Kisplyx

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
lenvatinibmesilat
Tilgængelig fra:
Eisai GmbH, Eisai GmbH
ATC-kode:
L01XE29
INN (International Name):
lenvatinib
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Carcinom, nyrecelle
Terapeutiske indikationer:
I kombination med everolimus til behandling af uopløselig avanceret eller metastatisk nyrecellecarcinom.
Produkt oversigt:
Revision: 10
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/004224
Autorisation dato:
2016-08-25
EMEA kode:
EMEA/H/C/004224

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Kisplyx 4 mg hårde kapsler

Kisplyx 10 mg hårde kapsler

lenvatinib

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

punkt 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Kisplyx

Sådan skal du tage Kisplyx

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Virkning

Kisplyx er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof lenvatinib. Det anvendes i kombination med

everolimus til at behandle patienter med fremskreden nyrekræft (fremskredent nyrecellekarcinom), når

andre behandlinger (såkaldt ”VEGF-målrettet behandling”) ikke har stoppet sygdommen.

Sådan virker Kisplyx

Kisplyx blokerer virkningen af nogle proteiner, der kaldes receptor tyrosinkinaser (RTK'er), som er

involveret i udviklingen af nye blodkar, der forsyner cellerne med ilt og næringsstoffer og hjælper dem

med at vokse. Disse proteiner kan være til stede i store mængder i kræftceller, og ved at blokere deres

virkning kan Kisplyx sænke hastigheden, hvormed kræftcellerne formerer sig, og tumoren vokser, og

hjælpe med at afskære den nødvendige blodforsyning til kræftcellerne.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Kisplyx

Tag ikke Kisplyx:

hvis du er allergisk over for lenvatinib eller et af de øvrige indholdsstoffer i Kisplyx (angivet i

punkt 6)

hvis du ammer (se punktet nedenfor om Prævention, graviditet og amning).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du tager Kisplyx, hvis du:

har højt blodtryk

er kvinde og kan blive gravid (se punktet om Prævention, graviditet og amning nedenfor)

tidligere har haft hjerteproblemer eller slagtilfælde

har problemer med leveren eller nyrerne

for nylig har gennemgået en operation eller fået strålebehandling

skal igennem en operation. Lægen kan overveje at stoppe Kisplyx, hvis du skal igennem en

større operation, da Kisplyx kan påvirke sårhelingen. Kisplyx kan startes igen, når det vurderes,

at såret er helet tilstrækkeligt

er over 75 år

tilhører en anden etnisk gruppe end hvide eller asiater

vejer under 60 kg

tidligere har haft unormale passager (såkaldte fistler) mellem forskellige organer i kroppen eller

fra et organ til huden.

har eller har haft et aneurisme (udvidelse og svækkelse af en blodårevæg) eller en rift i en

blodårevæg.

Før du tager Kisplyx, vil din læge muligvis kontrollere dit blodtryk og tage nogle blodprøver, for

eksempel kontrollere din lever- eller nyrefunktion og se, om du har et lavt indhold af visse salte og et

højt indhold af skjoldbruskkirtel-stimulerende hormon (TSH) i dit blod. Din læge vil diskutere

resultaterne af disse prøver med dig og beslutte, om du kan få Kisplyx. Du skal muligvis have

behandling med andre lægemidler, tage en lavere dosis Kisplyx eller være ekstra forsigtig på grund af

en øget risiko for bivirkninger.

Hvis du er i tvivl, skal du kontakte lægen, før du tager Kisplyx.

Børn og unge

Kisplyx må ikke anvendes til børn og unge. Virkningen af Kisplyx hos personer under 18 år er ukendt.

Brug af anden medicin sammen med Kisplyx

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin, for nylig har taget anden

medicin eller planlægger at tage anden medicin. Dette omfatter også naturlægemidler og lægemidler

købt uden recept.

Prævention, graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Anvend meget sikker prævention, mens du tager dette lægemiddel og i mindst en måned efter,

du har afsluttet behandlingen.

Tag ikke Kisplyx, hvis du planlægger at blive gravid under behandlingen. Dette skyldes, at det

kan skade barnet alvorligt.

Hvis du bliver gravid, mens du er i behandling med Kisplyx, skal du straks fortælle det til din

læge. Lægen vil hjælpe dig med at beslutte, om behandlingen skal fortsætte.

Du må ikke amme, hvis du tager Kisplyx. Dette skyldes, at lægemidlet kan udskilles i mælken

og kan skade det ammede barn alvorligt.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Kisplyx kan forårsage bivirkninger, der kan påvirke din evne til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Undgå at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, hvis du føler dig svimmel eller er træt.

3.

Sådan skal du tage Kisplyx

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i

tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Hvor meget skal du tage?

Den anbefalede daglige dosis af Kisplyx er 18 mg én gang dagligt (en 10 mg kapsel og to 4 mg

kapsler) sammen med en 5 mg tablet everolimus én gang dagligt.

Hvis du har alvorlige problemer med leveren eller nyrerne, er den anbefalede dosis Kisplyx

10 mg én gang dagligt (en 10 mg kapsel) sammen med en 5 mg tablet everolimus én gang

dagligt.

Din læge kan nedsætte din dosis, hvis du får bivirkninger.

Sådan skal du tage dette lægemiddel

Du kan tage kapslerne sammen med mad eller uden mad.

Slug kapslerne hele sammen med vand eller opløs dem. De opløses, ved at du hælder en

spiseskefuld vand eller æblejuice i et lille glas og kommer kapslerne i væsken uden at knække

eller knuse dem. Lad dem ligge i mindst 10 minutter og omrør i mindst 3 minutter for at opløse

kapselskallerne. Drik blandingen. Efter du har drukket den, hælder du samme mængde vand

eller æblejuice i glasset, hvirvler væsken rundt og drikker den.

Tag kapslerne på nogenlundea samme tidspunkt hver dag.

For at undgå at blive udsat for indholdet i kapslerne må omsorgspersoner ikke åbne kapslerne.

Hvor længe skal du tage Kisplyx?

Du skal normalt blive ved med at tage dette lægemiddel, så længe du har fordele af det.

Hvis du har taget for meget Kisplyx

Hvis du har taget for meget Kisplyx, skal du straks kontakte lægen eller apotekspersonalet. Medbring

lægemiddelpakningen.

Hvis du har glemt at tage Kisplyx

Du må ikke tage en dobbeltdosis (to doser på samme tid) som erstatning for en glemt dosis.

Hvad du skal gøre, hvis du har glemt at tage din dosis, afhænger af, hvor længe der er indtil din næste

dosis.

Hvis der er 12 timer eller længere indtil din næste dosis: tag den glemte dosis, så snart du

kommer i tanker om det. Tag dernæst den næste dosis til normal tid.

Hvis der er mindre end 12 timer til din næste dosis: spring den glemte dosis over. Tag den næste

dosis til normal tid.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Nedenstående bivirkninger kan forekomme med denne medicin.

Fortæl det straks til lægen, hvis du bemærker nogle af de følgende bivirkninger – du kan have

brug for akut lægehjælp:

følelsesløshed eller svækkelse i den ene side af kroppen, svær hovedpine, krampeanfald,

forvirring, talebesvær, synsændringer eller svimmelhedsfølelse - dette kan være tegn på et

slagtilfælde, blødning i hjernen eller være virkninger i hjernen i forbindelse med en kraftig

stigning i blodtrykket.

brystsmerter eller trykken for brystet, smerter i armene, ryggen, halsen eller kæben,

stakåndethed, hurtig eller uregelmæssig puls, hoste, blåfarvning af læber eller fingre, udpræget

træthed - dette kan være tegn på et hjerteproblem, en blodprop i lungerne eller udsivning af luft

fra din lunge og ud i brystet, således at der ikke kan komme luft i lungen.

svære mavesmerter - dette kan skyldes et hul i tarmvæggen eller

en fistel (et hul i tarmen, der

via en rørformet kanal er forbundet med en anden del af kroppen eller huden).

sort, tjærefarvet eller blodig afføring eller ophostning af blod - det kan være tegn på en indre

blødning.

diarré, kvalme og opkastning - det er meget almindelige bivirkninger, der kan blive alvorlige,

hvis de medfører, at du bliver dehydreret (får udpræget væskemangel), hvilket kan føre til

nyresvigt. Din læge kan give dig lægemidler, der kan reducere disse bivirkninger.

Fortæl det straks til lægen, hvis du bemærker nogle af de ovenstående bivirkninger.

Andre bivirkninger omfatter:

Meget almindelig

(kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer)

højt eller lavt blodtryk

appetitløshed eller vægttab

kvalme og opkastning, forstoppelse, diarré, mavesmerter, fordøjelsesbesvær

udpræget træthed eller svækkelse

hæshed

hævede ben

udslæt

tør, øm eller betændt mund, smagsforstyrrelser

smerter i led eller muskler

svimmelhed

hårtab

blødning (hyppigst næseblod, men også andre former for blødninger, såsom blod i urinen, blå

mærker, blødning fra tandkød eller tarmvæg)

søvnbesvær

højt indhold af protein i urinen og blærebetændelse (øget vandladningshyppighed og smerter

ved vandladning)

hovedpine og rygsmerter

rødme, ømhed og hævelse af huden på hænder og fødder (hånd-fod-syndrom)

ændringer i blodprøveresultater for kalium (lavt), calcium (lavt), kolesterol (højt) og

skjoldbruskkirtel-stimulerende hormon (højt)

nedsat aktivitet af skjoldbruskkirtlen (træthed, vægtstigning, forstoppelse, kuldefølelse, tør hud)

lavt antal blodplader, hvilket kan medføre blå mærker og problemer med sårheling

Almindelig

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

tab af væske i kroppen (dehydrering)

hjertebanken

tør hud, fortykning af huden og hudkløe

oppustethed eller luft i tarmen

hjerteproblemer eller blodprop i lungerne (vejrtrækningsbesvær, brystsmerter) eller i andre

organer

utilpashed

slagtilfælde

betændelse i galdeblæren

analfistel (en lille passage, der dannes mellem endetarmsåbningen og den omgivende hud)

ændrede resultater af blodprøver for leverenzymer, hvide blodlegemer (lavt) og magnesium i

blodet (lavt)

ændrede resultater af blodprøve for nyrefunktion samt nyresvigt

forhøjet lipase og amylase (enzymer, som medvirker ved fordøjelsen)

Ikke almindelig

(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

smertefuld infektion eller irritation nær endetarmsåbningen

mini-slagtilfælde

leverskade

svære smerter i den øvre venstre side af maven, hvilket kan være forbundet med feber,

kulderystelser, kvalme og opkastning

betændelse i bugspytkirtlen

problemer med sårheling

Ikke kendt

(nedenstående bivirkninger er blevet rapporteret efter markedsføring af lenvatinib, men

hyppigheden af dem kendes ikke):

andre typer fistler (en unormal forbindelse mellem forskellige organer i kroppen eller fra huden

til en underliggende struktur som halsen eller luftrøret). Symptomerne vil afhænge af, hvor

fistlen er dannet. Kontakt lægen, hvis du oplever nye eller usædvanlige symptomer, såsom

hoste, når du synker.

en udvidelse og svækkelse af en blodårevæg eller en rift i en blodårevæg (aneurismer og

arterielle dissektioner).

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apotekspersonalet. Dette gælder også

mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og hver blister efter Exp.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25°C. Opbevares i den originale blister for at beskytte

mod fugt.

Spørg apotekspersonalet, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du

ikke smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Kisplyx indeholder:

Aktivt stof: lenvatinib.

Kisplyx 4 mg hårde kapsler: - Hver hård kapsel indeholder 4 mg lenvatinib (som mesilat).

Kisplyx 10 mg hårde kapsler: - Hver hård kapsel indeholder 10 mg lenvatinib (som

mesilat).

Øvrige indholdsstoffer: calciumcarbonat, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose,

hydroxypropylcellulose, lav-substitueret hydroxypropylcellulose, talcum. Kapselskallen

indeholder hypromellose, titandioxid (E171), gul jernoxid (E172), rød jernoxid (E172).

Prægeblækket indeholder: shellac, sort jernoxid (172), kaliumhydroxid, propylenglycol.

Udseende og pakningsstørrelser

Kisplyx 4 mg hård kapsel: gullig-rød underdel og en gullig-rød hætte, ca. 14,3 mm lang med

”Є” præget med sort blæk på hætten og ”LENV 4 mg” på underdelen.

Kisplyx 10 mg hård kapsel: gul underdel og en gullig-rød hætte, ca. 14,3 mm lang med ”Є”

præget med sort blæk på hætten og ”LENV 10 mg” på underdelen.

