 % CI: -0,139, -0,047) for aripiprazol og -0,06

mmol/l (95 % CI: -0,116, -0,012) for placebo.

Prolaktin

Prolaktin-niveauerne blev vurderet i alle studier og ved alle doser af aripiprazol (n =

28.242). Forekomsten af hyperprolaktinæmi eller forhøjet serumprolaktin i aripiprazol-

gruppen (0,3 %) svarede til forekomsten i placebo-gruppen (0,2 %). Hos de patienter, der

fik aripiprazol, var mediantiden til debut 42 dage og medianvarigheden 34 dage.

Forekomsten af hypoprolaktinæmi eller nedsat serumprolaktin i aripiprazol-gruppen var

0,4 %, mens den var 0,02 % i placebo-gruppen. Hos de patienter, der fik aripiprazol, var

mediantiden til debut 30 dage og medianvarigheden 194 dage.

Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1

I to, 3-ugers placebokontrollerede enkeltstof-forsøg med fleksible doser til patienter med

manisk eller blandet episode af bipolær lidelse type 1, viste aripiprazol bedre effekt end

placebo til reduktion af de maniske symptomer over 3 uger. Disse forsøg inkluderede

patienter med eller uden psykotiske træk og med eller uden et hurtigt skiftende forløb

(rapid cycling course). I et 3-ugers, placebokontrolleret enkeltstof-forsøg med fast dosis til

54476_spc.docx

Side 15 af 21

patienter med manisk eller blandet episode med bipolær lidelse type 1, havde aripiprazol

ikke bedre effekt end placebo.

I to, 12-ugers, placebo- og aktivt kontrollerede enkeltstof-forsøg med patienter med en

manisk eller blandet episode af bipolær lidelse type 1, med eller uden psykotiske træk,

havde aripiprazol bedre effekt end placebo ved uge 3 og en vedligeholdelse af effekt

sammenlignelig med lithium eller haloperidol ved uge 12. Andelen af patienter i

symptomatisk remission fra mani var sammenlignelig mellem aripiprazol og lithium eller

haloperidol ved uge 12.

I et 6-ugers, placebokontrolleret forsøg med patienter med manisk eller blandet episode af

bipolær lidelse type 1, med eller uden psykotiske træk, som havde delvist manglende

respons på enkeltstofbehandling med lithium eller valproat efter 2 uger med terapeutiske

serumniveauer, medførte tillæg af aripiprazol en forbedring af reduktionen af de maniske

symptomer i forhold til enkeltstofbehandling med lithium eller valproat.

I et 26-ugers, placebokontrolleret forsøg, efterfulgt af en 74-ugers forlængelse, med

maniske patienter, som oplevede remission med aripiprazol under en stabiliseringsfase

inden randomisering, havde aripiprazol bedre effekt end placebo ved forebyggelse af

bipolært recidiv, primært ved at forebygge recidiv af mani, men havde ikke bedre effekt

end placebo ved forebyggelse af recidiv af depression.

I et 52-ugers, placebokontrolleret forsøg med patienter med en aktuel manisk eller blandet

episode af bipolær lidelse type 1, som opnåede vedvarende remission (Y-MRS- og

MADRS-totalscore ≤ 12) med aripiprazol (10-30 mg/dag) som tillægsbehandling til

lithium eller valproat i 12 konsekutive uger, var aripiprazol som tillægsbehandling superior

i forhold til placebo som tillægsbehandling med en 46 % reduceret risiko (hazard ratio på

0,54) for recidiv af bipolær lidelse og en 65 % reduceret risiko (hazard risiko på 0,35) for

recidiv af mani, mens der ikke kunne påvises superioritet i forhold til placebo til

forebyggelse af recidiv af depression. Aripiprazol som tillægsbehandling viste superioritet

i forhold til placebo for det sekundære endepunkt CGI-BP Severity of Illness score (mani).

