Krystexxa

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel Indlægsseddel (PIL)

22-07-2016

Produktets egenskaber Produktets egenskaber (SPC)

22-07-2016

Aktiv bestanddel:
pegloticase
Tilgængelig fra:
Crealta Pharmaceuticals Ireland Limited
ATC-kode:
M04AX02
INN (International Name):
pegloticase
Terapeutisk gruppe:
Antigout præparater
Terapeutisk område:
gigt
Terapeutiske indikationer:
Krystexxa er indiceret til behandling af svær invaliderende kroniske tophaceous gigt i voksne patienter der kan have erosive fælles engagement og der har ikke kunnet normalisere serum urinsyre med xanthin oxidase hæmmere på maksimalt lægeligt passende dosis eller for hvem disse lægemidler er kontraindiceret.
Produkt oversigt:
Revision: 3
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002208
Autorisation dato:
2013-01-08
EMEA kode:
EMEA/H/C/002208

Dokumenter på andre sprog

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk

22-07-2016

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - bulgarsk

22-07-2016

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - bulgarsk

22-07-2016

Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk

22-07-2016

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - spansk

22-07-2016

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - spansk

22-07-2016

Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk

22-07-2016

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - tjekkisk

22-07-2016

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - tjekkisk

22-07-2016

Indlægsseddel Indlægsseddel - tysk

22-07-2016

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - tysk

22-07-2016

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - tysk

22-07-2016

Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk

22-07-2016

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - estisk

22-07-2016

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - estisk

22-07-2016

Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk

22-07-2016

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - græsk

22-07-2016

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - græsk

22-07-2016

Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk

22-07-2016

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - engelsk

22-07-2016

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - engelsk

22-07-2016

Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk

22-07-2016

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - fransk

22-07-2016

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - fransk

22-07-2016

Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk

22-07-2016

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - italiensk

22-07-2016

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - italiensk

22-07-2016

Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk

22-07-2016

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - lettisk

22-07-2016

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - lettisk

22-07-2016

Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk

22-07-2016

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - litauisk

22-07-2016

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - litauisk

22-07-2016

Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk

22-07-2016

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - ungarsk

22-07-2016

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - ungarsk

22-07-2016

Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk

22-07-2016

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - maltesisk

22-07-2016

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - maltesisk

22-07-2016

Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk

22-07-2016

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - hollandsk

22-07-2016

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - hollandsk

22-07-2016

Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk

22-07-2016

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - polsk

22-07-2016

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - polsk

22-07-2016

Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk

22-07-2016

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - portugisisk

22-07-2016

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - portugisisk

22-07-2016

Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk

22-07-2016

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - rumænsk

22-07-2016

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - rumænsk

22-07-2016

Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk

22-07-2016

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - slovakisk

22-07-2016

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - slovakisk

22-07-2016

Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk

22-07-2016

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - slovensk

22-07-2016

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - slovensk

22-07-2016

Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk

22-07-2016

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - finsk

22-07-2016

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - finsk

22-07-2016

Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk

22-07-2016

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - svensk

22-07-2016

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - svensk

22-07-2016

Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk

22-07-2016

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - norsk

22-07-2016

Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk

22-07-2016

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - islandsk

22-07-2016

Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk

22-07-2016

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - kroatisk

22-07-2016

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indlægsseddel: Information til brugeren

KRYSTEXXA, 8 mg, koncentrat til infusionsvæske, opløsning

pegloticase

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Tal med lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at få KRYSTEXXA

Sådan skal du bruge KRYSTEXXA

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

KRYSTEXXA indeholder det aktive stof pegloticase. Pegloticase tilhører klassen af lægemidler mod

urinsyregigt.

Pegloticase anvendes til behandling af svær, kronisk urinsyregigt hos voksne, som har en eller flere

smertefulde aflejringer af urinsyrekrystaller under huden, så de har vanskeligt ved at klare daglige

aktiviteter, og hos hvem andre midler mod urinsyregigt ikke virker eller ikke tåles.

Sådan virker KRYSTEXXA

Ved urinsyregigt har man for meget urinsyre i kroppen. Urinsyre aflejres som krystaller i leddene,

nyrerne og andre organer og kan give stærke smerter, rødme og hævelse (inflammation).

KRYSTEXXA indeholder enzymet uricase, der omdanner urinsyren til allantoin, et stof, der let kan

udskilles i urinen.

2.

Det skal du vide, før du begynder at få KRYSTEXXA

Du må ikke få KRYSTEXXA

hvis du er allergisk over for pegloticase eller andre uricaser eller et af de øvrige indholdsstoffer i

KRYSTEXXA (angivet i punkt 6)

hvis du har den sjældne blodsygdom glukose-6-fosfatdehydrogenase-(G6PD)-mangel (favisme).

Lægen vil muligvis undersøge dig for G6PD, før du begynder at få KRYSTEXXA.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, før du bruger KRYSTEXXA:

hvis du får anden urinsyresænkende medicin

hvis du har fået at vide, at du har hjertesvigt

hvis du nogensinde har fået at vide, at du har en enzymmangel, der medfører blodmangel

(anæmi)

hvis du vejer over 100 kg

hvis du nogensinde tidligere er blevet behandlet med KRYSTEXXA.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Overvågning under behandlingen

Før hver dosis vil lægen undersøge dit blod for indholdet af urinsyre for at sikre, at du skal fortsætte

med at få KRYSTEXXA.

Børn og unge

KRYSTEXXA er ikke undersøgt hos børn og unge under 18 år. Lægemidlet anbefales derfor ikke til

denne patientgruppe.

Brug af anden medicin sammen med KRYSTEXXA

Fortæl det altid til lægen, hvis du bruger anden medicin, har gjort det for nylig eller påtænker at gøre

det. Det er især vigtigt, at du fortæller det til lægen, hvis du får andre uratsænkende lægemidler (såsom

allopurinol eller febuxostat) eller lægemidler, der indeholder polyethylenglycol (PEG) (såsom

pegyleret interferon eller doxorubicin). Disse lægemidler kan øge risikoen for, at du får en

infusionsreaktion.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du bruger dette lægemiddel.

Brug ikke KRYSTEXXA, hvis du er

gravid eller ammer, da det ikke vides, hvordan det vil påvirke dit barn.

Trafik- og arbejdssikkerhed

KRYSTEXXA påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj. Hvis du er

utilpas eller har symptomer som svimmelhed og hovedpine eller bliver træt efter at fået

KRYSTEXXA, skal du undgå at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

KRYSTEXXA indeholder natrium

KRYSTEXXA indeholder 4,2 mg natrium pr. dosis. Det vil sige, at det stort set ikke indeholder

natrium.

3.

Sådan skal du bruge KRYSTEXXA

Den læge eller sygeplejerske, der behandler dig med KRYSTEXXA, bør have erfaring fra et

behandlingscenter i behandling af svær kronisk urinsyregigt.