Kapslerne leveres i blistre af polyamid/aluminium/PVC i pakninger med 30, 60 eller 90 hårde

kapsler dækket med aluminiumfolie, hvorigennem kapslerne kan trykkes ud. Ikke alle

pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Eisai GmbH

Lyoner Straße 36

60528 Frankfurt am Main

Tyskland

E-mail: medinfo_de@eisai.net

Fremstiller

Eisai Manufacturing Ltd, Mosquito Way, Hatfield, Herts AL10 9SN, Storbritannien.

Eller

Eisai GmbH

Lyoner Straße 36

60528 Frankfurt am Main

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Eisai SA/NV

Tél/Tel: + 32 (0) 2 502 58 04

Lietuva

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Vokietija)

България

Eisai GmbH

Teл.: + 49 (0) 69 66 58 50

(Германия)

Luxembourg/Luxemburg

Eisai SA/NV

Tél/Tel: + 32 (0) 2 502 58 04

(Belgique/Belgien)

Česká republika

Eisai GesmbH organizačni složka

Tel.: + 420 242 485 839

Magyarország

Eisai GmbH

Tel.: + 49 (0) 69 66 58 50

(Németország)

Danmark

Eisai AB

Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600

(Sverige)

Malta

Eisai GmbH

Tel.: + 49 (0) 69 66 58 50

(Germany)

Deutschland

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

Nederland

Eisai B.V.

Tel: + 31 (0) 900 575 3340

Eesti

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Saksamaa)

Norge

Eisai AB

Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600

(Sverige)

Ελλάδα

Arriani Pharmaceutical S.A.

Τηλ: + 30 210 668 3000

Österreich

Eisai GesmbH

Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0

España

Eisai Farmacéutica, S.A.

Tel: + (34) 91 455 94 55

Polska

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Niemcy)

France

Eisai SAS

Tél: + (33) 1 47 67 00 05

Portugal

Eisai Farmacêutica, Unipessoal Lda

Tel: + 351 214 875 540

Hrvatska

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Njemačka)

Ireland

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Germany)

România

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Germania)

Slovenija

Eisai GmbH

Lyoner Straße 36

60528 Frankfurt am Main

(Nemčija)

Ísland

Eisai AB

Sími: + 46 (0) 8 501 01 600

(Svíþjóð)

Slovenská republika

Eisai GesmbH organizační složka

Tel.: +420 242 485 839

(Česká republika)

Italia

Eisai S.r.l.

Tel: + 39 02 5181401

Suomi/Finland

Eisai AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

(Ruotsi/Sverige)

Κύπρος

Arriani Pharmaceuticals S.A.

Τηλ: + 30 210 668 3000

(Ελλάδα)

Sverige

Eisai AB

Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

Latvija

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Vācija)

United Kingdom

Eisai Europe Ltd.

Tel: + 44 (0) 208 600 1400

Denne indlægsseddel blev senest ændret september 2019.

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i

pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Kisplyx 4 mg hårde kapsler

Kisplyx 10 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Kisplyx 4 mg hårde kapsler

Hver hård kapsel indeholder 4 mg lenvatinib (som mesilat).

Kisplyx 10 mg hårde kapsler

Hver hård kapsel indeholder 10 mg lenvatinib (som mesilat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

Kisplyx 4 mg hårde kapsler

En gullig-rød underdel og en gullig-rød hætte, ca. 14,3 mm lang med ”Є” præget med sort blæk på

hætten og ”LENV 4 mg” på underdelen.

Kisplyx 10 mg hårde kapsler

En gul underdel og en gullig-rød hætte, ca. 14,3 mm lang med ”Є” præget med sort blæk på hætten

og”LENV 10 mg” på underdelen.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Kisplyx er i kombination med everolimus indiceret til behandling af voksne patienter med

fremskredent nyrecellekarcinom (RCC) efter én forudgående behandling rettet mod vaskulær endotel-

vækstfaktor (VEGF).

4.2

Dosering og administration

Behandling med Kisplyx bør påbegyndes og superviseres af sundhedspersonale med erfaring i

anticancer-behandling.

Dosering

Den anbefalede daglige dosis af lenvatinib er 18 mg (én 10 mg kapsel og to 4 mg kapsler) én gang

dagligt i kombination med 5 mg everolimus én gang dagligt. Den daglige dosis af lenvatinib og om

nødvendigt af everolimus skal modificeres i henhold til dosis/toksicitet-behandlingsplanen.

Hvis en patient glemmer en dosis, og den ikke kan tages inden for 12 timer, skal denne dosis springes

over, og den næste dosis skal tages på det normale tidspunkt.

Behandlingen bør fortsætte, så længe klinisk fordel observeres, eller indtil der opstår uacceptabel

toksicitet.

Optimal behandling af kvalme, opkastning og diarré bør påbegyndes før enhver behandlingsafbrydelse

eller reduktion af lenvatinibdosis. Gastrointestinal toksicitet skal behandles aktivt for at reducere

risikoen for udvikling af nedsat nyrefunktion eller nyresvigt (se pkt. 4.4 Nyresvigt og nedsat

nyrefunktion).

Dosisjustering

Behandling af bivirkninger kan kræve doseringsafbrydelse, dosisjustering eller seponering af

kombinationsbehandlingen (se pkt. 4.4). Ved lette til moderate bivirkninger (f.eks. grad 1 eller 2) er

det normalt ikke nødvendigt at afbryde kombinationsbehandlingen, medmindre bivirkningerne ikke

kan tolereres af patienten trods optimal behandling. Svære (f.eks. grad 3) eller intolerable bivirkninger

kræver afbrydelse af lægemiddelkombinationen, indtil reaktionerne forbedres til grad 0-1 eller

baseline

-niveau.

For toksiciteter, der menes at være forbundet med lenvatinib (se tabel 1), kan behandlingen genoptages

med en reduceret dosis lenvatinib, som foreslået i tabel 2, når bivirkningen har fortaget sig eller er

bedret til grad 0-1 eller

baseline

-niveau.

For toksiciteter, der menes at være forbundet med everolimus, bør behandlingen afbrydes, reduceres til

dosering hver 2. dag eller seponeres (se produktresuméet for everolimus for rådgivning om særlige

bivirkninger).

For toksiciteter, der menes at være forbundet med både lenvatinib og everolimus, bør lenvatinib

reduceres (se tabel 2), før everolimus reduceres.

Behandlingen skal seponeres i tilfælde af livstruende reaktioner (f.eks. grad 4), med undtagelse af

laboratorieanomalier, der bedømmes til ikke at være livstruende. I sådanne tilfælde skal de behandles

som svære reaktioner (f.eks. grad 3).

Gradinddelingen er baseret på

National Cancer Institute

(NCI)

Common Terminology Criteria for

Adverse Events

(CTCAE).

Tabel 1

Bivirkninger, hvor justering af lenvatinibdosis er nødvendig

Bivirkning

Sværhedsgrad

Handling

Dosisreduktion og genstart

af lenvatinib

Hypertension

Grad 3

(trods optimal antihypertensiv

behandling)

Afbryd

Fortaget sig til grad 0, 1

eller 2.

Se detaljeret vejledning

i tabel 3 i pkt. 4.4.

Grad 4

Seponer

Må ikke genstartes.

Proteinuri

≥2 g/24 timer

Afbryd

Fortaget sig til under

2 g/24 timer.

Nefrotisk syndrom

-------

Seponer

Må ikke genstartes.

Nedsat nyrefunktion

eller nyresvigt

Grad 3

Afbryd

Fortaget sig til grad 0-1 eller

baseline

-niveau.

Grad 4*

Seponer

Må ikke genstartes.

Kardial dysfunktion

Grad 3

Afbryd

Fortaget sig til grad 0-1 eller

baseline

-niveau.

Grad 4

Seponer

Må ikke genstartes.

PRES/RPLS

Alle grader

Afbryd

Overvej at genstarte ved en

reduceret dosis, hvis det

fortager sig til grad 0-1.

Hepatotoksicitet

Grad 3

Afbryd

Fortaget sig til grad 0-1 eller

baseline

-niveau.

Grad 4*

Seponer

Må ikke genstartes.

Bivirkning

Sværhedsgrad

Handling

Dosisreduktion og genstart

af lenvatinib

Arteriel

tromboemboli

Alle grader

Seponer

Må ikke genstartes.

Blødning

Grad 3

Afbryd

Fortaget sig til grad 0-1.

Grad 4

Seponer

Må ikke genstartes.

Gastrointestinal

perforation eller

fisteldannelse

Grad 3

Afbryd

Fortaget sig til grad 0-1 eller

baseline

-niveau.

Grad 4

Seponer

Må ikke genstartes.

Fistel uden for

mave-tarm-kanalen

Grad 4

Seponer

Må ikke genstartes.

Forlængelse af QT-

interval

QT-interval >500 ms

Afbryd

Fortaget sig til <480 ms eller

baseline

-niveau.

Diarré

Grad 3

Afbryd

Fortaget sig til grad 0-1 eller

baseline

-niveau.

Grad 4 (trods medicinsk

behandling)

Seponer

Må ikke genstartes.

*Grad 4 laboratorieanomalier, der bedømmes som ikke livstruende, kan håndteres som svære

reaktioner (f.eks. grad 3)

Tabel 2

Dosisjustering i forhold til den anbefalede daglige dosis lenvatinib

a

Dosisniveau

Daglig dosis

Antal kapsler

Anbefalet daglig dosis

18 mg oralt én gang dagligt

Én 10 mg kapsel plus to 4 mg kapsler

Første dosisreduktion

14 mg oralt én gang dagligt

Én 10 mg kapsel plus en 4 mg kapsel

Anden dosisreduktion

10 mg oralt én gang dagligt

Én 10 mg kapsel

Tredje dosisreduktion

8 mg oralt én gang dagligt

To 4 mg kapsler

Der foreligger kun begrænsede data for doser under 8 mg.

Særlige populationer

Der foreligger ingen data med kombinationen for de fleste særlige populationer. Nedenstående

oplysninger er afledt fra den kliniske erfaring med enkeltstoffet lenvatinib hos patienter med

differentieret thyreoideacancer (DTC, se produktresuméet for Lenvima).

Alle andre patienter end patienter med svært nedsat lever- eller nyrefunktion (se nedenfor) bør

påbegynde behandlingen med den anbefalede dosis på 18 mg lenvatinib og 5 mg everolimus taget én

gang dagligt, hvorefter dosis bør justeres på basis af individuel tolerabilitet.

Patienter med hypertension

Blodtrykket skal være velkontrolleret før behandling med lenvatinib, og det bør monitoreres

regelmæssigt under behandlingen (se pkt. 4.4). Se også pkt. 4.8 Andre særlige populationer.

Patienter med nedsat leverfunktion

Der foreligger ingen data med kombinationen for patienter med nedsat leverfunktion. Justering af

startdosis af kombinationen på basis af leverfunktion er ikke nødvendig hos patienter med let

(Child-Pugh A) eller moderat (Child-Pugh B) nedsat leverfunktion. Hos patienter med svært

(Child-Pugh C) nedsat leverfunktion er den anbefalede startdosis 10 mg lenvatinib én gang dagligt

med den dosis af everolimus, der anbefales til patienter med svært nedsat leverfunktion i

produktresuméet for everolimus. Yderligere dosisjustering kan være nødvendig på basis af individuel

tolerabilitet. Kombinationen må kun anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion, hvis den

forventede fordel opvejer risikoen. Se også pkt. 4.8 Andre særlige populationer.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Justering af startdosis på basis af nyrefunktion er ikke nødvendig hos patienter med let eller moderat

nedsat nyrefunktion. Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion er den anbefalede startdosis 10 mg

lenvatinib med 5 mg everolimus én gang dagligt. Yderligere dosisjustering kan være nødvendig på

basis af individuel tolerabilitet. Kombinationen er ikke blevet undersøgt hos patienter med

nyresygdom i slutstadiet. Derfor anbefales lenvatinib ikke til disse patienter. Se også pkt. 4.8 Andre

særlige populationer.

Ældre

Justering af startdosis er ikke nødvendig på basis af alder. Der foreligger kun begrænsede data for

patienter ≥ 75 år (se også pkt. 4.8 Andre særlige populationer).

Pædiatrisk population

Lenvatinib bør ikke anvendes til børn under 2 år på grund af sikkerhedsproblemer identificeret i

dyrestudier (se pkt. 5.3). Lenvatinibs sikkerhed og virkning hos børn i alderen 2 til < 18 år er endnu

ikke klarlagt (se pkt. 5.1). Der foreligger ingen data.

Race

Justering af startdosis er ikke nødvendig på basis af race (se pkt. 5.2). Der foreligger begrænsede data

fra anvendelse til patienter af anden etnisk oprindelse end kaukasisk eller asiatisk (se også pkt. 4.8

Andre særlige populationer).

