Abacavir/Lamivudine "Teva"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Abacavir/Lamivudine "Teva" 600+300 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 600+300 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Abacavir/Lamivudine "Teva" 600+300 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 55425
  • Sidste ændring:
  • 31-01-2018

Produktresumé

21. august 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Abacavir/Lamivudine "Teva", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

29630

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Abacavir/Lamivudine "Teva"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 600 mg abacavir og 300 mg lamivudin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Orange, aflang, bikonveks filmovertrukket tablet, præget med ”600” på den ene side og

”300” på den anden side og med en dimension på ca. 20,5 mm x 9 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Abacavir/Lamivudine "Teva" er indiceret til antiretroviral kombinationsbehandling af

human immundefektvirus (hiv)-infektion hos voksne, unge og børn, som vejer mindst 25

kg (se pkt. 4.4 og 5.1).

Før initiering af behandling med abacavir skal alle hiv-patienter, uanset raceoprindelse,

screenes for eventuelt at være bærer af HLA-B*5701-allel (se pkt. 4.4). Abacavir må ikke

anvendes til patienter, der bærer HLA-B*5701-allel.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen bør ordineres af en læge med erfaring i behandling af hiv-infektion.

55425_spc.docx

Side 1 af 27

Dosering

Voksne, unge og børn, der vejer mindst 25 kg:

Den anbefalede dosis af Abacavir/Lamivudine "Teva" er 1 tablet én gang daglig.

Børn under 25 kg:

Abacavir/Lamivudine "Teva" bør ikke gives til børn, der vejer under 25 kg, da det er en

fastdosistablet, der ikke kan dosisreduceres.

Abacavir/Lamivudine "Teva" er en fastdosistablet, og bør ikke gives til patienter, der har

brug for dosisjusteringer. I tilfælde, hvor seponering eller dosisjustering af en af de aktive

substanser er indiceret, er separate præparater med abacavir eller lamivudin tilgængelige. I

disse tilfælde bør lægen referere til den individuelle produktinformation for disse

lægemidler.

Særlige populationer

Ældre: Der foreligger på nuværende tidspunkt ingen farmakokinetiske data for patienter

over 65 år. Der tilrådes særlig forsigtighed i denne aldersgruppe grundet aldersbetingede

ændringer, såsom den nedsatte nyrefunktion og ændringer i hæmatologiske parametre.

Nedsat nyrefunktion: Abacavir/Lamivudine "Teva" anbefales ikke til brug hos patienter

med en kreatininclearance < 50 ml/min., da nødvendig dosisjustering ikke er mulig (se pkt.

5.2).

Nedsat leverfunktion:

Abacavir metaboliseres primært i leveren. Der er ingen kliniske tilgængelige data for

patienter med moderat eller svær nedsat leverfunktion, og derfor anbefales brug af

Abacavir/Lamivudine "Teva" ikke, medmindre det vurderes som nødvendigt. Hos patienter

med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 5-6) er omhyggelig monitorering påkrævet,

herunder, om muligt, monitorering af plasmakoncentrationen for abacavir (se pkt. 4.4 og

5.2).

Pædiatrisk population:

Sikkerheden og effekten af Abacavir/Lamivudine "Teva" hos børn under 25 kg er ikke

klarlagt.

Tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogle

anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Oral anvendelse.

Abacavir/Lamivudine "Teva" kan tages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1. Se pkt. 4.4 og 4.8.

55425_spc.docx

Side 2 af 27

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

De særlige advarsler og forsigtighedsregler, der er relevante for abacavir og lamivudin, er

inkluderet i dette afsnit. Der er ingen yderligere advarsler og forsigtighedsregler, der er

relevante for kombinationen af abacavir og lamivudin.

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte

risikoen for seksuel overførsel væsentligt, kan en resterende risiko ikke udelukkes. Der bør

træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med

nationale retningslinjer.

Overfølsomhedsreaktooer (se også pkt. 4.8)

Abacavir er associeret med en risiko for overfølsomhedsreaktoner (se pkt. 4.8),

karakteriseret ved feber og/eller udslæt med andre symptomer, som indikerer

multorganinvolvering. Der er observeret overfølsomhedsreaktoner ved brug af

abacavir, hvoraf nogle har været livstruende og i sjældne tlfælde dødelige, hvis der

ikke gives hensigtsmæssig behandling.

Risikoen for at udvikle en overfølsomhedsreakton over for abacavir er høj hos de

patenter, der er bærere af LAAdB*5 701-dallel. Der er dog rapporteret om

overfølsomhedsreaktoner over for abacavir med lavere frekvens hos patenter, der

ikke er bærer af denne allel.

Følgende bør derfor overholdes:

LAAdB*5 701-dstatus skal altd dokumenteres før initering af behandling.

Kombinatonen af abacavir og lamivudin bør aldrig anvendes tl patenter med

positv LAAdB*5 701-dstatus, ej heller tl patenter med negatv LAAdB*5 701-dstatus

med tdligere mistanke om en overfølsomhedsreakton over for et

behandlingsregime indeholdende abacavir.

Kombinatonen af abacavir og lamivudin skal seponeres uden forsinkelse, selv

hos patenter uden LAAdB*5 1-07 allel, hvis der opstår mistanke om en

overfølsomhedsreakton. Forsinkelse i seponering af kombinatonen af abacavir

og lamivudin efer indtrædelse af en overfølsomhedsreakton kan resultere i en

livstruende situaton.

Efer seponering af kombinatonen af abacavir og lamivudin, grundet en

formodet overfølsomhedsreakton, må behandling med kombinatonen af

abacavir og lamivudin eller andre lægemidler, som indeholder abacavir, aldrig

genoptages.

Genoptagelse af behandling med præparater indeholdende abacavir efer en

formodet overfølsomhedsreakton over for abacavir kan resultere i omgående

tlbagevenden af symptomer inden for tmer. Denne tlbagevenden er

sædvanligvis alvorligere end ved den initale præsentaton, og kan inkludere

livstruende hypotension og død.

For at undgå genoptagelse af abacavirdbehandling bør patenter, der har oplevet

55425_spc.docx

Side 3 af 27

en formodet overfølsomhedsreakton, instrueres i at bortskafe deres resterende

tabletter med kombinatonen af abacavir og lamivudin.

Klinisk beskrivelse

overfølsomhedsreakton over for abacavir

Overfølsomhedsreaktoner over for abacavir er karakteriseret gennem kliniske studier

og via opfølgning efer markedsføring. Symptomerne fremkom normalt inden for de

første seks uger (mediantd tl debut var 1-1- dage) efer initering af behandling med

abacavir, selvom disse reaktoner kan opstå på et hvilket som helst tdspunkt under

behandlingen.

Næsten alle overfølsomhedsreaktoner over for abacavir omfatter feber og/eller

udslæt. Andre tegn og symptomer observeret som en del af en

overfølsomhedsreakton over for abacavir er beskrevet i detaljer i pkt. 4.8

(Beskrivelse af udvalgte bivirkninger), og inkluderer lufvejssymptomer og

gastrointestnale symptomer. Bemærk, disse symptomer kan føre tl

fejldiagnostcering af overfølsomhed som respiratorisk sygdom (pneumoni,

bronkits, faryngits) eller gastroenterits.

Symptomerne i forbindelse med en overfølsomhedsreakton forværres ved fortsat

behandling, og kan være livstruende. Symptomerne bedres sædvanligvis ved

seponering af abacavir.

I sjældne tlfælde oplever patenter, der er stoppet behandling med abacavir af andre

grunde end symptomer på en overfølsomhedsreakton, også livstruende reaktoner

inden for tmer efer genoptagelse af abacavirdbehandling (se pkt. 4.8, Beskrivelse af

udvalgte bivirkninger). Genstart af abacavir hos disse patenter skal foregå under

omstændigheder, hvor medicinsk assistance er hurtg tlgængelig.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtforøgelse og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral

behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og

livsstil. Der er i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt for lipider, mens der

ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og nogen specifik behandling. Med

hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende

behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk

indiceret.

Pancreatitis

Pancreatitis er rapporteret, men kausal sammenhæng med lamivudin og abacavir er

usikker.

Risiko for virologisk svigt

tredobbelt nukleosidterapi: Der er rapporteret om høj frekvens af virologisk svigt og

forekomst af resistens på et tidligt stadie, når abacavir og lamivudin kombineres med

tenofovirdisoproxilfumerat som et én gang dagligt regime.

Risikoen for virologisk svigt ved anvendelse af kombinationen af abacavir og

lamivudin kan være højere end ved anvendelse af andre behandlingsoptioner (se pkt.

5.1).

55425_spc.docx

Side 4 af 27

Leversygdom

Sikkerheden og effekten af kombinationen af abacavir og lamivudin er ikke blevet klarlagt

hos patienter med betydende, underliggende leversygdom. Kombinationen af abacavir og

lamivudin anbefales ikke hos patienter med moderat eller svær nedsat leverfunktion (se

pkt. 4.2 og 5.2).

Hos patienter med eksisterende lever dysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis, ses

oftere abnorm leverfunktion i forbindelse med antiretroviral kombinationsbehandling, og

disse patienter skal kontrolleres i henhold til standardpraksis. Hvis der er tegn på

forværring af leversygdom hos disse patienter, skal afbrydelse eller seponering af

behandling overvejes.

Patienter co-inficeret med kronisk hepatitis B eller C

Patienter med kronisk hepatitis B eller C i behandlet med antiretroviral

kombinationsbehandling, har større risiko for alvorlige og potentielt fatale

leverbivirkninger. Ved samtidig behandling af hepatitis B eller C med antivirale

lægemidler henvises til relevant produktinformation for disse lægemidler.

