Abacavir/Lamivudin "Vale"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Abacavir/Lamivudin "Vale" 600+300 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 600+300 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Abacavir/Lamivudin "Vale" 600+300 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 57238
  • Sidste ændring:
  • 31-01-2018

Produktresumé

13. december 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Abacavir/Lamivudin "Vale", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

30149

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Abacavir/Lamivudin "Vale"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukne tablet indeholder abacavirsulphat svarende til 600 mg abacavir og 300

mg lamivudin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter (tabletter)

Hvid, aflang, bikonveks filmovertrukket tablet (ca. 20,8 mm × 9,2 mm) præget med

"AL12" på den ene side og "M" på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Abacavir/Lamivudin "Vale" er indiceret til antiretroviral kombinationsbehandling af

humant immundefektvirus (hiv)-infektion hos voksne, unge og børn, der vejer mindst 25

kg (se pkt. 4.4 og 5.1).

Før initiering af behandling med abacavir skal alle hiv-patienter, uanset raceoprindelse,

screenes for eventuelt at være bærer af HLA-B*5701-allel (se pkt. 4.4). Abacavir må ikke

anvendes til patienter, der bærer HLA-B*5701-allel.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen bør ordineres af en læge med erfaring i behandling af hiv-infektion.

57238_spc.docx

Side 1 af 27

Dosering

Voksne, unge og børn, der vejer mindst 25 kg

Den anbefalede dosis af abacavir/lamivudin er en tablet en gang dagligt.

Børn under 25 kg

Abacavir/Lamivudin "Vale" bør ikke gives til børn, der vejer under 25 kg, da det er en

fastdosistablet, der ikke kan dosisreduceres.

Abacavir/Lamivudin "Vale" er en fastdosistablet og bør ikke gives til patienter, der har

brug for dosisjusteringer. I tilfælde, hvor ophør med eller dosisjustering af en af de aktive

substanser er indiceret, er separate præparater med abacavir eller lamivudin tilgængelige. I

disse tilfælde bør lægen referere til produktinformationerne for disse lægemidler.

Særlige populationer

Ældre

Der foreligger på nuværende tidspunkt ingen farmakokinetiske data for patienter over 65

år. Der tilrådes særlig forsigtighed i denne aldersgruppe på grund af aldersbetingede

ændringer, såsom nedsat nyrefunktion og ændringer i hæmatologiske parametre.

Nedsat nyrefunktion

Abacavir/lamivudin er ikke anbefalet til brug hos patienter med en kreatinin-clearance <

50 ml/min, da nødvendig dosisjustering ikke er mulig (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Abacavir metaboliseres primært i leveren. Der foreligger ingen kliniske data for patienter

med moderat og svært nedsat leverfunktion, hvorfor abacavir/lamivudin ikke bør anvendes,

medmindre det vurderes nødvendigt. Hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-

Pugh score 5-6) er omhyggelig monitorering påkrævet, herunder monitorering af

plasmakoncentrationen af abacavir, hvis det er muligt (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

Abacavir/lamivudins sikkerhed og virkning hos børn under 25 kg er ikke klarlagt.

Tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogle

anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Oral anvendelse.

Abacavir/lamivudin kan tages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1. Se pkt. 4.4 og 4.8.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

De særlige advarsler og forsigtighedsregler, der er relevante for abacavir og lamivudin, er

inkluderet i dette punkt. Der er ingen yderligere advarsler og forsigtighedsregler, der er

relevante for abacavir/lamivudin.

57238_spc.docx

Side 2 af 27

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte

risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør

træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med

nationale retningslinjer.

Overfølsomhedsreaktioner (se også pkt. 4.8)

Abacavir er associeret med en risiko for overfølsomhedsreaktioner (se pkt. 4.8)

karakteriseret ved feber og/eller udslæt med andre symptomer, som indikerer

multiorganinvolvering. Der er observeret overfølsomhedsreaktioner ved brug af

abacavir, nogle af livstruende karakter og i sjældne tilfælde dødelige, hvis der ikke gives

hensigtsmæssig behandling.

Risikoen for at udvikle en overfølsomhedsreaktion over for abacavir er høj hos de

patienter, der er bærer af HLA-B*5701-allel. Derimod er frekvensen af en

overfølsomhedsreaktion over for abacavir rapporteret med lavere frekvens hos patienter,

der ikke er bærer af dette allel.

Derfor bør følgende overholdes:

HLA-B*5701-status skal altid være dokumenteret før initiering af behandling.

Abacavir/lamivudin må aldrig anvendes til patienter med positiv HLA-B*5701-

status, ej heller til patienter med negativ HLA-B*5701-status med tidligere

mistanke om en overfølsomhedsreaktion over for et behandlingsregime

indeholdende abacavir (f.eks. abacavir/lamivudin, abacavir/lamivudin/zidovudin,

abacavir/dolutegravir/lamivudin).

Abacavir/lamivudin skal seponeres øjeblikkeligt, selv hos patienter uden HLA-

B*5107 allel, hvis der opstår mistanke om en overfølsomhedsreaktion. For sen

seponering af abacavir/lamivudin efter indtrædelse af en overfølsomhedsreaktion

kan resultere i en livstruende situation.

Efter seponering af abacavir/lamivudin grundet formodet overfølsomhedsreaktion

må behandling med Abacavir/Lamivudin "Vale" eller andre lægemidler, som

indeholder abacavir (f.eks. abacavir/lamivudin, abacavir/lamivudin/zidovudin,

abacavir/dolutegravir/lamivudin), aldrig genoptages.

Genoptagelse af behandling med præparater indeholdende abacavir efter en

formodet overfølsomhedsreaktion over for abacavir kan resultere i omgående

tilbagevenden af symptomer inden for timer. Denne tilbagevenden er sædvanligvis

alvorligere end ved den initiale præsentation og kan inkludere livstruende

hypotension og død.

For at undgå genoptagelse af abacavir-behandling bør patienter, der har oplevet en

formodet overfølsomhedsreaktion, instrueres i at bortskaffe deres resterende

abacavir/lamivudin-tabletter.

Klinisk beskrivelse

af overfølsomhedsreaktion over for

abacavir

Overfølsomhedsreaktioner over for abacavir er velbeskrevet i kliniske studier og via

post marketing follow-up. Symptomerne opstod normalt inden for de første seks uger

(mediantid til debut var 11 dage) efter behandlingsstart med abacavir, selvom disse

reaktioner kan opstå på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen.

Næsten alle overfølsomhedsreaktioner over for abacavir omfatter feber og/eller udslæt.

Andre tegn og symptomer observeret som en del af en overfølsomhedsreaktion over for

57238_spc.docx

Side 3 af 27

abacavir er beskrevet i detaljer i pkt. 4.8 (Beskrivelse af udvalgte bivirkninger) og

inkluderer luftvejssymptomer og gastrointestinale symptomer. Disse symptomer kan

føre til fejldiagnosticering af overfølsomhed som respiratorisk sygdom (pneumoni,

bronkitis, faryngitis) eller gastroenteritis.

Symptomerne i forbindelse med en overfølsomhedsreaktion forværres ved fortsat

behandling og kan være livstruende. Symptomerne bedres sædvanligvis ved seponering

af abacavir.

I sjældne tilfælde oplever patienter, der er stoppet behandling med abacavir af andre

grunde end symptomer på en overfølsomhedsreaktion, også livstruende reaktioner inden

for timer efter genoptagelse af abacavir-behandling (se pkt. 4.8, Beskrivelse af udvalgte

bivirkninger). Genstart af abacavir hos disse patienter skal foregå under

omstændigheder, hvor medicinsk assistance er hurtig tilgængelig.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral

behandling.

Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For

lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er

tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med hensyn til

monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines

for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk indiceret.

Pancreatitis

Pancreatitis er rapporteret, men kausal sammenhæng med lamivudin og abacavir er

usikker.

Risiko for virologisk svigt

Tripel nukleosidterapi: Der er rapporteret om høj frekvens af virologisk svigt og

forekomst af resistens på et tidligt stadie, når abacavir og lamivudin kombineres med

tenofovirdisoproxilfumerat som et én gang dagligt regime.

Risikoen for virologisk svigt ved anvendelse af abacavir/lamivudin kan være højere

end ved anvendelse af andre behandlingsregimer (se pkt. 5.1).

Leversygdom

Abacavir/lamivudins sikkerhed og effekt er ikke klarlagt hos patienter med signifikant,

underliggende leversygdom. Abacavir/lamivudin anbefales ikke hos patienter med moderat

eller svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).

Hos patienter med eksisternede leverinsufficiens, herunder kronisk aktiv hepatitis, ses

oftere abnorm leverfunktion i forbindelse med den antiretrovirale behandling, og disse

patienter skal kontrolleres i henhold til standardpraksis. Hvis der er tegn på forværring i

leversygdommen hos disse patienter, skal afbrydelse eller seponering af behandlingen

overvejes.

Patienter co-inficeret med kronisk hepatitis B eller C

Patienter med kronisk hepatitis B eller C, behandlet med antiretroviral kombinations-

behandling, har større risiko for alvorlige og potentielt letale leverbivirkninger. Ved

samtidig behandling af hepatitis B eller C med antivirale lægemidler henvises til relevant

produktinformation for disse lægemidler.

57238_spc.docx

Side 4 af 27

Hvis lamivudin bliver anvendt samtidigt til behandling af hiv og hepatitis B-virus (HBV),

kan mere information relateret til anvendelse af lamivudin i behandlingen af hepatitis B-

infektion findes i produktresumeerne for produkter, som indeholder lamivudin, og som er

indiceret til behandling af HBV.