Legemsvægt under 60 kg

Justering af startdosis er ikke nødvendig på basis af legemsvægt. Der er begrænsede data for patienter

med legemsvægt under 60 kg med RCC (se også pkt. 4.8 Andre særlige populationer).

Patienter med høj ECOG-præstationsstatus

Patienter med ECOG- (

Eastern Cooperative Oncology Group

) præstationsstatus på 2 eller derover

blev ekskluderet fra RCC-studiet (se pkt. 5.1). Benefit/risk for disse patienter er ikke blevet evalueret.

Administration

Lenvatinib er til oral anvendelse. Kapslerne skal tages på nogenlunde samme tidspunkt hver dag, med

eller uden mad (se pkt. 5.2). Kapslerne kan synkes hele sammen med vand. For at undgå gentagen

eksponering for indholdet må omsorgspersoner ikke åbne kapslerne.

Alternativt kan lenvatinib-kapslerne, uden at knække eller knuse dem, kommes i en spiseskefuld vand

eller æblejuice i et lille glas, for at danne en suspension. Kapslerne skal være i væsken i mindst

10 minutter og omrøres i mindst 3 minutter for at opløse kapselskallerne. Suspensionen skal sluges.

Efter blandingen er drukket, skal den samme mængde vand eller æblejuice (en spiseskefuld) hældes i

glasset, og det hvirvles rundt et par gange, hvorefter væsken sluges.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Amning (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hypertension

Der er blevet rapporteret om hypertension, der sædvanligvis opstod tidligt i behandlingsforløbet, hos

patienter i behandling med lenvatinib (se pkt. 4.8 Beskrivelse af udvalgte bivirkninger). Blodtrykket

(BT) skal være velkontrolleret før behandling med lenvatinib, og patienter, der vides at være

hypertensive, skal have været i stabil antihypertensiv behandling i mindst 1 uge før behandling med

lenvatinib. Der er rapporteret om alvorlige komplikationer ved dårligt kontrolleret hypertension,

herunder aortadissektion. Tidlig detektion og effektiv behandling af hypertension er vigtig for at

minimere risikoen for doseringsafbrydelse og dosisreduktion af lenvatinib. Behandling med

antihypertensiva skal startes, så snart et forhøjet blodtryk er blevet bekræftet. BT bør kontrolleres efter

1 uges behandling med lenvatinib, derefter hver 2. uge i de første 2 måneder og derefter månedligt.

Den antihypertensive behandling skal individualiseres i henhold til patientens kliniske

omstændigheder og følge standardpraksis. Ved observation af forhøjet blodtryk skal patienter, som

tidligere var normotensive, starte med monoterapi med et antihypertensivum. Hos patienter, der

allerede får antihypertensiva, kan dosis af det aktuelle antihypertensivum eventuelt øges, eller et eller

flere stoffer fra en anden klasse tilføjes. Når det er nødvendigt, kan hypertension behandles som

anbefalet i tabel 3.

Tabel 3

Anbefalet behandling af hypertension

Blodtryksniveau

Anbefalet handling

Systolisk blodtryk ≥ 140 mmHg op

til < 160 mmHg eller

diastolisk blodtryk ≥ 90 mmHg op

til < 100 mmHg

Fortsæt lenvatinib og påbegynd antihypertensiv

behandling, hvis patienten ikke allerede får det

ELLER

Fortsæt med lenvatinib og forhøj dosis af den aktuelle

antihypertensive behandling eller påbegynd

yderligere antihypertensiv behandling

Systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg eller

diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg

trods optimal antihypertensiv behandling

Afbryd lenvatinib

Når systolisk blodtryk ≤ 150 mmHg, diastolisk

blodtryk ≤ 95 mmHg og patienten har været på

en stabil dosis af antihypertensiv behandling i

mindst 48 timer, skal lenvatinib genoptages

med en reduceret dosis (se pkt. 4.2)

Livstruende konsekvenser

(malign hypertension, neurologisk

funktionsforstyrrelse eller hypertensiv krise)

Akut intervention er indiceret. Seponer lenvatinib og

påbegynd passende behandling.

Aneurismer og arterielle dissektioner

Brug af VEGF-hæmmere hos patienter med eller uden hypertension kan fremme dannelse af

aneurismer og/eller arterielle dissektioner. Inden indledning af behandling med lenvatinib bør denne

risiko overvejes nøje for patienter med risikofaktorer såsom hypertension eller tidligere aneurisme.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende meget sikker kontraception, mens de tager lenvatinib og i

1 måned efter behandlingsophør (se pkt. 4.6). Det er aktuelt ukendt, om lenvatinib øger risikoen for

tromboemboliske hændelser, når det kombineres med orale kontraceptiva.

Proteinuri

Der er blevet rapporteret proteinuri hos patienter i behandling med lenvatinib, hvilket sædvanligvis

opstod tidligt i behandlingsforløbet (se pkt. 4.8 Beskrivelse af udvalgte bivirkninger). Protein i urinen

bør monitoreres regelmæssigt. Hvis proteinuri ≥ 2+ detekteres med urinstix, kan doseringsafbrydelse,

dosisjustering eller seponering være nødvendig (se pkt. 4.2). Der er blevet rapporteret om tilfælde af

nefrotisk syndrom hos patienter, som fik lenvatinib. Lenvatinib skal seponeres i tilfælde af nefrotisk

syndrom.

Nyresvigt og nedsat nyrefunktion

Nedsat nyrefunktion og nyresvigt er blevet rapporteret hos patienter i behandling med lenvatinib (se

pkt. 4.8 Beskrivelse af udvalgte bivirkninger). Den primære identificerede risikofaktor var dehydrering

og/eller hypovolæmi på grund af gastrointestinal toksicitet. Gastrointestinal toksicitet skal behandles

aktivt for at reducere risikoen for udvikling af nedsat nyrefunktion eller nyresvigt. Der skal udvises

forsigtighed hos patienter, der får lægemidler med virkning på renin-angiotension-aldosteron-

systemet, da der er en potentielt højere risiko for akut nyresvigt med denne kombinationsbehandling.

Doseringsafbrydelse, dosisjustering eller seponering kan være nødvendig (se pkt. 4.2).

Initialdosis af lenvatinib skal justeres hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).

Kardial dysfunktion

Kardial dysfunktion (< 1 %) og nedsat venstre ventrikel uddrivningsfraktion er blevet rapporteret hos

patienter i behandling med lenvatinib (se pkt. 4.8 Beskrivelse af udvalgte bivirkninger). Patienterne

bør overvåges for kliniske symptomer eller tegn på hjertedekompensation, da doseringsafbrydelse,

dosisjustering eller seponering kan være nødvendig (se pkt. 4.2).

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)/reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom

(RPLS)

PRES (også kaldet RPLS) er blevet rapporteret hos patienter i behandling med lenvatinib (< 1 %, se

pkt. 4.8 Beskrivelse af udvalgte bivirkninger). PRES er en neurologisk sygdom, der kan vise sig med

hovedpine, krampeanfald, letargi, konfusion, ændret psykisk funktion, blindhed og andre visuelle eller

neurologiske forstyrrelser. Let til svær hypertension kan være til stede. MR-scanning er nødvendig for

at bekræfte diagnosen PRES. Passende forholdsregler bør tages for at kontrollere blodtrykket (se

pkt. 4.4 Hypertension). Hos patienter med symptomer på PRES kan doseringsafbrydelse,

dosisjustering eller seponering være nødvendig (se pkt. 4.2).

Hepatotoksicitet

De leverrelaterede bivirkninger, der hyppigst blev rapporteret hos patienter i behandling med

lenvatinib, omfattede forhøjet alanin-aminotransferase, forhøjet aspartat-aminotransferase og forhøjet

bilirubin i blodet. Der er blevet rapporteret leversvigt og akut hepatitis (< 1 %, se pkt. 4.8 Beskrivelse

af udvalgte bivirkninger) hos patienter i behandling med lenvatinib. Tilfældene med leversvigt blev

generelt rapporteret hos patienter med progressive levermetastaser. Leverfunktionsprøver bør

monitoreres, før behandling indledes, derefter hver 2. uge i de første 2 måneder og derefter månedligt

under behandlingen. I tilfælde af hepatotoksicitet kan doseringsafbrydelse, dosisjustering eller

seponering være nødvendig (se pkt. 4.2).

Initialdosis af lenvatinib skal justeres hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).

Arteriel tromboemboli

Arteriel tromboemboli (apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi og myokardieinfarkt) er blevet

rapporteret hos patienter i behandling med lenvatinib (se pkt. 4.8 Beskrivelse af udvalgte

bivirkninger). Lenvatinib er ikke blevet undersøgt hos patienter, som har haft en arteriel tromboemboli

inden for de seneste 6 måneder, og bør derfor anvendes med forsigtighed hos sådanne patienter. Der

skal tages en beslutning om behandling efter vurdering af den enkelte patients benefit/risk-forhold.

Lenvatinib bør seponeres efter en arteriel trombotisk hændelse.

Blødning

Alvorlige tumorrelaterede blødninger, herunder blødning med dødelig udgang, er forekommet i

kliniske studier og er blevet rapporteret efter markedsføring (se pkt. 4.8 Beskrivelse af udvalgte

bivirkninger). Ved overvågning efter markedsføring forekom alvorlige og dødelige karotidarterie-

blødninger hyppigere hos patienter med anaplastisk thyreoideakarcinom (ATC) end med DTC eller

andre tumortyper. Graden af tumorinvasion/infiltration i større blodkar (f.eks. karotidarterien) bør

tages i betragtning på grund af den mulige risiko for svær blødning forbundet med tumorsvind/nekrose

efter behandling med lenvatinib. Nogle tilfælde af blødning er opstået sekundært til tumorsvind og

fisteldannelse, f.eks. trakeoøsofageale fistler. Der er blevet rapporteret dødelige tilfælde af intrakranial

blødning hos patienter med eller uden hjernemetastaser. Blødning andre steder end i hjernen (f.eks.

trakealt, intraabdominalt, i lunge) er også blevet rapporteret.

I tilfælde af blødning kan behandlingsafbrydelse, dosisjustering eller seponering være nødvendig (se

pkt. 4.2, tabel 2).

Gastrointestinal perforation og fisteldannelse

Gastrointestinal perforation eller fisteldannelse er blevet rapporteret hos patienter i behandling med

lenvatinib (se pkt. 4.8 Beskrivelse af udvalgte bivirkninger). I de fleste tilfælde opstod gastrointestinal

perforation og fisteldannelse hos patienter med risikofaktorer, såsom tidligere kirurgi eller

strålebehandling. I tilfælde af gastrointestinal perforation eller fisteldannelse kan doseringsafbrydelse,

dosisjustering eller seponering være nødvendig (se pkt. 4.2).

Fistel uden for mave-tarm-kanalen

Patienter kan have en øget risiko for udvikling af fistler, når de behandles med lenvatinib. Tilfælde af

fisteldannelse eller forstørrelse, der involverer andre dele af kroppen end mave eller tarme, er

observeret i kliniske studier og efter markedsføring (f.eks. trakeal, trakeoøsofageal, øsofageal og kutan

fistel samt fistel i de kvindelige kønsorganer). Pneumothorax er ligeledes blevet rapporteret med og

uden tydelig evidens for en bronkopleural fistel. Nogle rapporter om fistler og pneumothorax opstod i

forbindelse med tumorregression eller -nekrose. Tidligere kirurgi og strålebehandling kan være

medvirkende risikofaktorer. Lungemetastaser kan også øge risikoen for pneumothorax. For at undgå

forværring bør lenvatinibbehandling ikke påbegyndes hos patienter med fistel, og lenvatinib bør

seponeres permanent hos patienter med øsofageal eller trakeobronkial involvering og ved enhver

grad 4 fistel (se pkt. 4.2). Der foreligger begrænset information om behandlingsafbrydelse eller

dosisreduktion til håndtering af andre hændelser, men der blev observeret en forværring i nogle

tilfælde, og der skal udvises forsigtighed. Lenvatinib kan som andre stoffer i den samme klasse have

negativ indvirkning på sårhelingsprocessen.

Forlængelse af QT-interval

Forlængelse af QT/QTc-intervallet er blevet rapporteret med en højere forekomst hos patienter i

behandling med lenvatinib end hos patienter i placebogruppen (se pkt. 4.8 Beskrivelse af udvalgte

bivirkninger). Der skal tages elektrokardiogram på alle patienter med speciel bevågenhed hos patienter

med medfødt langt QT-syndrom, kongestivt hjertesvigt, bradyarytmi og patienter i behandling med

lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet, herunder klasse Ia- og III-antiarytmika. Lenvatinib

bør pauseres i tilfælde af forlængelse af QT-intervallet til over 500 ms. Lenvatinib bør genoptages med

en reduceret dosis, når QTc-forlængelsen har fortaget sig til < 480 ms eller til

baseline

-niveau.

