Advate

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Advate
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

Lokation

  • Fås i:
  • Advate
    Den Europæiske Union
  • Sprog:
  • dansk

Terapeutisk information

  • Terapeutisk gruppe:
  • Antihemorrhagics
  • Terapeutisk område:
  • Hemophilia A
  • Terapeutiske indikationer:
  • Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili A (medfødt faktor VIII-mangel).

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Autorisation status:
  • autoriseret
  • Autorisationsnummer:
  • EMEA/H/C/000520
  • Autorisation dato:
  • 02-03-2004
  • EMEA kode:
  • EMEA/H/C/000520
  • Sidste ændring:
  • 25-02-2018

Offentlige vurderingsrapport

+44 (0)20 7418 8416

EMA/653904/2017

EMEA/H/C/000520

EPAR – sammendrag for offentligheden

Advate

octocog alfa

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Advate.

Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af en

markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Advate bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Advate, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Advate, og hvad anvendes det til?

Advate er et lægemiddel, der anvendes til behandling og forebyggelse af blødning hos patienter i alle

aldre med hæmofili A (en arvelig blødersygdom, der skyldes mangel på faktor VIII). Det indeholder det

aktive stof octocog alfa (human koagulationsfaktor VIII).

Hvordan anvendes Advate?

Advate udleveres kun efter recept, og behandlingen bør iværksættes af en læge med erfaring i

behandling af hæmofili og brug af genoplivningsudstyr, hvis der opstår en alvorlig allergisk reaktion

(anafylakse).

Advate fås som pulver og solvens, der blandes sammen til en opløsning, som gives ved injektion i en

vene. Dosis og varighed af behandlingen afhænger af, om Advate skal anvendes til behandling eller

forebyggelse af blødning eller under en operation, sygdommens sværhedsgrad, blødningens omfang og

beliggenhed samt patientens tilstand og kropsvægt. Advate er beregnet til enten kortvarig eller

langvarig brug.

Patienten eller dennes omsorgsgiver har mulighed for selv at indgive Advate hjemme efter at have fået

passende instruktion. De nærmere oplysninger fremgår af indlægssedlen.

Advate

EMA/653904/2017

Page 2/3

Hvordan virker Advate?

Det aktive stof i Advate, octocog alfa (human koagulationsfaktor VIII), er et stof, der hjælper blodet

med at størkne. Patienter med hæmofili A mangler faktor VIII, og det medfører problemer med blodets

størkning, såsom blødning i led, muskler eller indre organer. Advate anvendes til at korrigere manglen

på faktor VIII ved at erstatte den manglende faktor VIII, hvorved der opnås midlertidig kontrol med

blødersygdommen.

Octocog alfa fremstilles ved hjælp af en metode, der kaldes "rekombinant dna-teknologi", dvs. det

fremstilles af celler, der har fået indsat et gen (DNA), som gør dem i stand til at producere det.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Advate?

Advate ligner lægemidlet Recombinate, som er godkendt i EU, men det fremstilles på en anden måde,

så lægemidlet ikke indeholder proteiner af human eller animalsk oprindelse. For at vise, at de to

lægemidler svarer til hinanden, er Advate derfor blevet sammenlignet med Recombinate i en

hovedundersøgelse, der omfattede 111 patienter med hæmofili A.

Formålet med undersøgelsen var at se nærmere på antallet af blødningsepisoder hos 107 patienter,

der alle blev behandlet med Advate, idet Advates virkning på standsningen af blødningen blev vurderet

på en skala fra "ingen virkning" til "udmærket". Advates virkning blev bedømt som "udmærket" eller

"god" i 86 % af 510 nye blødningsepisoder. Endvidere krævede 81 % af disse blødningsepisoder kun

en enkelt behandling med Advate.

I tre yderligere undersøgelser så man nærmere på anvendelsen af lægemidlet til forebyggelse af

blødninger og under operation hos patienter med svær eller moderat svær hæmofili A, herunder en

undersøgelse med 53 børn under seks år. De yderligere undersøgelser bekræftede Advates virkning,

herunder hos børn under seks år.

Hos nogle patienter kan immunsystemet danne faktor VIII-antistoffer (proteiner), som hæmmer

lægemidlets virkning, så blødningen ikke længere er under kontrol. Advate givet i høj dosis er blevet

undersøgt for at se, om det nedbryder antistoffer mod faktor VIII i blodet (en proces, der kaldes

immuntoleransinduktion), så behandlingen med faktor VIII forbliver effektiv. De data, der blev

fremlagt om immuntoleransinduktion hos patienter med antistoffer, blev ikke betragtet som

tilstrækkelige til specifikt at godkende lægemidlet til denne anvendelse.

Hvilke risici er der forbundet med Advate?

Almindelige bivirkninger ved Advate (som optræder hos mellem 1 og 10 patienter ud af 100) er

hovedpine og feber.

Der er indberettet allergiske reaktioner, som i visse tilfælde kan være alvorlige.

Der er den risiko ved faktor VIII-lægemidler, at visse patienter danner antistoffer mod faktor VIII,

hvilket medfører, at lægemidlet ikke længere virker, og kontrollen med blødning svigter. I så fald bør

man kontakte en specialafdeling for hæmofili.

Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved Advate fremgår af indlægssedlen. Advate bør

ikke anvendes af personer, som kan være allergiske over for human koagulationsfaktor VIII, muse-

eller hamsterproteiner eller andre af indholdsstofferne.

Advate

EMA/653904/2017

Page 3/3

Hvorfor blev Advate godkendt?

Agenturet konkluderede, at fordelene ved Advate opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse for Advate. Agenturet besluttede, at det er påvist, at Advate er effektivt til at

behandle og forebygge blødning hos patienter med hæmofili A og har en acceptabel sikkerhedsprofil.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Advate?

Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og

sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Advate.

Andre oplysninger om Advate

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Advate den 2. marts 2004.

Den fuldstændige EPAR for Advate findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Advate, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 10-2017.

Indlægsseddel

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

ADVATE 250 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

ADVATE 500 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

ADVATE 1000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

ADVATE 1500 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

ADVATE 2000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

ADVATE 3000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

Octocog alfa (rekombinant humant koagulationsfaktor VIII)

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret ADVATE til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her.

Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge ADVATE

Sådan skal du bruge ADVATE

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

ADVATE indeholder det aktive stof octocog alfa. Det er en rekombinant human koagulationsfaktor

VIII fremstillet ved rekombinant DNA teknologi. Faktor VIII er nødvendig, for at blodet kan størkne

og stoppe blødninger. Hos patienter med hæmofili A (en kønsbunden, arvelig blødersygdom) mangler

dette stof, eller det virker ikke ordentligt.

ADVATE anvendes til behandling og forebyggelse af blødning til patienter i alle aldersgrupper med

hæmofili A (en arvelig blødersygdom forårsaget af mangel på faktor VIII).

ADVATE er fremstillet uden tilsætning af protein fra mennesker eller dyr under hele

fremstillingsprocessen.

2.

Det skal du vide, før du begynder at bruge ADVATE

Brug ikke ADVATE

hvis du er allergisk over for octocog alfa eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(angivet i punkt 6).

hvis du er allergisk overfor muse- eller hamsterprotein.

Hvis du er usikker, så spørg din læge.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du bruger ADVATE. Du skal fortælle det til din læge, hvis du før er blevet

behandlet med faktor VIII produkter, især hvis du har udviklet inhibitorer (antistoffer). Der kan være

en risiko for, at det sker igen. Inhibitorer er antistoffer, der blokerer for faktor VIII og dermed

nedsætter den ADVATEs evne til at forebygge eller kontrollere blødning. Udvikling af inhibitorer er

en kendt komplikation ved behandling af hæmofili A. Hvis din blødning ikke kommer under kontrol

med ADVATE, skal du straks fortælle det til lægen.

Der er en sjælden risiko for, at du får en anafylaktisk reaktion (en alvorlig, pludselig allergisk reaktion)

mod ADVATE. Du bør være opmærksom på tidlige tegn på allergiske reaktioner, så som udslæt,

nældefeber, hævelse, kløen, opsvulmede læber og tunge, åndedrætsbesvær, besværet åndedræt, trykken

for brystet, generel følelse af utilpashed og svimmelhed. Disse symptomer kan være de første tegn på

et anafylaktisk shock, der desuden kan omfatte ekstrem svimmelhed, besvimelse og ekstremt svært ved

at trække vejret.

Hvis du får nogle af disse symptomer, skal du straks stoppe injektionen og kontakte din læge eller

sundhedspersonalet. Alvorlige symptomer som f.eks. åndedrætsbesvær og (næsten) besvimelse kræver

omgående lægebehandling.

Patienter der udvikler faktor VIII-inhibitorer

Udvikling af inhibitorer (antistoffer) er en kendt komplikation, som kan opstå under behandling med

alle faktor VIII-lægemidler. Disse inhibitorer stopper behandlingen i at arbejde korrekt, især ved høje

niveauer, og du eller dit barn vil blive overvåget nøje for udvikling af disse inhibitorer. Fortæl det

straks til lægen, hvis din eller dit barns blødning ikke holdes under kontrol med ADVATE.

Børn og voksne

De anførte advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn (i alderen 0 til 18 år).

Brug af anden medicin sammen med ADVATE

Fortæl det til lægen, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du bruger dette lægemiddel.

Trafik- og arbejdssikkerhed

ADVATE har ingen indflydelse på din evne til at køre bil, motorcykel eller cykel eller til at arbejde

med værktøj og maskiner.

ADVATE indeholder natrium

Denne medicin indeholder 0,45 mmol natrium (10 mg) per hætteglas. Dette må tages i betragtning for

patienter på en kontrolleret natriumdiæt.

3.

Sådan skal du bruge ADVATE

Behandling med ADVATE vil blive sat i gang af en læge med erfaring i behandling af patienter med

hæmofili A.

Din læge vil beregne din ADVATE-dosis (i internationale enheder eller IE) ud fra din tilstand og din

vægt, og ud fra om ADVATE skal bruges til at forebygge eller stoppe blødning. Hvor tit du skal tage

ADVATE afhænger af, hvor godt det virker for dig. Normalt er erstatningsbehandling med ADVATE

en livslang behandling.

Brug altid lægemidlet nøjagtigt som beskrevet i denne indlægsseddel eller efter lægens anvisning.

Er du i tvivl, så spørg lægen.

Forebyggelse af blødning

Den sædvanlige dosis octocog alfa vil ligge mellem 20 til 40 IE pr. kg legemsvægt, som indgives

med 2 til 3 dages mellemrum. Dog kan det i nogle tilfælde, især hos yngre patienter, være nødvendigt

med et øget dosis-interval eller en højere dosis.

Behandling af blødning

Udregning af din dosis af octocog alfa er afhængig af din legemsvægt samt af det faktor VIII-niveau,

der skal nås. Omfang samt blødningssted har betydning for det faktor VIII-niveau, der skal opnås.

Dosis IE = legemsvægt (kg) x den ønskede faktor VIII-stigning (% af normal) x 0,5

Hvis du mener, at ADVATE ikke virker godt nok, skal du fortælle det til din læge.

Din læge vil med passende mellemrum foretage nødvendige laboratorietests for at sikre, at du har

tilstrækkelige faktor VIII-niveauer. Dette er især vigtigt, hvis du skal have udført en større operation.

Anvendelse hos børn og voksne

(i alderen 0 til 18 år)

Til behandling af blødning afviger dosen til børn ikke fra den, der gives til voksne patienter.

Til forebyggelse af blødninger hos børn under 6 år anbefales doser på 20 til 50 IE pr. kg.

legemsvægt 3 til 4 gange om ugen. Indgivelse af ADVATE til børn (intravenøst) afviger ikke fra

indgivelse til voksne. Et centralt venekateter kan være nødvendigt for at tillade hyppige infusioner af

faktor VIII-produkter.

Sådan gives ADVATE

ADVATE injiceres normalt i en vene (intravenøst) af din læge eller sygeplejerske eller dig selv, efter

du har fået den nødvendige træning. Til sidst i denne indlægsseddel finde du en detaljeret instruktion

til selv-indgivelse.

Hvis du har brugt for meget ADVATE

Brug ADVATE præcis som din læge har sagt. Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, hvis du er

usikker. Kontakt lægen eller sundhedspersonalet så hurtigt som muligt, hvis du injicerer mere

ADVATE end anbefalet.

Hvis du har glemt at bruge ADVATE

Du må ikke injicere en dobbeltdosis som erstatning for en glemt dosis. Tag i stedet næste, planlagte

dosis, og fortsæt i henhold til din læges anvisninger.

Hvis du holder op med at bruge ADVATE

Hold ikke op med at bruge ADVATE uden at kontakte din læge eller sundhedspersonalet.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet hvis der er noget, du er i tvivl om eller føler dig usikker på.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hvis der opstår en

alvorlig, pludselig allergisk

(anafylaktisk)

reaktion

skal

injektionen

stoppes

øjeblikkeligt

. Du skal

kontakte din læge straks,

hvis du får en eller flere af følgende tidlige tegn på

en allergisk reaktion:

Udslæt, nældefeber, hævelse, kløen,

opsvulmede læber og tunge,

åndedrætsbesvær, besvær med at trække vejret, trykken for brystet,

generel følelse af utilpashed,

svimmelhed og tab af bevidsthed.

Ved alvorlige symptomer, som åndedrætsbesvær og (næsten) besvimelse, er omgående

lægebehandling påkrævet.

Hos børn, som ikke tidligere har været i behandling med faktor VIII-lægemidler, er det meget

almindeligt (flere end 1 ud af 10 brugere), at der udvikles inhibitor-antistoffer (se punkt 2), mens hos

patienter, som tidligere har modtaget behandling med faktor VIII (flere end 150 behandlingsdage), er

risikoen ikke almindelig (færre end 1 ud af 100 brugere). Hvis det sker, kan din eller dit barns medicin

stoppe med at virke korrekt, og du eller dit barn kan opleve vedvarende blødning. Kontakt i så fald

straks din læge.

Meget almindelige bivirkninger

(forekommer hos flere end 1 ud af 10 brugere)

Udvikling af antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII (hos børn, som ikke tidligere har været i

behandling med faktor VIII-lægemidler).

Almindelige bivirkninger (forekommer hos 1 ud af 10 brugere)

Hovedpine og feber.