Hvis lamivudin anvendes til behandling af hiv og hepatitis B-virus (HBV) samtidig, kan

der findes mere information relateret til anvendelse af lamivudin til behandlingen af

hepatitis B-infektion findes i produktresumeerne for produkter, som indeholder lamivudin,

og som er indiceret til behandling af HBV.

Hvis kombinationen af abacavir og lamivudin seponeres hos patienter, som samtidigt er

inficeret med HBV, anbefales periodisk monitorering af både leverfunktionsprøver og

markører for HBV-replikation, da seponering af lamivudin kan resultere i akut

tilbagevenden af hepatitis (se produktresumeet for produkter der indeholder lamivudin, og

som er indiceret til behandling af HBV).

Mitokondriel dysfunktion efter eksponering

in utero

Nukleosid- og nukleotidanaloger kan påvirke mitokondriefunktionen i varierende grad,

hvilket er mest udtalt ved

stavudin, didanosin og zidovudin.

Der foreligger rapporter om

mitokondriel dysfunktion hos hiv-negative spædbørn som in utero og/eller efter fødslen

har været eksponeret for nukleosidanaloger. Disse har primært vedrørt behandlingsregimer

indeholdende zidovudin. De hyppigst indrapporterede bivirkninger er hæmatologiske

lidelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske lidelser (hyperlaktatæmi, hyperlipasæmi).

Disse bivirkninger har ofte været forbigående. Der foreligger sjældne rapporter med sen-

reaktioner i form af neurologiske sygdomme (hypertoni, kramper, usædvanlig opførsel).

Det er uvist om sådanne neurologiske sygdomme er forbigående eller vedvarende.

Mitokondriel dysfunktion bør tages i betragtning for alle børn med svære kliniske

symptomer af ukendt ætiologi, særligt neurologiske symptomer, som har været eksponeret

for nukleotid og nukleotidanaloger in utero. Ovennævnte observationer ændrer ikke på

nuværende nationale rekommandationer vedrørende brug af antiretroviral behandling til

gravide for at forebygge vertikal transmission af hiv.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af

antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på

asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige

kliniske tilstande eller forværring af symptomer.

55425_spc.docx

Side 5 af 27

Sådanne reaktioner er typisk observeret inden for de første få uger eller måneder efter

påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede

og/eller fokale mykobakterielle infektioner og Pneumocystis carinii pneumoni. Alle

inflammatoriske symptomer bør vurderes, og behandling påbegyndes efter behov.

Autoimmune sygdomme (som f.eks. Graves’ sygdom) er også rapporteret i forbindelse

med immunreaktivering; dog er den rapporterede tid til frembrud mere variabel, og

frembrud kan forekomme mange måneder efter behandlingsstart.

Osteonekrose

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose, særligt hos patienter der har fremskreden

hiv-sygdom og/eller hos patienter, som befinder sig i langvarig CART-behandling.

Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af

kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunosuppression og højere Body Mass Index

(BMI)). Patienter, der oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær,

bør rådes til at søge læge.

Opportunistiske infektioner

Patienter bør orienteres om, at kombinationen af abacavir og lamivudin eller anden

antiretroviral kombinationsbehandling ikke helbreder hiv-infektion, og at der fortsat kan

udvikles opportunistiske infektioner og andre komplikationer af hivinfektionen. Patienter

bør derfor fortsat være under tæt klinisk observation af læger med erfaring i behandling af

disse sygdomme, som ledsager hiv.

Myokardieinfarkt

Observationsstudier har vist en association mellem myokardieinfarkt og brugen af

abacavir. De studerede var hovedsageligt behandlingserfarne antiretrovirale patienter. Data

fra kliniske studier viste begrænsede tilfælde af myokardieinfarkt, og der kunne ikke

afvises en let forøget risiko. Generelt viser tilgængelige data fra observatoriske

kohortestudier og randomiserede studier uoverensstemmelser, således kan der hverken be-

eller afkræftes en årsagssammenhæng mellem abacavirbehandling og risiko for

myokardieinfarkt. Indtil nu er der ingen kendt biologisk mekanisme, som kan forklare en

potentielt forøget risiko. Ved ordinering af kombinationen af abacavir og lamivudin bør

man så vidt muligt forsøge at minimere samtlige påvirkelige risikofaktorer (såsom rygning,

hypertension og hyperlipidæmi).

Lægemiddelinteraktioner

Kombinationen af abacavir og lamivudin må ikke tages samtidig med andre lægemidler

indeholdende lamivudin eller lægemidler indeholdende emtricitabin.

Kombination af lamivudin med cladribin anbefales ikke (se pkt. 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Dette lægemiddel indeholder abacavir og lamivudin, og derfor er interaktioner, påvist

individuelt for disse, relevante for dette lægemiddel. Kliniske studier har vist, at der ikke er

klinisk signifikante interaktioner mellem abacavir og lamivudin.

Abacavir metaboliseres via UDP-glucuronosyltransferase (UGT)-enzymer og

alkoholdehydrogenase. Samtidig administration af UGT-enzym-induktorer eller -hæmmere

eller af forbindelser, som elimineres via alkoholdehydrogenase, kan ændre eksponeringen

over for abacavir. Lamivudin udskilles renalt. Aktiv renal sekretion af lamivudin via urinen

55425_spc.docx

Side 6 af 27

medieres af organisk kation transportører (OCT’er). Samtidig administration af lamivudin

og OCT-hæmmere kan muligvis øge eksponeringen for lamivudin.

Abacavir og lamivudin bliver ikke metaboliseret signifikant af cytokrom P450-enzymer

(såsom CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6), og de hverken hæmmer eller inducerer dette

enzymsystem. Der er derfor ringe risiko for interaktioner med antiretrovirale

proteaseinhibitorer, non-nukleosider og andre lægemidler, som metaboliseres af væsentlige

P450-enzymer.

Kombinationen af abacavir og lamivudin bør ikke tages sammen med andre lægemidler,

der indeholder lamivudin (se pkt. 4.4).

Listen nedenfor bør ikke betragtes som værende fuldstændig, men er repræsentativ for de

lægemiddelklasser, som er undersøgt.

Lægemidler efter terapeutisk

område

Interaktion

Geometrisk

gennemsnitsændring

(%) (mulig mekanisme)

Anbefaling vedrørende co-

administration

ANTIRETROVIRALE LÆGEMIDLER

Didanosin/Abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Dosisjustering ikke nødvendig.

Didanosin/Lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

Zidovudin/Abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Zidovudin/Lamivudin

Zidovudin 300 mg enkeltdosis

Lamivudin 150 mg enkeltdosis

Lamivudin: AUC ↔

Zidovudin: AUC ↔

Emtricitabin/Lamivudin

Grundet ligheder bør

kombinationen af abacavir og

lamivudin ikke administreres

samtidig med andre cytidin-

analoger, såsom emtricitabin.

Antiinfektiøse lægemidler

Trimethoprim/sulfamethoxazol

(Co-trimoxazol)/Abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Dosisjustering ikke nødvendig

for kombinationen af abacavir

og lamivudin.

Når samtidig administration af

co-trimoxazole er påkrævet, skal

patienten monitoreres klinisk.

Høje doser af trimethoprim/

sulfamethoxazol til behandling

af Pneumocystis jirovecii

pneumoni (PCP) toksoplasmose

er ikke undersøgt og bør undgås.

Trimethoprim/sulfamethoxazol

(Co-trimoxazol)/Lamivudin (160

mg/800 mg én gang daglig i 5

dage/300 mg enkeltdosis)

Lamivudin: AUC ↑40 %

Trimethoprim: AUC ↔

Sulfamethoxazol: AUC ↔

(hæmmer af organisk kation

transportører)

ANTIMYKOTIKA

Rifampicin/Abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Risiko for mindre fald i

plasmakoncentration af abacavir

på grund af induktion af UGT.

Data er utilstrækkelig; der kan

ikke gives anbefaling

vedrørende dosisjustering.

Rifampicin/Lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

55425_spc.docx

Side 7 af 27

Lægemidler efter terapeutisk

område

Interaktion

Geometrisk

gennemsnitsændring

(%) (mulig mekanisme)

Anbefaling vedrørende co-

administration

ANTIKONVULSIVA

Phenobarbital/Abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Risiko for mindre fald i

plasmakoncentration af abacavir

på grund af induktion af UGT.

Data er utilstrækkelig; der kan

ikke gives anbefaling

vedrørende dosisjustering.

Phenobarbital/Lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

Phenytoin/Abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Risiko for mindre fald i

plasmakoncentration af abacavir

på grund af induktion af UGT.

Data er utilstrækkelig; der kan

ikke gives anbefaling

vedrørende dosisjustering.

Monitorer phenytoin-

koncentrationen.

Phenytoin/Lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

ANTIHISTAMINER (HISTAMINE H2 RECEPTOR ANTAGONISTER)

Ranitidin/Abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Dosisjustering ikke nødvendig.

Ranitidin/Lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

Der forventes ingen klinisk

signifikant interaktion. Ranitidin

elimineres kun delvist via det

renale, organiske kation

transportsystem.

Cimetidin/Abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Dosisjustering ikke nødvendig.

Cimetidin/Lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

Der forventes ingen klinisk

signifikant interaktion. Cimetidin

elimineres kun delvist via det

renale, organiske kation

transportsystem.

