04-05-2018
04-05-2018
04-05-2018
B. INDLÆGSSEDDEL
Indlægsseddel: Information til brugeren
KOGENATE Bayer 250 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning
KOGENATE Bayer 500 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning
KOGENATE Bayer 1000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning
KOGENATE Bayer 2000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning
KOGENATE Bayer 3000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning
Rekombinant koagulationsfaktor VIII (octocog alfa)
Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den
indeholder vigtige oplysninger.
Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.
Lægen har ordineret KOGENATE Bayer til dig personligt. Lad derfor være med at give det til
andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.
Tal med lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,
som ikke er nævnt her. Se pkt. 4.
Oversigt over indlægssedlen
Virkning og anvendelse
Det skal du vide, før du begynder at bruge KOGENATE Bayer
Sådan skal du bruge KOGENATE Bayer
Bivirkninger
Opbevaring
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
1.
Virkning og anvendelse
KOGENATE Bayer indeholder det aktive stof rekombinant human koagulationsfaktor VIII (octocog
alfa).
KOGENATE Bayer anvendes til behandling og profylakse af blødning hos voksne, unge og børn i alle
aldre med blødersygdommen hæmofili A (medfødt faktor VIII-mangel).
KOGENATE Bayer indeholder ikke von Willebrand-faktor og må derfor ikke anvendes ved von
Willebrands sygdom.
2.
Det skal du vide, før du begynder at bruge KOGENATE Bayer
Brug ikke KOGENATE Bayer
hvis du er allergisk over for octocog alfa eller et af de øvrige indholdsstoffer i KOGENATE Bayer
(angivet i puntk 6 og i slutningen af punkt 2)
hvis du er overfølsom over for muse- eller hamsterproteiner
Hvis du er usikker på dette, spørg da din læge.
Advarsler og forsigtighedsregler
Vær ekstra forsigtig med at tage KOGENATE Bayer, og kontakt lægen eller apotekspersonalet,
hvis:
du får trykken for brystet, bliver svimmel, føler dig syg eller svag, eller bliver svimmel, når du står
op, drejer det sig måske om en sjælden, alvorlig, pludseligt opstået allergisk reaktion (en såkaldt
anafylaktisk reaktion) over for dette lægemiddel. Hvis dette sker, skal du stoppe behandlingen
øjeblikkeligt og søge lægehjælp.
din blødning ikke kan kontrolleres med din sædvanlige dosis af dette lægemiddel. Udvikling af
inhibitorer (antistoffer) er en kendt komplikation, som kan opstå under behandling med alle faktor
VIII-lægemidler. Disse inhibitorer stopper behandlingen i at arbejde korrekt, især ved høje
niveauer, og du eller dit barn vil blive overvåget nøje for udvikling af disse inhibitorer. Fortæl det
straks til lægen, hvis din eller dit barns blødning ikke holdes under kontrol med KOGENATE
Bayer.
du tidligere har dannet antistoffer mod faktor VIII, og du skifter til et andet faktor VIII-præparat,
kan du risikere, at du igen danner antistoffer mod faktor VIII.
du har fået at vide, at du har en hjertesygdom, eller du har risiko for at få en hjertesygdom.
det er nødvendigt at anlægge centralt venekateter (CVK) til administration af KOGENATE
Bayer. Du kan have risiko for CVK-relaterede komplikationer, herunder infektioner ved
kateterstedet, bakterier i blodet (bakteriæmi) og dannelse af en blodprop (trombose) i det blodkar,
hvor kateteret indsættes.
Din læge vil måske forestage undersøgelser for at sikre, at din nuværende dosis af dette lægemiddel er
tilstrækkelig til, at der kan opnås et tilstrækkeligt niveau af faktor VIII.
Brug af anden medicin sammen med KOGENATE Bayer
Fortæl altid lægen eller på apoteket, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.
Børn og unge
De anførste advarsler og forsigtighedsregler gælder for patienter i alle aldersklasser, voksne og børn.
Graviditet, amning og frugtbarhed
Der ingen erfaring angående påvirkning af frugtbarheden eller med brug af KOGENATE Bayer under
graviditet og amning. Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller
planlægger at blive gravid, skal du derfor spørge din læge til råds, før du bruger dette lægemiddel.
Det er ikke sandsynligt, at KOGENATE Bayer vil påvirke frugtbarheden hos patienter af hverken han-
eller hunkøn, da det aktive stof forekommer naturligt i kroppen.
Trafik- og arbejdssikkerhed
Det er ikke blevet observeret, at KOGENATE Bayer påvirker evnen til at føre motorkøretøj eller
betjene maskiner.
KOGENATE Bayer indeholder natrium
KOGENATE Bayer indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. hætteglas, og anses derfor for
i det væsentlige at være natriumfri.
Dokumentation
Det anbefales at dokumentere navn og batchnummer for produktet, hver gang du bruger KOGENATE
Bayer.
3.
Sådan skal du bruge KOGENATE Bayer
Brug altid dette lægemiddel nøjagtigt som beskrevet i denne indlægsseddel eller efter lægens eller
apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen, på apoteket eller sygeplejersken.
Behandling af blødning
Din læge vil udregne dosis af dette lægemiddel, og hvor ofte du skal have det for at få det nødvendige
niveau af faktor VIII-aktivitet i blodet. Lægen vil altid justere dosis, og hvor ofte du skal anvende det,
i henhold til dine individulle behov. Det afhænger af mange faktorer, hvor meget KOGENATE Bayer,
du skal anvende, og hvor ofte:
din vægt
alvorlighedsgraden af din blødersygdom
hvor blødningen er, og hvor alvorlig den er
om du har inhibitorer, og hvor høje inhibitor-titrene er
det krævede faktor VIII-niveau.
Forebyggelse af blødning
Hvis du får KOGENATE Bayer for at forebygge blødninger (profylaktisk), vil din læge udregne din
dosis. Denne vil sædvanligvis være mellem 20 og 40 IE octocog alfa pr. kg legemsvægt indsprøjtet
med 2-3 dages mellemrum. I nogle tilfælde, især hos yngre patienter, kan det være nødvendigt at
forkorte dosisintervallerne eller øge dosis.
Laboratorieprøver
Det anbefales kraftigt, at dit blod med passende mellemrum bliver undersøgt på et laboratorium. Dette
sker for at sikre, at der er opnået tilstrækkelig koncentration af faktor VIII i blodet, og at denne
fastholdes. Især ved større operationer skal substitutionsbehandlingen (behandling, der tilfører
erstatning for det stof, som du ikke selv producerer) nøje overvåges ved at foretage analyse af blodets
størkningsevne.
Anvendelse til børn og unge
KOGENATE Bayer kan anvendes til børn i alle aldre.
Hvis blødningen ikke er under kontrol
Hvis faktor VIII-koncentrationen i dit blod ikke når de forventede niveauer, eller hvis blødningen ikke
er kommet under kontrol efter en tilsyneladende tilstrækkelig dosis, du have udviklet faktor VIII-
inhibitorer (neutraliserende antistoffer) i dit blod. Dette skal kontrolleres af en erfaren læge.
Hvis du mener, at virkningen af dette lægemiddel er for kraftig eller for svag, skal du tale med din
læge herom.
Patienter med inhibitorer (neutraliserende antistoffer)
Hvis din læge har fortalt dig, at du har dannet faktor VIII-inhibitorer, skal du muligvis anvende en
større mængde af dette lægemiddel for at kontrollere en blødning. Hvis denne dosis ikke kan
kontrollere din blødning, kan din læge overveje at give dig et yderligere præparat, nemlig et faktor
VIIa-koncentrat eller et (aktiveret) protrombinkompleks-koncentrat.
Disse behandlinger skal ordineres af læger, der har erfaring med behandlingen af hæmofili A-
patienter. Tal med din læge, hvis du ønsker flere oplysninger vedrørende dette.
Øg ikke den dosis af dette lægemiddel, du anvender for at kontrollere din blødning, uden at konsultere
din læge.
Behandlingsvarighed
Din læge vil fortælle dig, hvor ofte og med hvilke intervaller behandling med dette lægemiddel skal
foretages.
Behandling med KOGENATE Bayer som erstatning for faktor VIII-mangel, er normalt en livsvarig
behandling.
Sådan skal du bruge KOGENATE Bayer
Dette lægemiddel er beregnet til indsprøjtning i en blodåre over 2-5 minutter afhængigt af den samlede
mængde og dit velbefindende, og det skal anvendes inden for 3 timer efter, at det er opløst.
Sådan forberedes KOGENATE Bayer til anvendelse
Anvend kun de dele, der leveres med hver pakning med dette lægemiddel (hætteglas med pulver med
Bio-set-hætte, fyldt injektionssprøjte med solvens (væske, som pulveret skal opløses i inden
indsprøjtning) og venepunktursæt). Hvis disse dele ikke kan anvendes, skal du kontakte din læge. Hvis
nogle af delene i pakningen er blevet åbnet eller beskadiget, må du ikke anvende dem.
Du skal filtrere det opløste præparat før anvendelse for at fjerne eventuelle partikler i opløsningen. Du
filtrerer det ved at følge opløsnings- og/eller anvendelsestrinene, som beskrives nedenfor. Anvend det
venepunktursæt, der leveres med præparatet, da det har et indbygget in-line-filter. Hvis du ikke kan
anvende det venepunktursæt, der leveres med præparatet, skal du bruge et separat filter, sådan som din
læge eller sygeplejerske har instrueret dig om.
Anvend ikke det venepunktursæt, der blev leveret med præparatet, til at udtage blod, da det indeholder
et in-line-filter. Når du skal udtage blod før infusion, skal du anvende et administrationssæt uden filter
og dernæst infundere lægemidlet gennem et injektionsfilter. Hvis du har spørgsmål om lægemidlet og
om egnede, separate filtre, skal du kontakte lægen.
Dette lægemiddel må ikke blandes med andre infusionsvæsker. Anvend ikke opløsninger, der
indeholder synlige partikler eller som er uklare. Følg din læges anvisninger nøje og brug den
detaljerede vejledning i opløsning og anvendelse af lægemidlet i slutningen af denne
indlægsseddel.
Hvis du har brugt for meget KOGENATE Bayer
Der er ikke indberettet symptomer på overdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII. Hvis du
har brugt for meget KOGENATE Bayer, informer da din læge.
Hvis du har glemt at bruge KOGENATE Bayer
Gå videre til din næste dosis med det samme, og fortsæt med regelmæssigt interval, som anvist
af din læge.
Du må ikke tage en dobbelt dosis som erstatning for den glemte dosis.
Hvis du holder op med at bruge KOGENATE Bayer
Du må ikke holde op med at bruge KOGENATE Bayer uden at rådføre dig med din læge.
Spørg lægen eller på apoteket hvis der er noget, du er i tvivl om.
4.
Bivirkninger
Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
De alvorligste bivirkninger er overfølsomhedsreaktioner eller anafylaktisk shock (sjælden
bivirkning).
Hvis der opstår allergiske eller anafylaktiske reaktioner, skal injektionen/infusionen afbrydes
øjeblikkeligt. Kontakt din læge omgående.
Hos børn, som ikke tidligere har været i behandling med faktor VIII-lægemidler, er det meget
almindeligt (flere end 1 ud af 10 patienter), at der udvikles inhibitor-antistoffer (se punkt 2), mens hos
patienter, som tidligere har modtaget behandling med faktor VIII (flere end 150 behandlingsdage), er
risikoen ikke almindelig (færre end 1 ud af 100 patienter). Hvis det sker, kan din eller dit barns
medicin stoppe med at virke korrekt, og du eller dit barn kan opleve vedvarende blødning. Kontakt i så
fald straks din læge.
Samlet liste over bivirkninger:
Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 brugere):
udslæt/kløende udslæt
lokale reaktioner på det sted, hvor du indsprøjtede medicinen (for eksempel brændende
fornemmelse, forbigående rødme)
Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 brugere):
overfølsomhedsreaktioner, herunder alvorlig, pludselig allergisk reaktion (som kan omfatte
udslæt, kvalme, nældefeber, angioødem, kulderystelser, ansigtsrødme, hovedpine, døsighed,
hvæsende vejrtrækning eller vejrtrækningsbesvær, rastløshed, hurtig puls (takykardi), prikkende
fornemmelse i huden eller anafylaktisk shock), fx trykken for brystet/ildebefindende,
svimmelhed, kvalme og let nedsat blodtryk, som kan medføre, at du føler dig svimmel, når du
rejser dig op)
feber
Ikke kendt (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):
smagsforstyrrelser
Hvis du oplever nogle af nedenstående symptomer under indsprøjtningen, kan dette være en tidlig
advarsel om overfølsomhed eller en anafylaktisk reaktion:
trykken i brystet/ildebefindende
svimmelhed
let nedsat blodtryk (hypotension), som kan få dig til at føle dig svimmel når du står op
kvalme
Hvis der opstår allergiske eller anafylaktiske reaktioner, bør indsprøjtningen afbrydes øjeblikkeligt.
Kontakt din læge omgående.
Overfølsomhedsreaktioner
Under afprøvning på patienter udviklede ingen af patienterne klinisk relevante antistoftitre (titer:
enhed for mængden af et virksomt stof i en opløsning, der giver en reaktion) mod de spormængder af
muse- og hamsterprotein, der findes i præparatet. Der er risiko for allergiske reaktioner over for
indholdsstoffer i medicinen, fx spor af muse- og hamsterprotein, hos visse patienter med anlæg for det.
Indberetning af bivirkninger
Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre, eller du får
bivirkninger, som ikke er nævnt her. Du eller dine pårørende kan også indberette bivirkninger direkte
til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at
indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette
lægemiddel.
5.
Opbevaring
Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.
Opbevares i køleskab (2 °C-8 °C). Må ikke nedfryses. Opbevar hætteglasset og den fyldte
injektionssprøjte i den ydre karton for at beskytte dem mod lys.
Inden udløbsdatoen på etiketten kan dette lægemiddel, hvis det opbevares i den ydre karton, opbevares
ved stuetemperatur (op til 25 °C) i en begrænset periode på 12 måneder. I dette tilfælde udløber dette
lægemiddel ved slutningen af denne 12-måneders periode eller ved udløbsdatoen på hætteglasset, hvis
det er en tidligere dato. Den nye udløbsdato skal noteres på den ydre karton.
Du må ikke opbevare den brugsfærdige opløsning i køleskab. Den blandede (rekonstituerede)
opløsning skal anvendes inden for 3 timer. Dette præparat er til engangsbrug. Eventuel ikke-anvendt
opløsning skal kasseres.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på pakningen. Udløbsdatoen er den sidste
dag i den nævnte måned.
Brug ikke dette lægemiddel, hvis du bemærker partikler, eller hvis opløsningen er uklar.
Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide
medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.
6.
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
KOGENATE Bayer indeholder
Pulver:
Aktivt stof: Human koagulationsfaktor VIII (octocog alfa), der er fremstillet ved rekombinant DNA-
teknologi. Hvert hætteglas med KOGENATE Bayer indeholder nominelt 250, 500, 1000, 2000 eller
3000 IE octocog alfa.
Øvrige indholdsstoffer: Glycin, natriumchlorid, kalciumchlorid, histidin, polysorbat 80 og
saccharose
(se slutningen på pkt. 2)
Solvens:
Vand til injektionsvæske.
Udseende og pakningsstørrelse
KOGENATE Bayer findes som pulver og solvens (væske, som pulveret skal opløses i inden
indsprøjtning) til opløsning til injektion. Pulveret er et tørt, hvidt til svagt gult pulver eller en
pulverkage. Den fyldte injektionssprøjte indeholder vand til injektionsvæske til at opløse indeholdet i
hætteglasset. Opløsningen fremstår som en klar væske. Medicinsk udstyr til opløsning og anvendelse
findes i hver pakke med lægemidlet.
Hver pakke med KOGENATE Bayer indeholder et hætteglas med Bio-Set-overføringssystem og en
fyldt injektionssprøjte med en separat stempelstang, samt et venepunktursæt (til insprøjtning i en
vene), to spritservietter, to kompresser og to plaster.
Indehaver af markedsføringstilladelsen
Bayer AG
51368 Leverkusen
Tyskland
Fremstiller
Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.
Via delle Groane 126
20024 Garbagnate Milanese (MI)
Italien
Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale
repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen.
België/Belgique/Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Lietuva
UAB Bayer
Tel. +37 05 23 36 868
България
Байер България ЕООД
Tел.: 359 02 81 401 01
Luxembourg/Luxemburg
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Česká republika
Bayer s.r.o.
Tel: +420 266 101 111
Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel:+36 14 87-41 00
Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45 45 23 50 00
Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +35 621 44 62 05
Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49 (0)214-30 513 48
Nederland
Bayer B.V.
Tel: +31-(0)297-28 06 66
Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372 655 8565
Norge
Bayer AS
Tlf: +47 23 13 05 00
Ελλάδα
Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ: +30-210-61 87 500
Österreich
Bayer Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43-(0)1-711 46-0
España
Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 00
Polska
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +48 22 572 35 00
France
Bayer HealthCare
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Portugal
Bayer Portugal, Lda.
Tel: +351 21 416 42 00
Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: +385-(0)1-6599 900
România
SC Bayer SRL
Tel: +40 21 529 59 00
Ireland
Bayer Limited
Tel: +353 1 2999313
Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386 (0)1 58 14 400
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
Slovenská republika
Bayer spol. s r.o.
Tel. +421 2 59 21 31 11
Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39 02 397 81
Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358- 20 785 21
Κύπρος
NOVAGEM Limited
Tηλ: +357 22 48 38 58
Sverige
Bayer AB
Tel: +46 (0) 8 580 223 00
Latvija
SIA Bayer
Tel: +371 67 84 55 63
United Kingdom
Bayer plc
Tel: +44-(0)118 206 3000
Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}
Du kan finde yderligere oplysninger om KOGENATE Bayer på Det Europæiske Lægemiddelagenturs
hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Detaljerede instruktioner om opløsning og indgift af KOGENATE Bayer ved hjælp af hætteglas
med Bio-set-overføringssystem:
Vask dine hænder grundigt med sæbe og varmt vand. Opløsningen skal tilberedes på en
ren og tør overflade.