Hvis abacavir/lamivudin seponeres hos patienter, som samtidigt er inficeret med HBV,

anbefales periodisk monitorering af både leverfunktionsprøver og markører for HBV-

replikation, da seponering af lamivudin kan resultere i akut tilbagevenden af hepatitis (se

produktresumeet for produkter der indeholder lamivudin og som er indiceret til behandling

af HBV).

Mitokondriel dysfunktion efter eksponering

in utero

Nukleosid-/nukleotid-analoger kan påvirke mitokondriefunktionen i variende grad, hvilket

er mest udtalt for stavudin, didanosin og zidovudin. Der er rapporteret om mitokondriel

dysfunktion hos hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger

in utero og/eller postnatalt. Det har hovedsageligt drejet sig om behandling med regimer

indeholdende zidovudin. De hyppigst rapporterede bivirkninger er hæmatologiske

forstyrrelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske forstyrrelser (hyperlaktatæmi,

hyperlipasæmi). Bivirkningerne har ofte været forbigående. Sent forekommende

neurologiske forstyrrelser er i sjældne tilfælde blevet rapporteret (hypertoni, kramper,

unormal adfærd). I hvilken udstrækning sådanne neurologiske forstyrrelser er forbigående

eller permanente er p.t. ikke kendt. Mitokondriel dysfunktion bør overvejes hos alle børn

med svære kliniske symptomer af ukendt ætiologi, især neurologiske symptomer, der har

været eksponeret for nukleosid-/nukleotid-analoger in utero. Disse fund påvirker ikke de

aktuelle nationale anbefalinger vedrørende brug af antiretroviral behandling hos gravide

med henblik på at undgå vertikal hiv-overførsel.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af

antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på

asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige

kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret

inden for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART. Relevante

eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mykobakterielle

infektioner og pneumocystis carinii pneumoni. Alle inflammatoriske symptomer bør

vurderes og behandling påbegyndes efter behov. Autoimmune sygdomme (som f.eks.

Graves´ sygdom) er også blevet rapporteret i forbindelse med immunreaktivering; dog er

den rapporterede tid til frembrud mere variabel, og frembrud kan forekomme mange

måneder efter behandlingsstart.

Osteonekrose

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden hiv-

sygdom og/eller hos patienter, som befinder sig i langvarig CART-behandling. Ætiologien

anses dog for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af kortikosteroider,

alkoholforbrug, svær immunosuppression, højere Body Mass Index (BMI)). Patienter, der

oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær, bør rådes til at søge

læge.

57238_spc.docx

Side 5 af 27

Opportunistiske infektioner

Patienter bør orienteres om, at abacavir/lamivudin eller anden antiretroviral

kombinationsbehandling ikke helbreder hiv-infektion og at der fortsat kan udvikles

opportunistiske infektioner og andre komplikationer af hiv-infektionen. Patienter bør

derfor fortsat være under tæt klinisk observation af læger med erfaring i behandling af

disse sygdomme, som ledsager hiv.

Myokardieinfarkt

Observationsstudier har vist en association mellem myokardieinfarkt og brugen af

abacavir. I disse studier udgjordes patientgruppen hovedsageligt af behandlingserfarne

antiretrovirale patienter. Data fra kliniske studier viste begrænsede tilfælde af

myokardieinfarkt, og der kunne ikke afvises en let forøget risiko. Generelt viser

tilgængelige data fra kohortestudier og randomiserede studier uoverensstemmelser, således

kan der hverken be- eller afkræftes en årsagssammenhæng mellem abacavir behandling og

risiko for myokardieinfarkt. Indtil nu er der ingen kendt biologisk mekanisme, som kan

forklare en potentielt forøget risiko. Ved ordinering af abacavir/lamivudin bør man så vidt

muligt forsøge at minimere samtlige påvirkelige risikofaktorer (såsom rygning,

hypertension og hyperlipidæmi).

Interaktion med lægemidler

Abacavir/lamivudin må ikke tages samtidig med andre lægemidler indeholdende lamivudin

eller lægemidler indeholdende emtricitabin.

Kombination af lamivudin med cladribin anbefales ikke (se pkt. 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Abacavir/Lamivudin "Vale" indeholder abacavir og lamivudin, og derfor er interaktioner,

påvist individuelt for disse, relevante for Abacavir/Lamivudin "Vale". Kliniske studier har

vist, at der ikke er klinisk signifikante interaktioner mellem abacavir og lamivudin.

Abacavir metaboliseres via UDP-glucuronosyltransferase (UGT)-enzymer og

alkoholdehydrogenase.

Samtidig administration af UGT-enzym-induktorer eller -hæmmere eller af forbindelser,

der elimineres via alkoholdehydrogenase, kan ændre eksponeringen over for abacavir.

Lamivudin udskilles renalt. Aktiv renal udskillelse af lamivudin via urinen medieres af

organisk kation transportører (OCT´er). Samtidig administration af lamivudin og hæmmere

af organisk kation transportører kan muligvis øge eksponeringen over for lamivudin.

Abacavir og lamivudin bliver ikke metaboliseret signifikant af cytokrom P450-enzymer

(såsom CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6), og de hverken hæmmer eller inducerer dette

enzymsystem. Der er derfor ringe risiko for interaktioner med antiretrovirale

proteaseinhibitorer, non-nukleosider og andre lægemidler, som metaboliseres af væsentlige

P450-enzymer.

Abacavir/lamivudin bør ikke tages med andre lægemidler, der indeholder lamivudin (se

pkt. 4.4).

Listen nedenfor bør ikke betragtes som værende fuldstændig, men er repræsentativ for de

lægemiddelklasser, der er undersøgt.

Lægemidler efter terapeutisk

Interaktion

Anbefalinger vedrørende

57238_spc.docx

Side 6 af 27

område

Geometrisk

middelændring

(%)

(Mulig mekanisme)

samtidig administration

ANTIRETROVIRALE LÆGEMIDLER

Didanosin/abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Dosisjustering ikke nødvendig.

Didanosin/lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

Zidovudin/abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Zidovudin/lamivudin

Zidovudin 300 mg enkeltdosis

Lamivudin 150 mg enkeltdosis

Lamivudin: AUC ↔

Zidovudin: AUC ↔

Emtricitabin/lamivudin

Pga. ligheder bør

abacavir/lamivudin ikke

administreres samtidig med

andre cytidin-analoger, såsom

emtricitabin.

LÆGEMIDLER MOD INFEKTIONER

Trimethoprim/sulfamethoxazol

(Co-trimoxazol)/abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Dosisjustering ikke nødvendig

for abacavir/lamivudin.

Når samtidig behandling med

Co-trimoxazol er påkrævet, bør

patienten monitoreres klinisk.

Høje doser af

trimethoprim/sulfamethoxazol

til behandling af Pneumo-cystis

jirovecii pneumoni (PCP) og

toksoplasmose er ikke

undersøgt og bør undgås.

Trimethoprim/sulfamethoxazol

(Co-trimoxazol)/lamivudin

(160 mg/800 mg en gang dagligt

i 5 dage/300 mg enkeltdosis)

Lamivudin: AUC ↑ 40 %

Trimethoprim: AUC ↔

Sulfamethoxazol: AUC ↔

(Hæmning af organisk

kation transportører)

ANTIMYKOTIKA

Rifampicin/abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Risiko for moderat nedsat

plasmakoncentration af

abacavir på grund af

induktion af UGT.

Data er utilstrækkelige; der kan

ikke gives anbefalinger om

dosisjustering.

Rifampicin/lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

ANTIKONVULSIVA

Phenobarbital/abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Risiko for moderat nedsat

plasmakoncentration af

abacavir på grund af

induktion af UGT.

Data er utilstrækkelige; der kan

ikke gives anbefalinger om

dosisjustering.

Phenobarbital/lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

Phenytoin/abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Kan muligvis nedsætte

plasmakoncentrationer for

abacavir i moderat omfang

ved induktion af UGT.

Data er utilstrækkelige; der kan

ikke gives anbefalinger om

dosisjustering.

Phenytoinkoncentrationen skal

monitoreres.

57238_spc.docx

Side 7 af 27

Phenytoin/lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

ANTIHISTAMINER (HISTAMIN H2-RECEPTORANTAGONISTER)

Ranitidin/abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Dosisjustering ikke nødvendig.

Ranitidin/lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

Der forventes ikke klinisk

signifikant interaktion.

Ranitidin elimineres kun

delvist via det renale

organisk kation

transportsystem.

Cimetidin/abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Dosisjustering ikke nødvendig.

Cimetidin/lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

Der forventes ikke klinisk

signifikant interaktion.

Cimetidin elimineres kun

delvist via det renale

organisk kation

transportsystem.

CYTOTOKSISKE LÆGEMIDLER

Cladribin/lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

In vitro hæmmer lamivudin

den intracellulære

fosforylering af cladribin,

hvilket kan medføre en

potentiel risiko for

manglende effekt af

cladribin, hvis

kombinationen anvendes

klinisk. Nogle kliniske fund

understøtter også en mulig

interaktion mellem

lamivudin og cladribin.

Derfor frarådes samtidig brug

af lamivudin og cladribin (se

pkt. 4.4).

OPIOIDER

Methadon/abacavir

(40-90 mg en gang dagligt i 14

dage/600 mg enkeltdosis,

derefter 600 mg 2 gange dagligt

i 14 dage)

Abacavir: AUC ↔

↓ 35 %

Methadon: CL/F ↑ 22 %

Dosisjustering af

abacavir/lamivudin ikke

nødvendig.