CYTOTOKSISKE LÆGEMIDLER

Cladribin/Lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

In vitro hæmmer lamivudin den

intracellulære fosforylering af

cladribin, hvilket kan medføre en

potentiel risiko for manglende

effekt af cladribin, hvis

kombinationen anvendes klinisk.

Nogle kliniske fund understøtter

også en mulig interaktion mellem

lamivudin og cladribin.

Derfor frarådes samtidig brug af

lamivudin og cladribin (se pkt.

4.4).

OPIOIDER

Methadon/Abacavir

(40 til 90 mg én gang daglig i 14

dage/600 mg enkeltdosis, derefter

600 mg to gange daglig i 14 dage)

Abacavir: AUC ↔

↓35 %

Methadon: CL/F ↑22 %

Dosisjustering for

kombinationen af abacavir og

lamivudin er ikke nødvendig.

Dosisjustering af methadon

forventes ikke at være

nødvendig for størsteparten af

patienterne. Re-titrering af

Methadon/Lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

55425_spc.docx

Side 8 af 27

Lægemidler efter terapeutisk

område

Interaktion

Geometrisk

gennemsnitsændring

(%) (mulig mekanisme)

Anbefaling vedrørende co-

administration

methadon kan være nødvendigt i

RETINOIDER

Retinoid-forbindelser (f.eks.

isotretinoin)/Abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Mulig interaktion på baggrund af

den fælles eliminationsvej via

alkoholdehydrogenase.

Data er utilstrækkelig; der kan

ikke gives anbefaling

vedrørende dosisjustering.

Retinoid-forbindelser (f.eks.

isotretinoin)/Lamivudin

Ingen interaktionsstudier

Interaktion ikke undersøgt.

ANDRE

Ethanol/Abacavir

(0,7 g/kg enkeltdosis/600 mg

enkeltdosis)

Abacavir: AUC ↑41 %

Ethanol: AUC ↔

(hæmmer af

alkoholdehydrogenase)

Dosisjustering ikke nødvendig.

Ethanol/Lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

Forkortelser: ↑ = Stigning; ↓ = Fald; ↔ = Ingen signifikant ændring; AUC = Arealet under kurven

koncentration versus tid;

= Maksimal observeret koncentration; CL/F = Tilsyneladende oral clearance.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Overordnet skal data fra studier med dyr såvel som klinisk erfaring fra gravide medtages i

overvejelserne ved beslutning om, hvorvidt antiretrovirale lægemidler skal anvendes i

behandlingen af hiv-infektion hos gravide for at nedsætte risikoen for vertikal transmission

af hiv til den nyfødte.

Dyrestudier med abacavir har vist toksicitet over for det udviklende embryo og foster hos

rotter, men ikke hos kaniner. Dyrestudier med lamivudin har vist en stigning i tidlig

fosterdød hos kaniner, men ikke hos rotter (se pkt. 5.3). De aktive indholdsstoffer i

kombinationen af abacavir og lamivudin kan muligvis hæmme cellulær DNA-replikation,

og abacavir har vist sig at være karcinogent i dyremodeller (se pkt.5.3). Den kliniske

relevans af disse fund er ukendt. Der er set tilfælde af transplacental overførsel af abacavir

og lamivudin hos mennesker.

Hos gravide kvinder behandlet med abacavir har flere end 800 eksponeringer i første

trimester og flere end 1.000 eksponeringer i andet og tredje trimester ikke indikeret

misdannende eller føtale/neonatale effekter. Hos gravide kvinder behandlet med lamivudin

har flere end 1.000 eksponeringer i første trimester og flere end 1.000 eksponeringer i

andet og tredje trimester ikke indikeret misdannende eller føtale/neonatale effekter. Der

foreligger ingen data om anvendelse af kombinationen af abacavir og lamivudin under

graviditet, men risikoen for misdannelse er usandsynlig hos mennesker baseret på disse

data.

55425_spc.docx

Side 9 af 27

Hos patienter, som også er smittet med hepatitis, og som bliver gravide under behandling

med et lægemiddel, der indeholder lamivudin, såsom kombinationen af abacavir og

lamivudin, bør det vurderes, om der er en risiko for recidiv af hepatitis ved seponering af

lamivudin.

Mitokondriel dysfunktion

Det er påvist in vitro og in vivo, at nukleosid- og nukleotidanaloger forårsager

mitokondrieskader i varierende grad. Der foreligger rapporter om mitokondriel dysfunktion

hos hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger in utero

og/eller efter fødslen (se pkt. 4.4).

Amning

Abacavir og dets metabolitter udskilles i mælk hos diegivende rotter. Abacavir udskilles

også i humant mælk.

Baseret på mere end 200 mor/barn-par behandlet for hiv er serumkoncentrationen af

lamivudin hos ammede børn, hvis mor er behandlet for hiv, meget lav (< 4 % af moderens

serumkoncentration) og falder til et ikke-detekterbart niveau, når det ammede barn når en

alder på 24 uger. Der foreligger ingen data om sikkerheden af abacavir og lamivudin hos

børn under 3 måneder.

For at undgå overførsel af hiv anbefales det, at hiv-inficerede mødre under ingen

omstændigheder ammer deres børn.

Fertilitet

Dyrestudier har vist, at hverken abacavir eller lamivudin påvirker fertiliteten (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

Patientens kliniske status og bivirkningsprofilen for kombinationen af abacavir og

lamivudin bør tages i betragtning, når man overvejer patientens evne til at føre

motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Bivirkninger rapporteret for kombinationen af abacavir og lamivudin svarer til de

sikkerhedsprofile, som er kendt for abacavir og lamivudin, når disse gives som separate

lægemidler. For mange af disse bivirkninger er det uklart, om de er relaterede til den aktive

substans, den vide udstrækning af andre lægemidler, der anvendes i behandlingen af hiv-

infektion, eller om de er et resultat af den underliggende sygdomsproces.

En del af de bivirkninger, der er nævnt i tabellen nedenfor, er almindelige hos patienter

med overfølsomhed over for abacavir (kvalme, opkastning, diarré, feber, svær udmatning,

udslæt). Derfor skal patienter, der har et eller flere af disse symptomer, nøje vurderes for at

klarlægge, om der er tale om en overfølsomhedsreaktion (se pkt. 4.4). Der er meget

sjældent rapporteret om erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk

epidermal nekrolyse, hvor overfølsomhed over for abacavir ikke kunne udelukkes. I disse

tilfælde skal behandling med abacavir ophøre permanent.

55425_spc.docx

Side 10 af 27

Tabel over bivirkninger

De bivirkninger, der anses for at kunne relateres til abacavir eller lamivudin, er nævnt

nedenfor, fordelt efter systemorganklasser og absolut frekvens. Frekvenser er defineret

som: meget almindelig (> 1/10), almindelig (> 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (> 1/1.000

til < 1/100), sjælden (> 1/10.000 til < 1/1.000) og meget sjælden (< 1/10.000).

Systemorganklasse

Abacavir

Lamivudin

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig: neutropeni og

anæmi (begge af og til

alvorlige), thrombocytopeni

Meget sjælden: ren erythrocyt

aplasi

Immunsystemet

Almindelig: hypersensitivitet

Metabolisme og ernæring

Almindelig: anoreksi

Meget sjælden: lactacidose

Meget sjælden: lactacidose

Nervesystemet

Almindelig: hovedpine

Almindelig: hovedpine,

søvnløshed.

Meget sjælden: Tilfælde af

perifer neuropati (eller

paræstesi) er rapporteret.

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig: hoste, nasale

symptomer

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: kvalme,

opkastning, diarré.

Sjælden: der er rapporteret om

pancreatitis, men en kausal

sammenhæng med abacavir

behandling er usikker.

Almindelig: kvalme,

opkastning, mavesmerter eller

-kramper, diarré.

Sjælden: stigning i

serumamylase. Der er

rapporteret tilfælde af

pancreatitis.

Lever og galdeveje

Ikke almindelig: forbigående

stigning i leverenzymer

(ASAT, ALAT).

Sjælden: Hepatitis.

Hu dog subkutane væv

Almindelig: udslæt (uden

systemiske reaktioner)

Meget sjælden: erythema

multiforme, Stevens-Johnson

syndrom og toksisk epidermal

nekrolyse

Almindelig: udslæt, hårtab

Sjælden: angioødem

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Almindelig: ledsmerter,

muskelforstyrrelser

Sjælden: rhabdomyolyse

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig: feber, svær

udmattelse, træthed.

Almindelig: træthed,

utilpashed, feber.

55425_spc.docx

Side 11 af 27

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Overfølsomhed over for abacavir

Tegn og symptomer på denne overfølsomhedsreaktion er anført nedenfor. Disse er blevet

identificeret enten i kliniske studier eller fra postmarketing overvågning. De symptomer,

der er rapporteret hos mindst 10 % af patienterne med en overfølsomhedsreaktion, er

markeret med fed skrift.

Næsten alle patienter, som udvikler overfølsomhedsreaktioner, vil få feber og/eller udslæt

(sædvanligvis makulopapuløst eller urtikarielt) som del af syndromet. Reaktioner uden

udslæt og feber er dog forekommet. Andre vigtige symptomer omfatter gastrointestinale,

respiratoriske eller almene symptomer såsom svær udmatning og utilpashed.