Varm det uåbnede hætteglas med pulver og sprøjten med opløsningsvæske i dine hænder
indtil det føles lige så varmt som dine hænder. Det må ikke blive varmere end
legemstemperatur (højst 37 °C).
Fjern beskyttelseshætten fra hætteglasset ved forsigtigt at bevæge den
fra side til side gentagne gange og samtidig trække opad. Fjern
proppen fra det hvide låg på sprøjten (A).
Skru forsigtigt sprøjten på hætteglasset med pulver (B).
Placer hætteglasset på en fast, skridsikker overflade, og hold det fast
med én hånd. Pres derefter fingerpladen nær sprøjtens spids ned ved at
bruge tommel og pegefinger (C) indtil fingerpladen møder topkanten
af Bio-Set.
Dette indikerer, at systemet er aktiveret (D).
Tilslut stempelstangen med sprøjten ved at skrue den fast i
gummiproppen (E).
Indsprøjt opløsningsvæsken i hætteglasset med pulver ved langsomt at
trykke injektionssprøjtens stempel ned (F).
Opløs pulveret ved at dreje hætteglasset forsigtigt (G). Ryst ikke
hætteglasset. Sørg for, at pulveret er fuldstændigt opløst før
anvendelsen. Inspicer for partikler og misfarvning før administration.
Brug ikke opløsninger, der indeholder synlige partikler, eller som er
uklare
Vend hætteglasset/sprøjten, og før opløsningen over i sprøjten ved at
trække stemplet udad med en langsom og jævn bevægelse (H). Sørg
for, at hele indholdet i hætteglasset bliver trukket op i sprøjten. Hold
sprøjten opret, og tryk på stemplet, indtil der ikke er mere luft i
sprøjten.
Anlæg stase. Bestem indstikssted og rengør huden med en spritserviet og desinficer
injektionsstedet som anvist af lægen. Punkter venen, og sæt injektionssættet fast med et
plaster.
Skru sprøjten af hætteglasset (I).
Fatsgør sprøjten på venepunktursættet ved at skrue med uret og sørg
for, at der ikke kommer blod ind i sprøjten (J).
Fjern stasen.
Indsprøjt opløsningen i en vene i løbet af 2-5 minutter, og kontroller samtidig kanylens
position. Infusionshastigheden bør afstemmes efter patientens velbefindende, men må
ikke være hurtigere end maksimalt 2 ml/min.
Hvis det er nødvendigt med endnu en dosis, fjernes den tomme sprøjte ved at dreje mod
uret. Opløs den krævede mængde lægemiddel og gentag trin 2-9 med en ny sprøjte, som
du forbinder til venepunktursættet.
Hvis yderligere dosis ikke er nødvendig, fjernes venepunktursæt og injektionssprøjte.
Hold et kompres fast imod indstiksstedet på din udstrakte arm i ca. 2 minutter. Til slut
lægges en lille kompressionsforbinding på indstiksstedet, og hvis nødvendigt et plaster.
Indlægsseddel: Information til brugeren
KOGENATE Bayer 250 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning
KOGENATE Bayer 500 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning
KOGENATE Bayer 1000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning
KOGENATE Bayer 2000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning
KOGENATE Bayer 3000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning
Rekombinant koagulationsfaktor VIII (octocog alfa)
Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den
indeholder vigtige oplysninger.
Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.
Lægen har ordineret KOGENATE Bayer til dig personligt. Lad derfor være med at give det til
andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.
Tal med lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,
som ikke er nævnt her. Se pkt. 4.
Oversigt over indlægssedlen
Virkning og anvendelse
Det skal du vide, før du begynder at bruge KOGENATE Bayer
Sådan skal du bruge KOGENATE Bayer
Bivirkninger
Opbevaring
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
1.
Virkning og anvendelse
KOGENATE Bayer indeholder det aktive stof rekombinant human koagulationsfaktor VIII (octocog
alfa).
KOGENATE Bayer anvendes til behandling og profylakse af blødning hos voksne, unge og børn i alle
aldre med blødersygdommen hæmofili A (medfødt faktor VIII-mangel).
KOGENATE Bayer indeholder ikke von Willebrand-faktor og må derfor ikke anvendes ved von
Willebrands sygdom.
2.
Det skal du vide, før du begynder at bruge KOGENATE Bayer
Brug ikke KOGENATE Bayer
hvis du er allergisk over for octocog alfa eller et af de øvrige indholdsstoffer i KOGENATE Bayer
(angivet i puntk 6 og i slutningen af punkt 2)
hvis du er overfølsom over for muse- eller hamsterproteiner
Hvis du er usikker på dette, spørg da din læge.
Advarsler og forsigtighedsregler
Vær ekstra forsigtig med at tage KOGENATE Bayer, og kontakt lægen eller apotekspersonalet,
hvis:
du får trykken for brystet, bliver svimmel, føler dig syg eller svag, eller bliver svimmel, når du står
op, drejer det sig måske om en sjælden, alvorlig, pludseligt opstået allergisk reaktion (en såkaldt
anafylaktisk reaktion) over for dette lægemiddel. Hvis dette sker, skal du stoppe behandlingen
øjeblikkeligt og søge lægehjælp.
din blødning ikke kan kontrolleres med din sædvanlige dosis af dette lægemiddel. Udvikling af
inhibitorer (antistoffer) er en kendt komplikation, som kan opstå under behandling med alle faktor
VIII-lægemidler. Disse inhibitorer stopper behandlingen i at arbejde korrekt, især ved høje
niveauer, og du eller dit barn vil blive overvåget nøje for udvikling af disse inhibitorer. Fortæl det
straks til lægen, hvis din eller dit barns blødning ikke holdes under kontrol med KOGENATE
Bayer.
du tidligere har dannet antistoffer mod faktor VIII, og du skifter til et andet faktor VIII-præparat,
kan du risikere, at du igen danner antistoffer mod faktor VIII
du har fået at vide, at du har en hjertesygdom, eller du har risiko for at få en hjertesygdom
det er nødvendigt at anlægge centralt venekateter (CVK) til administration af KOGENATE
Bayer. Du kan have risiko for CVK-relaterede komplikationer, herunder infektioner ved
kateterstedet, bakterier i blodet (bakteriæmi) og dannelse af en blodprop (trombose) i det blodkar,
hvor kateteret indsættes.
Din læge vil måske forestage undersøgelser for at sikre, at din nuværende dosis af dette lægemiddel er
tilstrækkelig til, at der kan opnås et tilstrækkeligt niveau af faktor VIII.
Brug af anden medicin sammen med KOGENATE Bayer
Fortæl altid lægen eller på apoteket, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.
Børn og unge
De anførste advarsler og forsigtighedsregler gælder for patienter i alle aldersklasser, voksne og børn.
Graviditet, amning og frugtbarhed
Der ingen erfaring angående påvirkning af frugtbarheden eller med brug af KOGENATE Bayer under
graviditet og amning. Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller
planlægger at blive gravid, skal du derfor spørge din læge til råds, før du bruger dette lægemiddel.
Det er ikke sandsynligt, at KOGENATE Bayer vil påvirke frugtbarheden hos patienter af hverken han-
eller hunkøn, da det aktive stof forekommer naturligt i kroppen.
Trafik- og arbejdssikkerhed
Det er ikke blevet observeret, at KOGENATE Bayer påvirker evnen til at føre motorkøretøj eller
betjene maskiner.
KOGENATE Bayer indeholder natrium
KOGENATE Bayer indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. hætteglas, og anses derfor for
i det væsentlige at være natriumfri.
Dokumentation
Det anbefales at dokumentere navn og batchnummer for produktet, hver gang du bruger KOGENATE
Bayer.
3.
Sådan skal du bruge KOGENATE Bayer 500 IE
Brug altid dette lægemiddel nøjagtigt som beskrevet i denne indlægsseddel eller efter lægens eller
apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen, på apoteket eller sygeplejersken.
Behandling af blødning
Din læge vil udregne dosis af dette lægemiddel, og hvor ofte du skal have det for at få det nødvendige
niveau af faktor VIII-aktivitet i blodet. Lægen vil altid justere dosis, og hvor ofte du skal anvende det,
i henhold til dine individulle behov. Det afhænger af mange faktorer, hvor meget KOGENATE Bayer,
du skal anvende, og hvor ofte:
din vægt
alvorlighedsgraden af din blødersygdom
hvor blødningen er, og hvor alvorlig den er
om du har inhibitorer, og hvor høje inhibitor-titrene er
det krævede faktor VIII-niveau.
Forebyggelse af blødning
Hvis du får KOGENATE Bayer for at forebygge blødninger (profylaktisk), vil din læge udregne din
dosis. Denne vil sædvanligvis være mellem 20 og 40 IE octocog alfa pr. kg legemsvægt indsprøjtet
med 2-3 dages mellemrum. I nogle tilfælde, især hos yngre patienter, kan det være nødvendigt at
forkorte dosisintervallerne eller øge dosis.
Laboratorieprøver
Det anbefales kraftigt, at dit blod med passende mellemrum bliver undersøgt på et laboratorium. Dette
sker for at sikre, at der er opnået tilstrækkelig koncentration af faktor VIII i blodet, og at denne
fastholdes. Især ved større operationer skal substitutionsbehandlingen (behandling, der tilfører
erstatning for det stof, som du ikke selv producerer) nøje overvåges ved at foretage analyse af blodets
størkningsevne.
Anvendelse til børn og unge
KOGENATE Bayer kan anvendes til børn i alle aldre.
Hvis blødningen ikke er under kontrol
Hvis faktor VIII-koncentrationen i dit blod ikke når de forventede niveauer, eller hvis blødningen ikke
er kommet under kontrol efter en tilsyneladende tilstrækkelig dosis, du have udviklet faktor VIII-
inhibitorer (neutraliserende antistoffer) i dit blod. Dette skal kontrolleres af en erfaren læge.
Hvis du mener, at virkningen af dette lægemiddel er for kraftig eller for svag, skal du tale med din
læge herom.
Patienter med inhibitorer (neutraliserende antistoffer)
Hvis din læge har fortalt dig, at du har dannet faktor VIII-inhibitorer, skal du muligvis anvende en
større mængde af dette lægemiddel for at kontrollere en blødning. Hvis denne dosis ikke kan
kontrollere din blødning, kan din læge overveje at give dig et yderligere præparat, nemlig et faktor
VIIa-koncentrat eller et (aktiveret) protrombinkompleks-koncentrat.
Disse behandlinger skal ordineres af læger, der har erfaring med behandlingen af hæmofili A-
patienter. Tal med din læge, hvis du ønsker flere oplysninger vedrørende dette.
Øg ikke den dosis af dette lægemiddel, du anvender for at kontrollere din blødning, uden at konsultere
din læge.
Behandlingsvarighed
Din læge vil fortælle dig, hvor ofte og med hvilke intervaller behandling med dette lægemiddel skal
foretages.
Behandling med KOGENATE Bayer som erstatning for faktor VIII-mangel, er normalt en livsvarig
behandling.
Sådan skal du bruge KOGENATE Bayer
Dette lægemiddel er beregnet til indsprøjtning i en blodåre over 2-5 minutter afhængigt af den samlede
mængde og dit velbefindende, og det skal anvendes inden for 3 timer efter, at det er opløst.
Sådan forberedes KOGENATE Bayer til anvendelse
Anvend kun de dele, der leveres med hver pakning med dette lægemiddel (forbindelsesstykke til
hætteglas, fyldt injektionssprøjte med solvens (væske, som pulveret skal opløses i inden indsprøjtning)
og venepunktursæt). Hvis disse dele ikke kan anvendes, skal du kontakte din læge. Hvis nogle af
delene i pakningen er blevet åbnet eller beskadiget, må du ikke anvende dem.
Du skal filtrere det opløste præparat før anvendelse for at fjerne eventuelle partikler i opløsningen. Du
filtrerer det ved hjælp af forbindelsesstykke til hætteglas.
Anvend ikke det venepunktursæt, der blev leveret med præparatet, til at udtage blod, da det indeholder
et in-line-filter.
Dette lægemiddel må ikke blandes med andre infusionsvæsker. Anvend ikke opløsninger, der
indeholder synlige partikler eller som er uklare. Følg din læges anvisninger nøje og brug den
detaljerede vejledning i opløsning og anvendelse af lægemidlet i slutningen af denne
indlægsseddel.
Hvis du har brugt for meget KOGENATE Bayer
Der er ikke indberettet symptomer på overdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII. Hvis du
har brugt for meget KOGENATE Bayer, informer da din læge.
Hvis du har glemt at bruge KOGENATE Bayer
Gå videre til din næste dosis med det samme, og fortsæt med regelmæssigt interval, som anvist
af din læge.
Du må ikke tage en dobbelt dosis som erstatning for den glemte dosis.
Hvis du holder op med at bruge KOGENATE Bayer
Du må ikke holde op med at bruge KOGENATE Bayer uden at rådføre dig med din læge.
Spørg lægen eller på apoteket hvis der er noget, du er i tvivl om.
4.
Bivirkninger
Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
De alvorligste bivirkninger er overfølsomhedsreaktioner eller anafylaktisk shock (sjælden
bivirkning).
Hvis der opstår allergiske eller anafylaktiske reaktioner, skal injektionen/infusionen afbrydes
øjeblikkeligt. Kontakt din læge omgående.
Hos børn, som ikke tidligere har været i behandling med faktor VIII-lægemidler, er det meget
almindeligt (flere end 1 ud af 10 patienter), at der udvikles inhibitor-antistoffer (se punkt 2), mens hos
patienter, som tidligere har modtaget behandling med faktor VIII (flere end 150 behandlingsdage), er
risikoen ikke almindelig (færre end 1 ud af 100 patienter). Hvis det sker, kan din eller dit barns
medicin stoppe med at virke korrekt, og du eller dit barn kan opleve vedvarende blødning. Kontakt i så
fald straks din læge
.
Samlet liste over bivirkninger:
Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 brugere):
udslæt/kløende udslæt
lokale reaktioner på det sted, hvor du indsprøjtede medicinen (for eksempel brændende
fornemmelse, forbigående rødme)
Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 brugere):
overfølsomhedsreaktioner, herunder alvorlig, pludselig allergisk reaktion (som kan omfatte
udslæt, kvalme, nældefeber, angioødem, kulderystelser, ansigtsrødme, hovedpine, døsighed,
hvæsende vejrtrækning eller vejrtrækningsbesvær, rastløshed, hurtig puls (takykardi), prikkende
fornemmelse i huden eller anafylaktisk shock), fx trykken for brystet/ildebefindende,
svimmelhed, kvalme og let nedsat blodtryk, som kan medføre, at du føler dig svimmel, når du
rejser dig op)
feber
Ikke kendt (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):
smagsforstyrrelser
Hvis du oplever nogle af nedenstående symptomer under indsprøjtningen, kan dette være en tidlig
advarsel om overfølsomhed eller en anafylaktisk reaktion:
trykken i brystet/ildebefindende
svimmelhed
let nedsat blodtryk (hypotension), som kan få dig til at føle dig svimmel når du står op
kvalme
Hvis der opstår allergiske eller anafylaktiske reaktioner, bør indsprøjtningen afbrydes øjeblikkeligt.
Kontakt din læge omgående.
Overfølsomhedsreaktioner
Under afprøvning på patienter udviklede ingen af patienterne klinisk relevante antistoftitre (titer:
enhed for mængden af et virksomt stof i en opløsning, der giver en reaktion) mod de spormængder af
muse- og hamsterprotein, der findes i præparatet. Der er risiko for allergiske reaktioner over for
indholdsstoffer i medicinen, fx spor af muse- og hamsterprotein, hos visse patienter med anlæg for det.
Indberetning af bivirkninger
Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre, eller du får
bivirkninger, som ikke er nævnt her. Du eller dine pårørende kan også indberette bivirkninger direkte
til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at
indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette
lægemiddel.
5.
Opbevaring
Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.
Opbevares i køleskab (2 °C-8 °C). Må ikke nedfryses. Opbevar hætteglasset og den fyldte
injektionssprøjte i den ydre karton for at beskytte dem mod lys.
Inden udløbsdatoen på etiketten kan dette lægemiddel, hvis det opbevares i den ydre karton, opbevares
ved stuetemperatur (op til 25 °C) i en begrænset periode på 12 måneder. I dette tilfælde udløber dette
lægemiddel ved slutningen af denne 12-måneders periode eller ved udløbsdatoen på hætteglasset, hvis
det er en tidligere dato. Den nye udløbsdato skal noteres på den ydre karton.
Du må ikke opbevare den brugsfærdige opløsning i køleskab. Den blandede (rekonstituerede)
opløsning skal anvendes inden for 3 timer. Dette præparat er til engangsbrug. Eventuel ikke-anvendt
opløsning skal kasseres.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på pakningen. Udløbsdatoen er den sidste
dag i den nævnte måned.
Brug ikke dette lægemiddel, hvis du bemærker partikler, eller hvis opløsningen er uklar.
Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide
medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.
6.