Elektrolytforstyrrelser, såsom hypokaliæmi, hypokalcæmi eller hypomagnesiæmi, øger risikoen for

QT-forlængelse. Derfor bør elektrolytanomalier kontrolleres og korrigeres hos alle patienter, før de

starter behandling. Periodisk monitorering af ekg og elektrolytter (magnesium, kalium og calcium) i

løbet af behandlingen bør overvejes. Calciumniveauet i blodet bør monitoreres mindst 1 gang om

måneden, og calcium skal gives efter behov i løbet af behandlingen med lenvatinib.

Lenvatinibbehandlingen bør afbrydes eller dosis justeres efter behov, afhængigt af sværhedsgrad og

persistens af hypokalcæmi samt tilstedeværelse af ekg-ændringer.

Hæmning af suppression af thyreoideastimulerende hormon/thyreoideadysfunktion

Der er blevet rapporteret hypotyreoidisme hos patienter i behandling med lenvatinib (se pkt. 4.8

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger). Thyreoideafunktionen bør monitoreres, før behandling med

lenvatinib indledes og periodisk derefter. Hypotyreoidisme bør behandles i henhold til standardpraksis

for at opretholde en eutyroid tilstand.

Lenvatinib hæmmer eksogen thyreoideasuppression (se pkt. 4.8 Beskrivelse af udvalgte bivirkninger).

Thyreoideastimulerende hormon (TSH) bør monitoreres regelmæssigt, og behandling med

thyreoideahormon bør justeres, så der opnås passende TSH-niveauer i henhold til patientens

terapeutiske mål.

Diarré

Diarré er blevet hyppigt rapporteret hos patienter i behandling med lenvatinib og opstår normalt tidligt

i behandlingsforløbet (se pkt. 4.8 Beskrivelse af udvalgte bivirkninger). Behandling af diarré skal

straks iværksættes for at undgå dehydrering. Lenvatinib bør seponeres i tilfælde af vedvarende grad 4

diarré trods behandling.

Komplikationer ved sårheling

Der er ikke udført formelle studier af lenvatinibs indvirkning på sårheling. Der er rapporteret om

nedsat sårheling hos patienter, som fik lenvatinib. Midlertidig afbrydelse af lenvatinib bør overvejes

hos patienter, der skal igennem større kirurgiske indgreb. Der er begrænset klinisk erfaring med

tidspunktet for genoptagelse af lenvatinib efter et større kirurgisk indgreb. Derfor skal beslutningen

om at genoptage lenvatinib efter et større kirurgisk indgreb baseres på en klinisk vurdering af

tilstrækkelig sårheling.

Særlige populationer

Der foreligger kun begrænsede data for patienter af anden etnisk oprindelse end kaukasisk eller

asiatisk og for patienter ≥ 75 år. I lyset af den reducerede tolerabilitet af lenvatinib hos asiatiske og

ældre patienter bør lenvatinib anvendes med forsigtighed hos sådanne patienter (se pkt. 4.8, Andre

særlige populationer).

Der foreligger ingen data for anvendelse af lenvatinib umiddelbart efter sorafenib eller andre

anticancer-behandlinger, og der kan være en mulig risiko for additiv toksicitet, medmindre der er en

tilstrækkelig udvaskningsperiode mellem behandlingerne. Den korteste udvaskningsperiode i kliniske

studier var 4 uger.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Indvirkning af andre lægemidler på lenvatinib

Kemoterapeutika

Samtidig administration af lenvatinib, carboplatin og paclitaxel har ingen signifikant indvirkning på

farmakokinetikken for nogen af disse 3 stoffer.

Lenvatinibs indvirkning på andre lægemidler

CYP3A4-substrater

Et klinisk studie af lægemiddelinteraktion hos cancerpatienter viste, at plasmakoncentrationerne af

midazolam (et følsomt CYP3A- og Pgp-substrat) ikke blev ændret ved tilstedeværelse af lenvatinib.

Der forventes derfor ingen signifikant lægemiddelinteraktion mellem lenvatinib og andre

CYP3A4/Pgp-substrater.

Orale kontraceptiva

Det er aktuelt ukendt, om lenvatinib kan reducere virkningen af hormonale kontraceptiva, og derfor

skal kvinder, der anvender orale hormonale kontraceptiva, tilføje en barrieremetode (se pkt. 4.6).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i fertil alder/kontraception hos kvinder

Kvinder i den fertile alder skal undgå at blive gravide og anvende meget sikker kontraception, mens de

er i behandling med lenvatinib og mindst en måned efter behandlingsophør. Det er aktuelt ukendt, om

lenvatinib kan reducere virkningen af hormonale kontraceptiva, og derfor skal kvinder, der anvender

orale hormonale kontraceptiva, tilføje en barrieremetode.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af lenvatinib til gravide kvinder. Lenvatinib var embryotoksisk og

teratogent ved administration til rotter og kaniner (se pkt. 5.3).

Lenvatinib bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt og først efter en

nøje afvejning af behovet for at behandle moderen og risikoen for fosteret.

Amning

Det er ukendt, om lenvatinib udskilles i human mælk. Lenvatinib og dets metabolitter udskilles i

rottemælk (se pkt. 5.3).

En risiko for nyfødte eller spædbørn kan ikke udelukkes, og derfor er lenvatinib kontraindiceret under

amning (se pkt. 4.3).

Fertilitet

Virkningerne hos mennesker er ukendte. Der er imidlertid blevet observeret testikeltoksicitet og

ovarietoksicitet hos rotter, hunde og aber (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Lenvatinib påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner på grund af

bivirkninger som træthed og svimmelhed. Patienter, der oplever sådanne symptomer, skal udvise

forsigtighed, når de fører motorkøretøj eller betjener maskiner.

4.8

Bivirkninger

Oversigt af sikkerhedsprofilen

Sikkerhedsprofilen for lenvatinib i kombination med everolimus er baseret på data fra 62 personer,

hvilket kun gør det muligt at karakterisere almindelige bivirkninger hos RCC-patienter.

Bivirkningerne opstillet i dette afsnit er baseret på de kombinerede sikkerhedsdata fra 62 RCC-

patienter (se pkt. 5.1) og 458 patienter med differentieret thyreoideakarcinom (DTC) (se

produktresuméet for Lenvima).

De hyppigst rapporterede bivirkninger hos patientpopulationerne med RCC og DTC (forekom hos

≥ 30 % af patienterne) var diarré (80,6 %), hypertension (70,1 %)*, træthed (59,7 %), nedsat appetit

(53,7 %), vægttab (52,6 %)*, opkastning (48,4 %), kvalme (45,2 %), proteinuri (38,9 %)*, stomatitis

(36,9 %)*, hovedpine (35,8 %)*, dysfoni (35,6 %)*, palmoplantar erytrodysæstesisyndrom (PPE)

(34,1 %)*, perifert ødem (33,9 %) og hyperkolesterolæmi (30,6 %). Hypertension og proteinuri havde

en tendens til at forekomme tidligt i behandlingen med lenvatinib (se pkt. 4.4 og 4.8 Beskrivelse af

udvalgte bivirkninger). Hyppigheder markeret med * er fra patientpopulationen med DTC.

De vigtigste alvorlige bivirkninger var nyresvigt og nedsat nyrefunktion (11,3 %), arteriel

tromboemboli (3,9 %)*, hjertesvigt (1,6 %), cerebral blødning (1,6 %), intrakranial tumorblødning

(0,7 %)*, PRES/RPLS (0,2 %)* og leversvigt (0,2 %)*. Hyppigheder markeret med * er fra

patientpopulationen med DTC.

I RCC-studiet (se pkt. 5.1) medførte bivirkninger dosisreduktion hos 67,7 % af patienterne og

seponering hos 18 (29,0 %). De hyppigste bivirkninger (≥5 %), der medførte dosisreduktion i gruppen

behandlet med lenvatinib plus everolimus, var diarré (21,0 %), trombocytopeni (6,5 %) og opkastning

(6,5 %).

Tabel over bivirkninger fra RCC- og DTC-studier

De observerede bivirkninger i kliniske studier med RCC og DTC var sammenlignelige. Bivirkninger,

der opstår hyppigere med kombinationsbehandling sammenlignet med lenvatinib-monoterapi, er

hypotyreoidisme (herunder forhøjet thyreoideastimulerende hormon i blodet), hyperkolesterolæmi og

svær diarré.

Bivirkninger observeret i kliniske studier og rapporteret ved anvendelse af lenvatinib efter

markedsføring er opstillet i tabel 4.

Hyppighederne defineres som:

Meget almindelig (≥ 1/10)

Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10)

Ikke almindelig (1/1.000 til <1/100)

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

Inden for hver hyppighedskategori er bivirkningerne opstillet efter faldende sværhedsgrad.

Tabel 4

Bivirkninger rapporteret hos patienter i behandling med lenvatinib

Systemorganklasse

(MedDRA-

terminologi

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke

kendt

Infektioner og

parasitære sygdomme

Urinvejsinfektion

Perianal absces

Blod og lymfesystem

Trombocytopeni

Lymfopeni

Miltinfarkt

Det endokrine system

Hypotyroidisme

Forhøjet niveau af

thyreoideastimulere

nde hormon i

blodet‡

Metabolisme og

ernæring

Hypokalcæmi‡

Hyperkolesterolæmi

Hypokaliæmi

Appetitløshed

Vægttab

Dehydrering

Hypomagnesiæmi

Psykiske forstyrrelser

Søvnløshed

Nervesystemet

Svimmelhed

Hovedpine

Dysgeusi

Apopleksi

Posteriort

reversibelt

encefalopatisynd

Monoparese

Transitorisk

cerebral iskæmi

Hjerte

Myokardieinfarkt

c,†

Hjertesvigt

QT-forlængelse i

Nedsat

uddrivningsfraktion

Vaskulære

sygdomme

Blødning

d, †,‡

Hypertension

e,‡

Hypotension

Aneurisme

r og

arterielle

dissektion

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dysfoni

Lungeemboli

Pneumothorax

Mave-tarm-kanalen

Diarré

‡**

Gastrointestinale og

abdominale smerter

Opkastning

Kvalme

Oral inflammation

Orale smerter

Obstipation

Dyspepsi

Mundtørhed

Analfistel

Flatulens

Forhøjet lipase

Forhøjet amylase

Pancreatitis

Systemorganklasse

(MedDRA-

terminologi

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke

kendt

Lever og galdeveje

Forhøjet aspartat-

aminotransferase

Hypoalbuminæmi

Forhøjet alanin-

aminotransferase

Forhøjet basisk

fosfatase i blodet

Unormal

leverfunktion

Forhøjet gamma-

glutamyltransferase

Forhøjet bilirubin i

blodet

Kolecystitis

Hepatocellulær

skade/hepatitis

Hud og subkutane

væv

Palmoplantar

erytrodysæstesisynd

Erytem i håndfladen

Udslæt

Alopeci

Hyperkeratose

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Rygsmerter

Artralgi

Myalgi

Ekstremitetssmerter

Muskuloskeletale

smerter

Nyrer og urinveje

Proteinuri

Nyresvigt

j, †, ‡

Nedsat nyrefunktion

Forhøjet kreatinin i

blodet

Forhøjet urinstof i

blodet

Nefrotisk

syndrom

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Træthed

Asteni

Perifert ødem

Utilpashed

Nedsat heling

Fistel uden

for mave-

tarm-

kanalen

Medical Dictionary for Regulatory Activities

(MedDRA) version 17.1. De foretrukne termer er

blevet reorganiseret til de systemorganklasser, der er mest relevant for målorganet.

Disse bivirkninger forekommer hyppigere med kombinationsbehandling sammenlignet med

lenvatinib-monoterapi

Identificeret ved anvendelse efter markedsføring af lenvatinib.

Omfatter tilfælde med dødelig udgang.

‡:

Se pkt. 4.8 ”Beskrivelse af udvalgte bivirkninger” for yderligere karakterisering.

Følgende termer er blevet kombineret:

Trombocytopeni omfatter trombocytopeni og nedsat antal trombocytter. Lymfopeni omfatter

lymfopeni og nedsat antal lymfocytter.

Hypomagnesiæmi omfatter hypomagnesiæmi og nedsat niveau af magnesium i blodet.

Hyperkolesterolæmi omfatter hyperkolesterolæmi og forhøjet niveau af kolesterol i blodet.

Myokardieinfarkt omfatter myokardieinfarkt og akut myokardieinfarkt.