Hvor meget KRYSTEXXA der gives

Den anbefalede dosis af KRYSTEXXA er 8 mg. Denne dosis er ikke korrigeret for vægt, alder eller

nyresygdom.

Før du begynder behandlingen med KRYSTEXXA, vil din læge muligvis anbefale, at du får anden

medicin (såsom et antihistamin, paracetamol og et kortikosteroid) for at mindske risikoen for, at du får

infusionsbetingede reaktioner ved behandlingen. Brug disse lægemidler efter din læges anvisninger.

Hvordan KRYSTEXXA gives

KRYSTEXXA indsprøjtes langsomt i en vene (intravenøs infusion). Behandlingen varer ca. 2 timer,

undertiden længere. Hvis du får en reaktion under infusionen, vil lægen muligvis standse eller

korrigere behandlingen. Lægen vil muligvis også bede dig vente efter behandlingen for at sikre, at du

ikke har en infusionsrelateret reaktion.

Du vil få KRYSTEXXA hver 2. uge.

Hvis du holder op med at få KRYSTEXXA og derefter genoptager behandlingen, kan der være øget

risiko for infusionsreaktioner, herunder svære akutte overfølsomhedsreaktioner (anafylaksi). Lægen

vil derfor overvåge dig omhyggeligt, når du genoptager behandlingen.

Lægen vil desuden måle urinsyreindholdet i dit blod før din næste dosis for at sikre, at du skal

fortsætte med KRYSTEXXA.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Spørg lægen eller på apoteket eller sundhedspersonalet, hvis du er i tvivl om brugen af lægemidlet.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De

hyppigst indberettede alvorlige bivirkninger er: svære akutte allergiske reaktioner (

almindelige

infusionsreaktioner (

meget almindelige

) og akutte anfald af urinsyregigt (

meget almindelige

Lægen eller sygeplejersken, som giver dig KRYSTEXXA, vil overvåge dig for bivirkninger, mens du

får KRYSTEXXA og et stykke tid efterfølgende.

Svære allergiske reaktioner (

almindelige

) er besvimelse, pludseligt blodtryksfald og hjertestop.

Allergiske reaktioner opstår sædvanligvis inden for to timer efter infusionen, men kan også

forekomme senere.

Hvis du pludselig bemærker:

hævelse af svælget, tungen eller andre områder af kroppen

sammensnøring af halsen, hæs stemme eller synkebesvær

kortåndethed, pibende vejrtrækning eller vejrtrækningsproblemer

udslæt, kløe eller nældefeber

skal du STRAKS sige det til lægen eller sygeplejersken, da ethvert af disse symptomer kan være

tegn på en alvorlig allergisk reaktion.

De mest almindelige tegn og symptomer på lokale infusionsreaktioner var: rødme på injektionsstedet,

kløe og udslæt. De mest almindelige tegn og symptomer på almene infusionsreaktioner var:

nældefeber, kortåndethed, rødme af ansigtet, svedtendens, ubehag eller smerter i brystregionen,

kulderystelser og højt blodtryk.

Allergiske reaktioner kan have større tendens til at optræde hos patienter, der vejer over 100 kg.

Ved begyndelsen af behandlingen med KRYSTEXXA ses ofte en stigning i akutte anfald af

urinsyregigt. Lægen vil muligvis ordinere medicin, der mindsker sandsynligheden for, at du får akutte

anfald af urinsyregigt, efter at du er begyndt at få KRYSTEXXA.

Du behøver ikke holde op med at få KRYSTEXXA på grund af et akut anfald af urinsyregigt.

Meget almindelige bivirkninger

(forekommer hos mere end 1 ud af 10 behandlede): nældefeber,

udslæt, kløende, tør eller af irriteret hud, kvalme.

Almindelige bivirkninger

(forekommer hos op til 1 ud af 10 behandlede): forhøjet blodsukker,

opkastning, hævede led, influenzalignende symptomer.

Ualmindelige bivirkninger

(forekommer hos op til 1 ud af 100 behandlede): forværring af hjertesvigt

med væskeophobning, hudinfektioner, forhøjet kaliumindhold i blodet.

Ukendt hyppighed

(kan ikke vurderes ud fra de foreliggende oplysninger): ødelæggelse af de røde

blodlegemer.

Tal med lægen, apotekspersonalet eller til sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, der ikke fremgår af denne indlægsseddel.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

5.

Opbevaring

Opbevar KRYSTEXXA utilgængeligt for børn.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på etiketten og på kartonen efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel vil blive opbevaret på det behandlingscenter, hvor det skal gives.

Opbevares i køleskab (2° C til 8° C).

Hætteglasset opbevares i yderpakningen for at beskytte det mod lys.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet anvendes straks. Hvis den fortyndede opløsning

ikke bruges straks, kan den opbevares i køleskab (2° C til 8° C). Opløsningen skal bruges senest

4 timer efter fortynding

Brug ikke KRYSTEXXA, hvis den fortyndede opløsning indeholder partikler eller er misfarvet.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

KRYSTEXXA indeholder:

Det aktive stof er pegloticase. Hvert hætteglas indeholder 8 mg pegloticase (koncentrat,

8/mg/ml).

De øvrige indholdsstoffer er dinatriumhydrogenphosphatdihydrat,

natriumdihydrogenphosphatdihydrat, natriumklorid og vand til injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

KRYSTEXXA, koncentrat til infusionsvæske, opløsning, 8 mg, fås i 2 ml hætteglas af glas, der

indeholder 1 ml koncentrat. KRYSTEXXA er en klar til let mælkeagtig, farveløs opløsning.

Pakningsstørrelse: 1 hætteglas.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Crealta Pharmaceuticals Ireland Limited

Commercial House, Millbank Business Park, Lower Lucan Road, Lucan, Co. Dublin

Irland

Fremstiller

United Drug, plc

United Drug House

Magna Business Park

Magna Drive, Citywest Road

Dublin 24

Irland

Denne indlægsseddel blev senest godkendt i {MM/ÅÅÅÅ\}.

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere information om dette lægemiddel på Det europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside:

http://www.ema.europa.eu.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Følgende oplysninger er tiltænkt læger og sundhedspersonale:

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

KRYSTEXXA skal klargøres efter følgende anvisninger:

Anvisninger for klargøring af infusionsvæske, opløsning.

Hætteglasset med KRYSTEXXA skal kontrolleres visuelt for partikler og misfarvning inden

fortynding og administration. Opløsningen må kun anvendes, hvis den er klar til let opaliserende

og farveløs uden synlige partikler.

Ved fremstilling af infusionsvæsken skal anvendes aseptisk teknik. Hætteglasset må ikke

omrystes.

Der trækkes 1 ml KRYSTEXXA op af hætteglasset i en steril sprøjte.