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
KOGENATE Bayer indeholder
Pulver:
Aktivt stof: Human koagulationsfaktor VIII (octocog alfa), der er fremstillet ved rekombinant DNA-
teknologi. Hvert hætteglas med KOGENATE Bayer indeholder nominelt 250, 500, 1000, 2000 eller
3000 IE octocog alfa.
Øvrige indholdsstoffer: Glycin, natriumchlorid, kalciumchlorid, histidin, polysorbat 80 og
saccharose
(se slutningen på pkt. 2)
Solvens:
Vand til injektionsvæske
Udseende og pakningsstørrelse
KOGENATE Bayer findes som pulver og solvens (væske, som pulveret skal opløses i inden
indsprøjtning) til opløsning til injektion. Pulveret er et tørt, hvidt til svagt gult pulver eller en
pulverkage. Den fyldte injektionssprøjte indeholder vand til injektionsvæske til at opløse indeholdet i
hætteglasset. Opløsningen fremstår som en klar væske. Medicinsk udstyr til opløsning og anvendelse
findes i hver pakke med lægemidlet.
Hver pakke med KOGENATE Bayer indeholder et hætteglas og en fyldt injektionssprøjte med en
separat stempelstang, samt et forbindelsesstykke til hætteglas, et venepunktursæt (til insprøjtning i en
vene), to spritservietter, to kompresser og to plaster.
Indehaver af markedsføringstilladelsen
Bayer AG
51368 Leverkusen
Tyskland
Fremstiller
Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.
Via delle Groane 126
20024 Garbagnate Milanese (MI)
Italien
Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale
repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen.
België/Belgique/Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Lietuva
UAB Bayer
Tel. +37 05 23 36 868
България
Байер България ЕООД
Tел.: 359 02 81 401 01
Luxembourg/Luxemburg
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Česká republika
Bayer s.r.o.
Tel: +420 266 101 111
Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel:+36 14 87-41 00
Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45 45 23 50 00
Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +35 621 44 62 05
Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49 (0)214-30 513 48
Nederland
Bayer B.V.
Tel: +31-(0)297-28 06 66
Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372 655 8565
Norge
Bayer AS
Tlf: +47 23 13 05 00
Ελλάδα
Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ: +30-210-61 87 500
Österreich
Bayer Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43-(0)1-711 46-0
España
Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 00
Polska
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +48 22 572 35 00
France
Bayer HealthCare
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Portugal
Bayer Portugal, Lda.
Tel: +351 21 416 42 00
Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: +385-(0)1-6599 900
România
SC Bayer SRL
Tel: +40 21 529 59 00
Ireland
Bayer Limited
Tel: +353 1 2999313
Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386 (0)1 58 14 400
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
Slovenská republika
Bayer spol. s r.o.
Tel. +421 2 59 21 31 11
Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39 02 397 81
Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358- 20 785 21
Κύπρος
NOVAGEM Limited
Tηλ: +357 22 48 38 58
Sverige
Bayer AB
Tel: +46 (0) 8 580 223 00
Latvija
SIA Bayer
Tel: +371 67 84 55 63
United Kingdom
Bayer plc
Tel: +44-(0)118 206 3000
Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}
Du kan finde yderligere oplysninger om KOGENATE Bayer på Det Europæiske Lægemiddelagenturs
hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Detaljerede instruktioner om opløsning og indgift af KOGENATE Bayer ved hjælp af hætteglas
med forbindelsesstykke til hætteglas:
Vask dine hænder grundigt med sæbe og varmt vand.
Varm både et uåbnet hætteglas og en sprøjte i dine hænder til de har en behagelig temperatur
(ikke over 37 °C).
Fjern beskyttelseshætten fra hætteglasset (A), rengør gummiproppen på
hætteglasset med en spritserviet og lad den tørre før brug.
Anbring hætteglasset på en fast, skridsikker overflade. Fjern papirhætten på
plastikhylstret på forbindelsesstykket til hætteglasset. Fjern ikke
forbindelsesstykket fra plastikhylstret. Hold på plastikhylstret, placér
forbindelsesstykket på hætteglasset, og pres det fast ned (B).
Forbindelsesstykket vil fæstne sig til hætteglassets hætte. Fjern endnu ikke
plastikhylstret endnu.
Hold den fyldte injektionssprøjte med vand til injektion lodret. Tag
stempelstangen som vist på tegningen, og fastgør stangen ved at dreje den
ned i proppens gevind med uret (C).
Hold på injektionssprøjtens cylinder og knæk injektionssprøjtens hætte af
(D). Rør ikke enden på injektionssprøjten eller andre overflader med
hænderne. Sæt injektionssprøjten til side til senere brug.
Fjern og kassér nu plastikhylstret til forbindelsesstykket (E).
Fastgør den fyldte injektionssprøjte til forbindelsesstykkets gevind ved at
skrue med uret (F).
Indsprøjt opløsningen ved langsomt at trykke stempelstangen ned (G).
Drej hætteglasset forsigtigt rundt til alt materiale er opløst (H). Ryst ikke
hætteglasset. Sørg for, at alt pulveret er fuldstændigt opløst. Inspicer visuelt
for partikler og misfarvning før anvendelse. Brug ikke opløsninger, der
indeholder synlige partikler eller uklarheder.
Hold hætteglasset med bunden i vejret over forbindelsesstykke til hætteglas
og injektionssprøjten (I). Fyld injektionssprøjten ved at trække stemplet
langsomt og forsigtigt ud. Sørg for, at hele indholdet i hætteglasset er
overført til injektionssprøjten. Hold sprøjten opret, og tryk på stemplet, indtil
der ikke er mere luft i sprøjten.
Anlæg staseslange om armen.
Bestem indstiksstedet, rengør huden en spritserviet, og forbered instiksstedet antiseptisk, som
din læge har fortalt dig.
Stik kanylen ind i venen, og fastgør venepunktursættet med et plaster.
Hold forbindelsesstykket til hætteplasset på plads, fjern sprøjten fra
forbindelsesstykket til hætteglasset (sidstnævnte skal blive siddende på
hætteglasset). Sæt sprøjten til venepunktursættet og sørg for, at der ikke
kommer blod ind i sprøjten (J).
Fjern staseslangen.
Indsprøjt opløsningen i en vene i løbet af 2-5 minutter, mens du holder øje med kanylens
position. Indsprøjtningshastigheden bør afstemmes efter dit velbefindende, men må ikke være
hurtigere end 2 ml/min.
Hvis en yderligere dosis er nødvendig, brug da en ny sprøjte med pulver opløst som angivet
ovenfor.
Hvis yderligere dosis ikke er nødvendig, fjernes venepunktursæt og injektionssprøjte. Hold en
serviet fast imod indstiksstedet på din udstrakte arm i ca. 2 minutter. Til slut lægges en lille
kompressionsforbinding på indstiksstedet, og hvis nødvendigt et plaster.
Bilag IV
Videnskabelige konklusioner
Videnskabelige konklusioner
Behandling af kongenit hæmofili er på nuværende tidspunkt baseret på profylaktisk eller
behovsbestemt erstatningsterapi med koagulationsfaktor VIII (FVIII). Produkter til FVIII-
erstatningsterapi kan generelt inddeles i to brede grupper: plasmaderiveret FVIII (pdFVIII) og
rekombinant FVIII (rFVIII). Der er godkendt en lang række enkeltprodukter med pdFVIII og rFVIII
til anvendelse i EU.
En vigtig komplikation ved FVIII-behandling er dannelse af IgG-alloantistoffer (inhibitorer), som
neutraliserer aktiviteten af FVIII, hvorved blødningskontrollen mistes. Patienter, der har dannet
inhibitorer, behøver omhyggelig individuel behandling og kan være behandlingsresistente.
Både med pdFVIII og rFVIII kan behandlingen medføre dannelse af inhibitorer (som, ved testning
med Nijmegen-metoden i Bethesda-assayet, er defineret som ≥0,6 Bethesda-enheder (BU) for en
"lavtiter"-inhibitor og > 5 BU for en "højtiter"-inhibitor).
Hos hæmofili-A patienter, der får FVIII-produkter, forekommer inhibitordannelse hovedsagelig hos
tidligere ubehandlede patienter eller minimalt behandlede patienter i de første 50
eksponeringsdage af behandlingen. Hos tidligere behandlede patienter (PTP) er der mindre tendens
til forekomst af inhibitorer.
De kendte risikofaktorer for inhibitordannelse kan inddeles i patientrelaterede og
behandlingsrelaterede faktorer:
Til patientrelaterede risikofaktorer hører mutation af F8-genet, hæmofiliens sværhedsgrad,
etnicitet, familiær anamnese vedrørende inhibitordannelse, og muligvis HLA-DR-
konstitution (Human Leukocyt Antigen-antigen D-relateret konstitution).
Til behandlingsrelaterede faktorer hører eksponeringens intensitet og antal
eksponeringsdage, idet behovsrelateret behandling medfører større risiko end profylakse,
især i forbindelse med faresignaler såsom traumer eller operationer; også ung alder ved
første behandling medfører højere risiko.
Det er fortsat usikkert, om der er væsentlig forskel i risikoen for inhibitordannelse mellem
forskellige typer FVIII-erstatningsprodukter. Forskelle mellem produkterne i hver FVIII-klasse og
deraf betingede forskelle i risiko mellem de enkelte produkter er biologisk sandsynlige. PdFVIII-
klassen består af produkter med eller uden Von Willebrand-faktor (VWF), og produkter med VWF
indeholder forskellige mængder af VWF. Visse eksperimentelle undersøgelser har peget på, at VWF
spiller en rolle ved at beskytte FVIII-epitoper mod at blive genkendt af de antigenpræsenterende
celler, hvorved immunogeniciteten mindskes. Dette forbliver dog teoretisk. VWF findes ikke i
rFVIII, men der er betydelig heterogenitet inden for rFVIII-klassen, f.eks. som følge af forskelle i
de anvendte fremstillingsprocesser, og der er fremstillet en lang række produkter fra forskellige
fremstillere i løbet af de sidste 20 år. Disse forskelle i fremstillingsproces (herunder de forskellige
cellelinjer anvendt til at fremstille rFVIII-produkterne) kan teoretisk føre til forskelle i
immunogenicitet.
I maj 2016 offentliggjordes en åben, randomiseret, kontrolleret undersøgelse til sammenligning af
forekomsten af inhibitorer i de to klasser (pdFVIII- og rFVIII-produkter) i New England Journal of
Medicine
. Denne undersøgelse er kendt som SIPPET-undersøgelsen ("Survey of Inhibitors in
Plasma-Product Exposed Toddlers") (undersøgelse af inhibitorer hos småbørn, der eksponeres for
plasmaprodukter). Den blev udført for at sammenligne den relative risiko for inhibitorer hos
patienter, der behandles med hhv. pdFVIII og rFVIII. Undersøgelsen viste, at hos de patienter, der
blev behandlet med rFVIII-produkter, var forekomsten af alle inhibitorer 87 % højere end hos dem,
F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J Med. 2016
May 26;374(21):2054-64)
der blev behandlet med pdFVIII (som indeholdt VWF) (risikoforhold 1,87 med 95 % SI [1,17;
2,96]).
Den 6. juli 2016 foretog Paul-Ehrlich-instituttet i Tyskland foranlediget af
lægemiddelovervågningsdata en indbringelse i henhold til artikel 31 i direktiv 2001/83/EF, og
anmodede PRAC om at vurdere den potentielle betydning af resultaterne af SIPPET-undersøgelsen
for markedsføringstilladelserne for relevante FVIII-produkter og fremsætte en anbefaling om,
hvorvidt disse bør opretholdes, ændres, suspenderes eller inddrages, og hvorvidt der bør indføres
risikominimeringsforanstaltninger. Indbringelsen vedrører risikoen for dannelse af inhibitorer hos
tidligere ubehandlede patienter.
I tilslutning til den nylige offentliggørelse af SIPPET-undersøgelsen blev indehaverne af
markedsføringstilladelse anmodet om at vurdere, hvilken potentiel betydning resultaterne af denne
undersøgelse og andre relevante sikkerhedsdata vedrørende dannelse af inhibitorer hos tidligere
ubehandlede patienter kan have for markedsføringstilladelsen for deres FVIII-produkt, herunder at
overveje risikominimeringsforanstaltninger.
De ledende forfattere til SIPPET-undersøgelsen blev desuden opfordret til at besvare en række
spørgsmål om undersøgelsesmetoderne og -resultaterne og fremlægge deres konklusioner på
PRAC's plenarmøde i februar 2017. For at nå frem til sin konklusion tog PRAC ligeledes hensyn til
oplysninger, der blev forelagt af de ledende forfattere af SIPPET-undersøgelsen under
indbringelsen.
Klinisk diskussion
Offentliggjorte observationsundersøgelser
Svarene fra indehaverne af markedsføringstilladelse henviste til en række offentliggjorte
observationsundersøgelser (bl.a. CANAL, RODIN, FranceCoag og UKHCDO), som skulle vurdere
eventuelle forskelle i risiko for inhibitordannelse mellem klasserne pdFVIII og rFVIII samt eventuel
forskel i risiko for inhibitordannelse mellem produkterne i rFVIII-klassen.
Disse undersøgelser har givet forskellige resultater og er behæftet med begrænsninger som følge
af at være observationsundersøgelser, navnlig eventuel selektionsbias. Risikoen for
inhibitordannelse er multifaktoriel (bortset fra en eventuel formodet produktspecifik risiko), og ved
sådanne undersøgelser har det ikke altid været muligt at indsamle oplysninger om relevante
kovariater og tilpasse analyserne dertil; resterende konfundering udgør uundgåeligt en væsentlig
usikkerhed. Desuden er der med tiden sket ændringer i fremstillingsprocessen for de enkelte
produkter og i centrenes respektive behandlingsregimer, hvorfor produkterne ikke altid er direkte
sammenlignelige. Disse faktorer gør det udfordrende at kontrollere sådanne undersøgelser og
fortolke resultaterne.
I CANAL-undersøgelsen
fandtes ingen tegn på en klasseforskel, herunder pdFVIII-produkter med
betydelige mængder von Willebrand-faktor; for "klinisk relevante" inhibitorer var det justerede
risikoforhold 0,7 (med 95 % SI [0,4; 1,1]), og for højtiterhæmmere (≥ 5 BU) 0,8 (med 95 % SI
[0,4; 1,3]).
I RODIN/Pednet undersøgelsen
fandtes heller ikke evidens for en klasseforskel i risikoen for
inhibitordannelse mellem alle pdFVIII vs. alle rFVIII; for "klinisk relevante" inhibitorer var det
justerede risikoforhold 0,96 (med 95 % SI [0,62; 1,49]), og for højtiterhæmmere (≥ 5 BU) 0,95
(95 % SI [0,56; 1,61]). Undersøgelsen viste imidlertid tegn på større risiko for inhibitorer (alle og
http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf
Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe hemophilia
A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf
højtiter-) for 2. generations rFVIII octocog alfa (Kogenate FS/Helixate NexGen) end for 3.
generations rFVIII octocog alfa (dette skyldtes udelukkende data for Advate).
I lighed med RODIN/Pednet blev der i UKHCDO-undersøgelsen fundet at være signifikant større
risiko for inhibitorer (alle og højtiter-) med Kogenate FS/Helixate NexGen (2. generations rFVIII)
end med Advate (3. generations rFVIII). Denne forskel blev dog ikke-signifikant, når man
udelukkede patienter i Det Forenede Kongerige (også dem, der indgik i RODIN/Pednet-
undersøgelsen). Der var desuden evidens for højere risiko med Refacto AF (endnu et 3.
generations rFVIII) end med Advate, men kun for al inhibitordannelse. Ligesom i UKHCDO-
undersøgelsen fandtes der i FranceCoag-undersøgelsen ikke for noget rFVIII-produkt statistisk
signifikant højere risiko end for Advate, når man udelukkede franske patienter (også dem, der
indgik i RODIN/Pednet-undersøgelsen).
Forud for den aktuelle indbringelse blev det bemærket, at PRAC allerede havde overvejet
konsekvenserne af RODIN/Pednet-, UKHCDO- og FranceCoag-undersøgelserne for EU-
markedsføringstilladelserne for FVIII-produkter. I 2013 havde PRAC konkluderet, at resultaterne af
RODIN/Pednet-undersøgelserne ikke var tilstrækkeligt substantielle til at underbygge en konklusion
om, at Kogenate FS/Helixate NexGen var forbundet med højere risiko for dannelse af faktor VIII-
inhibitorer end andre produkter. I 2016 havde PRAC gennemgået resultaterne af en meta-analyse
af alle tre undersøgelser (RODIN/Pednet, UKHCDO og FranceCoag) og igen konkluderet, at den
aktuelt foreliggende evidens ikke bekræfter, at Kogenate Bayer/Helixate NexGen er forbundet med
højere risiko for faktor VIII-inhibitorer hos tidligere ubehandlede patienter end andre rekombinante
faktor VIII-produkter.
Undersøgelser sponsoreret af markedsføringstilladelsesindehaverne
Markedsføringstilladelsesindehaverne forelagde en analyse af dannelsen af lav- og højinhibitortiter
hos tidligere ubehandlede patienter med svær hæmofili A (FVIII <1%) i alle kliniske forsøg og
observationsstudier, der var udført med deres produkter, sammen med en kritisk diskussion af
disse undersøgelsers begrænsninger.
Dataene var hentet fra en meget lang række forskelligartede undersøgelser for forskellige
produkter og over tid. Mange af disse undersøgelser var små og ikke udformet specielt med henblik
på at evaluere risikoen for inhibitordannelse hos tidligere ubehandlede patienter med svær
hæmofili A. Undersøgelserne var for størstedelen enkeltarmede og tilvejebringer ikke data til en
komparativ analyse (hverken mellem pdFVIII og rFVIII som klassevurdering, eller inden for rFVIII-
klassen). Beregningerne af inhibitorandelen for de enkelte produkter i disse undersøgelser er dog
stort set i overensstemmelse med resultaterne fra store observationsstudier.