Blødning omfatter: epistaxis, hæmoptyse, hæmaturi, kontusion, hæmatokeksi, gingivalblødning,

petekkier, pulmonal blødning, rektalblødning, blod i urinen, hæmatom, vaginalblødning,

konjunktival blødning, blødende hæmorroider, intrakranial tumorblødning, laryngeal blødning,

ekkymose, øget tendens til at få blå mærker, blødning efter indgreb, purpura, hudblødning,

aneurismeruptur, arteriel blødning, øjenblødning, gastrisk blødning, blødende gastroduodenitis,

gastrointestinal blødning, hæmatemese, blødning, hjerneblødning, melæna, metroragi, blødning

i neglebånd, hæmothorax, postmenopausal blødning, blødende proktitis, renalt hæmatom,

miltblødning, splinterblødninger, subaraknoid blødning, trakeal blødning, tumorblødning.

Hypertension omfatter: hypertension, hypertensiv krise, forhøjet diastolisk blodtryk og forhøjet

blodtryk.

Gastrointestinale og abdominale smerter omfatter: abdominalt ubehag, abdominalsmerter,

smerter i nedre del af abdomen, smerter i øvre del af abdomen, ømhed i abdomen, epigastriske

gener og gastrointestinale smerter.

Oral inflammation omfatter: aftøs ulcus, stomatitis, glossitis, mundsår og mucosainflammation.

Orale smerter omfatter: orale smerter, glossodyni og orofaryngeale smerter.

Hepatocellulær skade og hepatitis omfatter: lægemiddelinduceret leverskade, leversteatose og

kolestatisk leverskade.

Nyresvigt omfatter: akut prærenalt svigt, nyresvigt, akut nyreskade og renal tubulær nekrose.

Fistel uden for mave-tarm-kanalen omfatter tilfælde af fistler uden for mave og tarme, såsom

trakeal, trakeoøsofageal, øsofageal fistel samt fistel i de kvindelige kønsorganer og kutan fistel.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hypertension (se pkt. 4.4)

I RCC-studiet (se pkt. 5.1) blev hypertension rapporteret hos 41,9 % af patienterne i lenvatinib plus

everolimus-gruppen (forekomsten af grad 3 eller grad 4 hypertension var 12,9 %) og hos 10,0 % i

everolimus-gruppen (forekomsten af grad 3 eller grad 4 hypertension var 2,0 %). Mediantiden til start

var 4,9 uger (alle grader) og 6,9 uger (grad ≥3) i lenvatinib plus everolimus-gruppen.

I DTC-studiet (se produktresuméet for Lenvima) blev hypertension (herunder hypertension,

hypertensiv krise, forhøjet diastolisk blodtryk og forhøjet blodtryk) rapporteret hos 72,8 % af

patienterne i lenvatinib-gruppen og hos 16,0 % i placebogruppen. Mediantiden til start i lenvatinib-

gruppen var 16 dage. Reaktioner af grad 3 eller derover (herunder 1 grad 4 reaktion) forekom hos

44,4 % af patienterne i lenvatinib-gruppen sammenlignet med 3,8 % i placebogruppen. De fleste

tilfælde blev bedre eller fortog sig efter doseringsafbrydelse eller dosisreduktion, hos hhv. 13,0 % og

13,4 % af patienterne. Hos 1,1 % af patienterne medførte hypertension permanent seponering.

Proteinuri (se pkt. 4.4)

I RCC-studiet (se pkt. 5.1) blev proteinuri rapporteret hos 30,6 % af patienterne i lenvatinib plus

everolimus-gruppen (8,1 % var grad ≥ 3) og hos 14,0 % i everolimus-gruppen (2,0 % var grad ≥ 3).

Mediantiden til start af proteinuri var 6,1 uger (alle grader) og 20,1 uger (grad ≥ 3) i lenvatinib plus

everolimus-gruppen. Proteinuri medførte permanent seponering hos 4,8 % af patienterne.

I DTC-studiet (se produktresuméet for Lenvima) blev proteinuri rapporteret hos 33,7 % af patienterne

i lenvatinib-gruppen og hos 3,1 % i placebogruppen. Mediantiden til start var 6,7 uger. Grad 3

reaktioner forekom hos 10,7 % af patienterne i lenvatinib-gruppen og hos ingen i placebogruppen.

Hovedparten af tilfælden blev bedre eller fortog sig efter doseringsafbrydelse eller dosisreduktion, hos

hhv. 16,9 % og 10,7 % af patienterne. Proteinuri medførte permanent seponering hos 0,8 % af

patienterne.

Nyresvigt og nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4)

I RCC-studiet (se pkt. 5.1) udviklede 8,1 % af patienterne i lenvatinib plus everolimus-gruppen

nyresvigt, og 3,2 % udviklede nedsat nyrefunktion (9,7 % af patienterne havde grad 3 nyresvigt eller

nedsat nyrefunktion). I everolimus-gruppen udviklede 2,0 % af patienterne nyresvigt (2,0 % var

grad 3).

I DTC-studiet (se produktresuméet for Lenvima) udviklede 5,0 % af patienterne nyresvigt, og 1,9 %

udviklede nedsat nyrefunktion (3,1 % af patienterne havde grad ≥ 3 nyresvigt eller nedsat

nyrefunktion). I placebogruppen udviklede 0,8 % af patienterne nyresvigt eller nedsat nyrefunktion

(0,8 % var grad ≥ 3).

Kardial dysfunktion (se pkt. 4.4)

I RCC-studiet (se pkt. 5.1) blev der rapporteret nedsat uddrivningsfraktion/hjertesvigt hos 4,8 % af

patienterne i lenvatinib plus everolimus-gruppen (3,2 % var grad ≥ 3) og hos 4,0 % i everolimus-

gruppen (2,0 % var grad ≥ 3). Mediantiden til fremkomst af nedsat uddrivningsfraktion eller

hjertesvigt var 15,7 uger (alle grader) og 32,8 uger (grad ≥ 3) i lenvatinib plus everolimus-gruppen.

I DTC-studiet (se produktresuméet for Lenvima) blev der rapporteret nedsat

uddrivningsfraktion/hjertesvigt hos 6,5 % af patienterne (1,5 % var grad ≥ 3) i lenvatinib-gruppen og

hos 2,3 % i placebogruppen (ingen var grad ≥ 3).

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)/reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom

(RPLS) (se pkt. 4.4)

I RCC-studiet (se pkt. 5.1) var der 1 tilfælde af PRES (grad 3) i lenvatinib-gruppen, og dette opstod

efter 18,4 ugers behandling. Der var ingen rapporter i grupperne med lenvatinib plus everolimus eller

everolimus-monoterapi.

I DTC-studiet (se produktresuméet for Lenvima) var der 1 tilfælde af PRES (grad 2) i lenvatinib-

gruppen, og ingen rapporter for placebogruppen.

Blandt 1.166 patienter behandlet med lenvatinib var der 4 tilfælde (0,3 %) af PRES (alle var grad 3

eller 4), som alle fortog sig efter behandling og/eller doseringsafbrydelse eller permanent seponering.

Hepatotoksicitet (se pkt. 4.4)

I RCC-studiet (se pkt. 5.1) var de hyppigst rapporterede leverrelaterede bivirkninger i lenvatinib plus

everolimus-gruppen forhøjede leverenzymer, herunder forhøjet alanin-aminotransferase (9,7 %),

aspartat-aminotransferase (4,8 %), basisk fosfatase (4,8 %) og blod-bilirubin (3,2 %). Mediantiden til

start af leverrelaterede reaktioner var 6,7 uger (alle grader) og 14,2 uger (grad ≥ 3) i lenvatinib plus

everolimus-gruppen. Grad 3 leverrelaterede reaktioner forekom hos 3,2 % af patienterne i lenvatinib

plus everolimus-gruppen. Leverrelaterede reaktioner medførte doseringsafbrydelse og dosisreduktion

hos hhv. 1,6 % og 1,6 % af patienterne og permanent seponering hos 3,2 % af patienterne.

I DTC-studiet (se produktresuméet for Lenvima) var de hyppigst rapporterede leverrelaterede

bivirkninger hypoalbuminæmi (9,6 % lenvatinib

versus

1,5 % placebo) og forhøjede leverenzymer,

herunder forhøjet alanin-aminotransferase (7,7 % lenvatinib

versus

0 placebo), aspartat-

aminotransferase (6,9 % lenvatinib

versus

1,5 % placebo) og blod-bilirubin (1,9 % lenvatinib

versus

0 placebo). Mediantiden til start af leverrelaterede reaktioner i lenvatinib-gruppen var 12,1 uger.

Leverrelaterede reaktioner af grad 3 eller derover (herunder 1 grad 5 tilfælde af leversvigt) forekom

hos 5,4 % af patienterne i lenvatinib-gruppen sammenlignet med 0,8 % i placebogruppen.

Leverrelaterede reaktioner medførte doseringsafbrydelse og dosisreduktion hos hhv. 4,6 % og 2,7 % af

patienterne og permanent seponering hos 0,4 %.

Blandt 1.166 patienter i behandling med lenvatinib var der 3 tilfælde (0,3 %) af leversvigt, alle med

dødelig udgang. Et tilfælde forekom hos en patient uden levermetastaser. Der var også et tilfælde af

akut hepatitis hos en patient uden levermetastaser.

Arteriel tromboemboli (se pkt. 4.4)

I RCC-studiet (se pkt. 5.1) blev der rapporteret arteriel tromboemboli hos 1,6 % af patienterne i

lenvatinib plus everolimus-gruppen. Tid til fremkomst var 69,6 uger. I everolimus-gruppen blev der

rapporteret arteriel tromboemboli hos 6,0 % af patienterne (4,0 % var grad ≥ 3). I DTC-studiet (se

produktresuméet for Lenvima) blev arteriel tromboemboli rapporteret hos 5,4 % af patienterne i

lenvatinib-gruppen og hos 2,3 % i placebogruppen.

Blandt 1.166 patienter behandlet med lenvatinib var der 5 tilfælde (0,4 %) af arteriel tromboemboli

(3 tilfælde af myokardieinfarkt og 2 cerebrovaskulære tilfælde) med dødelig udgang.

Blødning (se pkt. 4.4)

I RCC-studiet (se pkt. 5.1) blev blødning rapporteret hos 38,7 % (8,1 % var grad ≥ 3) af patienterne i

lenvatinib plus everolimus-gruppen. Reaktioner, der opstod med en forekomst på ≥ 2,0 %, var:

epistaxis (22,6 %), hæmaturi (4,8 %), hæmatom (3,2 %) og gastrisk blødning (3,2 %). Mediantiden til

første symptom var 10,2 uger (alle grader) og 7,6 uger (grad ≥ 3) i lenvatinib plus everolimus-

gruppen. Forekomsten af alvorlig blødning var 4,8 % (cerebral blødning, gastrisk blødning og

hæmartrose). 3,2 % af patienterne i lenvatinib plus everolimus-gruppen seponerede behandlingen som

følge af en blødningshændelse. Der var et tilfælde af dødelig cerebral blødning i lenvatinib plus

everolimus-gruppen og et tilfælde af dødelig intrakranial blødning i lenvatinib-gruppen.

I DTC-studiet (se produktresuméet for Lenvima) blev blødning rapporteret hos 34,9 % (1,9 % var grad

≥ 3) af patienterne i lenvatinib-gruppen

versus

18,3 % (3,1 % var grad ≥ 3) i placebogruppen.

Reaktioner, der opstod med en forekomst på ≥ 0,75 % over placebo, var: epistaxis (11,9 %), hæmaturi

(6,5 %), kontusion (4,6 %), gingivalblødning (2,3 %), hæmatokeksi (2,3 %), rektalblødning (1,5 %),

hæmatom (1,1 %), blødende hæmorroider (1,1 %), laryngeal blødning (1,1 %), petekkier (1,1 %) og

intrakranial tumorblødning (0,8 %). I dette studie var der 1 tilfælde af dødelig intrakranial blødning

blandt 16 patienter, der fik lenvatinib og havde CNS-metastaser ved

baseline

Mediantiden til første forekomst hos patienter i lenvatinib-gruppen var 10,1 uger. Der blev ikke

observeret nogen forskelle mellem lenvatinib- og placebogruppen hvad angår alvorlige reaktioner

(3,4 %

versus

3,8 %), reaktioner, der medførte for tidlig seponering (1,1 %

versus

1,5 %), eller

reaktioner, der medførte doseringsafbrydelse (3,4 %

versus

3,8 %) eller dosisreduktion (0,4 %

versus

Blandt 1.166 patienter i behandling med lenvatinib blev blødning af grad 3 eller højere rapporteret hos

2 % af patienterne, 3 patienter (0,3 %) havde en grad 4 blødning, og 5 patienter (0,4 %) havde en

grad 5 reaktion, herunder arteriel blødning, hjerneblødning, intrakranial tumorblødning, hæmoptyse og

tumorblødning.

Hypokalcæmi (se pkt. 4.4 Forlængelse af QT-intervallet)

I RCC-studiet (se pkt. 5.1) blev hypokalcæmi rapporteret hos 8,1 % af patienterne i lenvatinib plus

everolimus-gruppen (3,2 % var grad ≥ 3) og hos 4,0 % i everolimus-gruppen (ingen var grad ≥ 3).