1 ml KRYSTEXXA injiceres i en enkelt 250 ml pose med natriumklorid, 4,5 mg/ml (0,45 %)

eller 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske eller infusionsvæske.

Infusionsposen med den fortyndede opløsning af KRYSTEXXA vendes nogle gange forsigtigt

for at sikre grundig opblanding. Infusionsposen med den fortyndede opløsning af

KRYSTEXXA må ikke omrystes.

Før administration skal den fortyndede opløsning af KRYSTEXXA henstå, til den har nået

rumtemperatur. KRYSTEXXA må hverken i hætteglasset eller i infusionsvæsken nogensinde

opvarmes kunstigt (f.eks. med varmt vand eller mikroovn).

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Bilag IV

Videnskabelige konklusioner og begrundelser, der anbefaler en ændring af betingelserne for

markedsføringstilladelsen

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Videnskabelige konklusioner

Under hensyntagen til PRAC's vurderingsrapport om PSUR'en for pegloticase, er CHMP nået frem

til følgende videnskabelige konklusioner:

Videnskabelige konklusioner og begrundelser for ændring af betingelserne for

markedsføringstilladelserne

Rapporter om infusionsrelaterede reaktioner eller anafylakse sammenfaldende med sideløbende brug

af oral uratsænkende medicin blev indsendt i denne periodiske opdaterede sikkerhedsindberetning,

hvor der blev rapporteret infusionsreaktioner i 28 tilfælde og anafylaktiske reaktioner i 9 tilfælde. Da

det kunne være forhindret, at disse uønskede hændelser blev udviklet i det mindste i nogle af disse

tilfælde, hvis patienterne ikke sideløbende var blevet behandlet med brug af uratsænkende midler, bør

der implementeres en ændring af produktresuméet, som fokuserer på vigtigheden af at stoppe

behandling med uratsænkende medicin, så resultaterne af niveauerne af serumurinsyre ikke maskeres

(og risikoen for infusionsreaktioner og anafylaktiske reaktioner derfor forhøjes). Den reviderede

rækkefølge af de to tilhørende afsnit er foretaget for at fremhæve sammenhængen mellem sideløbende

brug af uratsænkende lægemidler og måling af serumurinsyre. Desuden er der også blevet inkluderet

en ændring angående den forlængede observationsperiode efter infusionen er færdig, fra 1 time til

2 timer som en forsigtighedsregel, sammen med en erklæring om, at der også er blevet rapporteret

forsinkede typer hypersensitivitetsreaktioner.

Derfor, baseret på tilgængelige data for anafylakse og infusionsreaktioner, anså Udvalget for

risikovurdering ved lægemiddelovervågning (PRAC) ændringerne til produktinformationen som

berettigede.

CHMP tilslutter sig PRAC’s videnskabelige konklusioner

Begrundelser for at anbefale ændring af betingelserne for markedsføringstilladelsen

På baggrund af de videnskabelige konklusioner for pegloticase er CHMP af den opfattelse, at

benefit/risk-forholdet for det/de lægemiddel/lægemidler, der indeholder pegloticase, er gunstigt

under forudsætning af, at de foreslåede ændringer indføres i produktinformationen

CHMP anbefaler, at betingelserne for markedsføringstilladelsen/-erne ændres.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

KRYSTEXXA, 8 mg, koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 8 mg pegloticase (koncentrat, 8/mg/ml). Styrkeangivelsen henviser til

uricase-delen af pegloticase uden hensyn til PEGyleringen.

Det aktive stof pegloticase er et kovalent konjugat af uricase, som er fremstillet ved hjælp af en

genetisk modificeret stamme af Escherichia coli og monomethoxypolyethylenglycol.

Produktets potens kan ikke sammenholdes med potensen af andre pegylerede eller ikke pegylerede

proteiner af samme farmakoterapeutiske klasse.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Klar til let opaliserende, farveløs opløsning med pH 7,3±0,3.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

KRYSTEXXA er indiceret til behandling af svær, invaliderende kronisk toføs artritis urica hos voksne

patienter, hos hvem der også kan forekomme lederosion, hos hvem serumurinsyre ikke har kunnet

normaliseres med xanthinoxidasehæmmere i maksimal terapeutisk dosis, eller hos hvem sådanne

midler er kontraindiceret (se pkt. 4.4).

Beslutningen om anvendelse af KRYSTEXXA bør baseres på en løbende vurdering af fordele og risici

for den enkelte patient (se pkt. 4.4).

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør påbegyndes og overvåges af speciallæger med erfaring i diagnose og behandling af

svær, refraktær kronisk artritis urica.

Administrationen af lægemidlet bør foretages på et behandlingscenter af sundhedspersoner, der er

forberedt på at behandle anafylaksi og infusionsreaktioner. Der kræves tæt overvågning under

infusionen og mindst 2 time efter afslutning af infusionen. Genoplivningsudstyr skal være til rådighed.

Forsinkede typer hypersensitivitetsreaktioner er også blevet rapporteret.

Dosering

Den anbefalede dosis er 8 mg pegloticase, der gives som en intravenøs infusion hver 2. uge.

Før infusionen gives præmedicinering til minimering af risikoen for infusionsrelaterede reaktioner,

f.eks. antihistaminer aftenen forinden og igen ca. 30 minutter før infusionen, samt paracetamol og et

kortikosteroid umiddelbart før hver infusion (se pkt. 4.4)

.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Før hver infusion skal serumurinsyre måles. KRYSTEXXA bør ikke gives, hvis der to på hinanden

følgende gange er målt over 0,360 mmol/l (6 mg/dl) (se pkt. 4.4).

Før behandlingen påbegyndes og især før kontrol af urinsyreniveauerne i serum, bør oral

uratsænkende medicin være seponeret. Patienten bør ikke sættes i behandling med uratsænkende

medicin under behandlingen med KRYSTEXXA (se pkt. 4.4).

Den optimale behandlingsvarighed er ikke fastlagt (se pkt. 4.4). Behandlingsvarigheden bør baseres på

opretholdelse af respons (serumurinsyre < 0,360 mmol/l (6 mg/dl) og en klinisk vurdering.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Virknings- og sikkerhedsprofilen af pegloticase er den samme hos patienter med kreatininclearance

under og over 50 ml/min. Der er derfor ikke behov for dosisjustering for patienter med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Ældre

Der behøves ingen dosisjustering for patienter over 65 år (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

KRYSTEXXA’s sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke undersøgt. Der foreligger

ingen data.

Administration

Efter fortynding af KRYSTEXXA med 250 ml natriumkloridopløsning 4,5 mg/ml (0,45 %) eller

9 mg/ml (0,9 %) administreres det som en intravenøs infusion i løbet af mindst 2 timer med en

infusionshastighed på ca. 2 ml/minut.