Dosisjustering af methadon

forventes ikke at være

nødvendig for størsteparten af

patienterne. Retitrering af

methadon kan være nødvendigt

i enkelte tilfælde.

Methadon/lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

RETINOIDER

Retinoid-forbindelser

(f.eks. isotretinoin)/abacavir

Interaktion ikke undersøgt,

men er mulig, på grund af

Data er utilstrækkelige; der kan

ikke gives anbefalinger om

57238_spc.docx

Side 8 af 27

fælles eliminationsvej via

alkoholdehydrogenase.

dosisjustering.

Retinoid-forbindelser

(f.eks. isotretinoin)/lamivudin

Ingen interaktionsstudier

Interaktion ikke undersøgt

ANDRE

Ethanol/abacavir

(0,7 g/kg enkeltdosis/600 mg

enkeltdosis)

Abacavir: AUC ↑ 41 %

Ethanol: AUC ↔

(Hæmning af

alkoholdehydrogenase).

Dosisjustering ikke nødvendig.

Ethanol/lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

Forkortelser: ↑= Stigning; ↓= Fald; ↔ = Ingen signifikant ændring; AUC = Arealet under kurven

koncentration versus tid;

= Maksimal observeret koncentration; CL/F = Tilsyneladende oral clearance.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Overordnet skal data fra dyrestudier såvel som klinisk erfaring fra gravide medtages i

overvejelserne ved beslutning om, hvorvidt antiretrovirale lægemidler skal anvendes i

behandlingen af hiv-infektion hos gravide for at nedsætte risikoen for vertikal transmission

af hiv til den nyfødte.

Dyrestudier med abacavir har vist toksicitet over for det udviklende embryo og foster hos

rotter, men ikke hos kaniner. Dyrestudier med lamivudin har vist en stigning i tidlig

fosterdød hos kaniner, men ikke hos rotter (se pkt. 5.3). De aktive indholdsstoffer i

Abacavir/Lamivudin "Vale" kan eventuelt hæmme cellulær DNA-replikation og abacavir

er vist at være carcinogent i dyremodeller (se pkt.5.3). Den kliniske relevans af disse fund

kendes ikke. Der er set tilfælde af transplacental overførsel af abacavir og lamivudin hos

mennesker.

Hos gravide kvinder behandlet med abacavir har flere end 800 eksponeringer i første

trimester og flere end 1.000 eksponeringer i andet og tredje trimester ikke indikeret

misdannende eller føtale/neonatale effekter. Hos gravide kvinder behandlet med lamivudin

har flere end 1.000 eksponeringer i første trimester og flere end 1.000 eksponeringer i

andet og tredje trimester ikke indikeret misdannelser eller føtal/neonatal påvirkning. Der

foreligger ingen data om anvendelse af abacavir/lamivudin under graviditet, men risikoen

for misdannelse er usandsynlig hos mennesker baseret på disse data.

Hos patienter, som også er smittet med hepatitis, og som bliver gravide under behandling

med et lægemiddel, der indeholder lamivudin, som f.eks. Abacavir/Lamivudin "Vale", bør

det vurderes, om der er en risiko for recidiv af hepatitis ved seponering af lamivudin.

57238_spc.docx

Side 9 af 27

Mitokondriel dysfunktion

Det er påvist in vitro og in vivo, at nukleosid- og nukleotidanaloger i forskellig

udstrækning forårsager mitokondrieskader. Der foreligger rapporter om mitokondriel

dysfunktion hos hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger

in utero og/eller efter fødslen (se pkt. 4.4).

Amning

Abacavir og dets metabolitter udskilles i mælk hos diegivende rotter. Abacavir udskilles

også i human mælk.

Baseret på mere end 200 mor/barn-par behandlet for hiv er serumkoncentrationen af

lamivudin hos ammede børn, hvis mor er behandlet for hiv, meget lav (< 4 % af moderens

serumkoncentration) og falder til et ikke-detekterbart niveau, når det ammede barn når en

alder på 24 uger. Der foreligger ingen data om sikkerheden af abacavir og lamivudin hos

børn under 3 måneder.

For at undgå overførsel af hiv anbefales det, at hiv-inficerede mødre under ingen

omstændigheder ammer deres børn.

Fertilitet

Dyrestudier har vist, at hverken abacavir eller lamivudin påvirker fertiliteten (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner.

Patientens kliniske status og bivirkningsprofilen for abacavir/lamivudin bør tages i

betragtning, når man overvejer patientens evne til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Bivirkninger rapporteret for abacavir/lamivudin svarer til de sikkerhedsprofiler, som er

kendt for abacavir og lamivudin, når disse gives som separate lægemidler. For mange af

disse bivirkninger er det uklart, om de er relaterede til den aktive substans, den vide

udstrækning af andre lægemidler, der anvendes i behandlingen af hiv-infektion, eller om de

er et resultat af den underliggende sygdomsproces.

En del af de bivirkninger, der er nævnt i tabellen nedenfor, er almindelige hos patienter

med overfølsomhed over for abacavir (kvalme, opkastning, diarré, feber, letargi, udslæt).

Derfor skal patienter, der har et eller flere af disse symptomer, nøje vurderes for at

klarlægge, om der er tale om en overfølsomhedsreaktion (se pkt. 4.4). Der er meget

sjældent rapporteret om erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk

epidermal nekrolyse, hvor overfølsomhed over for abacavir ikke kunne udelukkes. I disse

tilfælde skal behandling med abacavir ophøre permanent.

Tabel over bivirkninger

De bivirkninger, der anses for at kunne relateres til behandlingen, er nævnt nedenfor

fordelt efter organklasser og absolut frekvens. Frekvenser er defineret som: Meget

57238_spc.docx

Side 10 af 27

almindelig (> 1/10), almindelig (> 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (> 1/1.000 til <

1/100), sjælden (> 1/10.000 til < 1/1.000) og meget sjælden (< 1/10.000).

Organklasse

Abacavir

Lamivudin

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig: Neutropeni

og anæmi (begge af og til

alvorlige), trombocytpeni

Meget sjælden: Pure red cell

aplasia

Immunsystemet

Almindelig: Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Almindelig: Appetitmangel

Meget sjælden: Laktacidose

Meget sjælden: Laktacidose

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine

Almindelig: Hovedpine,

insomni

Meget sjælden: Tilfælde af

perifer neuropati (eller

paræstesi) er rapporteret

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig: Hoste,

symptomer fra næse

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: Kvalme,

opkastning, diarré

Sjælden: Pancreatitis er

rapporteret, men kausale

relationer til abacavir

behandling er usikre

Almindelig: Kvalme,

opkastning, mavesmerter eller

-kramper, diarré

Sjælden: Stigning i serum

amylase. Tilfælde af

pancreatitis er blevet

rapporteret

Lever og galdeveje

Ikke almindelig: Midlertidige

stigninger af leverenzymer

(ASAT, ALAT)

Sjælden: Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig: Udslæt (uden

systemiske reaktioner)

Meget sjælden: Erythema

multiforme, Stevens-Johnsons

syndrom og toksisk epidermal

nekrolyse

Almindelig: Udslæt, hårtab

Sjælden: Angioødem

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Almindelig: Artralgi,

muskellidelser

Sjælden: Rabdomyolyse

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig: Feber, letargi,

træthed

Almindelig: Træthed,

utilpashed, feber

57238_spc.docx

Side 11 af 27

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Overfølsomhed over for abacavir

Tegn og symptomer på denne overfølsomhedsreaktion er anført nedenfor. De er blevet

identificeret enten i kliniske studier eller fra postmarketing overvågning. De symptomer,

der er rapporteret hos mindst 10 % af patienterne med en overfølsomhedsreaktion, er

skrevet med fed skrift.

Næsten alle patienter, som får overfølsomhedsreaktioner, vil få feber og/eller udslæt

(sædvanligvis makulopapuløst eller urtikarielt) som del af syndromet. Reaktioner uden

udslæt og feber er dog forekommet. Andre vigtige symptomer omfatter gastrointestinale,

respiratoriske eller almene symptomer som letargi og utilpashed.

Hud

Udslæt (sædvanligvis makulopapuløst eller urtikarielt)

Mave-tarm-kanalen

Kvalme, opkastning, diarré, abdominalsmerter,

ulcerationer i munden

Luftvejene

Åndenød, hoste, ondt i halsen, akut respiratorisk distress

syndrom, respirationssvigt

Andet

Feber, letargi, utilpashed, ødem, lymfadenopati,

hypotension, konjunktivitis, anafylaksi

Neurologiske/psykiatriske

Hovedpine, paræstesi

Hæmatologiske

Lymfopeni

Lever/bugspytkirtel

Forhøjede leverfunktionsprøver, hepatitis, leversvigt

Skeletmuskulatur

Myalgi, sjældent myolyse, artralgi, forhøjet kreatinkinase

Urinvejene

Forhøjet kreatinin, nyresvigt

Symptomer relateret til denne overfølsomhedsreaktion forværres ved fortsat abacavir-

behandling, kan være livstruende og har i sjældne tilfælde været dødelig.

Genoptagelse af behandling med abacavir efter en overfølsomhedsreaktion resulterer i, at

symptomerne omgående vender tilbage (inden for timer). Denne tilbagevenden af

overfølsomhedsreaktionen er som regel alvorligere end den initiale reaktion og kan

indebære livstruende hypotension og død. Tilsvarende reaktioner er også forekommet i

sjældne tilfælde efter genoptagelse af abacavir-behandling hos patienter, der kun havde ét

af kernesymptomerne på overfølsomhed (se ovenfor) forud for ophør med abacavir–

behandling. I meget sjældne tilfælde er overfølsomhedsreaktioner rapporteret hos patienter,

der har genoptaget behandlingen, og som ikke havde haft nogen forudgående symptomer

på en overfølsomhedsreaktion (f.eks. patienter, som tidligere ansås for at være abacavir-

tolerante).