Mediantiden til første symptomer på hypokalcæmi var 28,3 uger (alle grader) og 45,9 uger (grad ≥ 3) i

lenvatinib plus everolimus-gruppen. Der var en grad 4 reaktion. Ingen tilfælde af hypokalcæmi

nødvendiggjorde dosisreduktion eller doseringsafbrydelse, og ingen patienter seponerede

behandlingen på grund af hypokalcæmi.

I DTC-studiet (se produktresuméet for Lenvima) blev hypokalcæmi rapporteret hos 12,6 % af

patienterne i lenvatinib-gruppen og hos 0 % i placebogruppen. Mediantiden til første start i lenvatinib-

gruppen var 11,1 uger. Reaktioner af sværhedsgrad 3 eller 4 forekom hos 5,0 % af patienterne i

lenvatinib-gruppen. De fleste reaktioner fortog sig efter understøttende behandling uden

doseringsafbrydelse eller dosisreduktion, hvilket forekom hos hhv. 1,5 % og 1,1 % af patienterne.

1 patient med grad 4 hypokalcæmi seponerede behandlingen permanent.

Gastrointestinal perforation og fisteldannelse (se pkt. 4.4)

I RCC-studiet (se pkt. 5.1) blev perforeret blindtarmsbetændelse (af grad 3) rapporteret hos 1,6 % af

patienterne i lenvatinib plus everolimus-gruppen. Der var ingen rapporter i lenvatinib-gruppen eller

everolimus-gruppen.

I DTC-studiet blev hændelser med gastrointestinal perforation eller fisteldannelse rapporteret hos

1,9 % af patienterne i lenvatinib-gruppen og hos 0,8 % i placebogruppen.

Fistler uden for mave-tarm-kanalen (se pkt. 4.4).

Behandling med lenvatinib har været forbundet med tilfælde af fistler, herunder tilfælde med dødelig

udgang. Fistler, der involverer andre områder end mave eller tarme, blev rapporteret på tværs af

forskellige indikationer. Reaktionerne blev rapporteret på forskellige tidspunkter under behandlingen,

fra to uger til mere end 1 år efter lenvatinib blev påbegyndt, med en median latenstid på ca. 3 måneder.

Forlænget QT-interval (se pkt. 4.4)

I RCC-studiet (se pkt. 5.1) blev der rapporteret forlængelse af QTc-intervallet på over 60 ms hos 11 %

af patienterne i lenvatinib plus everolimus-gruppen. Forekomsten af QTc-interval på over 500 ms var

6 % i lenvatinib plus everolimus-gruppen. Der er ingen rapporter om et længere QTc-interval end

500 ms eller forlængelse på over 60 ms i everolimus-gruppen.

I DTC-studiet (se produktresuméet for Lenvima) blev forlængelse af QT/QTc-intervallet rapporteret

hos 8,8 % af patienterne i lenvatinib-gruppen og hos 1,5 % i placebogruppen. Forekomsten af et

længere QT-interval end 500 ms var 2 % i lenvatinib-gruppen sammenlignet med ingen rapporter i

placebogruppen.

Forhøjet niveau af thyreoideastimulerende hormon i blodet (se pkt. 4.4 Hæmning af suppression af

thyreoideastimulerende hormon/thyreoideadysfunktion)

I RCC-studiet (se pkt. 5.1) forekom hypotyreoidisme hos 24 % af patienterne i lenvatinib plus

everolimus-gruppen og hos 2 % i everolimus-gruppen. Alle tilfælde af hypotyreoidisme i lenvatinib

plus everolimus-gruppen var grad 1 eller 2. Hos patienter med en normal TSH ved

baseline

blev der

observeret forhøjet TSH efter

baseline

hos 60,5 % af patienterne i lenvatinib plus everolimus-gruppen

sammenlignet med ingen i everolimus-gruppen.

I DTC-studiet (se produktresuméet for Lenvima) havde 88 % af alle patienter et

baseline-

niveau af

TSH ≤ 0,5 mE/l. Blandt disse patienter med normal TSH ved

baseline

blev der observeret et forhøjet

niveau af TSH over 0,5 mE/l efter

baseline

hos 57 % i lenvatinib-gruppen sammenlignet med 14 % i

placebogruppen.

Diarré (se pkt. 4.4)

I RCC-studiet (se pkt. 5.1) blev diarré rapporteret hos 80,6 % i lenvatinib plus everolimus-gruppen

(21,0 % var grad ≥ 3) og hos 34,0 % i everolimus-gruppen (2,0 % var grad ≥ 3). Mediantiden til

forekomst var 4,1 uger (alle grader) og 8,1 uger (grad ≥ 3) i lenvatinib plus everolimus-gruppen.

Diarré var den hyppigste årsag til doseringsafbrydelse/dosisreduktion og vendte tilbage trods

dosisreduktion. Diarré medførte seponering hos en patient.

I DTC-studiet (se produktresuméet for Lenvima) blev diarré rapporteret hos 67,4 % af patienterne i

lenvatinib-gruppen (9,2 % var grad ≥ 3) og hos 16,8 % i placebogruppen (ingen var grad ≥ 3).

Pædiatrisk population

Se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse.

Andre særlige populationer

Ældre

Der er begrænsede data for patienter ≥ 75 år med RCC. Patienter ≥ 75 år med DTC havde imidlertid

en større tendens til grad 3 eller 4 hypertension, proteinuri, nedsat appetit og dehydrering.

Køn

Hos patienter med DTC havde kvinder en højere forekomst af hypertension (herunder grad 3 eller 4

hypertension), proteinuri og palmoplantar erytrodysæstesisyndrom (PPE), og mænd havde en højere

forekomst af nedsat uddrivningsfraktion samt gastrointestinal perforation og fisteldannelse.

Etnisk oprindelse

Der er begrænsede data for asiatiske patienter med RCC. Asiatiske patienter med DTC havde

imidlertid en højere forekomst end kaukasiske patienter af perifert ødem, hypertension, træthed, PPE,

proteinuri, trombocytopeni og forhøjet TSH i blodet.

Hypertension ved baseline

Patienter med DTC og hypertension ved

baseline

havde en højere forekomst af grad 3 eller 4

hypertension, proteinuri, diarré og dehydrering og oplevede mere alvorlige tilfælde af dehydrering,

hypotension, lungeemboli, malign pleuraeffusion, atrieflimmer og gastrointestinale symptomer

(abdominalsmerter, diarré, opkastning). Patienter med RCC og hypertension ved

baseline

havde en

højere forekomst af grad 3 eller 4 dehydrering, træthed og hypertension.

Diabetes ved baseline

Patienter med RCC og diabetes ved

baseline

havde en højere forekomst af grad 3 eller 4 hypertension,

hypertriglyceridæmi og akut nyresvigt.

Nedsat leverfunktion

Der er begrænsede data for patienter med nedsat leverfunktion og RCC. Patienter med DTC og nedsat

leverfunktion ved

baseline

havde imidlertid en højere forekomst af hypertension og PPE og højere

forekomst af grad 3 eller 4 hypertension, asteni, træthed og hypokalcæmi sammenlignet med patienter

med normal leverfunktion.

Nedsat nyrefunktion

Patienter med DTC og nedsat nyrefunktion ved

baseline

havde en højere forekomst af grad 3 eller 4

hypertension, proteinuri, træthed, stomatitis, perifert ødem, trombocytopeni, dehydrering, QT-

forlængelse på elektrokardiogram, hypotyreoidisme, hyponatriæmi, forhøjet TSH i blodet og

pneumoni sammenlignet med personer med normal nyrefunktion. Disse patienter havde også en højere

forekomst af nyrerelaterede bivirkninger og tendens til højere forekomst af leverrelaterede

bivirkninger. Patienter med RCC og nedsat nyrefunktion ved

baseline

havde en højere forekomst af

grad 3 træthed.

Patienter med legemsvægt < 60 kg

Der er begrænsede data for patienter med legemsvægt < 60 kg og RCC. Patienter med DTC og lav

legemsvægt (< 60 kg) havde imidlertid en højere forekomst af PPE, proteinuri, grad 3 eller 4

hypokalcæmi og hyponatriæmi og en tendens til højere forekomst af grad 3 eller 4 appetitløshed.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

De højeste doser af lenvatinib, der er undersøgt klinisk, er 32 mg og 40 mg dagligt. Utilsigtede

medicineringsfejl med enkeltdoser på 40 til 48 mg er også forekommet i kliniske studier. De hyppigst

observerede bivirkninger ved disse doser var hypertension, kvalme, diarré, træthed, stomatitis,

proteinuri, hovedpine og forværring af PPE. Der har også været rapporter om overdosering med

lenvatinib med enkeltadministrationer på 6 til 10 gange den anbefalede daglige dosis. Disse tilfælde

var forbundet med bivirkninger, der stemmer overens med den kendte sikkerhedsprofil for lenvatinib

(dvs. nyre- og hjertesvigt), eller de var ikke forbundet med bivirkninger.

Der er ingen specifik antidot mod overdosering med lenvatinib. I tilfælde af en formodet overdosering

bør lenvatinib tilbageholdes og passende understøttende behandling gives efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske stoffer, proteinkinasehæmmere, ATC-kode:

L01XE29

Virkningsmekanisme

Lenvatinib er en receptortyrosinkinase (RTK)-hæmmer, der selektivt hæmmer kinaseaktiviteten af

vaskulær endotel-vækstfaktor (VEGF)-receptorerne VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) og VEGFR3

(FLT4) foruden andre proangiogene og onkogene reaktionsvejsrelaterede RTK'er, herunder

fibroblastvækstfaktor (FGF)-receptorerne FGFR1, 2, 3 og 4, trombocytderiveret vækstfaktor (PDGF)-

receptor PDGFRα, KIT og RET. Kombinationen med lenvatinib og everolimus viste en øget

antiangiogen og antitumor-aktivitet, vist ved reduceret human endotelcelleproliferation, rørdannelse

og VEGF-signalering

in vitro

og et tumorvolumen hos muse-xenograftmodeller af human

nyrecellecancer, der var større end for hvert af de enkelte lægemidler.

Selvom virkningsmekanismen i forbindelse med hypertension ikke blev undersøgt direkte med

lenvatinib, postuleres det, at den er medieret via hæmning af VEGFR2 i vaskulære endotelceller. På

samme måde postuleres det, at virkningsmekanismen i forbindelse med proteinuri medieres via

nedregulering af VEGFR1 og VEGFR2 i podocytterne i glomerulus, selvom det ikke er blevet

undersøgt direkte.

Virkningsmekanismen i forbindelse med hypotyreoidisme er ikke fuldt belyst.

Virkningsmekanismen i forbindelse med forværring af hyperkolesterolæmi med kombinationen er

ikke blevet direkte undersøgt og er ikke fuldt belyst.

Selvom det ikke blev undersøgt direkte, postuleres det, at virkningsmekanismen i forbindelse med

forværring af diarré med kombinationen er medieret af hæmning af tarmfunktionen relateret til

virkningsmekanismerne for de enkelte stoffer – lenvatinibs hæmning af VEGF/VEGFR- og c-KIT

koblet med everolimus’ hæmning af mTOR/NHE3.

Klinisk virkning og sikkerhed

Der blev udført et randomiseret, åbent multicenterstudie for at bestemme lenvatinibs sikkerhed og

virkning, når det blev administreret alene eller i kombination med everolimus hos personer med ikke-

resekterbar fremskreden eller metastatisk RCC. Studiet bestod af 2 dele, en fase 1b til fastlæggelse af

dosis og en fase 2. Fase 1b inkluderede 11 patienter, som fik kombinationen 18 mg lenvatinib plus

5 mg everolimus. Fase 2 inkluderede i alt 153 patienter med ikke-resekterbar fremskreden eller

metastatisk RCC efter 1 tidligere VEGF-målrettet behandling. I alt 62 patienter fik kombinationen af

lenvatinib og everolimus ved den anbefalede dosis. Det var et krav, at patienterne blandt andet skulle

have histologisk bekræftet primært clearcelle-RCC, radiografisk bevis for sygdomsprogression i

henhold til RECIST 1.1 (

Response Evaluation Criteria in Solid Tumours

Version 1.1), en tidligere

VEGF-målrettet behandling og ECOG- (

Eastern Cooperative Oncology Group

) PS (præstationsstatus)

0 eller 1.