I de større og mere relevante undersøgelser vedrørende pdFVIII-produkter lå den observerede
hyppighed af inhibitordannelse (ofte ikke angivet som høj- eller lavtiter) i området 3,5-33 %, for
størstedelen 10-25 %. I mange tilfælde blev der imidlertid givet for få oplysninger om metoder,
patientpopulationer og inhibitorernes art til, at oplysningerne kan vurderes i sammenhæng med
nyere offentliggjorte data. For de fleste rFVIII-produkter foreligger der nyere og mere relevante
oplysninger fra kliniske forsøg hos tidligere ubehandlede patienter. I disse undersøgelser er
hyppigheden af inhibitorer mellem 15 og 38 % for alle inhibitorer og mellem 9 og 22,6 % for
højtiter-inhibitorer, altså i området "meget almindelig".
PRAC tog ligeledes hensyn til foreløbige resultater, som markedsføringstilladelsesindehaverne
havde indsendt fra igangværende undersøgelser fra CSL (CRD019_5001) og Bayer (Leopold KIDS,
13400, del B.).
PRAC gennemgik endvidere kliniske undersøgelser og den videnskabelige litteratur for de novo-
inhibitorer hos tidligere behandlede patienter. Analysen viste, at hyppigheden af inhibitordannelse
er meget lavere hos tidligere behandlede end hos tidligere ubehandlede patienter. De foreliggende
data viste, at hyppigheden i mange undersøgelser, herunder EUHASS-registeret (Iorio A, 2017
Fischer K, 2015
), kunne klassificeres som "ikke almindelig".
SIPPET-undersøgelsen
SIPPET-undersøgelsen var en åben, randomiseret multinational multicenterundersøgelse af
forekomsten af neutraliserende alloantistoffer hos patienter med svær kongenit hæmofili A (FVIII-
koncentration i plasma <1 %) ved anvendelse af enten pdFVIII- eller rFVIII-koncentrat. Egnede
patienter (<6 år, hankøn, alvorlig hæmofili A, ingen tidligere behandling med et FVIII-koncentrat
eller kun minimal behandling med blodkomponenter) blev inkluderet fra 42 centre. I undersøgelsen
vurderedes som primært og sekundært udfald hhv. forekomsten af alle inhibitorer (≥0,4 BU/ml) og
forekomsten af højtiter-inhibitorer (≥ 5 BU/ml).
Der blev dannet inhibitorer hos 76 patienter, heraf 50 med højtiter-inhibitorer (≥ 5 BU). Der blev
dannet inhibitorer hos 29 af de 125 patienter, der blev behandlet med pdFVIII (20 af patienterne
havde højtiter-inhibitorer), og hos 47 af de 126 patienter, der blev behandlet med rFVIII (30 af
patienterne havde højtiter-inhibitorer). Den kumulative forekomst af alle inhibitorer var 26,8 % (95
% SI [18,4; 35,2]) for pdFVIII, og 44,5 % (95 % SI [34,7; 54,3]) for rFVIII; den kumulative
forekomst af højtiter-inhibitorer var henholdsvis 18,6 % (95 % SI [11,2; 26,0]) og 28,4 % (95 %
SI [19,6; 37,2]). I Cox-regressionsmodeller for det primære endepunkt alle inhibitorer var rFVIII
forbundet med en 87 % højere forekomst end pdFVIII (risikoforhold 1,87 med 95 % SI [1,17;
2,96]). Denne sammenhæng iagttoges konsekvent ved flerdimensional analyse. For højtiter-
inhibitorer var risikoforholdet 1,69 med 95 % SI [0,96; 2,98]).
Ad hoc-ekspertgruppemøde
PRAC gennemgik synspunkter, der var udtrykt af eksperter på et ad hoc-møde. Ekspertgruppen var
af den opfattelse, at de relevante foreliggende datakilder er taget i betragtning. Ekspertgruppen
udtrykte, at der behøves yderligere data for at fastslå, om der er klinisk relevante forskelle i
hyppigheden af inhibitordannelse mellem forskellige faktor VIII-produkter, og at sådanne data
principielt bør indsamles separat for hvert enkelt produkt, da graden af immunogenicitet vanskeligt
kan generaliseres på tværs af produktkategorierne (dvs. rekombinant vs. plasmaderiveret).
Blandt eksperterne var der desuden enighed om, at graden af forskellige produkters
immunogenicitet overordnet var tilstrækkeligt beskrevet med de af PRAC foreslåede ændringer af
produktresuméet, der fremhæver den kliniske relevans af inhibitordannelse (især lavtiter- vs.
højtiter-inhibitorer) samt hyppigheden "meget almindelig" hos tidligere ubehandlede patienter og
"ikke almindelig" hos tidligere behandlede patienter. Eksperterne foreslog desuden undersøgelser
til yderligere karakterisering af de immunogene egenskaber af faktor VIII-lægemidler (f.eks.
mekanistiske undersøgelser og observationsundersøgelser).
Diskussion
PRAC fandt, at SIPPET-undersøgelsen i kraft af, at den er en prospektiv, randomiseret
undersøgelse, har undgået mange af de designbetingede begrænsninger ved de
observationsundersøgelser og registerbaserede undersøgelser, der hidtil er udført til evaluering af
risikoen for inhibitordannelse hos tidligere ubehandlede patienter. PRAC finder imidlertid, at der er
usikkerheder omkring SIPPET-undersøgelsens resultater, som udelukker en konklusion om, at
risikoen for inhibitordannelse hos tidligere ubehandlede patienter er højere ved behandling med
Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T, Lassila R,
Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J, Peerlinck K,
Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural history and clinical characteristics of
inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series. Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi:
10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.
Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M; EUHASS
participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the European
HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-75. doi: 10.1160/TH14-
10-0826. Epub 2015 Jan 8.
rFVIII-produkter end med de pdFVIII-produkter, der er anvendt i denne kliniske undersøgelse;
dette uddybes nærmere i det følgende:
Analyse af SIPPET giver ikke mulighed for produktspecifikke konklusioner, da undersøgelsen
kun omhandler visse få FVIII-produkter. Undersøgelsens design og styrke var ikke
beregnet til at generere tilstrækkelige produktspecifikke data og derved drage konklusioner
om risikoen for inhibitordannelse med de enkelte produkter. Navnlig fik kun 13 patienter
(10 % af FVIII-armen) et tredjegenerations rFVIII-produkt. Trods den manglende
substantielle evidens til underbygning af forskelle i risici mellem forskellige rFVIII-
produkter kan forskelle i risiko dog ikke udelukkes, da der er tale om en sammensat
produktklasse med forskelle i sammensætning og formulering. Der er derfor stor
usikkerhed forbundet med at ekstrapolere resultaterne af SIPPET til hele rFVIII-klassen,
især til senere godkendte rFVIII-produkter, der ikke er omfattet af SIPPET-undersøgelsen.
SIPPET-undersøgelsen har metodologiske begrænsninger, navnlig usikkerheden om, hvorvidt
randomiseringsprocessen (blokstørrelse på 2) kan have indført selektionsbias i
undersøgelsen.
Der var desuden afvigelser fra den endelige protokol og statistiske analyseplan.
Forbeholdene vedrørende statistikken består i, at der ikke er offentliggjort en
præspecificeret primæranalyse, og at undersøgelsen blev standset tidligt efter
offentliggørelsen af RODIN-undersøgelsen som tegn på, at Kogenate FS kan være
forbundet med øget risiko for inhibitordannelse. Skønt dette kunne være undgået, øger
tidlig afslutning af en åben undersøgelse muligheden for investigator-bias og
sandsynligheden for at registrere en virkning, der ikke er til stede.
Behandlingsregimerne i EU er forskellige fra dem, der er anvendt i SIPPET-undersøgelsen.
Dette sætter spørgsmålstegn ved undersøgelsens relevans for klinisk praksis i EU (og
dermed for produkterne omfattet af denne procedure). Det er usikkert, om resultaterne af
SIPPET kan ekstrapoleres til risikoen for inhibitorer hos tidligere ubehandlede patienter ved
den nuværende kliniske praksis i EU, eftersom der i tidligere undersøgelser er udtrykt
formodning om, at behandlingsform og -intensitet er risikofaktorer for inhibitordannelse.
Det må anses for vigtigt, at den godkendte dosering i EU-produktresuméerne ikke omfatter
modificeret profylakse (som defineret i SIPPET-undersøgelsen), og at det er uklart, i hvilket
omfang den tilsyneladende uligevægt i de uspecificerede andre kombinationer af
behandlingsformer har påvirket resultaterne af SIPPET. Det er således usikkert, om den
forskel i risikoen for inhibitordannelse, der er iagttaget i SIPPET-undersøgelsen, ville ses
hos patientpopulationer, der behandles efter rutinen i andre lande med en anden
behandlingsform (dvs. primær profylakse) end den, der er anvendt i undersøgelsen. Denne
usikkerhed ophæves ikke helt af de supplerende præciseringer, der er givet af SIPPET-
forfatterne.
Efter at have taget hensyn til ovennævnte resultater fra SIPPET, den offentliggjorte litteratur og
alle oplysninger fra markedsføringstilladelsesindehaverne samt synspunkterne udtrykt af
eksperterne på ad hoc-ekspertmødet, konkluderede PRAC:
at inhibitordannelse er en kendt risiko med både pdFVIII- og rFVIII-produkter, og at der,
skønt der i de kliniske undersøgelser for visse enkeltprodukter er udpeget et begrænset
antal tilfælde af inhibitordannelse, typisk er tale om små undersøgelser med metodiske
begrænsninger, eller undersøgelser med et design, der ikke er velegnet til at vurdere
denne risiko,
at FVIII-produkter er forskelligartede, og at det ikke kan udelukkes, at der er forskelle
mellem de enkelte produkter i hyppigheden af inhibitordannelse,
at der i de enkelte undersøgelser er stor spredning i graden af inhibitordannelse på tværs af
produkterne, men at direkte sammenligning af undersøgelsesresultaterne er tvivlsom pga.
forskelligartetheden af undersøgelsesmetoder og patientpopulationer over tid,
SIPPET-undersøgelsens design var ikke beregnet til at vurdere risikoen for inhibitordannelse
for de enkelte produkter, og undersøgelsen omfattede kun et begrænset antal FVIII-
produkter. På grund af produkternes forskelligartethed er der stor usikkerhed forbundet
med at ekstrapolere resultaterne af undersøgelser, som kun har vurderet klassevirkninger,
til enkeltprodukter, navnlig dem (herunder nyligt godkendte), som ikke er omfattet af
sådanne undersøgelser,
endelig at størstedelen af de undersøgelser, der vurderer forskelle mellem klasser af FVIII-
produkter hvad angår risikoen for inhibitordannelse, hidtil har været behæftet med en
række potentielle metodologiske begrænsninger, og at der på grundlag af de gennemgåede
tilgængelige data ikke er sammenhængende, klar evidens for forskelle i relativ risiko
mellem klasser af FVIII-produkter. Det må specielt bemærkes, at resultaterne af SIPPET-
undersøgelsen samt af de enkelte kliniske forsøg og observationsstudier, der indgår i
besvarelserne fra markedsføringstilladelsesindehaverne, ikke er tilstrækkelige til at
bekræfte gennemgående statistisk og klinisk meningsfulde forskelle i inhibitorrisiko mellem
produktklasserne rFVIII og pdFVIII.
På ovenstående baggrund anbefalede PRAC følgende ajourføringer af produktresuméets pkt. 4.4,
4.8 og 5.1 og indlægssedlens afsnit 2 og 4 for FVIII-produkter, der er indiceret til behandling og
forebyggelse af blødning hos patienter med hæmofili A (kongenit faktor VIII-mangel):
Produktresuméets pkt. 4.4 ændres med tilføjelse af en advarsel om den kliniske vigtighed af
at overvåge patienter for dannelse af FVIII-inhibitorer (med særlig advarsel om de kliniske
konsekvenser af lavtiter- sammenlignet med højtiter-inhibitorer).
Vedrørende produktresuméets pkt. 4.8 og 5.1 bemærkede PRAC, at der for indeværende er
adskillige FVIII-produkter, som henviser til undersøgelsesresultater, der ikke giver
mulighed for en endelig konklusion om inhibitorrisikoen for de enkelte produkter. Da
evidensen peger på, at alle produkter indeholdende humant FVIII indebærer risiko for
inhibitordannelse, skal sådanne udsagn fjernes. De foreliggende data underbygger, at
hyppigheden af FVIII-inhibitordannelse ligger i intervallerne "meget almindelig" og "ikke
almindelig" for henholdsvis tidligere ubehandlede og tidligere behandlede patienter. PRAC
anbefaler derfor, at produktresuméerne rettes ind efter disse hyppigheder, medmindre det
begrundes med produktspecifikke data. For produkter, for hvilke pkt. 4.2 indeholder
følgende udsagn vedrørende tidligere ubehandlede patienter: "<Tidligere ubehandlede
patienter. Sikkerheden og virkningen af {(sær)navn} hos tidligere ubehandlede patienter
er endnu ikke fastlagt. Der foreligger ingen data. >), bør ovennævnte hyppighed for
tidligere ubehandlede patienter ikke anføres. I relation til pkt. 5.1 bør enhver henvisning til
undersøgelserne af inhibitordannelse hos tidligere ubehandlede patienter og tidligere
behandlede patienter slettes, medmindre undersøgelserne er udført i overensstemmelse
med en pædiatrisk undersøgelsesplan eller giver substantiel evidens for en hyppighed af
inhibitorer, der hos tidligere ubehandlede patienter er mindre end "meget almindelig " eller
hos tidligere behandlede patienter forskellig fra "ikke almindelig" (som fastlagt i bilagene til
PRAC's vurderingsrapport).
I tilslutning til vurderingen af samtlige besvarelser fra indehaveren af markedsføringstilladelsen for
susoctocog alfa (Obizur) er PRAC af den opfattelse, at resultatet af denne artikel 31-
indbringelsesprocedure ikke bør finde anvendelse på dette produkt på baggrund af indikationen for
Obizur (erhvervet hæmofili A som følge af inhibitor-antistoffer mod endogen FVIII) og forskellen i
målpopulation.
Benefit/risk-forhold
Baseret på den nuværende evidens fra SIPPET-undersøgelsen samt data fra de enkelte kliniske
undersøgelser og observationsundersøgelser, der er indeholdt i besvarelserne fra
markedsføringstilladelsesindehaverne, og de synspunkter, der er udtrykt af eksperterne på ad hoc-
ekspertmødet, var der i PRAC enighed om, at den nuværende evidens ikke giver klar og
sammenhængende evidens for en statistisk og klinisk meningsfuld forskel i inhibitorrisiko mellem
rFVIII- og pdFVIII-produkter. Der kan ikke drages konklusioner om VWF's rolle i beskyttelsen mod
inhibitordannelse.
I betragtning af disse produkters forskelligartethed kan det ikke udelukkes, at visse
enkeltprodukter i igangværende eller fremtidige undersøgelser af tidligere ubehandlede patienter
vil blive kædet sammen med øget risiko for inhibitordannelse,
I de enkelte undersøgelser er der hos tidligere ubehandlede patienter påvist en bred vifte af
hyppigheder af inhibitordannelse med forskellige produkter, og SIPPET-undersøgelsens design var
ikke beregnet til at skelne mellem de enkelte produkter i hver klasse. På grund af meget forskellige
undersøgelsesmetoder og patientpopulationer, som er undersøgt over tid, og de
usammenhængende resultater af undersøgelserne fandt PRAC, at evidensen som helhed ikke
underbygger en konklusion om, at rekombinante faktor VIII-lægemidler som klasse medfører
større risiko for inhibitordannelse end klassen deriveret af plasma.
PRAC bemærkede desuden, at for adskillige FVIII-produkter henviser den nuværende
produktinformation til undersøgelsesresultater, som ikke tillader en definitiv konklusion om
inhibitorrisikoen for de enkelte produkter. Da de foreliggende data underbygger, at alle produkter
med human FVIII medfører risiko for inhibitordannelse med hyppigheden "meget almindelig" og
"ikke almindelig" for henholdsvis tidligere ubehandlede og tidligere behandlede patienter, anbefaler
PRAC, at produktresuméerne rettes ind efter disse hyppigheder, medmindre det er underbygget
med produktspecifikke data.
På ovenstående baggrund konkluderede PRAC, at benefit/risk-forholdet for faktor VIII-produkter,
der er indiceret til behandling og forebyggelse af blødning hos patienter med hæmofili A (kongenit
faktor VIII-mangel) fortsat er positivt under forudsætning af, at der foretages de vedtagne
ændringer af produktinformationen (produktresuméets pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).
Fornyet overvejelsesprocedure
Efter vedtagelse af PRAC’s anbefaling på PRAC’s møde i maj 2017 gav
markedsføringstilladelsesindehaveren LFB Biomedicaments udtryk for at være uenig i PRAC's
indledende anbefaling.
På baggrund af den detaljerede begrundelse fremlagt af markedsføringstilladelsesindehaveren
foretog PRAC en fornyet overvejelse af de foreliggende data i forbindelse med den fornyede
overvejelse.
PRAC's diskussion om begrundelsen for fornyet overvejelse
SIPPET-undersøgelsens design var ikke beregnet til at vurdere risikoen for inhibitordannelse for de
enkelte produkter, og undersøgelsen omfattede kun et begrænset antal FVIII-produkter. På grund
af produkternes forskelligartethed er der stor usikkerhed forbundet med at ekstrapolere
resultaterne af undersøgelser, som kun har vurderet klassevirkninger, til enkeltprodukter, navnlig
dem (herunder nyligt godkendte), som ikke er omfattet af sådanne undersøgelser. Resultaterne af
SIPPET-undersøgelsen såvel som af de enkelte kliniske forsøg og observationsundersøgelser er ikke
tilstrækkelige til at bekræfte gennemgående statistisk og klinisk betydningsfulde forskelle i
inhibitorrisiko mellem produktklasserne rFVIII og pdFVIII.