57238_spc.docx

Side 12 af 27

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral

behandling (se pkt. 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af

antiretroviral kombinationsbehandling opstå en inflammatorisk reaktion på

asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner. Autoimmune sygdomme (som

f.eks. Graves' sygdom) er også blevet rapporteret i forbindelse med immunreaktivering;

dog er den rapporterede tid til frembrud mere variabel, og frembrud kan forekomme mange

måneder efter behandlingsstart (se pkt. 4.4).

Osteonekrose

Særligt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller

langvarig CART-behandling er der rapporteret om tilfælde af osteonekrose. Frekvensen

heraf er ukendt (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

De data, som ligger til grund for dosering 1 gang dagligt til pædiatriske patienter, kommer

fra ARROWstudiet (COL105677), hvor 669 hiv-1-inficerede pædiatriske patienter (fra 12

måneder til ≤ 17 år) fik abacavir og lamivudin enten 1 eller 2 gange dagligt (se pkt. 5.1).

Inden for denne population var der 104 hiv-1-inficerede patienter, der vejede mindst 25 kg,

som fik abacavir og lamivudin, givet som abacavir/lamivudin 1 gang dagligt. Hverken ved

dosering 1 gang dagligt eller 2 gange dagligt er der identificeret yderligere

sikkerhedsproblemer hos pædiatriske patienter sammenlignet med voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Ud over de beskrevne bivirkninger er ingen specifikke symptomer eller tegn blevet

identificeret som følge af akut overdosis med abacavir eller lamivudin.

Hvis overdosering finder sted, bør patienten overvåges for tegn på forgiftning (se pkt. 4.8),

og symptomatisk behandling iværksættes om nødvendigt. Da lamivudin kan fjernes ved

dialyse, kan kontinuerlig hæmodialyse benyttes ved behandling af overdosis, skønt dette

ikke er undersøgt. Det vides ikke, om abacavir kan fjernes ved peritonealdialyse eller

hæmodialyse.

4.10

Udlevering

BEGR – Kun til sygehuse

57238_spc.docx

Side 13 af 27

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 05 AR 02. Antivirale midler til systemisk brug, antivirale midler til

behandling af hiv-infektioner, kombinationstyper.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Abacavir og lamivudin er NRTI’er og er potente selektive hæmmere af hiv-1 og hiv-2

(LAV2 og EHO) replikation. Både abacavir og lamivudin bliver metaboliseret sekventielt

ved intracellulære kinaser til de respektive 5’-triphosphater (TP), som er de aktive dele.

Lamivudin-TP og carbovir-TP (den aktive triphosphatform af abacavir) er substrater for og

kompetitive hæmmere af hiv revers transkriptase (RT). Men deres centrale antivirale

aktivitet sker ved inkorporering af monophosphatformen ind i den virale DNA-kæde,

resulterende i en kædetermination. Abacavir og lamivudin triphosphater viser signifikant

mindre affinitet for værtscelle-DNA-polymeraser.

Der blev ikke observeret nogen antagonistisk effekt ved lamivudin og andre antiretrovirale

lægemidler in vitro (lægemidler testet: didanosin, nevirapin og ziduvodin). I cellekulturer

blev abacavirs antivirale aktivitet ikke antagoniseret ved kombination med nukleosid

revers transkriptasehæmmerne (NRTI’er) didanosin, emtricitabin, stavudin, tenofovir eller

zidovudin, non-nukleosid revers transkriptasehæmmeren (NNRTI) nevirapin eller

proteasehæmmeren (PI) amprenavir.

Antiviral

in vitro

-aktivitet

Både abacavir og lamivudin er vist at hæmme replikation af laboratoriestammer og

kliniske isolater af hiv i en række celletyper, herunder transformerede T-cellelinjer, linjer

stammende fra monocytter/makrofager og primærkulturer af aktiverede perifere

blodlymfocytter (PBLs) og monocytter/makrofager. Den lægemiddelkoncentration, der var

nødvendig for at påvirke viral replikation med 50 % (EC

) eller opnå 50 % hæmmende

koncentration (IC

), varierede afhængigt af virus og værtscelletype.

Den gennemsnitlige EC

for abacavir mod laboratoriestammer af hiv-1-IIIB og hiv-1-

HXB2 lå i intervallet 1,4-5,8 μM. Medianen eller de gennemsnitlige EC

-værdier for

lamivudin mod laboratoriestammer af hiv-1 lå i intervallet 0,007-2,3 μM. Den

gennemsnitlige EC

mod laboratoriestammer af hiv-2 (LAV2 og EHO) lå i intervallet

1,57-7,5 μM for abacavir og 0,16-0,51μM for lamivudin.

-værdier for abacavir mod gruppe M hiv-1-subtyper (A-G) lå i intervallet 0,002-1,179

μM, mod gruppe O i intervallet 0,022-1,21 μM og mod hiv-2-isolater i intervallet 0,024-

0,49 μM. For lamivudin lå EC

-værdierne mod hiv-1-subtyper (A-G) i intervallet 0,001-

0,170 μM, mod gruppe O i intervallet 0,030-0,160 μM og mod hiv-2-isolater i intervallet

0,002-0,120 μM i perifere mononukleære blodceller.

Baseline-hiv-1-prøver fra behandlingsnaive forsøgspersoner uden aminosyre-substitutioner

relateret til resistens er evalueret ved brug af enten "multi-cycle" Virco Antivirogram™

assay (n=92 fra COL40263) eller "single-cycle" Monogram Biosciences PhenoSense™

assay (n=138 fra ESS30009). Disse gav medianværdier for EC

for abacavir på

henholdsvis 0,912 μM (interval: 0,493-5,017 μM) og 1,26 μM (interval: 0,72-1,91 μM), og

57238_spc.docx

Side 14 af 27

medianværdier for EC

for lamivudin på henholdsvis 0,429μM (interval: 0,200-2,007 μM)

og 2,38 μM (interval: 1,37-3,68 μM).

Analyser af fænotypisk følsomhed af kliniske isolater fra antiretroviral-naive patienter med

gruppe M hiv-1, non-B subtyper i tre studier har for hvert studie vist, at alle vira var fuldt

følsomme over for både abacavir og lamivudin: ét studie af 104 isolater, som inkluderede

subtype A og A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) og de cirkulerende rekombinante former

(CRFs) AD (n=9), CD (n=1) og en kompleks intersubtype rekombinant_cpx (n=1), et

andet studie af 18 isolater, herunder subtype G (n=14) og CRF_AG (n=4) fra Nigeria samt

et tredje studie af seks isolater (n=4 CRF_AG, n=1 A og n=1 ubestemt) fra Abidjan (Côte

d'Ivoire).

Hiv-1-isolater (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; og subtype C eller CRF_AC, n=13)

fra 37 ubehandlede patienter i Afrika og Asien var følsomme over for abacavir (IC

< 2,5-

gange ændring), og lamivudin (IC

< 3,0-gange ændring), med undtagelse af to

CRF02_AG-isolater med på 2,9- and 3,4-gange ændring for abacavir. Gruppe O-isolater

fra antiviral-naive patienter testet for lamivudin-aktivitet var meget følsomme.

Kombinationen af abacavir og lamivudin har i cellekulturer demonstreret antiviral aktivitet

mod nonsubtype B-isolater og hiv-2-isolater med samme antivirale aktivitet som for

subtype B-isolater.

Resistens

In vivo-resistens

Abacavir-resistente isolater af hiv-1 er blevet selekteret in vitro i vildtype-stammer af hiv-1

(HXB2) og er associeret med specifikke genotypiske ændringer i RT-codonregionen

(codon M184V, K65R, L74V og Y115). Selektion for M184V-mutation forekom først og

resulterede i en fordobling af IC50. Fortsat tilførsel af øget lægemiddelkoncentration

resulterede i selektion af dobbelt RT-mutanter 65R/184V og 74V/184V eller tredobbelt

RT-mutant 74V/115Y/184V. To mutationer gav en ændring på 7-8 gange i abacavirs

følsomhed, og kombinationer af tre mutationer var nødvendig for at give mere end en 8

gange ændring i følsomhed. Tilførsel af det zidovudin-resistente kliniske isolat RTMC

resulterede også i selektion af 184V-mutationen.

Hiv-1-resistens over for lamivudin involverer udviklingen af M1841- eller, hvad der er

mere almindeligt, M184V-aminosyreændringer tæt ved den aktive del af viral RT. Tilførsel

af hiv-1 (HXB2) under tilstedeværelse af øgede 3TC-koncentrationer resulterede i høje

niveauer (>100 til >500 gange) af lamivudin-resistente vira, og RT M184I- eller V-

mutation blev hurtigt selekteret. IC50 for vildtype HXB2 er 0,24-0,6 μM, mens IC

M184V med HXB2 er >100 til 500 μM.

Antiviral behandling efter genotype/fænotype resistens

In vivo-resistens (behandlingsnaive patienter)

M184V- eller M1841-varianter opstår hos hiv-1-positive patienter, der behandles med

lamivudin-holdige antiretroviraler.