Ikke almindelige bivirkninger (forekommer hos 1 ud af 100 brugere)

Udvikling af antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII (hos patienter, som tidligere har modtaget

behandling med faktor VIII (flere end 150 behandlingsdage)), svimmelhed, influenza, besvimelse,

unormal hjerterytme (puls), røde, kløende knopper på huden, ubehag i brystet, blåt mærke på

injektionsstedet, reaktion på injektionsstedet

,

kløe, øget svedtendens, usædvanlig smag i munden,

rødme og varmefornemmelse i ansigtet, migræne, hukommelsestab, kuldegysninger, diarré, kvalme,

opkastning, åndenød, ondt i halsen, infektion i lymfekar, bleghed, øjenbetændelse, udslæt, hedeture,

hævede fødder, ankler og hænder, nedsat antal af de røde blodlegemer, forhøjet antal af en type hvide

blodlegemer (monocytter) samt smerter i øvre del af maven eller i nedre del af brystet.

Ved kirurgiske indgreb

kateterrelateret infektion, nedsat antal røde blodceller, hævelse af ben og led, forlænget blødning efter

fjernelse af dræn, nedsat faktor VIII-niveau og blodansamlinger efter operation.

Relateret til centralt venekateter (CVAD)

kateter-relateret infektion, systemisk infektion og blodprop lokalt ved katetret.

Bivirkninger med ukendt hyppighed (hyppighed kan ikke vurderes ud fra de tilgænglige data)

potentielt livstruende reaktioner (anafylaksi) og andre allergiske reaktioner (overfølsomhed), almene

gener (træthed og manglende energi).

Tal med lægen eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre, eller du

får bivirkninger, som ikke er nævnt her.

Hos børn kan endvidere ses følgende bivirkninger:

Ud over udvikling af antistoffer (inhibitorer) hos børn, der ikke var behandlet tidligere, og

komplikationer i forbindelse med katetre, blev der ikke set alderspecikke forskelle i bivirkningerne

i de kliniske forsøg.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge. Dette gælder også mulige bivirkninger,

som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du dine pårørende kan også indberette bivirkninger

direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at

indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af

dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Må ikke nedfryses.

I løbet af opbevaringstiden kan hætteglasset med pulver opbevares ved stuetemperatur (ved

højst 25 °C) i en enkelt periode og i højst 6 måneder. I dette tilfælde er udløbsdatoen udgangen af

denne 6 måneders periode eller den udløbsdato, der er tryk på hætteglassets etiket, hvis denne dato

kommer først. Datoen for, hvornår der er gået 6 måneder efter overflytning til stuetemperatur, skal

anføres på produktets karton. Efter opbevaring ved stuetemperatur må produktet ikke sættes tilbage

i køleskab.

Hætteglasset skal opbevares i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Produktet er til engangsbrug. Kassér ubrugt væske på en passende måde.

Anvend produktet straks efter fuldstændig opløsning af pulveret.

Opbevar ikke produktet i køleskab efter opløsning.

Spørg på apoteket hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

ADVATE indeholder:

Aktivt stof: octocog alfa (human koagulationsfaktor VIII fremstillet med rekombinant DNA-

teknologi). Hvert hætteglas med pulver

indeholder nominelt 250, 500, 1000, 1500, 2000 eller 3000 IE octocog alfa.

Øvrige indholdsstoffer: mannitol, natriumchlorid, histidin, trehalose, calciumchlorid,

trometamol, polysorbat 80 og glutathion (reduceret).

Hætteglas med solvens:

5 ml sterilt vand til injektionsvæsker

Udseende og pakningsstørrelse

ADVATE er et hvidt til off-white sprødt pulver.

Efter rekonstitution er opløsningen klar, farveløs og fri for fremmede partikler.

Hver pakning indeholder også et udstyr til rekonstitution (BAXJECT II).

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Wien

Østrig

Tlf: +44(0)1256 894 959

e-mail: medinfoEMEA@shire.com

Fremstillere:

Baxalta Belgium Manufacturing SA

Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines

Belgien

Baxter SA

Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines

Belgien

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Instruktioner for opløsning og indgivelse

Anvend en aseptisk teknik under opløsning af opløsningen og ved indgivelse.

Ved tilberedning af opløsningen skal det steriliserede vand til injektionsvæsker og udstyret til

opløsning, som følger med hver pakning af ADVATE, anvendes. ADVATE må ikke blandes med

andre lægemidler eller solvenser.

Det anbefales stærkt, at produktets navn og batchnummer registreres, hver gang ADVATE indgives.

Instruktioner til opløsning

Må ikke anvendes efter udløbsdatoen, der fremgår af etiket og karton.

Anvend ikke BAXJECT II-udstyret, hvis den sterile pakning er beskadiget eller viser tegn på

forringelse, som vist med dette symbol:

Opbevar ikke produktet i køleskab efter opløsning.

Hvis produktet er opbevaret i køleskab, tages både ADVATE pulver og sterilt vand til

injektionsvæsker, hætteglas med solvens ud af køleskabet og bringes til rumtemperatur

(mellem 15 og 25 °C).

Vask hænderne grundigt med sæbe og varmt vand.

Fjern kapslerne fra pulver- og solvens-hætteglassene.

Rens propperne med alkoholkompresser. Anbring hætteglassene på en jævn, ren overflade.

Åben pakningen med BAXJECT II-udstyret ved at trække papirlåget af uden at røre indersiden

(Fig. A). Fjern ikke udstyret fra pakningen. Anvend ikke BAXJECT II-udstyret, hvis den sterile

pakning er beskadiget eller viser tegn på forringelse.

Vend pakningen om og indsæt den klare plastik-spike gennem proppen på solvenset. Tag fat om

pakningens kanter og træk emballagen af BAXJECT II (Fig. B). Fjern ikke den blå hætte fra

BAXJECT II-udstyret.

Til rekonstitution må kun anvendes sterilt vand til injektionsvæsker samt udstyret til

rekonstitution, som findes i pakningen. Med BAXJECT II fastgjort til solvens-hætteglasset

vendes systemet om, således at solvens-hætteglasset er foroven på udstyret. Indsæt den hvide

plastik-spike gennem ADVATE-pulverproppen. Vakuummet vil trække solvenset ind

i ADVATE-pulverhætteglasset (Fig. C).

Sving forsigtigt rundt, indtil alt stof er opløst. Vær sikker på, at ADVATE er fuldstændig opløst,

ellers vil den rekonstituerede opløsning ikke passere gennem udstyrets filter. Produktet opløses

hurtigt (normalt på mindre end 1 minut). Efter rekonstitution skal opløsningen fremstå klar,

farveløs og fri for fremmede partikler.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Instruktioner i injektion:

Det er nødvendigt at anvende en luer-lock sprøjte ved indgivelse.

Vigtig information

Forsøg ikke selv at foretage injektionen, hvis du ikke har fået speciel træning i dette af din læge

eller sygehuspersonalet.

Undersøg den tilberedte opløsning for småpartikler og misfarvning inden indgivelse

(opløsningen skal være klar, farveløs og fri for fremmede partikler).

Anvend ikke ADVATE, hvis opløsningen er grumset eller ikke fuldstændig opløst.

Fjern den blå hætte fra BAXJECT II. Træk ikke luft ind i sprøjten. Tilslut sprøjten til

BAXJECT II (Fig. d).

Vend systemet på hovedet (hætteglasset med den rekonstituerede opløsning skal være foroven).

Træk den rekonstituerede opløsning ind i sprøjten ved at trække stemplet langsomt tilbage

(Fig. E).

Sprøjten frakobles.

Tilslut en butterflynål til sprøjten, og injicer den rekonstituerede opløsning i en vene.

Opløsningen bør indgives langsomt, ved en hastighed bestemt af patientens velbefindende,

og må ikke overstige 10 ml per minut. (se afsnit 4 ”Bivirkninger”).

Kassér uanvendt opløsning i henhold til lokale retningslinjer.

Fig. d

Fig. e

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

Behandling ved behov

I tilfælde af følgende hæmorragiske tilstande bør faktor VIII-aktiviteten ikke være mindre end det

anførte plasma-aktivitetsniveau (i % af normal eller IE/dl) i den tilsvarende periode. Følgende skema

kan bruges som vejledning til dosering ved blødningsepisoder og kirurgiske indgreb.

Dosen samt hyppigheden for indgivelse bør tilpasses det kliniske respons i hvert enkelt tilfælde. Under

visse omstændigheder (f.eks. i tilfælde af en lav titer-inhibitor) kan det være nødvendigt at indgive

større doser end dem, som beregnes ved brug af formlen.

Blødningsgrad/type af

kirurgi

Krævet faktor VIII-niveau

(% eller IE/dl)

Hyppighed af doser

(timer)/behandlingsvarighed (dage)

Blødning

Tidlig hæmartrose,

muskelblødning eller oral

blødning.

Mere udbredt hæmartrose,

muskelblødning eller

hæmatom.

Livstruende blødninger.

20-40

30-60

60-100

Gentag injektionen hver 12. til 24. time

(8. til 24. time for patienter under 6 år)

mindst 1 dag, indtil blødningsepisoden,

kendetegnet ved smerter, er gået i ro

eller opheling er begyndt.

Gentag injektionen hver 12. til 24. time

(8. til 24. time for patienter under 6 år)

i 3-4 dage eller mere, indtil smerte og

akut nedsat funktion er forsvundet.

Gentag injektionen hver 8. til 24. time

(6. til 12. time for patienter under 6 år),

indtil faren er drevet over.

Kirurgi

Mindre

inklusive udtrækning af

tænder.

Større

30-60

80-100

(præ- og postoperativ)

Hver 24. time (12. til 24. time for

patienter under 6 år), mindst 1 dag,

indtil opheling er begyndt.

Gentag injektionen hver 8. til 24. time

(6. til 24. time for patienter under 6 år),

indtil passende sårheling, herefter

fortsættes behandling i yderligere

mindst 7 dage for at vedligeholde

en faktor VIII –aktivitet på 30 %

til 60 % (IE/dl).

Indlægsseddel: Information til brugeren

ADVATE 250 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

ADVATE 500 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

ADVATE 1000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

ADVATE 1500 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

ADVATE 2000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

ADVATE 3000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

Octocog alfa (rekombinant humant koagulationsfaktor VIII)

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret ADVATE til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her.

Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge ADVATE

Sådan skal du bruge ADVATE

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

ADVATE indeholder det aktive stof octocog alfa. Det er en rekombinant human koagulationsfaktor

VIII fremstillet ved rekombinant DNA teknologi. Faktor VIII er nødvendig, for at blodet kan størkne

og stoppe blødninger. Hos patienter med hæmofili A (en kønsbunden, arvelig blødersygdom) mangler

dette stof, eller det virker ikke ordentligt.

ADVATE anvendes til behandling og forebyggelse af blødning til patienter i alle aldersgrupper med

hæmofili A (en arvelig blødersygdom forårsaget af mangel på faktor VIII).

ADVATE er fremstillet uden tilsætning af protein fra mennesker eller dyr under hele

fremstillingsprocessen.

2.

Det skal du vide, før du begynder at bruge ADVATE

Brug ikke ADVATE

hvis du er allergisk over for octocog alfa eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(angivet i punkt 6).

hvis du er allergisk overfor muse- eller hamsterprotein.

Hvis du er usikker, så spørg din læge.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du bruger ADVATE. Du skal fortælle det til din læge, hvis du før er blevet

behandlet med faktor VIII produkter, især hvis du har udviklet inhibitorer (antistoffer). Der kan være

en risiko for, at det sker igen. Inhibitorer er antistoffer, der blokerer for faktor VIII og dermed

nedsætter den ADVATEs evne til at forebygge eller kontrollere blødning. Udvikling af inhibitorer er

en kendt komplikation ved behandling af hæmofili A. Hvis din blødning ikke kommer under kontrol

med ADVATE, skal du straks fortælle det til lægen.

Der er en sjælden risiko for, at du får en anafylaktisk reaktion (en alvorlig, pludselig allergisk reaktion)

mod ADVATE. Du bør være opmærksom på tidlige tegn på allergiske reaktioner, så som udslæt,

nældefeber, hævelse, kløen, opsvulmede læber og tunge, åndedrætsbesvær, besværet åndedræt, trykken

for brystet, generel følelse af utilpashed og svimmelhed. Disse symptomer kan være de første tegn på

et anafylaktisk shock, der desuden kan omfatte ekstrem svimmelhed, besvimelse og ekstremt svært ved

at trække vejret.

Hvis du får nogle af disse symptomer, skal du straks stoppe injektionen og kontakte din læge eller

sundhedspersonalet. Alvorlige symptomer som f.eks. åndedrætsbesvær og (næsten) besvimelse kræver

omgående lægebehandling.

Patienter der udvikler faktor VIII-inhibitorer

Udvikling af inhibitorer (antistoffer) er en kendt komplikation, som kan opstå under behandling med

alle faktor VIII-lægemidler. Disse inhibitorer stopper behandlingen i at arbejde korrekt, især ved høje

niveauer, og du eller dit barn vil blive overvåget nøje for udvikling af disse inhibitorer. Fortæl det

straks til lægen, hvis din eller dit barns blødning ikke holdes under kontrol med ADVATE.

Børn og voksne

De anførte advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn (i alderen 0 til 18 år).

Brug af anden medicin sammen med ADVATE

Fortæl det til lægen, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du bruger dette lægemiddel.

Trafik- og arbejdssikkerhed

ADVATE har ingen indflydelse på din evne til at køre bil, motorcykel eller cykel eller til at arbejde

med værktøj og maskiner.

ADVATE indeholder natrium

Denne medicin indeholder 0,45 mmol natrium (10 mg) per hætteglas. Dette må tages i betragtning for

patienter på en kontrolleret natriumdiæt.

3.

Sådan skal du bruge ADVATE

Behandling med ADVATE vil blive sat i gang af en læge med erfaring i behandling af patienter med

hæmofili A.

Din læge vil beregne din ADVATE-dosis (i internationale enheder eller IE) ud fra din tilstand og din

vægt, og ud fra om ADVATE skal bruges til at forebygge eller stoppe blødning. Hvor tit du skal tage

ADVATE afhænger af, hvor godt det virker for dig. Normalt er erstatningsbehandling med ADVATE

en livslang behandling.

Brug altid lægemidlet nøjagtigt som beskrevet i denne indlægsseddel eller efter lægens anvisning.

Er du i tvivl, så spørg lægen.

Forebyggelse af blødning

Den sædvanlige dosis octocog alfa vil ligge mellem 20 til 40 IE pr. kg legemsvægt, som indgives

med 2 til 3 dages mellemrum. Dog kan det i nogle tilfælde, især hos yngre patienter, være nødvendigt

med et øget dosis-interval eller en højere dosis.

Behandling af blødning

Udregning af din dosis af octocog alfa er afhængig af din legemsvægt samt af det faktor VIII-niveau,

der skal nås. Omfang samt blødningssted har betydning for det faktor VIII-niveau, der skal opnås.