Overordnet fastholder PRAC som sine konklusioner, at pkt. 4.8 i produktresuméet bør indeholde
standardiserede oplysninger om hyppigheden for FVIII-produkter hos tidligere ubehandlede og
tidligere behandlede patienter, medmindre der for et specifikt lægemiddel er påvist et andet
hyppighedsområde gennem substantielle kliniske undersøgelser, for hvilke resultaterne
sammenfattes i pkt. 5.1.
Samråd med eksperter
PRAC rådførte sig ved et ad hoc-ekspertmøde om visse af de aspekter, der indgik i den detaljerede
begrundelse fra LFB Biomedicaments.
Overordnet støttede ekspertgruppen PRAC's indledende konklusioner og fandt, at de foreslåede
produktoplysninger giver tilstrækkelige oplysninger til at informere forskere og patienter om
risikoen for inhibitordannelse. Der blev ikke anbefalet yderligere kommunikation af risikofaktorer
for inhibitordannelse ud over produktinformationen, eller yderligere
risikominimeringsforanstaltninger.
Gruppen fandt desuden, at der ikke bør angives specifikke data om hyppigheden af inhibitorer i
produktresuméet for hvert produkt, da de foreliggende undersøgelser ikke har tilstrækkelig styrke
til, at der kan drages præcise konklusioner om den absolutte hyppighed for hvert produkt eller om
den relative hyppighed af inhibitorer for forskellige produkter.
Eksperterne understregede, at der bør tilskyndes til samarbejde mellem den akademiske verden,
industrien og tilsynsmyndighederne med henblik på at indsamle harmoniserede data ved hjælp af
registre.
PRAC's konklusioner
I fortsættelse af den indledende vurdering og proceduren for fornyet overvejelse fastholder PRAC
sin konklusion om, at benefit/risk-forholdet for humanplasmaafledte og rekombinante
koagulationsfaktor VIII-lægemidler fortsat er gunstigt, forudsat at der foretages de vedtagne
ændringer i produktinformationen (produktresuméets pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).
PRA C
vedtog
hensti l l ng
september
2017,
derefter
bl ev
behandl et
C H MP
overensstemmelse med artikel 107k i direktiv 2001/83/EF.
Samlet resumé af PRAC's videnskabelige vurdering
Eftersom:
PRAC behandlede proceduren i henhold til artikel 31 i direktiv 2001/83/EF på foranledning af
lægemiddelovervågningsdata for lægemidler, der indeholder humanplasmaderiveret og
rekombinant koagulationsfaktor VIII (se bilag I og bilag A),
PRAC vurderede samtlige indsendte data vedrørende risikoen for inhibitordannelse for
klasserne rekombinante og plasmaderiverede FVIII-produkter hos tidligere ubehandlede
patienter. Hertil hørte offentliggjort litteratur (SIPPET-undersøgelsen
6
), data genereret i
individuelle kliniske undersøgelser og en række observationsundersøgelser indsendt af
markedsføringstilladelsesindehaverne, herunder data fra store multicenter-
kohorteundersøgelser, data indsendt af de nationale kompetente myndigheder i EU-
medlemsstaterne og besvarelser fra forfatterne til SIPPET-undersøgelsen. PRAC overvejede
desuden begrundelsen fra LFB Biomedicaments for dettes anmodning om fornyet
overvejelse af PRAC's henstilling, og synspunkterne på to ekspertmøder afholdt den 22.
februar og 3. august 2017,
Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in
Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64
PRAC bemærkede, at SIPPET-undersøgelsens design ikke var beregnet til at vurdere risikoen
for inhibitordannelse for de enkelte produkter og kun omfattede et begrænset samlet antal
FVIII-produkter. Som følge af produkternes forskelligartethed er der betydelig usikkerhed
forbundet med at ekstrapolere resultaterne af undersøgelser, der kun vurderer
klassevirkninger, til de enkelte produkter, navnlig dem, der ikke er omfattet af sådanne
undersøgelser,
PRAC fandt desuden, at de hidtidige undersøgelser er behæftet med en række metodologiske
begrænsninger, og at de foreliggende data alt i alt ikke udgør klar og konsekvent evidens
for at antage, at der er forskelle i relativ risiko mellem FVIII-produktklasserne. Navnlig er
resultaterne af SIPPET-undersøgelsen såvel som af de enkelte kliniske forsøg og
observationsstudier, der indgår i besvarelserne fra markedsføringstilladelsesindehaverne,
ikke tilstrækkelige til at bekræfte vedholdende statistisk og klinisk betydningsfulde forskelle
i inhibitorrisiko mellem produktklasserne rFVIII og pdFVIII. I betragtning af disse
produkters forskelligartethed kan det ikke udelukkes, at visse enkeltprodukter i
igangværende eller fremtidige PUP-undersøgelser vil blive kædet sammen med øget risiko
for inhibitordannelse,
PRAC bemærkede, at virkningen og sikkerheden er godtgjort for faktor VIII-produkter, der er
indiceret til behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili A. Ud fra de
foreliggende data fandt PRAC, at der behøves ajourføringer af produktresuméet for FVIII-
produkterne: pkt. 4.4 bør ændres ved tilføjelse af en advarsel om den kliniske vigtighed af
at overvåge patienterne for dannelse af FVIII-inhibitorer. Vedrørende produktresuméets
pkt. 4.8 og 5.1 bemærkede PRAC, at der er adskillige FVIII-produkter, som for
indeværende henviser til data vedrørende undersøgelsesresultater, der ikke giver mulighed
for en definitiv konklusion om inhibitorrisikoen for de enkelte produkter. Resultater af
kliniske undersøgelser, som ikke er tilstrækkeligt substantielle (f.eks. som følge af
metodologiske begrænsninger), bør ikke afspejles i produktinformationen for FVIIII-
produkter. PRAC anbefalede, at produktinformationen ændres i overensstemmelse hermed,
Da de foreliggende data desuden underbygger, at hyppigheden af FVIII-inhibitordannelse
ligger i området "meget almindelig" og "ikke almindelig" for henholdsvis tidligere
ubehandlede og tidligere behandlede patienter, anbefalede PRAC, at produktresuméerne
rettes ind efter disse hyppigheder, medmindre det er underbygget med produktspecifikke
data,
konkluderede PRAC,, at benefit/risk-forholdet for humanplasmaderiverede og rekombinante
koagulationsfaktor VIII-holdige lægemidler fortsat er gunstigt, og anbefalede ændringer i
betingelserne for markedsføringstilladelserne.
CHMP's udtalelse
Efter gennemgang af PRAC’s henstilling tilslutter CHMP sig henstillingens overordnede konklusioner
og begrundelse.
BILAG I
PRODUKTRESUME
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
KOGENATE Bayer 250 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning
KOGENATE Bayer 500 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning
KOGENATE Bayer 1000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning
KOGENATE Bayer 2000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning
KOGENATE Bayer 3000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hvert hætteglas indeholder nominelt 250/500/1000/2000/3000 IE human koagulationsfaktor VIII
(INN: octocog alfa).
Human koagulationsfaktor VIII er fremstillet ved rekombinant DNA-teknologi (rDNA) i nyreceller fra
hamsterunger, indeholdende det humane faktor VIII-gen.
1 ml KOGENATE Bayer 250 IE indeholder ca. 100 IE (250 IE / 2,5 ml) human
koagulationsfaktor VIII (INN: octocog alfa) efter rekonstitution.
1 ml KOGENATE Bayer 500 IE indeholder ca. 200 IE (500 IE / 2,5 ml) human
koagulationsfaktor VIII (INN: octocog alfa) efter rekonstitution.
1 ml KOGENATE Bayer 1000 IE indeholder ca. 400 IE (1000 IE / 2,5 ml) human
koagulationsfaktor VIII (INN: octocog alfa) efter rekonstitution.
1 ml KOGENATE Bayer 2000 IE indeholder ca. 400 IE (2000 IE / 5 ml) human
koagulationsfaktor VIII (INN: octocog alfa) efter rekonstitution.
1 ml KOGENATE Bayer 3000 IE indeholder ca. 600 IE (3000 IE / 5 ml) human
koagulationsfaktor VIII (INN: octocog alfa) efter rekonstitution.
Potensen (IE) er bestemt ved en 1-trins koagulationganalyse i henhold til FDA Mega-standard, som er
kalibreret i henhold til WHO’s standard i Internationale Enheder (IE). KOGENATE Bayer specifikke
aktivitet er omtrent 4000 IE/mg protein.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning (Bio-Set-System).
Pulver: Tørt, hvidt til svagt gulligt pulver eller pulverkage.
Solvens: Vand til injektionsvæsker, en klar, farveløs opløsning.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Behandling af og profylakse mod blødning hos patienter med hæmofili A (medfødt faktor VIII-
mangel). Dette præparat indeholder ikke von Willebrand-faktor og er således ikke indiceret ved von
Willebrands sygdom.
Dette præparat er indiceret til voksne, unge og børn i alle aldre.
4.2
Dosering og administration
Behandling bør superviseres af en læge med erfaring i behandling af hæmofili.
Dosering
Antallet af indgivne enheder af faktor VIII er udtrykt i Internationale Enheder (IE) i henhold til den
gældende WHO-standard for faktor VIII-produkter. Faktor VIII-aktiviteten i plasma er udtrykt enten
som en procentdel (i forhold til normal human plasma) eller i Internationale Enheder (i forhold til den
Internationale Standard for faktor VIII i plasma).
1 International Enhed (IE) af faktor VIII-aktivitet svarer til indholdet af faktor VIII i 1 ml normal
human plasma.
Behandling ved behov
Beregningen af den nødvendige dosis af faktor VIII er baseret på det empiriske fund, at 1 International
Enhed (IE) af faktor VIII pr. kg legemsvægt øger faktor VIII-aktiviteten i plasma med mellem 1,5%
og 2,5% af den normale aktivitet. Den nødvendige dosis bestemmes ud fra følgende formel:
Nødvendig IE = legemsvægt (kg) × den ønskede faktor VIII-stigning (% af normal) × 0,5
Forventet faktor VIII-stigning (% af normal) =
2 × indgivet IE
legemsvægt (kg)
Dosis, hyppighed samt varighed af substitutionsbehandlingen skal fastsættes individuelt afhængigt af
patientens behov (legemsvægt, grad af hæmostaseforstyrrelse, blødningens lokalisering og omfang,
tilstedeværelse af inhibitorer og det ønskede faktor VIII-niveau).
Følgende skema giver en oversigt over de laveste blodværdier for faktor VIII. I de nævnte
blødningstilfælde bør faktor VIII-aktiviteten ikke komme under det givne niveau (i % af
normalniveauet) i den tilsvarende periode:
Tabel 1: Doseringsvejledning ved blødning og kirurgi
Blødningsgrad/
Type af kirurgi
Krævet faktor VIII-
niveau (%)(IE/dl)
Hyppighed af doser(timer)/
behandlingsvarighed (dage)
Hæmorrhagi
Tidligt hæmartron,
muskelblødning eller oral
blødning
20 - 40
Gentag hver 12. til 24. time i mindst
én dag, indtil blødningsepisoden,
der er kendetegnet ved smerter, er
gået i ro eller opheling er nået.
Mere udbredt hæmartron,
muskelblødning eller
hæmatom
30 - 60
Gentag infusionen hver 12. til 24.
time i 3-4 dage eller mere, indtil
smerte og funktionsnedsættelse er
forsvundet.
Livstruende hæmoragi (som
f.eks. intrakranielle blødninger,
blødninger fra svælget og
alvorlige abdominale
blødninger)
60 - 100
Gentag indgiften hver 8. til 24. time,
indtil den kritiske tilstand er ophørt.
Kirurgi
Mindre
inklusive tandudtrækning
30 - 60
Hver 24. time i mindst én dag, indtil
opheling er nået.
Større
80 - 100
(præ- og postoperativ)
a) Ved bolusindgifter
Gentag indgiften hver 8. til 24. time,
indtil der er opnået en passende
sårheling, Fortsæt derefter
behandlingen i yderligere mindst 7
dage for at opretholde en faktor
VIII-aktivitet på 30-60% (IE/dl).
b) Ved kontinuerlig indgift
Hæv faktor VIII -aktiviteten
præoperativt med en initial
bolusindgift, som straks skal
efterfølges af kontinuerlig indgift (i
IE/kg/time). Den kontinuerlige
indgift skal justeres i forhold til
patientens daglige clearance og de
ønskede faktor VIII-niveauer i
mindst 7 dage.
Dosisstørrelsen samt doseringshyppigheden bør altid tilpasses den kliniske effekt i det enkelte tilfælde.
Under visse omstændigheder kan det være nødvendigt at indgive større doser end de beregnede, især
hvad angår initialdosis.
Under behandlingen anbefales det at foretage en passende fastsættelse af faktor VIII-niveauerne som
rettesnor for, hvilken dosis, der skal indgives, og den hyppighed, hvormed indgifterne skal gentages.
Specielt ved større kirurgiske indgreb er en nøje overvågning af substitutionsbehandlingen ved hjælp
af koagulationsanalyse (faktor VIII-aktiviteten i plasma) et absolut krav. De enkelte patienter kan have
forskellig respons på faktor VIII og udvise forskellige halveringstider og bedringer.
Kontinuerlig infusion
Til beregning af den initiale indgiftshastighed kan clearance opnås ved at foretage en præoperativ
henfaldskurve eller ved at begynde med en gennemsnitlig populationsværdi (3,0-3,5 ml/time/kg), og
derefter justere i overensstemmelse hermed.
Indgiftshastigheden (i IE/kg/time) = Clearance (i ml/time/kg) × ønsket faktor VIII-niveau (i IE/ml).
Ved kontinuerlig indgift er klinisk stabilitet og
in vitro
-stabilitet vist ved brug af flytbare pumper med
et PVC-reservoir. KOGENATE Bayer har et lavt indhold af hjælpestoffet polysorbat-80, som er kendt
for at øge ekstraktionshastigheden for di-(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) fra polyvinylkloridmaterialer
(PVC). Dette bør tages i betragtning ved kontinuerlig indgift.
Profylakse
Ved landtidsforebyggelse af blødninger hos patienter med svær hæmofili A er den sædvanlige dosis på
20-40 IE KOGENATE Bayer pr. kg legemsvægt med 2-3 dages mellemrum. I nogle tilfælde, især hos
yngre patienter, kan kortere dosisinterval eller højere doser være nødvendige.
Specielle populationer
Pædiatrisk population
KOGENATE Bayers sikkerhed og virkning hos børn i alle aldre er klarlagt. Der foreligger data fra
kliniske studier med 61 børn i alderen op til 6 år og ikke-interventionelle studier med børn i alle aldre.
Patienter med inhibitorer
Patienten bør overvåges for udvikling af faktor VIII-inhibitorer. Hvis de forventede faktor VIII-
aktivitets niveauer i plasma ikke opnås, eller hvis blødning ikke kan kontrolleres med en passende
dosis, bør der udføres en analyse for at fastslå, om en faktor VIII-inhibitor er til stede. Hvis inhibitoren
er til stede med niveauer på mindre end 10 Bethesda Enheder (BE) pr. ml, kan indgift af yderligere
rekombinant koagulationsfaktor VIII muligvis neutralisere inhibitoren og tillade fortsat klinisk effektiv
behandling med KOGENATE Bayer.
Hvis der er en inhibitor til stede, varierer den nødvendige dosis imidlertid, og dosis må justeres i
forhold til den kliniske respons og overvågningen af aktiviteten i faktor VIII i plasma. Hos patienter
med inhibitor-titre på over 10 BE eller med en høj anamnestisk respons må man overveje brugen af
(aktiveret) prothrombinkompleks-koncentrat (PCC) eller rekombinant aktiveret faktor VII (rFVIIa)-
præparater. Disse behandlinger bør foretages af en læge med erfaring i behandling af patienter med
hæmofili A.
Administration
Intravenøs anvendelse.
KOGENATE Bayer bør injiceres intravenøst over 2-5 minutter. Indgiftshastigheden bør afgøres af
patientens velbefindende (maksimal infusionshastighed 2 ml/min).
Kontinuerlig infusion
KOGENATE Bayer kan infunderes ved kontinuerlig infusion. Infusionshastigheden bør beregnes på
basis af clearance og det ønskede FVIII-niveau.
Eksempel: Ved en patient, der vejer 75 kg og har en clearance på 3 ml/time/kg, vil den initiale
infusionstighed være 3 IE/time/kg for at opnå et FVIII-niveau på 100%. Til beregning af ml/time
multipliceres indgiftshastigheden i IE/time/kg med kg legemsvægt/opløsningskoncentration (IE/ml).
Tabel 2: Eksempel til udregning af infusionshastighed ved kontinuerlig infusion efter initial
bolusinjektion
Ønsket
FVIII-niveau i plasma
Indgiftshastighed
IE/time/kg
Indgiftshastighed i ml/time for
patient på 75 kg
Clearance:
3 ml/time/kg
rFVIII-opløsningskoncentrationer
100 IE/ml 200 IE/ml 400 IE/ml
100% (1 IE/ml)
2,25 1,125 0,56
60% (0,6 IE/ml)
1,35 0,68 0,34
40% (0,4 IE/ml)
0,9 0,45 0,225
Under kirurgiske indgreb kan det ved accelereret clearance i forbindelse med store blødninger eller
udtalt vævsbeskadigelse være nødvendigt med en højere indgiftshastighed.
Efter de initiale 24 timers kontinuerlig infusion skal clearance genberegnes hver dag sammen med det
målte FVIII-niveau og infusionshastigheden med følgende ligning:
Clearance = indgiftshastighed/faktisk FVIII-niveau.
Ved kontinuerlig infusion skal infusionsposerne skiftes hver 24. time.
For instruktioner om rekonstitution af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6 og indlægssedlen.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i
pkt. 6.1.