Isolater fra patienter, som har haft virologisk svigt under en behandling med abacavir i

pivotale kliniske studier, viste i de fleste tilfælde enten ingen NRTI-relaterede ændringer i

forhold til baseline (45 %) eller kun M184V- eller M1841-mutationer (45 %). Den

57238_spc.docx

Side 15 af 27

generelle forekomst af M184V eller M1841 var høj (54 %). Mindre almindelige var

mutationerne L74V (5 %), K65R (1 %) og Y115F (1 %) (se tabel nedenfor). Når zidovudin

inkluderes i behandlingen med abacavir, reduceres forekomsten af L74V- og K65R

mutationerne (med zidovudin: 0/40, uden zidovudin: 15/192, 8 %).

Behandling

Abacavir +

(lamivudin +

zidovudin)

1

Abacavir +

lamivudin +

NNRTI

Abacavir +

lamivudin + PI

(eller

PI/ritonavir)

I alt

Antal

forsøgspersoner

1.094

2285

Antal

virologiske svigt

Antal genotyper

i behandling

40 (100 %)

51 (100 %)

41 (100 %)

232 (100 %)

K65R

1 (2 %)

2 (1 %)

3 (1 %)

L74V

9 (18 %)

3 (2 %)

12 (5 %)

Y115F

2 (4 %)

2 (1 %)

M184V/I

34 (85 %)

22 (43 %)

70 (50 %)

126 (54 %)

TAM’er

3

3 (8 %)

2 (4 %)

4 (3 %)

9 (4 %)

1. En fastdosiskombination af lamivudin og zidovudin.

2. Omfatter tre ikke-virologiske svigt og fire ubekræftede, virologiske svigt.

3. Antal forsøgspersoner med ≥1 thymidinanaloge mutationer (TAM’er).

TAM’er kan opstå, når thymidinanaloger anvendes sammen med abacavir. I en meta-

analyse med seks kliniske studier sås ingen TAM’er i behandlingsregimerne med abacavir

uden zidovudin (0/127), men der blev påvist TAM’er i behandlingsregimerne

indeholdende abacavir og thymidinanalogen zidovudin (22/86, 26 %).

In vivo-resistens (tidligere behandlede patienter)

M184V- eller M1841-varianterne opstår hos hiv-1-positive patienter, der er behandlet med

lamivudinholdige antiretroviraler og giver høj resistens over for lamivudin. Ved fremkomst

af M184V tyder in vitro data på, at lamivudin stadig har antiretroviral aktivitet (formentlig

på grund af svækkede vira). Den kliniske relevans af disse fund er ikke fastslået. De

tilgængelige kliniske data er meget begrænsede og udelukker konklusioner. Behandling

med andre NRTI’er vil under alle omstændigheder være at foretrække frem for at fortsætte

behandling med lamivudin. Ved fremkomst af M184V-mutationer bør man kun overveje at

fortsætte med lamivudin i de tilfælde, hvor der ikke længere er andre virksomme NRTI’er.

57238_spc.docx

Side 16 af 27

Der er påvist klinisk signifikant reduktion af følsomhed over for abacavir i kliniske isolater

fra patienter med ukontrolleret virusreplikation, som tidligere er behandlet med, og nu er

resistente over for, andre nukleosidinhibitorer. I en metaanalyse med fem kliniske studier,

blev ABC tilføjet for at intensivere behandlingen. 123 (74 %) ud af de 166 forsøgspersoner

havde M184V/I, 50 (30 %) havde T215Y/F, 45 (27 %) havde M4IL, 30 (18 %) havde

K70R og 25 (15 %) havde D67N. K65R blev ikke fundet, og L74V og Y115F forekom

sjældent (≤ 3 %). Den logistiske regressionsmodel for den prædiktive værdi af genotype

(justeret for baseline-plasma-hiv-1-RNA [vRNA], CD4+-celletal, antal og varighed af

tidligere antiretrovirale behandlinger) viste, at tilstedeværelsen af 3 eller flere NRTI-

resistens-forbundne mutationer var forbundet med nedsat respons i uge 4 (p = 0,015) eller

4 eller flere mutationer ved median uge 24 (p≤ 0,012). Ydermere kan 69-

indsættelseskomplekset eller Q151M-mutationen, sædvanligvis fundet i kombination med

A62V, V751, F77L og F116Y, forårsage et højt niveau af resistens over for abacavir.

Revers

transkriptasemutation

ved baseline

Uge 4

(n = 166)

n

Median ændring

vRNA

(log

10

c/ml)

Procent med < 400 pr. ml

vRNA

Ingen

-0,96

40 %

M184V alene

-0,74

64 %

En NRTI-mutation

-0,72

65 %

To NRTI-forbundne

mutationer

-0.82

32 %

Tre NRTI-forbundne

mutationer

-0,30

Fire eller flere NRTI-

forbundne mutationer

-0,07

11 %

Fænotyperesistens og krydsresistens

Fænotyperesistens over for abacavir kræver M184V med mindst en anden abacavir-

mutation eller M184V med flere TAM’er. Fænotypisk krydsresistens over for andre

NRTI’er med kun M184V- eller M1841-mulationen er begrænset. Zidovudin, didanosin,

stavudin og tenofovir fastholder deres antiretrovirale aktiviteter mod sådanne hiv-1-

varianter. Tilstedeværelsen af M184V sammen med K65R giver mulighed for kryds-

resistens mellem abacavir, tenofovir, didanosin og lamivudin. Ligeledes kan tilstede-

værelsen af M184V sammen med L74V være årsag til krydsresistens mellem abacavir,

didanosin og lamivudin. Tilstedeværelsen af M184V sammen med Y115F kan være årsag

til krydsresistens mellem abacavir og lamivudin. Let tilgængelige algoritmer til

bedømmelse af genotypisk lægemiddelresistens og kommercielt tilgængelige resistenstest

har fastsat kliniske "cut offs" for reduceret aktivitet af abacavir og lamivudin som separate

lægemidler. Disse forudsiger følsomhed, delvis følsomhed eller resistens baseret på enten

direkte målinger af følsomheden eller ved beregning af fænotypen for hiv-1-resistens ud

fra den virale genotype. Gældende resistens-algoritmer kan vejlede om hensigtsmæssig

anvendelse af abacavir og lamivudin.

Krydsresistens mellem abacavir eller lamivudin og antiretroviraler fra andre grupper, f.eks.

PI’er eller NNRTI’er, er usandsynlig.

57238_spc.docx

Side 17 af 27

Klinisk erfaring

Klinisk erfaring med kombination af abacavir og lamivudin som et en gang dagligt regime

er primært baseret på fire studier med behandlingsnaive forsøgspersoner, CNA30021,

EPZ104057 (HEAT-studiet), ACTG5202 og CNA109586 (ASSERT-studiet) samt to

studier med behandlingserfarne forsøgspersoner, CAL30001 og ESS30008.

Behandlingsnaive patienter

Kombinationen af abacavir og lamivudin som et en gang dagligt regime er støttet af et 48

ugers multicenter, dobbeltblindet, kontrolleret studie (CNA30021) med 770 hiv-inficerede,

behandlingsnaive voksne. Disse var primært asymptomatiske hiv-inficerede patienter

(CDC-stadie A). De blev randomiseret til at få enten abacavir (ABC) 600 mg en gang

dagligt eller 300 mg 2 gange dagligt i kombination med lamivudin 300 mg en gang daglig

og efavirenz 600 mg en gang dagligt. Resultaterne er sammenfattet i undergrupper i

tabellen nedenfor:

Effektudbytte ved uge 48 i CNA30021 ved baseline-hiv-1-RNA og CD4-kategorier

(ITTe TLOVRART-naive patienter).

ABC en/dag

+3TC+EFV (n=384)

ABC to/dag +3TC+EFV

(n=386)

ITT-E population

TLOVR-analyse

Andel med hiv-1-RNA <50 kopier/ml

Alle forsøgspersoner

253/384 (66 %)

261/386 (68 %)

Baseline-RNA-kategori <100.000

kopier/ml

141/217 (65 %)

145/217 (67 %)

Baseline-RNA-kategori ≥100.000

kopier/ml

112/167 (67 %)

116/169 (69 %)

Baseline-CD4-kategori <50

3/6 (50 %)

4/6 (67 %)

Baseline-CD4-kategori 50-100

21/40 (53 %)

23/37 (62 %)

Baseline-CD4-kategori 101-200

57/85 (67 %)

43/67 (64 %)

Baseline-CD4-kategori 201-350

101/143 (71 %)

114/170 (67 %)

Baseline-CD4-kategori > 350

71/109 (65 %)

76/105 (72 %)

>1 log-reduktion i hiv-RNA eller

< 50 kopier/ml

Alle patienter

372/384 (97 %)

373/386 (97 %)

Ensartet klinisk succes (punktestimat for behandlingsforskel: 1,7; 95 % CI: -8,4; 4,9) blev

observeret for begge regimer. Ud fra disse resultater kan det konkluderes med 95 %

konfidens, at den sande forskel ikke er større end 8,4 % til fordel for to gange dagligt

regimet. Denne potentielle forskel er tilstrækkelig lille til at drage en overordnet

57238_spc.docx

Side 18 af 27

konklusion om non-inferioritet af abacavir en gang dagligt over for abacavir 2 gange

dagligt.

Der var en lav, ensartet virusbyrde (udgangsværdi > 50 kopier/ml) i både en gang dagligt

og to gange dagligt behandlingsgrupperne (henholdsvis 10 % og 8 %). I den lille sample

størrelse for genotypeanalyse var der en tendens mod en større frekvens af NRTI-

associerede mutationer i en gang dagligt versus to gange dagligt abacavir regimet. Ingen

holdbar konklusion kunne drages ud fra de begrænsede data fra dette studie.

Der er modstridende data i nogle sammenlignende studier med abacavir/lamivudin f.eks.