For instruktioner om klargøring af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Glukose-6-fosfatdehydrogenase-(G6PD)-mangel og andre sygdomme i cellernes stofskifte, der

medfører hæmolyse og methæmoglobinæmi. Alle patienter med forhøjet risiko for G6PD-mangel

(f.eks. patienter med oprindelse i Afrika eller Middelhavsområdet) bør screenes for G6PD-mangel før

påbegyndelse af behandling med KRYSTEXXA.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Benefit/risk-forholdet bør løbende vurderes for den enkelte patient på grundlag af virkningen på svind

af tophi samt risikoen for infusionsreaktioner, akutte anfald af artritis urica og potentielt øget kardiel

risiko. Den langsigtede risiko med glukokortikoider ved profylaktisk medicinering til forebyggelse af

infusionsreaktioner, bør ligeledes tages i betragtning.

Data vedrørende langtidsbehandling i kontrollerede kliniske undersøgelser er begrænsede. Dette bør

tages i betragtning ved stillingtagen til behandling i længere end seks måneder.

Infusionsbetingede reaktioner/anafylaksi

KRYSTEXXA kan udløse svære allergiske reaktioner, herunder anafylaktisk shock med hjertestop.

Behandleren bør være særligt opmærksom herpå ved præeksisterende kardiopulmonal sygdom.

Patienterne bør forbehandles med antihistaminer, kortikosteroider og paracetamol og overvåges tæt for

indsætten af bivirkninger, der tyder på svære hypersensitivitetsreaktioner, herunder anafylaksi, i

mindst 1 time efter afslutningen af infusionen (se pkt. 4.8). Hvis der opstår en uønsket reaktion under

administrationen, kan infusionshastigheden nedsættes, eller infusionen kan standses og genoptages

med lavere hastighed efter lægens skøn.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

De fleste infusionsrelaterede reaktioner er iagttaget efter tab af behandlingsrespons forårsaget af

udvikling af anti-pegloticase-antistoffer, dvs. ved serumurinsyre over 0,360 mmol/l (6 mg/dl)

Serumurinsyre skal derfor kontrolleres før hver infusion.

KRYSTEXXA bør seponeres, hvis der to på hinanden følgende gange måles over 0,360 mmol/l

Da sideløbende brug af oral uratsænkende behandling potentielt kan maskere stigningen i

serumurinsyre som følge af manglende respons, kan patienter, der får oral uratsænkende medicin, have

øget risiko for infusionsreaktioner og/eller anafylaksi. Det anbefales derfor at seponere oral

uratsænkende medicin før påbegyndelse af behandlingen og undlade at sætte patienten i oral

uratsænkende behandling under behandlingen med KRYSTEXXA.

Akutte anfald af artritis urica

Ved behandlingens begyndelse ses ofte et øget antal akutte artritis urica-anfald, antagelig som følge af

mobilisering af urat fra vævsdepoterne. For at mindske sandsynligheden for akutte anfald af artritis

urica efter iværksættelse af behandlingen med KRYSTEXXA anbefales forebyggende behandling med

colchicin eller et non-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID). Det anbefales at påbegynde

denne behandling 1 uge før iværksættelse af behandlingen med KRYSTEXXA og fortsætte i mindst

seks måneder, medmindre den er lægeligt kontraindiceret eller ikke tolereres.

Behandlingen med KRYSTEXXA behøver ikke afbrydes ved akutte anfald af artritis urica. Sådanne

anfald bør behandles løbende afhængigt af den pågældende patient. Kontinuerlig behandling med

pegloticase mindsker frekvensen og intensiteten af akutte anfald af artritis urica.

Venstresidig hjerteinsufficiens

KRYSTEXXA er ikke formelt undersøgt hos patienter med venstresidig hjerteinsufficiens, men der

forekom eksacerbationer af hjerteinsufficiens hos et lille antal patienter med præeksisterende

kardiovaskulær sygdom, der blev behandlet med pegloticase i kliniske undersøgelser. Ved venstresidig

hjerteinsufficiens bør udvises forsigtighed, og patienten bør overvåges tæt efter infusionen.

Hæmolyse og/eller methæmoglobinæmi

Hvis der indtræder hæmolyse og/eller methæmoglobinæmi hos patienter i behandling med

KRYSTEXXA, bør behandlingen straks og permanent seponeres og passende foranstaltninger

iværksættes.

Patienter med legemsvægt over 100 kg

Hos patienter med legemsvægt over 100 kg er iagttaget lavere responsrate. Pga. lille patient antal i

denne gruppe samt andre interagerende faktorer var det dog uklart, om de pågældende patienter med

legemsvægt over 100 kg fik optimal dosis med henblik på virkning. I denne vægtgruppe var der

desuden tendens til øget forekomst af høj titer af anti-pegloticase-antistoffer og infusionsrelaterede

reaktioner (se pkt. 4.8).

Genoptagelse af behandlingen med KRYSTEXXA

Der foreligger meget begrænsede data om genoptagelse af behandlingen, efter at denne har været

afbrudt længere end fire uger. Som følge af immunogeniciteten af KRYSTEXXA kan patienter i

behandling have øget risiko for infusionsrelaterede reaktioner, herunder anafylaksi. Derfor anbefales

nøje overvågning af patienter, der efter forudgående afbrydelse af behandlingen får gentaget infusion

med KRYSTEXXA.

Natriumindtagelse

KRYSTEXXA indeholder 4,2 mg natrium (mindre end 1 mmol) pr. dosis (i det væsentlige natriumfri).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsundersøgelser.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Anti-pegloticase-antistoffer kan bindes til PEG-delen af KRYSTEXXA og kan derfor potentielt bindes

til andre PEGylerede produkter. Det vides ikke, om udvikling af anti-PEG-antistoffer kan nedsætte

virkningen af andre PEGylerede lægemidler.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data om anvendelse hos gravide kvinder. Rotteforsøg tyder hverken på direkte

eller indirekte reproduktionstoksiske virkninger. Resultaterne af de igangværende

reproduktionstoksicitetsundersøgelser foreligger endnu ikke (se pkt. 5.3). KRYSTEXXA anbefales

ikke under graviditet.

Amning

Det vides ikke, om pegloticase eller dets metabolitter udskilles i modermælk. Risiko for

nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Derfor bør KRYSTEXXA ikke anvendes under amning,

medmindre fordelen for moderen klart opvejer den ukendte risiko for den nyfødte/spædbarnet.

Fertilitet

Effekten på fertiliteten af han- og hundyr er ikke undersøgt.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

KRYSTEXXA påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Ved behandlingsrelaterede symptomer, der berører koncentrations- og reaktionsevnen

(f.eks. hovedpine eller svimmelhed), tilrådes det, at patienten undlader at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner, indtil symptomerne er svundet.