Patienterne blev randomiseret til en af 3 arme: 18 mg lenvatinib plus 5 mg everolimus, 24 mg

lenvatinib eller 10 mg everolimus i forholdet 1:1:1. Patienterne blev stratificeret efter

hæmoglobinniveau (≤13 g/dl

vs

>13 g/dl for mænd og ≤11,5 g/dl

vs

>11,5 g/dl for kvinder) og

korrigeret serum-calcium (≥10 mg/dl

vs

<10 mg/dl). Medianen for den gennemsnitlige individuelle

daglige dosis i kombinationsarmen var 13,5 mg lenvatinib (75,0 % af den tilsigtede dosis på 18 mg) og

4,7 mg everolimus (93,6 % af den tilsigtede dosis på 5 mg). Det endelige dosisniveau i

kombinationsarmen var 18 mg for 29 % af patienterne, 14 mg for 31 % af patienterne, 10 mg for 23 %

af patienterne, 8 mg for 16 % af patienterne og 4 mg for 2 % af patienterne.

Af de 153 randomiserede patienter var 73 % mænd, medianalderen var 61 år, 37 % var ≥ 65 år, og 7 %

var ≥ 75 år. 97 % var kaukasiske. 95 % af patienterne havde metastaser, og 5 % have ikke-resekterbar

fremskreden sygdom. Alle patienterne havde ECOG-PS 0 (55 %) eller 1 (45 %) ved

baseline

samme fordeling i de 3 arme. En MSKCC- (

Memorial Sloan Kettering Cancer Center

) risiko for

dårlig prognose blev observeret hos 39 % af patienterne i lenvatinib plus everolimus-armen, hos 44 %

i lenvatinib-armen og hos 38 % i everolimus-armen. Risiko for dårlig prognose ifølge

International

mRCC Database Consortium

(IMDC) blev observeret hos 20 % af patienterne i lenvatinib plus

everolimus-armen, hos 23 % i lenvatinib-armen og hos 24 % i everolimus-armen. Mediantiden fra

diagnosticering til første dosis var 32 måneder i lenvatinib plus everolimus-armen, 33 måneder i

lenvatinib-armen og 26 måneder i everolimus-armen. Alle patienter var tidligere blevet behandlet med

1 VEGF-hæmmer, 65 % med sunitinib, 23 % med pazopanib, 4 % med tivozanib, 3 % med

bevacizumab og 2 % hver med sorafenib eller axitinib.

Det primære virkningsendepunkt, baseret på investigatorbedømt tumorrespons, var progressionsfri

overlevelse (PFS), for lenvatinib plus everolimus-armen

vs

everolimus-armen og for lenvatinib-armen

vs

everolimus-armen. Andre virkningsendepunkter inkluderede samlet overlevelse (OS) og

investigatorbedømt objektiv responsrate (ORR). Tumorbedømmelser blev udført i henhold til

RECIST 1.1.

Lenvatinib plus everolimus-armen viste en statistisk signifikant og klinisk meningsfuld forbedring i

PFS sammenlignet med everolimus-armen (se tabel 5 og figur 1). Baseret på resultaterne af en post-

hoc eksploratorisk analyse hos et begrænset antal patienter pr. undergruppe blev den positive virkning

på PFS observeret uanset hvilken tidligere VEGF-målrettet behandling, patienten havde fået: sunitinib

Hazard

ratio [HR] = 0,356 [95 % CI: 0,188; 0,674] eller andre behandlinger (HR = 0,350 [95 % CI:

0,148; 0,828). Lenvatinib-armen viste også en forbedring i PFS sammenlignet med everolimus-armen.

Samlet overlevelse var længere i armen med lenvatinib plus everolimus (se tabel 5 og figur 2). Studiet

havde ikke styrke til en OS-analyse.

Virkningen af behandling med kombinationen på PFS og ORR blev også understøttet af en post-hoc

retrospektiv, uafhængig, blindet gennemgang af scanninger. Lenvatinib plus everolimus-armen viste

en statistisk signifikant og klinisk meningsfuld forbedring i PFS sammenlignet med everolimus-armen.

Resultater for ORR var i overensstemmelse med investigatorernes bedømmelser, 35,3 % i lenvatinib

plus everolimus-armen med et fuldstændigt respons og 17 med delvist respons. Ingen personer havde

et objektivt respons i everolimus-armen (p < 0,0001) til fordel for lenvatinib plus everolimus-armen.

Tabel 5

Virkningsresultater for nyrecellekarcinom

lenvatinib

18 mg +

everolimus

5 mg

(N = 51)

lenvatinib

24 mg

(N = 52)

everolimus 10 mg

(N = 50)

Progressionsfri overlevelse (PFS)

a

efter investigators bedømmelse

Median PFS i måneder (95 %

14,6 (5,9; 20,1)

7,4 (5,6; 10,2)

5,5 (3,5; 7,1)

Hazard

ratio (95 % CI)

lenvatinib + everolimus

vs

everolimus

0,40 (0,24; 0,67)

P

-værdi

lenvatinib + everolimus

vs

everolimus

0,0005

Progressionsfri overlevelse (PFS)

a

efter en post-hoc, retrospektiv uafhængig gennemgang

Median PFS i måneder (95 %

12,8 (7,4; 17,5)

9,0 (5,6; 10,2)

5,6 (3,6; 9,3)

Hazard

Ratio (95 % CI)

lenvatinib + everolimus

vs

everolimus

0,45 (0,26; 0,79)

lenvatinib

18 mg +

everolimus

5 mg

(N = 51)

lenvatinib

24 mg

(N = 52)

everolimus 10 mg

(N = 50)

P

-værdi

lenvatinib + everolimus

vs

everolimus

0,003

Samlet overlevelse

c

Antal døde, n (%)

32 (63)

34 (65)

37 (74)

Median OS i måneder (95 %

25,5 (16,4; 32,1)

19,1 (13,6; 26,2)

15,4 (11,8; 20,6)

Hazard

ratio (95 % CI)

lenvatinib + everolimus

vs

everolimus

0,59 (0,36; 0,97)

Objektiv responsrate n (%) efter investigators bedømmelse

Fuldstændigt respons

1 (2)

Delvist respons

21 (41)

14 (27)

3 (6)

Objektiv responsrate

22 (43)

14 (27)

3 (6)

Stabil sygdom

21 (41)

27 (52)

31 (62)

Responsvarighed, måneder,

median (95 % CI)

13,0 (3,7; NE)

7,5 (3,8; NE)

8,5 (7,5; 9,4)

Tumorbedømmelsen var baseret på RECIST 1.1-kriterier. Data-afskæringsdato = 13. juni 2014

Procenterne er baseret på det totale antal personer i det fuldstændige analysesæt i den relevante

behandlingsgruppe.

CI = konfidensinterval, NE = kunne ikke estimeres

Point-estimater er baseret på Kaplan-Meier-metoden, og 95 % CI er baseret på Greenwood-formlen

ved brug af log-log-transformation.

Stratificeret

hazard

ratio er baseret på en stratificeret Cox-regressionsmodel, som inkluderer

behandling som en kovariat og hæmoglobin og korrigeret serum-calcium som strata. Efron-metoden

blev anvendt til korrigering for bundne hændelser.

Data-afskæringsdato = 31. juli 2015

Figur 1: Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse

(investigators bedømmelse)

Median (måneder) (95 % CI)

14,6 (5,9; 20,1)

7,4 (5,6; 10,2)

5,5 (3,5; 7,1)

Tid (måneder)

Antal personer med risiko:

Data-afskæringsdato: 13. juni 2014

Progressionsfri overlevelse

HR (95 % CI): 0,40 (0,24; 0,67)

Log-rank test:

p = 0,0005

Figur 2: Kaplan-Meier-kurver for samlet overlevelse

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med lenvatinib i alle undergrupper af den pædiatriske population med nyrecellekarcinom (RCC).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetiske parametre for lenvatinib er blevet undersøgt hos raske vokse personer, voksne

personer med nedsat leverfunktion, nedsat nyrefunktion og faste tumorer.

Absorption

Lenvatinib absorberes hurtigt efter oral administration med t

maks

, der typisk observeres fra 1 til 4 timer

efter dosering. Mad påvirker ikke absorptionsgraden, men sænker absorptionshastigheden. Når

lenvatinib administreres sammen med mad til raske personer, forlænges tiden til maksimal

plasmakoncentration med 2 timer. Den absolutte biotilgængelighed er ikke blevet bestemt hos

mennesker. Data fra et masse-balance-studie tyder imidlertid på, at den er i størrelsesordenen 85 %.

Fordeling

In vitro

-binding af lenvatinib til humane plasmaproteiner er høj og i intervallet fra 98 % til 99 %

(0,3-30 μg/ml, mesilat). Denne binding var primært til albumin med en mindre binding til surt α1-

glykoprotein og γ-globulin.

In vitro

var blod-plasma-koncentrationsforholdet for lenvatinib i intervallet fra 0,589 til 0,608 (0,1-

10 μg/ml, mesilat).

In vitro-

studier indikerer, at lenvatinib er substrat for P-gp og BCRP. Lenvatinib viser minimal eller

ingen hæmmende aktivitet mod P-gp-medierede og BCRP-medierede transportaktiviteter. På samme

måde blev der heller ikke observeret induktion af P-gp mRNA-ekspression. Lenvatinib er ikke substrat

for OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 eller BSEP. Lenvatinib hæmmede ikke

aldehydoxidase-aktiviteten i human lever-cytosol.

Hos patienter lå medianen for det tilsyneladende fordelingsvolumen (Vz/F) for den første dosis i

intervallet fra 50,5 l til 92 l, og det var generelt konsistent i dosisgrupper fra 3,2 mg til 32 mg. Analogt

hermed var det mediane tilsyneladende fordelingsvolumen ved

steady state

(Vz/Fss) også generelt

konsistent og i intervallet fra 43,2 l til 121 l.

Sandsynlighed for overlevelse

Tid (måneder)

Antal personer med risiko:

Data-afskæringsdato: 31. juli 2015

25,5 (16,4; 32,1)

19,1 (13,6; 26,2)

15,4 (11,8; 20,6)

HR (95 % CI): 0,59 (0,36; 0,97)

Median (måneder) (95 % CI)

Biotransformation

CYP3A4 blev

in vitro

vist som den primære (> 80 %) isoform involveret i den CYP-medierede

metabolisering af lenvatinib.

In vivo-

data indikerede imidlertid, at ikke-CYP-medierede

metaboliseringsveje i signifikant grad bidrog til den samlede lenvatinibmetabolisme. Som følge heraf

havde CYP3A4-induktorer og CYP3A4-hæmmere

in vivo

en minimal virkning på lenvatinib-

eksponeringen (se pkt. 4.5).

I humane levermikrosomer blev den demethylerede form af lenvatinib (M2) identificeret som den

primære metabolit. M2’ og M3’, de primære metabolitter i human fæces, blev dannet fra hhv. M2 og

lenvatinib af aldehydoxidase.

I plasmaprøver, der blev indsamlet op til 24 timer efter administration, udgjorde lenvatinib 97 % af

radioaktiviteten i plasma-radiokromatogrammer, og M2-metabolitten udgjorde yderligere 2,5 %.

Baseret på AUC

(0-inf)

redegjorde lenvatinib for 60 % og 64 % af den totale radioaktivitet i hhv. plasma

og blod.

Data fra et masse-balance/udskillelsesstudie hos mennesker indikerer, at lenvatinib i omfattende grad

metaboliseres hos mennesker. De primære metaboliseringsveje hos mennesker blev identificeret som

oxidation ved aldehydoxidase, demethylering via CYP3A4, glutationkonjugering med elimination af

O-arylgruppen (chlorphenyl-delen) og kombinationer af disse metaboliseringsveje efterfulgt af videre

biotransformationer (f.eks. glukuronisation, hydrolyse af glutation-delen, nedbrydning af cysteindelen

og intramolekulær omlejring af cysteinylglycin- og cysteinkonjugater med efterfølgende

dimerisering). Disse metaboliseringsveje

in vivo

er i overensstemmelse med de data, der foreligger fra

in vitro

-studier med humant biomateriale.

In vitro transporterstudier

Se afsnittet om fordeling.

Elimination

Plasmakoncentrationen falder bieksponentielt efter C

maks

. Den gennemsnitlige terminale eksponentielle

halveringstid for lenvatinib er omkring 28 timer.

Efter administration af radiomærket lenvatinib til 6 patienter med faste tumorer blev ca. to tredjedele

og en fjerdedel af radiomærkningen elimineret i hhv. fæces og urin. M3-metabolitten var den primære

metabolit i fæces og urin (~17 % af dosis), efterfulgt af M2’ (~11 % af dosis) og M2 (~4,4 af dosis).

Linearitet/non-linearitet

Dosisproportionalitet og akkumulering

Hos patienter med faste tumorer, der fik administreret enkeltdosis eller gentagne doser af lenvatinib én

gang dagligt, steg eksponeringen for lenvatinib (C

maks

og AUC) direkte proportionalt med den

administrerede dosis i intervallet fra 3,2 til 32 mg én gang dagligt.