HEAT, ACTG5202 og ASSERT:

EPZ104057 (HEAT-studiet) var et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret

multicenter-studie, der forløb over 96 uger. Dette studie havde som primært formål at

evaluere den relative effekt af abacavir/lamivudin (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) og

tenofovir/emtricitabin (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), begge administreret en gang dagligt i

kombination med lopinavir/ritonavir (LPV/r, 800 mg/200 mg) hos hiv-inficerede,

behandlingsnaive voksne. Den primære effektanalyse blev foretaget ved uge 48 med

fortsættelse af studieforløbet indtil uge 96 og demonstrerede non-inferioritet. Resultaterne

er sammenfattet nedenfor:

Virologisk respons baseret på plasma-hiv-1-RNA < 50 kopier/ml

ITT-eksponeret population, "Missing = Failure switch" inkluderet

Virologisk respons

ABC/3TC + LPV/r

(N = 343)

TDF/FTC + LPV/r

(N = 345)

Uge 48

Uge 96

Uge 48

Uge 96

Overordnet respons (stratificeret

ved baseline-hiv-1-RNA)

231/343

(68 %)

205/343

(60 %)

232/345

(67 %)

200/345

(58 %)

Respons ved baseline-hiv-1-RNA

<100.000 kopier/ml

134/188

(71 %)

118/188

(63 %)

141/205

(69 %)

119/205

(58 %)

Respons ved baseline-hiv-1-RNA

≥100.000 kopier/ml

97/155

(63 %)

87/155

(56 %)

91/140

(65 %)

81/140

(58 %)

Samme virologiske respons blev set ved begge behandlingsregimer (punktestimat for

behandlingsforskel ved uge 48: 0,39 %; 95 % CI: -6,63; 7,40).

Studiet ACTG5202 var et multicenter, randomiseret, sammenlignende studie af

dobbeltblindet abacavir/lamivudin eller emtricitabin/tenofovir i kombination med open-

label efavirenz eller atazanavir/ritonavir hos behandlingsnaive patienter inficerede med

hiv-1. Patienterne blev stratificeret ved en screening baseret på plasmaniveau af hiv-1-

RNA på < 100.000 kopier /ml og ≥ 100.000 kopier/ml.

En interimanalyse af data fra ACTG5202 afslørede, at abacavir/lamivudin var associeret

med en statistisk signifikant højere risiko for virologisk svigt sammenlignet med

emtricitabin/tenofovir (defineret som virusbyrde > 1.000 kopier/ml ved eller efter 16 uger

og før 24 uger eller hiv-RNA-niveau > 200 kopier/ml ved eller efter 24 uger) hos patienter

med en virusbyrde ≥ 100.000 kopier/ml ved screening (estimeret risikoratio: 2,33; 95 %

CI: 1,46; 3,72; p=0,0003). Komiteen til overvågning af datasikkerhed (DSMB) anbefalede,

at det på baggrund af de observerede effektforskelle blev overvejet at ændre i

57238_spc.docx

Side 19 af 27

behandlingsregimet for alle patienter i gruppen med høj virusbyrde. Patienter i gruppen

med lav virusbyrde forblev blindede og deltog fortsat i studiet.

Analyse af data fra patienter i gruppen med lav virusbyrde viste ingen påviselig forskel

mellem nukleosid backbones hos andelen af patienter, der ikke havde virologisk svigt ved

uge 96.

Resultaterne er vist nedenfor:

88,3 % i ABC/3TC-gruppen versus 90,3 % i TDF/FTC-gruppen; begge grupper blev

samtidig behandlet med atazanavir/ritonavir som tredje lægemiddel.

Behandlingsforskel -2,0 % (95 % CI: -7,5 %; 3,4 %).

87,4 % i ABC/3TC-gruppen versus 90,3 % i TDF/FTC-gruppen, begge grupper blev

samtidig behandlet med efavirenz som tredje lægemiddel. Behandlingsforskel -1,8 %

(95 % CI: -7,5 %; 3,9 %).

Studiet CNA109586 (ASSERT-studiet) var et multicenter, open-label, randomiseret studie

af abacavir/lamivudin (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) og tenofovir/emtricitabin (TDF/FTC,

300 mg/200 mg), begge administreret en gang daglig i kombination med efavirenz (EFV,

600 mg) hos antiretroviralterapi-(ART)-naive, HLA-B*5701-negative, hiv-1-inficerede

voksne patienter. De virologiske resultater er sammenfattet i tabellen nedenfor:

Virologisk respons ved uge 48. ITT-eksponeret population < 50 kopier/ml TLOVR

Behandlingserfarne patienter

Data fra to studier, CAL30001 og ESS30008, demonstrerede, at den virologiske virkning

af abacavir/lamivudin en gang dagligt var den samme som af abacavir 300 mg 2 gange

dagligt plus lamivudin 300 mg en gang dagligt eller 150 mg 2 gange dagligt hos

behandlingserfarne patienter.

I studiet CAL30001 blev 182 tidligere behandlede patienter med virologisk svigt

randomiseret, og de fik enten abacavir/lamivudin en gang dagligt eller abacavir 300 mg 2

gange dagligt plus lamivudin 300 mg en gang dagligt, begge i kombination med tenofovir

og en PI eller en NNRTI i 48 uger. Ensartede reduktioner i hiv-1-RNA målt som det

gennemsnitlige areal under kurven minus baseline blev observeret, hvilket indikerer, at

abacavir/lamivudin-gruppen var non-inferiør over for gruppen med abacavir plus

lamivudin 2 gange dagligt (AAUCMB, henholdsvis -1,65 log

kopier/ml versus -1,83 log

kopier/ml, 95 % CI: -0,13; 0,38). Forholdet mellem hiv-1-RNA <50 kopier/ml (50 %

versus 47 %) og <400 kopier/ml (54 % versus 57 %) ved uge 48 var ligeledes ensartet i

hver gruppe (ITT population). Da der imidlertid kun var moderat erfarne patienter

inkluderet i dette studie, med en uligevægt i baseline virusbyrde mellem armene, skal disse

resultater tolkes med forsigtighed.

57238_spc.docx

Side 20 af 27

ABC/3TC + EFV

(N = 192)

TDF/FTC + EFV

(N = 193)

Overordnet respons

114/192

(59 %)

137/193

(71 %)

Respons ved baseline-hiv-1-RNA

<100.000 kopier/ml

61/95

(64 %)

62/83

(75 %)

Respons ved baseline-hiv-1-RNA

≥100.000 kopier/ml

53/97

(55 %)

75/110

(68 %)

I studiet ESS30008 blev 260 patienter, med virologisk suppression på et "first line"

behandlingsregime bestående af abacavir 300 mg plus lamivudin 150 mg begge givet 2

gange dagligt og en PI eller NNRTI, randomiseret til at fortsætte dette regime eller at skifte

til abacavir/lamivudin plus PI eller NNRT i 48 uger. Resultaterne ved uge 48 indikerede, at

abacavir/lamivudin-gruppen kunne associeres med et ensartet virologisk udfald (non-

inferiør) sammenlignet med abacavir plus lamivudin gruppen baseret på forholdet mellem

individer med hiv-1-RNA < 50 kopier/ml (henholdsvis 90 % og 85 %, 95 % CI: -2,7;

13,5).

En genotypisk sensitivitetsscore (GSS) for kombination af abacavir og lamivudin er ikke

fastlagt af indehaveren af markedsføringstilladelsen. Tabellen viser andelen af

behandlingserfarne patienter i CAL30001-studiet med hiv-RNA < 50 kopier/ml ved uge 48

opdelt efter genotypisk sensitivitetsscore ved optimeret baggrundsbehandling (OBT).

Behandlingsresponset blev også evalueret i forhold til antallet af "major IAS-USA-

definerede mutationer rettet mod abacavir eller lamivudin" og "multi-NRTI-resistens-

associerede mutationer" ved baseline. GSS blev skaffet fra Monogramrapporter, hvor

følsomme vira er tildelt værdierne ‘1-4’ baseret på antallet af lægemidler i regimet, og vira

med nedsat følsomhed er tildelt værdien ‘0’. Genotypisk sensitivitetsscore ved baseline

kunne ikke skaffes for alle patienter. Andelen af patienter i CAL30001 med GSS-score på

< 2 eller ≥ 2 og suppression til < 50 kopier/ml ved uge 48 var sammenlignelige i de 2

behandlingsarme, abacavir en gang dagligt og abacavir 2 gange dagligt.

Andel af patienter i CAL30001 med < 50 kopier/ml ved uge 48 efter genotypisk

sensitivitetsscore i OBT og antal mutationer ved baseline

ABC / 3TC FDC 1 x dgl.

(n=94)

Antal baseline-mutationer

ABC 2 x dgl.

+3TC 1 x

dgl.

(n=88)

GSS i OBT

Alle

Alle

≤ 2

10/24 (42 %)

3/24 (13 %)

7/24 (29 %)

12/26 (46 %)

> 2

29/56 (52 %)

21/56 (38 %)

8/56 (14 %)

27/56 (48 %)

Ikke kendt

8/14 (57 %)

6/14 (43 %)

2/14 (14 %)

2/6 (33 %)

Alle

47/94 (50 %)

30/94 (32 %)

17/94 (18 %)

41/88 (47 %)

Major IAS-USA definerede mutationer rettet mod abacavir eller lamivudin og multi-NRTI-

resistens-associerede mutationer.

For studierne CNA109586 (ASSERT) og CNA30021 hos behandlingsnaive patienter blev

genotype-data kun opnået for en undergruppe af patienterne ved screening eller ved

baseline, samt for de patienter, der faldt inden for kriterierne for virologisk svigt.

