Karvezide

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
irbesartan, hydrochlorothiazid
Tilgængelig fra:
Sanofi-aventis groupe
ATC-kode:
C09DA04
INN (International Name):
irbesartan / hydrochlorothiazide
Terapeutisk gruppe:
Agenter, der virker på renin-angiotensinsystemet
Terapeutisk område:
Forhøjet blodtryk
Terapeutiske indikationer:
Behandling af essentiel hypertension. Denne fastdosekombination er indiceret hos voksne patienter, hvis blodtryk ikke kontrolleres tilstrækkeligt på alene irbesartan eller hydrochlorothiazid.
Produkt oversigt:
Revision: 37
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000221
Autorisation dato:
1998-10-16
EMEA kode:
EMEA/H/C/000221

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Karvezide 150 mg/12,5 mg tabletter

irbesartan/hydrochlorthiazid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide

Lægen har ordineret Karvezide til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre. Det

kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Karvezide

Sådan skal du tage Karvezide

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Karvezide indeholder en kombination af to aktive lægemidler, irbesartan og hydrochlorthiazid.

Irbesartan tilhører en medicingruppe der kaldes angiotensin-II receptorantagonister. Angiotensin-II er

et stof, der produceres i kroppen, og som binder sig til receptorer i blodårerne og får dem til at trække

sig sammen. Det medfører, at blodtrykket øges. Irbesartan forebygger at angiotensin-II binder sig til

disse receptorer. Derved afslappes blodårerne, og blodtrykket falder.

Hydrochlorthiazid tilhører en medicingruppe, der kaldes thiaziddiuretika. Thiaziddiuretika øger

urinudskillelse og sænker derved blodtrykket.

Når de to aktive stoffer i Karvezide gives samtidigt, er deres effekt på blodtrykket større, end hvis de

blev givet hver for sig.

Karvezide bruges til at behandle forhøjet blodtryk

, når behandling med irbesartan eller

hydrochlorthiazid hver for sig ikke har givet tilstrækkelig kontrol over blodtrykket.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Karvezide

Tag ikke Karvezide:

hvis du er allergisk over for irbesartan eller et af de øvrige indholdsstoffer i Karvezide (angivet i

punkt 6)

hvis du er allergisk over for hydrochlorthiazid eller over for sulfonamidholdig medicin

hvis du er

længere end 3. måned henne i din graviditet

. (Du bør heller ikke tage Karvezide i

begyndelsen af graviditeten – se afsnittet om graviditet)

hvis du har

alvorlige lever-

eller

nyreproblemer

(spørg lægen, hvis du er i tvivl)

hvis du har

problemer med urinproduktionen

hvis din læge har konstateret, at du har

konstant forhøjet calcium eller lavt kalium i blodet

hvis du har diabetes eller nedsat nyrefunktion

, og du bliver behandlet med et lægemiddel,

der sænker blodtrykket, som indeholder aliskiren

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen

, før du tager

Karvezide, hvis du oplever følgende:

hvis du får

hyppig opkastning eller diarré

hvis du lider af

nyreproblemer

eller er

nyretransplanteret

hvis du lider af

hjerteproblemer

hvis du lider af

leverproblemer

hvis du lider af

sukkersyge

hvis du lider af

erytematøs lupus

(også kaldet lupus eller systemisk lupus erythematosus)

hvis du lider af

primær aldosteronisme

(tilstand med høj produktion af hormonet aldosteron,

som gør, at der ophobes natriumsalt i kroppen, og blodtrykket derfor stiger)

hvis du tager en af følgende lægemidler, der anvendes til at behandle forhøjet blodtryk:

en ACE-hæmmer (f.eks. enalapril, lisinopril, ramipril) især hvis du har

nyreproblemer, der skyldes diabetes.

aliskiren.

hvis du har haft

hudkræft, eller hvis du udvikler en uventet hudlæsion

under behandlingen.

Behandling med hydrochlorthiazid, navnlig ved langtidsbrug af høje doser, kan øge risikoen for

visse typer hud- og læbekræft (non-melanom hudkræft). Beskyt huden mod sollys og UV- stråler,

mens du tager Karvezide.

Din læge vil måske regelmæssigt kontrollere din nyrefunktion, dit blodtryk og mængden af

elektrolytter (f.eks. kalium) i dit blod.

Se også information under ”Tag ikke Karvezide”.

Du skal fortælle det til din læge, hvis du tror du er gravid eller planlægger at blive gravid. Karvezide

frarådes tidligt i graviditeten, og du må ikke tage Karvezide, hvis du er længere end 3 måneder henne i

din graviditet, da det kan skade dit barn alvorligt, hvis det tages i denne periode (se afsnittet om

graviditet).

Du skal også oplyse lægen om det:

hvis du er på en

saltfattig diæt

hvis du har symptomer som

voldsom tørst, mundtørhed, følelse af svaghed, sløvhed,

muskelsmerter eller -kramper, kvalme, opkastning

eller en

voldsom hjertebanken

, som kan

være tegn på for kraftig effekt af hydrochlorthiazid (der er indeholdt i Karvezide)

hvis du oplever øget

følsomhed af huden for sol

med solskoldningssymptomer (såsom rødme,

kløe, hævelse, blæredannelse), som forekommer hurtigere end normalt

hvis du skal

opereres

eller

bedøves

hvis dit

syn ændrer sig, eller du får smerter i et af eller begge dine øjne

, mens du tager

Karvezide. Det kan være et tegn på, at du er ved at få grøn stær (glaukom, øget tryk i

øjet/øjnene). Du skal stoppe behandlingen med Karvezide og søge lægehjælp.

Indholdet af hydrochlorthiazid i medicinen kan give et positivt analysesvar ved dopingtest.

Børn og unge

Karvezide må ikke gives til børn og unge (under 18 år).

Brug af anden medicin sammen med Karvezide

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Vanddrivende stoffer som hydrochlorthiazider, der findes i Karvezide, kan påvirke anden medicin.

Tag ikke medicin, der indeholder lithium, samtidig med at du tager Karvezide uden grundig vejledning

fra lægen.

Din læge kan blive nødt til at ændre din dosis og/eller tage andre forholdsregler:

Hvis du tager en ACE-hæmmer eller aliskiren (se også information under ”Tag ikke Karvezide” og

”Advarsler og forsigtighedsregler”).

Det kan være nødvendigt at tage blodprøver, hvis du tager:

kaliumtilskud

salterstatninger, der indeholder kalium

kalium-besparende medicin eller andre vanddrivende midler

visse afføringsmidler

medicin til behandling af urinsyregigt

terapeutisk vitamin D-tilskud

medicin til kontrol af hjerterytmen

medicin for sukkersyge (tabletter eller insulin)

carbamazepin (medicin, der bruges mod epilepsi)

Det er også vigtigt at fortælle lægen, hvis du tager anden medicin for at nedsætte blodtrykket,

steroider, kræftmedicin, smertestillende medicin, gigtmedicin, eller colestyramin og colestipolresiner

til at sænke blodets kolesterol.

Brug af Karvezide sammen med mad og drikke

Karvezide kan tages med og uden mad.

Hvis du drikker alkohol, mens du er i behandling med dette produkt, kan du opleve, at du bliver mere

svimmel, især når du rejser dig op fra siddende stilling. Dette skyldes stoffet hydrochlorthiazid, som

findes i Karvezide.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Graviditet

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du tager Karvezide.

Din læge vil normalt anbefale, at du stopper med at tage Karvezide, inden du bliver gravid, eller så

snart du ved, at du er gravid. Lægen vil anbefale, at du tager anden medicin i stedet for Karvezide.

Karvezide bør ikke tages i den tidlige graviditet og må ikke tages, hvis du er længere end 3 måneder

henne i graviditeten, da det kan skade dit barn alvorligt, hvis det tages efter tredje måned af

graviditeten.

Amning

Fortæl det til lægen, hvis du ammer eller skal begynde at amme. Karvezide frarådes til ammende

mødre, og lægen vil sædvanligvis vælge en anden behandling til dig, hvis du ønsker at amme dit barn,

især hvis dit barn er nyfødt eller født for tidligt.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Karvezide påvirker sandsynligvis ikke din evne til at køre bil eller betjene maskiner. Men man kan

opleve svimmelhed eller træthed, når man behandles for forhøjet blodtryk. Hvis du bliver svimmel

eller træt, skal du tale med lægen, inden du kører bil eller betjener maskiner.

Karvezide indeholder lactose

Kontakt lægen, før du tager dette lægemiddel, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse

sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Karvezide

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på

apoteket.

Dosis:

Den anbefalede dosis af Karvezide er en eller to tabletter dagligt. Lægen vil sandsynligvis starte

behandling med Karvezide, hvis den tidligere behandling ikke sænkede dit blodtryk tilstrækkeligt.

Lægen vil forklare, hvordan du skifter fra den tidligere behandling til behandling med Karvezide.

Sådan tages medicinen

Karvezide skal tages

gennem munden

. Tabletterne skal synkes med en tilstrækkelig mængde væske

(for eksempel 1 glas vand). Du kan tage Karvezide med eller uden mad. Prøv at tage medicinen på ca.

samme tidspunkt hver dag. Det er vigtigt, at du fortsætter med at tage Karvezide, indtil lægen siger, du

kan stoppe.

Den maksimale blodtrykssænkende effekt nås 6-8 uger efter behandlingen er påbegyndt.

Hvis du har taget for mange Karvezide

Hvis du ved et uheld har taget for mange tabletter, skal du omgående kontakte lægen.

Børn og unge må ikke få Karvezide

Karvezide må ikke gives til børn under 18 år. Hvis et barn sluger en eller flere tabletter, skal du straks

kontakte lægen.

Hvis du har glemt at tage Karvezide

Hvis du har glemt at tage en dosis, skal du blot tage den næste til sædvanlig tid. Tag ikke dobbeltdosis

som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Nogle af bivirkningerne kan dog være alvorlige og kan kræve medicinsk behandling.

Der er indberettet sjældne tilfælde af allergiske hudreaktioner (udslæt, nældefeber) samt opsvulmet

ansigt, læber og/eller tunge hos patienter, der har modtaget behandling med irbesartan.

Hvis du får et

eller flere af disse symptomer eller får åndenød,

skal du holde op med at tage Karvezide og straks

søge lægehjælp.

Hyppigheden af nedenstående bivirkninger er angivet på følgende måde:

Almindelig: kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter

Ikke almindelig: kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter

Følgende bivirkninger er indberettet i medicinske forsøg med patienter, som fik Karvezide:

Almindelige bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter)

kvalme/opkastning

unormal vandladning

træthed

svimmelhed (også når man rejser sig fra liggende eller siddende stilling)

blodprøver, der viser en forhøjet mængde af et enzym, der måler muskel- og hjertefunktionen

(kreatinkinase) eller stigning i stoffer, som måler nyrefunktionen (carbamid, kreatinin).

Hvis nogen af disse bivirkninger medfører problemer for dig,

kontakt da lægen.

Ikke almindelige bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter)

diarré

lavt blodtryk

besvimelse

hjertebanken

rødmen

hævelse

problemer med seksuel formåen

blodprøver kan vise nedsat mængde af kalium og natrium i blodet.

Hvis nogen af disse bivirkninger medfører problemer for dig, kontakt da lægen.

Bivirkninger indberettet efter markedsføring af Karvezide

Der er indberettet bivirkninger efter markedsføring af Karvezide. Bivirkninger, hvor hyppigheden ikke

er kendt, er: hovedpine, ringen for ørerne, hoste, smagsforstyrrelser, forstoppelse, led- og

muskelsmerter, leversygdom og nedsat nyrefunktion, øget mængde af kalium i blodet og allergiske

reaktioner såsom udslæt, nældefeber,opsvulmet ansigt, læber, mund, tunge og hals. Der er i sjældne

tilfælde også indberettet gulsot (gulfarvning af huden og/eller det hvide i øjnene).

Som ved al behandling med kombination af 2 aktive stoffer, kan det ikke udelukkes, at der

forekommer bivirkninger, som er forårsaget af hvert af de enkelte stoffer.

Bivirkninger forbundet med irbesartan alene

Foruden de ovennævnte bivirkninger er der også indberettet brystsmerter, alvorlige allergiske

reaktioner (anafylaktisk shock), og fald i antallet af blodplader (en blodcelle, der er afgørende for

størkning af blodet).

Bivirkninger forbundet med hydrochlorthiazid alene

Appetitmangel; maveirritation; mavekramper; forstoppelse; gulsot (hvor huden og/eller det hvide i

øjnene bliver gulfarvet); bugspytkirtelbetændelse, med stærke smerter i øvre maveregion, ofte

forbundet med kvalme og opkastning; søvnproblemer; depression; sløret syn; mangel på hvide

blodceller, som kan resultere i hyppige infektioner; feber; nedsat antal blodplader (blodceller, som er

nødvendige for, at blodet kan størkne); nedsat antal af røde blodceller (blodmangel), som

karakteriseres ved træthed, hovedpine, forpustethed ved motion, svimmelhed og bleghed; nyresygdom;

lungeproblemer, inklusive lungebetændelse eller ophobning af væske i lungerne; øget følsomhed af

huden for sol; årebetændelse; hudsygdom som karakteriseres ved afskalning af huden over hele

kroppen; kutan lupus erythematosus, som ses i form af udslæt i ansigt, hals og hovedbund; allergiske

reaktioner; svækkelse og muskelkramper; ændring i puls; nedsat blodtryk efter ændringer i

kropsstilling; hævelse af spytkirtler; højt sukkerindhold i blodet; sukker i urinen; øgning i bestemte

typer af fedt i blod; høj mængde urinsyre i blodet, som kan lede til urinsyregigt.

Ikke kendt

(kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data): Hud- og læbekræft (non-melanom

hudkræft).

De bivirkninger, der er forbundet med hydrochlorthiazid, kan blive forstærket ved højere doser.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført

i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på æsken og blisterpakningen efter Exp.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet , toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Karvezide indeholder:

Aktive stoffer: irbesartan og hydrochlorthiazid. Hver tablet af Karvezide 150 mg/12,5 mg

tabletter indeholder 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, lactosemonohydrat,

magnesiumstearat, kolloid silica, prægelatineret majsstivelse, rød og gul jernoxid (E172).

Se punkt 2 ”Karvezide indeholder lactose”

Udseende og pakningsstørrelser

Karvezide 150 mg/12,5 mg tabletter er ferskenfarvet, bikonvekse, ovalformede med et hjerte præget

på den ene side og nummeret 2775 på den anden side.

Karvezide 150 mg/12,5 mg tabletter leveres i blisterpakninger af 14, 28, 56 eller 98 tabletter. Der fås

også enkeltdosisblisterpakninger med 56 x 1 tablet til hospitalsbrug.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie

F-75008 Paris - Frankrig

Fremstiller

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

1, rue de la Vierge

Ambarès & Lagrave

F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrig

CHINOIN PRIVATE CO. LTD.

Lévai u.5.

2112 Veresegyház - Ungarn

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

30-36 Avenue Gustave Eiffel

37100 Tours - Frankrig

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Sanofi Belgium

Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00

Lietuva

UAB sanofi-aventis Lietuva

Tel: +370 5 2755224

България

Sanofi Bulgaria EOOD

Тел.: +359 (0)2 970 53 00

Luxembourg/Luxemburg

Sanofi Belgium

Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika

sanofi-aventis, s.r.o.

Tel: +420 233 086 111

Magyarország

sanofi-aventis zrt., Magyarország

Tel.: +36 1 505 0050

Danmark

Sanofi A/S

Tlf: +45 45 16 70 00

Malta

Sanofi S.p.A.

Tel: +39 02 39394275

Deutschland

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Tel: 0800 52 52 010

Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131

Nederland

sanofi-aventis Netherlands B.V.

Tel: +31 20 245 4000

Eesti

sanofi-aventis Estonia OÜ

Tel: +372 627 34 88

Norge

sanofi-aventis Norge AS

Tlf: +47 67 10 71 00

Ελλάδα

sanofi-aventis AEBE

Τηλ: +30 210 900 16 00

Österreich

sanofi-aventis GmbH

Tel: +43 1 80 185 – 0

España

sanofi-aventis, S.A.

Tel: +34 93 485 94 00

Polska

sanofi-aventis Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 280 00 00

France

sanofi-aventis France

Tél:

0 800 222 555

Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23

Portugal

Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel: +351 21 35 89 400

Hrvatska

sanofi-aventis Croatia d.o.o.

Tel: +385 1 600 34 00

România

Sanofi Romania SRL

Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland

sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI

Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Slovenija

sanofi-aventis d.o.o.

Tel: +386 1 560 48 00

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 33 100 100

Italia

Sanofi S.p.A.

Tel: 800.536389

Suomi/Finland

Sanofi Oy

Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

Κύπρος

sanofi-aventis Cyprus Ltd.

Τηλ: +357 22 871600

Sverige

Sanofi AB

Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija

sanofi-aventis Latvia SIA

Tel: +371 67 33 24 51

United Kingdom

Sanofi

Tel: +44 (0) 845 372 7101

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Karvezide 300 mg/12,5 mg tabletter

irbesartan/hydrochlorthiazid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide

Lægen har ordineret Karvezide til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre. Det

kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Karvezide

Sådan skal du tage Karvezide

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Karvezide indeholder en kombination af to aktive lægemidler, irbesartan og hydrochlorthiazid.

Irbesartan tilhører en medicingruppe der kaldes angiotensin-II receptorantagonister. Angiotensin-II er

et stof, der produceres i kroppen, og som binder sig til receptorer i blodårerne og får dem til at trække

sig sammen. Det medfører, at blodtrykket øges. Irbesartan forebygger at angiotensin-II binder sig til

disse receptorer. Derved afslappes blodårerne, og blodtrykket falder.

Hydrochlorthiazid tilhører en medicingruppe, der kaldes thiaziddiuretika. Thiaziddiuretika øger

urinudskillelse og sænker derved blodtrykket.

Når de to aktive stoffer i Karvezide gives samtidigt, er deres effekt på blodtrykket større, end hvis de

blev givet hver for sig.

Karvezide bruges til at behandle forhøjet blodtryk

, når behandling med irbesartan eller

hydrochlorthiazid hver for sig ikke har givet tilstrækkelig kontrol over blodtrykket.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Karvezide

Tag ikke Karvezide:

hvis du er allergisk over for irbesartan eller et af de øvrige indholdsstoffer i Karvezide (angivet i

punkt 6)

hvis du er allergisk over for hydrochlorthiazid eller over for sulfonamidholdig medicin

hvis du er

længere end 3. måned henne i din graviditet

. (Du bør heller ikke tage Karvezide i

begyndelsen af graviditeten – se afsnittet om graviditet)

hvis du har

alvorlige lever-

eller

nyreproblemer

(spørg lægen, hvis du er i tvivl)

hvis du har

problemer med urinproduktionen

hvis din læge har konstateret, at du har

konstant forhøjet calcium eller lavt kalium i blodet

hvis du har diabetes eller nedsat nyrefunktion,

og du bliver behandlet med et lægemiddel,

der sænker blodtrykket, som indeholder aliskiren

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen

, før du tager

Karvezide, hvis du oplever følgende:

hvis du får

hyppig opkastning eller diarré

hvis du lider af

nyreproblemer

eller er

nyretransplanteret

hvis du lider af

hjerteproblemer

hvis du lider af

leverproblemer

hvis du lider af

sukkersyge

hvis du lider af

erytematøs lupus

(også kaldet lupus eller systemisk lupus erythematosus)

hvis du lider af

primær aldosteronisme

(tilstand med høj produktion af hormonet aldosteron,

som gør, at der ophobes natriumsalt i kroppen, og blodtrykket derfor stiger)

hvis du tager en af følgende lægemidler, der anvendes til at behandle forhøjet blodtryk:

en ACE-hæmmer (f.eks. enalapril, lisinopril, ramipril) især hvis du har

nyreproblemer, der skyldes diabetes.

aliskiren.

hvis du har haft

hudkræft, eller hvis du udvikler en uventet hudlæsion

under behandlingen.

Behandling med hydrochlorthiazid, navnlig ved langtidsbrug af høje doser, kan øge risikoen for

visse typer hud- og læbekræft (non-melanom hudkræft). Beskyt huden mod sollys og UV-

stråler, mens du tager Karvezide.

Din læge vil måske regelmæssigt kontrollere din nyrefunktion, dit blodtryk og mængden af

elektrolytter (f.eks. kalium) i dit blod.

Se også information under ”Tag ikke Karvezide”.

Du skal fortælle det til din læge, hvis du tror du er gravid eller planlægger at blive gravid. Karvezide

frarådes tidligt i graviditeten, og du må ikke tage Karvezide, hvis du er længere end 3 måneder henne i

din graviditet, da det kan skade dit barn alvorligt, hvis det tages i denne periode (se afsnittet om

graviditet).

Du skal også oplyse lægen om det:

hvis du er på en

saltfattig diæt

hvis du har symptomer som

voldsom tørst, mundtørhed, følelse af svaghed, sløvhed,

muskelsmerter eller -kramper, kvalme, opkastning

eller en

voldsom hjertebanken

, som kan

være tegn på for kraftig effekt af hydrochlorthiazid (der er indeholdt i Karvezide)

hvis du oplever øget

følsomhed af huden for sol

med solskoldningssymptomer (såsom rødme,

kløe, hævelse, blæredannelse), som forekommer hurtigere end normalt

hvis du skal

opereres

eller

bedøves

hvis dit

syn ændrer sig, eller du får smerter i et af eller begge dine øjne

, mens du tager

Karvezide. Det kan være et tegn på, at du er ved at få grøn stær (glaukom, øget tryk i

øjet/øjnene). Du skal stoppe behandlingen med Karvezide og søge lægehjælp.

Indholdet af hydrochlorthiazid i medicinen kan give et positivt analysesvar ved dopingtest.

Børn og unge

Karvezide må ikke gives til børn og unge (under 18 år).

Brug af anden medicin sammen med Karvezide

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Vanddrivende stoffer som hydrochlorthiazider, der findes i Karvezide, kan påvirke anden medicin.

Tag ikke medicin, der indeholder lithium, samtidig med at du tager Karvezide uden grundig vejledning

fra lægen.

Din læge kan blive nødt til at ændre din dosis og/eller tage andre forholdsregler:

Hvis du tager en ACE-hæmmer eller aliskiren (se også information under ”Tag ikke Karvezide” og

”Advarsler og forsigtighedsregler”).

Det kan være nødvendigt at tage blodprøver, hvis du tager:

kaliumtilskud

salterstatninger, der indeholder kalium

kalium-besparende medicin eller andre vanddrivende midler

visse afføringsmidler

medicin til behandling af urinsyregigt

terapeutisk vitamin D-tilskud

medicin til kontrol af hjerterytmen

medicin for sukkersyge (tabletter eller insulin)

carbamazepin (medicin, der bruges mod epilepsi)

Det er også vigtigt at fortælle lægen, hvis du tager anden medicin for at nedsætte blodtrykket,

steroider, kræftmedicin, smertestillende medicin, gigtmedicin, eller colestyramin og colestipolresiner

til at sænke blodets kolesterol.

Brug af Karvezide sammen med mad og drikke

Karvezide kan tages med og uden mad.

Hvis du drikker alkohol, mens du er i behandling med dette produkt, kan du opleve, at du bliver mere

svimmel, især når du rejser dig op fra siddende stilling. Dette skyldes stoffet hydrochlorthiazid, som

findes i Karvezide.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Graviditet

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du tager Karvezide.

Din læge vil normalt anbefale, at du stopper med at tage Karvezide, inden du bliver gravid, eller så

snart du ved, at du er gravid. Lægen vil anbefale, at du tager anden medicin i stedet for Karvezide.

Karvezide bør ikke tages i den tidlige graviditet og må ikke tages, hvis du er længere end 3 måneder

henne i graviditeten, da det kan skade dit barn alvorligt, hvis det tages efter tredje måned af

graviditeten.

Amning

Fortæl det til lægen, hvis du ammer eller skal begynde at amme. Karvezide frarådes til ammende

mødre, og lægen vil sædvanligvis vælge en anden behandling til dig, hvis du ønsker at amme dit barn,

især hvis dit barn er nyfødt eller født for tidligt.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Karvezide påvirker sandsynligvis ikke din evne til at køre bil eller betjene maskiner. Men man kan

opleve svimmelhed eller træthed, når man behandles for forhøjet blodtryk. Hvis du bliver svimmel

eller træt, skal du tale med lægen, inden du kører bil eller betjener maskiner.

Karvezide indeholder lactose

Kontakt lægen, før du tager dette lægemiddel, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse

sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Karvezide

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på

apoteket.

Dosis:

Den anbefalede dosis af Karvezide er en tablet dagligt. Lægen vil sandsynligvis starte behandling med

Karvezide, hvis den tidligere behandling ikke sænkede dit blodtryk tilstrækkeligt. Lægen vil forklare,

hvordan du skifter fra den tidligere behandling til behandling med Karvezide.

Sådan tages medicinen

Karvezide skal tages

gennem munden

. Tabletterne skal synkes med en tilstrækkelig mængde væske

(for eksempel 1 glas vand). Du kan tage Karvezide med eller uden mad. Prøv at tage medicinen på ca.

samme tidspunkt hver dag. Det er vigtigt, at du fortsætter med at tage Karvezide, indtil lægen siger, du

kan stoppe.

Den maksimale blodtrykssænkende effekt nås 6-8 uger efter behandlingen er påbegyndt.

Hvis du har taget for mange Karvezide

Hvis du ved et uheld har taget for mange tabletter, skal du omgående kontakte lægen.

Børn og unge må ikke få Karvezide

Karvezide må ikke gives til børn under 18 år. Hvis et barn sluger en eller flere tabletter, skal du straks

kontakte lægen.

Hvis du har glemt at tage Karvezide

Hvis du har glemt at tage en dosis, skal du blot tage den næste til sædvanlig tid. Tag ikke dobbeltdosis

som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Nogle af bivirkningerne kan dog være alvorlige og kan kræve medicinsk behandling.

Der er indberettet sjældne tilfælde af allergiske hudreaktioner (udslæt, nældefeber) samt opsvulmet

ansigt, læber og/eller tunge hos patienter, der har modtaget behandling med irbesartan.

Hvis du får et

eller flere af disse symptomer eller får åndenød,

skal du holde op med at tage Karvezide og straks

søge lægehjælp.

Hyppigheden af nedenstående bivirkninger er angivet på følgende måde:

Almindelig: kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter

Ikke almindelig: kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter

Følgende bivirkninger er indberettet i medicinske forsøg med patienter, som fik Karvezide:

Almindelige bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter

kvalme/opkastning

unormal vandladning

træthed

svimmelhed (også når man rejser sig fra liggende eller siddende stilling)

blodprøver, der viser en forhøjet mængde af et enzym, der måler muskel- og hjertefunktionen

(kreatinkinase) eller stigning i stoffer, som måler nyrefunktionen (carbamid, kreatinin).

Hvis nogen af disse bivirkninger medfører problemer for dig,

kontakt da lægen.

Ikke almindelige bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter

diarré

lavt blodtryk

besvimelse

hjertebanken

rødmen

hævelse

problemer med seksuel formåen

blodprøver kan vise nedsat mængde af kalium og natrium i blodet.

Hvis nogen af disse bivirkninger medfører problemer for dig, kontakt da lægen.