Kendt allergisk reaktion over for muse- eller hamsterproteiner.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Overfølsomhed
Der kan forekomme allergilignende overfølsomhedsreaktioner med KOGENATE Bayer. Lægemidlet
indeholder spor af muse- og hamsterproteiner samt humane proteiner udover faktor VIII (se pkt. 5.1).
Patienten skal informeres om straks at seponere lægemidlet og kontakte læge, hvis der opstår
symptomer på overfølsomhed.
Patienten skal informeres om tidlige tegn på overfølsomhedsreaktioner, herunder udslæt, kvalme,
generaliseret urticaria, trykken for brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi.
I tilfælde af shock skal standardbehandling af shock udføres.
Inhibitorer
Dannelsen af neutraliserende antistoffer (inhibitorer) til faktor VIII er en kendt komplikation
i behandlingen af individer med hæmofili A. Disse inhibitorer er sædvanligvis IgG-immunglobuliner
rettet mod faktor VIII’s prokoagulante aktivitet, som kvantificeres i Bethesda Enheder (BE) pr. ml
plasma ved brug af den modificerede test. Risikoen for udvikling af inhibitorer er relateret til
sygdommens sværhedsgrad samt eksponering af faktor VIII. Denne risiko er størst i løbet af de
første 20 eksponeringsdage. Inhibitorer udvikles sjældent efter de første 100 eksponeringsdage.
Der har været observeret tilfælde, hvor inhibitorer (lav titer) er vendt tilbage efter skift fra ét
faktor VIII-produkt til et andet. Det er forekommet hos tidligere behandlede patienter med mere
end 100 eksponeringsdage, som havde udvikling af inhibitorer i anamnesen. Det anbefales derfor
at overvåge alle patienter nøje for udvikling af inhibitorer efter ethvert produktskift.
Den kliniske relevans af inhibitorudviklingen afhænger af inhibitorens titer, hvor lavtiter-inhibitorer,
som er forbigående til stede eller konsekvent forbliver lav titer, udgør en mindre risiko for
utilstrækkeligt klinisk respons end højtiter-inhibitorer.
Generelt bør alle patienter i behandling med koagulationsfaktor VIII-produkter overvåges omhyggeligt
for udvikling af inhibitorer ved passende kliniske observationer og laboratorietests. Hvis de forventede
faktor VIII-aktivitetsniveauer i plasma ikke opnås, eller hvis blødning ikke kan kontrolleres med en
passende dosis, bør der testes for forekomst af faktor VIII-inhibitor. Hos patienter med høje niveauer
af inhibitor kan behandling med faktor VIII være virkningsløs, og andre behandlingsmuligheder bør
overvejes. Behandling af disse patienter bør ledes af en læge med erfaring i behandling af hæmofili og
faktor VIII-inhibitorer.
Kontinuerlig infusion
I et klinisk studie vedrørende brugen af kontinuerlig infusion ved kirurgi blev heparin anvendt til at
forebygge tromboflebitis på indgiftsstedet som ved enhver anden langvarig intravenøs indgift.
Natriumindhold
Denne medicin indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. hætteglas, dvs. den er i det
væsentlige natriumfri.
Kardiovaskulære hændelser
Hæmofili-patienter med kardiovaskulære risikofaktorer eller sygdomme kan have samme risiko for at
udvikle kardiovaskulære hændelser som ikke-hæmofile patienter, når koagulationen er normaliseret
ved behandling med FVIII. En stigning i FVIII-niveauerne efter administration kan, især hos patienter,
der allerede har kardiovaskulære risikofaktorer, give patienten mindst den samme risiko for kar-
okklusion eller myokardieinfarkt som den del af befolkningen, der ikke har hæmofili. Derfor skal
patienterne undersøges og overvåges for kardielle risikofaktorer.
Kateterrelatede komplikationer
Hvis det er nødvendigt at anlægge centralt venekateter (CVK), skal der tages hensyn til risikoen for
CVK-relaterede komplikationer, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet.
Dokumentation
Det anbefales på det kraftigste at registrere navn og batch-nr. på produktet hver gang KOGENATE
Bayer administreres til patienten, så der opretholdes en forbindelse mellem patienten og den
pågældende batch af lægemidlet.
Pædiatrisk population
De angivne advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Der er ikke rapporteret interaktioner mellem KOGENATE Bayer og andre lægemidler.
4.6
Fertilitet, graviditet og amning
Der er ikke gennemført reproduktionsstudier på dyr med KOGENATE Bayer.
Graviditet og amning
På grund af den sjældne forekomst af hæmofili A hos kvinder er der ingen erfaring med anvendelse af
KOGENATE Bayer under graviditet og amning. KOGENATE Bayer bør derfor kun anvendes under
graviditet og amning på tvingende indikation.
Fertilitet
Fertilitetsdata er ikke tilgængelige.
4.7
Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
KOGENATE Bayer påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
4.8
Bivirkninger
Oversigt over sikkerhedsprofil
Overfølsomhedsreaktioner eller allergiske reaktioner (som kan omfatte angioødem, brændende og
sviende fornemmelse på infusionsstedet, kulderystelser, ansigtsrødme, generaliseret urticaria,
hovedpine, udslæt, hypotension, letargi, kvalme, rastløshed, takykardi, trykken for brystet, prikkende
fornemmelse, opkastning, hvæsende vejrtrækning) er blevet observeret for præparater med
rekombinant faktor VIII, og kan i nogle tilfælde udvikle sig til svær anafylaksi (herunder shock). Især
hudreaktioner kan være almindeligt forekommende, hvorimod udvikling til alvorlig anafylaksi
(herunder shock) anses for at være sjælden.
Der kan udvikles neutraliserende antistoffer (inhibitorer) hos patienter med hæmofili A, som
behandles med faktor VIII, herunder med KOGENATE
Bayer
. Hvis disse inhibitorer opstår, vil
tilstanden komme til udtryk som utilstrækkeligt klinisk respons. I disse tilfælde anbefales det at
kontakte et specialiseret hæmofilicenter
Tabel over bivirkninger
Tabellen nedenfor er i henhold til MedDRA-systemorganklassifikationen (SOC og foretrukket term).
Hyppighederne er blevet evalueret i henhold til den følgende konvention: Meget almindelig: (
1/10),
almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000),
meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).
Tabel 3: Hyppighed af bivirkninger
MedDRA
standard
Systemorganklass
e
Hyppighed
Meget
almindelig
Almindelig
Ikke almindelig
Sjælden
Meget
sjælden /
ikke kendt
Blod og
lymfesystem
Inhibering af
faktor VIII
(PUPs)*
Inhibering af
faktor VIII
(PTPs)*
Almene
symptomer og
reaktioner på
administrationsst
edet
Reaktioner på
injektionsstedet
Infusions-
relateret febril
reaktion
Immunsystemet
Overfølsomheds-
reaktioner fra
huden (pruritus,
urticaria og
udslæt)
Systemiske
overfølsomheds
-reaktioner
(herunder
anafylaktisk
reaktion,
kvalme,
unormalt
blodtryk og
svimmelhed)
Nervesystemet
Dysgeusi
*Hyppigheden er baseret på studier med alle FVIII-produkter, som omfattede patienter med svær
hæmofili A. PTPs = tidligere behandlede patienter, PUPs = tidligere ubehandlede patienter
Pædiatrisk population
Hyppigheden, typen og sværhedsgraden af bivirkninger hos børn forventes at være den samme som i
andre populationsgrupper med undtagelse af dannelsen af inhibitorer.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodedee bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende
overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at
indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.
4.9
Overdosering
Der er ikke rapporteret tilfælde af overdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII.
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: Hæmostatika, blodkoagulationsfaktor VIII, ATC-kode: B02B D02.
Virkningsmekanisme
Faktor VIII/von Willebrand faktor-kompleks (vWF) består af to molekyler (faktor VIII og vWF) med
forskellige fysiologiske funktioner. Ved indgift til en hæmofilipatient binder faktor VIII sig til vWF i
patientens kredsløb. Aktiveret faktor VIII virker som en co-faktor til aktiveret faktor IX, hvilket
accelererer omdannelsen af faktor X til aktiveret faktor X. Aktiveret faktor X omdanner protrombin til
trombin. Herefter omdanner trombin fibrinogen til fibrin, og et koagel kan dannes. Hæmofili A er en
kønsbunden, arvelig sygdom med forstyrrelse i blodets koagulation. Sygdommen skyldes et nedsat
niveau af faktor VIII:C og medfører voldsom blødning i led, muskler eller indre organer, enten
spontant eller som følge af et traume i forbindelse med en ulykke eller et kirurgisk indgreb. Ved
substitutionsbehandling øges plasmaniveauerne for faktor VIII, hvorved der opnås en midlertidig
korrektion af faktormanglen og en korrektion af blødningstendensen.
Farmakodynamisk virkning
Fastsættelse af den aktiverede partielle tromboplastintid (aPTT) er en konventionel
in vitro
analysemetode for faktor VIII's biologiske aktivitet. aPTT er forlænget hos alle hæmofili-patienter.
Graden og varigheden af normaliseringen af aPTT, der er observeret efter indgift af KOGENATE
Bayer, svarer til det, der kan opnås med plasmaderiveret faktor VIII.
Kontinuerlig infusion
Et klinisk studie med voksne hæmofili A-patienter, som gennemgik et større kirurgisk indgreb, har
vist, at KOGENATE Bayer kan administreres som kontinuerlig infusion ved kirurgi (præ-, per- og
postoperativt). Heparin blev anvendt i studiet til at forebygge tromboflebitis på administrationsstedet
som ved enhver anden langvarig intravenøs infusion.
Overfølsomhed
I studierne udviklede ingen af patienterne klinisk relevante antistof-titre mod de spormængder af
muse- og hamsterprotein, der findes i præparatet. Der foreligger imidlertid en risiko for allergiske
reaktioner over for præparatets indholdsstoffer, f.eks. spor af muse- og hamsterprotein, hos visse
prædisponerede patienter (se pkt. 4.3 og 4.4).
Immuntolerans-induktion (ITI)
Data for immuntolerans-induktion er blevet indsamlet hos patienter med hæmofili A, som havde
udviklet inhibitorer over for FVIII. Der blev udført en retrospektiv gennemgang af 40 patienter, og
39 patienter blev inkluderet i et prospektivt investigator-initieret klinisk studie. Data viser, at
KOGENATE Bayer er blevet anvendt til at inducere immuntolerans. Hos patienter, hvor
immuntolerans blev opnået, kunne blødningerne igen forhindres eller kontrolleres med KOGENATE
Bayer, og patienten kunne fortsætte med profylaktisk behandling som vedligeholdelsesbehandling.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Analysen af alle registrerede
in vivo-
bedringer hos tidligere behandlede patienter viste en middel
stigning på 2% pr. IE/kg legemsvægt for KOGENATE Bayer. Dette resultat svarer til de rapporterede
værdier for faktor VIII deriveret fra humant plasma.
Fordeling og elimination
Efter administration af KOGENATE Bayer, fulgte peak faktor-VIII-aktiviteten en bi-fasisk
eksponentiel eliminationskurve med en middel terminal halveringstid på omkring 15 timer. Dette
svarer til halveringstiden for plasmaderiveret faktor VIII, som har en gennemsnitlig terminal
halveringstid på omkring 13 timer. Yderligere farmakokinetiske parametre for KOGENATE Bayer til
bolusindgift er: en mean residence time [MRT (0 - 48)] på omkring 22 timer og en clerance på
omkring 160 ml/time. Den gennemsnitlige baseline-clearance for 14 voksne patienter, der gennemgik
større kirurgiske indgreb med kontinuerlig indgift, var 188 ml/time, hvilket svarer til 3,0 ml/time/kg
(variationsbredde 1,6 -4,6 ml/time/kg).
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Selv doser, der er adskillige gange større end den anbefalede kliniske dosis (relateret til legemsvægt),
viste ingen akutte eller subakutte toksiske virkninger for KOGENATE Bayer hos dyr (mus, rotter,
kaniner og hunde).
Der er ikke foretaget specifikke studier med gentagen indgift af octocog alfa, for eksempel med
henblik på reproduktionstoksicitet, kronisk toksicitet og karcinogenicitet på grund af det
immunrespons over for heterologe proteiner, som findes hos alle ikke humane pattedyr.
Der er ikke foretaget studier af KOGENATE Bayer’s mutagene potentiale, eftersom der ikke kunne
detekteres noget mutagent potentiale
in vitro
eller
in vivo
for forgængeren til KOGENATE Bayer.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Pulver
Glycin
Natriumchlorid
Kalciumchlorid
Histidin
Polysorbat 80
Saccharose
Solvens
Vand til injektionsvæsker
6.2
Uforligeligheder
Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.
Anvend kun det medfølgende administrationsudstyr (hætteglas med pulver og Bio-Set-
overføringssystem, fyldt injektionssprøjte med solvens og venepunktursæt) til rekonstitution og
injektion, da behandlingssvigt kan forekomme som følge af adsorption af human rekombinant
koagulationsfaktor VIII til den indre overflade af visse infusionssæt.
6.3
Opbevaringstid
30 måneder.
Efter rekonstitution bør præparatet fra et mikrobiologisk synspunkt anvendes straks. Hvis det ikke
anvendes straks, er opbevaringstiderne under anvendelse og betingelserne før anvendelse brugerens
ansvar.
Men i
in vitro-
studier er kemisk og fysisk stabilitet under brug blevet påvist i 24 timer ved 30 °C i
PVC-poser til kontinuerlig infusion.
Efter rekonstitution er kemisk og fysisk stabilitet blevet påvist i 3 timer i
in vitro
-studier.
Må ikke opbevares i køleskab efter rekonstitution.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C). Må ikke nedfryses. Opbevar hætteglasset og den fyldte
injektionssprøjte i den ydre karton for at beskytte mod lys.
Inden for den samlede opbevaringstid på 30 måneder kan præparatet, hvis det opbevares i den ydre
karton, opbevares ved stuetemperatur (op til 25 °C) i en begrænset periode på 12 måneder. I dette
tilfælde udløber præparatet med udgangen af de 12 måneder eller ved udløbsdatoen på hætteglasset,
hvis det er en tidligere dato. Den nye udløbsdato skal noteres på den ydre karton.
Opbevaringsforhold efter rekonstitution af lægemidlet, se pkt. 6.3.
6.5
Emballagetype og pakningsstørrelser og specielt udstyr til anvendelse, administration eller
implantation
Hver pakke med KOGENATE Bayer indeholder:
Et hætteglas med Bio-Set-overføringssystem, indeholdende pulver (10 ml hætteglas i klart glas
(type 1) med latex-fri grå halogenbutylgummiprop samt overføringssystem med beskyttende
hætte
Bio-Set
En fyldt injektionssprøjte med 2,5 ml (til 250 IE, 500 IE og 1000 IE) eller 5 ml (til 2000 IE og
3000 IE) solvens (ampul i klart glas type 1 med latex-fri grå klorbutylgummiprop)
En stempelstang
Et venepunktursæt
To spritservietter til engangsbrug
To kompresser
To plastre
6.6
Regler for bortskaffelse og anden håndtering
En detaljeret beskrivelse af hvordan KOGENATE Bayer klargøres og indgives, findes i den
indlægsseddel, der følger med lægemidlet.
Det rekonstituerede lægemiddel er en klar og farveløs væske.
KOGENATE Bayer-pulver må kun opløses i den medfølgende solvens (2,5 ml vand til
injektionsvæsker (til 250 IE, 500 IE and 1000 IE) eller 5 ml (til 2000 IE og 3000 IE)) i den fyldte
injektionssprøjte og det integrerede overføringssystem (Bio-Set). Til infusion skal præparatet
tilberedes under aseptiske forhold. Hvis en af pakningens komponenter er åben eller beskadiget, må
denne komponent ikke anvendes.
Drej forsigtigt hætteglasset, til al pulveret er opløst. Opløsningen fremstår som en klar væske.
Parenterale lægemidler skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning før administration. Anvend
ikke KOGENATE Bayer, hvis der er synlige partikler eller uklarheder.
Efter opløsning trækkes opløsningen tilbage i sprøjten. KOGENATE Bayer skal rekonstitueres og
administreres ved hjælp af de komponenter, der leveres i hver pakning.
Det rekonstituerede præparat skal filtreres før administration for at fjerne eventuelle partikler i
opløsningen. Filtreringen kan finde sted ved at følge rekonstitutions- og/eller administrationstrinene,
som beskrevet i den indlægsseddel, der leveres med KOGENATE Bayer. Det er vigtigt at anvende det
venepunktursæt, der leveres med præparatet, da det har et indbygget in-line-filter.
I situationer, hvor det leverede venepunktursæt ikke kan anvendes (f.eks. når der infunderes i et
perifert eller centralt kateter), skal der anvendes et separat filter, der er kompatibelt med KOGENATE
Bayer. Et sådant filter er et polyamidfilter med en porestørrelse på 5-20 mikrometer i et polyakryl-
filterhus med luer-adapter.
Venepunktursættet, der leveres med præparatet, må ikke anvendes til at udtage blod, da det indeholder
et in-line-filter. Hvis der skal udtages blod før infusion, skal der anvendes et administrationssæt uden
filter, og KOGENATE Bayer skal så infunderes gennem et injektionsfilter.
Hvis du har spørgsmål om KOGENATE Bayer og kompatible, separate filtre, skal du kontakte Bayer
Kun til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Tyskland
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)
EU/1/00/143/004 - KOGENATE Bayer 250 IE
EU/1/00/143/005 - KOGENATE Bayer 500 IE
EU/1/00/143/006 - KOGENATE Bayer 1000 IE
EU/1/00/143/010 - KOGENATE Bayer 2000 IE
EU/1/00/143/012 - KOGENATE Bayer 3000 IE
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF
TILLADELSEN
Dato for første markedsføringstilladelse: 4. august 2000
Dato for seneste fornyelse: 6. august 2010
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
Yderligere information om KOGENATE Bayer findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs
hjemmeside http://www.ema.europa.eu.