Delmængden af data, der er tilgængelig fra denne undergruppe af patienter fra studiet

CNA30021, er listet nedenfor, men skal tolkes med forsigtighed. Bestemmelse af

lægemiddelfølsomhed blev udført for hver patients virale genotype ved hjælp af ANRS

2009 hiv-1-genotypiske algoritme for lægemiddelresistens. Hvert følsomt lægemiddel i

regimet blev tildelt en score på 1, og lægemidler, hvor ANRS-algoritmen forudsagde

resistens, blev tildelt værdien ‘0’.

57238_spc.docx

Side 21 af 27

Andel af patienter i CNA30021 med < 50 kopier/ml ved uge 48 efter genotypisk

sensitivitetsscore i OBT og antal mutationer ved baseline

ABC 1 x dgl. + 3TC 1 x dgl. + EFV 1 x dgl.

(N=384)

Antal baseline-mutationer

ABC 2 x dgl.+

3TC 1 x dgl. +

EFV 1 x dgl.

(N=386)

GSS i OBT

Alle

Alle

≤ 2

2/6 (33 %)

2/6 (33 %)

3/6 (50 %)

> 2

58/119 (49 %)

57/119 (48 %)

1/119 (<1 %)

57/114 (50 %)

Alle

60/125 (48 %)

59/125 (47 %)

1/125 (<1 %)

60/120 (50 %)

Major IAS-USA (december 2009) definerede mutationer rettet mod abacavir eller lamivudin.

Pædiatrisk population

Inden for rammerne af et randomiseret, kontrolleret multicenterstudie med hiv-inficerede

pædiatriske patienter blev der foretaget en sammenligning af dosering 1 gang dagligt

versus 2 gange dagligt af abacavir og lamivudin. I ARROW-studiet (COL105677) blev

1.206 pædiatriske patienter i alderen fra 3 måneder til 17 år doseret i henhold til deres

vægt, på basis af dosisanbefalingerne fra WHO’s behandlingsguidelines (Antiretroviral

therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Efter 36 uger på abacavir og

lamivudin doseret 2 gange dagligt blev 669 kvalificerede patienter randomiseret til enten at

fortsætte med dosering 2 gange dagligt eller skifte til dosering 1 gang dagligt med abacavir

og lamivudin i mindst 96 uger yderligere. Inden for denne population var der 104 patienter,

der vejede mindst 25 kg, som fik 600 mg abacavir og 300 mg lamivudin givet 1 gang

dagligt som abacavir/lamivudin med en median behandlingsvarighed på 596 dage.

Blandt de 669 randomiserede patienter (alder fra 12 måneder til ≤ 17 år) blev det påvist, at

gruppen, som fik abacavir/lamivudin 1 gang dagligt, var non-inferior til gruppen doseret 2

gange dagligt, i henhold til den præ-definerede non-inferioritetsmargen på -12 %, for det

primære endepunkt på < 80 c/ml ved uge 48 såvel som ved uge 96 (sekundært endepunkt).

Alle andre testede grænseværdier (< 200c/ml, < 400 c/ml, < 1000 c/ml) faldt ligeledes

inden for denne non-inferioritetsmargen. Subgruppe-analyse for heterogenitet af dosering 1

gang dagligt versus 2 gange dagligt viste ingen signifikant effekt af køn, alder eller

virusbelastning ved randomisering. Konklusionerne understøtter non-inferioritet uanset

analysemetode.

Blandt de 104 patienter, som fik abacavir/lamivudin, inklusive dem, der vejede mellem 40

kg og 25 kg, sås samme niveau af viral suppression.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fastdosiskombinationstabletten af abacavir/lamivudin (FDC) er vist at være bioækvivalent

med lamivudin og abacavir administreret separat. Dette blev demonstreret i en enkeltdosis,

3-vejs overkrydsningsbioækvivalensstudie med FDC (fastende) versus 2 x 300 mg

abacavir-tabletter plus 2 x 150 mg lamivudin-tabletter (fastende) mod FDC givet med et

57238_spc.docx

Side 22 af 27

måltid med højt fedtindhold til raske frivillige (n=30). I det fastende stadie var der ingen

signifikant forskel på graden af absorption, målt som arealet under plasmakoncentrations-

kurven (AUC) og maksimal serumkoncentration (C

), for hver komponent. Der blev

heller ikke observeret klinisk signifikant effekt af fødeindtagelse ved indgift af FDC til

fastende eller med fødeindtagelse. Disse resultater indikerer, at FDC kan tages med eller

uden mad. De farmakokinetiske egenskaber for lamivudin og abacavir er beskrevet

nedenfor.

Absorption

Abacavir og lamivudin absorberes hurtigt og godt fra mave-tarmkanalen efter oral

administration. Den absolutte biotilgængelighed af oral abacavir og lamivudin hos voksne

er henholdsvis omkring 83 % og 80-85 %. Efter oral administration er gennemsnitstiden

) for at opnå maksimal serumkoncentration (C

) omkring 1,5 time og 1,0 time for

henholdsvis abacavir og lamivudin. Efterfølgende en enkeltdosis af 600 mg abacavir er

(CV) C

4,26 μg/ml (28 %) og (CV) AUC∞ er 11,95 μg · t/ml (21 %). Efterfølgende

flerdosis oral administration af lamivudin 300 mg en gang dagligt i syv dage er (CV)

steady state C

2,04 μg/ml (26 %) og (CV) AUC24 er 8,87 μg · t/ml (21 %).

Fordeling

Intravenøse studier med abacavir og lamivudin viste, at det gennemsnitlige fordelings-

volumen er henholdsvis 0,8 og 1,3 l/kg. In vitro-studier for plasmaproteinbinding

indikerer, at abacavir kun i begrænset til moderat omfang (~ 49 %) bindes til humane

plasmaproteiner ved terapeutiske koncentrationer. Lamivudin udviser lineær

farmakokinetik i hele det terapeutiske doseringsinterval med begrænset binding til

plasmaprotein in vitro (< 36 %). Dette indikerer en lille sandsynlighed for interaktioner

med andre lægemidler ved fortrængning af plasmaproteinbinding.

Data viser, at abacavir og lamivudin penetrerer centralnervesystemet (CNS) og når ud i

cerebrospinalvæsken (CSF). Studier med abacavir demonstrerer et fordelingsforhold

mellem CSF og plasma AUC på mellem 30 % og 44 %. De observerede værdier for

maksimale plasmakoncentrationer er 9 gange større end IC

for abacavir, som er 0,08

µg/ml eller 0,26 µM, når der gives 600 mg abacavir 2 gange dagligt. Den gennemsnitlige

fordeling af CSF/serum lamivudin koncentrationer 2-4 timer efter oral administration var

ca. 12 %. Det sande omfang af CNS penetrationen for lamivudin og dets sammenhængen

med klinisk effekt er ukendt.

Biotransformation

Abacavir metaboliseres hovedsageligt i leveren, og ca. 2 % af den administrerede dosis

udskilles uomdannet via nyrerne. De primære metaboliseringsveje hos mennesker er ved

hjælp af alkoholdehydrogenase og glukuronidering til dannelse af 5’-carboxylsyre og 5’-

glucuronid, som udgør ca. 66 % af den administrerede dosis. Disse metabolitter udskilles i

urinen.

Metabolismen af lamivudin sker ved en mindre elimination. Lamivudin udskilles

hovedsageligt uomdannet ved renal ekskretion. Sandsynligheden for metaboliske

interaktioner mellem lamivudin og andre lægemidler er lav på grund af begrænset

levermetabolisme (5-10 %).

Elimination

Den gennemsnitlige halveringstid af abacavir er ca. 1,5 time. Efter multiple orale doser af

abacavir 300 mg 2 gange dagligt er der ingen betydende akkumulering af abacavir.

57238_spc.docx

Side 23 af 27

Elimination af abacavir sker via hepatisk metabolisme med efterfølgende udskillelse af

metabolitterne primært i urinen. Metabolitter og uomdannet abacavir i urinen udgør ca. 83

% af den administrerede dosis abacavir. Resten elimineres i fæces.

Den observerede halveringstid for lamivudin er 5 til 7 timer. Den gennemsnitlige

systemiske clearance af lamivudin er omkring 0,32 l/t/kg, hovedsageligt ved renal

clearance (> 70 %) via det organisk kationiske transportsystem. Undersøgelser af patienter

med nedsat nyrefunktion viser, at elimination af lamivudin påvirkes ved nyreinsufficiens.

Abacavir/lamivudin anbefales ikke til patienter med en kreatinin-clearance på < 50

ml/min, da nødvendig dosisjustering ikke er mulig (se pkt. 4.2).

Intracellulær farmakokinetik

I et studie af 20 hiv-inficerede patienter, der fik abacavir 300 mg 2 gange dagligt, med kun

en 300 mg dosis indtaget før prøveudtagning efter 24 timer, var den geometriske

gennemsnitlige carbovir-TP intracellulære halveringstid 20,6 timer sammenlignet med den

geometriske gennemsnitlige abacavir plasmahalveringstid i dette studie på 2,6 timer. I et

"crossover-studie" med 27 hiv-inficerede patienter fandt man en højere intracellulær

eksponering af carbovir-TP ved behandling med 600 mg abacavir en gang dagligt (AUC

24,ss

+ 32 %, Cmax24,ss + 99 % og C

trough

+ 18 %) sammenlignet med behandling med 300 mg

2 gange dagligt. Hos patienter der får lamivudin 300 mg en gang dagligt, er den terminale

intracellulære halveringstid for lamivudin-TP forlænget med 16-19 timer, sammenlignet

med en lamivudin plasmahalveringstid på 5-7 timer. I et "crossover-studie" med 60 raske

frivillige fandt man identiske intracellulære lamivudin-TP farmakokinetiske parametre

(AUC

24,ss

og C

max24,ss

) eller lavere værdier (C

trough

– 24 %) ved behandling med lamivudin

300 mg en gang dagligt sammenlignet med behandling med lamivudin 150 mg 2 gange

dagligt. Disse data støtter brugen af lamivudin 300 mg og abacavir 600 mg en gang dagligt

til behandling af hiv-inficerede patienter. Derudover er effekten og sikkerheden af denne

kombination, givet en gang dagligt, blevet demonstreret i et pivotalt klinisk studie

(CNA30021 – se Klinisk erfaring).