Dosis IE = legemsvægt (kg) x den ønskede faktor VIII-stigning (% af normal) x 0,5

Hvis du mener, at ADVATE ikke virker godt nok, skal du fortælle det til din læge.

Din læge vil med passende mellemrum foretage nødvendige laboratorietests for at sikre, at du har

tilstrækkelige faktor VIII-niveauer. Dette er især vigtigt, hvis du skal have udført en større operation.

Anvendelse hos børn og voksne

(i alderen 0 til 18 år)

Til behandling af blødning afviger dosen til børn ikke fra den, der gives til voksne patienter.

Til forebyggelse af blødninger hos børn under 6 år anbefales doser på 20 til 50 IE pr. kg.

legemsvægt 3 til 4 gange om ugen. Indgivelse af ADVATE til børn (intravenøst) afviger ikke fra

indgivelse til voksne. Et centralt venekateter kan være nødvendigt for at tillade hyppige infusioner af

faktor VIII-produkter.

Sådan gives ADVATE

ADVATE injiceres normalt i en vene (intravenøst) af din læge eller sygeplejerske eller dig selv, efter

du har fået den nødvendige træning. Til sidst i denne indlægsseddel finde du en detaljeret instruktion

til selv-indgivelse.

Hvis du har brugt for meget ADVATE

Brug ADVATE præcis som din læge har sagt. Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, hvis du er

usikker. Kontakt lægen eller sundhedspersonalet så hurtigt som muligt, hvis du injicerer mere

ADVATE end anbefalet.

Hvis du har glemt at bruge ADVATE

Du må ikke injicere en dobbeltdosis som erstatning for en glemt dosis. Tag i stedet næste, planlagte

dosis, og fortsæt i henhold til din læges anvisninger.

Hvis du holder op med at bruge ADVATE

Hold ikke op med at bruge ADVATE uden at kontakte din læge eller sundhedspersonalet.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet hvis der er noget, du er i tvivl om eller føler dig usikker på.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hvis der opstår en

alvorlig, pludselig allergisk

(anafylaktisk)

reaktion

skal

injektionen

stoppes

øjeblikkeligt

. Du skal

kontakte din læge straks,

hvis du får en eller flere af følgende tidlige tegn på

en allergisk reaktion:

Udslæt, nældefeber, hævelse, kløen,

opsvulmede læber og tunge,

åndedrætsbesvær, besvær med at trække vejret, trykken for brystet,

generel følelse af utilpashed,

svimmelhed og tab af bevidsthed.

Ved alvorlige symptomer, som åndedrætsbesvær og (næsten) besvimelse, er omgående

lægebehandling påkrævet.

Hos børn, som ikke tidligere har været i behandling med faktor VIII-lægemidler, er det meget

almindeligt (flere end 1 ud af 10 brugere), at der udvikles inhibitor-antistoffer (se punkt 2), mens hos

patienter, som tidligere har modtaget behandling med faktor VIII (flere end 150 behandlingsdage), er

risikoen ikke almindelig (færre end 1 ud af 100 brugere). Hvis det sker, kan din eller dit barns medicin

stoppe med at virke korrekt, og du eller dit barn kan opleve vedvarende blødning. Kontakt i så fald

straks din læge.

Meget almindelige bivirkninger

(forekommer hos flere end 1 ud af 10 brugere)

Udvikling af antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII (hos børn, som ikke tidligere har været i

behandling med faktor VIII-lægemidler).

Almindelige bivirkninger (forekommer hos 1 ud af 10 brugere)

Hovedpine og feber.

Ikke almindelige bivirkninger (forekommer hos 1 ud af 100 brugere)

Udvikling af antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII (hos patienter, som tidligere har modtaget

behandling med faktor VIII (flere end 150 behandlingsdage)), svimmelhed, influenza, besvimelse,

unormal hjerterytme (puls), røde, kløende knopper på huden, ubehag i brystet, blåt mærke på

injektionsstedet, reaktion på injektionsstedet

,

kløe, øget svedtendens, usædvanlig smag i munden,

rødme og varmefornemmelse i ansigtet, migræne, hukommelsestab, kuldegysninger, diarré, kvalme,

opkastning, åndenød, ondt i halsen, infektion i lymfekar, bleghed, øjenbetændelse, udslæt, hedeture,

hævede fødder, ankler og hænder, nedsat antal af de røde blodlegemer, forhøjet antal af en type hvide

blodlegemer (monocytter) samt smerter i øvre del af maven eller i nedre del af brystet.

Ved kirurgiske indgreb

kateterrelateret infektion, nedsat antal røde blodceller, hævelse af ben og led, forlænget blødning efter

fjernelse af dræn, nedsat faktor VIII-niveau og blodansamlinger efter operation.

Relateret til centralt venekateter (CVAD)

kateter-relateret infektion, systemisk infektion og blodprop lokalt ved katetret.

Bivirkninger med ukendt hyppighed (hyppighed kan ikke vurderes ud fra de tilgænglige data)

potentielt livstruende reaktioner (anafylaksi) og andre allergiske reaktioner (overfølsomhed), almene

gener (træthed og manglende energi).

Tal med lægen eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre, eller du

får bivirkninger, som ikke er nævnt her.

Hos børn kan endvidere ses følgende bivirkninger:

Ud over udvikling af antistoffer (inhibitorer) hos børn, der ikke var behandlet tidligere, og

komplikationer i forbindelse med katetre, blev der ikke set alderspecikke forskelle i bivirkningerne

i de kliniske forsøg.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge. Dette gælder også mulige bivirkninger,

som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du dine pårørende kan også indberette bivirkninger

direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at

indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af

dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Må ikke nedfryses.

I løbet af opbevaringstiden kan blisterpakningen med produktet opbevares ved stuetemperatur (ved

højst 25 °C) i en enkelt periode og i højst 6 måneder. I dette tilfælde er udløbsdatoen udgangen af

denne 6 måneders periode eller den udløbsdato, der er trykt på blisterpakningens etiket, hvis denne

dato kommer først. Datoen for, hvornår der er gået 6 måneder efter overflytning til stuetemperatur,

skal anføres på produktets karton. Efter opbevaring ved stuetemperatur må produktet ikke sættes

tilbage i køleskab.

Blisterpakningen med produktet skal opbevares i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Produktet er til engangsbrug. Kassér ubrugt væske på en passende måde.

Anvend produktet straks efter fuldstændig opløsning af pulveret.

Opbevar ikke produktet i køleskab efter opløsning.

Spørg på apoteket hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

ADVATE indeholder:

Aktivt stof: octocog alfa (human koagulationsfaktor VIII fremstillet med rekombinant DNA-

teknologi). Hvert hætteglas med pulver indeholder

nominelt 250, 500, 1000, 1500, 2000 eller 3000 IE octocog alfa.

Øvrige indholdsstoffer: mannitol, natriumchlorid, histidin, trehalose, calciumchlorid,

trometamol, polysorbat 80 og glutathion (reduceret).

Hætteglas med solvens:

5 ml sterilt vand til injektionsvæsker

Udseende og pakningsstørrelse

ADVATE er et hvidt til off-white sprødt pulver.

Efter rekonstitution er opløsningen klar, farveløs og fri for fremmede partikler.

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Wien

Østrig

Tlf: +44(0)1256 894 959

e-mail: medinfoEMEA@shire.com

Fremstillere:

Baxalta Belgium Manufacturing SA

Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines

Belgien

Baxter SA

Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines

Belgien

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Instruktioner for opløsning og indgivelse

ADVATE må ikke blandes med andre lægemidler eller solvenser.

Det anbefales stærkt, at produktets navn og batchnummer registreres, hver gang ADVATE indgives.

Instruktioner til opløsning

Må ikke anvendes efter udløbsdatoen, der fremgår af etiket og karton.

Må ikke bruges, hvis låget ikke er fuldstændigt forseglet på blisterpakningen.

Opbevar ikke produktet i køleskab efter opløsning.

Hvis produktet fortsat opbevares i et køleskab, tages den forseglede blisterpakning

(indeholdende hætteglas med pulver og solvens, som på forhånd er samlet med systemet til

rekonstitution) ud af køleskabet og bringes til rumtemperatur (mellem 15 °C og 25 °C).

Vask hænderne grundigt med sæbe og varmt vand.

Åbn pakningen med ADVATE ved at trække låget af. Fjern BAXJECT III-systemet fra

blisterpakningen.

Anbring ADVATE på en jævn overflade med solvens-hætteglasset øverst (Fig. 1). Solvens-

hætteglasset har en blå stribe. Fjern ikke den blå hætte. Dette gøres på et senere trin.

Mens den ene hånd holder om hætteglasset med ADVATE i BAXJECT III-systemet, presses

den anden hånd fast ned mod solvens-hætteglasset, indtil systemet er helt sammenpresset, og

solvensen flyder ned i hætteglasset med ADVATE (Fig. 2). Vend eller vip ikke systemet før

overførslen er helt afsluttet.

Kontroller, at solvenset er fuldstændigt overført. Sving forsigtigt rundt, indtil alt stof er opløst.

Vær sikker på, at ADVATE-pulveret er fuldstændig opløst, ellers vil den rekonstituerede

opløsning ikke passere gennem udstyrets filter. Produktet opløses hurtigt (normalt på mindre

end 1 minut). Efter rekonstitution skal opløsningen fremstå klar, farveløs og fri for fremmede

partikler.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Instruktioner i injektion:

Aseptisk teknik er påkrævet under indgivelsen.

Det er nødvendigt at anvende en luer-lock sprøjte ved indgivelse.

Vigtig information

Forsøg ikke selv at foretage injektionen, hvis du ikke har fået speciel træning i dette af din læge

eller sygehuspersonalet.

Undersøg den tilberedte opløsning for småpartikler og misfarvning inden indgivelse

(opløsningen skal være klar, farveløs og fri for fremmede partikler).

Anvend ikke ADVATE, hvis opløsningen er grumset eller ikke fuldstændig opløst.

Fjern den blå hætte fra BAXJECT III. Træk ikke luft ind i sprøjten. Tilslut sprøjten til

BAXJECT III.

Vend systemet på hovedet (hætteglasset med den rekonstituerede opløsning skal være foroven).

Træk den rekonstituerede opløsning ind i sprøjten ved at trække stemplet langsomt tilbage.

Sprøjten frakobles.

Tilslut en butterflynål til sprøjten, og injicer den rekonstituerede opløsning i en vene.

Opløsningen bør indgives langsomt, ved en hastighed bestemt af patientens velbefindende,

og må ikke overstige 10 ml per minut. (se afsnit 4 ”Bivirkninger”).

Kassér uanvendt opløsning i henhold til lokale retningslinjer.

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

Behandling ved behov

I tilfælde af følgende hæmorragiske tilstande bør faktor VIII-aktiviteten ikke være mindre end det

anførte plasma-aktivitetsniveau (i % af normal eller IE/dl) i den tilsvarende periode. Følgende skema

kan bruges som vejledning til dosering ved blødningsepisoder og kirurgiske indgreb.

Dosen samt hyppigheden for indgivelse bør tilpasses det kliniske respons i hvert enkelt tilfælde. Under

visse omstændigheder (f.eks. i tilfælde af en lav titer-inhibitor) kan det være nødvendigt at indgive

større doser end dem, som beregnes ved brug af formlen.

Blødningsgrad/type af

kirurgi

Krævet faktor VIII-niveau

(% eller IE/dl)

Hyppighed af doser

(timer)/behandlingsvarighed (dage)

Blødning

Tidlig hæmartrose,

muskelblødning eller oral

blødning.

Mere udbredt hæmartrose,

muskelblødning eller

hæmatom.

Livstruende blødninger.

20-40

30-60

60-100

Gentag injektionen hver 12. til 24. time

(8. til 24. time for patienter under 6 år)

mindst 1 dag, indtil blødningsepisoden,

kendetegnet ved smerter, er gået i ro

eller opheling er begyndt.

Gentag injektionen hver 12. til 24. time

(8. til 24. time for patienter under 6 år)

i 3-4 dage eller mere, indtil smerte og

akut nedsat funktion er forsvundet.

Gentag injektionen hver 8. til 24. time

(6. til 12. time for patienter under 6 år),

indtil faren er drevet over.

Kirurgi

Mindre

inklusive udtrækning af

tænder.

Større

30-60

80-100

(præ- og postoperativ)

Hver 24. time (12. til 24. time for

patienter under 6 år), mindst 1 dag,

indtil opheling er begyndt.

Gentag injektionen hver 8. til 24. time

(6. til 24. time for patienter under 6 år),

indtil passende sårheling, herefter

fortsættes behandling i yderligere

mindst 7 dage for at vedligeholde

en faktor VIII –aktivitet på 30 %

til 60 % (IE/dl).

Indlægsseddel: Information til brugeren

ADVATE 250 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

ADVATE 500 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

ADVATE 1000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

ADVATE 1500 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

Octocog alfa (rekombinant humant koagulationsfaktor VIII)

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret ADVATE til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her.

Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge ADVATE

Sådan skal du bruge ADVATE

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

ADVATE indeholder det aktive stof octocog alfa. Det er en rekombinant human koagulationsfaktor

VIII fremstillet ved rekombinant DNA teknologi. Faktor VIII er nødvendig, for at blodet kan størkne

og stoppe blødninger. Hos patienter med hæmofili A (en kønsbunden, arvelig blødersygdom) mangler

dette stof, eller det virker ikke ordentligt.

ADVATE anvendes til behandling og forebyggelse af blødning til patienter i alle aldersgrupper med

hæmofili A (en arvelig blødersygdom forårsaget af mangel på faktor VIII).

ADVATE er fremstillet uden tilsætning af protein fra mennesker eller dyr under hele

fremstillingsprocessen.

2.

Det skal du vide, før du begynder at bruge ADVATE

Brug ikke ADVATE

hvis du er allergisk over for octocog alfa eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(angivet i punkt 6).

hvis du er allergisk overfor muse- eller hamsterprotein.

Hvis du er usikker, så spørg din læge.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du bruger ADVATE. Du skal fortælle det til din læge, hvis du før er blevet

behandlet med faktor VIII produkter, især hvis du har udviklet inhibitorer (antistoffer). Der kan være

en risiko for, at det sker igen. Inhibitorer er antistoffer, der blokerer for faktor VIII og dermed

nedsætter den ADVATEs evne til at forebygge eller kontrollere blødning. Udvikling af inhibitorer er

en kendt komplikation ved behandling af hæmofili A. Hvis din blødning ikke kommer under kontrol

med ADVATE, skal du straks fortælle det til lægen.