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

I kontrollerede kliniske undersøgelser var de hyppigst indberettede bivirkninger anafylaksi, der

forekom med en hyppighed på 6,5 % (8/123) hos patienter, der blev behandlet med 8 mg hver 2. uge,

infusionsreaktioner, der forekom med en hyppighed på 26 %, og akutte anfald af artritis urica, der

forekom oftere i de første tre måneder af behandlingen.

Tabel over bivirkninger

Følgende konvention er anvendt til klassificering af de indberettede bivirkninger i fase 3-kliniske

undersøgelser (se tabel 1 nedenfor): Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke

almindelig (≥ 1/1 000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10 000 til < 1/1 000), meget sjælden (< 1/10 000), ikke

kendt (kan ikke beregnes af forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppe og

systemorganklasse er bivirkningerne opstillet i rækkefølge efter aftagende alvorlighed.

Tabel 1. Bivirkninger

Systemorganklasse

Bivirkning

Metabolisme og ernæring

Almindelig:

hyperglykæmi

Ikke almindelig:

hyperkaliæmi

Hjerte

Ikke almindelig:

eksacerbation af venstresidig

hjerteinsufficiens

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig:

kvalme

Almindelig:

opkastning

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

dermatitis, urticaria, pruritus,

hudirritation, tør hud

Ikke almindelig:

cellulitis

Muskuloskeletale system og

bindevæv

Meget almindelig:

akutte anfald af artritis urica

Almindelig:

hævede led

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Blod og lymfesystem

Ikke kendt:

hæmolyse

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig:

infusionsreaktion

Almindelig:

anafylaksi, influenzalignende sygdom

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Infusionsreaktioner

Infusionsreaktioner kan forekomme efter påbegyndelse af enhver infusion, uanset om patienterne er

præmedicineret med oralt antihistamin, intravenøst kortikosteroid og/eller paracetamol. Reaktionerne

opstår sædvanligvis under infusionen eller inden for en time, efter at den er afsluttet. Den første

infusionsreaktion indtræder sædvanligvis efter 2. til 4. infusion.

De hyppigste tegn og symptomer på lokale infusionsreaktioner er: erytem, pruritus og udslæt. De

hyppigste tegn og symptomer på systemiske infusionsreaktioner er: urticaria, dyspnø, rødme,

hyperhidrose, ubehag eller smerter i brystet, kulderystelser og hypertension.

Der optrådte anafylaksi (karakteriseret af stridor, ronchi, perioralt/lingualt ødem eller hæmodynamisk

ustabilitet, med eller uden rødme eller urticaria) hos 14 (5,1 %) ud af i alt 273 patienter, der blev

behandlet med KRYSTEXXA i kliniske undersøgelser. Hos én patient, der blev behandlet med

KRYSTEXXA, 8 mg hver 4. uge, optrådte en forsinket hypersensitivitetsreaktion.

Af de patienter, der fik en infusionsreaktion i de kliniske undersøgelser, havde 91 % serumurinsyre

over 0,360 mmol/l (6 mg/dl) som følge af udvikling af anti-pegloticase-antistoffer.

Infusionsrelaterede reaktioner havde tendens til at optræde hos en større andel af de patienter, hvis

legemsvægt var over 100 kg. Sådanne reaktioner blev indberettet hos 54 % af patienter i vægtgruppen

70 til ≤100 kg, 70 % af patienterne i vægtgruppen >100 til ≤120 kg og 75 % af patienterne i

vægtgruppen >120kg.

Mange infusionsrelaterede reaktioner svandt, når infusionshastigheden blev nedsat eller infusionen

standset for derefter at blive genoptaget med lavere hastighed. Andre svandt med støttende behandling

med intravenøs væske, supplerende glukokortikoider eller antihistaminer eller efter ophør af

infusionen samt med adrenalin mod anafylaktiske reaktioner.

Efter markedsføring er indberettet svære anafylaktiske reaktioner, herunder bevidsthedstab,

kredsløbskollaps og hjertestop, som krævede overførsel til akutafdeling.

Akutte anfald af artritis urica

Akutte anfald af artritis urica kan optræde med øget hyppighed efter påbegyndelse af behandlingen

med KRYSTEXXA trods artritis urica-profylakse med colchicin eller NSAID, men aftager i

hyppighed og sværhed efter tre måneders behandling med KRYSTEXXA.

I de kliniske undersøgelser forekom akutte anfald af artritis urica i de første tre måneder hos 75 % af

de patienter, der blev behandlet med KRYSTEXXA, 8 mg hver 2. uge, sammenholdt med 54 % af de

placebobehandlede. I de efterfølgende tre måneder forekom akutte artritis urica-anfald hos 41 % og

67 % i de samme grupper, og hos patienter, der fik pegloticase, 8 mg hver 2. uge, i over et år, var

sådanne anfald ikke almindelige.

Immunogenicitet

I de kliniske undersøgelser udvikledes anti-pegloticase-antistoffer (IgM og IgG) hos 89 % af de

patienter, der blev behandlet med KRYSTEXXA, 8 mg hver 2. uge, og hos 15 % i placebogruppen.

Desuden udvikledes der anti-PEG-antistoffer hos 41 % af de patienter, der blev behandlet med

KRYSTEXXA, 8 mg hver 2. uge.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Høj titer af anti-pegloticase-antistoffer var forbundet med manglende normalisering af urinsyreniveau

(< 0,360 mmol/l).

Patienter med høj anti-pegloticase-antistoftiter havde ligeledes højere forekomst af

infusionsreaktioner: 46 % (18 ud af 39) af gruppen, der fik KRYSTEXXA hver 2. uge, sammenholdt

med 9 % (fire ud af 46) hos patienter med lav eller ingen antistoftiter.

4.9

Overdosering

Der er ikke beskrevet tilfælde af overdosering med KRYSTEXXA i den kliniske udviklingsperiode.

Den maksimale dosis, der er givet som en enkelt intravenøs dosis i de kliniske undersøgelser, er 12

mg. Efter markedsføring blev der indberettet et tilfælde, hvor indholdet af to hætteglas (16 mg)

KRYSTEXXA blev administreret uden optræden af uønskede reaktioner.

Ved mistanke om overdosis anbefales overvågning af patienten og almindelig støttende behandling, da

der ikke er fundet nogen specifik antidot.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler mod artritis urica, andre midler mod artritis urica, ATC-

kode: M04AX02

Pegloticase er et uricaseenzym, der er konjugeret med mPEG med en gennemsnitlig substitutionsgrad

på 40,8 mol mPEG pr. mol protein (10,2 mol mPEG pr. monomer subunit af det modne

homotetramere uricaseprotein). Den gennemsnitlige molmasse af pegloticase er ca. 545 kDa, hvoraf

proteindelen udgør ca. 137 kDa.