I dette forsøg blev patienterne af investigatorerne tildelt enten ikke-blindet lithium eller

valproat monoterapi for at bestemme delvist manglende respons. Patienterne blev

stabiliseret i mindst 12 konsekutive uger med kombinationsbehandling med aripiprazol og

den samme stemningsstabilisator. Stabiliserede patienter blev herefter randomiseret til at

fortsætte med at tage den samme stemningsstabilisator med dobbeltblind aripiprazol eller

placebo. Fire subgrupper blev undersøgt i den randomiserede fase: aripiprazol + lithium,

aripiprazol + valproat; placebo + lithium; placebo + valproat.

Kaplan-Meier recidivrate for alle stemningsepisoder i armen med tillægsbehandling var 16

% for aripiprazol + lithium og 18 % for aripiprazol + valproat sammenlignet med 45 % for

placebo + lithium og 19 % for placebo + valproat.

Pædiatrisk population

Skizofreni hos unge

I et 6-ugers placebokontrolleret forsøg, der involverede 302 skizofrene, unge patienter (13-

17 år) med positive eller negative symptomer, var aripiprazol forbundet med statistisk

signifikant større forbedring i psykotiske symptomer sammenlignet med placebo. I en

delanalyse af de unge patienter mellem 15 og 17 år, som repræsenterede 74 % af den totale

inkluderede population, blev effekten bibeholdt i det 26-uger åbne, forlængelsesforsøg.

54476_spc.docx

Side 16 af 21

Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1 hos børn og unge

Aripiprazol blev undersøgt i et 30-ugers placebokontrolleret forsøg med 296 børn og unge

(10-17 år), som opfyldte DSM-IV-kriterierne for maniske eller blandede episoder af

bipolær lidelse type 1 med eller uden psykotiske træk, og som havde Y-MRS-score på ≥20

ved baseline. Blandt patienterne, inkluderet i den primære effektanalyse, var 139 patienter

diagnosticeret med ADHD som co-morbiditet.

Aripiprazol havde bedre effekt end placebo ved ændring fra baseline ved uge 4 og ved uge

12 målt på total Y-MRS-score. I en post hoc-analyse var forbedringen versus placebo mere

udtalt hos patienter med associeret ADHD som co-morbiditet sammenlignet med gruppen

uden ADHD, hvor der ikke var nogen forskel sammenlignet med placebo. Forebyggelse af

tilbagefald blev ikke påvist.

Tabel 1:

Gennemsnitlig forbedring af YMRS-score ved baseline i forhold til

psykiatrisk comorbiditet

Psykiatriske

co-morbiditeter

Uge 4

Uge 12

ADHD

Uge 4

Uge 12

Aripiprazol 10

(n=48)

14,9

15,1

Aripiprazol 10 mg

(n=44)

15,2

15,6

Aripiprazol 30

(n= 51)

16,7

16,9

Aripiprazol 30 mg

(n= 48)

15,9

16,7

Placebo (n = 52)

Placebo

(n = 47)

Ingen

psykiatriske

co-morbiditeter

Uge 4

Uge 12

Ingen ADHD

Uge 4

Uge 12

Aripiprazol 10

(n=27)

12,8

15,9

Aripiprazol 10 mg

(n=37)

12,7

15,7

Aripiprazol 30

(n= 25)

15,3

14,7

Aripiprazol 30 mg

(n= 30)

14,6

13,4

Placebo (n = 18)

Placebo

(n = 25)

10,0

n = 51 ved Uge 4

n = 46 ved Uge 4

De hyppigst forekommende behandlingskrævende bivirkninger hos patienter, behandlet

med 30 mg, var ekstrapyramidale symptomer (28,3 %), døsighed (27,3 %), hovedpine

(23,2 %) og kvalme (14,1 %). Den gennemsnitlige vægtstigning i det 30-ugers

behandlingsforløb var 2,9 kg sammenlignet med 0,98 kg for patienter behandlet med

placebo.