Der er en sjælden risiko for, at du får en anafylaktisk reaktion (en alvorlig, pludselig allergisk reaktion)

mod ADVATE. Du bør være opmærksom på tidlige tegn på allergiske reaktioner, så som udslæt,

nældefeber, hævelse, kløen, opsvulmede læber og tunge, åndedrætsbesvær, besværet åndedræt, trykken

for brystet, generel følelse af utilpashed og svimmelhed. Disse symptomer kan være de første tegn på

et anafylaktisk shock, der desuden kan omfatte ekstrem svimmelhed, besvimelse og ekstremt svært ved

at trække vejret.

Hvis du får nogle af disse symptomer, skal du straks stoppe injektionen og kontakte din læge eller

sundhedspersonalet. Alvorlige symptomer som f.eks. åndedrætsbesvær og (næsten) besvimelse kræver

omgående lægebehandling.

Patienter der udvikler faktor VIII-inhibitorer

Udvikling af inhibitorer (antistoffer) er en kendt komplikation, som kan opstå under behandling med

alle faktor VIII-lægemidler. Disse inhibitorer stopper behandlingen i at arbejde korrekt, især ved høje

niveauer, og du eller dit barn vil blive overvåget nøje for udvikling af disse inhibitorer. Fortæl det

straks til lægen, hvis din eller dit barns blødning ikke holdes under kontrol med ADVATE.

Børn og voksne

De anførte advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn (i alderen 0 til 18 år).

Brug af anden medicin sammen med ADVATE

Fortæl det til lægen, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du bruger dette lægemiddel.

Trafik- og arbejdssikkerhed

ADVATE har ingen indflydelse på din evne til at køre bil, motorcykel eller cykel eller til at arbejde

med værktøj og maskiner.

ADVATE indeholder natrium

Denne medicin indeholder 0,45 mmol natrium (10 mg) per hætteglas. Dette må tages i betragtning for

patienter på en kontrolleret natriumdiæt.

Forkert indgivelse af ADVATE

Forkert indgivelse (injektion i en arterie eller uden for blodåren) bør undgås, da der kan opstå milde,

kortvarige reaktioner på injektionsstedet, f.eks. udslæt og rødmen.

3.

Sådan skal du bruge ADVATE

Behandling med ADVATE vil blive sat i gang af en læge med erfaring i behandling af patienter med

hæmofili A.

Din læge vil beregne din ADVATE-dosis (i internationale enheder eller IE) ud fra din tilstand og din

vægt, og ud fra om ADVATE skal bruges til at forebygge eller stoppe blødning. Hvor tit du skal tage

ADVATE afhænger af, hvor godt det virker for dig. Normalt er erstatningsbehandling med ADVATE

en livslang behandling.

Brug altid lægemidlet nøjagtigt som beskrevet i denne indlægsseddel eller efter lægens anvisning.

Er du i tvivl, så spørg lægen.

Forebyggelse af blødning

Den sædvanlige dosis octocog alfa vil ligge mellem 20 til 40 IE pr. kg legemsvægt, som indgives

med 2 til 3 dages mellemrum. Dog kan det i nogle tilfælde, især hos yngre patienter, være nødvendigt

med et øget dosis-interval eller en højere dosis.

Behandling af blødning

Udregning af din dosis af octocog alfa er afhængig af din legemsvægt samt af det faktor VIII-niveau,

der skal nås. Omfang samt blødningssted har betydning for det faktor VIII-niveau, der skal opnås.

Dosis IE = legemsvægt (kg) x den ønskede faktor VIII-stigning (% af normal) x 0,5

Hvis du mener, at ADVATE ikke virker godt nok, skal du fortælle det til din læge.

Din læge vil med passende mellemrum foretage nødvendige laboratorietests for at sikre, at du har

tilstrækkelige faktor VIII-niveauer. Dette er især vigtigt, hvis du skal have udført en større operation.

Anvendelse hos børn og voksne

(i alderen 0 til 18 år)

Til behandling af blødning afviger dosen til børn ikke fra den, der gives til voksne patienter.

Til forebyggelse af blødninger hos børn under 6 år anbefales doser på 20 til 50 IE pr. kg.

legemsvægt 3 til 4 gange om ugen. Indgivelse af ADVATE til børn (intravenøst) afviger ikke fra

indgivelse til voksne. Et centralt venekateter kan være nødvendigt for at tillade hyppige infusioner af

faktor VIII-produkter. Dette lægemiddel fås med 5 ml solvens og 2 ml solvens. For udgaven med 2 ml

findes der imidlertid ingen dokumentation for brug til børn under 2 år.

På grund af den mindre injektionsvolumen, hvis ADVATE opløses i 2 ml, er der endnu mindre tid til

at reagere, hvis der opstår overfølsomhedsreaktioner under en injektion. Vær derfor særligt forsigtig

under injektion af ADVATE opløst i 2 ml, især hos børn.

Sådan gives ADVATE

ADVATE injiceres normalt i en vene (intravenøst) af din læge eller sygeplejerske eller dig selv, efter

du har fået den nødvendige træning. Til sidst i denne indlægsseddel finde du en detaljeret instruktion

til selv-indgivelse.

Hvis du har brugt for meget ADVATE

Brug ADVATE præcis som din læge har sagt. Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, hvis du er

usikker. Kontakt lægen eller sundhedspersonalet så hurtigt som muligt, hvis du injicerer mere

ADVATE end anbefalet.

Hvis du har glemt at bruge ADVATE

Du må ikke injicere en dobbeltdosis som erstatning for en glemt dosis. Tag i stedet næste, planlagte

dosis, og fortsæt i henhold til din læges anvisninger.

Hvis du holder op med at bruge ADVATE

Hold ikke op med at bruge ADVATE uden at kontakte din læge eller sundhedspersonalet.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet hvis der er noget, du er i tvivl om eller føler dig usikker på.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hvis der opstår en

alvorlig, pludselig allergisk

(anafylaktisk)

reaktion

skal

injektionen

stoppes

øjeblikkeligt

. Du skal

kontakte din læge straks,

hvis du får en eller flere af følgende tidlige tegn på

en allergisk reaktion:

Udslæt, nældefeber, hævelse, kløen,

opsvulmede læber og tunge,

åndedrætsbesvær, besvær med at trække vejret, trykken for brystet,

generel følelse af utilpashed,

svimmelhed og tab af bevidsthed.

Ved alvorlige symptomer, som åndedrætsbesvær og (næsten) besvimelse, er omgående

lægebehandling påkrævet.

Hos børn, som ikke tidligere har været i behandling med faktor VIII-lægemidler, er det meget

almindeligt (flere end 1 ud af 10 brugere), at der udvikles inhibitor-antistoffer (se punkt 2), mens hos

patienter, som tidligere har modtaget behandling med faktor VIII (flere end 150 behandlingsdage), er

risikoen ikke almindelig (færre end 1 ud af 100 brugere). Hvis det sker, kan din eller dit barns medicin

stoppe med at virke korrekt, og du eller dit barn kan opleve vedvarende blødning. Kontakt i så fald

straks din læge.

Meget almindelige bivirkninger

(forekommer hos flere end 1 ud af 10 brugere)

Udvikling af antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII (hos børn, som ikke tidligere har været i

behandling med faktor VIII-lægemidler).

Almindelige bivirkninger (forekommer hos 1 ud af 10 brugere)

Hovedpine og feber.

Ikke almindelige bivirkninger (forekommer hos 1 ud af 100 brugere)

Udvikling af antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII (hos patienter, som tidligere har modtaget

behandling med faktor VIII (flere end 150 behandlingsdage)), svimmelhed, influenza, besvimelse,

unormal hjerterytme (puls), røde, kløende knopper på huden, ubehag i brystet, blåt mærke på

injektionsstedet, reaktion på injektionsstedet

,

kløe, øget svedtendens, usædvanlig smag i munden,

rødme og varmefornemmelse i ansigtet, migræne, hukommelsestab, kuldegysninger, diarré, kvalme,

opkastning, åndenød, ondt i halsen, infektion i lymfekar, bleghed, øjenbetændelse, udslæt, hedeture,

hævede fødder, ankler og hænder, nedsat antal af de røde blodlegemer, forhøjet antal af en type hvide

blodlegemer (monocytter) samt smerter i øvre del af maven eller i nedre del af brystet.

Ved kirurgiske indgreb

kateterrelateret infektion, nedsat antal røde blodceller, hævelse af ben og led, forlænget blødning efter

fjernelse af dræn, nedsat faktor VIII-niveau og blodansamlinger efter operation.

Relateret til centralt venekateter (CVAD)

kateter-relateret infektion, systemisk infektion og blodprop lokalt ved katetret.

Bivirkninger med ukendt hyppighed (hyppighed kan ikke vurderes ud fra de tilgænglige data)

potentielt livstruende reaktioner (anafylaksi) og andre allergiske reaktioner (overfølsomhed), almene

gener (træthed og manglende energi).

Tal med lægen eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre, eller du

får bivirkninger, som ikke er nævnt her.

Hos børn kan endvidere ses følgende bivirkninger:

Ud over udvikling af antistoffer (inhibitorer) hos børn, der ikke var behandlet tidligere, og

komplikationer i forbindelse med katetre, blev der ikke set alderspecikke forskelle i bivirkningerne i

de kliniske forsøg.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge. Dette gælder også mulige bivirkninger,

som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du dine pårørende kan også indberette bivirkninger

direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at

indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette

lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Må ikke nedfryses.

I løbet af opbevaringstiden kan hætteglasset med pulver opbevares ved stuetemperatur (ved

højst 25 °C) i en enkelt periode og i højst 6 måneder. I dette tilfælde er udløbsdatoen udgangen af

denne 6 måneders periode eller den udløbsdato, der er tryk på hætteglassets etiket, hvis denne dato

kommer først. Datoen for, hvornår der er gået 6 måneder efter overflytning til stuetemperatur, skal

anføres på produktets karton. Efter opbevaring ved stuetemperatur må produktet ikke sættes tilbage

i køleskab.

Hætteglasset skal opbevares i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Produktet er til engangsbrug. Kassér ubrugt væske på en passende måde.

Anvend produktet straks efter fuldstændig opløsning af pulveret.

Opbevar ikke produktet i køleskab efter opløsning.

Spørg på apoteket hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

ADVATE indeholder:

Aktivt stof: octocog alfa (human koagulationsfaktor VIII fremstillet med rekombinant DNA-

teknologi). Hvert hætteglas med pulver indeholder nominelt 250, 500, 1000 eller 1500 IE

octocog alfa.

Øvrige indholdsstoffer: mannitol, natriumchlorid, histidin, trehalose, calciumchlorid,

trometamol, polysorbat 80 og glutathion (reduceret).

Hætteglas med solvens:

2 ml sterilt vand til injektionsvæsker

Udseende og pakningsstørrelse

ADVATE er et hvidt til off-white sprødt pulver.

Efter rekonstitution er opløsningen klar, farveløs og fri for fremmede partikler.

Hver pakning indeholder også et udstyr til rekonstitution (BAXJECT II).

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Wien

Østrig

Tlf: +44(0)1256 894 959

e-mail: medinfoEMEA@shire.com

Fremstillere:

Baxalta Belgium Manufacturing SA

Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines

Belgien

Baxter SA

Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines

Belgien

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Instruktioner for opløsning og indgivelse

Anvend en aseptisk teknik under opløsning af opløsningen og ved indgivelse.

Ved tilberedning af opløsningen skal det steriliserede vand til injektionsvæsker og udstyret til

opløsning, som følger med hver pakning af ADVATE, anvendes. ADVATE må ikke blandes med

andre lægemidler eller solvenser.

Det anbefales stærkt, at produktets navn og batchnummer registreres, hver gang ADVATE indgives.

Instruktioner til opløsning

Må ikke anvendes efter udløbsdatoen, der fremgår af etiket og karton.

Anvend ikke BAXJECT II-udstyret, hvis den sterile pakning er beskadiget eller viser tegn på

forringelse, som vist med dette symbol:

Opbevar ikke produktet i køleskab efter opløsning.

Hvis produktet er opbevaret i køleskab, tages både ADVATE pulver og sterilt vand til

injektionsvæsker, hætteglas med solvens ud af køleskabet og bringes til rumtemperatur

(mellem 15 og 25 °C).

Vask hænderne grundigt med sæbe og varmt vand.

Fjern kapslerne fra pulver- og solvens-hætteglassene.

Rens propperne med alkoholkompresser. Anbring hætteglassene på en jævn, ren overflade.

Åben pakningen med BAXJECT II-udstyret ved at trække papirlåget af uden at røre indersiden

(Fig. A). Fjern ikke udstyret fra pakningen. Anvend ikke BAXJECT II-udstyret, hvis den sterile

pakning er beskadiget eller viser tegn på forringelse.

Vend pakningen om og indsæt den klare plastik-spike gennem proppen på solvenset. Tag fat om

pakningens kanter og træk emballagen af BAXJECT II (Fig. B). Fjern ikke den blå hætte fra

BAXJECT II-udstyret.

Til rekonstitution må kun anvendes sterilt vand til injektionsvæsker samt udstyret til

rekonstitution, som findes i pakningen. Med BAXJECT II fastgjort til solvens-hætteglasset

vendes systemet om, således at solvens-hætteglasset er foroven på udstyret. Indsæt den hvide

plastik-spike gennem ADVATE-pulverproppen. Vakuummet vil trække solvenset ind

i ADVATE-pulverhætteglasset (Fig. C).

Sving forsigtigt rundt, indtil alt stof er opløst. Vær sikker på, at ADVATE er fuldstændig opløst,

ellers vil den rekonstituerede opløsning ikke passere gennem udstyrets filter. Produktet opløses

hurtigt (normalt på mindre end 1 minut). Efter rekonstitution skal opløsningen fremstå klar,

farveløs og fri for fremmede partikler.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Instruktioner i injektion:

Det er nødvendigt at anvende en luer-lock sprøjte ved indgivelse.

Vigtig information

Forsøg ikke selv at foretage injektionen, hvis du ikke har fået speciel træning i dette af din læge

eller sygehuspersonalet.

Undersøg den tilberedte opløsning for småpartikler og misfarvning inden indgivelse

(opløsningen skal være klar, farveløs og fri for fremmede partikler).

Anvend ikke ADVATE, hvis opløsningen er grumset eller ikke fuldstændig opløst.

Fjern den blå hætte fra BAXJECT II. Træk ikke luft ind i sprøjten. Tilslut sprøjten til

BAXJECT II (Fig. d).

Vend systemet på hovedet (hætteglasset med den rekonstituerede opløsning skal være foroven).