Hud

Udslæt (sædvanligvis makulopapuløst eller urtikarielt)

Mave-tarmkanalen

Kvalme, opkastning, diarré, abdominalsmerter, kronisk

sårdannelse i munden

Luftvejene

Åndenød, hoste, ondt i halsen, akut respiratorisk distress

syndrom, respirationssvigt

Andet

Feber, svær udmatning, utilpashed, ødem, lymfadenopati,

hypotension, konjunctivitis, anafylaksi

Neurologiske/psykiatriske

Hovedpine, paræstesi

Hæmatologiske

Lymfopeni

Lever/bugspytkirtel

Forhøjede leverfunktionsprøver, hepatitis, leversvigt

Skeletmuskulatur

Myalgi, sjældent myolyse, artralgi, forhøjet kreatinkinase

Urinvejene

Forhøjet kreatinin, nyresvigt

Symptomer relateret til denne overfølsomhedsreaktion forværres ved fortsat abacavir-

behandling, og kan være livstruende, og har i sjældne tilfælde været dødelig.

Genoptagelse af behandling med abacavir efter en overfølsomhedsreaktion resulterer i, at

symptomerne omgående vender tilbage (inden for timer). Denne tilbagevenden af

overfølsomhedsreaktionen er som regel alvorligere end den initiale reaktion, og kan

indebære livstruende hypotension og død. Tilsvarende reaktioner er også forekommet i

sjældne tilfælde efter genoptagelse af abacavir-behandling hos patienter, der kun havde ét

af kernesymptomerne på overfølsomhed (se ovenfor) forud for ophør med abacavir-

behandling. I meget sjældne tilfælde er overfølsomhedsreaktioner rapporteret hos patienter,

der har genoptaget behandlingen, og som ikke havde haft nogen forudgående symptomer

på en overfølsomhedsreaktion (f.eks. patienter, som tidligere ansås for at være abacavir-

tolerante).

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral

behandling (se pkt. 4.4).

55425_spc.docx

Side 12 af 27

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af

CART opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske

infektioner. Autoimmune sygdomme (som f.eks. Graves’ sygdom) er også blevet

rapporteret i forbindelse med immunreaktivering; dog er den rapporterede tid til frembrud

mere variabel, og frembrud kan forekomme mange måneder efter behandlingsstart (se pkt.

4.4).

Osteonekrose

Særligt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller

langvarig CART-behandling er der rapporteret om tilfælde af osteonekrose. Frekvensen

heraf er ukendt (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

De data, som ligger til grund for dosering 1 gang daglig til pædiatriske patienter, kommer

fra ARROW-studiet (COL105677), hvor 669 hiv-1-inficerede pædiatriske patienter (fra 12

måneder til ≤ 17 år) fik abacavir og lamivudin enten 1 eller 2 gange daglig (se pkt. 5.1).

Inden for denne population var der 104 hiv-1-inficerede, pædiatriske patienter, som vejede

mindst 25 kg, der fik abacavir og lamivudin, givet som fastdoserede kombinationstabletter

1 gang daglig. Der blev ikke identificeret yderligere sikkerhedsproblemer hos pædiatriske

patienter, som blev behandlet med dosering 1 gang daglig eller 2 gange daglig,

sammenlignet med voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er ikke identificeret nogen specifikke symptomer eller tegn som følge af akut

overdosis med abacavir eller lamivudin, ud over dem som er nævnt under bivirkninger.

Hvis overdosering finder sted, bør patienten monitoreres for tegn på forgiftning (se pkt.

4.8), og symptomatisk behandling iværksættes om nødvendigt. Da lamivudin kan fjernes

ved dialyse, kan kontinuerlig hæmodialyse benyttes ved behandling af overdosis, selvom

dette ikke er undersøgt. Det vides ikke, om abacavir kan fjernes ved peritonealdialyse eller

hæmodialyse.

4.10

Udlevering

BEGR - kun til sygehuse

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

55425_spc.docx

Side 13 af 27

ATC-kode: J 05 AR 02. Antivirale midler til systemisk brug, Antivirale midler til

behandling af hiv-infektioner, kombinationer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme: Abacavir og lamivudin er NRTI’er, og er potente, selektive

inhibitorer af hiv-1 og hiv-2 (LAV2 og EHO) replikation. Både abacavir og lamivudin

bliver metaboliseret sekventielt af intracellulære kinaser til de respektive 5’-triphosphater

(TP), som er de aktive dele. Lamivudin-TP og carbovir-TP (den aktive trifosfatform af

abacavir) er substrater for og kompetitive inhibitorer af hiv revers transkriptase (RT), men

deres centrale antivirale aktivitet sker ved inkorporering af monofosfatformen ind i den

virale DNA-kæde, resulterende i kædeterminering. Abacavir og lamivudin trifosfater

udviser signifikant mindre affinitet for værtscelle-DNA-polymeraser.

Der blev ikke observeret nogen antagonistisk effekt med lamivudin og andre antiretrovirale

lægemidler in vitro (lægemidler testet: didanosin, nevirapin og ziduvodin). Abacavirs

antivirale aktivitet i cellekulturer blev ikke antagoniseret ved kombination med nukleosid

revers transkriptasehæmmere (NRTI’er) didanosin, emtricitabin, stavudin, tenofovir eller

zidovudin, non-nukleosid revers transkriptasehæmmeren (NNRTI) nevirapin eller

proteasehæmmeren (PI) amprenavir.

Antiviral

in vitro

-aktivitet

Både abacavir og lamivudin er vist at inhibere replikation af laboratoriestammer og

kliniske isolater af hiv i en række celletyper, herunder transformerede T-cellelinjer, linjer

stammende fra monocytter/makrofager og primærkulturer af aktiverede perifere

blodlymfocytter (PBLs) og monocytter/makrofager. Den lægemiddelkoncentration, der var

nødvendig for at påvirke viral replikation med 50 % (EC50) eller opnå 50 % inhibition

(IC50), varierede afhængigt af virus og værtscelletype.

Den gennemsnitlige EC50 for abacavir mod laboratoriestammer af hiv-1IIIB og hiv-

1HXB2 lå i intervallet 1,4-5,8 µM. Medianen eller de gennemsnitlige EC50-værdier for

lamivudin mod laboratoriestammer af hiv-1 lå i intervallet 0,007-2,3 µM. Den

gennemsnitlige EC50 mod laboratoriestammer af hiv-2 (LAV2 og EHO) lå i intervallet

1,57-7,5 µM for abacavir og 0,16-0,51 µM for lamivudin.

EC50-værdier for abacavir mod gruppe M subtyper af hiv-1 (A-G) lå i intervallet 0,002-

1,179 µM, mod gruppe O i intervallet 0,022-1,21 µM og mod hiv-2-isolater i intervallet

0,024-0,49 µM. For lamivudin lå EC50-værdierne mod hiv-1-subtyper (A-G) i intervallet

0,001-0,170 µM, mod gruppe O i intervallet 0,030-0,160 µM og mod hiv-2-isolater i

intervallet 0,002-0,120 µM i perifere mononukleære blodceller.

Baseline hiv-1-prøver fra behandlingsnaive forsøgspersoner uden aminosyre-substitutioner

relateret til resistens er blevet evalueret ved brug af enten multi-cycle Virco

Antivirogram™ assay (n=92 fra COL40263) eller single-cycle Monogram Biosciences

PhenoSense™ assay (n=138 fra ESS30009). Disse resulterede i medianværdier for EC50

for abacavir på henholdsvis 0,912 µM (interval: 0,493-5,017 µM) og 1,26 μM (interval:

0,72-1,91 µM), og medianværdier for EC50 for lamivudin på henholdsvis 0,429 µM

(interval: 0,200-2,007 µM) og 2,38 µM (interval: 1,37-3,68 µM).

Analyser af fænotypisk disponering af kliniske isolater fra antiretroviral-naive patienter

med gruppe M hiv-1, non-B subtyper i tre studier har alle rapporteret, at alle vira var fuldt

følsomme over for både abacavir og lamivudin: ét studie af 104 isolater, som inkluderede

55425_spc.docx

Side 14 af 27

subtype A og A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) og de cirkulerende rekombinante former

(CRFs) AD (n=9), CD (n=1) og en kompleks inter-subtype rekombinant cpx (n=1), et

andet studie af 18 isolater, inkluderende subtype G (n=14) og CRF_AG (n=4) fra Nigeria

samt et tredje studie af seks isolater (n=4 CRF_AG, n=1 A og n=1 ubestemt) fra Abidjan

(Côte d'Ivoire).

Hiv-1-isolater (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; og subtype C eller CRF_AC, n=13)

fra 37 ubehandlede patienter i Afrika og Asien var følsomme over for abacavir (IC50 <

2,5-gange ændring), og lamivudin (IC50 < 3,0-gange ændring), med undtagelse af to

CRF02_AG-isolater med på 2,9- and 3,4- gange ændring for abacavir. Gruppe O-isolater

fra antiviral-naive patienter testet for lamivudin-aktivitet var meget følsomme.

Kombinationen af abacavir og lamivudin har i cellekulturer demonstreret antiviral aktivitet

mod non-subtype B-isolater og hiv-2-isolater med samme antivirale aktivitet som for

subtype B-isolater.

Resistens

In vivo-resistens

Abacavir-resistente isolater af hiv-1 er blevet selekteret in vitro i wild-type-stammer af hiv-

1 (HXB2) og er associeret med specifikke, genotypiske ændringer i RT-codonregionen

(codon M184V, K65R, L74V og Y115). Selektion for M184V-mutation forekom først og

resulterede i en fordobling af IC50. Fortsat tilførsel af lægemiddel i stigende koncentration

resulterede i selektion af dobbelt RT-mutanter 65R/184V og 74V/184V eller tredobbelt

RT-mutant 74V/115Y/184V. To mutationer medførte en ændring af følsomheden over for

abacavir på 7-8 gange, og kombinationer af tre mutationer var nødvendig for at medføre

mere end 8-gange ændring i følsomhed. Tilførsel af det zidovudin-resistente kliniske isolat

RTMC resulterede også i selektion af 184V-mutationen.