Irritabilitet forbundet med autisme hos pædiatriske patienter (se pkt. 4.2)

Aripiprazol blev undersøgt hos patienter i aldersgruppen 6 til 17 år i to 8-ugers,

placebokontrollerede forsøg [én fleksibel dosis (2-15 mg/dag) og én fast dosis (5, 10 eller

54476_spc.docx

Side 17 af 21

15 mg/dag)] og i et 52-ugers åbent forsøg. Dosis i disse forsøg var initialt 2 mg/dag,

forhøjet til 5 mg/dag efter en uge og øget ugentligt med 5 mg/dag, indtil måldosis var nået.

Mere end 75 % af patienterne var yngre end 13 år. Aripiprazol udviste statistisk overlegen

virkning sammenlignet med placebo på Aberrant Behaviour Checklist Irritability-

underskalaen. Den kliniske relevans af disse fund er dog ikke blevet etableret.

Sikkerhedsprofilen omfattede vægtøgning og ændring i prolaktinniveauet. Varigheden af

langtidssikkerhedsstudiet var begrænset til 52 uger. I de samlede forsøg var incidensen af

lav serum-prolaktin hos piger (< 3 ng/ml) og drenge (< 2 ng/ml) hos aripiprazolbehandlede

patienter henholdsvis 27/46 (58,7 %) og 258/298 (86,6 %). I de placebokontrollerede

forsøg var den gennemsnitlige vægtstigning 0,4 kg for placebo og 1,6 kg for aripiprazol.

Aripiprazol blev også undersøgt i et placebokontrolleret, langvarigt vedligeholdelsesstudie.

Efter 13-26 ugers stabilisering med aripiprazol (2-15 mg/dag) fik patienter med stabil

respons enten vedligeholdelse med aripiprazol eller blev skiftet over til placebo i yderligere

16 uger. Kaplan-Meier recidivraten ved uge 16 var 35 % for aripiprazol og 52 % for

placebo; hazard ratio for recidiv inden for 16 uger (aripiprazol/placebo) var 0,57 (ikke

statistisk signifikant forskel). Den gennemsnitlige vægtstigning i stabiliseringsfasen (op til

26 uger) med aripiprazol var 3,2 kg, og en yderligere gennemsnitlig vægtstigning på 2,2 kg

for aripiprazol, sammenlignet med 0,6 kg for placebo, blev observeret i den anden fase (16

uger) af studiet. Ekstrapyramidale symptomer blev rapporteret hos 17 % af patienterne,

hovedsageligt i stabiliseringsfasen; heraf udgjorde tremor 6,5 %.

Tics associeret med Tourettes syndrom hos pædiatriske patienter (se pkt. 4.2)

Aripiprazols virkning blev undersøgt hos pædiatriske patienter med Tourettes syndrom

(aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret

8-ugers studie med et vægtbaseret fastdosisdesign inden for et dosisområde på 5-20

mg/dag med en startdosis på 2 mg. Patienterne var 7-17 år og havde en gennemsnitlig

baseline-score for samlede tics (Total Tic Score) på 30 på Yale Global Tic Severity-

skalaen (TTS-YGTSS). Aripiprazol gav en TTS-YGTSS-forbedring fra baseline til uge 8

på 13,35 i lavdosisgruppen (5 mg eller 10 mg) og på 16,94 i højdosisgruppen (10 mg eller

20 mg); til sammenligning var forbedringen i placebogruppen på 7,09.

I et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret 10-ugers studie gennemført i

Sydkorea blev aripiprazols virkning hos pædiatriske patienter med Tourettes syndrom

(aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) undersøgt inden for et fleksibelt dosisområde på 2-20

mg/dag med en startdosis på 2 mg. Patienterne var 6-18 år og havde en gennemsnitlig

baseline-score på 29 på TTS-YGTSS-skalaen. Aripiprazol-gruppen havde en forbedring på

14,97 på TTS-YGTSS-skalaen fra baseline til uge 10; til sammenligning var forbedringen i

placebogruppen på 9,62.