Træk den rekonstituerede opløsning ind i sprøjten ved at trække stemplet langsomt tilbage

(Fig. E).

Sprøjten frakobles.

Tilslut en butterflynål til sprøjten, og injicer den rekonstituerede opløsning i en vene.

Opløsningen bør indgives langsomt, ved en hastighed bestemt af patientens velbefindende,

og må ikke overstige 10 ml per minut. (se afsnit 4 ”Bivirkninger”).

Kassér uanvendt opløsning i henhold til lokale retningslinjer.

Fig. d

Fig. e

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

Behandling ved behov

I tilfælde af følgende hæmorragiske tilstande bør faktor VIII-aktiviteten ikke være mindre end det

anførte plasma-aktivitetsniveau (i % af normal eller IE/dl) i den tilsvarende periode. Følgende skema

kan bruges som vejledning til dosering ved blødningsepisoder og kirurgiske indgreb.

Dosen samt hyppigheden for indgivelse bør tilpasses det kliniske respons i hvert enkelt tilfælde. Under

visse omstændigheder (f.eks. i tilfælde af en lav titer-inhibitor) kan det være nødvendigt at indgive

større doser end dem, som beregnes ved brug af formlen.

Blødningsgrad/type af

kirurgi

Krævet faktor VIII-niveau

(% eller IE/dl)

Hyppighed af doser

(timer)/behandlingsvarighed (dage)

Blødning

Tidlig hæmartrose,

muskelblødning eller oral

blødning.

Mere udbredt hæmartrose,

muskelblødning eller

hæmatom.

Livstruende blødninger.

20-40

30-60

60-100

Gentag injektionen hver 12. til 24. time

(8. til 24. time for patienter under 6 år)

mindst 1 dag, indtil blødningsepisoden,

kendetegnet ved smerter, er gået i ro

eller opheling er begyndt.

Gentag injektionen hver 12. til 24. time

(8. til 24. time for patienter under 6 år)

i 3-4 dage eller mere, indtil smerte og

akut nedsat funktion er forsvundet.

Gentag injektionen hver 8. til 24. time

(6. til 12. time for patienter under 6 år),

indtil faren er drevet over.

Kirurgi

Mindre

inklusive udtrækning af

tænder.

Større

30-60

80-100

(præ- og postoperativ)

Hver 24. time (12. til 24. time for

patienter under 6 år), mindst 1 dag, indtil

opheling er begyndt.

Gentag injektionen hver 8. til 24. time

(6. til 24. time for patienter under 6 år),

indtil passende sårheling, herefter

fortsættes behandling i yderligere

mindst 7 dage for at vedligeholde

en faktor VIII –aktivitet på 30 %

til 60 % (IE/dl).

Indlægsseddel: Information til brugeren

ADVATE 250 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

ADVATE 500 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

ADVATE 1000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

ADVATE 1500 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

Octocog alfa (rekombinant humant koagulationsfaktor VIII)

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret ADVATE til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her.

Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge ADVATE

Sådan skal du bruge ADVATE

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

ADVATE indeholder det aktive stof octocog alfa. Det er en rekombinant human koagulationsfaktor

VIII fremstillet ved rekombinant DNA teknologi. Faktor VIII er nødvendig, for at blodet kan størkne

og stoppe blødninger. Hos patienter med hæmofili A (en kønsbunden, arvelig blødersygdom) mangler

dette stof, eller det virker ikke ordentligt.

ADVATE anvendes til behandling og forebyggelse af blødning til patienter i alle aldersgrupper med

hæmofili A (en arvelig blødersygdom forårsaget af mangel på faktor VIII).

ADVATE er fremstillet uden tilsætning af protein fra mennesker eller dyr under hele

fremstillingsprocessen.

2.

Det skal du vide, før du begynder at bruge ADVATE

Brug ikke ADVATE

hvis du er allergisk over for octocog alfa eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(angivet i punkt 6).

hvis du er allergisk overfor muse- eller hamsterprotein.

Hvis du er usikker, så spørg din læge.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du bruger ADVATE. Du skal fortælle det til din læge, hvis du før er blevet

behandlet med faktor VIII produkter, især hvis du har udviklet inhibitorer (antistoffer). Der kan være

en risiko for, at det sker igen. Inhibitorer er antistoffer, der blokerer for faktor VIII og dermed

nedsætter den ADVATEs evne til at forebygge eller kontrollere blødning. Udvikling af inhibitorer er

en kendt komplikation ved behandling af hæmofili A. Hvis din blødning ikke kommer under kontrol

med ADVATE, skal du straks fortælle det til lægen.

Der er en sjælden risiko for, at du får en anafylaktisk reaktion (en alvorlig, pludselig allergisk reaktion)

mod ADVATE. Du bør være opmærksom på tidlige tegn på allergiske reaktioner, så som udslæt,

nældefeber, hævelse, kløen, opsvulmede læber og tunge, åndedrætsbesvær, besværet åndedræt, trykken

for brystet, generel følelse af utilpashed og svimmelhed. Disse symptomer kan være de første tegn på

et anafylaktisk shock, der desuden kan omfatte ekstrem svimmelhed, besvimelse og ekstremt svært ved

at trække vejret.

Hvis du får nogle af disse symptomer, skal du straks stoppe injektionen og kontakte din læge eller

sundhedspersonalet. Alvorlige symptomer som f.eks. åndedrætsbesvær og (næsten) besvimelse kræver

omgående lægebehandling.

Patienter der udvikler faktor VIII-inhibitorer

Udvikling af inhibitorer (antistoffer) er en kendt komplikation, som kan opstå under behandling med

alle faktor VIII-lægemidler. Disse inhibitorer stopper behandlingen i at arbejde korrekt, især ved høje

niveauer, og du eller dit barn vil blive overvåget nøje for udvikling af disse inhibitorer. Fortæl det

straks til lægen, hvis din eller dit barns blødning ikke holdes under kontrol med ADVATE.

Børn og voksne

De anførte advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn (i alderen 0 til 18 år).

Brug af anden medicin sammen med ADVATE

Fortæl det til lægen, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du bruger dette lægemiddel.

Trafik- og arbejdssikkerhed

ADVATE har ingen indflydelse på din evne til at køre bil, motorcykel eller cykel eller til at arbejde

med værktøj og maskiner.

ADVATE indeholder natrium

Denne medicin indeholder 0,45 mmol natrium (10 mg) per hætteglas. Dette må tages i betragtning for

patienter på en kontrolleret natriumdiæt.

Forkert indgivelse af ADVATE

Forkert indgivelse (injektion i en arterie eller uden for blodåren) bør undgås, da der kan opstå milde,

kortvarige reaktioner på injektionsstedet, f.eks. udslæt og rødmen.

3.

Sådan skal du bruge ADVATE

Behandling med ADVATE vil blive sat i gang af en læge med erfaring i behandling af patienter med

hæmofili A.

Din læge vil beregne din ADVATE-dosis (i internationale enheder eller IE) ud fra din tilstand og din

vægt, og ud fra om ADVATE skal bruges til at forebygge eller stoppe blødning. Hvor tit du skal tage

ADVATE afhænger af, hvor godt det virker for dig. Normalt er erstatningsbehandling med ADVATE

en livslang behandling.

Brug altid lægemidlet nøjagtigt som beskrevet i denne indlægsseddel eller efter lægens anvisning.

Er du i tvivl, så spørg lægen.

Forebyggelse af blødning

Den sædvanlige dosis octocog alfa vil ligge mellem 20 til 40 IE pr. kg legemsvægt, som indgives

med 2 til 3 dages mellemrum. Dog kan det i nogle tilfælde, især hos yngre patienter, være nødvendigt

med et øget dosis-interval eller en højere dosis.

Behandling af blødning

Udregning af din dosis af octocog alfa er afhængig af din legemsvægt samt af det faktor VIII-niveau,

der skal nås. Omfang samt blødningssted har betydning for det faktor VIII-niveau, der skal opnås.

Dosis IE = legemsvægt (kg) x den ønskede faktor VIII-stigning (% af normal) x 0,5

Hvis du mener, at ADVATE ikke virker godt nok, skal du fortælle det til din læge.

Din læge vil med passende mellemrum foretage nødvendige laboratorietests for at sikre, at du har

tilstrækkelige faktor VIII-niveauer. Dette er især vigtigt, hvis du skal have udført en større operation.

Anvendelse hos børn og voksne

(i alderen 0 til 18 år)

Til behandling af blødning afviger dosen til børn ikke fra den, der gives til voksne patienter.

Til forebyggelse af blødninger hos børn under 6 år anbefales doser på 20 til 50 IE pr. kg.

legemsvægt 3 til 4 gange om ugen. Indgivelse af ADVATE til børn (intravenøst) afviger ikke fra

indgivelse til voksne. Et centralt venekateter kan være nødvendigt for at tillade hyppige infusioner af

faktor VIII-produkter. Dette lægemiddel fås med 5 ml solvens og 2 ml solvens. For udgaven med 2 ml

findes der imidlertid ingen dokumentation for brug til børn under 2 år.

På grund af den mindre injektionsvolumen, hvis ADVATE opløses i 2 ml, er der endnu mindre tid til

at reagere, hvis der opstår overfølsomhedsreaktioner under en injektion. Vær derfor særligt forsigtig

under injektion af ADVATE opløst i 2 ml, især hos børn.

Sådan gives ADVATE

ADVATE injiceres normalt i en vene (intravenøst) af din læge eller sygeplejerske eller dig selv, efter

du har fået den nødvendige træning. Til sidst i denne indlægsseddel finde du en detaljeret instruktion

til selv-indgivelse.

Hvis du har brugt for meget ADVATE

Brug ADVATE præcis som din læge har sagt. Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, hvis du er

usikker. Kontakt lægen eller sundhedspersonalet så hurtigt som muligt, hvis du injicerer mere

ADVATE end anbefalet.

Hvis du har glemt at bruge ADVATE

Du må ikke injicere en dobbeltdosis som erstatning for en glemt dosis. Tag i stedet næste, planlagte

dosis, og fortsæt i henhold til din læges anvisninger.

Hvis du holder op med at bruge ADVATE

Hold ikke op med at bruge ADVATE uden at kontakte din læge eller sundhedspersonalet.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet hvis der er noget, du er i tvivl om eller føler dig usikker på.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hvis der opstår en

alvorlig, pludselig allergisk

(anafylaktisk)

reaktion

skal

injektionen

stoppes

øjeblikkeligt

. Du skal

kontakte din læge straks,

hvis du får en eller flere af følgende tidlige tegn på

en allergisk reaktion:

Udslæt, nældefeber, hævelse, kløen,

opsvulmede læber og tunge,

åndedrætsbesvær, besvær med at trække vejret, trykken for brystet,

generel følelse af utilpashed,

svimmelhed og tab af bevidsthed.

Ved alvorlige symptomer, som åndedrætsbesvær og (næsten) besvimelse, er omgående

lægebehandling påkrævet.

Hos børn, som ikke tidligere har været i behandling med faktor VIII-lægemidler, er det meget

almindeligt (flere end 1 ud af 10 brugere), at der udvikles inhibitor-antistoffer (se punkt 2), mens hos

patienter, som tidligere har modtaget behandling med faktor VIII (flere end 150 behandlingsdage), er

risikoen ikke almindelig (færre end 1 ud af 100 brugere). Hvis det sker, kan din eller dit barns medicin

stoppe med at virke korrekt, og du eller dit barn kan opleve vedvarende blødning. Kontakt i så fald

straks din læge.

Meget almindelige bivirkninger

(forekommer hos flere end 1 ud af 10 brugere)

Udvikling af antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII (hos børn, som ikke tidligere har været i

behandling med faktor VIII-lægemidler).

Almindelige bivirkninger (forekommer hos 1 ud af 10 brugere)

Hovedpine og feber.

Ikke almindelige bivirkninger (forekommer hos 1 ud af 100 brugere)

Udvikling af antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII (hos patienter, som tidligere har modtaget

behandling med faktor VIII (flere end 150 behandlingsdage)), svimmelhed, influenza, besvimelse,

unormal hjerterytme (puls), røde, kløende knopper på huden, ubehag i brystet, blåt mærke på

injektionsstedet, reaktion på injektionsstedet

,

kløe, øget svedtendens, usædvanlig smag i munden,

rødme og varmefornemmelse i ansigtet, migræne, hukommelsestab, kuldegysninger, diarré, kvalme,

opkastning, åndenød, ondt i halsen, infektion i lymfekar, bleghed, øjenbetændelse, udslæt, hedeture,

hævede fødder, ankler og hænder, nedsat antal af de røde blodlegemer, forhøjet antal af en type hvide

blodlegemer (monocytter) samt smerter i øvre del af maven eller i nedre del af brystet.

Ved kirurgiske indgreb

kateterrelateret infektion, nedsat antal røde blodceller, hævelse af ben og led, forlænget blødning efter

fjernelse af dræn, nedsat faktor VIII-niveau og blodansamlinger efter operation.

Relateret til centralt venekateter (CVAD)

kateter-relateret infektion, systemisk infektion og blodprop lokalt ved katetret.

Bivirkninger med ukendt hyppighed (hyppighed kan ikke vurderes ud fra de tilgænglige data)

potentielt livstruende reaktioner (anafylaksi) og andre allergiske reaktioner (overfølsomhed), almene

gener (træthed og manglende energi).

Tal med lægen eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre, eller du

får bivirkninger, som ikke er nævnt her.

Hos børn kan endvidere ses følgende bivirkninger:

Ud over udvikling af antistoffer (inhibitorer) hos børn, der ikke var behandlet tidligere, og

komplikationer i forbindelse med katetre, blev der ikke set alderspecikke forskelle i bivirkningerne i

de kliniske forsøg.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge. Dette gælder også mulige bivirkninger,

som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du dine pårørende kan også indberette bivirkninger

direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at

indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette

lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Må ikke nedfryses.

I løbet af opbevaringstiden kan blisterpakningen med produktet opbevares ved stuetemperatur (ved

højst 25 °C) i en enkelt periode og i højst 6 måneder. I dette tilfælde er udløbsdatoen udgangen af

denne 6 måneders periode eller den udløbsdato, der er trykt på blisterpakningens etiket, hvis denne

dato kommer først. Datoen for, hvornår der er gået 6 måneder efter overflytning til stuetemperatur,

skal anføres på produktets karton. Efter opbevaring ved stuetemperatur må produktet ikke sættes

tilbage i køleskab.

Blisterpakningen med produktet skal opbevares i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Produktet er til engangsbrug. Kassér ubrugt væske på en passende måde.

Anvend produktet straks efter fuldstændig opløsning af pulveret.

Opbevar ikke produktet i køleskab efter opløsning.