Bivirkninger indberettet efter markedsføring af Karvezide

Der er indberettet bivirkninger efter markedsføring af Karvezide. Bivirkninger, hvor hyppigheden ikke

er kendt, er: hovedpine, ringen for ørerne, hoste, smagsforstyrrelser, forstoppelse, led- og

muskelsmerter, leversygdom og nedsat nyrefunktion, øget mængde af kalium i blodet og allergiske

reaktioner såsom udslæt, nældefeber,opsvulmet ansigt, læber, mund, tunge og hals. Der er i sjældne

tilfælde også indberettet gulsot (gulfarvning af huden og/eller det hvide i øjnene).

Som ved al behandling med kombination af 2 aktive stoffer, kan det ikke udelukkes, at der

forekommer bivirkninger, som er forårsaget af hvert af de enkelte stoffer.

Bivirkninger forbundet med irbesartan alene

Foruden de ovennævnte bivirkninger er der også indberettet brystsmerter, alvorlige allergiske

reaktioner (anafylaktisk shock), og fald i antallet af blodplader (en blodcelle, der er afgørende for

størkning af blodet).

Bivirkninger forbundet med hydrochlorthiazid alene

Appetitmangel; maveirritation; mavekramper; forstoppelse; gulsot (hvor huden og/eller det hvide i

øjnene bliver gulfarvet); bugspytkirtelbetændelse, med stærke smerter i øvre maveregion, ofte

forbundet med kvalme og opkastning; søvnproblemer; depression; sløret syn; mangel på hvide

blodceller, som kan resultere i hyppige infektioner; feber; nedsat antal blodplader (blodceller, som er

nødvendige for, at blodet kan størkne); nedsat antal af røde blodceller (blodmangel), som

karakteriseres ved træthed, hovedpine, forpustethed ved motion, svimmelhed og bleghed; nyresygdom;

lungeproblemer, inklusive lungebetændelse eller ophobning af væske i lungerne; øget følsomhed af

huden for sol; årebetændelse; hudsygdom som karakteriseres ved afskalning af huden over hele

kroppen; kutan lupus erythematosus, som ses i form af udslæt i ansigt, hals og hovedbund; allergiske

reaktioner; svækkelse og muskelkramper; ændring i puls; nedsat blodtryk efter ændringer i

kropsstilling; hævelse af spytkirtler; højt sukkerindhold i blodet; sukker i urinen; øgning i bestemte

typer af fedt i blod; høj mængde urinsyre i blodet, som kan lede til urinsyregigt.

Ikke kendt

(kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data): Hud- og læbekræft (non-melanom

hudkræft).

De bivirkninger, der er forbundet med hydrochlorthiazid, kan blive forstærket ved højere doser.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført

i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på æsken og blisterpakningen efter Exp.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Karvezide indeholder:

Aktive stoffer: irbesartan og hydrochlorthiazid. Hver tablet af Karvezide 300 mg/12,5 mg

tabletter indeholder 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, lactosemonohydrat,

magnesiumstearat, kolloid silica, prægelatineret majsstivelse, rød og gul jernoxid (E172). Se punkt

2 ” Karvezide indeholder lactose”

Udseende og pakningsstørrelser

Karvezide 300 mg/12,5 mg tabletter er ferskenfarvet, bikonvekse, ovalformede med et hjerte præget

på den ene side og nummeret 2776 på den anden side.

Karvezide 300 mg/12,5 mg tabletter leveres i blisterpakninger af 14, 28, 56 eller 98 tabletter. Der fås

også enkeltdosisblisterpakninger med 56 x 1 tablet til hospitalsbrug.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie

F-75008 Paris - Frankrig

Fremstiller

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

1, rue de la Vierge

Ambarès & Lagrave

F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrig

CHINOIN PRIVATE CO. LTD.

Lévai u.5.

2112 Veresegyház - Ungarn

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

30-36 Avenue Gustave Eiffel

37100 Tours - Frankrig

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Sanofi Belgium

Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00

Lietuva

UAB sanofi-aventis Lietuva

Tel: +370 5 2755224

България

Sanofi Bulgaria EOOD

Тел.: +359 (0)2 970 53 00

Luxembourg/Luxemburg

Sanofi Belgium

Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika

sanofi-aventis, s.r.o.

Tel: +420 233 086 111

Magyarország

sanofi-aventis zrt., Magyarország

Tel.: +36 1 505 0050

Danmark

Sanofi A/S

Tlf: +45 45 16 70 00

Malta

Sanofi S.p.A.

Tel: +39 02 39394275

Deutschland

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Tel: 0800 52 52 010

Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131

Nederland

sanofi-aventis Netherlands B.V.

Tel: +31 20 245 4000

Eesti

sanofi-aventis Estonia OÜ

Tel: +372 627 34 88

Norge

sanofi-aventis Norge AS

Tlf: +47 67 10 71 00

Ελλάδα

sanofi-aventis AEBE

Τηλ: +30 210 900 16 00

Österreich

sanofi-aventis GmbH

Tel: +43 1 80 185 – 0

España

sanofi-aventis, S.A.

Tel: +34 93 485 94 00

Polska

sanofi-aventis Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 280 00 00

France

sanofi-aventis France

Tél:

0 800 222 555

Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23

Portugal

Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel: +351 21 35 89 400

Hrvatska

sanofi-aventis Croatia d.o.o.

Tel: +385 1 600 34 00

România

Sanofi Romania SRL

Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland

sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI

Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Slovenija

sanofi-aventis d.o.o.

Tel: +386 1 560 48 00

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 33 100 100

Italia

Sanofi S.p.A.

Tel: 800.536389

Suomi/Finland

Sanofi Oy

Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

Κύπρος

sanofi-aventis Cyprus Ltd.

Τηλ: +357 22 871600

Sverige

Sanofi AB

Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija

sanofi-aventis Latvia SIA

Tel: +371 67 33 24 51

United Kingdom

Sanofi

Tel: +44 (0) 845 372 7101

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Karvezide 150 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

irbesartan/hydrochlorthiazid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide

Lægen har ordineret Karvezide til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre. Det

kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Karvezide

Sådan skal du tage Karvezide

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Karvezide indeholder en kombination af to aktive lægemidler, irbesartan og hydrochlorthiazid.

Irbesartan tilhører en medicingruppe der kaldes angiotensin-II receptorantagonister. Angiotensin-II er

et stof, der produceres i kroppen, og som binder sig til receptorer i blodårerne og får dem til at trække

sig sammen. Dette medfører, at blodtrykket øges. Irbesartan forebygger at angiotensin-II binder sig til

disse receptorer. Derved afslappes blodårerne, og blodtrykket falder.

Hydrochlorthiazid tilhører en medicingruppe, der kaldes thiaziddiuretika. Thiaziddiuretika øger

urinudskillelse og sænker derved blodtrykket.

Når de to aktive stoffer i Karvezide gives samtidigt, er deres effekt på blodtrykket større, end hvis de

blev givet hver for sig.

Karvezide bruges til at behandle forhøjet blodtryk

, når behandling med irbesartan eller

hydrochlorthiazid hver for sig ikke har givet tilstrækkelig kontrol over blodtrykket.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Karvezide

Tag ikke Karvezide:

hvis du er allergisk over for irbesartan eller et af de øvrige indholdsstoffer i Karvezide (angivet i

punkt 6)

hvis du er allergisk over for hydrochlorthiazid eller over for sulfonamidholdig medicin

hvis du er

længere end 3. måned henne i din graviditet

. (Du bør heller ikke tage Karvezide i

begyndelsen af graviditeten – se afsnittet om graviditet)

hvis du har

alvorlige lever- eller nyreproblemer

(spørg lægen, hvis du er i tvivl)

hvis du har

problemer med urinproduktionen

hvis din læge har konstateret, at du har

konstant forhøjet calcium eller lavt kalium i blodet

hvis du har diabetes eller nedsat nyrefunktion,

og du bliver behandlet med et lægemiddel,

der sænker blodtrykket, som indeholder aliskiren

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen

, før du tager

Karvezide, hvis du oplever følgende:

hvis du får

hyppig opkastning eller diarré

hvis du lider af

nyreproblemer

eller er

nyretransplanteret

hvis du lider af

hjerteproblemer

hvis du lider af

leverproblemer

hvis du lider af

sukkersyge

hvis du lider af

erytematøs lupus

(også kaldet lupus eller systemisk lupus erythematosus)

hvis du lider af

primær aldosteronisme

(tilstand med høj produktion af hormonet aldosteron,

som gør, at der ophobes natriumsalt i kroppen, og blodtrykket derfor stiger)

hvis du tager en af følgende lægemidler, der anvendes til at behandle forhøjet blodtryk:

en ACE-hæmmer (f.eks. enalapril, lisinopril, ramipril) især hvis du har

nyreproblemer, der skyldes diabetes.

aliskiren.

hvis du har haft

hudkræft, eller hvis du udvikler en uventet hudlæsion

under behandlingen.

Behandling med hydrochlorthiazid, navnlig ved langtidsbrug af høje doser, kan øge risikoen for

visse typer hud- og læbekræft (non-melanom hudkræft). Beskyt huden mod sollys og UV- stråler,

mens du tager Karvezide.

Din læge vil måske regelmæssigt kontrollere din nyrefunktion, dit blodtryk og mængden af

elektrolytter (f.eks. kalium) i dit blod.

Se også information under ”Tag ikke Karvezide”.

Du skal fortælle det til din læge, hvis du tror du er gravid eller planlægger at blive gravid. Karvezide

frarådes tidligt i graviditeten, og du må ikke tage Karvezide, hvis du er længere end 3 måneder henne i

din graviditet, da det kan skade dit barn alvorligt, hvis det tages i denne periode (se afsnittet om

graviditet).

Du skal også oplyse lægen om det:

hvis du er på en

saltfattig diæt

hvis du har symptomer som

voldsom tørst, mundtørhed, følelse af svaghed, sløvhed,

muskelsmerter eller -kramper, kvalme, opkastning

eller en

voldsom hjertebanken

, som kan

være tegn på for kraftig effekt af hydrochlorthiazid (der er indeholdt i Karvezide)

hvis du oplever

øget følsomhed af huden for sol

med solskoldningssymptomer (såsom rødme,

kløe, hævelse, blæredannelse), som forekommer hurtigere end normalt

hvis du skal

opereres

eller

bedøves

hvis dit

syn ændrer sig, eller du får smerter i et af eller begge dine øjne

, mens du tager

Karvezide. Det kan være et tegn på, at du er ved at få grøn stær (glaukom, øget tryk i

øjet/øjnene). Du skal stoppe behandlingen med Karvezide og søge lægehjælp.

Indholdet af hydrochlorthiazid i medicinen kan give et positivt analysesvar ved dopingtest.

Børn og unge

Karvezide må ikke gives til børn og unge (under 18 år).

Brug af anden medicin sammen med Karvezide

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Vanddrivende stoffer som hydrochlorthiazider, der findes i Karvezide, kan påvirke anden medicin.

Tag ikke medicin, der indeholder lithium, samtidig med at du tager Karvezide uden grundig vejledning

fra lægen.

Din læge kan blive nødt til at ændre din dosis og/eller tage andre forholdsregler:

Hvis du tager en ACE-hæmmer eller aliskiren (se også information under ”Tag ikke Karvezide” og

”Advarsler og forsigtighedsregler”).

Det kan være nødvendigt at tage blodprøver, hvis du tager:

kaliumtilskud

salterstatninger, der indeholder kalium

kalium-besparende medicin eller andre vanddrivende midler

visse afføringsmidler

medicin til behandling af urinsyregigt

terapeutisk vitamin D-tilskud

medicin til kontrol af hjerterytmen

medicin for sukkersyge (tabletter eller insulin)

carbamazepin (medicin, der bruges mod epilepsi)

Det er også vigtigt at fortælle lægen, hvis du tager anden medicin for at nedsætte blodtrykket,

steroider, kræftmedicin, smertestillende medicin, gigtmedicin, eller colestyramin og colestipolresiner

til at sænke blodets kolesterol.

Brug af Karvezide sammen med mad og drikke

Karvezide kan tages med og uden mad.

Hvis du drikker alkohol, mens du er i behandling med dette produkt, kan du opleve, at du bliver mere

svimmel, især når du rejser dig op fra siddende stilling. Dette skyldes stoffet hydrochlorthiazid, som

findes i Karvezide.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Graviditet

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du tager Karvezide.

Din læge vil normalt anbefale, at du stopper med at tage Karvezide, inden du bliver gravid, eller så

snart du ved, at du er gravid. Lægen vil anbefale, at du tager anden medicin i stedet for Karvezide.

Karvezide bør ikke tages i den tidlige graviditet og må ikke tages, hvis du er længere end 3 måneder

henne i graviditeten, da det kan skade dit barn alvorligt, hvis det tages efter tredje måned af

graviditeten.

Amning

Fortæl det til lægen, hvis du ammer eller skal begynde at amme. Karvezide frarådes til ammende

mødre, og lægen vil sædvanligvis vælge en anden behandling til dig, hvis du ønsker at amme dit barn,

især hvis dit barn er nyfødt eller født for tidligt.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Karvezide påvirker sandsynligvis ikke din evne til at køre bil eller betjene maskiner. Men man kan

opleve svimmelhed eller træthed, når man behandles for forhøjet blodtryk. Hvis du bliver svimmel

eller træt, skal du tale med lægen, inden du kører bil eller betjener maskiner.

Karvezide indeholder lactose

Kontakt lægen, før du tager dette lægemiddel, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse

sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Karvezide

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl så spørg lægen eller på

apoteket.

Dosis:

Den anbefalede dosis af Karvezide er en eller to tabletter dagligt. Lægen vil sandsynligvis starte

behandling med Karvezide, hvis den tidligere behandling ikke sænkede dit blodtryk tilstrækkeligt.

Lægen vil forklare, hvordan du skifter fra den tidligere behandling til behandling med Karvezide.

Sådan tages medicinen

Karvezide skal tages

gennem munden.

Tabletterne skal synkes med en tilstrækkelig mængde væske

(for eksempel 1 glas vand). Du kan tage Karvezide med eller uden mad. Prøv at tage medicinen på ca.

samme tidspunkt hver dag. Det er vigtigt, at du fortsætter med at tage Karvezide, indtil lægen siger, du

kan stoppe.

Den maksimale blodtrykssænkende effekt nås 6-8 uger efter behandlingen er påbegyndt.

Hvis du har taget for mange Karvezide

Hvis du ved et uheld har taget for mange tabletter, skal du omgående kontakte lægen.

Børn og unge må ikke få Karvezide

Karvezide må ikke gives til børn under 18 år. Hvis et barn sluger en eller flere tabletter, skal du straks

kontakte lægen.

Hvis du har glemt at tage Karvezide

Hvis du har glemt at tage en dosis, skal du blot tage den næste til sædvanlig tid. Tag ikke dobbeltdosis

som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen eller apotekspersonalet hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Nogle af bivirkningerne kan dog være alvorlige og kan kræve medicinsk behandling.

Der er indberettet sjældne tilfælde af allergiske hudreaktioner (udslæt, nældefeber) samt opsvulmet

ansigt, læber og/eller tunge hos patienter, der har modtaget behandling med irbesartan.

Hvis du får et

eller flere af disse symptomer eller får åndenød,

skal du holde op med at tage Karvezide og straks

søge lægehjælp.

Hyppigheden af nedenstående bivirkninger er angivet på følgende måde:

Almindelig: kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter

Ikke almindelig: kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter

Følgende bivirkninger er indberettet i medicinske forsøg med patienter, som fik Karvezide:

Almindelige bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter)

kvalme/opkastning

unormal vandladning

træthed

svimmelhed (også når man rejser sig fra liggende eller siddende stilling)

blodprøver, der viser en forhøjet mængde af et enzym, der måler muskel- og hjertefunktionen

(kreatinkinase) eller stigning i stoffer, som måler nyrefunktionen (carbamid, kreatinin).

Hvis nogen af disse bivirkninger medfører problemer for dig, kontakt da lægen.

Ikke almindelige bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter)

diarré

lavt blodtryk

besvimelse

hjertebanken

rødmen

hævelse

problemer med seksuel formåen

blodprøver kan vise nedsat mængde af kalium og natrium i blodet.

Hvis nogen af disse bivirkninger medfører problemer for dig,

kontakt da lægen.

Bivirkninger indberettet efter markedsføring af Karvezide

Der er indberettet bivirkninger efter markedsføring af Karvezide. Bivirkninger, hvor hyppigheden ikke

er kendt, er: hovedpine, ringen for ørerne, hoste, smagsforstyrrelser, forstoppelse, led- og

muskelsmerter, leversygdom og nedsat nyrefunktion, øget mængde af kalium i blodet og allergiske

reaktioner såsom udslæt, nældefeber,opsvulmet ansigt, læber, mund, tunge og hals. Der er i sjældne

tilfælde også indberettet gulsot (gulfarvning af huden og/eller det hvide i øjnene).

Som ved al behandling med kombination af 2 aktive stoffer, kan det ikke udelukkes, at der

forekommer bivirkninger, som er forårsaget af hvert af de enkelte stoffer.

Bivirkninger forbundet med irbesartan alene

Foruden de ovennævnte bivirkninger er der også indberettet brystsmerter, alvorlige allergiske

reaktioner (anafylaktisk shock), og fald i antallet af blodplader (en blodcelle, der er afgørende for

størkning af blodet).

Bivirkninger forbundet med hydrochlorthiazid alene

Appetitmangel; maveirritation; mavekramper; forstoppelse; gulsot (hvor huden og/eller det hvide i

øjnene bliver gulfarvet); bugspytkirtelbetændelse, med stærke smerter i øvre maveregion, ofte

forbundet med kvalme og opkastning; søvnproblemer; depression; sløret syn; mangel på hvide

blodceller, som kan resultere i hyppige infektioner; feber; nedsat antal blodplader (blodceller, som er

nødvendige for, at blodet kan størkne); nedsat antal af røde blodceller (blodmangel), som

karakteriseres ved træthed, hovedpine, forpustethed ved motion, svimmelhed og bleghed; nyresygdom;

lungeproblemer, inklusive lungebetændelse eller ophobning af væske i lungerne; øget følsomhed af

huden for sol; årebetændelse; hudsygdom som karakteriseres ved afskalning af huden over hele

kroppen; kutan lupus erythematosus, som ses i form af udslæt i ansigt, hals og hovedbund; allergiske

reaktioner; svækkelse og muskelkramper; ændring i puls; nedsat blodtryk efter ændringer i

kropsstilling; hævelse af spytkirtler; højt sukkerindhold i blodet; sukker i urinen; øgning i bestemte

typer af fedt i blod; høj mængde urinsyre i blodet, som kan lede til urinsyregigt.

Ikke kendt

(kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data): Hud- og læbekræft (non-melanom

hudkræft).

De bivirkninger, der er forbundet med hydrochlorthiazid, kan blive forstærket ved højere doser.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført

i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på æsken og blisterpakningen efter Exp.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Karvezide indeholder:

De aktive stoffer er irbesartan og hydrochlorthiazid. Hver tablet af Karvezide 150 mg/12,5 mg

tabletter indeholder 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium,

hypromellose, silica, magnesiumstearat, titaniumdioxid (E 171), macrogol 3000, rød og gul

jernoxid, carnaubavoks. Se punkt 2 ” Karvezide indeholder lactose”

Udseende og pakningsstørrelser

Karvezide 150 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter er ferskenfarvet, bikonvekse, ovalformede med et

hjerte præget på den ene side og nummeret 2875 på den anden side.

Karvezide 150 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter leveres i blisterpakninger af 14, 28, 30, 56, 84, 90

eller 98 filmovertrukne tabletter. Der fås også enkeltdosisblisterpakninger med 56 x 1 tablet til

hospitalsbrug.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie

F-75008 Paris - Frankrig

Fremstiller

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

1, rue de la Vierge

Ambarès & Lagrave

F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrig

CHINOIN PRIVATE CO. LTD.

Lévai u.5.

2112 Veresegyház - Ungarn

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

30-36 Avenue Gustave Eiffel

37100 Tours - Frankrig

Sanofi-Aventis, S.A.

Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric), km. 63.09

17404 Riells i Viabrea (Girona)

Spanien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Sanofi Belgium

Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00

Lietuva

UAB sanofi-aventis Lietuva

Tel: +370 5 2755224

България

Sanofi Bulgaria EOOD

Тел.: +359 (0)2 970 53 00

Luxembourg/Luxemburg

Sanofi Belgium

Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika

sanofi-aventis, s.r.o.

Tel: +420 233 086 111

Magyarország

sanofi-aventis zrt., Magyarország

Tel.: +36 1 505 0050

Danmark

Sanofi A/S

Tlf: +45 45 16 70 00

Malta

Sanofi S.p.A.

Tel: +39 02 39394275

Deutschland

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Tel: 0800 52 52 010

Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131

Nederland

sanofi-aventis Netherlands B.V.

Tel: +31 20 245 4000

Eesti

sanofi-aventis Estonia OÜ

Tel: +372 627 34 88

Norge

sanofi-aventis Norge AS

Tlf: +47 67 10 71 00

Ελλάδα

sanofi-aventis AEBE

Τηλ: +30 210 900 16 00

Österreich

sanofi-aventis GmbH

Tel: +43 1 80 185 – 0

España

sanofi-aventis, S.A.

Tel: +34 93 485 94 00

Polska

sanofi-aventis Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 280 00 00

France

sanofi-aventis France

Tél:

0 800 222 555

Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23

Portugal

Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel: +351 21 35 89 400

Hrvatska

sanofi-aventis Croatia d.o.o.

Tel: +385 1 600 34 00

România

Sanofi Romania SRL

Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland

sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI

Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Slovenija

sanofi-aventis d.o.o.

Tel: +386 1 560 48 00

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 33 100 100

Italia

Sanofi S.p.A.

Tel: 800.536389

Suomi/Finland

Sanofi Oy

Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

Κύπρος

sanofi-aventis Cyprus Ltd.

Τηλ: +357 22 871600

Sverige

Sanofi AB

Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija

sanofi-aventis Latvia SIA

Tel: +371 67 33 24 51

United Kingdom

Sanofi

Tel: +44 (0) 845 372 7101

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Karvezide 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

irbesartan/hydrochlorthiazid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide

Lægen har ordineret Karvezide til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre. Det

kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Karvezide

Sådan skal du tage Karvezide

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Karvezide indeholder en kombination af to aktive lægemidler, irbesartan og hydrochlorthiazid.

Irbesartan tilhører en medicingruppe der kaldes angiotensin-II receptorantagonister. Angiotensin-II er

et stof, der produceres i kroppen, og som binder sig til receptorer i blodårerne og får dem til at trække

sig sammen. Dette medfører, at blodtrykket øges. Irbesartan forebygger at angiotensin-II binder sig til

disse receptorer. Derved afslappes blodårerne, og blodtrykket falder.

Hydrochlorthiazid tilhører en medicingruppe, der kaldes thiaziddiuretika. Thiaziddiuretika øger

urinudskillelse og sænker derved blodtrykket.

Når de to aktive stoffer i Karvezide gives samtidigt, er deres effekt på blodtrykket større, end hvis de

blev givet hver for sig.

Karvezide bruges til at behandle forhøjet blodtryk

, når behandling med irbesartan eller

hydrochlorthiazid hver for sig ikke har givet tilstrækkelig kontrol over blodtrykket.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Karvezide

Tag ikke Karvezide:

hvis du er allergisk over for irbesartan eller et af de øvrige indholdsstoffer i Karvezide (angivet i

punkt 6)

hvis du er allergisk over for hydrochlorthiazid eller over for sulfonamidholdig medicin

hvis du er

længere end 3. måned henne i din graviditet

. (Du bør heller ikke tage Karvezide i

begyndelsen af graviditeten – se afsnittet om graviditet)

hvis du har

alvorlige lever- eller nyreproblemer

(spørg lægen, hvis du er i tvivl)

hvis du har

problemer med urinproduktionen

hvis din læge har konstateret, at du har

konstant forhøjet calcium eller lavt kalium i blodet

hvis du har diabetes eller nedsat nyrefunktion

, og du bliver behandlet med et lægemiddel,

der sænker blodtrykket, som indeholder aliskiren

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen

, før du tager

Karvezide, hvis du oplever følgende:

hvis du får

hyppig opkastning eller diarré

hvis du lider af

nyreproblemer

eller er

nyretransplanteret

hvis du lider af

hjerteproblemer

hvis du lider af

leverproblemer

hvis du lider af

sukkersyge

hvis du lider af

erytematøs lupus

(også kaldet lupus eller systemisk lupus erythematosus)

hvis du lider af

primær aldosteronisme

(tilstand med høj produktion af hormonet aldosteron,

som gør, at der ophobes natriumsalt i kroppen, og blodtrykket derfor stiger)..

hvis du tager en af følgende lægemidler, der anvendes til at behandle forhøjet blodtryk:

en ACE-hæmmer (f.eks. enalapril, lisinopril, ramipril) især hvis du har

nyreproblemer, der skyldes diabetes.

aliskiren.

hvis du har haft

hudkræft, eller hvis du udvikler en uventet hudlæsion

under behandlingen.

Behandling med hydrochlorthiazid, navnlig ved langtidsbrug af høje doser, kan øge risikoen for

visse typer hud- og læbekræft (non-melanom hudkræft). Beskyt huden mod sollys og UV-

stråler, mens du tager Karvezide.

Din læge vil måske regelmæssigt kontrollere din nyrefunktion, dit blodtryk og mængden af

elektrolytter (f.eks. kalium) i dit blod.

Se også information under ”Tag ikke Karvezide”.

Du skal fortælle det til din læge, hvis du tror du er gravid eller planlægger at blive gravid. Karvezide

frarådes tidligt i graviditeten, og du må ikke tage Karvezide, hvis du er længere end 3 måneder henne i

din graviditet, da det kan skade dit barn alvorligt, hvis det tages i denne periode (se afsnittet om

graviditet).

Du skal også oplyse lægen om det:

hvis du er på en

saltfattig diæt

hvis du har symptomer som

voldsom tørst, mundtørhed, følelse af svaghed, sløvhed,

muskelsmerter eller -kramper, kvalme, opkastning

eller en

voldsom hjertebanken

, som kan

være tegn på for kraftig effekt af hydrochlorthiazid (der er indeholdt i Karvezide)

hvis du oplever

øget følsomhed af huden for sol

med solskoldningssymptomer (såsom rødme,

kløe, hævelse, blæredannelse), som forekommer hurtigere end normalt

hvis du skal

opereres

eller

bedøves

hvis dit

syn ændrer sig, eller du får smerter i et af eller begge dine øjne

, mens du tager

Karvezide. Det kan være et tegn på, at du er ved at få grøn stær (glaukom, øget tryk i

øjet/øjnene). Du skal stoppe behandlingen med Karvezide og søge lægehjælp.

Indholdet af hydrochlorthiazid i medicinen kan give et positivt analysesvar ved dopingtest.

Børn og unge

Karvezide må ikke gives til børn og unge (under 18 år).

Brug af anden medicin sammen med Karvezide

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Vanddrivende stoffer som hydrochlorthiazider, der findes i Karvezide, kan påvirke anden medicin.

Tag ikke medicin, der indeholder lithium, samtidig med at du tager Karvezide uden grundig vejledning

fra lægen.

Din læge kan blive nødt til at ændre din dosis og/eller tage andre forholdsregler:

Hvis du tager en ACE-hæmmer eller aliskiren (se også information under ”Tag ikke Karvezide” og

”Advarsler og forsigtighedsregler”).