Hiv-1-resistens over for lamivudin involverer udviklingen af M1841- eller, hvad der er

mere almindeligt, M184V-aminosyreændringer tæt ved det aktive site i det virale RT.

Tilførsel af hiv-1 (HXB2) under tilstedeværelse af stigende koncentrationer af 3TC

resulterede i høje niveauer (> 100 til > 500 gange) af lamivudin-resistente vira, og RT

M184I- eller V-mutation blev hurtigt selekteret. IC50 for wild-type HXB2 er 0,24-0,6 µM,

mens IC50 for M184V med HXB2 er > 100 til 500 µM.

Antiviral behandling efter genotype/fænotype resistens

In vivo-resistens (behandlingsnaive patienter)

M184V- eller M1841-varianter opstår hos hiv-1-positive patienter, der behandles med

lamivudin-holdige antiretrovirale behandlinger.

Isolater fra patienter, som har haft virologisk svigt under en behandling med abacavir i

pivotale kliniske studier, viste i de fleste tilfælde enten ingen NRTI-relaterede ændringer i

forhold til baseline (45 %) eller kun M184V- eller M1841-selektion (45 %). Den generelle

forekomst af M184V eller M1841 var høj (54 %). Mindre almindelige var mutationerne

L74V (5 %), K65R (1 %) og Y115F (1 %) (se tabel nedenfor). Inklusion af zidovudin i

behandlingen med abacavir, reducerer forekomsten af L74V- og K65R-selektion (med

zidovudin: 0/40, uden zidovudin: 15/192, 8 %).

Behandling

Abacavir

+

Abacavir

+

Abacavir

+

I alt

55425_spc.docx

Side 15 af 27

Combivir

1

lamivudin

+

NNRTI

lamivudin

+

PI (or

PI/ritonavir)

Antal

forsøgspersoner

1094

2285

Antal

virologiske svigt

Antal genotyper

i behandling

40 (100 %)

51 (100 %)

141 (100 %)

232 (100 %)

K65R

1 (2 %)

2 (1 %)

3 (1 %)

L74V

9 (18 %)

3 (2 %)

12 (5 %)

Y115F

2 (4 %)

2 (1 %)

M184V/I

34 (85 %)

22 (43 %)

70 (50 %)

126 (54 %)

TAMs

3

3 (8 %)

2 (4 %)

4 (3 %)

9 (4 %)

Combivir er en fastdosiskombination af lamivudin og zidovudin

Omfatter tre ikke-virologiske svigt og fire ubekræftede, virologiske svigt

Antal forsøgspersoner med ≥1 thymidinanaloge mutationer (TAM’er)

TAM’er kan opstå, når thymidinanaloger anvendes sammen med abacavir. I en

metaanalyse af seks kliniske studier sås ingen TAM’er i behandlingsregimerne med

abacavir uden zidovudin (0/127), men blev selekteret i behandlingsregimer indeholdende

abacavir og thymidinanalogen zidovudin (22/86, 26 %).

In vivo-resistens (tidligere behandlede patienter)

M184V- eller M1841-varianterne opstår hos hiv-1-inficerede patienter i behandling med

lamivudin-holdige antiretrovirale midler, og medfører et højt resistens-niveau over for

lamivudin. På trods af udvikling af M184V tyder in vitro data på, at lamivudin fortsat har

resterende antiretroviral aktivitet (formentlig grundet svækkede vira). Den kliniske

relevans af disse fund er ikke fastslået. De tilgængelige kliniske data er meget begrænsede

og udelukker enhver pålidelig konklusion. Behandling med andre NRTI’er vil under alle

omstændigheder være at foretrække frem for at fortsætte behandling med lamivudin. I

tilfælde af M184V-mutation bør man derfor kun overveje at fortsætte med lamivudin i

tilfælde, hvor der ikke er andre virksomme NRTI’er tilgængelige.

Der er påvist klinisk signifikant reduktion af følsomhed over for abacavir i kliniske isolater

fra patienter med ukontrolleret virus-replikation, som tidligere er behandlet med, og er

resistente over for andre nukleosidinhibitorer. I en metaanalyse af fem kliniske studier,

blev ABC tilføjet for at intensivere behandlingen. 123 (74 %) ud af 166 forsøgspersoner

havde M184V/I, 50 (30 %) havde T215Y/F, 45 (27 %) havde M4IL, 30 (18 %) havde

K70R og 25 (15 %) havde D67N. K65R var ikke tilstede, og L74V og Y115F forekom

sjældent (≤ 3 %). Den logistiske regressionsmodel for den prædiktive værdi af genotype

(justeret for baseline-plasma-hiv-1-RNA (vRNA), CD4+-celletal, antal og varighed af

tidligere antiretrovirale behandlinger) viste, at tilstedeværelsen af 3 eller flere NRTI-

resistens-forbundne mutationer var forbundet med nedsat respons i uge 4 (p = 0,015) eller

4 eller flere mutationer ved median uge 24 (p ≤ 0,012). Ydermere kan 69-

indsættelseskomplekset eller Q151M-mutationen, sædvanligvis fundet i kombination med

A62V, V751, F77L og F116Y, forårsage et højt niveau af resistens over for abacavir.

Revers transkriptase

mutation ved

Uge 4

(n = 166)

55425_spc.docx

Side 16 af 27

baseline

n

Median ændring vRNA

(log

10

k/ml)

Procent med <400

kopier/ml vRNA

Ingen

-0,96

40 %

M184V alene

-0,74

64 %

En NRTI-mutation

-0,72

65 %

To NRTI -forbundne

mutationer

-0,82

32 %

Tre NRTI-

forbundne

mutationer

-0,30

Fire eller flere

NRTI- forbundne

mutationer

-0,07

11 %

Fænotyperesistens og krydsresistens

Fænotyperesistens over for abacavir kræver M184V med mindst én anden abacavir-

mutation eller M184V med flere TAM’er. Fænotypisk krydsresistens over for andre

NRTI’er med kun M184V- eller M184I- mutationen er begrænset. Zidovudin, didanosin,

stavudin og tenofovir fastholder deres antiretrovirale aktiviteter mod sådanne hiv-1-

varianter. Tilstedeværelsen af M184V sammen med K65R giver anledning for

krydsresistens mellem abacavir, tenofovir, didanosin og lamivudin. Ligeledes kan

tilstedeværelsen af M184V sammen med L74V giver anledning til krydsresistens mellem

abacavir, didanosin og lamivudin.

Tilstedeværelsen af M184V sammen med Y115F giver anledning til krydsresistens mellem

abacavir og lamivudin. Let tilgængelige algoritmer til bedømmelse af genotypisk

lægemiddelresistens og kommercielt tilgængelige resistenstest har fastsat kliniske ”cut

offs” for reduceret aktivitet af abacavir og lamivudin som separate lægemidler. Disse

forudsiger følsomhed, delvis følsomhed eller resistens baseret på enten direkte målinger af

følsomheden eller ved beregning af fænotypen for hiv-1-resistens ud fra den virale

genotype. Gældende resistens-algoritmer kan vejlede om hensigtsmæssig anvendelse af

abacavir og lamivudin.

Krydsresistens mellem abacavir eller lamivudin og antiretrovirale lægemidler fra andre

grupper, f.eks. PI’er eller NNRTI’er, er usandsynlig.

Kliniske erfaringer

Kliniske erfaringer med kombinationen af abacavir og lamivudin som et én gang daglig

regime er primært baseret på fire studier med behandlingsnaive forsøgspersoner,

CNA30021, EPZ104057 (HEAT-studiet), ACTG5202 og CNA109586 (ASSERT-studiet)

samt to studier med behandlingserfarne forsøgspersoner, CAL30001 og ESS30008.

Behandlingsnaive patienter

Kombinationen af abacavir og lamivudin som et én gang daglig regime er støttet af et 48

ugers multicenter, dobbeltblindet, kontrolleret studie (CNA30021) med 770 hiv-inficerede,

behandlingsnaive voksne. Disse var primært asymptomatiske hiv-inficerede patienter

(CDC-stadie A). De blev randomiseret til at modtage enten abacavir (ABC) 600 mg én

gang daglig eller 300 mg 2 gange daglig i kombination med lamivudin 300 mg én gang

55425_spc.docx

Side 17 af 27

daglig og efavirenz 600 mg én gang daglig. Resultaterne er sammenfattet i undergrupper i

tabellen nedenfor:

Effektudbytte ved uge 48 i CNA30021 ved baseline-hiv-1-RNA og CD4-kategorier

(ITTe TLOVR ART-naive patienter).

ABC QD +3TC+EFV

(n=384)

ABC BID +3TC+EFV

(n=386)

ITT-E population

TLOVR analyse

Andel med hiv-1 RNA <50 kopier/ml

Alle forsøgspersoner

253/384 (66 %)

261/386 (68 %)

Baseline-RNA kategori

<100,000 kopier/ml

141/217 (65 %)

145/217 (67 %)

Baseline-RNA kategori

>=100,000 kopier/ml

112/167 (67 %)

116/169 (69 %)

Baseline-CD4 kategori <50

3/6 (50 %)

4/6 (67 %)

Baseline-CD4 kategori 50-

100

21/40 (53 %)

23/37 (62 %)

Baseline-CD4 kategori 101-

200

57/85 (67 %)

43/67 (64 %)

Baseline-CD4 kategori 201-

350

101/143 (71 %)

114/170 (67 %)

Baseline-CD4 kategori >350

71/109 (65 %)

76/105 (72 %)

>1 log reduktion af hiv-RNA

or <50 kopier/ml

Alle patienter

372/384 (97 %)

373/386 (97 %)

Lignende klinisk succes (punktestimat for behandlingsforskel: 1,7; 95 % CI: -8,4; 4,9) blev

observeret for begge regimer. Ud fra disse resultater kan det med 95 % konfidens

konkluderes, at den sande forskel ikke er større end 8,4 % til fordel for to gange daglig

regimet. Denne potentielle forskel er tilstrækkelig lille til at drage en overordnet

konklusion om non-inferioritet af abacavir én gang daglig over for abacavir 2 gange daglig.