Spørg på apoteket hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

ADVATE indeholder:

Aktivt stof: octocog alfa (human koagulationsfaktor VIII fremstillet med rekombinant DNA-

teknologi). Hvert hætteglas med pulver indeholder nominelt 250, 500, 1000 eller 1500 IE

octocog alfa.

Øvrige indholdsstoffer: mannitol, natriumchlorid, histidin, trehalose, calciumchlorid,

trometamol, polysorbat 80 og glutathion (reduceret).

Hætteglas med solvens:

2 ml sterilt vand til injektionsvæsker

Udseende og pakningsstørrelse

ADVATE er et hvidt til off-white sprødt pulver.

Efter rekonstitution er opløsningen klar, farveløs og fri for fremmede partikler.

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Wien

Østrig

Tlf: +44(0)1256 894 959

e-mail: medinfoEMEA@shire.com

Fremstillere:

Baxalta Belgium Manufacturing SA

Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines

Belgien

Baxter SA

Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines

Belgien

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Instruktioner for opløsning og indgivelse

ADVATE må ikke blandes med andre lægemidler eller solvenser.

Det anbefales stærkt, at produktets navn og batchnummer registreres, hver gang ADVATE indgives.

Instruktioner til opløsning

Må ikke anvendes efter udløbsdatoen, der fremgår af etiket og karton.

Må ikke anvendes, hvis låget ikke er fuldstændigt forseglet på blisterpakningen.

Opbevar ikke produktet i køleskab efter opløsning.

Hvis produktet fortsat opbevares i et køleskab, tages den forseglede blisterpakning

(indeholdende hætteglas med pulver og solvens, som på forhånd er samlet med systemet til

rekonstitution) ud af køleskabet og bringes til rumtemperatur (mellem 15 °C og 25 °C).

Vask hænderne grundigt med sæbe og varmt vand.

Åbn pakningen med ADVATE ved at trække låget af. Fjern BAXJECT III-systemet fra

blisterpakningen.

Anbring ADVATE på en jævn overflade med solvens-hætteglasset øverst (Fig. 1). Solvens-

hætteglasset har en blå stribe. Fjern ikke den blå hætte. Dette gøres på et senere trin.

Mens den ene hånd holder om hætteglasset med ADVATE i BAXJECT III-systemet, presses

den anden hånd fast ned mod solvens-hætteglasset, indtil systemet er helt sammenpresset, og

solvensen flyder ned i hætteglasset med ADVATE (Fig. 2). Vend eller vip ikke systemet før

overførslen er helt afsluttet.

Kontroller, at solvenset er fuldstændigt overført. Sving forsigtigt rundt, indtil alt stof er opløst.

Vær sikker på, at ADVATE-pulveret er fuldstændig opløst, ellers vil den rekonstituerede

opløsning ikke passere gennem udstyrets filter. Produktet opløses hurtigt (normalt på mindre

end 1 minut). Efter rekonstitution skal opløsningen fremstå klar, farveløs og fri for fremmede

partikler.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Instruktioner i injektion:

Aseptisk teknik er påkrævet under indgivelsen.

Det er nødvendigt at anvende en luer-lock sprøjte ved indgivelse.

Vigtig information

Forsøg ikke selv at foretage injektionen, hvis du ikke har fået speciel træning i dette af din læge

eller sygehuspersonalet.

Undersøg den tilberedte opløsning for småpartikler og misfarvning inden indgivelse

(opløsningen skal være klar, farveløs og fri for fremmede partikler).

Anvend ikke ADVATE, hvis opløsningen er grumset eller ikke fuldstændig opløst.

Fjern den blå hætte fra BAXJECT III. Træk ikke luft ind i sprøjten. Tilslut sprøjten til

BAXJECT III.

Vend systemet på hovedet (hætteglasset med den rekonstituerede opløsning skal være foroven).

Træk den rekonstituerede opløsning ind i sprøjten ved at trække stemplet langsomt tilbage.

Sprøjten frakobles.

Tilslut en butterflynål til sprøjten, og injicer den rekonstituerede opløsning i en vene.

Opløsningen bør indgives langsomt, ved en hastighed bestemt af patientens velbefindende,

og må ikke overstige 10 ml per minut. (se afsnit 4 ”Bivirkninger”).

Kassér uanvendt opløsning i henhold til lokale retningslinjer.

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

Behandling ved behov

I tilfælde af følgende hæmorragiske tilstande bør faktor VIII-aktiviteten ikke være mindre end det

anførte plasma-aktivitetsniveau (i % af normal eller IE/dl) i den tilsvarende periode. Følgende skema

kan bruges som vejledning til dosering ved blødningsepisoder og kirurgiske indgreb.

Dosen samt hyppigheden for indgivelse bør tilpasses det kliniske respons i hvert enkelt tilfælde. Under

visse omstændigheder (f.eks. i tilfælde af en lav titer-inhibitor) kan det være nødvendigt at indgive

større doser end dem, som beregnes ved brug af formlen.

Blødningsgrad/type af

kirurgi

Krævet faktor VIII-niveau

(% eller IE/dl)

Hyppighed af doser

(timer)/behandlingsvarighed (dage)

Blødning

Tidlig hæmartrose,

muskelblødning eller oral

blødning.

Mere udbredt hæmartrose,

muskelblødning eller

hæmatom.

Livstruende blødninger.

20-40

30-60

60-100

Gentag injektionen hver 12. til 24. time

(8. til 24. time for patienter under 6 år)

mindst 1 dag, indtil blødningsepisoden,

kendetegnet ved smerter, er gået i ro

eller opheling er begyndt.

Gentag injektionen hver 12. til 24. time

(8. til 24. time for patienter under 6 år)

i 3-4 dage eller mere, indtil smerte og

akut nedsat funktion er forsvundet.

Gentag injektionen hver 8. til 24. time

(6. til 12. time for patienter under 6 år),

indtil faren er drevet over.

Kirurgi

Mindre

inklusive udtrækning af

tænder.

Større

30-60

80-100

(præ- og postoperativ)

Hver 24. time (12. til 24. time for

patienter under 6 år), mindst 1 dag,

indtil opheling er begyndt.

Gentag injektionen hver 8. til 24. time

(6. til 24. time for patienter under 6 år),

indtil passende sårheling, herefter

fortsættes behandling i yderligere

mindst 7 dage for at vedligeholde

en faktor VIII –aktivitet på 30 %

til 60 % (IE/dl).

Bilag IV

Videnskabelige konklusioner

Videnskabelige konklusioner

Behandling af kongenit hæmofili er på nuværende tidspunkt baseret på profylaktisk eller

behovsbestemt erstatningsterapi med koagulationsfaktor VIII (FVIII). Produkter til FVIII-

erstatningsterapi kan generelt inddeles i to brede grupper: plasmaderiveret FVIII (pdFVIII) og

rekombinant FVIII (rFVIII). Der er godkendt en lang række enkeltprodukter med pdFVIII og rFVIII

til anvendelse i EU.

En vigtig komplikation ved FVIII-behandling er dannelse af IgG-alloantistoffer (inhibitorer), som

neutraliserer aktiviteten af FVIII, hvorved blødningskontrollen mistes. Patienter, der har dannet

inhibitorer, behøver omhyggelig individuel behandling og kan være behandlingsresistente.

Både med pdFVIII og rFVIII kan behandlingen medføre dannelse af inhibitorer (som, ved testning

med Nijmegen-metoden i Bethesda-assayet, er defineret som ≥0,6 Bethesda-enheder (BU) for en

"lavtiter"-inhibitor og > 5 BU for en "højtiter"-inhibitor).

Hos hæmofili-A patienter, der får FVIII-produkter, forekommer inhibitordannelse hovedsagelig hos

tidligere ubehandlede patienter eller minimalt behandlede patienter i de første 50 eksponeringsdage af

behandlingen. Hos tidligere behandlede patienter (PTP) er der mindre tendens til forekomst af

inhibitorer.

De kendte risikofaktorer for inhibitordannelse kan inddeles i patientrelaterede og

behandlingsrelaterede faktorer:

Til patientrelaterede risikofaktorer hører mutation af F8-genet, hæmofiliens sværhedsgrad,

etnicitet, familiær anamnese vedrørende inhibitordannelse, og muligvis HLA-DR-konstitution

(Human Leukocyt Antigen-antigen D-relateret konstitution).

Til behandlingsrelaterede faktorer hører eksponeringens intensitet og antal eksponeringsdage,

idet behovsrelateret behandling medfører større risiko end profylakse, især i forbindelse med

faresignaler såsom traumer eller operationer; også ung alder ved første behandling medfører

højere risiko.

Det er fortsat usikkert, om der er væsentlig forskel i risikoen for inhibitordannelse mellem forskellige

typer FVIII-erstatningsprodukter. Forskelle mellem produkterne i hver FVIII-klasse og deraf

betingede forskelle i risiko mellem de enkelte produkter er biologisk sandsynlige. PdFVIII-klassen

består af produkter med eller uden Von Willebrand-faktor (VWF), og produkter med VWF indeholder

forskellige mængder af VWF. Visse eksperimentelle undersøgelser har peget på, at VWF spiller en

rolle ved at beskytte FVIII-epitoper mod at blive genkendt af de antigenpræsenterende celler, hvorved

immunogeniciteten mindskes. Dette forbliver dog teoretisk. VWF findes ikke i rFVIII, men der er

betydelig heterogenitet inden for rFVIII-klassen, f.eks. som følge af forskelle i de anvendte

fremstillingsprocesser, og der er fremstillet en lang række produkter fra forskellige fremstillere i løbet

af de sidste 20 år. Disse forskelle i fremstillingsproces (herunder de forskellige cellelinjer anvendt til

at fremstille rFVIII-produkterne) kan teoretisk føre til forskelle i immunogenicitet.

I maj 2016 offentliggjordes en åben, randomiseret, kontrolleret undersøgelse til sammenligning af

forekomsten af inhibitorer i de to klasser (pdFVIII- og rFVIII-produkter) i New England Journal of

Medicine

. Denne undersøgelse er kendt som SIPPET-undersøgelsen ("Survey of Inhibitors in Plasma-

Product Exposed Toddlers") (undersøgelse af inhibitorer hos småbørn, der eksponeres for

plasmaprodukter). Den blev udført for at sammenligne den relative risiko for inhibitorer hos patienter,

der behandles med hhv. pdFVIII og rFVIII. Undersøgelsen viste, at hos de patienter, der blev

behandlet med rFVIII-produkter, var forekomsten af alle inhibitorer 87 % højere end hos dem, der

blev behandlet med pdFVIII (som indeholdt VWF) (risikoforhold 1,87 med 95 % SI [1,17; 2,96]).

Den 6. juli 2016 foretog Paul-Ehrlich-instituttet i Tyskland foranlediget af

lægemiddelovervågningsdata en indbringelse i henhold til artikel 31 i direktiv 2001/83/EF, og

anmodede PRAC om at vurdere den potentielle betydning af resultaterne af SIPPET-undersøgelsen for

markedsføringstilladelserne for relevante FVIII-produkter og fremsætte en anbefaling om, hvorvidt

disse bør opretholdes, ændres, suspenderes eller inddrages, og hvorvidt der bør indføres

F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J

Med. 2016 May 26;374(21):2054-64)

risikominimeringsforanstaltninger. Indbringelsen vedrører risikoen for dannelse af inhibitorer hos

tidligere ubehandlede patienter.

I tilslutning til den nylige offentliggørelse af SIPPET-undersøgelsen blev indehaverne af

markedsføringstilladelse anmodet om at vurdere, hvilken potentiel betydning resultaterne af denne

undersøgelse og andre relevante sikkerhedsdata vedrørende dannelse af inhibitorer hos tidligere

ubehandlede patienter kan have for markedsføringstilladelsen for deres FVIII-produkt, herunder at

overveje risikominimeringsforanstaltninger.

De ledende forfattere til SIPPET-undersøgelsen blev desuden opfordret til at besvare en række

spørgsmål om undersøgelsesmetoderne og -resultaterne og fremlægge deres konklusioner på PRAC's

plenarmøde i februar 2017. For at nå frem til sin konklusion tog PRAC ligeledes hensyn til

oplysninger, der blev forelagt af de ledende forfattere af SIPPET-undersøgelsen under indbringelsen.

Klinisk diskussion

Offentliggjorte observationsundersøgelser

Svarene fra indehaverne af markedsføringstilladelse henviste til en række offentliggjorte

observationsundersøgelser (bl.a. CANAL, RODIN, FranceCoag og UKHCDO), som skulle vurdere

eventuelle forskelle i risiko for inhibitordannelse mellem klasserne pdFVIII og rFVIII samt eventuel

forskel i risiko for inhibitordannelse mellem produkterne i rFVIII-klassen.

Disse undersøgelser har givet forskellige resultater og er behæftet med begrænsninger som følge af at

være observationsundersøgelser, navnlig eventuel selektionsbias. Risikoen for inhibitordannelse er

multifaktoriel (bortset fra en eventuel formodet produktspecifik risiko), og ved sådanne undersøgelser

har det ikke altid været muligt at indsamle oplysninger om relevante kovariater og tilpasse analyserne

dertil; resterende konfundering udgør uundgåeligt en væsentlig usikkerhed. Desuden er der med tiden

sket ændringer i fremstillingsprocessen for de enkelte produkter og i centrenes respektive

behandlingsregimer, hvorfor produkterne ikke altid er direkte sammenlignelige. Disse faktorer gør det

udfordrende at kontrollere sådanne undersøgelser og fortolke resultaterne.

I CANAL-undersøgelsen

fandtes ingen tegn på en klasseforskel, herunder pdFVIII-produkter med

betydelige mængder von Willebrand-faktor; for "klinisk relevante" inhibitorer var det justerede

risikoforhold 0,7 (med 95 % SI [0,4; 1,1]), og for højtiterhæmmere (≥ 5 BU) 0,8 (med 95 % SI [0,4;

1,3]).

I RODIN/Pednet undersøgelsen

fandtes heller ikke evidens for en klasseforskel i risikoen for

inhibitordannelse mellem alle pdFVIII vs. alle rFVIII; for "klinisk relevante" inhibitorer var det

justerede risikoforhold 0,96 (med 95 % SI [0,62; 1,49]), og for højtiterhæmmere (≥ 5 BU) 0,95 (95 %

SI [0,56; 1,61]). Undersøgelsen viste imidlertid tegn på større risiko for inhibitorer (alle og højtiter-)

for 2. generations rFVIII octocog alfa (Kogenate FS/Helixate NexGen) end for 3. generations rFVIII

octocog alfa (dette skyldtes udelukkende data for Advate).