Det kan være nødvendigt at tage blodprøver, hvis du tager:

kaliumtilskud

salterstatninger, der indeholder kalium

kalium-besparende medicin eller andre vanddrivende midler

visse afføringsmidler

medicin til behandling af urinsyregigt

terapeutisk vitamin D-tilskud

medicin til kontrol af hjerterytmen

medicin for sukkersyge (tabletter eller insulin)

carbamazepin (medicin, der bruges mod epilepsi)

Det er også vigtigt at fortælle lægen, hvis du tager anden medicin for at nedsætte blodtrykket,

steroider, kræftmedicin, smertestillende medicin, gigtmedicin, eller colestyramin og colestipolresiner

til at sænke blodets kolesterol.

Brug af Karvezide sammen med mad og drikke

Karvezide kan tages med og uden mad.

Hvis du drikker alkohol, mens du er i behandling med dette produkt, kan du opleve, at du bliver mere

svimmel, især når du rejser dig op fra siddende stilling. Dette skyldes stoffet hydrochlorthiazid, som

findes i Karvezide.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Graviditet

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du tager Karvezide.

Din læge vil normalt anbefale, at du stopper med at tage Karvezide, inden du bliver gravid, eller så

snart du ved, at du er gravid. Lægen vil anbefale, at du tager anden medicin i stedet for Karvezide.

Karvezide bør ikke tages i den tidlige graviditet og må ikke tages, hvis du er længere end 3 måneder

henne i graviditeten, da det kan skade dit barn alvorligt, hvis det tages efter tredje måned af

graviditeten.

Amning

Fortæl det til lægen, hvis du ammer eller skal begynde at amme. Karvezide frarådes til ammende

mødre, og lægen vil sædvanligvis vælge en anden behandling til dig, hvis du ønsker at amme dit barn,

især hvis dit barn er nyfødt eller født for tidligt.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Karvezide påvirker sandsynligvis ikke din evne til at køre bil eller betjene maskiner. Men man kan

opleve svimmelhed eller træthed, når man behandles for forhøjet blodtryk. Hvis du bliver svimmel

eller træt, skal du tale med lægen, inden du kører bil eller betjener maskiner.

Karvezide indeholder lactose

Kontakt lægen, før du tager dette lægemiddel, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse

sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Karvezide

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl så spørg lægen eller på

apoteket.

Dosis:

Den anbefalede dosis af Karvezide er en tablet dagligt. Lægen vil sandsynligvis starte behandling med

Karvezide, hvis den tidligere behandling ikke sænkede dit blodtryk tilstrækkeligt. Lægen vil forklare,

hvordan du skifter fra den tidligere behandling til behandling med Karvezide.

Sådan tages medicinen

Karvezide skal tages

gennem munden.

Tabletterne skal synkes med en tilstrækkelig mængde væske

(for eksempel 1 glas vand). Du kan tage Karvezide med eller uden mad. Prøv at tage medicinen på ca.

samme tidspunkt hver dag. Det er vigtigt, at du fortsætter med at tage Karvezide, indtil lægen siger, du

kan stoppe.

Den maksimale blodtrykssænkende effekt nås 6-8 uger efter behandlingen er påbegyndt.

Hvis du har taget for mange Karvezide

Hvis du ved et uheld har taget for mange tabletter, skal du omgående kontakte lægen.

Børn og unge må ikke få Karvezide

Karvezide må ikke gives til børn under 18 år. Hvis et barn sluger en eller flere tabletter, skal du straks

kontakte lægen.

Hvis du har glemt at tage Karvezide

Hvis du har glemt at tage en dosis, skal du blot tage den næste til sædvanlig tid. Tag ikke dobbeltdosis

som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen eller apotekspersonalet hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Nogle af bivirkningerne kan dog være alvorlige og kan kræve medicinsk behandling.

Der er indberettet sjældne tilfælde af allergiske hudreaktioner (udslæt, nældefeber) samt opsvulmet

ansigt, læber og/eller tunge hos patienter, der har modtaget behandling med irbesartan.

Hvis du får et

eller flere af disse symptomer eller får åndenød,

skal du holde op med at tage Karvezide og straks

søge lægehjælp.

Hyppigheden af nedenstående bivirkninger er angivet på følgende måde:

Almindelig: kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter

Ikke almindelig: kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter

Følgende bivirkninger er indberettet i medicinske forsøg med patienter, som fik Karvezide:

Almindelige bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter)

kvalme/opkastning

unormal vandladning

træthed

svimmelhed (også når man rejser sig fra liggende eller siddende stilling)

blodprøver, der viser en forhøjet mængde af et enzym, der måler muskel- og hjertefunktionen

(kreatinkinase) eller stigning i stoffer, som måler nyrefunktionen (carbamid, kreatinin).

Hvis nogen af disse bivirkninger medfører problemer for dig, kontakt da lægen.

Ikke almindelige bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter)

diarré

lavt blodtryk

besvimelse

hjertebanken

rødmen

hævelse

problemer med seksuel formåen

blodprøver kan vise nedsat mængde af kalium og natrium i blodet.

Hvis nogen af disse bivirkninger medfører problemer for dig,

kontakt da lægen.

Bivirkninger indberettet efter markedsføring af Karvezide

Der er indberettet bivirkninger efter markedsføring af Karvezide. Bivirkninger, hvor hyppigheden ikke

er kendt, er: hovedpine, ringen for ørerne, hoste, smagsforstyrrelser, forstoppelse, led- og

muskelsmerter, leversygdom og nedsat nyrefunktion, øget mængde af kalium i blodet og allergiske

reaktioner såsom udslæt, nældefeber,opsvulmet ansigt, læber, mund, tunge og hals. Der er i sjældne

tilfælde også indberettet gulsot (gulfarvning af huden og/eller det hvide i øjnene).

Som ved al behandling med kombination af 2 aktive stoffer, kan det ikke udelukkes, at der

forekommer bivirkninger, som er forårsaget af hvert af de enkelte stoffer.

Bivirkninger forbundet med irbesartan alene

Foruden de ovennævnte bivirkninger er der også indberettet brystsmerter, alvorlige allergiske

reaktioner (anafylaktisk shock), og fald i antallet af blodplader (en blodcelle, der er afgørende for

størkning af blodet).

Bivirkninger forbundet med hydrochlorthiazid alene

Appetitmangel; maveirritation; mavekramper; forstoppelse; gulsot (hvor huden og/eller det hvide i

øjnene bliver gulfarvet); bugspytkirtelbetændelse, med stærke smerter i øvre maveregion, ofte

forbundet med kvalme og opkastning; søvnproblemer; depression; sløret syn; mangel på hvide

blodceller, som kan resultere i hyppige infektioner; feber; nedsat antal blodplader (blodceller, som er

nødvendige for, at blodet kan størkne); nedsat antal af røde blodceller (blodmangel), som

karakteriseres ved træthed, hovedpine, forpustethed ved motion, svimmelhed og bleghed; nyresygdom;

lungeproblemer, inklusive lungebetændelse eller ophobning af væske i lungerne; øget følsomhed af

huden for sol; årebetændelse; hudsygdom som karakteriseres ved afskalning af huden over hele

kroppen; kutan lupus erythematosus, som ses i form af udslæt i ansigt, hals og hovedbund; allergiske

reaktioner; svækkelse og muskelkramper; ændring i puls; nedsat blodtryk efter ændringer i

kropsstilling; hævelse af spytkirtler; højt sukkerindhold i blodet; sukker i urinen; øgning i bestemte

typer af fedt i blod; høj mængde urinsyre i blodet, som kan lede til urinsyregigt.

Ikke kendt

(kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data): Hud- og læbekræft (non-melanom

hudkræft).

De bivirkninger, der er forbundet med hydrochlorthiazid, kan blive forstærket ved højere doser.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført

i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på æsken og blisterpakningen efter Exp.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Karvezide indeholder:

De aktive stoffer er irbesartan og hydrochlorthiazid. Hver tablet af Karvezide 300 mg/12,5 mg

tabletter indeholder 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium,

hypromellose, silica, magnesiumstearat, titaniumdioxid (E 171), macrogol 3000, rød og gul

jernoxid, carnaubavoks.

Se punkt 2 ” Karvezide indeholder lactose”

Udseende og pakningsstørrelser

Karvezide 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter er ferskenfarvet, bikonvekse, ovalformede med et

hjerte præget på den ene side og nummeret 2876 på den anden side.

Karvezide 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter leveres i blisterpakninger af 14, 28, 30, 56, 84, 90

eller 98 filmovertrukne tabletter. Der fås også enkeltdosisblisterpakninger med 56 x 1 tablet til

hospitalsbrug.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie

F-75008 Paris - Frankrig

Fremstiller

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

1, rue de la Vierge

Ambarès & Lagrave

F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrig

CHINOIN PRIVATE CO. LTD.

Lévai u.5.

2112 Veresegyház - Ungarn

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

30-36 Avenue Gustave Eiffel

37100 Tours - Frankrig

Sanofi-Aventis, S.A.

Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric), km. 63.09

17404 Riells i Viabrea (Girona)

Spanien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Sanofi Belgium

Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00

Lietuva

UAB sanofi-aventis Lietuva

Tel: +370 5 2755224

България

Sanofi Bulgaria EOOD

Тел.: +359 (0)2 970 53 00

Luxembourg/Luxemburg

Sanofi Belgium

Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika

sanofi-aventis, s.r.o.

Tel: +420 233 086 111

Magyarország

sanofi-aventis zrt., Magyarország

Tel.: +36 1 505 0050

Danmark

Sanofi A/S

Tlf: +45 45 16 70 00

Malta

Sanofi S.p.A.

Tel: +39 02 39394275

Deutschland

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Tel: 0800 52 52 010

Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131

Nederland

sanofi-aventis Netherlands B.V.

Tel: +31 20 245 4000

Eesti

sanofi-aventis Estonia OÜ

Tel: +372 627 34 88

Norge

sanofi-aventis Norge AS

Tlf: +47 67 10 71 00

Ελλάδα

sanofi-aventis AEBE

Τηλ: +30 210 900 16 00

Österreich

sanofi-aventis GmbH

Tel: +43 1 80 185 – 0

España

sanofi-aventis, S.A.

Tel: +34 93 485 94 00

Polska

sanofi-aventis Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 280 00 00

France

sanofi-aventis France

Tél:

0 800 222 555

Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23

Portugal

Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel: +351 21 35 89 400

Hrvatska

sanofi-aventis Croatia d.o.o.

Tel: +385 1 600 34 00

România

Sanofi Romania SRL

Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland

sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI

Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Slovenija

sanofi-aventis d.o.o.

Tel: +386 1 560 48 00

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 33 100 100

Italia

Sanofi S.p.A.

Tel: 800.536389

Suomi/Finland

Sanofi Oy

Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

Κύπρος

sanofi-aventis Cyprus Ltd.

Τηλ: +357 22 871600

Sverige

Sanofi AB

Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija

sanofi-aventis Latvia SIA

Tel: +371 67 33 24 51

United Kingdom

Sanofi

Tel: +44 (0) 845 372 7101

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Karvezide 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

irbesartan/hydrochlorthiazid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide

Lægen har ordineret Karvezide til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre. Det

kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Karvezide

Sådan skal du tage Karvezide

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Karvezide indeholder en kombination af to aktive lægemidler, irbesartan og hydrochlorthiazid.

Irbesartan tilhører en medicingruppe der kaldes angiotensin-II receptorantagonister. Angiotensin-II er

et stof, der produceres i kroppen, og som binder sig til receptorer i blodårerne og får dem til at trække

sig sammen. Dette medfører, at blodtrykket øges. Irbesartan forebygger at angiotensin-II binder sig til

disse receptorer. Derved afslappes blodårerne, og blodtrykket falder.

Hydrochlorthiazid tilhører en medicingruppe, der kaldes thiaziddiuretika. Thiaziddiuretika øger

urinudskillelse og sænker derved blodtrykket.

Når de to aktive stoffer i Karvezide gives samtidigt, er deres effekt på blodtrykket større, end hvis de

blev givet hver for sig.

Karvezide bruges til at behandle forhøjet blodtryk

, når behandling med irbesartan eller

hydrochlorthiazid hver for sig ikke har givet tilstrækkelig kontrol over blodtrykket.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Karvezide

Tag ikke Karvezide:

hvis du er allergisk over for irbesartan eller et af de øvrige indholdsstoffer i Karvezide (angivet i

punkt 6)

hvis du er allergisk over for hydrochlorthiazid eller over for sulfonamidholdig medicin

hvis du er

længere end 3. måned henne i din graviditet

. (Du bør heller ikke tage Karvezide i

begyndelsen af graviditeten – se afsnittet om graviditet)

hvis du har

alvorlige lever- eller nyreproblemer

(spørg lægen, hvis du er i tvivl)

hvis du har

problemer med urinproduktionen

hvis din læge har konstateret, at du har

konstant forhøjet calcium eller lavt kalium i blodet

hvis du har diabetes eller nedsat nyrefunktion

, og du bliver behandlet med et lægemiddel,

der sænker blodtrykket, som indeholder aliskiren

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen

, før du tager

Karvezide, hvis du oplever følgende:

hvis du får

hyppig opkastning eller diarré

hvis du lider af

nyreproblemer

eller er

nyretransplanteret

hvis du lider af

hjerteproblemer

hvis du lider af

leverproblemer

hvis du lider af

sukkersyge

hvis du lider af

erytematøs lupus

(også kaldet lupus eller systemisk lupus erythematosus)

hvis du lider af

primær aldosteronisme

(tilstand med høj produktion af hormonet aldosteron,

som gør, at der ophobes natriumsalt i kroppen, og blodtrykket derfor stiger)

hvis du tager en af følgende lægemidler, der anvendes til at behandle forhøjet blodtryk:

en ACE-hæmmer (f.eks. enalapril, lisinopril, ramipril) især hvis du har

nyreproblemer, der skyldes diabetes.

aliskiren.

hvis du har haft

hudkræft, eller hvis du udvikler en uventet hudlæsion

under behandlingen.

Behandling med hydrochlorthiazid, navnlig ved langtidsbrug af høje doser, kan øge risikoen for

visse typer hud- og læbekræft (non-melanom hudkræft). Beskyt huden mod sollys og UV-

stråler, mens du tager Karvezide.

Din læge vil måske regelmæssigt kontrollere din nyrefunktion, dit blodtryk og mængden af

elektrolytter (f.eks. kalium) i dit blod.

Se også information under ”Tag ikke Karvezide”.

Du skal fortælle det til din læge, hvis du tror du er gravid eller planlægger at blive gravid. Karvezide

frarådes tidligt i graviditeten, og du må ikke tage Karvezide, hvis du er længere end 3 måneder henne i

din graviditet, da det kan skade dit barn alvorligt, hvis det tages i denne periode (se afsnittet om

graviditet).

Du skal også oplyse lægen om det:

hvis du er på en

saltfattig diæt

hvis du har symptomer som

voldsom tørst, mundtørhed, følelse af svaghed, sløvhed,

muskelsmerter eller -kramper, kvalme, opkastning

eller en

voldsom hjertebanken

, som kan

være tegn på for kraftig effekt af hydrochlorthiazid (der er indeholdt i Karvezide)

hvis du oplever

øget følsomhed af huden for sol

med solskoldningssymptomer (såsom rødme,

kløe, hævelse, blæredannelse), som forekommer hurtigere end normalt

hvis du skal

opereres

eller

bedøves

hvis dit

syn ændrer sig, eller du får smerter i et af eller begge dine øjne

, mens du tager

Karvezide. Det kan være et tegn på, at du er ved at få grøn stær (glaukom, øget tryk i

øjet/øjnene). Du skal stoppe behandlingen med Karvezide og søge lægehjælp.

Indholdet af hydrochlorthiazid i medicinen kan give et positivt analysesvar ved dopingtest.

Børn og unge

Karvezide må ikke gives til børn og unge (under 18 år).

Brug af anden medicin sammen med Karvezide

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Vanddrivende stoffer som hydrochlorthiazider, der findes i Karvezide, kan påvirke anden medicin.

Tag ikke medicin, der indeholder lithium, samtidig med at du tager Karvezide uden grundig vejledning

fra lægen.

Din læge kan blive nødt til at ændre din dosis og/eller tage andre forholdsregler:

Hvis du tager en ACE-hæmmer eller aliskiren (se også information under ”Tag ikke Karvezide” og

”Advarsler og forsigtighedsregler”).

Det kan være nødvendigt at tage blodprøver, hvis du tager:

kaliumtilskud

salterstatninger, der indeholder kalium

kalium-besparende medicin eller andre vanddrivende midler

visse afføringsmidler

medicin til behandling af urinsyregigt

terapeutisk vitamin D-tilskud

medicin til kontrol af hjerterytmen

medicin for sukkersyge (tabletter eller insulin)

carbamazepin (medicin, der bruges mod epilepsi)

Det er også vigtigt at fortælle lægen, hvis du tager anden medicin for at nedsætte blodtrykket,

steroider, kræftmedicin, smertestillende medicin, gigtmedicin, eller colestyramin og colestipolresiner

til at sænke blodets kolesterol.

Brug af Karvezide sammen med mad og drikke

Karvezide kan tages med og uden mad.

Hvis du drikker alkohol, mens du er i behandling med dette produkt, kan du opleve, at du bliver mere

svimmel, især når du rejser dig op fra siddende stilling. Dette skyldes stoffet hydrochlorthiazid, som

findes i Karvezide.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Graviditet

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du tager Karvezide.

Din læge vil normalt anbefale, at du stopper med at tage Karvezide, inden du bliver gravid, eller så

snart du ved, at du er gravid. Lægen vil anbefale, at du tager anden medicin i stedet for Karvezide.

Karvezide bør ikke tages i den tidlige graviditet og må ikke tages, hvis du er længere end 3 måneder

henne i graviditeten, da det kan skade dit barn alvorligt, hvis det tages efter tredje måned af

graviditeten.

Amning

Fortæl det til lægen, hvis du ammer eller skal begynde at amme. Karvezide frarådes til ammende

mødre, og lægen vil sædvanligvis vælge en anden behandling til dig, hvis du ønsker at amme dit barn,

især hvis dit barn er nyfødt eller født for tidligt.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Karvezide påvirker sandsynligvis ikke din evne til at køre bil eller betjene maskiner. Men man kan

opleve svimmelhed eller træthed, når man behandles for forhøjet blodtryk. Hvis du bliver svimmel

eller træt, skal du tale med lægen, inden du kører bil eller betjener maskiner.

Karvezide indeholder lactose

Kontakt lægen, før du tager dette lægemiddel, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse

sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Karvezide

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl så spørg lægen eller på

apoteket.

Dosis:

Den anbefalede dosis af Karvezide er en tablet dagligt. Lægen vil sandsynligvis starte behandling med

Karvezide, hvis den tidligere behandling ikke sænkede dit blodtryk tilstrækkeligt. Lægen vil forklare,

hvordan du skifter fra den tidligere behandling til behandling med Karvezide.

Sådan tages medicinen

Karvezide skal tages

gennem munden.

Tabletterne skal synkes med en tilstrækkelig mængde væske

(for eksempel 1 glas vand). Du kan tage Karvezide med eller uden mad. Prøv at tage medicinen på ca.

samme tidspunkt hver dag. Det er vigtigt, at du fortsætter med at tage Karvezide, indtil lægen siger, du

kan stoppe.

Den maksimale blodtrykssænkende effekt nås 6-8 uger efter behandlingen er påbegyndt.

Hvis du har taget for mange Karvezide

Hvis du ved et uheld har taget for mange tabletter, skal du omgående kontakte lægen.

Børn og unge må ikke få Karvezide

Karvezide må ikke gives til børn under 18 år. Hvis et barn sluger en eller flere tabletter, skal du straks

kontakte lægen.

Hvis du har glemt at tage Karvezide

Hvis du har glemt at tage en dosis, skal du blot tage den næste til sædvanlig tid. Tag ikke dobbeltdosis

som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen eller på apoteket hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Nogle af bivirkningerne kan dog være alvorlige og kan kræve medicinsk behandling.

Der er indberettet sjældne tilfælde af allergiske hudreaktioner (udslæt, nældefeber) samt opsvulmet

ansigt, læber og/eller tunge hos patienter, der har modtaget behandling med irbesartan.

Hvis du får et

eller flere af disse symptomer eller får åndenød,

skal du holde op med at tage Karvezide og straks

søge lægehjælp.

Hyppigheden af nedenstående bivirkninger er angivet på følgende måde:

Almindelig: kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter

Ikke almindelig: kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter

Følgende bivirkninger er indberettet i medicinske forsøg med patienter, som fik Karvezide:

Almindelige bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter)

kvalme/opkastning

unormal vandladning

træthed

svimmelhed (også når man rejser sig fra liggende eller siddende stilling)

blodprøver, der viser en forhøjet mængde af et enzym, der måler muskel- og hjertefunktionen

(kreatinkinase) eller stigning i stoffer, som måler nyrefunktionen (carbamid, kreatinin).

Hvis nogen af disse bivirkninger medfører problemer for dig, kontakt da lægen.

Ikke almindelige bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter)

diarré

lavt blodtryk

besvimelse

hjertebanken

rødmen

hævelse

problemer med seksuel formåen

blodprøver kan vise nedsat mængde af kalium og natrium i blodet.

Hvis nogen af disse bivirkninger medfører problemer for dig,

kontakt da lægen.

Bivirkninger indberettet efter markedsføring af Karvezide

Der er indberettet bivirkninger efter markedsføring af Karvezide. Bivirkninger, hvor hyppigheden ikke

er kendt, er: hovedpine, ringen for ørerne, hoste, smagsforstyrrelser, forstoppelse, led- og

muskelsmerter, leversygdom og nedsat nyrefunktion, øget mængde af kalium i blodet og allergiske

reaktioner såsom udslæt, nældefeber,opsvulmet ansigt, læber, mund, tunge og hals. Der er i sjældne

tilfælde også indberettet gulsot (gulfarvning af huden og/eller det hvide i øjnene).

Som ved al behandling med kombination af 2 aktive stoffer, kan det ikke udelukkes, at der

forekommer bivirkninger, som er forårsaget af hvert af de enkelte stoffer.

Bivirkninger forbundet med irbesartan alene

Foruden de ovennævnte bivirkninger er der også indberettet brystsmerter, alvorlige allergiske

reaktioner (anafylaktisk shock), og fald i antallet af blodplader (en blodcelle, der er afgørende for

størkning af blodet).

Bivirkninger forbundet med hydrochlorthiazid alene

Appetitmangel; maveirritation; mavekramper; forstoppelse; gulsot (hvor huden og/eller det hvide i

øjnene bliver gulfarvet); bugspytkirtelbetændelse, med stærke smerter i øvre maveregion, ofte

forbundet med kvalme og opkastning; søvnproblemer; depression; sløret syn; mangel på hvide

blodceller, som kan resultere i hyppige infektioner; feber; nedsat antal blodplader (blodceller, som er

nødvendige for, at blodet kan størkne); nedsat antal af røde blodceller (blodmangel), som

karakteriseres ved træthed, hovedpine, forpustethed ved motion, svimmelhed og bleghed; nyresygdom;

lungeproblemer, inklusive lungebetændelse eller ophobning af væske i lungerne; øget følsomhed af

huden for sol; årebetændelse; hudsygdom som karakteriseres ved afskalning af huden over hele

kroppen; kutan lupus erythematosus, som ses i form af udslæt i ansigt, hals og hovedbund; allergiske

reaktioner; svækkelse og muskelkramper; ændring i puls; nedsat blodtryk efter ændringer i

kropsstilling; hævelse af spytkirtler; højt sukkerindhold i blodet; sukker i urinen; øgning i bestemte

typer af fedt i blod; høj mængde urinsyre i blodet, som kan lede til urinsyregigt.

Ikke kendt

(kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data): Hud- og læbekræft (non-melanom

hudkræft).

De bivirkninger, der er forbundet med hydrochlorthiazid, kan blive forstærket ved højere doser.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført

i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står påæsken og blisterpakningen efter Exp.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Karvezide indeholder:

De aktive stoffer er irbesartan og hydrochlorthiazid. Hver tablet af Karvezide 300 mg/25 mg

tabletter indeholder 300 mg irbesartan og 25 mg hydrochlorthiazid.

Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium,

hypromellose, silica, magnesiumstearat, titaniumdioxid (E 171), macrogol 3350, rød, gul og sort

jernoxid, prægelatiniseret majsstivelse, carnaubavoks.

Se punkt 2 ”Karvezide indeholder lactose”

Udseende og pakningsstørrelser

Karvezide 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter er lyserød, bikonvekse, ovalformede med et hjerte

præget på den ene side og nummeret 2788 på den anden side.

Karvezide 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter leveres i blisterpakninger af 14, 28, 30, 56, 84, 90

eller 98 filmovertrukne tabletter. Der fås også enkeltdosisblisterpakninger med 56 x 1 tablet til

hospitalsbrug.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen

sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie

F-75008 Paris - Frankrig

Fremstiller

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

1, rue de la Vierge

Ambarès & Lagrave

F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrig

CHINOIN PRIVATE CO. LTD.

Lévai u.5.

2112 Veresegyház - Ungarn

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

30-36 Avenue Gustave Eiffel

37100 Tours - Frankrig

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Sanofi Belgium

Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00

Lietuva

UAB sanofi-aventis Lietuva

Tel: +370 5 2755224

България

Sanofi Bulgaria EOOD

Тел.: +359 (0)2 970 53 00

Luxembourg/Luxemburg

Sanofi Belgium

Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika

sanofi-aventis, s.r.o.

Tel: +420 233 086 111

Magyarország

sanofi-aventis zrt., Magyarország

Tel.: +36 1 505 0050

Danmark

Sanofi A/S

Tlf: +45 45 16 70 00

Malta

Sanofi S.p.A.

Tel: +39 02 39394275

Deutschland

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Tel: 0800 52 52 010

Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131

Nederland

sanofi-aventis Netherlands B.V.

Tel: +31 20 245 4000

Eesti

sanofi-aventis Estonia OÜ

Tel: +372 627 34 88

Norge

sanofi-aventis Norge AS

Tlf: +47 67 10 71 00

Ελλάδα

sanofi-aventis AEBE

Τηλ: +30 210 900 16 00

Österreich

sanofi-aventis GmbH

Tel: +43 1 80 185 – 0

España

sanofi-aventis, S.A.

Tel: +34 93 485 94 00

Polska

sanofi-aventis Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 280 00 00

France

sanofi-aventis France

Tél:

0 800 222 555

Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23

Portugal

Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel: +351 21 35 89 400

Hrvatska

sanofi-aventis Croatia d.o.o.

Tel: +385 1 600 34 00

România

Sanofi Romania SRL

Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland

sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI

Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Slovenija

sanofi-aventis d.o.o.

Tel: +386 1 560 48 00

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 33 100 100

Italia

Sanofi S.p.A.

Tel: 800.536389

Suomi/Finland

Sanofi Oy

Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

Κύπρος

sanofi-aventis Cyprus Ltd.

Τηλ: +357 22 871600

Sverige

Sanofi AB

Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija

sanofi-aventis Latvia SIA

Tel: +371 67 33 24 51

United Kingdom

Sanofi

Tel: +44 (0) 845 372 7101

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/Sanofi S.p.A.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Karvezide 150 mg/12,5 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 26,65 mg lactose (som lactosemonohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Ferskenfarvet, bikonveks, oval, med et hjerte præget på den ene side, og nummeret 2775 præget på

den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

Denne faste dosiskombination er indiceret til voksne patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres

adækvat med irbesartan eller hydrochlorthiazid alene (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Dosering

Karvezide kan administreres 1 gang dagligt med eller uden samtidig fødeindtagelse.