Der var en lav, tilsvarende overordnet forekomst af virologisk svigt (udgangsværdi > 50

kopier/ml) i både én gang daglig og to gange daglig behandlingsgrupperne (henholdsvis 10

% og 8 %). I den lille sample størrelse for genotypeanalyse var der en tendens til en større

frekvens af NRTI-associerede mutationer i én gang daglig versus to gange daglig abacavir

regime. Der kunne ikke drages nogen konkret konklusion grundet de begrænsede data fra

dette studie.

Der er modstridende data i nogle sammenlignende studier med kombinationen af abacavir

og lamivudin (

HEAT, ACTG5202 og ASSERT

EPZ104057 (HEAT-studiet) var et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret

multicenter-studie, der forløb over 96 uger. Det primære formål med studiet var, at

evaluere den relative effekt af abacavir/lamivudin (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) og

tenofovir/emtricitabin (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), begge administreret én gang daglig i

kombination med lopinavir/ritonavir (LPV/r, 800 mg/200 mg) til hiv-inficerede,

behandlingsnaive voksne. Den primære effektanalyse blev foretaget ved uge 48 med

55425_spc.docx

Side 18 af 27

fortsættelse af studieforløbet indtil uge 96 og demonstrerede non-inferioritet. Resultaterne

er sammenfattet nedenfor:

Virologisk respons baseret på plasma-hiv-1-RNA < 50 kopier/ml

ITT-eksponeret population, “Missing = Failure”-switch inkluderet.

Virologisk respons

ABC/3TC +LPV/r

(n = 343)

TDF/FTC + LPV/r

(n = 345)

Uge 48

Uge 96

Uge 48

Uge 96

Overordnet respons

(stratificeret ved baseline-

hiv-1 RNA)

231/343

(68 %)

205/343

(60 %)

232/345

(67 %)

200/345

(58 %)

Respons ved baseline-hiv-1

RNA <100,000 kopier/ml

134/188

(71 %)

118/188

(63 %)

141/205

(69 %)

119/205

(58 %)

Respons ved baseline-hiv-1

RNA ≥100,000 kopier/ml

97/155

(63 %)

87/155

(56 %)

91/140

(65 %)

81/140

(58 %)

Der blev observeret sammenlignelige virologiske respons for begge behandlingsregimer

(punktestimat for behandlingsforskel ved uge 48: 0,39 %; 95 % CI: -6,63; 7,40).

Studiet ACTG5202 var et multicenter, komparativt, randomiseret studie af dobbeltblindet

abacavir/lamivudin eller emtricitabin/tenofovir i kombination med open-label efavirenz

eller atazanavir/ritonavir hos behandlingsnaive patienter inficerede med hiv-1. Patienterne

blev stratificeret ved en screening baseret på plasmaniveau af hiv-1-RNA på < 100.000

kopier /ml og ≥ 100.000 kopier/ml.

En interimanalyse af data fra ACTG5202 afslørede, at abacavir/lamivudin var associeret

med en statistisk signifikant højere risiko for virologisk svigt sammenlignet med

emtricitabin/tenofovir (defineret som virusbyrde > 1.000 kopier/ml ved eller efter 16 uger

og før 24 uger eller hiv-RNA-niveau > 200 kopier/ml ved eller efter 24 uger) hos patienter

med en virusbyrde ≥ 100.000 kopier/ml ved screening (estimeret hazard ratio: 2,33; 95 %

CI: 1,46; 3,72; p=0,0003). Komiteen til overvågning af datasikkerhed (DSMB) anbefalede,

at det blev overvejet at ændre i behandlingsregimet for alle patienter i gruppen med høj

virusbyrde på baggrund af de observerede effektforskelle. Patienter i gruppen med lav

virusbyrde forblev blindede og deltog fortsat i studiet.

Analyse af data fra patienter i gruppen med lav virusbyrde viste ingen påviselig forskel

mellem nukleosid backbones hos andelen af patienter, der ikke havde virologisk svigt ved

uge 96. Resultaterne er vist nedenfor:

88,3 % i ABC/3TC-gruppen versus 90,3 % i TDF/FTC-gruppen; begge grupper blev

samtidig behandlet med atazanavir/ritonavir som tredje lægemiddel.

Behandlingsforskel -2,0 % (95 % CI: - 7,5 %; 3,4 %).

87,4 % i ABC/3TC-gruppen versus 90,3 % i TDF/FTC-gruppen, begge grupper blev

samtidig behandlet med efavirenz som tredje lægemiddel. Behandlingsforskel -1,8 %

(95 % CI: -7,5 %; 3,9 %).

Studiet CNA109586 (ASSERT-studiet) var et multicenter, open-label, randomiseret studie

af abacavir/lamivudin (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) og tenofovir/emtricitabin (TDF/FTC,

300 mg/200 mg), begge administreret én gang daglig i kombination med efavirenz (EFV,

55425_spc.docx

Side 19 af 27

600 mg) hos antiretroviral terapi-(ART)-naive, HLA-B*5701-negative, hiv-1-inficerede

voksne patienter. De virologiske resultater er sammenfattet i tabellen nedenfor:

Virologisk respons ved uge 48 ITT-eksponeret population < 50 kopier/ml TLOVR

ABC/3TC + EFV

(n = 192)

TDF/FTC + EFV

(n = 193)

Overordnet respons

114/192

(59 %)

137/193

(71 %)

Respons ved baseline-hiv-1

RNA <100,000 kopier/ml

61/95

(64 %)

62/83

(75 %)

Respons ved baseline-hiv-1

RNA ≥100,000 kopier/ml

53/97

(55 %)

75/110

(68 %)

Ved uge 48 blev der observeret et lavere virologisk respons for ABC/3TC sammenlignet

med TDF/FTC (punktestimat for behandlingsforskel: 11,6 %; 95 % CI: 2,2; 21,1).

Behandlingserfarne patienter

Data fra to studier, CAL30001 og ESS30008, demonstrerede, at den virologiske virkning

af kombinationen af abacavir og lamivudin én gang daglig var den samme som af abacavir

300 mg 2 gange daglig plus lamivudin 300 mg én gang daglig eller 150 mg 2 gange daglig

hos behandlingserfarne patienter.

I studiet CAL30001 blev 182 tidligere behandlede patienter med virologisk svigt

randomiseret, og fik enten kombinationen af abacavir og lamivudin én gang daglig eller

abacavir 300 mg 2 gange daglig plus lamivudin 300 mg én gang daglig, begge i

kombination med tenofovir og en PI eller en NNRTI i 48 uger. Sammenlignelige

reduktioner i hiv-1-RNA målt som det gennemsnitlige areal (AUC) under kurven minus

baseline blev observeret, hvilket indikerer, at kombinationen af abacavir og lamivudin-

gruppen var non-inferiør over for gruppen med abacavir plus lamivudin 2 gange daglig

(AAUCMB, henholdsvis -1,65 log10 kopier/ml versus -1,83 log10 kopier/ml, 95 % CI:

-0,13; 0,38). Forholdet mellem hiv-1-RNA < 50 kopier/ml (50 % versus 47 %) og < 400

kopier/ml (54 % versus 57 %) ved uge 48 var ligeledes ensartet i hver gruppe (ITT

population). Da der imidlertid kun var moderat erfarne patienter inkluderet i dette studie,

med en uligevægt i baseline virusbyrde mellem armene, skal disse resultater tolkes med

forsigtighed.

I studiet ESS30008 blev 260 patienter, med virologisk suppression på et ”first line”

behandlingsregime bestående af abacavir 300 mg plus lamivudin 150 mg begge givet 2

gange daglig og en PI eller NNRTI, randomiseret til at fortsætte dette regime eller at skifte

til kombinationen af abacavir og lamivudin plus PI eller NNRT i 48 uger. Resultaterne ved

uge 48 indikerede, at gruppen som fik kombinationen af abacavir og lamivudin, kunne

associeres med et lignende virologisk udfald (non-inferiør) sammenlignet med abacavir

plus lamivudin gruppen baseret på forholdet mellem individer med hiv-1-RNA < 50

kopier/ml (henholdsvis 90 % og 85 %, 95 % CI: -2,7; 13,5).

Der er ikke faslagt en genotypisk sensitivitetsscore (GSS) for kombination af abacavir og

lamivudin af MAH (indehaver af markedsføringstilladelsen). Tabellen viser andelen af

behandlingserfarne patienter i CAL30001-studiet med hiv-RNA < 50 kopier/ml ved uge 48

55425_spc.docx

Side 20 af 27

opdelt efter genotypisk sensitivitetsscore ved optimeret baggrundsbehandling (OBT).