I lighed med RODIN/Pednet blev der i UKHCDO-undersøgelsen fundet at være signifikant større

risiko for inhibitorer (alle og højtiter-) med Kogenate FS/Helixate NexGen (2. generations rFVIII) end

med Advate (3. generations rFVIII). Denne forskel blev dog ikke-signifikant, når man udelukkede

patienter i Det Forenede Kongerige (også dem, der indgik i RODIN/Pednet-undersøgelsen). Der var

desuden evidens for højere risiko med Refacto AF (endnu et 3. generations rFVIII) end med Advate,

men kun for al inhibitordannelse. Ligesom i UKHCDO-undersøgelsen fandtes der i FranceCoag-

undersøgelsen ikke for noget rFVIII-produkt statistisk signifikant højere risiko end for Advate, når

man udelukkede franske patienter (også dem, der indgik i RODIN/Pednet-undersøgelsen).

Forud for den aktuelle indbringelse blev det bemærket, at PRAC allerede havde overvejet

konsekvenserne af RODIN/Pednet-, UKHCDO- og FranceCoag-undersøgelserne for EU-

http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe

hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

markedsføringstilladelserne for FVIII-produkter. I 2013 havde PRAC konkluderet, at resultaterne af

RODIN/Pednet-undersøgelserne ikke var tilstrækkeligt substantielle til at underbygge en konklusion

om, at Kogenate FS/Helixate NexGen var forbundet med højere risiko for dannelse af faktor VIII-

inhibitorer end andre produkter. I 2016 havde PRAC gennemgået resultaterne af en meta-analyse af

alle tre undersøgelser (RODIN/Pednet, UKHCDO og FranceCoag) og igen konkluderet, at den aktuelt

foreliggende evidens ikke bekræfter, at Kogenate Bayer/Helixate NexGen er forbundet med højere

risiko for faktor VIII-inhibitorer hos tidligere ubehandlede patienter end andre rekombinante faktor

VIII-produkter.

Undersøgelser sponsoreret af markedsføringstilladelsesindehaverne

Markedsføringstilladelsesindehaverne forelagde en analyse af dannelsen af lav- og højinhibitortiter

hos tidligere ubehandlede patienter med svær hæmofili A (FVIII <1%) i alle kliniske forsøg og

observationsstudier, der var udført med deres produkter, sammen med en kritisk diskussion af disse

undersøgelsers begrænsninger.

Dataene var hentet fra en meget lang række forskelligartede undersøgelser for forskellige produkter og

over tid. Mange af disse undersøgelser var små og ikke udformet specielt med henblik på at evaluere

risikoen for inhibitordannelse hos tidligere ubehandlede patienter med svær hæmofili A.

Undersøgelserne var for størstedelen enkeltarmede og tilvejebringer ikke data til en komparativ

analyse (hverken mellem pdFVIII og rFVIII som klassevurdering, eller inden for rFVIII-klassen).

Beregningerne af inhibitorandelen for de enkelte produkter i disse undersøgelser er dog stort set i

overensstemmelse med resultaterne fra store observationsstudier.

I de større og mere relevante undersøgelser vedrørende pdFVIII-produkter lå den observerede

hyppighed af inhibitordannelse (ofte ikke angivet som høj- eller lavtiter) i området 3,5-33 %, for

størstedelen 10-25 %. I mange tilfælde blev der imidlertid givet for få oplysninger om metoder,

patientpopulationer og inhibitorernes art til, at oplysningerne kan vurderes i sammenhæng med nyere

offentliggjorte data. For de fleste rFVIII-produkter foreligger der nyere og mere relevante oplysninger

fra kliniske forsøg hos tidligere ubehandlede patienter. I disse undersøgelser er hyppigheden af

inhibitorer mellem 15 og 38 % for alle inhibitorer og mellem 9 og 22,6 % for højtiter-inhibitorer, altså

i området "meget almindelig".

PRAC tog ligeledes hensyn til foreløbige resultater, som markedsføringstilladelsesindehaverne havde

indsendt fra igangværende undersøgelser fra CSL (CRD019_5001) og Bayer (Leopold KIDS, 13400,

del B.).

PRAC gennemgik endvidere kliniske undersøgelser og den videnskabelige litteratur for

de novo

inhibitorer hos tidligere behandlede patienter. Analysen viste, at hyppigheden af inhibitordannelse er

meget lavere hos tidligere behandlede end hos tidligere ubehandlede patienter. De foreliggende data

viste, at hyppigheden i mange undersøgelser, herunder EUHASS-registeret (Iorio A, 2017

, Fischer K,

2015

), kunne klassificeres som "ikke almindelig".

SIPPET-undersøgelsen

SIPPET-undersøgelsen var en åben, randomiseret multinational multicenterundersøgelse af

forekomsten af neutraliserende alloantistoffer hos patienter med svær kongenit hæmofili A (FVIII-

koncentration i plasma <1 %) ved anvendelse af enten pdFVIII- eller rFVIII-koncentrat. Egnede

patienter (<6 år, hankøn, alvorlig hæmofili A, ingen tidligere behandling med et FVIII-koncentrat eller

kun minimal behandling med blodkomponenter) blev inkluderet fra 42 centre. I undersøgelsen

Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T, Lassila

R, Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J,

Peerlinck K

, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural history and

clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series. Haemophilia.

2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.

Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M;

EUHASS participants

Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the

European

HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-75.

doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8.

vurderedes som primært og sekundært udfald hhv. forekomsten af alle inhibitorer (≥0,4 BU/ml) og

forekomsten af højtiter-inhibitorer (≥ 5 BU/ml).

Der blev dannet inhibitorer hos 76 patienter, heraf 50 med højtiter-inhibitorer (≥ 5 BU). Der blev

dannet inhibitorer hos 29 af de 125 patienter, der blev behandlet med pdFVIII (20 af patienterne havde

højtiter-inhibitorer), og hos 47 af de 126 patienter, der blev behandlet med rFVIII (30 af patienterne

havde højtiter-inhibitorer). Den kumulative forekomst af alle inhibitorer var 26,8 % (95 % SI [18,4;

35,2]) for pdFVIII, og 44,5 % (95 % SI [34,7; 54,3]) for rFVIII; den kumulative forekomst af højtiter-

inhibitorer var henholdsvis 18,6 % (95 % SI [11,2; 26,0]) og 28,4 % (95 % SI [19,6; 37,2]). I Cox-

regressionsmodeller for det primære endepunkt alle inhibitorer var rFVIII forbundet med en 87 %

højere forekomst end pdFVIII (risikoforhold 1,87 med 95 % SI [1,17; 2,96]). Denne sammenhæng

iagttoges konsekvent ved flerdimensional analyse. For højtiter-inhibitorer var risikoforholdet 1,69 med

95 % SI [0,96; 2,98]).

Ad hoc-ekspertgruppemøde

PRAC gennemgik synspunkter, der var udtrykt af eksperter på et ad hoc-møde. Ekspertgruppen var af

den opfattelse, at de relevante foreliggende datakilder er taget i betragtning. Ekspertgruppen udtrykte,

at der behøves yderligere data for at fastslå, om der er klinisk relevante forskelle i hyppigheden af

inhibitordannelse mellem forskellige faktor VIII-produkter, og at sådanne data principielt bør

indsamles separat for hvert enkelt produkt, da graden af immunogenicitet vanskeligt kan generaliseres

på tværs af produktkategorierne (dvs. rekombinant vs. plasmaderiveret).

Blandt eksperterne var der desuden enighed om, at graden af forskellige produkters immunogenicitet

overordnet var tilstrækkeligt beskrevet med de af PRAC foreslåede ændringer af produktresuméet, der

fremhæver den kliniske relevans af inhibitordannelse (især lavtiter- vs. højtiter-inhibitorer) samt

hyppigheden "meget almindelig" hos tidligere ubehandlede patienter og "ikke almindelig" hos

tidligere behandlede patienter. Eksperterne foreslog desuden undersøgelser til yderligere

karakterisering af de immunogene egenskaber af faktor VIII-lægemidler (f.eks. mekanistiske

undersøgelser og observationsundersøgelser).

Diskussion

PRAC fandt, at SIPPET-undersøgelsen i kraft af, at den er en prospektiv, randomiseret undersøgelse,

har undgået mange af de designbetingede begrænsninger ved de observationsundersøgelser og

registerbaserede undersøgelser, der hidtil er udført til evaluering af risikoen for inhibitordannelse hos

tidligere ubehandlede patienter. PRAC finder imidlertid, at der er usikkerheder omkring SIPPET-

undersøgelsens resultater, som udelukker en konklusion om, at risikoen for inhibitordannelse hos

tidligere ubehandlede patienter er højere ved behandling med rFVIII-produkter end med de pdFVIII-

produkter, der er anvendt i denne kliniske undersøgelse; dette uddybes nærmere i det følgende:

Analyse af SIPPET giver ikke mulighed for produktspecifikke konklusioner, da undersøgelsen

kun omhandler visse få FVIII-produkter. Undersøgelsens design og styrke var ikke beregnet

til at generere tilstrækkelige produktspecifikke data og derved drage konklusioner om risikoen

for inhibitordannelse med de enkelte produkter. Navnlig fik kun 13 patienter (10 % af FVIII-

armen) et tredjegenerations rFVIII-produkt. Trods den manglende substantielle evidens til

underbygning af forskelle i risici mellem forskellige rFVIII-produkter kan forskelle i risiko

dog ikke udelukkes, da der er tale om en sammensat produktklasse med forskelle i

sammensætning og formulering. Der er derfor stor usikkerhed forbundet med at ekstrapolere

resultaterne af SIPPET til hele rFVIII-klassen, især til senere godkendte rFVIII-produkter, der

ikke er omfattet af SIPPET-undersøgelsen.

SIPPET-undersøgelsen har metodologiske begrænsninger, navnlig usikkerheden om, hvorvidt

randomiseringsprocessen (blokstørrelse på 2) kan have indført selektionsbias i undersøgelsen.

Der var desuden afvigelser fra den endelige protokol og statistiske analyseplan. Forbeholdene

vedrørende statistikken består i, at der ikke er offentliggjort en

præspecificeret primæranalyse,

og at undersøgelsen blev standset tidligt efter offentliggørelsen af RODIN-undersøgelsen som

tegn på, at Kogenate FS kan være forbundet med øget risiko for inhibitordannelse. Skønt dette

kunne være undgået, øger tidlig afslutning af en åben undersøgelse muligheden for

investigator-bias og sandsynligheden for at registrere en virkning, der ikke er til stede.

Behandlingsregimerne i EU er forskellige fra dem, der er anvendt i SIPPET-undersøgelsen.

Dette sætter spørgsmålstegn ved undersøgelsens relevans for klinisk praksis i EU (og dermed

for produkterne omfattet af denne procedure). Det er usikkert, om resultaterne af SIPPET kan

ekstrapoleres til risikoen for inhibitorer hos tidligere ubehandlede patienter ved den

nuværende kliniske praksis i EU, eftersom der i tidligere undersøgelser er udtrykt formodning

om, at behandlingsform og -intensitet er risikofaktorer for inhibitordannelse. Det må anses for

vigtigt, at den godkendte dosering i EU-produktresuméerne ikke omfatter modificeret

profylakse (som defineret i SIPPET-undersøgelsen), og at det er uklart, i hvilket omfang den

tilsyneladende uligevægt i de uspecificerede andre kombinationer af behandlingsformer har

påvirket resultaterne af SIPPET. Det er således usikkert, om den forskel i risikoen for

inhibitordannelse, der er iagttaget i SIPPET-undersøgelsen, ville ses hos patientpopulationer,

der behandles efter rutinen i andre lande med en anden behandlingsform (dvs. primær

profylakse) end den, der er anvendt i undersøgelsen. Denne usikkerhed ophæves ikke helt af

de supplerende præciseringer, der er givet af SIPPET-forfatterne.

Efter at have taget hensyn til ovennævnte resultater fra SIPPET, den offentliggjorte litteratur og alle

oplysninger fra markedsføringstilladelsesindehaverne samt synspunkterne udtrykt af eksperterne på

ad

hoc

-ekspertmødet, konkluderede PRAC:

at inhibitordannelse er en kendt risiko med både pdFVIII- og rFVIII-produkter, og at der, skønt

der i de kliniske undersøgelser for visse enkeltprodukter er udpeget et begrænset antal tilfælde

af inhibitordannelse, typisk er tale om små undersøgelser med metodiske begrænsninger, eller

undersøgelser med et design, der ikke er velegnet til at vurdere denne risiko,

at FVIII-produkter er forskelligartede, og at det ikke kan udelukkes, at der er forskelle mellem

de enkelte produkter i hyppigheden af inhibitordannelse,

at der i de enkelte undersøgelser er stor spredning i graden af inhibitordannelse på tværs af

produkterne, men at direkte sammenligning af undersøgelsesresultaterne er tvivlsom pga.

forskelligartetheden af undersøgelsesmetoder og patientpopulationer over tid,

SIPPET-undersøgelsens design var ikke beregnet til at vurdere risikoen for inhibitordannelse for

de enkelte produkter, og undersøgelsen omfattede kun et begrænset antal FVIII-produkter. På

grund af produkternes forskelligartethed er der stor usikkerhed forbundet med at ekstrapolere

resultaterne af undersøgelser, som kun har vurderet klassevirkninger, til enkeltprodukter,

navnlig dem (herunder nyligt godkendte), som ikke er omfattet af sådanne undersøgelser,

endelig at størstedelen af de undersøgelser, der vurderer forskelle mellem klasser af FVIII-

produkter hvad angår risikoen for inhibitordannelse, hidtil har været behæftet med en række

potentielle metodologiske begrænsninger, og at der på grundlag af de gennemgåede

tilgængelige data ikke er sammenhængende, klar evidens for forskelle i relativ risiko mellem

klasser af FVIII-produkter. Det må specielt bemærkes, at resultaterne af SIPPET-

undersøgelsen samt af de enkelte kliniske forsøg og observationsstudier, der indgår i

besvarelserne fra markedsføringstilladelsesindehaverne, ikke er tilstrækkelige til at bekræfte

gennemgående statistisk og klinisk meningsfulde forskelle i inhibitorrisiko mellem

produktklasserne rFVIII og pdFVIII.

På ovenstående baggrund anbefalede PRAC følgende ajourføringer af produktresuméets pkt. 4.4, 4.8

og 5.1 og indlægssedlens afsnit 2 og 4 for FVIII-produkter, der er indiceret til behandling og

forebyggelse af blødning hos patienter med hæm

ofili A (kongenit faktor VIII-mangel):

Produktresuméets pkt. 4.4

ændres med tilføjelse af en advarsel om den kliniske vigtighed af at

overvåge patienter for dannelse af FVIII-inhibitorer (med særlig advarsel om de kliniske

konsekvenser af lavtiter- sammenlignet med højtiter-inhibitorer).