Dosistitrering af de enkelte komponenter (dvs. irbesartan og hydrochlorthiazid) kan anbefales.

Når en direkte ændring fra monoterapi til de faste kombinationer påtænkes, bør følgende retningslinjer

overvejes:

Karvezide 150 mg/12,5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres

tilstrækkeligt med hydrochlorthiazid eller irbesartan 150 mg alene;

Karvezide 300 mg/12,5 mg kan gives til patienter, der er utilstrækkeligt regulerede med

irbesartan 300 mg eller med Karvezide 150 mg/12,5 mg.

Karvezide 300 mg/25 mg kan gives til patienter, der er utilstrækkeligt regulerede med

Karvezide 300 mg/12,5 mg.

Højere doser end 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt, frarådes.

Om nødvendigt kan Karvezide kombineres med andre antihypertensiva (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Særlige patientgrupper

Nedsat nyrefunktion

På grund af hydrochlorthiazid-komponenten anbefales Karvezide ikke til patienter med alvorlig

nyreinsufficiens (kreatininclearance

30 ml/min). Loop-diuretika er at foretrække frem for thiazider

til denne patientgruppe. Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat nyrefunktion, hvis

den renale kreatinin-clearance er

30 ml/min (se pkt. 4.3 og 4.4).

Nedsat leverfunktion

Karvezide er ikke indiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion. Thiazider skal anvendes med

forsigtighed til patienter med leverfunktionsnedsættelse. Dosisjustering af Karvezide til patienter med

mild eller moderat leverfunktionsnedsættelse er ikke nødvendig (se pkt. 4.3).

Ældre personer

Dosisjustering af Karvezide til ældre personer er ikke nødvendig.

Pædiatrisk population

Karvezide frarådes til behandling af børn og unge, da sikkerhed og virkning ikke er klarlagt. Der

foreligger ingen data.

Administration

Til oral brug.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1 eller over for andre sulfonamidderivater (hydrochlorthiazid er et sulfonamidderivat).

Graviditet i 2. eller 3. trimester (se pkt. 4.4 og 4.6).

Alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance < 30 ml/min).

Refraktær hypokaliæmi, hypercalcæmi.

Alvorlig leverfunktionsnedsættelse, biliær cirrhose og cholestase.

Samtidig behandling med Karvezide og aliskiren-holdige lægemidler er kontraindiceret til

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed

(GFR) < 60 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hypotension - patienter med hypovolæmi: Karvezide er kun sjældent blevet associeret med

symptomatisk hypotension hos hypertensive patienter uden andre risikofaktorer for hypotension.

Symptomatisk hypotension kan forventes at optræde hos patienter med hypovolæmi og/eller

hyponatriæmi forårsaget af kraftig diuretisk behandling, nedsat saltindtag gennem kosten, diarré eller

opkastning. Sådanne tilstande skal korrigeres inden initiering af behandling med Karvezide.

Renal arteriestenose - renovaskulær hypertension: Der er øget risiko for alvorlig hypotension og

nyreinsufficiens, hvis patienter med bilateral nyrearteriestenose, eller stenose af arterien til den eneste

fungerende nyre, behandles med angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II

receptor-antagonister. Selvom dette ikke er dokumenteret for Karvezide, kan der forventes en

tilsvarende effekt.

Nedsat nyrefunktion og nyretransplantation: Når Karvezide anvendes til patienter med nedsat

nyrefunktion, anbefales periodisk monitorering af serum-kalium, serum-kreatinin og serum-urinsyre-

niveauer. Der er ingen erfaring med administration af Karvezide til nyligt nyretransplanterede

patienter. Karvezide må ikke anvendes til patienter med alvorlig nyrefunktionsnedsættelse

(kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Der kan forekomme thiaziddiuretika-associeret azotæmi

hos patienter med nedsat nyrefunktion. Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med

nedsat nyrefunktion, hvis kreatininclearance er ≥ 30 ml/min. Dog skal denne faste dosis-kombination

gives med forsigtighed til patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

≥ 30 ml/min, men < 60 ml/min).

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS): Der er evidens for, at samtidig

brug af ACE-hæmmere, angiotensin-II-receptorblokkere eller aliskiren øger risikoen for hypotension,

hyperkaliæmi og nedsætter nyrefunktionen (inklusive akut nyresvigt). Dobbelt hæmning af RAAS ved

kombination af ACE-hæmmere, angiotensin-II-receptorblokkere eller aliskiren anbefales derfor ikke

(se pkt. 4.5 og 5.1). Hvis behandling med dobbelt hæmning anses for absolut nødvendig, bør det kun

udføres under overvågning af specialister og være underlagt hyppig tæt overvågning af

nyrefunktionen, elektrolytter og blodtryk. ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere bør ikke

amvendes samtidig hos patienter med diabetisk nefropati.

Nedsat leverfunktion: Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion

eller progressiv leversygdom, da mindre ændringer af væske- og elektrolytbalancen kan fremskynde

hepatisk koma. Der er ingen klinisk erfaring med Karvezide hos patienter med nedsat leverfunktion.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: Som ved behandling med andre

vasodilatorer skal der udvises ekstra forsigtighed hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose

eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Primær aldosteronisme: Patienter med primær aldosteronisme responderer generelt ikke på

antihypertensive stoffer, der virker gennem hæmning af renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes

brug af Karvezide.

Metabolisk og endokrin virkning: Thiazidbehandling kan svække glukosetolerancen. Hos

diabetespatienter kan være nødvendig at justere dosis af insulin og af orale hypoglykæmiske

lægemidler. Latent diabetes mellitus kan blive manifest under thiazidbehandling.

Thiazidbehandling er associeret med forhøjede kolesterol- og triglycerid-niveauer. Der er dog

rapporteret minimal eller ingen effekt ved en dosis på 12,5 mg, som findes i Karvezide.

Der kan forekomme hyperurikæmi, eller regulær urinsyregigt kan blive fremskyndet, hos visse

patienter i thiazidbehandling.

Elektrolytforstyrrelser: Som for alle patienter i diuretisk behandling, skal der med passende

mellemrum foretages periodisk kontrol af serum-elektrolytter.

Thiazider, inklusive hydrochlorthiazid, kan medføre væske- eller elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi,

hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose). Advarselstegn på væske- eller elektrolytforstyrrelser kan

være mundtørhed, tørst, svækkelse, sløvhed, døsighed, rastløshed, muskelsmerter eller kramper,

muskulær træthed, hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale forstyrrelser, såsom kvalme og

opkastning.

Selvom thiaziddiuretika kan udvikle hypokaliæmi, kan samtidig behandling med irbesartan reducere

diuretika-induceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrhose,

patienter med hyppig vandladning, patienter der indtager utilstrækkelig mængde elektrolytter oralt, og

hos patienter i samtidig behandling med kortikosteroider eller ACTH. Omvendt kan der opstå

hyperkaliæmi på grund af irbesartankomponenten i Karvezide. Det er især tilfældet ved

nyrefunktionsnedsættelse og/eller hjertesygdom og diabetes mellitus. Adækvat monitorering af serum-

kalium anbefales hos patienter i risikogruppen. Kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud eller

kaliumholdige saltsubstitutioner skal derfor gives med forsigtighed sammen med Karvezide (se

pkt. 4.5).

Der er ingen tegn på, at irbesartan reducerer eller forebygger diuretika-induceret hyponatriæmi.

Kloridmangel er generelt beskeden og kræver normalt ingen behandling.

Thiazider kan sænke urin-calciumudskillelsen og forårsage intermitterende og let forhøjelse af serum-

calcium uden kendte forstyrrelser af calciummetabolismen. Markant hypercalcæmi kan være tegn på

skjult hyperparathyreoidisme. Thiazidbehandling skal seponeres, før parathyreoideafunktionen

undersøges.

Der er ved behandling med thiazider påvist øget urinudskillelse af magnesium, som kan medføre

hypomagnesiæmi.

Lithium: Kombination af lithium og Karvezide frarådes (se pkt. 4.5).

Doping-test: Indholdet af hydrochlorthiazid i dette lægemiddel kan medføre et positivt fund ved en

doping-test.

Generelt: Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af renin-

angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet (fx patienter med alvorlig hjerteinsufficiens eller

underliggende nyresygdom, inklusive nyrearteriestenose), er behandling med angiotensin-

konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptorantagonister, der påvirker dette system,

blevet forbundet med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde akut nyresvigt (se pkt.

4.5). Ved behandling med et antihypertensivt stof kan en voldsom sænkning af blodtrykket hos

patienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom medføre myokardieinfarkt

eller slagtilfælde.

Der kan forekomme overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid hos patienter med eller uden

allergisk eller bronkial astma-anamnese. Sandsynligheden er dog større hos patienter med allergisk

eller bronkial astma-anamnese.

Der er rapporteret exacerbation eller provokation af systemisk lupus erythematosus ved brug af

thiaziddiuretika.

Der er rapporteret fotosensitivitetsreaktioner med thiazid-diuretika (se pkt. 4.8). Det anbefales at

stoppe behandlingen, hvis fotosensitivitetsreaktioner opstår under behandlingen. Hvis det er

nødvendigt at genoptage diuretika-behandlingen, anbefales det at beskytte udsatte områder mod sol og

kunstige UVA-stråler.

Graviditet: Behandling med Angiotensin II-Receptor-Antagonister (AIIRAer) bør ikke påbegyndes

under graviditet. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv

behandling hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat

behandling med AIIRA skønnes nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRA

seponeres øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes (se

pkt. 4.3 og 4.6).

Akut myopi og sekundært snævervinklet glaukom: Brug af lægemidler, der indeholder sulfonamid eller et

sulfonamidderivat, kan medføre en idiosynkratiske reaktion, som kan forårsage

forbigående myopi og

akut snævervinklet glaukom. Selvom hydrochlorthiazid er et sulfonamid, er der kun rapporteret om

isolerede tilfælde af akut snævervinklet glaukom med hydrochlorthiazid. Symptomerne omfatter akut

synsnedsættelse eller øjensmerter og opstår typisk inden for timer til uger efter behandlingsstart.

Ubehandlet akut snævervinklet glaukom kan medføre permanent synstab. Primær behandling er

seponering af lægemidlet så hurtigt som muligt. Øjeblikkelig lægehjælp eller operation kan overvejes,

hvis det intraokulære tryk ikke kommer under kontrol. Risikofaktorer for at udvikle akut

snævervinklet glaukom kan omfatte allergi over for sulfonamider eller antibiotika i anamnesen (se

pkt. 4.8).

Lactose: Patienter med arvelig galactoseintolerans, total laktasemangel eller glukose-galaktose

malabsorption bør ikke tage dette lægemiddel.

Non-melanom hudkræft

I to epidemiologiske studier baseret på det danske Cancerregister er der observeret øget risiko for

non-melanom hudkræft (basalcellekarcinom og pladecellekarcinom) ved en stigende kumulativ dosis

af hydrochlorthiazid. Hydrochlorthiazids fotosensibiliserende virkning kan være en mulig mekanisme i

forhold til non-melanom hudkræft.

Patienter, der tager hydrochlorthiazid, skal informeres om risikoen for non-melanom hudkræft og have

at vide, at de skal tjekke deres hud regelmæssigt for nye læsioner og straks kontakte lægen, hvis de

observerer mistænkelige hudlæsioner. For at minimere risikoen for hudkræft bør patienterne rådes til

at træffe forebyggende foranstaltninger som f.eks. at begrænse eksponeringen for sollys og UV-stråler

og, ved eksponering, at sørge for tilstrækkelig beskyttelse. Mistænkelige hudlæsioner bør straks

undersøges, herunder eventuelt ved hjælp af histologisk biopsianalyse. Det kan også være nødvendigt

at genoverveje, om hydrochlorthiazid bør anvendes hos patienter, der tidligere har haft non-melanom

hudkræft (se også pkt. 4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre antihypertensive stoffer: Karvezides antihypertensive virkning kan øges ved samtidig

administration af andre antihypertensive stoffer. Irbesartan og hydrochlorthiazid (i doser på op til

300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid) er administreret samtidig med andre antihypertensive

stoffer, inklusive calcium-blokkere og beta-adrenerge blokkere, uden problemer. Forudgående

behandling med store doser diuretika kan resultere i hypovolæmi og risiko for hypotension, når der

påbegyndes behandling med irbesartan med eller uden thiaziddiuretika (se pkt. 4.4).

Aliskiren-holdige lægemidler eller ACE-hæmmere: Data fra kliniske studier viser, at dobbelt hæmning

af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) ved samtidig brug af ACE-hæmmere, angiotensin

II-receptorblokkere eller aliskiren er forbundet med en højere frekvens af bivirkninger såsom

hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug

af et enkelt RAAS-virkende stof (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lithium: Der er blevet rapporteret reversibel øgning af serum-lithiumkoncentrationer og toksicitet ved

samtidig administration af lithium og angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Med irbesartan er

en lignende effekt hidtil kun rapporteret i meget sjældne tilfælde. Derudover reducerer thiazider

nyreclearance af lithium og dermed øges risikoen for lithiumtoksicitet ved behandling med Karvezide.

Derfor frarådes kombination af lithium og Karvezide (se pkt. 4.4). Såfremt samtidig administration

skønnes nødvendig, anbefales det at kontrollere serum-lithiumværdier omhyggeligt.

Lægemidler der påvirker kalium: Den kalium-depleterende virkning af hydrochlorthiazid dæmpes af

irbesartans kalium-besparende effekt. En sådan indvirkning af hydrochlorthiazid på serum-kalium kan

dog forventes at blive forstærket af andre stoffer associeret med kaliumtab og hypokaliæmi (fx andre

kalium-diuretika, laxantia, amphotericin, carbenoxolon, penicillin G natrium). Baseret på erfaringer

med andre præparater, som dæmper renin-angiotensinsystemet, har det omvendt vist sig, at samtidig

brug af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger eller andre

præparater, der kan øge serum-kalium, fx heparinnatrium, kan øge serum-kalium. For risikopatienter

anbefales tilstrækkelig monitorering af serum-kalium (se pkt. 4.4).

Lægemidler der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser: Det anbefales at måle serum-kalium periodisk,

når Karvezide administreres sammen med lægemidler, der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser

(fx digitalisglykosider, antiarytmika).

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler: Når angiotensin II-antagonister administreres samtidig

med nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (fx selektive COX-2-hæmmere, acetylsalicylsyre

(> 3 g/dag) og non-selektive NSAID) kan den antihypertensive virkning svækkes.

Som det er tilfældet med ACE-hæmmere, kan samtidig anvendelse af angiotensin II-antagonister og

NSAID medføre øget risiko for forværring af nyrefunktionen, herunder muligt akut nyresvigt samt

øgning af serum-kalium. Det gælder især hos patienter, som i forvejen har dårlig nyrefunktion. Der

skal udvises forsigtighed, når denne kombination anvendes, især hos ældre. Patienterne skal være

tilstrækkeligt hydrerede. Det bør overvejesat monitorere nyrefunktionen efter samtidig behandling er

initieret og periodisk derefter.

Yderligere information om irbesartaninteraktioner: Irbesartans farmakokinetik er i kliniske forsøg ikke

blevet påvirket af hydrochlorthiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsageligt af CYP2C9 og i mindre

udstrækning ved glucuronidering. Der er ikke observeret signifikante farmakokinetiske eller

farmakodynamiske interaktioner ved samtidig administration af irbesartan og warfarin, et lægemiddel,

som metaboliseres af CYP2C9. Effekten af CYP2C9-induktorer, som fx rifampicin på irbesartans

farmakokinetik er ikke evalueret. Digoxins farmakokinetik blev ikke ændret ved samtidig

administration af irbesartan.

Yderligere information om hydrochlorthiazids interaktioner: Ved samtidig administration kan følgende

stoffer give anledning til interaktioner med thiaziddiuretika:

Alkohol:

Der kan forekomme forstærket ortostatisk hypotension;

Antidiabetika (orale stoffer og insuliner):

Det kan være nødvendigt at dosisjustere den antidiabetiske

behandling (se pkt. 4.4);

Colestyramin og colestipolresiner:

Absorption af hydrochlorthiazid nedsættes ved tilstedeværelse af

anione resiner. Karvezide bør tages mindst en time før eller fire timer efter disse lægemidler;

Kortikosteroider, ACTH:

Elektrolytdepletion, specielt hypokaliæmi, kan forstærkes;

Digitalisglykosider:

Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi øger forekomsten af

digitalisinducerede kardielle arytmier (se pkt. 4.4);

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler:

Administration af et non-steroidt antiinflammatorisk

lægemiddel kan reducere den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af thiaziddiuretika

hos nogle patienter;

Pressoraminer

(fx noradrenalin

:

Virkningen af pressoraminer kan nedsættes, men ikke tilstrækkeligt

til at udelukke deres anvendelse;

Nondepolariserende skelet/muskel-relaksanter

(fx tubocurarin

:

Virkningen af nondepolariserende

skelet/muskel-relaxanter kan forstærkes af hydrochlorthiazid;

Lægemidler mod arthritis urica:

Det kan være nødvendigt at justere dosis af lægemidlet mod

arthritis

urica

, da hydrochlorthiazid kan øge niveauet af urinsyre i serum. Det kan være nødvendigt at øge

dosis af probenecid eller sulfinpyrazon. Samtidig administration af thiaziddiuretika kan øge

hyppigheden af overfølsomhedsreaktioner over for allupurinol;

Calciumsalte:

Thiaziddiuretika kan øge serum-calciumniveauet på grund af nedsat udskillelse. Hvis

der gives calciumsupplement eller calciumbesparende lægemiddel (fx D-vitamin), skal serum-calcium

måles, og calcium-dosis justeres herefter;

Carbamazepin:

Samtidig brug af carbamazepin og hydrochlorthiazid har været forbundet med risiko

for symptomatisk hyponatriæmi. Elektrolytter bør monitoreres ved samtidig brug. Hvis det er muligt,

bør der anvendes diuretika af en anden klasse;

Andre interaktioner:

Den hyperglykæmiske effekt af beta-blokkere og diazoxid kan forstærkes af

thiazider. Antikolinerge stoffer (fx atropin, biperiden) kan øge biotilgængeligheden af thiaziddiuretika

ved at nedsætte den gastrointestinale bevægelighed og ventrikeltømningshastigheden. Thiazider kan

øge risikoen for bivirkninger forårsaget af amantidin. Thiazider kan reducere nyreudskillelsen af

cytotoksiske stoffer (fx cyclophosphamid, methotrexat) og forstærke deres myelosuppressive effekt.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRAer)

AIIRAer bør ikke anvendes under graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). Anvendelsen af AIIRA er

kontraindiceret under graviditetens anden og tredje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

Epidemiologiske data vedrørende risikoen for teratogenicitet efter anvendelse af ACE-hæmmere under

graviditetens første trimester er ikke entydige. Imidlertid kan en lille øget risiko ikke udelukkes. Der

findes ingen kontrollerede epidemiologiske data vedrørende risikoen med Angiotensin II-Receptor-

Antagonister (AIIRAer), men lignende risici kan findes for denne lægemiddelgruppe. Patienter, der

planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen

for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat behandling med AIIRAer skønnes

nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRAer seponeres øjeblikkeligt, og hvis

det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes.

Det er kendt, at eksponering for behandling med AIIRA under andet og tredje trimester kan inducere

human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, hæmning af kraniets ossifikation) og

neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkalæmi) (se pkt. 5.3).

Hvis der er givet angiotensin II-receptor-antagonister under graviditetens andet trimester, anbefales

ultralydskontrol af nyrefunktionen og kraniet.

Spædbørn, hvis mødre har taget angiotensin II-receptor-antagonister skal observeres omhyggeligt for

hypotension (se pkt. 4.3 og 4.4).

Hydrochlorthiazid

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af hydrochlorthiazid til gravide kvinder, særligt i første

trimester. Data fra dyrestudier er utilstrækkelige. Hydrochlorthiazid passerer placenta. Baseret på

hydrochlorthiazids farmakologiske virkningsmekanisme kan brugen i andet og tredje trimester

kompromittere den føto-placentale perfusion og forårsage føtale og neonatale effekter, såsom icterus,

forstyrrelse i elektrolytbalancen og trombocytopeni.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til gestationelt ødem, gestationel hypertension eller præeklampsi

på grund af risiko for nedsat plasmavolumen og hypoperfusion af placenta uden en gavnlig effekt på

sygdomsforløbet.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til essentiel hypertension hos gravide kvinder, undtagen i sjældne

tilfælde, hvor ingen anden behandling kan anvendes.

Karvezide indeholder hydroclorthiazid og kan derfor ikke anbefales under graviditetens første

trimester. Forud for planlagt graviditet skal der skiftes til anden hensigtsmæssig behandling.

Amning

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRAer)

Da der ikke foreligger oplysninger om anvendelse af Karvezide under amning, frarådes brugen af

Karvezide, og andre behandlinger med en mere veletableret sikkerhedsprofil for anvendelse under

amning foretrækkes. Dette gælder især ved amning af nyfødte eller for tidligt fødte børn.

Det er ukendt, om irbesartan eller dets metabolitter udskilles i human mælk.

De tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra rotteforsøg viser, at irbesartan eller dets

metabolitter udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for detaljer).

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid udskilles i små mængder i human mælk. Thiazider i høje doser, som forårsager

kraftig diurese, kan hæmme mælkeproduktionen. Anvendelse af Karvezide i ammeperioden frarådes.

Hvis Karvezide anvendes i ammeperioden, bør dosis være så lav som muligt.

Fertilitet

Irbesartan påvirkede ikke fertiliteten hos behandlede rotter eller deres afkom i doser op til det niveau,

der fremkaldte de første tegn på toksicitet hos forældrene (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

På baggrund af de farmakodynamiske egenskaber er det usandsynligt, at Karvezide vil påvirke evnen

til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Ved bilkørsel eller betjening af maskiner, skal der tages

hensyn til, at der kan opstå svimmelhed eller træthed under behandling.

4.8

Bivirkninger

Kombination af irbesartan/hydrochlorthiazid

Blandt 898 hypertensive patienter, der fik forskellige doser af irbesartan/hydrochlorthiazid (interval:

37,5 mg/6.25 mg til 300 mg/25 mg) i placebokontrollerede forsøg, oplevede 29.5% af patienterne

bivirkninger. De hyppigst rapporterede bivirkninger var svimmelhed (5,6%), træthed (4,9%),

kvalme/opkastning (1,8%) og unormal vandladning (1,4%). Desuden blev også øget blodurinstof

(2,3%), kreatinkinase (1,7%) og kreatinin (1,1%) hyppigt rapporteret i forsøgene.

Tabel 1 viser hyppigheden af bivirkninger rapporteret efter markedsføring og bivirkninger observeret i

placebokontrollerede studier.

Hyppigheden af uønskede hændelser anført nedenfor defineres i henhold til følgende konventioner:

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100);

sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000).

Tabel 1:

Bivirkninger fra placebokontrollerede studier, og bivirkninger rapporteret efter

markedsføring

Undersøgelser:

Almindelig:

Øget serum carbamid, kreatinin og

kreatinkinase

Ikke almindelig:

Fald i serum kalium og natrium

Hjerte:

Ikke

almindelige:

Synkope, hypotension, takykardi, ødem

Nervesystemet:

Almindelig:

Svimmelhed

Ikke almindelig:

Ortostatisk svimmelhed

Ikke kendt:

Hovedpine

Øre og labyrint:

Ikke kendt:

Tinnitus

Luftveje, thorax og mediastinum:

Ikke kendt:

Hoste

Mave-tarm-kanalen:

Almindelig:

Kvalme/opkastning

Ikke almindelig:

Diarré

Ikke kendt:

Dyspepsi, smagsforstyrrelse

Nyrer og urinveje:

Almindelig:

Abnorm vandladning

Ikke kendt:

Nedsat nyrefunktion inklusive isolerede

tilfælde af nyresvigt hos risikopatienter

(se pkt. 4.4)

Knogler, led, muskler og

bindevæv:

Ikke almindelig:

Hævelse af ekstremiteter

Ikke kendt:

Artralgi, myalgi

Metabolisme og ernæring:

Ikke kendt:

Hyperkalæmi

Vaskulære sygdomme:

Ikke almindelig:

Rødme

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet:

Almindelig:

Træthed

Immunsystemet:

Ikke kendt:

Sjældne tilfælde af

overfølsomhedsreaktioner som fx

angioødem, udslæt og urticaria

Lever og galdeveje:

Ikke almindelig

Gulsot

Ikke kendt:

Hepatitis, abnorm leverfunktion

Det reproduktive system og

mammae:

Ikke almindelig:

Seksuel dysfunktion, ændret libido

Yderligere information om de individuelle stoffer: Udover ovenfor nævnte bivirkninger for

kombinationspræparatet, kan andre tidligere rapporterede bivirkninger i forbindelse med ét af de

individuelle stoffer være potentielle bivirkninger ved Karvezide. Tabel 2 og 3 viser

bivirkningerne af de individuelle stoffer i Karvezide

Tabel 2:

Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af

irbesartan

alene

Blod og lymfesystem:

Ikke kendt:

Thrombocytopeni

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet:

Ikke almindelig:

Brystsmerter

Immunsystemet:

Ikke kendt:

Anafylaktisk reaktion/shock

Tabel 3:

Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af

hydrochlorthiazid

alene

Undersøgelser:

Ikke kendt:

Elektrolytforstyrrelser (inklusive

hypokaliæmi og hyponatriæmi, se

pkt. 4.4), hyperurikæmi, glukosuri,

hyperglykæmi, stigning i kolesterol og

triglycerider

Hjerte:

Ikke kendt:

Hjertearytmi

Blod og lymfesystem:

Ikke kendt:

Aplastisk anæmi,

knoglemarvsdepression,

neutropeni/agranulocytose, hæmolytisk

anæmi, leukopeni, trombocytopeni

Nervesystem:

Ikke kendt:

Svimmelhed, paræstesier, uklarhed,

rastløshed

Øjne:

Ikke kendt:

Forbigående sløret syn, xanthopsia, akut

myopi og sekundært snævervinklet

glaukom

Luftveje, thorax og mediastinum:

Ikke kendt:

Åndenød (inklusive pneumoni og

pulmonalt ødem)

Mave-tarm-kanalen:

Ikke kendt:

pancreatitis, anorexia, diarrhoea,

constipation, gastric irritation,

sialadenitis, loss of appetite

Nyrer og urinveje:

Ikke kendt:

Interstitiel nefritis, nyreinsufficiens

Hud og subkutane væv:

Ikke kendt:

Anafylaktiske reaktioner, toksisk

epidermal nekrolyse, nekrotiserende

angitis (vasculitis, kutan vasculitis),

kutan lupus erythematosus-lignende

reaktioner, reaktivering af kutan lupus

erythematosus,

fotosensitivitetsreaktioner, udslæt,

urticaria

Knogler, led, muskler og

bindevæv:

Ikke kendt:

Svækkelse, muskelspasmer

Vaskulære sygdomme:

Ikke kendt:

Postural hypotension

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet:

Ikke kendt:

Feber

Lever og galdeveje:

Ikke kendt:

Gulsot (intrahepatisk kolestatisk gulsot)

Psykiske forstyrrelser:

Ikke kendt:

Depression, søvnforstyrrelser

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer (inkl.

cyster og polypper)

Ikke kendt:

Non-melanom hudkræft

(basalcellekarcinom og

pladecellekarcinom)

Non-melanom hudkræft: Tilgængelige data fra epidemiologiske studier viser en kumulativ dosis-

afhængig forbindelse mellem hydrochlorthiazid og non-melanom hudkræft (se også pkt. 4.4 og 5.1).