Behandlingsresponset blev også evalueret i forhold til antallet af "major IAS-USA-

definerede mutationer rettet mod abacavir eller lamivudin" og "multi-NRTI-resistens-

associerede mutationer" ved baseline. GSS blev skaffet fra Monogramrapporter, hvor

følsomme vira er tildelt værdierne ‘1-4’ baseret på antallet af lægemidler i regimet, og vira

med nedsat følsomhed er tildelt værdien ‘0’. GSS ved baseline kunne ikke skaffes for alle

patienter. Andelen af patienter i CAL30001 med GSS-score på < 2 eller ≥ 2 og succesfuld

suppression til < 50 kopier/ml ved uge 48 var sammenlignelige i de 2 behandlingsarme

med hhv. abacavir én gang daglig og abacavir 2 gange daglig.

Andel af patienter i CAL30001 med < 50 kopier/ml ved uge 48 efter genotypisk

sensitivitetsscore i OBT og antal mutationer ved baseline

ABC/3TC FDC 1 x dgl.

(n = 94)

Antal mutationer ved baseline

ABC 2 x dgl. +

3TC 1 x dgl.

(n = 88)

GSS i OBT

Alle

Alle

≤ 2

10/24 (42 %)

3/24 (13 %)

7/24 (29 %)

12/26 (46 %)

> 2

29/56 (52 %)

21/56 (38 %)

8/56 (14 %)

27/56 (48 %)

Ikke kendt

8/14 (57 %)

6/14 (43 %)

2/14 (14 %)

2/6 (33 %)

Alle

47/94 (50 %)

30/94 (32 %)

17/94 (18 %)

41/88 (47 %)

Major IAS-USA definerede mutationer rettet mod abacavir eller lamivudin og multi-NRTI-

resistens-associerede mutationer

For studierne CNA109586 (ASSERT) og CNA30021 hos behandlingsnaive patienter blev

genotype-data kun opnået for en undergruppe af patienterne ved screening eller ved

baseline, samt for de patienter, der faldt inden for kriterierne for virologisk svigt.

Delmængden af data, der er tilgængelig fra denne undergruppe af patienter fra studiet

CNA30021, er listet nedenfor, men skal tolkes med forsigtighed. Bestemmelse af

lægemiddelfølsomhed blev udført for hver patients virale genotype ved hjælp af ANRS

2009 hiv-1-genotypiske algoritme for lægemiddelresistens. Hvert følsomt lægemiddel i

regimet blev tildelt en score på 1, og lægemidler, hvor ANRS-algoritmen forudsagde

resistens, blev tildelt værdien ‘0’.

Andel af patienter i CNA30021 med < 50 kopier/ml ved uge 48 efter genotypisk

sensitivitetsscore i OBT og antal mutationer ved baseline

ABC 1 x dgl. + 3TC 1 x dgl. + EFV 1 x dgl.

(n = 384)

Antal mutationer ved baseline

ABC 2 x dgl. +

3TC 1 x dgl. +

EFV 1 x dgl.

(n = 386)

GSS i OBT

Alle

Alle

≤ 2

2/6 (33 %)

2/6 (33 %)

3/6 (50 %)

> 2

58/119 (49

57/119 (48

1/119 (< 1

57/114 (50 %)

Alle

60/125 (48

59/125 (47

1/125 (< 1

60/120 (50 %)

Major IAS-USA definerede mutationer rettet mod abacavir eller lamivudin

Pædiatrisk population

55425_spc.docx

Side 21 af 27

Inden for rammerne af et randomiseret, kontrolleret multicenterstudie med hiv-inficerede

pædiatriske patienter blev der foretaget en sammenligning af dosering 1 gang daglig versus

2 gange daglig af abacavir og lamivudin. I ARROW-studiet (COL105677) blev 1.206

pædiatriske patienter i alderen fra 3 måneder til 17 år doseret i henhold til deres vægt, på

basis af dosisanbefalingerne fra WHO’s behandlingsguidelines (Antiretroviral therapy of

HIV infection in infants and children, 2006). Efter 36 uger på abacavir og lamivudin

doseret 2 gange daglig blev 669 kvalificerede patienter randomiseret til enten at fortsætte

med dosering 2 gange daglig eller skifte til dosering 1 gang daglig med abacavir og

lamivudin i yderligere mindst 96 uger. Inden for denne population var der 104 patienter,

der vejede mindst 25 kg, som fik 600 mg abacavir og 300 mg lamivudin givet som

fastdoserede kombinationstabletter 1 gang daglig med en median behandlingsvarighed på

596 dage.

Blandt de 669 randomiserede patienter (alder fra 12 måneder til ≤ 17 år) blev det påvist, at

gruppen, som fik abacavir/lamivudin 1 gang daglig, var non-inferiør til gruppen doseret 2

gange daglig, i henhold til den præ-definerede non-inferioritetsmargen på -12 %, for det

primære endepunkt på < 80 kopier/ml ved uge 48 såvel som ved uge 96 (sekundært

endepunkt). Alle andre testede grænseværdier (< 200 kopier/ml, < 400 kopier/ml, < 1000

kopier/ml) faldt ligeledes inden for denne non-inferioritetsmargen. Subgruppe-analyse for

heterogenitet af dosering 1 gang daglig versus 2 gange daglig viste ingen signifikant effekt

af køn, alder eller virusbelastning ved randomisering. Konklusionerne understøttede non-

inferioritet uanset analysemetode.

Blandt de 104 patienter, som fik kombinationen af abacavir og lamivudin, inklusive dem,

der vejede mellem 40 kg og 25 kg, sås samme niveau af viral suppression.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Den fastdoserede kombinationstablet med abacavir/lamivudin (FDC) er blevet vist at være

bioækvivalent med lamivudin og abacavir administreret separat. Dette blev demonstreret i

en enkeltdosis, 3-way crossover bioækvivalensstudie med FDC (fastende) versus 2 x 300

mg abacavir-tabletter plus 2 x 150 mg lamivudin-tabletter (fastende) mod FDC givet med

et måltid med højt fedtindhold til raske frivillige (n = 30). I det fastende stadie var der

ingen signifikant forskel på graden af absorption, målt som AUC og maksimal peak

koncentration (Cmax), for hver komponent. Der blev heller ikke observeret klinisk

signifikant effekt af fødeindtagelse ved indgift af FDC til fastende eller med

fødeindtagelse. Disse resultater indikerer, at FDC kan tages med eller uden mad. De

farmakokinetiske egenskaber for lamivudin og abacavir er beskrevet nedenfor.

Absorption

Abacavir og lamivudin absorberes hurtigt og godt fra mave-tarmkanalen efter oral

administration. Den absolutte biotilgængelighed af oral abacavir og lamivudin hos voksne

er henholdsvis omkring 83 % og 80-85 %. Efter oral administration er gennemsnitstiden

(tmax) for at opnå Cmax omkring 1,5 time og 1,0 time for henholdsvis abacavir og

lamivudin. Efter en enkeltdosis af 600 mg abacavir er den gennemsnitlige (CV) Cmax 4,26

μg/ml (28 %) og den gennemsnitlige (CV) AUC∞ er 11,95 μg · t/ml (21 %). Efter flerdosis

oral administration af lamivudin 300 mg én gang daglig i syv dage er (CV) steady state

Cmax 2,04 μg/ml (26 %) og (CV) AUC24 er 8,87 μg · t/ml (21 %).

Fordeling

55425_spc.docx

Side 22 af 27

Intravenøse studier med abacavir og lamivudin viste, at det gennemsnitlige

fordelingsvolumen er henholdsvis 0,8 og 1,3 l/kg. In vitro-studier for plasmaproteinbinding

indikerer, at abacavir kun i begrænset til moderat omfang (~ 49 %) bindes til humane

plasmaproteiner ved terapeutiske koncentrationer. Lamivudin udviser lineær

farmakokinetik i hele det terapeutiske doseringsinterval med begrænset binding til

plasmaprotein in vitro (< 36 %). Dette indikerer en lille sandsynlighed for interaktioner

med andre lægemidler ved fortrængning af plasmaproteinbinding.

Data viser, at abacavir og lamivudin penetrerer centralnervesystemet (CNS) og når ud i

cerebrospinalvæsken (CSF). Studier med abacavir demonstrerer et fordelingsforhold

mellem CSF og plasma AUC på mellem 30 % og 44 %. De observerede værdier for

maksimale plasmakoncentrationer er 9 gange større end IC50 for abacavir, som er 0,08

µg/ml eller 0,26 µM, når der gives 600 mg abacavir 2 gange daglig. Den gennemsnitlige

ratio af CSF/serum lamivudin koncentrationer 2-4 timer efter oral administration var ca. 12

%. Det sande omfang af CNS penetrationen for lamivudin og dets sammenhængen med

klinisk effekt er ukendt.

Biotransformation

Abacavir metaboliseres hovedsageligt i leveren, og ca. 2 % af den administrerede dosis

udskilles uomdannet via nyrerne. De primære metaboliseringsveje hos mennesker er ved

hjælp af alkoholdehydrogenase og glukuronidering til dannelse af 5′-carboxylsyre og 5′-

glucuronid, som udgør ca. 66 % af den administrerede dosis. Disse metabolitter udskilles i

urinen. Metabolismen af lamivudin sker ved en mindre elimination. Lamivudin udskilles

hovedsageligt uomdannet ved renal ekskretion. Sandsynligheden for metaboliske

interaktioner mellem lamivudin og andre lægemidler er lav på grund af begrænset

levermetabolisme (5-10 %) og lav plasmaproteinbinding.

Elimination

Den gennemsnitlige halveringstid af abacavir er ca. 1,5 time. Efter multiple orale doser af

abacavir 300 mg 2 gange daglig er der ingen betydende akkumulering af abacavir.