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
KOGENATE Bayer 250 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning
KOGENATE Bayer 500 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning
KOGENATE Bayer 1000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning
KOGENATE Bayer 2000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning
KOGENATE Bayer 3000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hvert hætteglas indeholder nominelt 250/500/1000/2000/3000 IE human koagulationsfaktor VIII
(INN: octocog alfa).
Human koagulationsfaktor VIII er fremstillet ved rekombinant DNA-teknologi (rDNA) i nyreceller fra
hamsterunger, indeholdende det humane faktor VIII-gen.
1 ml KOGENATE Bayer 250 IE indeholder ca. 100 IE (250 IE / 2,5 ml) human
koagulationsfaktor VIII (INN: octocog alfa) efter rekonstitution.
1 ml KOGENATE Bayer 500 IE indeholder ca. 200 IE (500 IE / 2,5 ml) human
koagulationsfaktor VIII (INN: octocog alfa) efter rekonstitution
1 ml KOGENATE Bayer 1000 IE indeholder ca. 400 IE (1000 IE / 2,5 ml) human
koagulationsfaktor VIII (INN: octocog alfa) efter rekonstitution.
1 ml KOGENATE Bayer 2000 IE indeholder ca. 400 IE (2000 IE / 5 ml) human
koagulationsfaktor VIII (INN: octocog alfa) efter rekonstitution.
1 ml KOGENATE Bayer 3000 IE indeholder ca. 600 IE (3000 IE / 5 ml) human
koagulationsfaktor VIII (INN: octocog alfa) efter rekonstitution.
Potensen (IE) er bestemt ved en 1-trins koagulationganalyse i henhold til FDA Mega-standard, som er
kalibreret i henhold til WHO’s standard i Internationale Enheder (IE). KOGENATE Bayer specifikke
aktivitet er omtrent 4000 IE/mg protein.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning (forbindelsesstykke til hætteglas).
Pulver: Tørt, hvidt til svagt gulligt pulver eller pulverkage.
Solvens: Vand til injektionsvæsker, en klar, farveløs opløsning.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Behandling af og profylakse mod blødning hos patienter med hæmofili A (medfødt faktor VIII-
mangel). Dette præparat indeholder ikke von Willebrand-faktor og er således ikke indiceret ved von
Willebrands sygdom.
Dette præparat er indiceret til voksne, unge og børn i alle aldre.
4.2
Dosering og administration
Behandling bør superviseres af en læge med erfaring i behandling af hæmofili.
Dosering
Antallet af indgivne enheder af faktor VIII er udtrykt i Internationale Enheder (IE) i henhold til den
gældende WHO-standard for faktor VIII-produkter. Faktor VIII-aktiviteten i plasma er udtrykt enten
som en procentdel (i forhold til normal human plasma) eller i Internationale Enheder (i forhold til den
Internationale Standard for faktor VIII i plasma).
1 International Enhed (IE) af faktor VIII-aktivitet svarer til indholdet af faktor VIII i 1 ml normal
human plasma.
Behandling ved behov
Beregningen af den nødvendige dosis af faktor VIII er baseret på det empiriske fund, at 1 International
Enhed (IE) af faktor VIII pr. kg legemsvægt øger faktor VIII-aktiviteten i plasma med mellem 1,5%
og 2,5% af den normale aktivitet. Den nødvendige dosis bestemmes ud fra følgende formel:
Nødvendig IE = legemsvægt (kg) × den ønskede faktor VIII-stigning (% af normal) × 0,5
Forventet faktor VIII-stigning (% af normal) =
2 × indgivet IE
legemsvægt (kg)
Dosis, hyppighed samt varighed af substitutionsbehandlingen skal fastsættes individuelt afhængigt af
patientens behov (legemsvægt, grad af hæmostaseforstyrrelse, blødningens lokalisering og omfang,
tilstedeværelse af inhibitorer og det ønskede faktor VIII-niveau).
Følgende skema giver en oversigt over de laveste blodværdier for faktor VIII. I de nævnte
blødningstilfælde bør faktor VIII-aktiviteten ikke komme under det givne niveau (i % af
normalniveauet) i den tilsvarende periode:
Tabel 1: Doseringsvejledning ved blødning og kirurgi
Blødningsgrad/
Type af kirurgi
Krævet faktor VIII-
niveau (%)(IE/dl)
Hyppighed af doser(timer)/
behandlingsvarighed (dage)
Hæmorrhagi
Tidligt hæmartron,
muskelblødning eller oral
blødning
20 - 40
Gentag hver 12. til 24. time i mindst
én dag, indtil blødningsepisoden,
der er kendetegnet ved smerter, er
gået i ro eller opheling er nået.
Mere udbredt hæmartron,
muskelblødning eller
hæmatom
30 - 60
Gentag infusionen hver 12. til 24.
time i 3-4 dage eller mere, indtil
smerte og funktionsnedsættelse er
forsvundet.
Livstruende hæmoragi (som
f.eks. intrakranielle blødninger,
blødninger fra svælget og
alvorlige abdominale
blødninger)
60 - 100
Gentag indgiften hver 8. til 24. time,
indtil den kritiske tilstand er ophørt.
Kirurgi
Mindre
inklusive tandudtrækning
30 - 60
Hver 24. time i mindst én dag, indtil
opheling er nået.
Større
80 - 100
(præ- og postoperativ)
a) Ved bolusindgifter
Gentag indgiften hver 8. til 24. time,
indtil der er opnået en passende
sårheling, Fortsæt derefter
behandlingen i yderligere mindst 7
dage for at opretholde en faktor
VIII-aktivitet på 30-60% (IE/dl).
b) Ved kontinuerlig indgift
Hæv faktor VIII -aktiviteten
præoperativt med en initial
bolusindgift, som straks skal
efterfølges af kontinuerlig indgift (i
IE/kg/time). Den kontinuerlige
indgift skal justeres i forhold til
patientens daglige clearance og de
ønskede faktor VIII-niveauer i
mindst 7 dage.
Dosisstørrelsen samt doseringshyppigheden bør altid tilpasses den kliniske effekt i det enkelte tilfælde.
Under visse omstændigheder kan det være nødvendigt at indgive større doser end de beregnede, især
hvad angår initialdosis.
Under behandlingen anbefales det at foretage en passende fastsættelse af faktor VIII-niveauerne som
rettesnor for, hvilken dosis, der skal indgives, og den hyppighed, hvormed indgifterne skal gentages.
Specielt ved større kirurgiske indgreb er en nøje overvågning af substitutionsbehandlingen ved hjælp
af koagulationsanalyse (faktor VIII-aktiviteten i plasma) et absolut krav. De enkelte patienter kan have
forskellig respons på faktor VIII, udvise forskellige halveringstider og bedringer.
Kontinuerlig infusion
Til beregning af den initiale indgiftshastighed kan clearance opnås ved at foretage en præoperativ
henfaldskurve eller ved at begynde med en gennemsnitlig populationsværdi (3,0-3,5 ml/time/kg), og
derefter justere i overensstemmelse hermed.
Indgiftshastigheden (i IE/kg/time) = Clearance (i ml/time/kg) × ønsket faktor VIII-niveau (i IE/ml).
Ved kontinuerlig indgift er klinisk stabilitet og
in vitro
-stabilitet vist ved brug af flytbare pumper med
et PVC-reservoir. KOGENATE Bayer har et lavt indhold af hjælpestoffet polysorbat-80, som er kendt
for at øge ekstraktionshastigheden for di-(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) fra polyvinylkloridmaterialer
(PVC). Dette bør tages i betragtning ved kontinuerlig indgift.
Profylakse
Ved landtidsforebyggelse af blødninger hos patienter med svær hæmofili A er den sædvanlige dosis på
20-40 IE KOGENATE Bayer pr. kg legemsvægt med 2-3 dages mellemrum. I nogle tilfælde, især hos
yngre patienter, kan kortere dosisinterval eller højere doser være nødvendige.
Specielle populationer
Pædiatrisk population
KOGENATE Bayers sikkerhed og virkning hos børn i alle aldre er klarlagt. Der foreligger data fra
kliniske studier med 61 børn i alderen op til 6 år og ikke-interventionelle studier med børn i alle aldre.
Patienter med inhibitorer
Patienten bør overvåges for udvikling af faktor VIII-inhibitorer. Hvis de forventede faktor VIII-
aktivitetsniveauer i plasma ikke opnås, eller hvis blødning ikke kan kontrolleres med en passende
dosis, bør der udføres en analyse for at fastslå, om en faktor VIII-inhibitor er til stede. Hvis inhibitoren
er til stede med niveauer på mindre end 10 Bethesda Enheder (BE) pr. ml, kan indgift af yderligere
rekombinant koagulationsfaktor VIII muligvis neutralisere inhibitoren og tillade fortsat klinisk effektiv
behandling med KOGENATE Bayer.Hvis der er en inhibitor til stede, varierer den nødvendige dosis
imidlertid, og dosis må justeres i forhold til den kliniske respons og overvågningen af aktiviteten i
faktor VIII i plasma. Hos patienter med inhibitor-titre på over 10 BE eller med en høj anamnestisk
respons må man overveje brugen af (aktiveret) prothrombinkompleks-koncentrat (PCC) eller
rekombinant aktiveret faktor VII (rFVIIa)-præparater. Disse behandlinger bør foretages af en læge
med erfaring i behandling af patienter med hæmofili A.
Administration
Intravenøs anvendelse.
KOGENATE Bayer bør injiceres intravenøst over 2-5 minutter. Indgiftshastigheden bør afgøres af
patientens velbefindende (maksimal infusionshastighed 2 ml/min).
Kontinuerlig infusion
KOGENATE Bayer kan infunderes ved kontinuerlig infusion. Infusionshastigheden bør beregnes på
basis af clearance og det ønskede FVIII-niveau.
Eksempel: Ved en patient, der vejer 75 kg og har en clearance på 3 ml/time/kg, vil den initiale
infusionshastighed være 3 IE/time/kg for at opnå et FVIII-niveau på 100%. Til beregning af ml/time
multipliceres indgiftshastigheden i IE/time/kg med kg legemsvægt/opløsningskoncentration (IE/ml).
Tabel 2: Eksempel til udregning af infusionshastighed ved kontinuerlig infusion efter initial
bolusinjektion
Ønsket
FVIII-niveau i plasma
Indgiftshastighed
IE/time/kg
Indgiftshastighed i ml/time for
patient på 75 kg
Clearance:
3 ml/time/kg
rFVIII-opløsningskoncentrationer
100 IE/ml 200 IE/ml 400 IE/ml
100% (1 IE/ml)
2,25 1,125 0,56
60% (0,6 IE/ml)
1,35 0,68 0,34
40% (0,4 IE/ml)
0,9 0,45 0,225
Under kirurgiske indgreb kan det ved accelereret clearance i forbindelse med store blødninger eller
udtalt vævsbeskadigelse være nødvendigt med en højere indgiftshastighed.
Efter de initiale 24 timers kontinuerlig infusion skal clearance genberegnes hver dag sammen med det
målte FVIII-niveau og infusionshastigheden med følgende ligning:
Clearance = indgiftshastighed/faktisk FVIII-niveau.
Ved kontinuerlig infusion skal infusionsposerne skiftes hver 24. time.
For instruktioner om rekonstitution af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6 og indlægssedlen.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i
pkt. 6.1.
Kendt allergisk reaktion over for muse- eller hamsterproteiner.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Overfølsomhed
Der kan forekomme allergilignende overfølsomhedsreaktioner med KOGENATE Bayer. Lægemidlet
indeholder spor af muse- og hamsterproteiner samt humane proteiner udover faktor VIII (se pkt. 5.1).
Patienten skal informeres om straks at seponere lægemidlet og kontakte læge, hvis der opstår
symptomer på overfølsomhed.
Patienten skal informeres om tidlige tegn på overfølsomhedsreaktioner, herunder udslæt, kvalme,
generaliseret urticaria, trykken for brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi.
I tilfælde af shock skal standardbehandling af shock udføres.
Inhibitorer
Dannelsen af neutraliserende antistoffer (inhibitorer) til faktor VIII er en kendt komplikation
i behandlingen af individer med hæmofili A. Disse inhibitorer er sædvanligvis IgG-immunglobuliner
rettet mod faktor VIII’s prokoagulante aktivitet, som kvantificeres i Bethesda Enheder (BE) pr. ml
plasma ved brug af den modificerede test. Risikoen for udvikling af inhibitorer er relateret til
sygdommens sværhedsgrad samt eksponering af faktor VIII. Denne risiko er størst i løbet af de
første 20 eksponeringsdage. Inhibitorer udvikles sjældent efter de første 100 eksponeringsdage.
Der har været observeret tilfælde, hvor inhibitorer (lav titer) er vendt tilbage efter skift fra ét
faktor VIII-produkt til et andet. Det er forekommet hos tidligere behandlede patienter med mere
end 100 eksponeringsdage, som havde udvikling af inhibitorer i anamnesen. Det anbefales derfor
at overvåge alle patienter nøje for udvikling af inhibitorer efter ethvert produktskift.
Den kliniske relevans af inhibitorudviklingen afhænger af inhibitorens titer, hvor lavtiter-inhibitorer,
som er forbigående til stede eller konsekvent forbliver lav titer, udgør en mindre risiko for
utilstrækkeligt klinisk respons end højtiter-inhibitorer.
Generelt bør alle patienter i behandling med koagulationsfaktor VIII-produkter overvåges omhyggeligt
for udvikling af inhibitorer ved passende kliniske observationer og laboratorietests. Hvis de forventede
faktor VIII-aktivitetsniveauer i plasma ikke opnås, eller hvis blødning ikke kan kontrolleres med en
passende dosis, bør der testes for forekomst af faktor VIII-inhibitor. Hos patienter med høje niveauer
af inhibitor kan behandling med faktor VIII være virkningsløs, og andre behandlingsmuligheder bør
overvejes. Behandling af disse patienter bør ledes af en læge med erfaring i behandling af hæmofili og
faktor VIII-inhibitorer.
Kontinuerlig infusion
I et klinisk studie vedrørende brugen af kontinuerlig infusion ved kirurgi blev heparin anvendt til at
forebygge tromboflebitis på indgiftsstedet som ved enhver anden langvarig intravenøs indgift.
Natriumindhold
Denne medicin indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. hætteglas, dvs. den er i det
væsentlige natriumfri.
Kardiovaskulære hændelser
Hæmofili-patienter med kardiovaskulære risikofaktorer eller sygdomme kan have samme risiko for at
udvikle kardiovaskulære hændelser som ikke-hæmofile patienter, når koagulationen er normaliseret
ved behandling med FVIII. En stigning i FVIII-niveauerne efter administration kan, især hos patienter,
der allerede har kardiovaskulære risikofaktorer, give patienten mindst den samme risiko for kar-
okklusion eller myokardieinfarkt som den del af befolkningen, der ikke har hæmofili. Derfor skal
patienterne undersøges og overvåges for kardielle risikofaktorer.
Kateterrelatede komplikationer
Hvis det er nødvendigt at anlægge centralt venekateter (CVK), skal der tages hensyn til risikoen for
CVK-relaterede komplikationer, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet.
Dokumentation
Det anbefales på det kraftigste at registrere navn og batch-nr. på produktet, hver gang administreres til
patienten, så der opretholdes en forbindelse mellem patienten og den pågældende batch af lægemidlet.
Pædiatrisk population
De angivne advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Der er ikke rapporteret interaktioner mellem KOGENATE Bayer og andre lægemidler.
4.6
Fertilitet, graviditet og amning
Der er ikke gennemført reproduktionsstudier på dyr med KOGENATE Bayer.
Graviditet og amning
På grund af den sjældne forekomst af hæmofili A hos kvinder er der ingen erfaring med anvendelse af
KOGENATE Bayer under graviditet og amning. KOGENATE Bayer bør derfor kun anvendes under
graviditet og amning på tvingende indikation.
Fertilitet
Fertilitetsdata er ikke tilgængelige.
4.7
Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
KOGENATE Bayer påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
4.8
Bivirkninger
Oversigt over sikkerhedsprofil
Overfølsomhedsreaktioner eller allergiske reaktioner (som kan omfatte angioødem, brændende og
sviende fornemmelse på infusionsstedet, kulderystelser, ansigtsrødme, generaliseret urticaria,
hovedpine, udslæt, hypotension, letargi, kvalme, rastløshed, takykardi, trykken for brystet, prikkende
fornemmelse, opkastning, hvæsende vejrtrækning) er blevet observeret for præparater med
rekombinant faktor VIII, og kan i nogle tilfælde udvikle sig til svær anafylaksi (herunder shock). Især
hudreaktioner kan være almindeligt forekommende, hvorimod udvikling til alvorlig anafylaksi
(herunder shock) anses for at være sjælden.
Der kan udvikles neutraliserende antistoffer (inhibitorer) hos patienter med hæmofili A, som
behandles med faktor VIII, herunder med KOGENATE Bayer. Hvis disse inhibitorer opstår, vil
tilstanden komme til udtryk som utilstrækkeligt klinisk respons. I disse tilfælde anbefales det at
kontakte et specialiseret hæmofilicenter.
Tabel over bivirkninger
Tabellen nedenfor er i henhold til MedDRA-systemorganklassifikationen (SOC og foretrukket term).
Hyppighederne er blevet evalueret i henhold til den følgende konvention: Meget almindelig: (
1/10),
almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000),
meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).