I betragtning af behandlingseffektens størrelsesorden sammenlignet med den store

placeboeffekt og de uklare virkninger med hensyn til psykosociale funktioner er den

kliniske relevans af virkningsresultaterne i disse to kortvarige studier ikke klarlagt. Der

mangler langtidsdata, hvad angår aripiprazols virkning og sikkerhed til behandling af

denne udsvingsprægede lidelse.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af

studier med Aripiprazol i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved

behandling af skizofreni og bipolær lidelse (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk

anvendelse).

54476_spc.docx

Side 18 af 21

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Aripiprazol absorberes godt, med maksimal plasmakoncentration inden for 3-5 timer efter

administration. Aripiprazol gennemgår minimal præ-systemisk metabolisme. Den absolutte

orale biotilgængelighed af tabletformuleringen er 87 %. Måltid med højt fedtindhold

påvirker ikke farmakokinetik for aripiprazol.

Fordeling

Aripiprazol fordeles i stor udstrækning, med et faktisk fordelingsvolumen på 4,9 l/kg,

indikerende omfattende ekstravaskulær fordeling. Ved terapeutiske koncentrationer bindes

aripiprazol og dehydro-aripiprazol mere end 99 % til serumproteiner, primært til albumin.

Biotransformation

Aripiprazol metaboliseres hovedsageligt i leveren via tre biotransformationsveje:

dehydrogenering, hydroxylering og N-dealkylering. Baseret på in vitro-forsøg er CYP3A4

og CYP2D6 ansvarlige for dehydrogenering og hydroxylering af aripiprazol, og N-

dealkylering katalyseres ved CYP3A4. Aripiprazol er den dominerende lægemiddelhalvdel

ved systemisk cirkulation. Ved steady-state repræsenterer dehydro-aripiprazol, den aktive

metabolit, omkring 40 % af aripiprazol AUC i plasma.

Elimination

Middel-eliminationshalveringstiden for aripiprazol er cirka 75 timer hos ekstensive

omdannere via CYP2D6 og cirka 146 timer hos dårlige omdannere.

Total-clearance af aripiprazol er 0,7 ml/min/kg, primært hepatisk.

Efter enkelt oral dosis af 14C-mærket aripiprazol, blev ca. 27 % af den administrerede

radioaktivitet genfundet i urinen og cirka 60 % i fæces. Mindre end 1 % uomdannet

aripiprazol blev udskilt i urinen, og ca. 18 % blev genfundet uomdannet i fæces.

Farmakokinetik i særlige patientgrupper

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken af aripiprazol og dehydroaripiprazol hos pædiatriske patienter i alderen

10-17 år, svarede til den hos voksne, efter der er taget højde for forskellen i kropsvægt.

Ældre patienter

Der er ingen forskel på farmakokinetik for aripiprazol hos raske, ældre og yngre voksne

forsøgspersoner, ligesom der i en befolkningsfarmakokinetisk analyse af skizofrene

patienter ikke er set påviselig effekt af alder.

Køn

Der er ingen forskel på farmakokinetik for aripiprazol hos raske mandlige og kvindelige

forsøgspersoner, ligesom der i en befolkningsfarmakokinetisk analyse af skizofrene

patienter ikke er set påviselig effekt af køn.

Rygning

Populationsfarmakokinetisk evaluering har ikke vist klinisk signifikante tegn på, at rygning

skulle påvirke aripiprazol farmakokinetik.

54476_spc.docx

Side 19 af 21

Race

I en farmakokinetisk populationsanalyse fandt man ingen tegn på racerelaterede forskelle

hvad angår aripiprazols farmakokinetik.