Elimination af abacavir sker via hepatisk metabolisering med efterfølgende udskillelse af

metabolitter primært i urinen. Metabolitterne og uomdannet abacavir i urinen udgør ca. 83

% af den administrerede dosis abacavir. Den resterende del elimineres i fæces.

Den observerede halveringstid for lamivudin er 5 til 7 timer. Den gennemsnitlige

systemiske clearance af lamivudin er omkring 0,32 l/t/kg, hovedsageligt ved renal

clearance (> 70 %) via det organisk kationiske transportsystem. Undersøgelser af patienter

med nedsat nyrefunktion viser, at elimination af lamivudin påvirkes ved renal dysfunktion.

Kombinationen af abacavir og lamivudin anbefales ikke til patienter med en

kreatininclearance på < 50 ml/min., da nødvendig dosisjustering ikke er mulig (se pkt. 4.2).

Intracellulær farmakokinetik

I et studie af 20 hiv-inficerede patienter, der fik abacavir 300 mg 2 gange daglig, med kun

én 300 mg dosis indtaget før prøveudtagning efter 24 timer, var den geometriske

gennemsnitlige carbovir-TP intracellulære halveringstid 20,6 timer sammenlignet med den

geometriske gennemsnitlige abacavir plasmahalveringstid i dette studie på 2,6 timer. I et

crossover-studie med 27 hiv-inficerede patienter fandt man en højere intracellulær

eksponering af carbovir-TP ved behandling med 600 mg abacavir én gang daglig

(AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % og Ctrough + 18 %) sammenlignet med behandling

med 300 mg 2 gange daglig. Hos patienter der får lamivudin 300 mg én gang daglig, er den

terminale intracellulære halveringstid for lamivudin-TP forlænget til 16-19 timer,

55425_spc.docx

Side 23 af 27

sammenlignet med en lamivudin plasmahalveringstid på 5-7 timer. I et crossover-studie

med 60 raske frivillige fandt man lignende intracellulære lamivudin-TP farmakokinetiske

parametre (AUC24,ss og Cmax24,ss) eller lavere værdier (Ctrough – 24 %) ved

behandling med lamivudin 300 mg én gang daglig sammenlignet med behandling med

lamivudin 150 mg 2 gange daglig. Overordnet støtter disse data brugen af lamivudin 300

mg og abacavir 600 mg én gang daglig til behandling af hiv-inficerede patienter.

Derudover er effekten og sikkerheden af denne kombination, givet én gang daglig, blevet

demonstreret i et pivotalt klinisk studie (CNA30021 – se Klinisk erfaring).

Særlige patientpopulationer

Nedsat leverfunktion

Farmakokinetiske data er alene tilgængelige separat for abacavir og lamivudin.

Abacavir metaboliseres primært i leveren. Abacavirs farmakokinetik er blevet undersøgt

hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 5-6), der fik en enkelt dosis

på 600 mg; den mediane (interval) AUC-værdi var 24,1 (10,4 til 54,8) µg h/ml.

Resultaterne viste, at AUC for abacavir i gennemsnit (90 % CI) steg 1,89 gange (1,32;

2,70) og abacavirs halveringstid steg 1,58 gange (1,22; 2,04). Dosisreduktion til patienter

med let nedsat leverfunktion kan ikke definitivt anbefales på grund af betydelig variation i

eksponeringen af abacavir.

Data indhentet hos patienter med moderat til svær nedsat leverfunktion viser, at lamivudins

farmakokinetik ikke er signifikant påvirket af nedsat leverfunktion.

Baseret på data opnået for abacavir kan kombinationen bestående af abacavir og lamivudin

ikke anbefales til patienter med moderat til svær nedsat leverfunktion.

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetiske data er alene tilgængelige for abacavir og lamivudin. Abacavir

metaboliseres primært i leveren, og ca. 2 % abacavir udskilles uomdannet i urinen.

Farmakokinetikken af abacavir hos patienter med nyresvigt svarer til den hos patienter med

normal nyrefunktion. Studier med lamivudin viser at plasmakoncentrationer (AUC) øges

hos patienter med nedsat nyrefunktion på grund af nedsat clearance. Kombinationen af

abacavir og lamivudin anbefales ikke til patienter med en kreatininclearance på < 50

ml/min., da nødvendig dosisjustering ikke er mulig (se pkt. 4.2).

Ældre

Ingen farmakokinetiske data er tilgængelige for patienter over 65 år.

Pædiatrisk population

Orale formuleringer af abacavir absorberes godt og hurtigt, når det administreres til børn.

Pædiatriske farmakokinetiske studier har vist, at administration 1 gang daglig giver et

AUC24 ækvivalent til administration 2 gange daglig for både oral opløsning og tabletter,

når den totale daglige dosis var den samme.

Den absolutte biotilgængelighed af lamivudin (ca. 58-66 %) var lavere og mere variabel

hos pædiatriske patienter under 12 år. I pædiatriske farmakokinetiske studier blev det dog

vist, at tabletformuleringer, som blev administreret 1 gang daglig, gav en AUC24, som var

ækvivalent til AUC24 ved administration 2 gange daglig, når den totale daglige dosis var

den samme.

55425_spc.docx

Side 24 af 27

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Med undtagelse af en negativ in vivo rotte-micronucleustest er der ingen tilgængelige data

for effekten af kombinationen mellem abacavir og lamivudin i dyr.

Mutagenicitet og karcinogenicitet

Hverken abacavir eller lamivudin var mutagene i bakterieforsøg, men konsistent med andre

nukleosidanaloger hæmmer de cellulær DNA-replikation i in vitro tests med celler fra

pattedyr, såsom i muselymfom assayet. Resultaterne fra en in vivo rotte-micronucleustest

med abacavir og lamivudin i kombination var negative.

Lamivudin var ikke genotoksisk in vivo ved doser, der medførte plasmakoncentrationer op

til 40-50 gange højere end kliniske plasmakoncentrationer. Abacavir har et svagt potentiale

for at forårsage kromosomskader in vitro og in vivo ved høje testkoncentrationer.

Det karcinogene potentiale for en kombination af abacavir og lamivudin er ikke blevet

testet. Ved længerevarende, orale karcinogenicitetsstudier hos rotter og mus viste

lamivudin intet karcinogent potentiale. Karcinogenicitetsstudier hos mus og rotter af oralt

administreret abacavir viste en stigning i forekomsten af ond- og godartede tumorer.

Ondartede tumorer opstod i forhudskirtlen hos hannerne og i klitoriskirtlen hos hunnerne

hos begge arter, og hos rotter i skjoldbruskkirtlen hos hanner og i leveren, urinblæren,

lymfekirtler og i underhuden hos hunner.

Størstedelen af tumorerne opstod ved den højeste dosis af abacavir på 330 mg/kg/dag hos

mus og 600 mg/kg/dag hos rotter. Tumorer i forhudskirtlen opstod dog ved en dosis på 110

mg/kg hos mus. Den systemiske eksponering, hvor der ikke var nogen effekt hos mus og

rotter, svarede til 3 og 7 gange den systemiske eksponering hos mennesker under

behandling. Så længe den kliniske relevans af disse fund er ukendt, indikerer disse data, at

den karcinogene risiko hos mennesker opvejes af de potentielle kliniske fordele.

Repeat-dose toksicitet

I prækliniske toksikologiske studier blev det påvist, at behandling med abacavir øgede

levervægten hos rotter og aber. Den kliniske relevans af dette er ukendt. Fra kliniske

studier er der ingen tegn på, at abacavir skulle være hepatotoksisk. Desuden er der ikke

observeret autoinduktion af metabolismen af abacavir eller induktion af metabolismen af

andre stoffer hos mennesker, som metaboliseres i leveren.

Let myokardiel degeneration i hjertet hos mus og rotter blev observeret efter administration

af abacavir i to år. Den systemiske eksponering svarede til 7-24 gange den forventede

systemiske eksponering hos mennesker. Den kliniske relevans af dette fund er ikke

fastlagt.

Reproduktionstoksicitet

I reproduktionstoksicitetsstudier i dyr blev det vist at lamivudin og abacavir passerer

placenta.

Lamivudin var ikke teratogent i dyrestudier, men der var indikationer af en øgning af tidlig

fosterdød i kaniner efter en relativ lille systemisk eksponering, sammenligneligt med dem

55425_spc.docx

Side 25 af 27

opnået i mennesker. En lignende effekt blev ikke set hos rotter selv efter meget høj

systemisk eksponering.

I reproduktionstoksicitetsstudier blev der observeret embryo- og føtal-toksicitet hos rotter,

men ikke hos kaniner. Disse fund inkluderede nedsat fostervægt, føtale ødemer og øget

antal skeletale variationer/misdannelser, tidlig intrauterin død og dødsfødsler. Der kan ikke

drages nogen konklusion med hensyn til det teratogene potentiale for abacavir som følge af

denne embryo- og føtal-toksicitet.

En fertilitetsstudie hos rotter viste, at abacavir ikke påvirkede mandlig eller kvindelig

fertilitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Cellulose, mikrokrystallinsk

Hydroxypropylcellulose

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Hypromellose

Macrogol 4000

Titandioxid (E171)

Polysorbat 80

Gul jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hvide PVC/PVDC/Aluminiumblister.

Pakningsstørrelser af 10, 30 og 90 filmovertrukne tabletter i blisterpakninger eller 10x1,

30x1 og 90x1 filmovertrukne tabletter i perforerede enkeltdosis blistre.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

55425_spc.docx

Side 26 af 27

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83a

2860 Søborg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

55425

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

2. juni 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

21. august 2017

55425_spc.docx

Side 27 af 27

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her