De dosisafhængige bivirkninger med hydrochlorthiazid (specielt elektrolytforstyrrelser) kan øges ved

anvendelse af højere dosis af hydrochlorthiazid.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der foreligger ikke specifikke oplysninger om behandling af overdosering med Karvezide. Patienten

skal monitoreres tæt, og behandlingen skal være symptomatisk og understøttende. Behandlingen

afhænger af, hvor længe det er siden, stoffet blev indtaget og graden af symptomer. Foreslåede tiltag

omfatter induktion af opkastning og/eller gastrisk udskylning. Aktivt kul kan være nyttig til

behandling af overdosering. Serum-elektrolytter og kreatinin monitoreres tæt. Ved hypotension lægges

patienten i rygleje og salt- og væsketilskud administreres straks.

Hypotension og takykardi forventes at være de mest sandsynlige symptomer på irbesartan-

overdosering. Bradykardi kan dog ligeledes forekomme.

På grund af voldsom diurese medfører overdosis af hydrochlorthiazid elektrolyt-depletion

(hypokaliæmi, hypochloræmi, hyponatriæmi) og dehydrering. De mest almindelige tegn og

symptomer på overdosering er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan medføre muskelkramper

og/eller medvirke til kardiel arytmi, som er forbundet med samtidig anvendelse af digitalisglykosider

eller visse antiarytmiske lægemidler.

Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Det er ikke fastlagt i hvor stor udstrækning hydrochlorthiazid

fjernes ved hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: angiotensin-II antagonister, kombinationer.

ATC-kode: C09DA04.

Virkningsmekanisme

Karvezide er en kombination af en angiotensin-II receptorantagonist, irbesartan, og et

thiaziddiuretikum, hydrochlorthiazid. Kombinationen af disse stoffer medfører en større reduktion af

blodtrykket, end der opnås med hver komponent alene.

Irbesartan er en potent, oral aktiv, selektiv angiotensin-II receptor (AT

undergruppe) antagonist.

Stoffet antages at blokere alle virkninger af angiotensin-II, som bliver medieret af AT

receptoren,

uafhængigt af angiotensin-II-syntesens kilde eller rute. Den selektive antagonisme mod angiotensin-

II (AT

) receptorerne resulterer i enforhøjelse af plasma-renin- og angiotensin-II-niveauerne og i

nedsat aldosteron i plasma. Serum-kalium påvirkes ikke nævneværdigt, når irbesartan administreres

alene ved de anbefalede doser til patienter, udenudvikling af elektrolytforstyrrelser (se pkt. 4.4 og 4.5).

Irbesartan hæmmer ikke ACE (kininase-II), et enzym, som producerer angiotensin-II og også ned-

bryder bradykinin til inaktive metabolitter. Irbesartan kræver ingen metabolisk aktivering for at blive

aktivt.

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen for thiaziddiuretikas antihypertensive virkning

er ikke afklaret. Thiazider påvirker den renale tubulære mekanisme for elektrolyt-reabsorption og øger

udskillelsen af natrium og chlorid i omtrent ækvivalente mængder. Den diuretiske virkning af

hydrochlorthiazid reducerer plasmavolumen, øger plasma-reninaktiviteten, øger aldosteron-

udskillelsen med heraf følgende øget urinært kalium- og bikarbonat-tab og nedsat serum-kalium.

Samtidig administration af irbesartan ændrer det kalium-tab, der er forbundet med disse diuretika,

formodentligt ved at blokere renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Ved behandling med

hydrochlorthiazid starter diuresen inden for 2 timer og topper efter ca. 4 timer, mens virkningen varer

ved i ca. 6-12 timer.

Kombinationen af hydrochlorthiazid og irbesartan giver en dosisrelateret additiv reduktion af

blodtrykket over hele det terapeutiske dosisinterval for de enkelte lægemidler. Tillæg af 12,5 mg

hydrochlorthiazid til 300 mg irbesartan, 1 gang dagligt hos patienter, der ikke er adækvat behandlede

med 300 mg irbesartan alene, medførte yderligere placebo-korrigeret diastolisk blodtryksreduktion ved

laveste måling (24 timer efter dosis) på 6,1 mmHg. Kombinationen af 300 mg irbesartan og 12,5 mg

hydrochlorthiazid medførte en total placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion på op til

13,6/11,5 mmHg.

Begrænsede kliniske data (7 patienter ud af 22) tyder på, at patienter, som ikke er tilstrækkelig

regulerede med 300 mg/12,5 mg-kombinationen, kan respondere ved dosisøgning til 300/25 mg. Der

er hos disse patienter observeret en øgning i blodtryksreduktionen for såvel systolisk blodtryk (SBP)

som diastolisk blodtryk (DBP) (henholdsvis 13,3 mmHg og 8,3 mmHg).

Dosering 1 gang dagligt med 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid gav en

systolisk/diastolisk gennemsnitlig placebojusteret blodtryksreduktion ved laveste måling (24 timer

efter dosis) på 12,9/6,9 mmHg hos patienter med let til moderat hypertension. Den maksimale effekt

blev opnået efter 3-6 timer. Ved ambulant blodtrykskontrol medførte kombinationen af 150 mg

irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt, en vedvarende reduktion af blodtrykket over

en 24 timers periode med en gennemsnitlig 24 timers placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion

på 15,8/10,0 mmHg. Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt af Karvezide

150 mg/12,5 mg var 100%, når blodtrykket blev monitoreret ambulant. Forholdet mellem den laveste

og den maksimale effekt var henholdsvis 68% og 76% for Karvezide 150 mg /12,5 mg og

Karvezide 300 mg /12,5 mg, når effekten blev målt med blodtryksmanchet ved kontrolbesøg. Disse

24-timers resultater blev observeret uden at, der opstod overdreven reduktion af blodtrykket på det

maksimale niveau. De er sammenlignelige med den sikre og effektive reduktion af blodtrykket, som

opnås med dosering 1 gang dagligt.

Hos patienter, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med 25 mg hydrochlorthiazid alene, gav et tillæg

af irbesartan en yderligere placebo-korrigeret systolisk/diastolisk gennemsnitlig reduktion på

11,1/7,2 mmHg.

Den blodtryksnedsættende effekt af irbesartan i kombination med hydrochlorthiazid viser sig efter

første dosis og varer ved i 1-2 uger, med maksimal effekt efter 6-8 uger. I langsigtede

opfølgningsstudier blev virkningen af irbesartan/hydrochlorthiazid opretholdt i mere end 1 år. Der er

hverken observeret rebound-hypertension for irbesartan eller hydrochlorthiazid. Dette er dog ikke

undersøgt specifikt for Karvezide.

Effekten af en kombinationsbehandling med irbesartan og hydrochlorthiazid på morbiditet og

mortalitet er ikke undersøgt. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at langtidsbehandling med

hydrochlorthiazid reducerer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.

Virkningen af Karvezide afhænger ikke af alder eller køn. Som med andre lægemidler, der påvirker

renin-angiotensinsystemer, har sorte, hypertensive patienter betydelig mindre respons på

enkeltstofbehandling med irbesartan. Når irbesartan administreres samtidig med en lille dosis

hydrochlorthiazid (fx 12,5 mg dagligt), nærmer det antihypertensive respons hos sorte patienter sig

det, der ses hos hvide.

Klinisk virkning og sikkerhed

Et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret, parallelt multicenterforsøg af 8 ugers varighed har

evalueret effekten og sikkerheden af Karvezide som inital behandling ved svær hypertension (defineret

som SeDBT ≥ 110 mmHg). Ialt 697 patienter randomiseredes i forholdet 2:1 til

irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg eller irbesartan 150 mg, og med systematisk titrering

(inden evaluering af respons på den lavere dosis) efter 1 uge til henholdsvis

irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg eller irbesartan 300 mg.

58% af de inkluderede patienter var mænd. Gennemsnitsalderen var 52,5 år; 13% var ≥ 65 år, og kun

2% var ≥ 75 år. 12% af patienterne var diabetikere, 34% var hyperlipidæmiske, og den hyppigste

kardiovaskulære tilstand var stabil angina pectoris hos 3,5% af patienterne.

Det primære formål med forsøget var at sammenligne andelen af patienter hvis SeDBT var

kontrolleret (SeDBT < 90 mmHg) ved Uge 5. 47,2% af patienterne i kombinationsbehandling nåede et

dal-SeDBT < 90 mmHg sammenlignet med 33,2% af patienterne behandlet med irbesartan

(p = 0,0005). Det gennemsnitlige blodtryk ved baseline var ca. 172/113 mmHg i begge

behandlingsgrupper. Faldet i SeSBT/SeDBT ved 5 uger var henholdsvis 30,8/24,0 mmHg og

21,1/19,3 mmHg for irbesartan/hydrochlorothiazid og irbesartan (p < 0,0001).

Typen og forekomsten af de bivirkninger, der er indberettet hos patienter, som har modtaget

behandling med kombinationen, svarede til bivirkningsprofilen for patienter i enkeltstofbehandling.

Der blev under den 8-uger lange behandlingsperiode ikke indberettet tilfælde af syncope i nogen af

behandlingsgrupperne. Henholdsvis 0,6% og 0% af patienterne oplevede hypotension og henholdsvis

2,8% og 3,1% oplevede svimmelhed i ved kombinationsbehandling og enkeltstofbehandling.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

To store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes)) har undersøgt samtidig brug af kombinationen af en ACE-hæmmer og en

angiotensin-II-receptorblokker. ONTARGET var et studie i patienter med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom eller type 2 diabetes mellitus in anamnesen med tegn på en organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie i patienter med type 2 diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studier viser ikke signifikant gavnlig effekt på nyre og/eller kardiovaskulære resultater og

mortalitet, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyreskade og/eller hypotension blev observeret

sammenlignet med monoterapi. Disse resultater er også relevante for andre ACE-hæmmere og

angiotensin-II-receptorblokkere grundet de identiske farmakodynamiske egenskaber.

ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere bør derfor ikke anvendes samtidig hos patienter

med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)

var et studie designet til at undersøge fordele ved at tilføje aliskiren til en standardbehandling med en

ACE-hæmmer eller en angiotensin-II-receptorblokker hos patienter med type 2 diabetes mellitus og

kronisk nyresygdom, kardiovaskulærsygdom eller begge. Studiet blev afsluttet før tid på grund af en

øget risiko for bivirkninger. Kardiovaskulær død og stroke var begge numerisk hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen og bivirkninger og alvorlige bivirkninger (hyperkaliæmi, hypotension

og nedsat nyrefunktion) var hyppigere rapporteret i aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

Non-melanom hudkræft:

Tilgængelige data fra epidemiologiske studier viser en kumulativ dosis- afhængig forbindelse mellem

hydrochlorthiazid og non-melanom hudkræft. Et studie omfattede en

population med 71.533 tilfælde af basalcellekarcinom og 8.629 tilfælde af placecellekarcinom, der

blev matchet med hhv. 1.430.833 og 172,462 forsøgspersoner i kontrolgrupper. Stort forbrug af

hydrochlorthiazid (≥ 50.000 mg kumulativt) var forbundet med en justeret OR-værdi på 1,29 (95 %-

KI: 1,23-1,35) for basalcellekarcinom og på 3,98 (95 %-KI: 3,68-4,31) for pladecellekarcinom. Der

sås en klar kumulativ dosis/respons relation, hvad angår både basalcellekarcinom og

pladecellekarcinom. Et andet studie viste en mulig forbindelse mellem læbekræft (pladecellekarcinom)

og eksponering for hydrochlorthiazid: 633 tilfælde af læbekræft blev matchet med 63.067

forsøgspersoner i kontrolgrupper under anvendelse af en risk set sampling-strategi. Der blev påvist en

kumulativ dosis/respons relation med en justeret OR-værdi på 2,1 (95 %-KI: 1,7-2,6), der steg til OR

3,9 (3,0- 4,9) ved et stort forbrug (~25.000 mg) og OR 7,7 (5,7-10,5) ved den højeste kumulative dosis

(~100.000 mg) (se også pkt. 4.4).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Samtidig administration af hydrochlorthiazid og irbesartan har ingen effekt på de 2 lægemidlers

farmakokinetik.

Absorption

Irbesartan og hydrochlorthiazid er oralt aktive stoffer, som ikke kræver biotransformation for at være

aktive. Ved oral administration af Karvezide er den absolutte orale biotilgængelighed 60-80% for

irbesartan og 50-80% for hydrochlorthiazid. Fødeindtagelse påvirker ikke biotilgængeligheden af

Karvezide. Den maksimale plasmakoncentration optræder i løbet af 1,5-2 timer efter oral

administration af irbesartan og 1-2,5 timer efter administration af hydrochlorthiazid.

Fordeling

Irbesartans plasma-proteinbindingen er ca. 96%, med en ubetydelig binding til cellulære

blodkomponenter. Fordelingsvolumen er 53-93 liter for irbesartan. Hydrochlorthiazid er 68%

proteinbundet i plasma, og dets tilsyneladende fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg.

Linearitet/non-linearitet

Irbesartan udviser lineær og dosisproportionel farmakokinetik i et dosisinterval på 10-600 mg. Der

blev observeret en mindre end proportional øgning af oral absorption ved doser over 600 mg (2 gange

den maksimale anbefalede dosis). Årsagen til dette er ukendt. Total body- og nyreclearance er

henholdsvis 157-176 og 3-3,5 ml/min. Den terminale halveringstid for irbesartan er 11-15 timer.

Steady-state plasmakoncentration nås i løbet af 3 dage efter påbegyndelse af behandling 1 gang

dagligt. Der er set begrænset akkumulering af irbesartan (< 20%) i plasma efter gentagne doseringer, 1

gang dagligt. Der er i en undersøgelse med kvindelige, hypertensive patienter observeret noget højere

plasmakoncentrationer af irbesartan. Der var dog ingen forskel i halveringstid og akkumulering.

Dosisjustering er ikke nødvendig hos kvindelige patienter. Irbesartan AUC- og C

-værdier var også

noget højere hos ældre patienter (≥ 65 år) end hos yngre patienter (18-40 år). Den terminale

halveringstid ændredes dog ikke signifikant. Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter.

Den gennemsnitlige plasmahalveringstid for hydrochlorthiazid angives at være på 5-15 timer.

Biotransformation

Efter oral eller intravenøs administration af

C irbesartan, kan 80-85% af den cirkulerende

radioaktivitet i plasma tilskrives uomdannet irbesartan. Irbesartan omdannes i leveren ved konjugering

som glucuronid og ved oxidation. Den vigtigste cirkulerende metabolit er glucuronidet af irbesartan

(ca. 6%).

In vitro-

undersøgelser viser, at irbesartan primært oxideres af cytokrom P450-enzymet

CYP2C9. Isoenzym CYP3A4 har kun ubetydelig effekt.

Elimination

Irbesartan og dets metabolitter udskilles gennem både galde og nyrer. Efter enten oral eller intravenøs

administration af

C irbesartan, genfindes ca. 20% radioaktivitet i urinen og resten i afføringen.

Mindre end 2% af dosis udskilles uomdannet i urinen som irbesartan. Hydrochlorthiazid metaboliseres

ikke, men udskilles hurtigt via nyrerne. Mindst 61% af den orale dosis udskilles uomdannet inden for

24 timer. Hydrochlorthiazid passerer placentabarrieren, men ikke blod/hjernebarrieren, og det

udskilles i modermælk.

Nedsat nyrefunktion

Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med nedsat nyrefunktion

eller i hæmodialyse. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Halveringstiden for hydrochlorthiazid

forlænges til 21 timer hos patienter med kreatininclearance < 20 ml/min.

Nedsat leverfunktion

Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med mild/moderat

cirrhose.

Der er ikke foretaget undersøgelser af patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Irbesartan/hydrochlorthiazid

Potentiel toksicitet for irbesartan/hydrochlorthiazid-kombinationen efter oral administration blev

undersøgt hos rotter og makakaber i studier af op til 6 måneders varighed. Der blev ikke observeret

toksikologiske fund med relevans for human terapeutisk anvendelse.

Følgende ændringer, observeret hos rotter og makakaber, der fik en kombination af

irbesartan/hydrochlorthiazid på 10/10 og 90/90 mg/kg/dag, blev også set ved anvendelse af de

individuelle stoffer og/eller var sekundære til blodtryksnedsættelse (der blev ikke observeret

signifikante toksikologiske interaktioner):

nyreforandringer karakteriseret ved let øgning af serum-urea og kreatinin samt

hyperplasi/hypertrofi af det juxtaglomerulære apparat, hvilket er en direkte konsekvens af

interaktion mellem irbesartan og renin-angiotensin-systemet;

let fald i erytrocytparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit);

i et 6 måneders toksicitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochlorthiazid 90 mg/kg/dag,

og irbesartan/hydrochlorthiazid 10/10 mg/kg/dag blev der observeret misfarvning, sår og fokal

nekrose af ventrikelslimhinden hos rotter. Disse læsioner blev ikke observeret hos makakaber;

et fald i serum-kalium på grund af hydrochlorthiazid og delvis forebyggelse, når

hydrochlorthiazid blev givet i kombination med irbesartan.

De fleste af de nævnte virkninger synes at være forårsaget af irbesartans farmakologiske aktivitet

(blokering af angiotensin-II-induceret hæmning af reninudskillelse, med stimulation af de

reninproducerende celler). De optræder også med angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Disse

fund synes ikke at have relevans ved anvendelse af terapeutiske doser af irbesartan/hydrochlorthiazid

til mennesker.

Der er ikke set tegn på teratogen effekt hos rotter, der fik kombination af irbesartan og

hydrochlorthiazid i doser, som forårsager maternel toksicitet. Effekten af irbesartan/hydrochlorthiazid

på fertilitet er ikke evalueret i dyrestudier, da der ikke har været tegn på skadelig effekt på fertiliteten

hos dyr eller mennesker med de individuelle stoffer. Derimod har en anden angiotensin-II antagonist

påvirket fertilitetsparametre i dyrestudier, når denne blev givet alene. Disse fund er også observeret

ved lavere doser af denne anden angiotensin-II antagonist, når den blev givet i kombination med

hydrochlorthiazid.

Der var ingen tegn på mutagenicitet eller clastogenicitet med irbesartan/hydrochlorthiazid-

kombinationen. Det karcinogene potentiale af irbesartan og hydrochlorthiazid i kombination er ikke

evalueret i dyrestudier.

Irbesartan

Der var ikke tegn på abnorm systemisk eller målorgan-toksicitet ved klinisk relevante doser. I

prækliniske sikkerhedsstudier medførte store doser irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rotter og

≥ 100 mg/kg/dag hos makakaber) en reduktion i røde blodlegemeparametre (erytrocytter, hæmoglobin,

hæmatokrit). Ved meget store doser (≥ 500 mg/kg/dag) inducerede irbesartan degenerative

forandringer i nyrerne (fx interstitiel nefritis, tubulær udvidelse, basofile tubuli, øgede

plasmakoncentrationer af carbamid og kreatinin) hos rotter og makakaber. Effekten anses for at være

sekundær til den hypotensive effekt af lægemidlet, som medfører nedsat renal perfusion. Derudover

inducerede irbesartan hyperplasi/hypertrofi af de juxtaglomerulære celler (hos rotter ved

≥ 90 mg/kg/dag, hos makakaber ved ≥ 10 mg/kg/dag). Alle disse ændringer ansås for at være

forårsaget af irbesartans farmakologiske virkning. Ved terapeutiske doser af irbesartan til mennesker,

synes hyperplasi/hypertrofi af de renale juxtaglomerulære celler ikke at have nogen relevans.

Der var ingen tegn på mutagenicitet, clastogenicitet eller karcinogenecitet.

Fertilitet og reproduktionsevne blev ikke påvirket ved studier af han- og hunrotter, selv ved orale doser

af irbesartan, der fremkaldte nogen toksicitet hos forældrene (fra 50-650 mg/kg/dag), herunder

mortalitet ved den højeste dosis. Der blev ikke observeret signifikante forandringer af antallet af

corpora lutea, implantater eller levende fostre. Irbesartan påvirkede ikke overlevelse, udvikling eller

reproduktion af afkommet. Dyrestudier indikerer, at radioaktivt mærket irbesartan kan påvises i rotte-

og kaninfostre. Irbesartan udskilles i mælken hos diegivende rotter.

I dyrestudier med irbesartan sås forbigående toksisk effekt (øget nyrebækkenkavitation, hydroureter

eller subkutant ødem) hos rottefostre. Denne toksiske effekt forsvandt efter fødslen. Hos kaniner sås

abort eller tidlig resorption ved doser, som forårsagede signifikant maternel toksicitet, inklusive

mortalitet. Der blev ikke observeret teratogen effekt hos hverken rotter eller kaniner.

Hydrochlorthiazid

Selvom der er fundet modstridende resultater vedrørende genotoksisk eller karcinogen effekt, har det,

på trods af et stort humant materiale, ikke været muligt at påvise en sammenhæng mellem anvendelse

af hydrochlorthiazid og en stigning i antallet af neoplasmer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Silica

Prægelatineret majsstivelse

Rød og gul jernoxid (E172).

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Kartoner med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 28 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 56 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 98 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 56 x 1 tablet i PVC/PVDC/perforerede aluminiumblistere med enkeltdosis.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie

F-75008 Paris - Frankrig

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/98/085/001-003

EU/1/98/085/007

EU/1/98/085/009

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 16. oktober 1998

Dato for seneste fornyelse: 16. oktober 2008

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Karvezide 300 mg/12,5 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 65,8 mg lactose (som lactosemonohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Ferskenfarvet, bikonveks, oval, med et hjerte præget på den ene side, og nummeret 2776 præget på

den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

Denne faste dosiskombination er indiceret til voksne patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres

adækvat med irbesartan eller hydrochlorthiazid alene (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Dosering

Karvezide kan administreres 1 gang dagligt med eller uden samtidig fødeindtagelse.

Dosistitrering af de enkelte komponenter (dvs. irbesartan og hydrochlorthiazid) kan anbefales.

Når en direkte ændring fra monoterapi til de faste kombinationer påtænkes, bør følgende retningslinjer

overvejes:

Karvezide 150 mg/12,5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres

tilstrækkeligt med hydrochlorthiazid eller irbesartan 150 mg alene;

Karvezide 300 mg/12,5 mg kan gives til patienter, der er utilstrækkeligt regulerede med

irbesartan 300 mg eller med Karvezide 150 mg/12,5 mg.

Karvezide 300 mg/25 mg kan gives til patienter, der er utilstrækkeligt regulerede med

Karvezide 300 mg/12,5 mg.

Højere doser end 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt, frarådes.

Om nødvendigt kan Karvezide kombineres med andre antihypertensiva (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Særlige patientgrupper

Nedsat nyrefunktion

På grund af hydrochlorthiazid-komponenten anbefales Karvezide ikke til patienter med alvorlig

nyreinsufficiens (kreatininclearance

30 ml/min). Loop-diuretika er at foretrække frem for thiazider

til denne patientgruppe. Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat nyrefunktion, hvis

den renale kreatinin-clearance er

30 ml/min (se pkt. 4.3 og 4.4).

Nedsat leverfunktion

Karvezide er ikke indiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion. Thiazider skal anvendes med

forsigtighed til patienter med leverfunktionsnedsættelse. Dosisjustering af Karvezide til patienter med

mild eller moderat leverfunktionsnedsættelse er ikke nødvendig (se pkt. 4.3).

Ældre personer

Dosisjustering af Karvezide til ældre personer er ikke nødvendig.

Pædiatrisk population

Karvezide frarådes til behandling af børn og unge, da sikkerhed og virkning ikke er klarlagt. Der

foreligger ingen data.

Administration

Til oral brug.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1 eller over for andre sulfonamidderivater (hydrochlorthiazid er et sulfonamidderivat).

Graviditet i 2. eller 3. trimester (se pkt. 4.4 og 4.6).

Alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance < 30 ml/min).

Refraktær hypokaliæmi, hypercalcæmi.

Alvorlig leverfunktionsnedsættelse, biliær cirrhose og cholestase.

Samtidig behandling med Karvezide og aliskiren-holdige lægemidler er kontraindiceret til

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed

(GFR) < 60 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hypotension - patienter med hypovolæmi: Karvezide er kun sjældent blevet associeret med

symptomatisk hypotension hos hypertensive patienter uden andre risikofaktorer for hypotension.

Symptomatisk hypotension kan forventes at optræde hos patienter med hypovolæmi og/eller

hyponatriæmi forårsaget af kraftig diuretisk behandling, nedsat saltindtag gennem kosten, diarré eller

opkastning. Sådanne tilstande skal korrigeres inden initiering af behandling med Karvezide.

Renal arteriestenose - renovaskulær hypertension: Der er øget risiko for alvorlig hypotension og

nyreinsufficiens, hvis patienter med bilateral nyrearteriestenose, eller stenose af arterien til den eneste

fungerende nyre, behandles med angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II

receptor-antagonister. Selvom dette ikke er dokumenteret for Karvezide, kan der forventes en

tilsvarende effekt.

Nedsat nyrefunktion og nyretransplantation: Når Karvezide anvendes til patienter med nedsat

nyrefunktion, anbefales periodisk monitorering af serum-kalium, serum-kreatinin og serum-urinsyre-

niveauer. Der er ingen erfaring med administration af Karvezide til nyligt nyretransplanterede

patienter. Karvezide må ikke anvendes til patienter med alvorlig nyrefunktionsnedsættelse

(kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Der kan forekomme thiaziddiuretika-associeret azotæmi

hos patienter med nedsat nyrefunktion. Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med

nedsat nyrefunktion, hvis kreatininclearance er ≥ 30 ml/min. Dog skal denne faste dosis-kombination

gives med forsigtighed til patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

≥ 30 ml/min, men < 60 ml/min).

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS): Der er evidens for, at samtidig

brug af ACE-hæmmere, angiotensin-II-receptorblokkere eller aliskiren øger risikoen for hypotension,

hyperkaliæmi og nedsætter nyrefunktionen (inklusive akut nyresvigt). Dobbelt hæmning af RAAS ved

kombination af ACE-hæmmere, angiotensin-II-receptorblokkere eller aliskiren anbefales derfor ikke

(se pkt. 4.5 og 5.1). Hvis behandling med dobbelt hæmning anses for absolut nødvendig, bør det kun

udføres under overvågning af specialister og være underlagt hyppig tæt overvågning af

nyrefunktionen, elektrolytter og blodtryk. ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere bør ikke

amvendes samtidig hos patienter med diabetisk nefropati.

Nedsat leverfunktion: Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion

eller progressiv leversygdom, da mindre ændringer af væske- og elektrolytbalancen kan fremskynde

hepatisk koma. Der er ingen klinisk erfaring med Karvezide hos patienter med nedsat leverfunktion.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: Som ved behandling med andre

vasodilatorer skal der udvises ekstra forsigtighed hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose

eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Primær aldosteronisme: Patienter med primær aldosteronisme responderer generelt ikke på

antihypertensive stoffer, der virker gennem hæmning af renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes

brug af Karvezide.