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetiske karakteristika ved aripiprazol og dehydro-aripiprazol er fundet at være

ens hos patienter med svær nyrelidelse og unge, raske forsøgspersoner.

Nedsat leverfunktion

Et enkeltdosis-forsøg med patienter med varierende grad af levercirrhose (Child-Pugh-

klasse A, B og C) har ikke vist, at hepatisk svækkelse skulle have signifikant betydning for

farmakokinetik for aripiprazol og dehydro-aripiprazol, men undersøgelsen omfattede kun 3

patienter med klasse C levercirrhose, hvilket er utilstrækkelig basis for en konklusion

vedrørende metabolisk kapacitet.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet,

karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.

Der er kun observeret signifikante toksikologiske virkninger ved doser eller optagelse, der

i væsentlig grad overstiger den maksimale humane eksponering eller optagelse. Disse

virkninger vurderes derfor til at være af ringe relevans ved klinisk brug. Dette indbefattede:

dosisafhængig binyretoksicitet (lipofuscin pigmentakkumulering og/eller parenkymalt

celletab) hos rotter efter 104 uger med 20-60 mg/kg/dag (3-10 gange middel-steady-state

AUC ved den maksimale, anbefalede humane dosis) samt øget forekomst af

binyrekarcinomer og kombinerede binyreadenomer/karcinomer hos hunrotter ved 60

mg/kg/dag (10 gange middel-steady-state AUC ved den maksimale, anbefalede humane

dosis). Den højeste ikke-tumorfremkaldende eksponering hos hunrotter var 7 gange den

anbefalede humane dosis.

Derudover sås cholelithiasis som følge af udfældning af sulfatkonjugater af

hydroxymetabolitter af aripiprazol i galden hos aber efter gentagne orale doser på 25-125

mg/kg/dag (1-3 gange middel-steady-state AUC ved den maksimale, anbefalede kliniske

dosis eller 16-81 gange den anbefalede, humane dosis baseret på mg/m2).

Koncentrationerne af sulfatkonjugat af hydroxyaripiprazol i den humane galdeblære ved

den højeste foreslåede dosis (30 mg/dag) var dog ikke mere end 6 % af de

galdekoncentrationer, der sås hos aber i 39-ugers forsøget og lå godt under (6 %)

grænserne for in vitro opløselighed.

I forsøg med gentagne doser hos juvenile rotter og hunde var toksicitetsprofilen af

aripiprazol sammenlignelig med den, der blev observeret hos voksne dyr, og der var intet,

der tydede på neurotoksicitet eller bivirkninger på udviklingen.

Aripiprazol er, baseret på resultater fra en fuld skala af standard-genotoksicitetstest, ikke

fundet at være genotoksisk. Aripiprazol har i reproduktionstoksicitetsforsøg ikke påvirket

fertiliteten. Der er hos rotter observeret udviklingsmæssig toksicitet, inklusive

dosisafhængig, forsinket føtal ossifikation og mulig teratogen effekt ved doser som

resulterede i sub-terapeutisk optagelse (baseret på AUC), og i kaniner ved doser, der

resulterede i optagelser henholdsvis 3 og 11 gange middel-steady-state AUC ved

maksimal, anbefalet klinisk dosis. Der sås maternal toksicitet ved doser svarende til de, der

medfører udviklingsmæssig toksicitet.

54476_spc.docx

Side 20 af 21

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mikrokrystallinsk cellulose

Mannitol

Fructose

Hydroxypropylcellulose

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

OPA/Aluminium/PVC blister,

forseglet med PET/Aluminium aftrækkelig folie,

i æske.

Pakningsstørrelser: 14, 28, 49, 56 og 98 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Egis Pharmaceuticals PLC

Kereszturi út 30-38

1106 Budapest

Ungarn

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

5 mg:

54474

10 mg: 54475

15 mg: 54476

30 mg: 54477

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

26. februar 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

29. august 2016

54476_spc.docx

Side 21 af 21