Virkningsmekanisme

Pegloticase katalyserer omdannelsen af urinsyre til den inaktive, meget vandopløselige metabolit

allantoin, med hydrogenperoxid og kuldioxid som oxidative biprodukter. Allantoin udskilles renalt,

hvorved serumurinsyre sænkes. Dette medfører en koncentrationsgradient mellem urinsyreindholdet i

serum og aflejringerne af mononatriumurat i vævet og leddene, hvilket får urat til at dissociere ud fra

væv og led, så det bliver tilgængeligt for omdannelse til allantoin.

Farmakodynamisk virkning

I de kliniske forsøg faldt den gennemsnitlige plasmaurinsyre (PUA) til 0,041 mmol/l (0,7 mg/dl) ca.

24 timer efter den første dosis af pegloticase hos patienter, der fik KRYSTEXXA, 8 mg hver 2. uge,

sammenholdt med en gennemsnitlig PUA på 0,48 mmol/l (8,2 mg/dl) hos placebobehandlede

patienter.

Plasmaurinsyre faldt med stigende dosis og koncentration af pegloticase. Ved enkeltdoser på 8 mg og

12 mg iagttoges et vedholdende (mere end 12 dage) fald i plasmaurinsyre til under opløseligheden på

0,360 mmol/l (6 mg/dl).

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkningen og sikkerheden af KRYSTEXXA blev vurderet i to gentagne fase III-hovedundersøgelser

(GOUT 1 og GOUT 2), der omfattede 212 voksne patienter med allopurinol-refraktær kronisk artritis

urica.

Patienterne blev randomiseret i forholdet 2:2:1 til henholdsvis 8 mg hver 2. uge eller hver 4. uge eller

placebo i seks måneder. Den gennemsnitlige PUA ved baseline var 0,58 mmol/l (9,8 mg/dl). 71 % af

patienterne havde tophi ved baseline. Det gennemsnitlige antal akutte anfald af artritis urica pr. patient

var 10 i løbet af de 18 måneder forud for inklusionen i undersøgelsen.

Det primære endepunkt i begge undersøgelser var andelen af responderende patienter, der opnåede en

plasmaurinsyre (PUA) på under 0,36 mmol/l (6 mg/dl) i mindst 80 % af tiden i måned 3 og måned 6.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Som vist i tabel 2 var responsandelen større hos patienter, der fik KRYSTEXXA, 8 mg hver 2. uge,

end i placebogruppen. Hos responderende patienter var PUA-værdien < 0,360 mmol/l (< 6 mg/dl) i

hele den 6 måneders behandlingsperiode. 4-ugers regimet havde også virkning på det primære

endepunkt, men var forbundet med øget hyppighed af infusionsreaktioner.

Tabel 2. Plasmaurinsyre < 0,360 mmol/l (< 6 mg/dl) i mindst 80 % af tiden i måned 3 og 6

Behandlingsgruppe

N

Antal ( %) af

deltagerne, der

opfyldte

responskriterierne

95 %

sikkerhedsinterval

1

p-

værdi

2

GOUT

3

1

pegloticase, 8 mg hver 2- uge

20 (47 %)

[32 %, 61 %]

<0,001

pegloticase, 8 mg hver 4. uge

8 (20 %)

[7 %, 32 %]

0,044

placebo

0 (0 %)

GOUT

3

2

pegloticase, 8 mg hver 2. uge

16 (38 %)

[23 %, 53 %]

<0,001

pegloticase, 8 mg hver 4. uge

21 (49 %)

[34 %, 64 %]

<0,001

placebo

0 (0 %)

1

95 % sikkerhedsinterval for forskel i responsrate mellem grupperne på KRYSTEXXA og placebo

2

P-værdi beregnet med Fishers eksakte test til sammenligning af gruppen på KRYSTEXXA med placebogruppen

3

GOUT = Gout Outcomes and Urate-lowering Therapy

Behandlingens virkning på tophi blev vurderet ved standardiseret digital fotografering og central

billedanalyse, der var blindet for behandlingsarm. Som det ses af tabel 3, var der i måned 6

fuldstændig tophus-respons hos 29,0 % af de patienter, der fik KRYSTEXXA, 8 mg hver 2. uge,

sammenholdt med 6,9 % hos patienter på placebo (idet der ved fuldstændig tophus-respons forstås

100 % opløsning af mindst én mål-tophus uden dannelse af nye tophi eller progression af eksisterende

tophi). Patienter med manglende data blev udelukket og anset for behandlingssvigt.

Tabel 3. Totalt fuldstændigt svind af tophi (poolet analyse af GOUT 1 og GOUT 2)

Vurderingstidspunkt

8 mg pegloticase hver 2.

uge

(N = 62)

Placebo

N = 29

N

1

Antal patienter

med fuldstændig

remission ( %)

2

N

1

Antal patienter

med fuldstændig

remission ( %)

2

p-værdi

3

Uge 13

10 (16,1 %)

0 (0,0 %)

0,05

Uge 19

16 (25,8 %)

2 (6,9 %)

0,05

Uge 25

18 (29,0 %)

2 (6,9 %)

0,05

1

Antal patienter, for hvilke data foreligger

2

Patienter med manglende data blev anset for behandlingssvigt

3

p-værdi beregnet med Fishers eksakte test til sammenligning af gruppen på pegloticase med placebogruppen

HAQ-PGA-scoren var 42,4 ved baseline mod 27,1 i uge 25 for patienter behandlet med pegloticase, 8

mg hver 2. uge. De tilsvarende tal for placebogruppen var 51,6 mod 53,4 (p

0,001).

HAQ-DI-scoren var 1,1 ved baseline mod 0,84 i uge 25 for patienter behandlet med KRYSTEXXA, 8

mg hver 2. uge. De tilsvarende tal for placebogruppen var 1,2 mod 1,3 (p

0,01). Smertescore på en

visuel analog skala var 44,2 ved baseline mod 28,4 i uge 25 for patienter behandlet med pegloticase, 8

mg hver 2. uge. De tilsvarende tal for placebogruppen var 53,9 mod 57,2 (p

0,001).

Af de andre sekundære endepunkter sås reduktion fra baseline i antal ømme og hævede led hos

patienter, der blev behandlet med KRYSTEXXA hver 2. uge, men kun lille ændring hos patienter på

placebo.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat kravet om fremlæggelse af resultaterne af

undersøgelser med KRYSTEXXA hos en eller flere undergrupper af den pædiatriske population til

behandling og/eller forebyggelse af hyperurikæmi i forbindelse med tumorlysesyndrom (se pkt. 4.2 for

oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

KRYSTEXXA blev administreret ved intravenøs infusion med T

2,25 h (område: 1,92-4,25 h for

initialdosis). Regimet KRYSTEXXA, 8 mg hver 2. uge, havde potentiale for nogen akkumulering som

følge af den lange halveringstid af pegloticase (terminal halveringstid 214 h; område: 123-444 h). Den

gennemsnitlige C

, beregnet for sidste infusion, var 2,17 µg/ml (område: 1,25-4,77). Det

gennemsnitlige areal under plasmakoncentrationskurven over KRYSTEXXA som funktion af tiden i

steady state (AUC

) var 445 h*µg/ml (område: 223-1040 h*µg/ml). De ikke-kliniske undersøgelser

viser, at pegloticase udskilles renalt. For PEG-delen er renal udskillelse antagelig den vigtigste

eliminationsvej.