Metabolisk og endokrin virkning: Thiazidbehandling kan svække glukosetolerancen. Hos

diabetespatienter kan være nødvendig at justere dosis af insulin og af orale hypoglykæmiske

lægemidler. Latent diabetes mellitus kan blive manifest under thiazidbehandling.

Thiazidbehandling er associeret med forhøjede kolesterol- og triglycerid-niveauer. Der er dog

rapporteret minimal eller ingen effekt ved en dosis på 12,5 mg, som findes i Karvezide.

Der kan forekomme hyperurikæmi, eller regulær urinsyregigt kan blive fremskyndet, hos visse

patienter i thiazidbehandling.

Elektrolytforstyrrelser: Som for alle patienter i diuretisk behandling, skal der med passende

mellemrum foretages periodisk kontrol af serum-elektrolytter.

Thiazider, inklusive hydrochlorthiazid, kan medføre væske- eller elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi,

hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose). Advarselstegn på væske- eller elektrolytforstyrrelser kan

være mundtørhed, tørst, svækkelse, sløvhed, døsighed, rastløshed, muskelsmerter eller kramper,

muskulær træthed, hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale forstyrrelser, såsom kvalme og

opkastning.

Selvom thiaziddiuretika kan udvikle hypokaliæmi, kan samtidig behandling med irbesartan reducere

diuretika-induceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrhose,

patienter med hyppig vandladning, patienter der indtager utilstrækkelig mængde elektrolytter oralt, og

hos patienter i samtidig behandling med kortikosteroider eller ACTH. Omvendt kan der opstå

hyperkaliæmi på grund af irbesartankomponenten i Karvezide. Det er især tilfældet ved

nyrefunktionsnedsættelse og/eller hjertesygdom og diabetes mellitus. Adækvat monitorering af serum-

kalium anbefales hos patienter i risikogruppen. Kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud eller

kaliumholdige saltsubstitutioner skal derfor gives med forsigtighed sammen med Karvezide (se

pkt. 4.5).

Der er ingen tegn på, at irbesartan reducerer eller forebygger diuretika-induceret hyponatriæmi.

Kloridmangel er generelt beskeden og kræver normalt ingen behandling.

Thiazider kan sænke urin-calciumudskillelsen og forårsage intermitterende og let forhøjelse af serum-

calcium uden kendte forstyrrelser af calciummetabolismen. Markant hypercalcæmi kan være tegn på

skjult hyperparathyreoidisme. Thiazidbehandling skal seponeres, før parathyreoideafunktionen

undersøges.

Der er ved behandling med thiazider påvist øget urinudskillelse af magnesium, som kan medføre

hypomagnesiæmi.

Lithium: Kombination af lithium og Karvezide frarådes (se pkt. 4.5).

Doping-test: Indholdet af hydrochlorthiazid i dette lægemiddel kan medføre et positivt fund ved en

doping-test.

Generelt: Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af renin-

angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet (fx patienter med alvorlig hjerteinsufficiens eller

underliggende nyresygdom, inklusive nyrearteriestenose), er behandling med angiotensin-

konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptorantagonister, der påvirker dette system,

blevet forbundet med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde akut nyresvigt (se pkt.

4.5). Ved behandling med et antihypertensivt stof kan en voldsom sænkning af blodtrykket hos

patienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom medføre myokardieinfarkt

eller slagtilfælde.

Der kan forekomme overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid hos patienter med eller uden

allergisk eller bronkial astma-anamnese. Sandsynligheden er dog større hos patienter med allergisk

eller bronkial astma-anamnese.

Der er rapporteret exacerbation eller provokation af systemisk lupus erythematosus ved brug af

thiaziddiuretika.

Der er rapporteret fotosensitivitetsreaktioner med thiazid-diuretika (se pkt. 4.8). Det anbefales at

stoppe behandlingen, hvis fotosensitivitetsreaktioner opstår under behandlingen. Hvis det er

nødvendigt at genoptage diuretika-behandlingen, anbefales det at beskytte udsatte områder mod sol og

kunstige UVA-stråler.

Graviditet: Behandling med Angiotensin II-Receptor-Antagonister (AIIRAer) bør ikke påbegyndes

under graviditet. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv

behandling hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat

behandling med AIIRA skønnes nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRA

seponeres øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes (se

pkt. 4.3 og 4.6).

Akut myopi og sekundært snævervinklet glaukom: Brug af lægemidler, der indeholder sulfonamid eller et

sulfonamidderivat, kan medføre en idiosynkratiske reaktion, som kan forårsage

forbigående myopi og

akut snævervinklet glaukom. Selvom hydrochlorthiazid er et sulfonamid, er der kun rapporteret om

isolerede tilfælde af akut snævervinklet glaukom med hydrochlorthiazid. Symptomerne omfatter akut

synsnedsættelse eller øjensmerter og opstår typisk inden for timer til uger efter behandlingsstart.

Ubehandlet akut snævervinklet glaukom kan medføre permanent synstab. Primær behandling er

seponering af lægemidlet så hurtigt som muligt. Øjeblikkelig lægehjælp eller operation kan overvejes,

hvis det intraokulære tryk ikke kommer under kontrol. Risikofaktorer for at udvikle akut

snævervinklet glaukom kan omfatte allergi over for sulfonamider eller antibiotika i anamnesen (se

pkt. 4.8).

Lactose: Patienter med arvelig galactoseintolerans, total laktasemangel eller glukose-galaktose

malabsorption bør ikke tage dette lægemiddel.

Non-melanom hudkræft

I to epidemiologiske studier baseret på det danske Cancerregister er der observeret øget risiko for

non-melanom hudkræft (basalcellekarcinom og pladecellekarcinom) ved en stigende kumulativ dosis

af hydrochlorthiazid. Hydrochlorthiazids fotosensibiliserende virkning kan være en mulig mekanisme i

forhold til non-melanom hudkræft.

Patienter, der tager hydrochlorthiazid, skal informeres om risikoen for non-melanom hudkræft og have

at vide, at de skal tjekke deres hud regelmæssigt for nye læsioner og straks kontakte lægen, hvis de

observerer mistænkelige hudlæsioner. For at minimere risikoen for hudkræft bør patienterne rådes til

at træffe forebyggende foranstaltninger som f.eks. at begrænse eksponeringen for sollys og UV-stråler

og, ved eksponering, at sørge for tilstrækkelig beskyttelse. Mistænkelige hudlæsioner bør straks

undersøges, herunder eventuelt ved hjælp af histologisk biopsianalyse. Det kan også være nødvendigt

at genoverveje, om hydrochlorthiazid bør anvendes hos patienter, der tidligere har haft non-melanom

hudkræft (se også pkt. 4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre antihypertensive stoffer: Karvezides antihypertensive virkning kan øges ved samtidig

administration af andre antihypertensive stoffer. Irbesartan og hydrochlorthiazid (i doser på op til

300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid) er administreret samtidig med andre antihypertensive

stoffer, inklusive calcium-blokkere og beta-adrenerge blokkere, uden problemer. Forudgående

behandling med store doser diuretika kan resultere i hypovolæmi og risiko for hypotension, når der

påbegyndes behandling med irbesartan med eller uden thiaziddiuretika (se pkt. 4.4).

Aliskiren-holdige lægemidler eller ACE-hæmmere: Data fra kliniske studier viser, at dobbelt hæmning

af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) ved samtidig brug af ACE-hæmmere, angiotensin

II-receptorblokkere eller aliskiren er forbundet med en højere frekvens af bivirkninger såsom

hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug

af et enkelt RAAS-virkende stof (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lithium: Der er blevet rapporteret reversibel øgning af serum-lithiumkoncentrationer og toksicitet ved

samtidig administration af lithium og angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Med irbesartan er

en lignende effekt hidtil kun rapporteret i meget sjældne tilfælde. Derudover reducerer thiazider

nyreclearance af lithium og dermed øges risikoen for lithiumtoksicitet ved behandling med Karvezide.

Derfor frarådes kombination af lithium og Karvezide (se pkt. 4.4). Såfremt samtidig administration

skønnes nødvendig, anbefales det at kontrollere serum-lithiumværdier omhyggeligt.

Lægemidler der påvirker kalium: Den kalium-depleterende virkning af hydrochlorthiazid dæmpes af

irbesartans kalium-besparende effekt. En sådan indvirkning af hydrochlorthiazid på serum-kalium kan

dog forventes at blive forstærket af andre stoffer associeret med kaliumtab og hypokaliæmi (fx andre

kalium-diuretika, laxantia, amphotericin, carbenoxolon, penicillin G natrium). Baseret på erfaringer

med andre præparater, som dæmper renin-angiotensinsystemet, har det omvendt vist sig, at samtidig

brug af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger eller andre

præparater, der kan øge serum-kalium, fx heparinnatrium, kan øge serum-kalium. For risikopatienter

anbefales tilstrækkelig monitorering af serum-kalium (se pkt. 4.4).

Lægemidler der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser: Det anbefales at måle serum-kalium periodisk,

når Karvezide administreres sammen med lægemidler, der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser

(fx digitalisglykosider, antiarytmika).

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler: Når angiotensin II-antagonister administreres samtidig

med nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (fx selektive COX-2-hæmmere, acetylsalicylsyre

(> 3 g/dag) og non-selektive NSAID) kan den antihypertensive virkning svækkes.

Som det er tilfældet med ACE-hæmmere, kan samtidig anvendelse af angiotensin II-antagonister og

NSAID medføre øget risiko for forværring af nyrefunktionen, herunder muligt akut nyresvigt samt

øgning af serum-kalium. Det gælder især hos patienter, som i forvejen har dårlig nyrefunktion. Der

skal udvises forsigtighed, når denne kombination anvendes, især hos ældre. Patienterne skal være

tilstrækkeligt hydrerede. Det bør overvejesat monitorere nyrefunktionen efter samtidig behandling er

initieret og periodisk derefter.

Yderligere information om irbesartaninteraktioner: Irbesartans farmakokinetik er i kliniske forsøg ikke

blevet påvirket af hydrochlorthiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsageligt af CYP2C9 og i mindre

udstrækning ved glucuronidering. Der er ikke observeret signifikante farmakokinetiske eller

farmakodynamiske interaktioner ved samtidig administration af irbesartan og warfarin, et lægemiddel,

som metaboliseres af CYP2C9. Effekten af CYP2C9-induktorer, som fx rifampicin på irbesartans

farmakokinetik er ikke evalueret. Digoxins farmakokinetik blev ikke ændret ved samtidig

administration af irbesartan.

Yderligere information om hydrochlorthiazids interaktioner: Ved samtidig administration kan følgende

stoffer give anledning til interaktioner med thiaziddiuretika:

Alkohol:

Der kan forekomme forstærket ortostatisk hypotension;

Antidiabetika (orale stoffer og insuliner):

Det kan være nødvendigt at dosisjustere den antidiabetiske

behandling (se pkt. 4.4);

Colestyramin og colestipolresiner:

Absorption af hydrochlorthiazid nedsættes ved tilstedeværelse af

anione resiner. Karvezide bør tages mindst en time før eller fire timer efter disse lægemidler;

Kortikosteroider, ACTH:

Elektrolytdepletion, specielt hypokaliæmi, kan forstærkes;

Digitalisglykosider:

Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi øger forekomsten af

digitalisinducerede kardielle arytmier (se pkt. 4.4);

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler:

Administration af et non-steroidt antiinflammatorisk

lægemiddel kan reducere den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af thiaziddiuretika

hos nogle patienter;

Pressoraminer

(fx noradrenalin

:

Virkningen af pressoraminer kan nedsættes, men ikke tilstrækkeligt

til at udelukke deres anvendelse;

Nondepolariserende skelet/muskel-relaksanter

(fx tubocurarin

:

Virkningen af nondepolariserende

skelet/muskel-relaxanter kan forstærkes af hydrochlorthiazid;

Lægemidler mod arthritis urica:

Det kan være nødvendigt at justere dosis af lægemidlet mod

arthritis

urica

, da hydrochlorthiazid kan øge niveauet af urinsyre i serum. Det kan være nødvendigt at øge

dosis af probenecid eller sulfinpyrazon. Samtidig administration af thiaziddiuretika kan øge

hyppigheden af overfølsomhedsreaktioner over for allupurinol;

Calciumsalte:

Thiaziddiuretika kan øge serum-calciumniveauet på grund af nedsat udskillelse. Hvis

der gives calciumsupplement eller calciumbesparende lægemiddel (fx D-vitamin), skal serum-calcium

måles, og calcium-dosis justeres herefter;

Carbamazepin:

Samtidig brug af carbamazepin og hydrochlorthiazid har været forbundet med risiko

for symptomatisk hyponatriæmi. Elektrolytter bør monitoreres ved samtidig brug. Hvis det er muligt,

bør der anvendes diuretika af en anden klasse;

Andre interaktioner:

Den hyperglykæmiske effekt af beta-blokkere og diazoxid kan forstærkes af

thiazider. Antikolinerge stoffer (fx atropin, biperiden) kan øge biotilgængeligheden af thiaziddiuretika

ved at nedsætte den gastrointestinale bevægelighed og ventrikeltømningshastigheden. Thiazider kan

øge risikoen for bivirkninger forårsaget af amantidin. Thiazider kan reducere nyreudskillelsen af

cytotoksiske stoffer (fx cyclophosphamid, methotrexat) og forstærke deres myelosuppressive effekt.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRAer)

AIIRAer bør ikke anvendes under graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). Anvendelsen af AIIRA er

kontraindiceret under graviditetens anden og tredje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

Epidemiologiske data vedrørende risikoen for teratogenicitet efter anvendelse af ACE-hæmmere under

graviditetens første trimester er ikke entydige. Imidlertid kan en lille øget risiko ikke udelukkes. Der

findes ingen kontrollerede epidemiologiske data vedrørende risikoen med Angiotensin II-Receptor-

Antagonister (AIIRAer), men lignende risici kan findes for denne lægemiddelgruppe. Patienter, der

planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen

for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat behandling med AIIRAer skønnes

nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRAer seponeres øjeblikkeligt, og hvis

det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes.

Det er kendt, at eksponering for behandling med AIIRA under andet og tredje trimester kan inducere

human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, hæmning af kraniets ossifikation) og

neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkalæmi) (se pkt. 5.3).

Hvis der er givet angiotensin II-receptor-antagonister under graviditetens andet trimester, anbefales

ultralydskontrol af nyrefunktionen og kraniet.

Spædbørn, hvis mødre har taget angiotensin II-receptor-antagonister skal observeres omhyggeligt for

hypotension (se pkt. 4.3 og 4.4).

Hydrochlorthiazid

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af hydrochlorthiazid til gravide kvinder, særligt i første

trimester. Data fra dyrestudier er utilstrækkelige. Hydrochlorthiazid passerer placenta. Baseret på

hydrochlorthiazids farmakologiske virkningsmekanisme kan brugen i andet og tredje trimester

kompromittere den føto-placentale perfusion og forårsage føtale og neonatale effekter, såsom icterus,

forstyrrelse i elektrolytbalancen og trombocytopeni.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til gestationelt ødem, gestationel hypertension eller præeklampsi

på grund af risiko for nedsat plasmavolumen og hypoperfusion af placenta uden en gavnlig effekt på

sygdomsforløbet.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til essentiel hypertension hos gravide kvinder, undtagen i sjældne

tilfælde, hvor ingen anden behandling kan anvendes.

Karvezide indeholder hydroclorthiazid og kan derfor ikke anbefales under graviditetens første

trimester. Forud for planlagt graviditet skal der skiftes til anden hensigtsmæssig behandling.

Amning

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRAer)

Da der ikke foreligger oplysninger om anvendelse af Karvezide under amning, frarådes brugen af

Karvezide, og andre behandlinger med en mere veletableret sikkerhedsprofil for anvendelse under

amning foretrækkes. Dette gælder især ved amning af nyfødte eller for tidligt fødte børn.

Det er ukendt, om irbesartan eller dets metabolitter udskilles i human mælk.

De tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra rotteforsøg viser, at irbesartan eller dets

metabolitter udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for detaljer).

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid udskilles i små mængder i human mælk. Thiazider i høje doser, som forårsager

kraftig diurese, kan hæmme mælkeproduktionen. Anvendelse af Karvezide i ammeperioden frarådes.

Hvis Karvezide anvendes i ammeperioden, bør dosis være så lav som muligt.

Fertilitet:

Irbesartan påvirkede ikke fertiliteten hos behandlede rotter eller deres afkom i doser op til det niveau,

der fremkaldte de første tegn på toksicitet hos forældrene (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

På baggrund af de farmakodynamiske egenskaber er det usandsynligt, at Karvezide vil påvirke evnen

til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Ved bilkørsel eller betjening af maskiner, skal der tages

hensyn til, at der kan opstå svimmelhed eller træthed under behandling.

4.8

Bivirkninger

Kombination af irbesartan/hydrochlorthiazid

Blandt 898 hypertensive patienter, der fik forskellige doser af irbesartan/hydrochlorthiazid (interval:

37,5 mg/6.25 mg til 300 mg/25 mg) i placebokontrollerede forsøg, oplevede 29.5% af patienterne

bivirkninger. De hyppigst rapporterede bivirkninger var svimmelhed (5,6%), træthed (4,9%),

kvalme/opkastning (1,8%) og unormal vandladning (1,4%). Desuden blev også øget blodurinstof

(2,3%), kreatinkinase (1,7%) og kreatinin (1,1%) hyppigt rapporteret i forsøgene.

Tabel 1 viser hyppigheden af bivirkninger rapporteret efter markedsføring og bivirkninger observeret i

placebokontrollerede studier.

Hyppigheden af uønskede hændelser anført nedenfor defineres i henhold til følgende konventioner:

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100);

sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000).

Tabel 1:

Bivirkninger fra placebokontrollerede studier, og bivirkninger rapporteret efter

markedsføring

Undersøgelser:

Almindelig:

Øget serum carbamid, kreatinin og

kreatinkinase

Ikke almindelig:

Fald i serum kalium og natrium

Hjerte:

Ikke

almindelige:

Synkope, hypotension, takykardi, ødem

Nervesystemet:

Almindelig:

Svimmelhed

Ikke almindelig:

Ortostatisk svimmelhed

Ikke kendt:

Hovedpine

Øre og labyrint:

Ikke kendt:

Tinnitus

Luftveje, thorax og mediastinum:

Ikke kendt:

Hoste

Mave-tarm-kanalen:

Almindelig:

Kvalme/opkastning

Ikke almindelig:

Diarré

Ikke kendt:

Dyspepsi, smagsforstyrrelse

Nyrer og urinveje:

Almindelig:

Abnorm vandladning

Ikke kendt:

Nedsat nyrefunktion inklusive isolerede

tilfælde af nyresvigt hos risikopatienter

(se pkt. 4.4)

Knogler, led, muskler og

bindevæv:

Ikke almindelig:

Hævelse af ekstremiteter

Ikke kendt:

Artralgi, myalgi

Metabolisme og ernæring:

Ikke kendt:

Hyperkalæmi

Vaskulære sygdomme:

Ikke almindelig:

Rødme

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet:

Almindelig:

Træthed

Immunsystemet:

Ikke kendt:

Sjældne tilfælde af

overfølsomhedsreaktioner som fx

angioødem, udslæt og urticaria

Lever og galdeveje:

Ikke almindelig

Gulsot

Ikke kendt:

Hepatitis, abnorm leverfunktion

Det reproduktive system og

mammae:

Ikke almindelig:

Seksuel dysfunktion, ændret libido

Yderligere information om de individuelle stoffer: Udover ovenfor nævnte bivirkninger for

kombinationspræparatet, kan andre tidligere rapporterede bivirkninger i forbindelse med ét af de

individuelle stoffer være potentielle bivirkninger ved Karvezide. Tabel 2 og 3 viser

bivirkningerne af de individuelle stoffer i Karvezide

Tabel 2:

Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af

irbesartan

alene

Blod og lymfesystem:

Ikke kendt:

Thrombocytopeni

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet:

Ikke almindelig:

Brystsmerter

Immunsystemet:

Ikke kendt:

Anafylaktisk reaktion/shock

Tabel 3:

Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af

hydrochlorthiazid

alene

Undersøgelser:

Ikke kendt:

Elektrolytforstyrrelser (inklusive

hypokaliæmi og hyponatriæmi, se

pkt. 4.4), hyperurikæmi, glukosuri,

hyperglykæmi, stigning i kolesterol og

triglycerider

Hjerte:

Ikke kendt:

Hjertearytmi

Blod og lymfesystem:

Ikke kendt:

Aplastisk anæmi,

knoglemarvsdepression,

neutropeni/agranulocytose, hæmolytisk

anæmi, leukopeni, trombocytopeni

Nervesystem:

Ikke kendt:

Svimmelhed, paræstesier, uklarhed,

rastløshed

Øjne:

Ikke kendt:

Forbigående sløret syn, xanthopsia, akut

myopi og sekundært snævervinklet

glaukom

Luftveje, thorax og mediastinum:

Ikke kendt:

Åndenød (inklusive pneumoni og

pulmonalt ødem)

Mave-tarm-kanalen:

Ikke kendt:

pancreatitis, anorexia, diarrhoea,

constipation, gastric irritation,

sialadenitis, loss of appetite

Nyrer og urinveje:

Ikke kendt:

Interstitiel nefritis, nyreinsufficiens

Hud og subkutane væv:

Ikke kendt:

Anafylaktiske reaktioner, toksisk

epidermal nekrolyse, nekrotiserende

angitis (vasculitis, kutan vasculitis),

kutan lupus erythematosus-lignende

reaktioner, reaktivering af kutan lupus

erythematosus,

fotosensitivitetsreaktioner, udslæt,

urticaria

Knogler, led, muskler og

bindevæv:

Ikke kendt:

Svækkelse, muskelspasmer

Vaskulære sygdomme:

Ikke kendt:

Postural hypotension

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet:

Ikke kendt:

Feber

Lever og galdeveje:

Ikke kendt:

Gulsot (intrahepatisk kolestatisk gulsot)

Psykiske forstyrrelser:

Ikke kendt:

Depression, søvnforstyrrelser

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer (inkl.

cyster og polypper)

Ikke kendt:

Non-melanom hudkræft

(basalcellekarcinom og

pladecellekarcinom)

Non-melanom hudkræft: Tilgængelige data fra epidemiologiske studier viser en kumulativ dosis-

afhængig forbindelse mellem hydrochlorthiazid og non-melanom hudkræft (se også pkt. 4.4 og 5.1).

De dosisafhængige bivirkninger med hydrochlorthiazid (specielt elektrolytforstyrrelser) kan øges ved

anvendelse af højere dosis af hydrochlorthiazid.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9

Overdosering

Der foreligger ikke specifikke oplysninger om behandling af overdosering med Karvezide. Patienten

skal monitoreres tæt, og behandlingen skal være symptomatisk og understøttende. Behandlingen

afhænger af, hvor længe det er siden, stoffet blev indtaget og graden af symptomer. Foreslåede tiltag

omfatter induktion af opkastning og/eller gastrisk udskylning. Aktivt kul kan være nyttig til

behandling af overdosering. Serum-elektrolytter og kreatinin monitoreres tæt. Ved hypotension lægges

patienten i rygleje og salt- og væsketilskud administreres straks.

Hypotension og takykardi forventes at være de mest sandsynlige symptomer på irbesartan-

overdosering. Bradykardi kan dog ligeledes forekomme.

På grund af voldsom diurese medfører overdosis af hydrochlorthiazid elektrolyt-depletion

(hypokaliæmi, hypochloræmi, hyponatriæmi) og dehydrering. De mest almindelige tegn og

symptomer på overdosering er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan medføre muskelkramper

og/eller medvirke til kardiel arytmi, som er forbundet med samtidig anvendelse af digitalisglykosider

eller visse antiarytmiske lægemidler.

Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Det er ikke fastlagt i hvor stor udstrækning hydrochlorthiazid

fjernes ved hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: angiotensin-II antagonister, kombinationer.

ATC-kode: C09DA04.

Virkningsmekanisme

Karvezide er en kombination af en angiotensin-II receptorantagonist, irbesartan, og et

thiaziddiuretikum, hydrochlorthiazid. Kombinationen af disse stoffer medfører en større reduktion af

blodtrykket, end der opnås med hver komponent alene.

Irbesartan er en potent, oral aktiv, selektiv angiotensin-II receptor (AT

undergruppe) antagonist.

Stoffet antages at blokere alle virkninger af angiotensin-II, som bliver medieret af AT

receptoren,

uafhængigt af angiotensin-II-syntesens kilde eller rute. Den selektive antagonisme mod angiotensin-

II (AT

) receptorerne resulterer i enforhøjelse af plasma-renin- og angiotensin-II-niveauerne og i

nedsat aldosteron i plasma. Serum-kalium påvirkes ikke nævneværdigt, når irbesartan administreres

alene ved de anbefalede doser til patienter, udenudvikling af elektrolytforstyrrelser (se pkt. 4.4 og 4.5).

Irbesartan hæmmer ikke ACE (kininase-II), et enzym, som producerer angiotensin-II og også ned-

bryder bradykinin til inaktive metabolitter. Irbesartan kræver ingen metabolisk aktivering for at blive

aktivt.

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen for thiaziddiuretikas antihypertensive virkning

er ikke afklaret. Thiazider påvirker den renale tubulære mekanisme for elektrolyt-reabsorption og øger

udskillelsen af natrium og chlorid i omtrent ækvivalente mængder. Den diuretiske virkning af

hydrochlorthiazid reducerer plasmavolumen, øger plasma-reninaktiviteten, øger aldosteron-

udskillelsen med heraf følgende øget urinært kalium- og bikarbonat-tab og nedsat serum-kalium.

Samtidig administration af irbesartan ændrer det kalium-tab, der er forbundet med disse diuretika,

formodentligt ved at blokere renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Ved behandling med

hydrochlorthiazid starter diuresen inden for 2 timer og topper efter ca. 4 timer, mens virkningen varer

ved i ca. 6-12 timer.

Kombinationen af hydrochlorthiazid og irbesartan giver en dosisrelateret additiv reduktion af

blodtrykket over hele det terapeutiske dosisinterval for de enkelte lægemidler. Tillæg af 12,5 mg

hydrochlorthiazid til 300 mg irbesartan, 1 gang dagligt hos patienter, der ikke er adækvat behandlede

med 300 mg irbesartan alene, medførte yderligere placebo-korrigeret diastolisk blodtryksreduktion ved

laveste måling (24 timer efter dosis) på 6,1 mmHg. Kombinationen af 300 mg irbesartan og 12,5 mg

hydrochlorthiazid medførte en total placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion på op til

13,6/11,5 mmHg.

Begrænsede kliniske data (7 patienter ud af 22) tyder på, at patienter, som ikke er tilstrækkelig

regulerede med 300 mg/12,5 mg-kombinationen, kan respondere ved dosisøgning til 300/25 mg. Der

er hos disse patienter observeret en øgning i blodtryksreduktionen for såvel systolisk blodtryk (SBP)

som diastolisk blodtryk (DBP) (henholdsvis 13,3 mmHg og 8,3 mmHg).