Særlige patientpopulationer

Nedsat leverfunktion

Farmakokinetiske data er alene tilgængelige for abacavir og lamivudin.

Abacavir metaboliseres primært i leveren. Abacavirs farmakokinetik er blevet undersøgt

hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 5-6), der fik en enkelt dosis

på 600 mg. Resultaterne viste, at AUC for abacavir i gennemsnit steg 1,89 gange (1,32;

2,70) og abacavirs halveringstid steg 1,58 gange (1,22; 2,04). Dosisreduktion til patienter

med let nedsat leverfunktion kan ikke anbefales på grund af betydelig variation i

eksponeringen af abacavir.

Data indhentet hos patienter med moderat til svær nedsat leverfunktion viser at lamivudins

farmakokinetik ikke er signifikant påvirket af nedsat leverfunktion.

Baseret på data for abacavir, anbefales abacavir/lamivudin ikke til patienter med moderat

til svært nedsat leverfunktion.

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetiske data er alene tilgængelige for abacavir og lamivudin. Abacavir

metaboliseres primært i leveren, og ca. 2 % abacavir udskilles uomdannet i urinen.

57238_spc.docx

Side 24 af 27

Farmakokinetikken af abacavir hos patienter med nyresvigt svarer til den hos patienter med

normal nyrefunktion. Studier med lamivudin viser at plasmakoncentrationer (AUC) øges

hos patienter med nedsat nyrefunktion på grund af nedsat clearance. Abacavir/lamivudin

anbefales ikke til patienter med en kreatinin-clearance på < 50 ml/min, da nødvendig

dosisjustering ikke er mulig.

Ældre

Ingen farmakokinetiske data er tilgængelige for patienter over 65 år.

Pædiatrisk population

Orale formuleringer af abacavir absorberes godt og hurtigt, når det administreres til børn.

Pædiatriske farmakokinetiske studier har vist, at administration 1 gang dagligt giver et

AUC24 ækvivalent til administration 2 gange dagligt for både oral opløsning og tabletter,

når den totale daglige dosis var den samme.

Den absolutte biotilgængelighed af lamivudin (ca. 58-66 %) var lavere og mere variabel

hos pædiatriske patienter under 12 år. I pædiatriske farmakokinetiske studier blev det dog

vist, at tabletformuleringer, som blev administreret 1 gang dagligt, gav en AUC24, som var

ækvivalent til AUC24 ved administration 2 gange dagligt, når den totale daglige dosis var

den samme.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Med undtagelse af en negativ in vivo rotte-micronucleus-test er der ingen tilgængelige data

for effekten af kombinationen mellem abacavir og lamivudin i dyr.

Mutagenitet og karcinogenicitet

Hverken abacavir eller lamivudin var mutagene i bakterieforsøg, men i analogi med andre

nukleosidanaloger hæmmer de cellulær DNA-replikation i in vitro test med celler fra

pattedyr, såsom i lymfetesten udført på mus. Resultaterne af en in vivo rotte

micronucleustest med abacavir og lamivudin i kombination var negative.

Lamivudin var ikke genotoksisk in vivo ved doser, der medførte plasmakoncentrationer op

til 40-50 gange højere end kliniske plasmakoncentrationer. Abacavir har et svagt potentiale

for at forårsage kromosomskader in vitro og in vivo ved høje testkoncentrationer.

Det karcinogene potentiale af en kombination af abacavir og lamivudin er ikke blevet

testet. Ved langtidskarcinogenicitetsundersøgelser hos rotter og mus viste lamivudin intet

karcinogent potentiale.

Karcinogenicitetsundersøgelser hos mus og rotter af oralt administreret abacavir viste en

stigning i forekomsten af ond- og godartede tumorer. Ondartede tumorer opstod i

forhudskirtlen hos hannerne og i klitoriskirtlen hos hunnerne hos begge arter, og hos rotter

i skjoldbruskkirtlen hos hanner og i leveren, urinblæren, lymfekirtler og i underhuden hos

hunner.

Størstedelen af tumorerne opstod ved den højeste dosis af abacavir på 330 mg/kg/dag hos

mus og 600 mg/kg/dag hos rotter. Tumorer i forhudskirtlen opstod dog ved en dosis på 110

mg/kg hos mus. Den systemiske eksponering, hvor der ikke var nogen effekt hos mus og

rotter, svarede til 3 og 7 gange den systemiske eksponering hos mennesker under

behandling. Så længe den kliniske relevans af disse fund er ukendt, indikerer disse data, at

den karcinogene risiko hos mennesker opvejes af de potentielle kliniske fordele.

57238_spc.docx

Side 25 af 27

Toksicitet ved gentagen dosering

I prækliniske toksikologiske undersøgelser blev det påvist, at behandling med abacavir

øgede levervægten hos rotter og aber. Den kliniske relevans af dette er ukendt. Fra kliniske

studier er der ingen tegn på, at abacavir skulle være hepatotoksisk. Desuden er der ikke hos

mennesker observeret autoinduktion af metabolismen af abacavir eller induktion af

metabolismen af andre stoffer, som metaboliseres i leveren.

Let myokardiel degeneration i hjertet hos mus og rotter blev observeret efter administration

af abacavir i to år. Den systemiske eksponering svarede til 7-24 gange den forventede

systemiske eksponering hos mennesker. Den kliniske relevans af dette fund er ikke

fastlagt.

Reproduktionstoksicitet

I reproduktionstoksicitetsundersøgelser i dyr blev det vist, at lamivudin og abacavir

passerer placenta.

Lamivudin var ikke teratogent i dyrestudier, men der var indikationer for en øgning af

tidlig fosterdød i kaniner efter en relativ lille systemisk eksponering; sammenligneligt med

hvad der set i mennesker. En lignende effekt er ikke set hos rotter selv efter meget høj

systemisk eksponering.

I reproduktionstoksicitetsundersøgelser med abacavir blev der observeret embryo- og føtal-

toksicitet hos rotter, men ikke hos kaniner. Disse fund inkluderede nedsat fostervægt,

føtale ødemer og øget antal skeletale variationer/misdannelser, tidlig intrauterin død og

dødsfødsler. Der kan ikke drages nogen konklusion med hensyn til det teratogene

potentiale for abacavir som følge af denne embryo- og føtal-toksicitet.

En fertilitetsundersøgelse hos rotter viste, at abacavir ikke påvirkede hanlig eller hunlig

fertilitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Crospovidon

Magnesiumstearat

Silica, kolloid vandfri

Talcum

Filmovertræk

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol

Polysorbat 80

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

57238_spc.docx

Side 26 af 27

6.3

Opbevaringstid

Blisterpakning: 2 år.

Beholder: 2 år.

Holdbarhed efter åbning er 90 dage.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/PVdC/Aluminiumsfolie blisterpakning.

Pakningsstørrelser: 30, 30×1 (perforeret enkeltdosisblister) eller 90 tabletter.

Multipakning: 90 (3 pakker med 30) tabletter.

HDPE-beholder med hvidt, uigennemsigtigt, børnesikret låg og aluminiumsinduktions-

forsegling.

Pakningsstørrelse: 30 tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Vale Pharmaceuticals Limited

Unit 1B Gurtnafleur Business Park

E91 F9W8 Clonmel, Co. Tipperary

Irland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

57238

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

13. december 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

57238_spc.docx

Side 27 af 27

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

22-2-2018

ABACAVIR AND LAMIVUDINE Tablet, Film Coated [AvKARE, Inc.]

ABACAVIR AND LAMIVUDINE Tablet, Film Coated [AvKARE, Inc.]

Updated Date: Feb 22, 2018 EST

US - DailyMed

29-8-2017

ABACAVIR AND LAMIVUDINE Tablet, Film Coated [REMEDYREPACK INC.]

ABACAVIR AND LAMIVUDINE Tablet, Film Coated [REMEDYREPACK INC.]

Updated Date: Aug 29, 2017 EST

US - DailyMed

22-8-2017

EPZICOM (Abacavir Sulfate And Lamivudine) Tablet, Film Coated [REMEDYREPACK INC.]

EPZICOM (Abacavir Sulfate And Lamivudine) Tablet, Film Coated [REMEDYREPACK INC.]

Updated Date: Aug 22, 2017 EST

US - DailyMed

10-7-2017

Kivexa (ViiV Healthcare UK Limited)

Kivexa (ViiV Healthcare UK Limited)

Kivexa (Active substance: abacavir / Lamivudine) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2017)4917 of Mon, 10 Jul 2017

Europe -DG Health and Food Safety

20-6-2017

Trizivir (ViiV Healthcare UK Limited)

Trizivir (ViiV Healthcare UK Limited)

Trizivir (Active substance: abacavir, lamivudine, zidovudine) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2017)4308 of Tue, 20 Jun 2017

Europe -DG Health and Food Safety