De populationsfarmakokinetiske analyser viste, at alder, køn og vægt var uden betydning for

farmakokinetikken af pegloticase. Anti-pegloticase-antistoffer er forbundet med en stigning i CL og

, bestemt ved compartmentel analyse. Clearance var 0,0145 l/h med område 0,00904-0,0229 ved

fravær af stigning i anti-pegloticase-antistoffer, og 0,0193 l/h med område 0,00675-0,0340 ved

stigning i anti-pegloticase-antistoffer. Fordelingsvolumenet var 4,45 l med område 2,62-5,89 ved

fravær af stigning i anti-pegloticase-antistoffer og 5,77 l med område 2,77-10,6 ved stigning i anti-

pegloticase-antistoffer.

Fase 1-farmakokinetikken viste proportionalitet i dosisområdet 0,5-8 mg, hvilket afspejles i værdierne

af C

. Som følge af variabiliteten af AUC-værdierne var der ikke proportionalitet af AUC, hvilket

muligvis afspejler clearance af antistoffer for nogle deltageres vedkommende.

PK/PD-analysen viste, at højere doser var forbundet med lavere og hurtigere aftagende værdier af

serumurinsyre end lavere doser. Antistoffer mod pegloticase i forbindelse med clearance af

pegloticase medførte en lille stimulation af uratudskillelsen. Hos deltagere, som ikke havde anti-

pegloticase-antistoffer, der medførte clearance af pegloticase, var der en betydelig stimulerende

virkning på uratudskillelsen. Hverken legemsvægt eller baseline-kreatininclearance havde

nævneværdig betydning for den farmakodynamiske respons.

Særlige populationer

Der er ikke udført formelle undersøgelser af virkningerne af nyreinsufficiens på farmakokinetikken af

pegloticase. Hos i alt 32 % (27 af 85) af de patienter, der blev behandlet med KRYSTEXXA, var

kreatininclearance ≤62,5 ml/min.

Der er ikke udført formelle undersøgelser af virkningerne af leverinsufficiens.

Af de patienter, der fik KRYSTEXXA, 8 mg hver 2. uge, i de kliniske undersøgelser, var 34 % (29 af

85) over 65 år, og 12 % (10 af 85) var over 75 år. Overordnet var der ingen forskel i sikkerhed eller

virkning mellem ældre og yngre patienter, men det kan ikke udelukkes, at nogle ældre patienter er

mere følsomme. Der behøves ingen dosisjustering for patienter over 65 år.

Farmakokinetikken af KRYSTEXXA er ikke undersøgt hos børn og unge.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I toksicitetsundersøgelserne med gentagen dosering af KRYSTEXXA til rotter og hunde fandtes

pegloticase-holdige vakuoler i forskellige typer væv. Graden af vakuolisering og antallet af berørte

typer væv afhang tilsyneladende både af dosis og eksponeringsvarighed af pegloticase. Den eventuelle

kliniske relevans af disse resultater kendes på nuværende tidspunkt ikke, men der var ingen negative

virkninger forbundet med tilstedeværelsen af vakuoler.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Der er ikke udført ikke-kliniske undersøgelser til vurdering af det carcinogene og mutagene potentiale.

I undersøgelsen med drægtige rotter var der ingen tegn på embryotoksicitet eller teratogenicitet ved 46

gange den kliniske eksponering (AUC). Der var ingen indvirkning på fertiliteten at han- eller

hunrotter. Der pågår undersøgelser af den prænatale og postnatale udvikling hos rotter og den

embryoføtale udvikling hos kaniner.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat

Natriumklorid

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

For opløsning fremstillet som beskrevet i pkt. 6.6 er KRYSTEXXA påvist at være fysisk og kemisk

stabil ved fortynding i 250 ml natriumklorid, 4,5 mg/ml (0,45 %) og 9 mg/ml (0,9 %), gennem 4 timer

ved 2 °C til 8 °C samt ved rumtemperatur (7 °C til 25 °C). Ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør

produktet anvendes straks. Hvis den fortyndede opløsning ikke bruges straks, kan den opbevares i

køleskab (2 °C til 8 °C). Opløsningen skal bruges senest 4 timer efter fortynding (se pkt. 6.6).

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C til 8 °C). Må ikke nedfryses. Må ikke omrystes.

Hætteglasset opbevares i yderpakningen for at beskytte det mod lys.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet: Se pkt. 6.3

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

2 ml hætteglas (glas type I) med teflonbelagt prop af brombutylgummi og aluminiumkapsel med

afrivningshætte af polypropylen, indeholdende 1 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Pakningsstørrelse: 1 hætteglas

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Anvisninger for klargøring

Hætteglasset med KRYSTEXXA skal kontrolleres visuelt for partikler og misfarvning inden

fortynding og administration. Opløsningen må kun anvendes, hvis den er klar til let opaliserende

og farveløs uden synlige partikler.

Fremstilling af infusionsvæsken skal ske med aseptisk teknik. Hætteglasset må ikke omrystes.

Der trækkes 1 ml KRYSTEXXA op af hætteglasset med en steril sprøjte.

1 ml KRYSTEXXA injiceres i en enkelt 250 ml pose med natriumklorid, 4,5 mg/ml (0,45 %)

eller 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvæske, opløsning.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Infusionsposen med den fortyndede opløsning af KRYSTEXXA vendes nogle gange forsigtigt

for at sikre grundig opblanding. Infusionsposen med den fortyndede opløsning af

KRYSTEXXA må ikke omrystes.

Før administration skal den fortyndede opløsning af KRYSTEXXA henstå, til den har nået

rumtemperatur. KRYSTEXXA må hverken i hætteglasset eller i infusionsvæsken nogensinde

opvarmes kunstigt (f.eks. med varmt vand eller mikroovn).

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Crealta Pharmaceuticals Ireland Limited

Commercial House, Millbank Business Park, Lower Lucan Road, Lucan, Co. Dublin

Irland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/12/810/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 08/01/2013

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside

http://www.ema.europa.eu.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/684724/2012

EMEA/H/C/002208

EPAR - sammendrag for offentligheden

Krystexxa

pegloticase

Dette er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Krystexxa. Det

forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede frem

til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om an-

vendelsesbetingelserne for Krystexxa.

Hvad er Krystexxa?

Krystexxa er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof pegloticase. Det leveres som et koncentrat,

der efter opløsning indgives ved infusion (drop i en vene).