Dosering 1 gang dagligt med 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid gav en

systolisk/diastolisk gennemsnitlig placebojusteret blodtryksreduktion ved laveste måling (24 timer

efter dosis) på 12,9/6,9 mmHg hos patienter med let til moderat hypertension. Den maksimale effekt

blev opnået efter 3-6 timer. Ved ambulant blodtrykskontrol medførte kombinationen af 150 mg

irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt, en vedvarende reduktion af blodtrykket over

en 24 timers periode med en gennemsnitlig 24 timers placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion

på 15,8/10,0 mmHg. Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt af Karvezide

150 mg/12,5 mg var 100%, når blodtrykket blev monitoreret ambulant. Forholdet mellem den laveste

og den maksimale effekt var henholdsvis 68% og 76% for Karvezide 150 mg /12,5 mg og

Karvezide 300 mg /12,5 mg, når effekten blev målt med blodtryksmanchet ved kontrolbesøg. Disse

24-timers resultater blev observeret uden at, der opstod overdreven reduktion af blodtrykket på det

maksimale niveau. De er sammenlignelige med den sikre og effektive reduktion af blodtrykket, som

opnås med dosering 1 gang dagligt.

Hos patienter, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med 25 mg hydrochlorthiazid alene, gav et tillæg

af irbesartan en yderligere placebo-korrigeret systolisk/diastolisk gennemsnitlig reduktion på

11,1/7,2 mmHg.

Den blodtryksnedsættende effekt af irbesartan i kombination med hydrochlorthiazid viser sig efter

første dosis og varer ved i 1-2 uger, med maksimal effekt efter 6-8 uger. I langsigtede

opfølgningsstudier blev virkningen af irbesartan/hydrochlorthiazid opretholdt i mere end 1 år. Der er

hverken observeret rebound-hypertension for irbesartan eller hydrochlorthiazid. Dette er dog ikke

undersøgt specifikt for Karvezide.

Effekten af en kombinationsbehandling med irbesartan og hydrochlorthiazid på morbiditet og

mortalitet er ikke undersøgt. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at langtidsbehandling med

hydrochlorthiazid reducerer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.

Virkningen af Karvezide afhænger ikke af alder eller køn. Som med andre lægemidler, der påvirker

renin-angiotensinsystemer, har sorte, hypertensive patienter betydelig mindre respons på

enkeltstofbehandling med irbesartan. Når irbesartan administreres samtidig med en lille dosis

hydrochlorthiazid (fx 12,5 mg dagligt), nærmer det antihypertensive respons hos sorte patienter sig

det, der ses hos hvide.

Klinisk virkning og sikkerhed

Et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret, parallelt multicenterforsøg af 8 ugers varighed har

evalueret effekten og sikkerheden af Karvezide som inital behandling ved svær hypertension (defineret

som SeDBT ≥ 110 mmHg). Ialt 697 patienter randomiseredes i forholdet 2:1 til

irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg eller irbesartan 150 mg, og med systematisk titrering

(inden evaluering af respons på den lavere dosis) efter 1 uge til henholdsvis

irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg eller irbesartan 300 mg.

58% af de inkluderede patienter var mænd. Gennemsnitsalderen var 52,5 år; 13% var ≥ 65 år, og kun

2% var ≥ 75 år. 12% af patienterne var diabetikere, 34% var hyperlipidæmiske, og den hyppigste

kardiovaskulære tilstand var stabil angina pectoris hos 3,5% af patienterne.

Det primære formål med forsøget var at sammenligne andelen af patienter hvis SeDBT var

kontrolleret (SeDBT < 90 mmHg) ved Uge 5. 47,2% af patienterne i kombinationsbehandling nåede et

dal-SeDBT < 90 mmHg sammenlignet med 33,2% af patienterne behandlet med irbesartan

(p = 0,0005). Det gennemsnitlige blodtryk ved baseline var ca. 172/113 mmHg i begge

behandlingsgrupper. Faldet i SeSBT/SeDBT ved 5 uger var henholdsvis 30,8/24,0 mmHg og

21,1/19,3 mmHg for irbesartan/hydrochlorothiazid og irbesartan (p < 0,0001).

Typen og forekomsten af de bivirkninger, der er indberettet hos patienter, som har modtaget

behandling med kombinationen, svarede til bivirkningsprofilen for patienter i enkeltstofbehandling.

Der blev under den 8-uger lange behandlingsperiode ikke indberettet tilfælde af syncope i nogen af

behandlingsgrupperne. Henholdsvis 0,6% og 0% af patienterne oplevede hypotension og henholdsvis

2,8% og 3,1% oplevede svimmelhed i ved kombinationsbehandling og enkeltstofbehandling.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

To store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes)) har undersøgt samtidig brug af kombinationen af en ACE-hæmmer og en

angiotensin-II-receptorblokker. ONTARGET var et studie i patienter med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom eller type 2 diabetes mellitus in anamnesen med tegn på en organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie i patienter med type 2 diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studier viser ikke signifikant gavnlig effekt på nyre og/eller kardiovaskulære resultater og

mortalitet, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyreskade og/eller hypotension blev observeret

sammenlignet med monoterapi. Disse resultater er også relevante for andre ACE-hæmmere og

angiotensin-II-receptorblokkere grundet de identiske farmakodynamiske egenskaber.

ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere bør derfor ikke anvendes samtidig hos patienter

med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)

var et studie designet til at undersøge fordele ved at tilføje aliskiren til en standardbehandling med en

ACE-hæmmer eller en angiotensin-II-receptorblokker hos patienter med type 2 diabetes mellitus og

kronisk nyresygdom, kardiovaskulærsygdom eller begge. Studiet blev afsluttet før tid på grund af en

øget risiko for bivirkninger. Kardiovaskulær død og stroke var begge numerisk hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen og bivirkninger og alvorlige bivirkninger (hyperkaliæmi, hypotension

og nedsat nyrefunktion) var hyppigere rapporteret i aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

Non-melanom hudkræft:

Tilgængelige data fra epidemiologiske studier viser en kumulativ dosis- afhængig forbindelse mellem

hydrochlorthiazid og non-melanom hudkræft. Et studie omfattede en

population med 71.533 tilfælde af basalcellekarcinom og 8.629 tilfælde af placecellekarcinom, der

blev matchet med hhv. 1.430.833 og 172,462 forsøgspersoner i kontrolgrupper. Stort forbrug af

hydrochlorthiazid (≥ 50.000 mg kumulativt) var forbundet med en justeret OR-værdi på 1,29 (95 %-

KI: 1,23-1,35) for basalcellekarcinom og på 3,98 (95 %-KI: 3,68-4,31) for pladecellekarcinom. Der

sås en klar kumulativ dosis/respons relation, hvad angår både basalcellekarcinom og

pladecellekarcinom. Et andet studie viste en mulig forbindelse mellem læbekræft (pladecellekarcinom)

og eksponering for hydrochlorthiazid: 633 tilfælde af læbekræft blev matchet med 63.067

forsøgspersoner i kontrolgrupper under anvendelse af en risk set sampling-strategi. Der blev påvist en

kumulativ dosis/respons relation med en justeret OR-værdi på 2,1 (95 %-KI: 1,7-2,6), der steg til OR

3,9 (3,0- 4,9) ved et stort forbrug (~25.000 mg) og OR 7,7 (5,7-10,5) ved den højeste kumulative dosis

(~100.000 mg) (se også pkt. 4.4).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Samtidig administration af hydrochlorthiazid og irbesartan har ingen effekt på de 2 lægemidlers

farmakokinetik.

Absorption

Irbesartan og hydrochlorthiazid er oralt aktive stoffer, som ikke kræver biotransformation for at være

aktive. Ved oral administration af Karvezide er den absolutte orale biotilgængelighed 60-80% for

irbesartan og 50-80% for hydrochlorthiazid. Fødeindtagelse påvirker ikke biotilgængeligheden af

Karvezide. Den maksimale plasmakoncentration optræder i løbet af 1,5-2 timer efter oral

administration af irbesartan og 1-2,5 timer efter administration af hydrochlorthiazid.

Fordeling

Irbesartans plasma-proteinbindingen er ca. 96%, med en ubetydelig binding til cellulære

blodkomponenter. Fordelingsvolumen er 53-93 liter for irbesartan. Hydrochlorthiazid er 68%

proteinbundet i plasma, og dets tilsyneladende fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg.

Linearitet/non-linearitet

Irbesartan udviser lineær og dosisproportionel farmakokinetik i et dosisinterval på 10-600 mg. Der

blev observeret en mindre end proportional øgning af oral absorption ved doser over 600 mg (2 gange

den maksimale anbefalede dosis). Årsagen til dette er ukendt. Total body- og nyreclearance er

henholdsvis 157-176 og 3-3,5 ml/min. Den terminale halveringstid for irbesartan er 11-15 timer.

Steady-state plasmakoncentration nås i løbet af 3 dage efter påbegyndelse af behandling 1 gang

dagligt. Der er set begrænset akkumulering af irbesartan (< 20%) i plasma efter gentagne doseringer, 1

gang dagligt. Der er i en undersøgelse med kvindelige, hypertensive patienter observeret noget højere

plasmakoncentrationer af irbesartan. Der var dog ingen forskel i halveringstid og akkumulering.

Dosisjustering er ikke nødvendig hos kvindelige patienter. Irbesartan AUC- og C

-værdier var også

noget højere hos ældre patienter (≥ 65 år) end hos yngre patienter (18-40 år). Den terminale

halveringstid ændredes dog ikke signifikant. Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter.

Den gennemsnitlige plasmahalveringstid for hydrochlorthiazid angives at være på 5-15 timer.

Biotransformation

Efter oral eller intravenøs administration af

C irbesartan, kan 80-85% af den cirkulerende

radioaktivitet i plasma tilskrives uomdannet irbesartan. Irbesartan omdannes i leveren ved konjugering

som glucuronid og ved oxidation. Den vigtigste cirkulerende metabolit er glucuronidet af irbesartan

(ca. 6%).

In vitro-

undersøgelser viser, at irbesartan primært oxideres af cytokrom P450-enzymet

CYP2C9. Isoenzym CYP3A4 har kun ubetydelig effekt.

Elimination

Irbesartan og dets metabolitter udskilles gennem både galde og nyrer. Efter enten oral eller intravenøs

administration af

C irbesartan, genfindes ca. 20% radioaktivitet i urinen og resten i afføringen.

Mindre end 2% af dosis udskilles uomdannet i urinen som irbesartan. Hydrochlorthiazid metaboliseres

ikke, men udskilles hurtigt via nyrerne. Mindst 61% af den orale dosis udskilles uomdannet inden for

24 timer. Hydrochlorthiazid passerer placentabarrieren, men ikke blod/hjernebarrieren, og det

udskilles i modermælk.

Nedsat nyrefunktion

Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med nedsat nyrefunktion

eller i hæmodialyse. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Halveringstiden for hydrochlorthiazid

forlænges til 21 timer hos patienter med kreatininclearance < 20 ml/min.

Nedsat leverfunktion

Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med mild/moderat

cirrhose.

Der er ikke foretaget undersøgelser af patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Irbesartan/hydrochlorthiazid

Potentiel toksicitet for irbesartan/hydrochlorthiazid-kombinationen efter oral administration blev

undersøgt hos rotter og makakaber i studier af op til 6 måneders varighed. Der blev ikke observeret

toksikologiske fund med relevans for human terapeutisk anvendelse.

Følgende ændringer, observeret hos rotter og makakaber, der fik en kombination af

irbesartan/hydrochlorthiazid på 10/10 og 90/90 mg/kg/dag, blev også set ved anvendelse af de

individuelle stoffer og/eller var sekundære til blodtryksnedsættelse (der blev ikke observeret

signifikante toksikologiske interaktioner):

nyreforandringer karakteriseret ved let øgning af serum-urea og kreatinin samt

hyperplasi/hypertrofi af det juxtaglomerulære apparat, hvilket er en direkte konsekvens af

interaktion mellem irbesartan og renin-angiotensin-systemet;

let fald i erytrocytparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit);

i et 6 måneders toksicitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochlorthiazid 90 mg/kg/dag,

og irbesartan/hydrochlorthiazid 10/10 mg/kg/dag blev der observeret misfarvning, sår og fokal

nekrose af ventrikelslimhinden hos rotter. Disse læsioner blev ikke observeret hos makakaber;

et fald i serum-kalium på grund af hydrochlorthiazid og delvis forebyggelse, når

hydrochlorthiazid blev givet i kombination med irbesartan.

De fleste af de nævnte virkninger synes at være forårsaget af irbesartans farmakologiske aktivitet

(blokering af angiotensin-II-induceret hæmning af reninudskillelse, med stimulation af de

reninproducerende celler). De optræder også med angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Disse

fund synes ikke at have relevans ved anvendelse af terapeutiske doser af irbesartan/hydrochlorthiazid

til mennesker.

Der er ikke set tegn på teratogen effekt hos rotter, der fik kombination af irbesartan og

hydrochlorthiazid i doser, som forårsager maternel toksicitet. Effekten af irbesartan/hydrochlorthiazid

på fertilitet er ikke evalueret i dyrestudier, da der ikke har været tegn på skadelig effekt på fertiliteten

hos dyr eller mennesker med de individuelle stoffer. Derimod har en anden angiotensin-II antagonist

påvirket fertilitetsparametre i dyrestudier, når denne blev givet alene. Disse fund er også observeret

ved lavere doser af denne anden angiotensin-II antagonist, når den blev givet i kombination med

hydrochlorthiazid.

Der var ingen tegn på mutagenicitet eller clastogenicitet med irbesartan/hydrochlorthiazid-

kombinationen. Det karcinogene potentiale af irbesartan og hydrochlorthiazid i kombination er ikke

evalueret i dyrestudier.

Irbesartan

Der var ikke tegn på abnorm systemisk eller målorgan-toksicitet ved klinisk relevante doser. I

prækliniske sikkerhedsstudier medførte store doser irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rotter og

≥ 100 mg/kg/dag hos makakaber) en reduktion i røde blodlegemeparametre (erytrocytter, hæmoglobin,

hæmatokrit). Ved meget store doser (≥ 500 mg/kg/dag) inducerede irbesartan degenerative

forandringer i nyrerne (fx interstitiel nefritis, tubulær udvidelse, basofile tubuli, øgede

plasmakoncentrationer af carbamid og kreatinin) hos rotter og makakaber. Effekten anses for at være

sekundær til den hypotensive effekt af lægemidlet, som medfører nedsat renal perfusion. Derudover

inducerede irbesartan hyperplasi/hypertrofi af de juxtaglomerulære celler (hos rotter ved

≥ 90 mg/kg/dag, hos makakaber ved ≥ 10 mg/kg/dag). Alle disse ændringer ansås for at være

forårsaget af irbesartans farmakologiske virkning. Ved terapeutiske doser af irbesartan til mennesker,

synes hyperplasi/hypertrofi af de renale juxtaglomerulære celler ikke at have nogen relevans.

Der var ingen tegn på mutagenicitet, clastogenicitet eller karcinogenecitet.

Fertilitet og reproduktionsevne blev ikke påvirket ved studier af han- og hunrotter, selv ved orale doser

af irbesartan, der fremkaldte nogen toksicitet hos forældrene (fra 50-650 mg/kg/dag), herunder

mortalitet ved den højeste dosis. Der blev ikke observeret signifikante forandringer af antallet af

corpora lutea, implantater eller levende fostre. Irbesartan påvirkede ikke overlevelse, udvikling eller

reproduktion af afkommet. Dyrestudier indikerer, at radioaktivt mærket irbesartan kan påvises i rotte-

og kaninfostre. Irbesartan udskilles i mælken hos diegivende rotter.

I dyrestudier med irbesartan sås forbigående toksisk effekt (øget nyrebækkenkavitation, hydroureter

eller subkutant ødem) hos rottefostre. Denne toksiske effekt forsvandt efter fødslen. Hos kaniner sås

abort eller tidlig resorption ved doser, som forårsagede signifikant maternel toksicitet, inklusive

mortalitet. Der blev ikke observeret teratogen effekt hos hverken rotter eller kaniner.

Hydrochlorthiazid

Selvom der er fundet modstridende resultater vedrørende genotoksisk eller karcinogen effekt, har det,

på trods af et stort humant materiale, ikke været muligt at påvise en sammenhæng mellem anvendelse

af hydrochlorthiazid og en stigning i antallet af neoplasmer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Silica

Prægelatineret majsstivelse

Rød og gul jernoxid (E172).

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Kartoner med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 28 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 56 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 98 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 56 x 1 tablet i PVC/PVDC/perforerede aluminiumblistere med enkeltdosis.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie

F-75008 Paris - Frankrig

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/98/085/004-006

EU/1/98/085/008

EU/1/98/085/010

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 16. oktober 1998

Dato for seneste fornyelse: 16. oktober 2008

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Karvezide 150 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukken tablet indeholder 38,5 mg lactose (som lactosemonohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Ferskenfarvet, bikonveks, oval, med et hjerte præget på den ene side, og nummeret 2875 præget på

den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

Denne faste dosiskombination er indiceret til voksne patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres

adækvat med irbesartan eller hydrochlorthiazid alene (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Dosering

Karvezide kan administreres 1 gang dagligt med eller uden samtidig fødeindtagelse.

Dosistitrering af de enkelte komponenter (dvs. irbesartan og hydrochlorthiazid) kan anbefales.

Når en direkte ændring fra monoterapi til de faste kombinationer påtænkes, bør følgende retningslinjer

overvejes:

Karvezide 150 mg/12,5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres

tilstrækkeligt med hydrochlorthiazid eller irbesartan 150 mg alene;

Karvezide 300 mg/12,5 mg kan gives til patienter, der er utilstrækkeligt regulerede med

irbesartan 300 mg eller med Karvezide 150 mg/12,5 mg.

Karvezide 300 mg/25 mg kan gives til patienter, der er utilstrækkeligt regulerede med

Karvezide 300 mg /12,5 mg.

Højere doser end 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt frarådes.

Om nødvendigt kan Karvezide kombineres med andre antihypertensiva (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Særlige patientgrupper

Nedsat nyrefunktion

På grund af hydrochlorthiazid-komponenten anbefales Karvezide ikke til patienter med alvorlig

nyreinsufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min). Loop-diuretika er at foretrække frem for thiazider

til denne patientgruppe. Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat nyrefunktion, hvis

den renale kreatinin-clearance er

30 ml/min (se pkt. 4.3 og 4.4).

Nedsat leverfunktion

Karvezide er ikke indiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion. Thiazider skal anvendes med

forsigtighed til patienter med leverfunktionsnedsættelse. Dosisjustering af Karvezide til patienter med

mild eller moderat leverfunktionsnedsættelse er ikke nødvendig (se pkt. 4.3).

Ældre personer

Dosisjustering af Karvezide til ældre personer er ikke nødvendig.

Pædiatrisk population

Karvezide frarådes til behandling af børn og unge, da sikkerhed og virkning ikke er klarlagt. Der

foreligger ingen data.

Administration

Til oral brug.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1 eller over for andre sulfonamidderivater (hydrochlorthiazid er et sulfonamidderivat)

Graviditet i 2. eller 3. trimester (se pkt. 4.4 og 4.6)

Alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance < 30 ml/min)

Refraktær hypokaliæmi, hypercalcæmi

Alvorlig leverfunktionsnedsættelse, biliær cirrhose og cholestase

Samtidig behandling med Karvezide og aliskiren-holdige lægemidler er kontraindiceret til

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed

(GFR) < 60 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hypotension - patienter med hypovolæmi: Karvezide er kun sjældent blevet associeret med

symptomatisk hypotension hos hypertensive patienter uden andre risikofaktorer for hypotension.

Symptomatisk hypotension kan forventes at optræde hos patienter med hypovolæmi og/eller

hyponatriæmi forårsaget af kraftig diuretisk behandling, nedsat saltindtag gennem kosten, diarré eller

opkastning. Sådanne tilstande skal korrigeres inden påbegyndelse af behandling med Karvezide.

Renal arteriestenose - renovaskulær hypertension: Der er øget risiko for alvorlig hypotension og

nyreinsufficiens, hvis patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose af arterien til den eneste

fungerende nyre behandles med angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II

receptor-antagonister. Selvom dette ikke er dokumenteret for Karvezide, kan der forventes en

tilsvarende effekt.

Nedsat nyrefunktion og nyretransplantation: Når Karvezide anvendes til patienter med nedsat

nyrefunktion, anbefales periodisk monitorering af serum-kalium, serum-kreatinin og serum-urinsyre-

niveauer. Der er ingen erfaring med administration af Karvezide til nyligt nyretransplanterede

patienter. Karvezide må ikke anvendes til patienter med alvorlig nyrefunktionsnedsættelse

(kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Der kan forekomme thiaziddiuretika-associeret azotæmi

hos patienter med nedsat nyrefunktion. Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med

nedsat nyrefunktion, hvis kreatininclearance er ≥ 30 ml/min. Dog skal denne faste dosis-kombination

gives med forsigtighed til patienter med mildt til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

≥ 30 ml/min, men < 60 ml/min).

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS): Der er evidens for, at samtidig

brug af ACE-hæmmere, angiotensin-II-receptorblokkere eller aliskiren øger risikoen for hypotension,

hyperkaliæmi og nedsætter nyrefunktionen (inklusive akut nyresvigt). Dobbelt hæmning af RAAS ved

kombination af ACE-hæmmere, angiotensin-II-receptorblokkere eller aliskiren anbefales derfor ikke

(se pkt. 4.5 og 5.1). Hvis behandling med dobbelt hæmning anses for absolut nødvendig, bør det kun

udføres under overvågning af specialister og være underlagt hyppig tæt overvågning af

nyrefunktionen, elektrolytter og blodtryk. ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere bør ikke

amvendes samtidig hos patienter med diabetisk nefropati.

Nedsat leverfunktion: Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion

eller progressiv leversygdom, da mindre ændringer af væske- og elektrolytbalancen kan fremskynde

hepatisk koma. Der er ingen klinisk erfaring med Karvezide hos patienter med nedsat leverfunktion.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: Som ved behandling med andre

vasodilatorer skal der udvises ekstra forsigtighed hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose

eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Primær aldosteronisme: Patienter med primær aldosteronisme responderer generelt ikke på

antihypertensive stoffer, der virker gennem hæmning af renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes

brug af Karvezide.

Metabolisk og endokrin virkning: Thiazidbehandling kan svække glukosetolerancen. Hos

diabetespatienter kan være nødvendig at justere dosis af insulin og af orale hypoglykæmiske

lægemidler. Latent diabetes mellitus kan blive manifest under thiazidbehandling.

Thiazidbehandling er associeret med forhøjede kolesterol- og triglycerid-niveauer, Der er dog

rapporteret minimal eller ingen effekt ved en dosis på 12,5 mg som findes i Karvezide.

Der kan forekomme hyperurikæmi, eller regulær urinsyregigt kan blive fremskyndet, hos visse

patienter i thiazidbehandling.

Elektrolytforstyrrelser: Som for alle patienter i diuretisk behandling, skal der med passende

mellemrum foretages periodisk kontrol af serum-elektrolytter.

Thiazider, inklusive hydrochlorthiazid, kan medføre væske- eller elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi,

hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose). Advarselstegn på væske- eller elektrolytforstyrrelser kan

være mundtørhed, tørst, svækkelse, sløvhed, døsighed, rastløshed, muskelsmerter eller kramper,

muskulær træthed, hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale forstyrrelser, såsom kvalme og

opkastning.

Selvom thiaziddiuretika kan udvikle hypokaliæmi, kan samtidig behandling med irbesartan reducere

diuretika-induceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrhose,

patienter med hyppig vandladning, patienter der indtager utilstrækkelig mængde elektrolytter oralt, og

hos patienter i samtidig behandling med kortikosteroider eller ACTH. Omvendt kan der opstå

hyperkaliæmi på grund af irbesartankomponenten i Karvezide. Det er især tilfældet ved

nyrefunktionsnedsættelse og/eller hjertesygdom og diabetes mellitus. Adækvat monitorering af serum-

kalium anbefales hos patienter i risikogruppen. Kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud eller

kaliumholdige saltsubstitutioner skal derfor gives med forsigtighed sammen med Karvezide (se

pkt. 4.5).

Der er ingen tegn på, at irbesartan reducerer eller forebygger diuretika-induceret hyponatriæmi.

Kloridmangel er generelt beskeden og kræver normalt ingen behandling.

Thiazider kan sænke urin-calciumudskillelsen og forårsage intermitterende og let forhøjelse af serum-

calcium uden kendte forstyrrelser af calciummetabolismen. Markant hypercalcæmi kan være tegn på

skjult hyperparathyreoidisme. Thiazidbehandling skal seponeres, før parathyreoideafunktionen

undersøges.

Der er ved behandling med thiazider påvist øget urinudskillelse af magnesium, som kan medføre

hypomagnesiæmi.

Lithium: Kombination af lithium og Karvezide frarådes (se pkt. 4.5).

Doping-test: Indholdet af hydrochlorthiazid i dette lægemiddel kan medføre et positivt fund ved en

Doping-test.

Generelt: Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af renin-

angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet (fx patienter med alvorlig hjerteinsufficiens eller

underliggende nyresygdom, inklusive nyrearteriestenose), er behandling med angiotensin-

konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptorantagonister, der påvirker dette system,

blevet forbundet med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde akut nyresvigt (se pkt.

4.5). Ved behandling med et antihypertensivt stof kan en voldsom sænkning af blodtrykket hos

patienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom medføre myokardieinfarkt

eller slagtilfælde.

Der kan forekomme overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid hos patienter med eller uden

allergisk eller bronkial astma-anamnese. Sandsynligheden er dog større hos patienter med allergisk

eller bronkial astma-anamnese.

Der er rapporteret exacerbation eller provokation af systemisk lupus erythematosus ved brug af

thiaziddiuretika.

Der er rapporteret fotosensitivitetsreaktioner med thiazid-diuretika (se pkt. 4.8). Det anbefales at

stoppe behandlingen, hvis fotosensitivitetsreaktioner opstår under behandlingen. Hvis det er

nødvendigt at genoptage diuretika-behandlingen, anbefales det at beskytte udsatte områder mod for sol

og kunstige UVA-stråler.

Graviditet: Behandling med Angiotensin II-Receptor-Antagonister (AIIRAer) bør ikke påbegyndes

under graviditet. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv

behandling hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat

behandling med AIIRA skønnes nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRA

seponeres øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes (se

pkt. 4.3 og 4.6).

Akut myopi og sekundært snævervinklet glaukom: Brug af lægemidler, der indeholder sulfonamid eller et

sulfonamidderivat, kan medføre en idiosynkratiske reaktion, som kan forårsage

forbigående myopi og

akut snævervinklet glaukom. Selvom hydrochlorthiazid er et sulfonamid, er der kun rapporteret om

isolerede tilfælde af akut snævervinklet glaukom med hydrochlorthiazid. Symptomerne omfatter akut

synsnedsættelse eller øjensmerter og opstår typisk inden for timer til uger efter behandlingsstart.

Ubehandlet akut snævervinklet glaukom kan medføre permanent synstab. Primær behandling er

seponering af lægemidlet så hurtigt som muligt. Øjeblikkelig lægehjælp eller operation kan overvejes,

hvis det intraokulære tryk ikke kommer under kontrol. Risikofaktorer for at udvikle akut

snævervinklet glaukom kan omfatte allergi over for sulfonamider eller antibiotika i anamnesen (se

pkt. 4.8).

Lactose: Patienter med arvelig galactoseintolerans, total laktasemangel eller glukose-galaktose

malabsorption bør ikke tage dette lægemiddel.