Lenvatinib udviser minimal akkumulering ved

steady state

. I dette interval var det mediane

akkumulationsindeks (Rac) i intervallet fra 0,96 (20 mg) til 1,54 (6,4 mg).

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Lenvatinibs farmakokinetik efter en enkelt dosis på 10 mg blev evalueret hos 6 personer med let og 6

personer med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh A hhv. Child-Pugh B). En 5 mg dosis blev

evalueret hos 6 personer med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C). Otte raske, demografisk

matchede personer var kontroller og fik en dosis på 10 mg. Den mediane halveringstid var

sammenlignelig hos personer med let, moderat og svært nedsat leverfunktion og hos personer med

normal leverfunktion og lå i intervallet fra 26 timer til 31 timer. Procentdelen af dosis af lenvatinib

udskilt i urinen var lav i alle kohorter (< 2,16 % på tværs af behandlingskohorter).

Baseret på dosisjusterede data for AUC

og AUC

0-inf

var lenvatinib-eksponeringen henholdsvis

119 %, 107 % og 180 % af det normale for personer med let, moderat og svært nedsat leverfunktion.

Det er blevet fastslået, at plasmaproteinbindingen i plasma fra personer med nedsat leverfunktion

lignede de respektive matchede raske personer, og der blev ikke observeret nogen

koncentrationsafhængighed. Se pkt. 4.2 for doseringsvejledning.

Nedsat nyrefunktion

Lenvatinibs farmakokinetik efter en enkelt dosis på 24 mg blev evalueret hos 6 personer med

henholdsvis let, moderat og svært nedsat nyrefunktion og sammenlignet med 8 raske, demografisk

matchede personer. Personer med nyresygdom i slutstadiet blev ikke undersøgt.

Baseret på data for AUC

0-inf

var lenvatinib-eksponeringen henholdsvis 101 %, 90 % og 122 % af det

normale for personer med let, moderat og svært nedsat nyrefunktion. Det er blevet fastslået, at

plasmaproteinbindingen i plasma fra personer med nedsat nyrefunktion lignede de respektive

matchede raske personer, og der blev ikke observeret nogen koncentrationsafhængighed. Se pkt. 4.2

for doseringsvejledning.

Alder, køn, vægt, race

Baseret på en populationsfarmakokinetisk analyse af patienter, der fik op til 24 mg lenvatinib én gang

dagligt, havde alder, køn, vægt og race (japansk

versus

andet, kaukasisk

versus

andet) ingen

signifikant indvirkning på clearance (se pkt. 4.2).

Pædiatrisk population

Pædiatriske patienter er ikke blevet undersøgt.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I toksicitetsstudier med gentagne doser (op til 39 uger) forårsagede lenvatinib toksikologiske

ændringer i forskellige organer og væv relateret til lenvatinibs forventede farmakologiske virkninger,

herunder glomerulopati, testikulær hypocellularitet, follikulær atresi, gastrointestinale ændringer,

knogleændringer, ændringer i binyrerne (rotter og hunde) og arterielle læsioner (arteriel fibrinoid

nekrose, medial degeneration eller blødning) hos rotter, hunde og cynomolgus-aber. Forhøjede

aminotransferaseniveauer forbundet med tegn på hepatotoksicitet blev også observeret hos rotter,

hunde og aber. Reversibilitet af de toksikologiske ændringer blev observeret ved slutningen af en 4-

ugers rekonvalescensperiode hos alle de undersøgte dyrearter.

Genotoksicitet

Lenvatinib var ikke genotoksisk.

Der er ikke udført karcinogenicitetsstudier med lenvatinib.

Reproduktions- og udviklingstoksicitet

Der er ikke udført specifikke studier med lenvatinib hos dyr for at evaluere indvirkningen på fertilitet.

Ændringer i testikler (hypocellularitet af det seminiferøse epitel) og ovarier (follikulær atresi) blev

imidlertid observeret i toksicitetsstudier med gentagne doser hos dyr ved eksponeringer, der var 11 til

15 gange (rotte) eller 0,6 til 7 gange (abe) den forventede kliniske eksponering (baseret på AUC) ved

den maksimalt tolererede humane dosis. Disse fund var reversible ved slutningen af en 4-ugers

rekonvalescensperiode.

Administration af lenvatinib under organogenesen medførte embryoletalitet og teratogenicitet hos

rotter (føtale eksterne anomalier og skeleletanomalier) ved eksponeringer under den kliniske

eksponering (baseret på AUC) ved den maksimalt tolererede humane dosis og hos kaniner (føtale

eksterne, viscerale anomalier eller skeletanomalier) ved eksponeringer under den kliniske eksponering

(baseret på legemsoverfladeareal, mg/m

) ved den maksimalt tolererede humane dosis. Disse resultater

indikerer, at lenvatinib har et teratogent potentiale, der sandsynligvis er relateret til lenvatinibs

farmakologiske aktivitet som et antiangiogent stof.

Lenvatinib og dets metabolitter udskilles i rottemælk.

Toksicitetsstudier hos juvenile dyr

Mortalitet var den dosisbegrænsende toksicitet hos juvenile rotter, hvor dosering blev påbegyndt på

den 7. postnatale dag (PND7) eller PND21, og blev observeret ved eksponeringer, der var hhv. 125

eller 12 gange lavere sammenlignet med eksponeringen, hvor der blev observeret mortalitet hos

voksne rotter, hvilket tyder på en øget følsomhed for toksicitet ved faldende alder. Derfor kan

mortalitet muligvis tilskrives komplikationer relateret til primære duodenale læsioner med et muligt

bidrag fra ekstra toksiciteter i umodne målorganer.

Toksiciteten af lenvatinib var mere fremtrædende hos yngre rotter (dosering påbegyndt PND7)

sammenlignet med rotter, hvor dosering blev påbegyndt PND21, og mortalitet og nogle toksiciteter

blev observeret tidligere hos juvenile rotter ved 10 mg/kg sammenlignet med voksne rotter, der fik

samme dosisniveau. Vækstretardering, sekundær forsinkelse af fysisk udvikling og læsioner, der kan

tilskrives farmakologiske virkninger (fortænder, femur [epifyse-vækstplade], nyrer, binyrer og

duodenum) blev også observeret hos juvenile rotter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Calciumcarbonat

Mannitol

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydroxypropylcellulose

Lav-substitueret hydroxypropylcellulose

Talcum

Kapselskal

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

Prægeblæk

Shellac

Sort jernoxid (E172)

Kaliumhydroxid

Propylenglycol

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

4 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25°C.

Opbevares i det originale blister for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Polyamid/aluminium/PVC/aluminium-blister indeholdende 10 kapsler. Hver karton indeholder 30, 60

eller 90 hårde kapsler. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

For at undgå gentagen eksponering for indholdet bør plejepersonale ikke åbne kapslerne.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Eisai GmbH

Lyoner Straße 36

60528 Frankfurt am Main

Tyskland

E-mail: medinfo_de@eisai.net

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Kisplyx 4 mg hårde kapsler

EU/1/16/1128/001

EU/1/16/1128/003

EU/1/16/1128/004

Kisplyx 10 mg hårde kapsler

EU/1/16/1128/002

EU/1/16/1128/005

EU/1/16/1128/006

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 25. august 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

18. september 2019

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/516530/2016

EMEA/H/C/004224

EPAR – sammendrag for offentligheden

Kisplyx

lenvatinib

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Kisplyx.

Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af en

markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk vejledning i,

hvordan Kisplyx bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Kisplyx, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Kisplyx, og hvad anvendes det til?

Kisplyx er et lægemiddel mod kræft, der anvendes til behandling af voksne patienter med fremskredent

renalcellekarcinom (en type nyrekræft), som tidligere er blevet behandlet med et kræftmiddel, der kaldes

"vaskulær endotelial vækstfaktor (VEGF)-hæmmer". Kisplyx anvendes sammen med et andet

kræftlægemiddel, der kaldes everolimus.

Kisplyx indeholder det aktive stof lenvatinib.

Hvordan anvendes Kisplyx?

Kisplyx udleveres kun efter recept, og behandlingen skal iværksættes og overvåges af en læge med

erfaring i brug af kræftmedicin.

Kisplyx fås som kapsler (4 mg og 10 mg). Den anbefalede dosis er 18 mg (bestående af én 10 mg-

kapsel og to 4 mg-kapsler) én gang dagligt på samme tidspunkt hver dag i kombination med 5 mg

everolimus én gang dagligt. Dosen af Kisplyx kan nedsættes eller behandlingen stoppes midlertidigt,

hvis patienten får uacceptable bivirkninger. Behandlingen gives, så længe patienten har fordel af den,

eller indtil patienten får bivirkninger, som ikke kan tolereres. Dosen af Kisplyx bør nedsættes hos

patienter med svært nedsat nyre- eller leverfunktion.

Kisplyx

EMA/516530/2016

Side 2/3

De nærmere oplysninger fremgår af indlægssedlen for Kisplyx og det lægemiddel, der indeholder

everolimus.

Hvordan virker Kisplyx?

Det aktive stof i Kisplyx, lenvatinib, er en såkaldt tyrosinkinasehæmmer. Det vil sige, at stoffet blokerer

enzymer af typen tyrosinkinaser. Disse enzymer findes i bestemte receptorer i kræftceller, herunder de

såkaldte VEGF-, FGFR-, PDGF-, KIT- og RET-receptorer. Her aktiverer de en række processer som f.eks.

celledeling og vækst af nye blodkar. Ved at blokere disse enzymer kan lenvatinib standse dannelsen af

nye blodkar og derved afskære den blodforsyning til kræftcellerne, der gør det muligt for dem at vokse.

Dette nedsætter deres vækst.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Kisplyx?

Kisplyx er vurderet i en hovedundersøgelse, hvori der deltog 153 voksne patienter med fremskredent

renalcellekarcinom, som var blevet værre på trods af behandling med en VEGF-hæmmer. Undersøgelsen

sammenlignede en kombination af Kisplyx og everolimus med Kisplyx og/eller everolimus alene. Det

primære mål for virkning var progressionsfri overlevelse (den tid, patienterne lever uden forværring af

sygdommen). Hos de patienter, der fik en kombination af Kisplyx og everolimus, gik der i gennemsnit

14,6 måneder, inden sygdommen forværredes, mens der hos de patienter, der fik Kisplyx alene, gik

7,4 måneder, og hos de patienter, der fik everolimus alene, 5,5 måneder.

Hvilke risici er der forbundet med Kisplyx?

De hyppigste bivirkninger ved Kisplyx, når det anvendes i kombination med everolimus eller alene, og

som kan forekomme hos flere end 3 ud af 10 patienter, er diarré, forhøjet blodtryk, træthed,

appetitløshed, vægttab, opkastning, kvalme, proteinuri (protein i urinen), mundbetændelse,

hovedpine, talebesvær, hånd-fod-syndrom (der omfatter udslæt og følelsesløshed på håndflader og

fodsåler), perifert ødem (hævelse af især ankler og fødder) og forhøjet kolesterol.

De alvorligste bivirkninger er nyresvigt og nedsat nyrefunktion, hjerte- og kredsløbsproblemer, herunder

hjertesvigt, blodpropper i arterierne med deraf følgende slagtilfælde eller hjerteanfald, hjerneblødning

eller blødning i en svulst i kraniet, et sygdomskompleks med hovedpine, forvirring, krampeanfald og

synstab (posteriort reversibelt encefalopatisyndrom) samt leversvigt. Den fuldstændige liste over

indberettede bivirkninger ved Kisplyx fremgår af indlægssedlen. Listen over indberettede bivirkninger ved

everolimus fremgår af indlægssedlen for det everolimus-holdige lægemiddel.

Kisplyx må ikke anvendes af kvinder, der ammer. Den fuldstændige liste over begrænsninger fremgår

af indlægssedlen.

Hvorfor blev Kisplyx godkendt?

Tidligere behandlede patienter med fremskredent renalcellekarcinom har dårlige prognoser og et stort

udækket medicinsk behov. Det er påvist, at Kisplyx i kombination med everolimus markant forbedrer den

tid, patienterne har at leve i uden sygdomsprogression. Sikkerheden ved Kisplyx anvendt i kombination

med everolimus er den samme som sikkerheden ved hvert af de to lægemidler anvendt alene, og

bivirkningerne vurderes at være håndterbare. Agenturets Udvalg for Lægemidler til Mennesker (CHMP)

konkluderede derfor, at fordelene ved Kisplyx opvejer risiciene, og anbefalede, at det godkendes til

anvendelse i EU.

Kisplyx

EMA/516530/2016

Side 3/3

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Kisplyx?

Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og

sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Kisplyx.

Andre oplysninger om Kisplyx

Den fuldstændige EPAR for Kisplyx findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Kisplyx, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information