Vedrørende produktresuméets pkt. 4.8 og 5.1

bemærkede PRAC, at der for indeværende er

adskillige FVIII-produkter, som henviser til undersøgelsesresultater, der ikke giver mulighed

for en endelig konklusion om inhibitorrisikoen for de enkelte produkter. Da evidensen peger

på, at alle produkter indeholdende humant FVIII indebærer risiko for inhibitordannelse, skal

sådanne udsagn fjernes. De foreliggende data underbygger, at hyppigheden af FVIII-

inhibitordannelse ligger i intervallerne "meget almindelig" og "ikke almindelig" for

henholdsvis tidligere ubehandlede og tidligere behandlede patienter. PRAC anbefaler derfor,

at produktresuméerne rettes ind efter disse hyppigheder, medmindre det begrundes med

produktspecifikke data. For produkter, for hvilke pkt. 4.2 indeholder følgende udsagn

vedrørende tidligere ubehandlede patienter:

"<Tidligere ubehandlede patienter. Sikkerheden

og virkningen af {(sær)navn} hos tidligere ubehandlede patienter er endnu ikke fastlagt. Der

foreligger ingen data.

>), bør ovennævnte hyppighed for tidligere ubehandlede patienter ikke

anføres. I relation til pkt. 5.1 bør enhver henvisning til undersøgelserne af inhibitordannelse

hos tidligere ubehandlede patienter og tidligere behandlede patienter slettes, medmindre

undersøgelserne er udført i overensstemmelse med en pædiatrisk undersøgelsesplan eller giver

substantiel evidens for en hyppighed af inhibitorer, der hos tidligere ubehandlede patienter er

mindre end "

meget almindelig

" eller hos tidligere behandlede patienter forskellig fra "ikke

almindelig" (som fastlagt i bilagene til PRAC's vurderingsrapport).

I tilslutning til vurderingen af samtlige besvarelser fra indehaveren af markedsføringstilladelsen for

susoctocog alfa (Obizur) er PRAC af den opfattelse, at resultatet af denne artikel 31-

indbringelsesprocedure ikke bør finde anvendelse på dette produkt på baggrund af indikationen for

Obizur (erhvervet hæmofili A som følge af inhibitor-antistoffer mod endogen FVIII) og forskellen i

målpopulation.

Benefit/risk-forhold

Baseret på den nuværende evidens fra SIPPET-undersøgelsen samt data fra de enkelte kliniske

undersøgelser og observationsundersøgelser, der er indeholdt i besvarelserne fra

markedsføringstilladelsesindehaverne, og de synspunkter, der er udtrykt af eksperterne på

ad hoc

ekspertmødet, var der i PRAC enighed om, at den nuværende evidens ikke giver klar og

sammenhængende evidens for en statistisk og klinisk meningsfuld forskel i inhibitorrisiko mellem

rFVIII- og pdFVIII-produkter. Der kan ikke drages konklusioner om VWF's rolle i beskyttelsen mod

inhibitordannelse.

I betragtning af disse produkters forskelligartethed kan det ikke udelukkes, at visse enkeltprodukter i

igangværende eller fremtidige undersøgelser af tidligere ubehandlede patienter vil blive kædet

sammen med øget risiko for inhibitordannelse,

I de enkelte undersøgelser er der hos tidligere ubehandlede patienter påvist en bred vifte af

hyppigheder af inhibitordannelse med forskellige produkter, og SIPPET-undersøgelsens design var

ikke beregnet til at skelne mellem de enkelte produkter i hver klasse. På grund af meget forskellige

undersøgelsesmetoder og patientpopulationer, som er undersøgt over tid, og de usammenhængende

resultater af undersøgelserne fandt PRAC, at evidensen som helhed ikke underbygger en konklusion

om, at rekombinante faktor VIII-lægemidler som klasse medfører større risiko for inhibitordannelse

end klassen deriveret af plasma.

PRAC bemærkede desuden, at for adskillige FVIII-produkter henviser den nuværende

produktinformation til undersøgelsesresultater, som ikke tillader en definitiv konklusion om

inhibitorrisikoen for de enkelte produkter. Da de foreliggende data underbygger, at alle produkter med

human FVIII medfører risiko for inhibitordannelse med hyppigheden "meget almindelig" og "ikke

almindelig" for henholdsvis tidligere ubehandlede og tidligere behandlede patienter, anbefaler PRAC,

at produktresuméerne rettes ind efter disse hyppigheder, medmindre det er underbygget med

produktspecifikke data.

På ovenstående baggrund konkluderede PRAC, at benefit/risk-forholdet for faktor VIII-produkter, der

er indiceret til behandling og forebyggelse af blødning hos patienter med hæmofili A (kongenit faktor

VIII-mangel) fortsat er positivt under forudsætning af, at der foretages de vedtagne ændringer af

produktinformationen (produktresuméets pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

Fornyet overvejelsesprocedure

Efter vedtagelse af PRAC’s anbefaling på PRAC’s møde i maj 2017 gav

markedsføringstilladelsesindehaveren LFB Biomedicaments udtryk for at være uenig i PRAC's

indledende anbefaling.

På baggrund af den detaljerede begrundelse fremlagt af markedsføringstilladelsesindehaveren foretog

PRAC en fornyet overvejelse af de foreliggende data i forbindelse med den fornyede overvejelse.

PRAC's diskussion om begrundelsen for fornyet overvejelse

SIPPET-undersøgelsens design var ikke beregnet til at vurdere risikoen for inhibitordannelse for de

enkelte produkter, og undersøgelsen omfattede kun et begrænset antal FVIII-produkter. På grund af

produkternes forskelligartethed er der stor usikkerhed forbundet med at ekstrapolere resultaterne af

undersøgelser, som kun har vurderet klassevirkninger, til enkeltprodukter, navnlig dem (herunder

nyligt godkendte), som ikke er omfattet af sådanne undersøgelser. Resultaterne af SIPPET-

undersøgelsen såvel som af de enkelte kliniske forsøg og observationsundersøgelser er ikke

tilstrækkelige til at bekræfte gennemgående statistisk og klinisk betydningsfulde forskelle i

inhibitorrisiko mellem produktklasserne rFVIII og pdFVIII.

Overordnet fastholder PRAC som sine konklusioner, at pkt. 4.8 i produktresuméet bør indeholde

standardiserede oplysninger om hyppigheden for FVIII-produkter hos tidligere ubehandlede og

tidligere behandlede patienter, medmindre der for et specifikt lægemiddel er påvist et andet

hyppighedsområde gennem substantielle kliniske undersøgelser, for hvilke resultaterne sammenfattes i

pkt. 5.1.

Samråd med eksperter

PRAC rådførte sig ved et ad hoc-ekspertmøde om visse af de aspekter, der indgik i den detaljerede

begrundelse fra LFB Biomedicaments.

Overordnet støttede ekspertgruppen PRAC's indledende konklusioner og fandt, at de foreslåede

produktoplysninger giver tilstrækkelige oplysninger til at informere forskere og patienter om risikoen

for inhibitordannelse. Der blev ikke anbefalet yderligere kommunikation af risikofaktorer for

inhibitordannelse ud over produktinformationen, eller yderligere risikominimeringsforanstaltninger.

Gruppen fandt desuden, at der ikke bør angives specifikke data om hyppigheden af inhibitorer i

produktresuméet for hvert produkt, da de foreliggende undersøgelser ikke har tilstrækkelig styrke til,

at der kan drages præcise konklusioner om den absolutte hyppighed for hvert produkt eller om den

relative hyppighed af inhibitorer for forskellige produkter.

Eksperterne understregede, at der bør tilskyndes til samarbejde mellem den akademiske verden,

industrien og tilsynsmyndighederne med henblik på at indsamle harmoniserede data ved hjælp af

registre.

PRAC's konklusioner

I fortsættelse af den indledende vurdering og proceduren for fornyet overvejelse fastholder PRAC sin

konklusion om, at benefit/risk-forholdet for humanplasmaafledte og rekombinante koagulationsfaktor

VIII-lægemidler fortsat er gunstigt, forudsat at der foretages de vedtagne ændringer i

produktinformationen (produktresuméets pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

PRAC

vedtog

henstillng

september

2017,

derefter

blev

behandlet

CHMP

overensstemmelse med artikel 107k i direktiv 2001/83/EF.

Samlet resumé af PRAC's videnskabelige vurdering

Eftersom:

PRAC behandlede proceduren i henhold til artikel 31 i direktiv 2001/83/EF på foranledning af

lægemiddelovervågningsdata for lægemidler, der indeholder humanplasmaderiveret og

rekombinant koagulationsfaktor VIII (se bilag I og bilag A),

PRAC vurderede samtlige indsendte data vedrørende risikoen for inhibitordannelse for

klasserne rekombinante og plasmaderiverede FVIII-produkter hos tidligere ubehandlede

patienter. Hertil hørte offentliggjort litteratur (SIPPET-undersøgelsen

6

), data genereret i

individuelle kliniske undersøgelser og en række observationsundersøgelser indsendt af

markedsføringstilladelsesindehaverne, herunder data fra store multicenter-

kohorteundersøgelser, data indsendt af de nationale kompetente myndigheder i EU-

medlemsstaterne og besvarelser fra forfatterne til SIPPET-undersøgelsen. PRAC overvejede

desuden begrundelsen fra LFB Biomedicaments for dettes anmodning om fornyet overvejelse

af PRAC's henstilling, og synspunkterne på to ekspertmøder afholdt den 22. februar og 3.

august 2017,

PRAC bemærkede, at SIPPET-undersøgelsens design ikke var beregnet til at vurdere risikoen

for inhibitordannelse for de enkelte produkter og kun omfattede et begrænset samlet antal

FVIII-produkter. Som følge af produkternes forskelligartethed er der betydelig usikkerhed

forbundet med at ekstrapolere resultaterne af undersøgelser, der kun vurderer

klassevirkninger, til de enkelte produkter, navnlig dem, der ikke er omfattet af sådanne

undersøgelser,

PRAC fandt desuden, at de hidtidige undersøgelser er behæftet med en række metodologiske

begrænsninger, og at de foreliggende data alt i alt ikke udgør klar og konsekvent evidens for at

antage, at der er forskelle i relativ risiko mellem FVIII-produktklasserne. Navnlig er

resultaterne af SIPPET-undersøgelsen såvel som af de enkelte kliniske forsøg og

observationsstudier, der indgår i besvarelserne fra markedsføringstilladelsesindehaverne, ikke

tilstrækkelige til at bekræfte vedholdende statistisk og klinisk betydningsfulde forskelle i

inhibitorrisiko mellem produktklasserne rFVIII og pdFVIII. I betragtning af disse produkters

forskelligartethed kan det ikke udelukkes, at visse enkeltprodukter i igangværende eller

fremtidige PUP-undersøgelser vil blive kædet sammen med øget risiko for inhibitordannelse,

PRAC bemærkede, at virkningen og sikkerheden er godtgjort for faktor VIII-produkter, der er

indiceret til behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili A. Ud fra de

foreliggende data fandt PRAC, at der behøves ajourføringer af produktresuméet for FVIII-

produkterne: pkt. 4.4 bør ændres ved tilføjelse af en advarsel om den kliniske vigtighed af at

overvåge patienterne for dannelse af FVIII-inhibitorer. Vedrørende produktresuméets pkt. 4.8

og 5.1 bemærkede PRAC, at der er adskillige FVIII-produkter, som for indeværende henviser

til data vedrørende undersøgelsesresultater, der ikke giver mulighed for en definitiv

konklusion om inhibitorrisikoen for de enkelte produkter. Resultater af kliniske undersøgelser,

som ikke er tilstrækkeligt substantielle (f.eks. som følge af metodologiske begrænsninger), bør

ikke afspejles i produktinformationen for FVIIII-produkter. PRAC anbefalede, at

produktinformationen ændres i overensstemmelse hermed, Da de foreliggende data desuden

underbygger, at hyppigheden af FVIII-inhibitordannelse ligger i området "meget almindelig"

og "ikke almindelig" for henholdsvis tidligere ubehandlede og tidligere behandlede patienter,

anbefalede PRAC, at produktresuméerne rettes ind efter disse hyppigheder, medmindre det er

underbygget med produktspecifikke data,

konkluderede PRAC,, at benefit/risk-forholdet for humanplasmaderiverede og rekombinante

koagulationsfaktor VIII-holdige lægemidler fortsat er gunstigt, og anbefalede ændringer i

betingelserne for markedsføringstilladelserne.

CHMP's udtalelse

Efter gennemgang af PRAC’s henstilling tilslutter CHMP sig henstillingens overordnede konklusioner

og begrundelse.

Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies

in Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

27-7-2018

Pending EC decision:  Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

24-7-2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP):    -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

29-6-2018

Pending EC decision:  Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

29-6-2018

Pending EC decision:  Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

17-5-2018

Orphan designation:  Efgartigimod alfa,  for the: Treatment of myasthenia gravis

Orphan designation: Efgartigimod alfa, for the: Treatment of myasthenia gravis

Europe - EMA - European Medicines Agency

15-5-2018

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves Retacrit (epoetin alfa-epbx) as a biosimilar to Epogen/Procrit (epoetin alfa) for the treatment of anemia

FDA - U.S. Food and Drug Administration

8-8-2018

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5445 of Wed, 08 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/71/T/140

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Active substance: Moroctocog alfa ) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5374 of Mon, 06 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/232/T/146

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Active substance: turoctocog alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5093 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2719/II/23

Europe -DG Health and Food Safety

25-7-2018

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Active substance: follitropin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4989 of Wed, 25 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Active substance: Nonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3778 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Active substance: eftrenonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3776 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3154 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2608/R/23

Europe -DG Health and Food Safety

16-5-2018

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Active substance: corifollitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3049 of Wed, 16 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1106/T/40

Europe -DG Health and Food Safety

23-3-2018

EU/3/18/1992 (argenx BVBA)

EU/3/18/1992 (argenx BVBA)

EU/3/18/1992 (Active substance: Efgartigimod alfa) - Orphan designation - Commission Decision (2018)1881 of Fri, 23 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/245/17

Europe -DG Health and Food Safety

21-3-2018

EU/3/16/1763 (IQVIA RDS Ireland Limited)

EU/3/16/1763 (IQVIA RDS Ireland Limited)

EU/3/16/1763 (Active substance: Tadekinig alfa) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)1825 of Wed, 21 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/150/16/T/01

Europe -DG Health and Food Safety