Hvad anvendes Krystexxa til?

Krystexxa anvendes til behandling af voksne patienter med svær, kronisk (langvarig) toføs urinsyre-

gigt. Ved denne sygdom er blodets indhold af urinsyre for højt. Urinsyren udkrystalliserer sig derfor i

leddene og danner tophi (gigtknuder), som medfører smerter og beskadigelse af leddene. Krystexxa

anvendes kun til patienter, hos hvem urinsyreindholdet ikke kan kontrolleres med selv maksimale do-

ser af de sædvanlige lægemidler mod sygdommen (xanthinoxidasehæmmere), eller som ikke må få

sådanne lægemidler.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Krystexxa?

Behandling med Krystexxa bør gives under opsyn af en læge med erfaring i behandling af svær kronisk

urinsyregigt. Der skal forefindes genoplivningsudstyr på behandlingsstedet.

Krystexxa gives som en infusion i en vene hver anden uge, sædvanligvis i en dosis på 8 mg. Infusio-

nen gives langsomt i løbet af mindst to timer. Alle patienter overvåges for eventuelle reaktioner under

infusionen og i mindst én time derefter. For at mindske risikoen for sådanne reaktioner får patienterne

andre lægemidler før behandlingen med Krystexxa.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Reaktioner forekommer oftest hos patienter, der udvikler antistoffer (proteiner, der produceres af im-

munsystemet, kroppens naturlige forsvar). Sådanne antistoffer mindsker behandlingens virkning. Ind-

holdet af urinsyre måles derfor før hver infusion, og lægen bør kun fortsætte behandlingen med

Krystexxa, så længe patienterne har fordel af behandlingen og har et urinsyreindhold i blodet under

tærskelværdien på 6 mg/dl. Mens patienterne er i behandling med Krystexxa, bør de undgå at bruge

anden medicin, der sænker urinsyreindholdet. Dette er for at give mulighed for klart at bedømme virk-

ningen af Krystexxa.

Yderligere oplysninger om brugen af Krystexxa fremgår af indlægssedlen.

Hvordan virker Krystexxa?

Det aktive stof i Krystexxa, pegloticase, indeholder enzymet uricase. Uricase nedbryder urinsyre til et

andet stof, allantoin, som kan udskilles af kroppen i urinen. Derved mindskes blodets indhold af urinsy-

re. Når urinsyreindholdet kommer under 6 mg/dl, kan krystallerne i leddene opløses, så gigtknuderne

langsomt bliver mindre.

Uricase i Krystexxa fremstilles ved "rekombinant dna-teknologi": Det produceres af en bakterie, der

har fået indsat et gen (dna), som gør den i stand til at producere uricase. I Krystexxa er uricase bun-

det til det kemiske stof polyethylenglycol (PEG), der nedsætter den hastighed, hvormed uricase udskil-

les fra kroppen, så det virker i længere tid.

Hvordan blev Krystexxa undersøgt?

Virkningerne af Krystexxa blev først afprøvet i forsøgsmodeller, inden de blev undersøgt hos menne-

sker.

Krystexxa blev undersøgt i to hovedundersøgelser med 225 patienter med svær toføs urinsyregigt, hos

hvem allopurinol, der er en xanthinoxidasehæmmer, ikke havde været i stand til at kontrollere urinsy-

reindholdet eller ikke kunne anvendes på grund af bivirkninger. I en seks måneders periode blev

Krystexxa givet i en dosis af 8 mg hver anden eller hver fjerde uge og sammenlignet med placebo

(virkningsløs behandling). Virkningen blev hovedsagelig bedømt på det antal patienter, der viste ved-

holdende respons på behandlingen. Herved forstås, at urinsyreindholdet i blodet var under 6 mg/dl

mindst 80 % af tiden både i undersøgelsens tredje og sjette måned.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Krystexxa?

Det blev påvist, at Krystexxa var mere effektivt end placebo til at nedsætte urinsyreindholdet.

Krystexxa sænkede hurtigt urinsyreindholdet, men hos over halvdelen af patienterne aftog virkningen

efter få uger. I alt var der vedvarende respons hos 42 % af de patienter (36 ud af 85), der fik Krystex-

xa hver anden uge, og hos 35 % (29 ud af 84) af dem, der fik Krystexxa hver fjerde uge. Placebo var

ikke effektivt hos nogen af patienterne. Når Krystexxa blev givet hver anden uge, medførte det færre

reaktioner på infusionen, end når det blev givet hver fjerde uge.

Hvilken risiko er der forbundet med Krystexxa?

De hyppigste alvorlige bivirkninger med Krystexxa er anafylaksi (en svær allergisk reaktion), der op-

trådte hos 7 ud af hver 100 patienter, infusionsreaktioner (herunder rødme, udslæt, kløe, svedten-

dens, brystsmerter, vejrtrækningsbesvær, kulderystelser og blodtryksstigning), der optrådte hos ca.

26 ud af hver 100 patienter, samt opblussen af urinsyregigt, der hovedsagelig forekom de første tre

måneder af behandlingstiden.

Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger med Krystexxa fremgår af indlægssedlen.

Krystexxa

EMA/684724/2012

Side 2/3

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Krystexxa

EMA/684724/2012

Side 3/3

Krystexxa må ikke anvendes hos personer, der er overfølsomme (allergiske) over for pegloticase eller

andre af indholdsstofferne, eller hos personer med den sjældne blodsygdom favisme (glukose-6-fosfat

dehydrogenase-mangel) eller lignende sygdomme.

Hvorfor blev Krystexxa godkendt?

CHMP konkluderede, at Krystexxa var meget effektivt til at nedsætte indholdet af urinsyre. Skønt der

kan være alvorlige bivirkninger (såsom infusionsreaktioner og opblussen af urinsyregigt), blev disse

anset for at være håndterbare. Udvalget fandt, at Krystexxa imødekom et uopfyldt behov hos svært

angrebne patienter, der ikke kan behandles effektivt med konventionelle metoder, da der ikke forelig-

ger andre behandlingsmuligheder. CHMP besluttede derfor, at fordelene ved Krystexxa opvejer risicie-

ne, og anbefalede udstedelse af en markedsføringstilladelse for Krystexxa.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri anvendelse af

Krystexxa?

Den virksomhed, der fremstiller Krystexxa, skal udføre en langtidsundersøgelse af lægemidlets sikker-

hed, herunder sikkerheden og virkningen hos patienter, der ophører med behandlingen og senere gen-

optager den.

Andre oplysninger om Krystexxa

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske Uni-

on for Krystexxa den 8. januar 2013.

Den fuldstændige EPAR for Krystexxa findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find medi-

cine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere oplysninger om

behandling med Krystexxa, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller kontakte din

læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 01-2013.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Se dokumenthistorik

Del denne information