Tabel 3: Hyppighed af bivirkninger
MedDRA
standard
Systemorganklass
e
Hyppighed
Meget
almindelig
Almindelig
Ikke almindelig
Sjælden
Meget
sjælden /
ikke kendt
Blod og
lymfesystem
Inhibering af
faktor VIII
(PUPs)*
Inhibering af
faktor VIII
(PTPs)*
Almene
symptomer og
reaktioner på
administrationsst
edet
Reaktioner på
injektionsstedet
Infusions-
relateret febril
reaktion
Immunsystemet
Overfølsomheds-
reaktioner fra
huden (pruritus,
urticaria og
udslæt)
Systemiske
overfølsomheds
-reaktioner
(herunder
anafylaktisk
reaktion,
kvalme,
unormalt
blodtryk og
svimmelhed)
Nervesystemet
Dysgeusi
* Hyppigheden er baseret på studier med alle FVIII-produkter, som omfattede patienter med svær
hæmofili A. PTPs = tidligere behandlede patienter, PUPs = tidligere ubehandlede patienter
Pædiatrisk population
Hyppigheden, typen og sværhedsgraden af bivirkninger hos børn forventes at være den samme som i
andre populationsgrupper med undtagelse af dannelsen af inhibitorer.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende
overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at
indberette alle formodedee bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.
4.9
Overdosering
Der er ikke rapporteret tilfælde af overdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII.
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: Hæmostatika, blodkoagulationsfaktor VIII, ATC-kode: B02B D02.
Virkningsmekanisme
Faktor VIII/von Willebrand faktor-kompleks (vWF) består af to molekyler (faktor VIII og vWF) med
forskellige fysiologiske funktioner. Ved indgift til en hæmofilipatient binder faktor VIII sig til vWF i
patientens kredsløb. Aktiveret faktor VIII virker som en co-faktor til aktiveret faktor IX, hvilket
accelererer omdannelsen af faktor X til aktiveret faktor X. Aktiveret faktor X omdanner protrombin til
trombin. Herefter omdanner trombin fibrinogen til fibrin, og et koagel kan dannes. Hæmofili A er en
kønsbunden, arvelig sygdom med forstyrrelse i blodets koagulation. Sygdommen skyldes et nedsat
niveau af faktor VIII:C og medfører voldsom blødning i led, muskler eller indre organer, enten
spontant eller som følge af et traume i forbindelse med en ulykke eller et kirurgisk indgreb. Ved
substitutionsbehandling øges plasmaniveauerne for faktor VIII, hvorved der opnås en midlertidig
korrektion af faktormanglen og en korrektion af blødningstendensen.
Farmakodynamisk virkning
Fastsættelse af den aktiverede partielle tromboplastintid (aPTT) er en konventionel
in vitro
analysemetode for faktor VIII's biologiske aktivitet. aPTT er forlænget hos alle hæmofili-patienter.
Graden og varigheden af normaliseringen af aPTT, der er observeret efter indgift af KOGENATE
Bayer, svarer til det, der kan opnås med plasmaderiveret faktor VIII.
Kontinuerlig infusion
Et klinisk studie med voksne hæmofili A-patienter, som gennemgik et større kirurgisk indgreb, har
vist, at KOGENATE Bayer kan administreres som kontinuerlig infusion ved kirurgi (præ-, per- og
postoperativt). Heparin blev anvendt i studiet til at forebygge tromboflebitis på administrationsstedet
som ved enhver anden langvarig intravenøs infusion.
Overfølsomhed
I studierne udviklede ingen af patienterne klinisk relevante antistof-titre mod de spormængder af
muse- og hamsterprotein, der findes i præparatet. Der foreligger imidlertid en risiko for allergiske
reaktioner over for præparatets indholdsstoffer, f.eks. spor af muse- og hamsterprotein, hos visse
prædisponerede patienter (se pkt. 4.3 og 4.4).
Immuntolerans-induktion (ITI)
Data for immuntolerans-induktion er blevet indsamlet hos patienter med hæmofili A, som havde
udviklet inhibitorer over for FVIII. Der blev udført en retrospektiv gennemgang af 40 patienter, og
39 patienter blev inkluderet i et prospektivt investigator-initieret klinisk studie. Data viser, at
KOGENATE Bayer er blevet anvendt til at inducere immuntolerans. Hos patienter, hvor
immuntolerans blev opnået, kunne blødningerne igen forhindres eller kontrolleres med KOGENATE
Bayer, og patienten kunne fortsætte med profylaktisk behandling som vedligeholdelsesbehandling.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Analysen af alle registrerede
in vivo-
bedringer hos tidligere behandlede patienter viste en middel
stigning på 2% pr. IE/kg legemsvægt for KOGENATE Bayer. Dette resultat svarer til de rapporterede
værdier for faktor VIII deriveret fra humant plasma.
Fordeling og elimination
Efter administration af KOGENATE Bayer, fulgte peak faktor-VIII-aktiviteten en bi-fasisk
eksponentiel eliminationskurve med en middel terminal halveringstid på omkring 15 timer. Dette
svarer til halveringstiden for plasmaderiveret faktor VIII, som har en gennemsnitlig terminal
halveringstid på omkring 13 timer. Yderligere farmakokinetiske parametre for KOGENATE Bayer til
bolusindgift er: en mean residence time [MRT (0 - 48)] på omkring 22 timer og en clerance på
omkring 160 ml/time. Den gennemsnitlige baseline-clearance for 14 voksne patienter, der gennemgik
større kirurgiske indgreb med kontinuerlig indgift, var 188 ml/time, hvilket svarer til 3,0 ml/time/kg
(variationsbredde 1,6 -4,6 ml/time/kg).
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Selv doser, der er adskillige gange større end den anbefalede kliniske dosis (relateret til legemsvægt)
viste ingen akutte eller subakutte toksiske virkninger for KOGENATE Bayer hos dyr (mus, rotter,
kaniner og hunde).
Der er ikke foretaget specifikke studier med gentagen indgift af octocog alfa, for eksempel med
henblik på reproduktionstoksicitet, kronisk toksicitet og karcinogenicitet på grund af det
immunrespons over for heterologe proteiner, som findes hos alle ikke humane pattedyr.
Der er ikke foretaget studier af KOGENATE Bayer’s mutagene potentiale, eftersom der ikke kunne
detekteres noget mutagent potentiale
in vitro
eller
in vivo
for forgængeren til KOGENATE Bayer.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Pulver
Glycin
Natriumchlorid
Kalciumchlorid
Histidin
Polysorbat 80
Saccharose
Solvens
Vand til injektionsvæsker
6.2
Uforligeligheder
Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.
Anvend kun det medfølgende administrationsudstyr (hætteglas med pulver, fyldt injektionssprøjte med
solvens, forbindelsesstykke til hætteglas og venepunktursæt) til rekonstitution og injektion, da
behandlingssvigt kan forekomme som følge af adsorption af human rekombinant koagulationsfaktor
VIII til den indre overflade af visse infusionssæt.
6.3
Opbevaringstid
30 måneder.
Efter rekonstitution bør præparatet fra et mikrobiologisk synspunkt anvendes straks. Hvis det ikke
anvendes straks, er opbevaringstiderne under anvendelse og betingelserne før anvendelse brugerens
ansvar.
Men i
in vitro-
studier er kemisk og fysisk stabilitet under brug blevet påvist i 24 timer ved 30 °C i
PVC-poser til kontinuerlig infusion.
Efter rekonstitution er kemisk og fysisk stabilitet blevet påvist i 3 timer i
in vitro
-studier.
Må ikke opbevares i køleskab efter rekonstitution.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C). Må ikke nedfryses. Opbevar hætteglasset og den fyldte
injektionssprøjte i den ydre karton for at beskytte mod lys.
Inden for den samlede opbevaringstid på 30 måneder kan præparatet, hvis det opbevares i den ydre
karton, opbevares ved stuetemperatur (op til 25 °C) i en begrænset periode på 12 måneder. I dette
tilfælde udløber præparatet med udgangen af de 12 måneder eller ved udløbsdatoen på hætteglasset,
hvis det er en tidligere dato. Den nye udløbsdato skal noteres på den ydre karton.
Opbevaringsforhold efter rekonstitution af lægemidlet, se pkt. 6.3.
6.5
Emballagetype og pakningsstørrelser og specielt udstyr til anvendelse, administration eller
implantation
Hver pakke med KOGENATE Bayer indeholder:
Et hætteglas med pulver (10 ml hætteglas i klart glas (type 1) med latex-fri grå
halogenbutylgummiprop og aluminiumslåg).
En fyldt injektionssprøjte med 2,5 ml (til 250 IE, 500 IE og 1000 IE) eller 5 ml (til 2000 IE og
3000 IE) solvens (ampul i klart glas type 1 med latex-fri grå klorbutylgummiprop)
En stempelstang
Et forbindelsesstykke til hætteglas
Et venepunktursæt
To spritservietter til engangsbrug
To kompresser
To plastre
6.6
Regler for bortskaffelse og anden håndtering
En detaljeret beskrivelse af hvordan KOGENATE Bayer klargøres og indgives, findes i den
indlægsseddel, der følger med lægemidlet.
Det rekonstituerede lægemiddel er en klar og farveløs væske.
KOGENATE Bayer-pulver må kun opløses i den medfølgende solvens (2,5 ml (til 250 IE, 500 IE og
1000 IE) eller 5 ml (til 2000 IE pg 3000 IE) vand til injektionsvæsker) i den fyldte injektionssprøjte og
med forbindelsesstykket til hætteglasset. Til infusion skal præparatet tilberedes under aseptiske
forhold. Hvis en af pakningens komponenter er åben eller beskadiget, må denne komponent ikke
anvendes.
Drej forsigtigt hætteglasset, til al pulveret er opløst. Opløsningen fremstår som en klar væske.
Parenterale lægemidler skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning før administration. Anvend
ikke KOGENATE Bayer, hvis der er synlige partikler eller uklarheder.
Efter opløsning trækkes opløsningen tilbage i sprøjten. KOGENATE Bayer skal rekonstitueres og
administreres ved hjælp af de komponenter, der leveres i hver pakning.
Det rekonstituerede præparat skal filtreres før administration for at fjerne eventuelle partikler i
opløsningen. Filtreringen finder sted ved at anvende adaptoren til hætteglasset.
Kun til engangsbrug.
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Tyskland
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)
EU/1/00/143/007 - KOGENATE Bayer 250 IE
EU/1/00/143/008 - KOGENATE Bayer 500 IE
EU/1/00/143/009 - KOGENATE Bayer 1000 IE
EU/1/00/143/011 - KOGENATE Bayer 2000 IE
EU/1/00/143/013 - KOGENATE Bayer 3000 IE
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF
TILLADELSEN
Dato for første markedsføringstilladelse: 4. august 2000
Dato for seneste fornyelse: 6. august 2010
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
Yderligere information om KOGENATE Bayerfindes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs
hjemmeside http://www.ema.europa.eu.
7 Westferry Circus
Canary Wharf
London E14 4HB
United Kingdom
An agency of the European Union
Telephone
+44 (0)20 7418 8400
Facsimile
+44 (0)20 7418 8416
info@ema.europa.eu
Website
www.ema.europa.eu
© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
EMA/654024/2017
EMEA/H/C/000275
EPAR – sammendrag for offentligheden
Kogenate Bayer
octocog alfa
Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for
Kogenate Bayer. Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale
udstedelse af en markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en
praktisk vejledning i, hvordan Kogenate Bayer bør anvendes.
Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Kogenate Bayer, kan du læse indlægssedlen
eller kontakte din læge eller dit apotek.
Hvad er Kogenate Bayer, og hvad anvendes det til?
Kogenate Bayer er et lægemiddel, der anvendes til behandling og forebyggelse af blødning hos
patienter i alle aldre med hæmofili A (en arvelig blødningsforstyrrelse, der skyldes mangel på
faktor VIII). Det indeholder det aktive stof octocog alfa (human koagulationsfaktor VIII).
Hvordan anvendes Kogenate Bayer?
Lægemidlet Kogenate Bayer udleveres kun efter recept, og behandlingen bør iværksættes af en læge
med erfaring i behandling af hæmofili.
Kogenate Bayer leveres som et pulver med en solvens, der blandes sammen til en opløsning, som
gives ved injektion eller infusion (drop) i en vene. Dosis og varighed af behandlingen afhænger af, om
den skal anvendes til behandling eller til forebyggelse af blødning eller i forbindelse med operation,
såvel som på patientens faktor VIII-niveauer, hæmofiliens sværhedsgrad, blødningens omfang og
beliggenhed samt patientens tilstand og legemsvægt. Dosen tilpasses, hvis Kogenate Bayer gives
kontinuerligt som infusion i en vene. Kogenate Bayer er beregnet enten til kortvarig eller til langvarig
behandling.
Patienten eller dennes omsorgsgiver har mulighed for selv at give Kogenate Bayer i hjemmet efter at
have fået passende instruktion. De nærmere oplysninger fremgår af indlægssedlen.
Kogenate Bayer
EMA/654024/2017
Page 2/3
Hvordan virker Kogenate Bayer?
Det aktive stof i Kogenate Bayer, octocog alfa (human koagulationsfaktor VIII), er et stof, der hjælper
blodet med at størkne. Patienter med hæmofili A mangler faktor VIII, hvilket medfører
blodstørkningsproblemer såsom blødning i led, muskler eller indre organer. Kogenate Bayer anvendes
til at korrigere manglen på faktor VIII ved at erstatte den manglende faktor VIII, hvorved der opnås
midlertidig kontrol med blødningsforstyrrelser.
Octocog alfa fremstilles ved hjælp af en metode kaldet "rekombinant dna-teknologi": Det fremstilles af
celler, der har fået indsat et gen (DNA), som gør dem i stand til at producere det.
Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Kogenate Bayer?
Kogenate Bayer ligner et andet lægemiddel, som tidligere er godkendt i Den Europæiske Union (EU),
kaldet Kogenate, men fremstilles på en anden måde, så lægemidlet ikke indeholder humant afledte
proteiner. Derfor er Kogenate Bayer blevet sammenlignet med Kogenate for at vise, at de to
lægemidler svarer til hinanden.
Kogenate Bayer givet som en injektion i en vene er blevet undersøgt hos 66 patienter, som tidligere
var blevet behandlet med rekombinant human koagulationsfaktor VIII, og hos 61 børn, som ikke
havde modtaget denne behandling. Virkningen blev i undersøgelserne hovedsagelig målt på antallet af
behandlinger, som var nødvendige for at standse hver ny blødning. Som helhed reagerede 95 % af
blødningerne hos de tidligere behandlede patienter på en eller to injektioner af Kogenate Bayer i en
vene. Hos de ikke tidligere behandlede patienter reagerede cirka 90 % af blødningsepisoderne på
behandling med en eller to injektioner i en vene.
Kogenate Bayer givet som en kontinuerlig infusion er også blevet undersøgt hos 15 patienter med
hæmofili A, der gennemgik større kirurgiske indgreb. Virkningen blev hovedsagelig målt på lægens
vurdering af, hvor godt blødningen blev standset. Evnen til at standse blødning blev bedømt som
værende virkelig god hos alle 15 patienter.
Enkelte patienter kan udvikle faktor VIII-inhibitorer, dvs. antistoffer (proteiner), som kroppens
immunsystem producerer mod faktor VIII, og som kan være årsag til, at lægemidlet holder op med at
virke, hvilket medfører manglende kontrol med blødninger. Kogenate Bayer givet ved høj dosis er
blevet undersøgt for at se, om det virker til nedbrydning af antistoffer mod faktor VIII fra blodet (en
proces, der kaldes immuntoleransinduktion), så behandlingen med faktor VIII forbliver effektiv. De
data, der blev fremlagt om immuntoleransinduktion hos patienter med inhibitorer, viste, at den høje
dosering gavner nogle patienter, og at inhibitoren ville kunne elimineres. Dataene blev dog ikke
betragtet som tilstrækkelige til specifikt at godkende lægemidlet til denne anvendelse.
Hvilke risici er der forbundet med Kogenate Bayer?
Der er indberettet allergiske reaktioner over for faktor VIII-lægemidler, som i visse tilfælde kan være
alvorlige. Hudrelaterede overfølsomhedsreaktioner (kløe, nældefeber og udslæt) er almindelige
(optræder hos mellem 1 og 10 patienter ud af 100), men alvorlige allergiske reaktioner er sjældne (ses
hos mellem 1 og 10 ud af 10 000 patienter).
Der er desuden den risiko ved faktor VIII-lægemidler, at visse patienter danner antistoffer (inhibitorer)
mod faktor VIII, hvilket medfører, at lægemidlet ikke længere virker, så kontrollen med blødning
svigter. I så fald bør man kontakte en specialafdeling for hæmofili.
Den fuldstændige liste over alle de indberettede bivirkninger ved Kogenate Bayer fremgår af
indlægssedlen. Kogenate Bayer må ikke anvendes af personer, som kan være overfølsomme
Kogenate Bayer
EMA/654024/2017
Page 3/3
(allergiske) over for human koagulationsfaktor VIII, muse- eller hamsterproteiner eller nogen af de
øvrige indholdsstoffer.
Hvorfor blev Kogenate Bayer godkendt?
Agenturet konkluderede, at fordelene ved Kogenate Bayer opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse
af markedsføringstilladelse for Kogenate Bayer. Agenturet konkluderede, at Kogenate Bayer er påvist
at være effektivt til at behandle og forebygge blødning hos patienter med hæmofili A og har en
acceptabel sikkerhedsprofil.
Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv
anvendelse af Kogenate Bayer?
Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og
sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Kogenate Bayer.
Andre oplysninger om Kogenate Bayer
Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske
Union for Kogenate Bayer den 4. august 2000.
Den fuldstændige EPAR for Kogenate Bayer findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find
medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere
oplysninger om behandling med Kogenate Bayer, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne
EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.
Dette sammendrag blev sidst ajourført i 10-2017.