Non-melanom hudkræft

I to epidemiologiske studier baseret på det danske Cancerregister er der observeret øget risiko for

non-melanom hudkræft (basalcellekarcinom og pladecellekarcinom) ved en stigende kumulativ dosis

af hydrochlorthiazid. Hydrochlorthiazids fotosensibiliserende virkning kan være en mulig mekanisme i

forhold til non-melanom hudkræft.

Patienter, der tager hydrochlorthiazid, skal informeres om risikoen for non-melanom hudkræft og have

at vide, at de skal tjekke deres hud regelmæssigt for nye læsioner og straks kontakte lægen, hvis de

observerer mistænkelige hudlæsioner. For at minimere risikoen for hudkræft bør patienterne rådes til

at træffe forebyggende foranstaltninger som f.eks. at begrænse eksponeringen for sollys og UV-stråler

og, ved eksponering, at sørge for tilstrækkelig beskyttelse. Mistænkelige hudlæsioner bør straks

undersøges, herunder eventuelt ved hjælp af histologisk biopsianalyse. Det kan også være nødvendigt

at genoverveje, om hydrochlorthiazid bør anvendes hos patienter, der tidligere har haft non-melanom

hudkræft (se også pkt. 4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre antihypertensive stoffer: Karvezides antihypertensive virkning kan øges ved samtidig

administration af andre antihypertensive stoffer. Irbesartan og hydrochlorthiazid (i doser på op til

300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid) er administreret samtidig med andre antihypertensive

stoffer, inklusive calcium-blokkere og beta-adrenerge blokkere, uden problemer. Forudgående

behandling med store doser diuretika kan resultere i hypovolæmi og risiko for hypotension, når der

påbegyndes behandling med irbesartan med eller uden thiaziddiuretika (se pkt. 4.4).

Aliskiren-holdige lægemidler eller ACE-hæmmere: Data fra kliniske studier viser, at dobbelt hæmning

af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) ved samtidig brug af ACE-hæmmere, angiotensin

II-receptorblokkere eller aliskiren er forbundet med en højere frekvens af bivirkninger såsom

hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug

af et enkelt RAAS-virkende stof (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lithium: Der er blevet rapporteret reversibel øgning af serum-lithiumkoncentrationer og toksicitet ved

samtidig administration af lithium og angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Med irbesartan er

en lignende effekt hidtil kun rapporteret i meget sjældne tilfælde. Derudover reducerer thiazider

nyreclearance af lithium og dermed øges risikoen for lithium toksicitet ved behandling med Karvezide.

Derfor frarådes kombination af lithium og Karvezide (se pkt. 4.4). Såfremt samtidig administration

skønnes nødvendig, anbefales det at kontrollere serum-lithiumværdier omhyggeligt.

Lægemidler, der påvirker kalium: Den kalium-depleterende virkning af hydrochlorthiazid dæmpes af

irbesartans kalium-besparende effekt. En sådan indvirkning af hydrochlorthiazid på serum-kalium kan

dog forventes at blive forstærket af andre stoffer associeret med kaliumtab og hypokaliæmi (fx andre

kalium-diuretika, laxantia, amphotericin, carbenoxolon, penicillin G natrium). Baseret på erfaringer

med andre præparater, som dæmper renin-angiotensinsystemet, har det omvendt vist sig, at samtidig

brug af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger eller andre

præparater, der kan øge serum-kalium, fx heparinnatrium, kan øge serum-kalium. For risikopatienter

anbefales tilstrækkelig monitorering af serum-kalium (se pkt. 4.4).

Lægemidler, der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser: Det anbefales at måle serum-kalium periodisk,

når Karvezide administreres sammen med lægemidler, der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser

(fx digitalis glykosider, antiarytmika).

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler: Når angiotensin II-antagonister administreres samtidig

med nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (fx selektive COX-2-hæmmere, acetylsalicylsyre

(> 3 g/dag) og non-selektive NSAID) kan den antihypertensive virkning svækkes.

Som det er tilfældet med ACE-hæmmere, kan samtidig anvendelse af angiotensin II-antagonister og

NSAID medføre øget risiko for forværring af nyrefunktionen, herunder muligt akut nyresvigt samt

øgning af serum-kalium. Det gælder især hos patienter som i forvejen har dårlig nyrefunktion. Der skal

udvises forsigtighed, når denne kombination anvendes, især hos ældre. Patienterne skal være

tilstrækkeligt hydrerede. Det bør overvejes at monitorere nyrefunktionen efter samtidig behandling er

initieret og periodisk derefter.

Yderligere information om irbesartaninteraktioner: Irbesartans farmakokinetik er i kliniske forsøg ikke

blevet påvirket af hydrochlorthiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsageligt af CYP2C9 og i mindre

udstrækning ved glucuronidering. Der er ikke observeret signifikante farmakokinetiske eller

farmakodynamiske interaktioner ved samtidig administration af irbesartan og warfarin, et lægemiddel

som metaboliseres af CYP2C9. Effekten af CYP2C9-induktorer, som fx rifampicin på irbesartans

farmakokinetik er ikke evalueret. Digoxins farmakokinetik blev ikke ændret ved samtidig

administration af irbesartan.

Yderligere information om hydrochlorthiazids interaktioner: Ved samtidig administration kan følgende

stoffer give anledning til interaktioner med thiaziddiuretika:

Alkohol:

Der kan forekomme forstærket ortostatisk hypotension;

Antidiabetika (orale stoffer og insuliner):

Det kan være nødvendigt at dosisjustere den antidiabetiske

behandling (se pkt. 4.4);

Colestyramin og colestipolresiner:

Absorption af hydrochlorthiazid nedsættes ved tilstedeværelse af

anione resiner. Karvezide bør tages mindst en time før eller fire timer efter disse lægemidler;

Kortikosteroider, ACTH:

Elektrolytdepletion, specielt hypokaliæmi, kan forstærkes;

Digitalisglykosider:

Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi øger forekomsten af

digitalisinducerede kardielle arytmier (se pkt. 4.4);

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler:

Administration af et non-steroidt antiinflammatorisk

lægemiddel kan reducere den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af thiaziddiuretika

hos nogle patienter;

Pressoraminer

(fx noradrenalin

:

Virkningen af pressoraminer kan nedsættes, men ikke tilstrækkeligt

til at udelukke deres anvendelse;

Nondepolariserende skelet/muskel-relaksanter

(fx tubocurarin

:

Virkningen af nondepolariserende

skelet/muskel-relaxanter kan forstærkes af hydrochlorthiazid;

Lægemidler mod arthritis urica:

Det kan være nødvendigt at justere dosis af lægemidler mod arthritis

urica, da hydrochlorthiazid kan øge niveauet af urinsyre i serum. Det kan være nødvendigt at øge dosis

af probenecid eller sulfinpyrazon. Samtidig administration af thiaziddiuretika kan øge hyppigheden af

overfølsomhedsreaktioner over for allupurinol;

Calciumsalte:

Thiaziddiuretika kan øge serum-calcium niveauet på grund af nedsat udskillelse. Hvis

der gives calciumsupplement eller calciumsparende lægemiddel (fx D-vitamin), skal serum-calcium

måles, og calcium-dosis justeres herefter;

Carbamazepin:

Samtidig brug af carbamazepin og hydrochlorthiazid har været forbundet med risiko

for symptomatisk hyponatriæmi. Elektrolytter bør monitoreres ved samtidig brug. Hvis det er muligt,

bør der anvendes diuretika af en anden klasse;

Andre interaktioner:

Den hyperglykæmiske effekt af beta-blokkere og diazoxid forstærkes af

thiazider. Antikolinerge stoffer (fx atropin, biperiden) kan øge biotilgængeligheden af thiaziddiuretika

ved at nedsætte den gastrointestinale bevægelighed og ventrikeltømningshastigheden. Thiazider kan

øge risikoen for bivirkninger forårsaget af amantidin. Thiazider kan reducere nyreudskillelsen af

cytotoksiske stoffer (f.x cyclophosphamid, methotrexat) og forstærke deres myelosuppressive effekt.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRAer)

AIIRAer bør ikke anvendes under graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). Anvendelsen af AIIRA er

kontraindiceret under graviditetens anden og tredje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

Epidemiologiske data vedrørende risikoen for teratogenicitet efter anvendelse af ACE-hæmmere under

graviditetens første trimester er ikke entydige. Imidlertid kan en lille øget risiko ikke udelukkes. Der

findes ingen kontrollerede epidemiologiske data vedrørende risikoen med Angiotensin II-Receptor-

Antagonister (AIIRAer), men lignende risici kan findes for denne lægemiddelgruppe. Patienter, der

planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen

for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat behandling med AIIRAer skønnes

nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRAer seponeres øjeblikkeligt, og hvis

det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes.

Det er kendt, at eksponering for behandling med AIIRA under andet og tredje trimester kan inducere

human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, hæmning af kraniets knogledannelse) og

neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkalæmi) (se pkt. 5.3).

Hvis der er givet AIIRAer under graviditetens andet trimester, anbefales ultralydskontrol af

nyrefunktionen og kraniet.

Spædbørn, hvis mødre har taget AIIRAer skal observeres omhyggeligt for hypotension (se pkt. 4.3

og 4.4).

Hydrochlorthiazid

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af hydrochlorthiazid til gravide kvinder, særligt i første

trimester. Data fra dyrestudier er utilstrækkelige. Hydrochlorthiazid passerer placenta. Baseret på

hydrochlorthiazids farmakologiske virkningsmekanisme kan brugen i andet og tredje trimester

kompromittere den føto-placentale perfusion og forårsage føtale og neonatale effekter, såsom icterus,

forstyrrelse i elektrolytbalancen og trombocytopeni.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til gestationelt ødem, gestationel hypertension eller præeklampsi

på grund af risiko for nedsat plasmavolumen og hypoperfusion af placenta uden en gavnlig effekt på

sygdomsforløbet.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til essentiel hypertension hos gravide kvinder, undtagen i sjældne

tilfælde, hvor ingen anden behandling kan anvendes.

Karvezide indeholder hydrochlorthiazid og kan derfor ikke anbefales under graviditetens første

trimester. Forud for planlagt graviditet skal der skiftes til anden hensigtsmæssig behandling.

Amning

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRAer)

Da der ikke foreligger oplysninger om anvendelse af Karvezide under amning, frarådes brugen af

Karvezide, og andre behandlinger med en mere veletableret sikkerhedsprofil for anvendelse under

amning foretrækkes. Dette gælder især ved amning af nyfødte eller for tidligt fødte børn.

Det er ukendt, om irbesartan eller dets metabolitter udskilles i human mælk.

De tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra rotteforsøg viser, at irbesartan eller dets

metabolitter udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for detaljer).

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid udskilles i små mængder i human mælk. Thiazider i høje doser, som forårsager

kraftig diurese, kan hæmme mælkeproduktionen. Anvendelse af Karvezide i ammeperioden frarådes.

Hvis Karvezide anvendes i ammeperioden, bør dosis være så lav som muligt.

Fertilitet

Irbesartan påvirkede ikke fertiliteten hos behandlede rotter eller deres afkom i doser op til det niveau,

der fremkaldte de første tegn på toksicitet hos forældrene (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

På baggrund af de farmakodynamiske egenskaber er det usandsynligt, at Karvezide vil påvirke evnen

til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Ved bilkørsel eller betjening af maskiner, skal der tages

hensyn til, at der kan opstå svimmelhed eller træthed under behandling.

4.8

Bivirkninger

Kombination af irbesartan/hydrochlorthiazid

Blandt 898 hypertensive patienter, der fik forskellige doser af irbesartan/hydrochlorthiazid (interval:

37,5 mg/6,25 mg til 300 mg/25 mg) i placebokontrollerede forsøg, oplevede 29,5% af patienterne

bivirkninger. De hyppigst rapporterede bivirkninger var svimmelhed (5,6%), træthed (4,9%),

kvalme/opkastning (1,8%) og unormal vandladning (1,4%). Desuden blev også øget blodurinstof

(2,3%), kreatinkinase (1,7%) og kreatinin (1,1%) hyppigt rapporteret i forsøgene.

Tabel 1 viser hyppigheden af bivirkninger rapporteret efter markedsføring og bivirkninger observeret i

placebokontrollerede studier.

Hyppigheden af uønskede hændelser anført nedenfor defineres i henhold til følgende konventioner:

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100);

sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Tabel 1:

Bivirkninger fra placebokontrollerede studier, og bivirkninger rapporteret efter

markedsføring

Undersøgelser:

Almindelig:

Øget serum carbamid, kreatinin og

kreatinkinase

Ikke almindelig:

Fald i serum kalium og natrium

Hjerte:

Ikke almindelige:

Synkope, hypotension, takykardi, ødem

Nervesystemet:

Almindelig:

Svimmelhed

Ikke almindelig:

Ortostatisk svimmelhed

Ikke kendt:

Hovedpine

Øre og labyrint:

Ikke kendt:

Tinnitus

Luftveje, thorax og

mediastinum:

Ikke kendt:

Hoste

Mave-tarm-kanalen:

Almindelig:

Kvalme/opkastning

Ikke almindelig:

Diarré

Ikke kendt:

Dyspepsi, smagsforstyrrelse

Nyrer og urinveje:

Almindelig:

Abnorm vandladning

Ikke kendt:

Nedsat nyrefunktion inklusive isolerede

tilfælde af nyresvigt hos risikopatienter

(se pkt. 4.4)

Knogler, led, muskler og

bindevæv:

Ikke almindelig:

Hævelse af ekstremiteter

Ikke kendt:

artralgi, myalgi

Metabolisme og ernæring:

Ikke kendt:

Hyperkalæmi

Vaskulære sygdomme:

Ikke almindelig:

Rødme

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet:

Almindelig:

Træthed

Immunsystemet:

Ikke kendt:

Sjældne tilfælde af

overfølsomhedsreaktioner som fx

angioødem, udslæt og urticaria

Lever og galdeveje:

Ikke almindelig:

Ikke kendt:

Gulsot

Hepatitis, abnorm leverfunktion

Det

reproduktive

system

og

mammae:

Ikke almindelig:

Seksuel dysfunktion, ændret libido

Yderligere information om de individuelle stoffer: Udover ovenfor nævnte bivirkninger for

kombinationspræparatet, kan andre tidligere rapporterede bivirkninger i forbindelse med ét af de

individuelle stoffer være potentielle bivirkninger ved Karvezide. Tabel 2 og 3 viser bivirkningerne af

de individuelle stoffer i Karvezide.

Tabel 2:

Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af

irbesartan

alene

Blod og lymfesystem:

Ikke kendt:

Thrombocytopeni

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet:

Ikke almindelig:

Brystsmerter

Immunsystemet:

Ikke kendt:

Anafylaktisk reaktion/shock

Tabel 3:

Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af

hydrochlorthiazid

alene

Undersøgelser:

Ikke kendt:

Elektrolytforstyrrelser (inklusive

hypokaliæmi og hyponatriæmi, se pkt. 4.4),

hyperurikæmi, glukosuri, hyperglykæmi,

stigning i kolesterol og triglycerider

Hjerte:

Ikke kendt:

Hjertearytmi

Blod og lymfesystem:

Ikke kendt:

Aplastisk anæmi, knoglemarvsdepression,

neutropeni/agranulocytose, hæmolytisk

anæmi, leukopeni, trombocytopeni

Nervesystem:

Ikke kendt:

Svimmelhed, paræstesier, uklarhed,

rastløshed

Øjne:

Ikke kendt:

Forbigående sløret syn, xanthopsia, akut

myopi og sekundært snævervinklet glaukom

Luftveje, thorax og

mediastinum:

Ikke kendt:

Åndenød (inklusive pneumoni og pulmonalt

ødem)

Mave-tarm-kanalen:

Ikke kendt:

pancreatitis, anorexia, diarrhoea,

constipation, gastric irritation, sialadenitis,

loss of appetite

Nyrer og urinveje:

Ikke kendt:

Interstitiel nefritis, nyreinsufficiens

Hud og subkutane væv:

Ikke kendt:

Anafylaktiske reaktioner, toksisk epidermal

nekrolyse, nekrotiserende angitis (vasculitis,

kutan vasculitis), kutan lupus

erythematosus-lignende reaktioner,

reaktivering af kutan lupus erythematosus,

fotosensitivitetsreaktioner, udslæt, urticaria

Knogler, led, muskler og

bindevæv:

Ikke kendt:

Svækkelse, muskelspasmer

Vaskulære sygdomme:

Ikke kendt:

Postural hypotension

Almene symptomer og

Ikke kendt:

Feber

reaktioner på

administrationsstedet:

Lever og galdeveje:

Ikke kendt:

Gulsot (intrahepatisk kolestatisk gulsot)

Psykiske forstyrrelser:

Ikke kendt:

Depression, søvnforstyrrelser

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer (inkl.

cyster og polypper)

Ikke kendt:

Non-melanom hudkræft (basalcellekarcinom

og pladecellekarcinom)

Non-melanom hudkræft: Tilgængelige data fra epidemiologiske studier viser en kumulativ dosis

afhængig forbindelse mellem hydrochlorthiazid og non-melanom hudkræft (se også pkt. 4.4 og 5.1).

De dosisafhængige bivirkninger med hydrochlorthiazid (specielt elektrolytforstyrrelser) kan øges ved

anvendelse af højere dosis af hydrochlorthiazid.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der foreligger ikke specifikke oplysninger om behandling af overdosering med Karvezide. Patienten

skal monitoreres tæt, og behandlingen skal være symptomatisk og understøttende. Behandlingen

afhænger af, hvor længe det er siden, stoffet blev indtaget og graden af symptomer. Foreslåede tiltag

omfatter induktion af opkastning og/eller gastrisk udskylning. Aktivt kul kan være nyttig til

behandling af overdosering. Serum-elektrolytter og kreatinin monitoreres tæt. Ved hypotension lægges

patienten i rygleje og salt- og væsketilskud administreres straks.

Hypotension og takykardi forventes at være de mest sandsynlige symptomer på irbesartan-

overdosering. Bradykardi kan dog ligeledes forekomme.

På grund af voldsom diurese medfører overdosis af hydrochlorthiazid elektrolyt-depletion

(hypokaliæmi, hypochloræmi, hyponatriæmi) og dehydrering. De mest almindelige tegn og

symptomer på overdosering er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan medføre muskelkramper

og/eller medvirke til kardiel arytmi, som er forbundet med samtidig anvendelse af digitalisglykosider

eller visse antiarytmiske lægemidler.

Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Det er ikke fastlagt i hvor stor udstrækning hydrochlorthiazid

fjernes ved hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: angiotensin-II antagonister, kombinationer.

ATC-kode: C09DA04.

Virkningsmekanisme

Karvezide er en kombination af en angiotensin-II receptorantagonist, irbesartan, og et

thiaziddiuretikum, hydrochlorthiazid. Kombinationen af disse stoffer medfører en større reduktion af

blodtrykket end der opnås med hver komponent alene.

Irbesartan er en potent, oral aktiv, selektiv angiotensin-II receptor (AT

undergruppe) antagonist.

Stoffet antages at blokere alle virkninger af angiotensin-II, som bliver medieret af AT

receptoren,

uafhængigt af angiotensin-II-syntesens kilde eller rute. Den selektive antagonisme mod angiotensin-

II (AT

) receptorerne resulterer i en forhøjelse af plasma-renin- og angiotensin-II-niveauerne og i

nedsat aldosteron i plasma. Serum-kalium påvirkes ikke nævneværdigt, når irbesartan administreres

alene ved de anbefalede doser til patienter, uden udvikling af elektrolytforstyrrelser (se pkt. 4.4

og 4.5). Irbesartan hæmmer ikke ACE (kininase-II), et enzym som producerer angiotensin-II og også

nedbryder bradykinin til inaktive metabolitter. Irbesartan kræver ingen metabolisk aktivering for at

blive aktivt.

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen for thiaziddiuretikas antihypertensive virkning

er ikke afklaret. Thiazider påvirker den renale tubulære mekanisme for elektrolyt-reabsorption og øger

udskillelsen af natrium og chlorid i omtrent ækvivalente mængder. Den diuretiske virkning af

hydrochlorthiazid reducerer plasmavolumen, øger plasma-reninaktiviteten, øger aldosteron-

udskillelsen med heraf følgende øget urinært kalium- og bikarbonat-tab og nedsat serum-kalium.

Samtidig administration af irbesartan ændrer det kalium-tab, der er forbundet med disse diuretika,

formodentligt ved at blokere renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Ved behandling med

hydrochlorthiazid starter diuresen inden for 2 timer og topper efter ca. 4 timer, mens virkningen varer

ved i ca. 6-12 timer.

Kombinationen af hydrochlorthiazid og irbesartan giver en dosisrelateret additiv reduktion af

blodtrykket over hele det terapeutiske dosisinterval for de enkelte lægemidler. Tillæg af 12,5 mg

hydrochlorthiazid til 300 mg irbesartan 1 gang dagligt hos patienter, der ikke er adækvat behandlede

med 300 mg irbesartan alene, medførte yderligere placebo-korrigeret diastolisk blodtryksreduktion ved

laveste måling (24 timer efter dosis) på 6,1 mmHg. Kombinationen af 300 mg irbesartan og 12,5 mg

hydrochlorthiazid medførte en total placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion på op til

13,6/11,5 mmHg.

Begrænsede kliniske data (7 patienter ud af 22) tyder på, at patienter, som ikke er tilstrækkeligt

regulerede med 300 mg/12,5 mg-kombinationen, kan respondere ved dosisøgning til 300/25 mg. Der

er hos disse patienter observeret en øgning i blodtryksreduktionen for såvel systolisk blodtryk (SBP)

som diastolisk blodtryk (DBP) (henholdsvis 13,3 mmHg og 8,3 mmHg).

Dosering 1 gang dagligt med 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid gav en

systolisk/diastolisk gennemsnitlig placebojusteret blodtryksreduktion ved laveste måling (24 timer

efter dosis) på 12,9/6,9 mmHg hos patienter med let til moderat hypertension. Den maksimale effekt

blev opnået efter 3-6 timer. Ved ambulant blodtrykskontrol medførte kombinationen af 150 mg

irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt, en vedvarende reduktion af blodtrykket over

en 24 timers periode med en gennemsnitlig 24 timers placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion

på 15,8/10,0 mmHg. Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt af Karvezide 150 mg

/12,5 mg var 100%, når blodtrykket blev monitoreret ambulant. Forholdet mellem den laveste og den

maksimale effekt var henholdsvis 68% og 76% for Karvezide 150 mg /12,5 mg og Karvezide 300 mg

/12,5 mg, når effekten blev målt med blodtryksmanchet ved kontrolbesøg. Disse 24-timers resultater

blev observeret uden at der opstod overdreven reduktion af blodtrykket på det maksimale niveau. De

er sammenlignelige med den sikre og effektive reduktion af blodtrykket, som opnås med dosering

1 gang dagligt.

Hos patienter, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med 25 mg hydrochlorthiazid alene, gav et tillæg

af irbesartan en yderligere placebo-korrigeret systolisk/diastolisk gennemsnitlig reduktion på

11,1/7,2 mmHg.

Den blodtryksnedsættende effekt af irbesartan i kombination med hydrochlorthiazid viser sig efter

første dosis og varer ved i 1-2 uger, med maksimal effekt efter 6-8 uger. I langsigtede

opfølgningsstudier blev virkningen af irbesartan/hydrochlorthiazid opretholdt i mere end 1 år. Der er

hverken observeret rebound-hypertension for irbesartan eller hydrochlorthiazid. Dette er dog ikke

undersøgt specifikt for Karvezide.

Effekten af en kombinationsbehandling med irbesartan og hydrochlorthiazid på morbiditet og

mortalitet er ikke undersøgt. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at langtidsbehandling med

hydrochlorthiazid reducerer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.

Virkningen af Karvezide afhænger ikke af alder eller køn. Som med andre lægemidler, der påvirker

renin-angiotensinsystemer, har sorte, hypertensive patienter betydelig mindre respons på

enkeltstofbehandling med irbesartan. Når irbesartan administreres samtidig med en lille dosis

hydrochlorthiazid (fx 12,5 mg dagligt), nærmer det antihypertensive respons hos sorte patienter sig

det, der ses hos hvide.

Klinisk virkning og sikkerhed

Et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret, parallelt multicenterforsøg af 8 ugers varighed har

evalueret effekten og sikkerheden af Karvezide som inital behandling ved svær hypertension (defineret

som SeDBT ≥ 110 mmHg). Ialt 697 patienter randomiseredes i forholdet 2:1 til

irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg eller irbesartan 150 mg, og med systematisk titrering

(inden evaluering af respons på den lavere dosis) efter 1 uge til henholdsvis

irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg eller irbesartan 300 mg.

58% af de inkluderede patienter var mænd. Gennemsnitsalderen var 52,5 år; 13% var ≥ 65 år, og kun

2% var ≥ 75 år. 12% af patienterne var diabetikere, 34% var hyperlipidæmiske, og den hyppigste

kardiovaskulære tilstand var stabil angina pectoris hos 3,5% af patienterne.

Det primære formål med forsøget var at sammenligne andelen af patienter hvis SeDBT var

kontrolleret (SeDBT < 90 mmHg) ved Uge 5. 47,2% af patienterne i kombinationsbehandling nåede et

dal-SeDBT < 90 mmHg sammenlignet med 33,2% af patienterne behandlet med irbesartan

(p = 0,0005). Det gennemsnitlige blodtryk ved baseline var ca. 172/113 mmHg i begge

behandlingsgrupper. Faldet i SeSBT/SeDBT ved 5 uger var henholdsvis 30,8/24,0 mmHg og

21,1/19,3 mmHg for irbesartan/hydrochlorothiazid og irbesartan (p < 0,0001).

Typen og forekomsten af de bivirkninger, der er indberettet hos patienter, som har modtaget

behandling med kombinationen, svarede til bivirkningsprofilen for patienter i enkeltstofbehandling.

Der blev under den 8-uger lange behandlingsperiode ikke indberettet tilfælde af syncope i nogen af

behandlingsgrupperne. Henholdsvis 0,6% og 0% af patienterne oplevede hypotension og henholdsvis

2,8% og 3,1% oplevede svimmelhed i ved kombinationsbehandling og enkeltstofbehandling.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

To store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes)) har undersøgt samtidig brug af kombinationen af en ACE-hæmmer og en

angiotensin-II-receptorblokker. ONTARGET var et studie i patienter med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom eller type 2 diabetes mellitus in anamnesen med tegn på en organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie i patienter med type 2 diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studier viser ikke signifikant gavnlig effekt på nyre og/eller kardiovaskulære resultater og

mortalitet, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyreskade og/eller hypotension blev observeret

sammenlignet med monoterapi. Disse resultater er også relevante for andre ACE-hæmmere og

angiotensin-II-receptorblokkere grundet de identiske farmakodynamiske egenskaber.

ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere bør derfor ikke anvendes samtidig hos patienter

med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)

var et studie designet til at undersøge fordele ved at tilføje aliskiren til en standardbehandling med en

ACE-hæmmer eller en angiotensin-II-receptorblokker hos patienter med type 2 diabetes mellitus og

kronisk nyresygdom, kardiovaskulærsygdom eller begge. Studiet blev afsluttet før tid på grund af en

øget risiko for bivirkninger. Kardiovaskulær død og stroke var begge numerisk hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen og bivirkninger og alvorlige bivirkninger (hyperkaliæmi, hypotension

og nedsat nyrefunktion) var hyppigere rapporteret i aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

Non-melanom hudkræft:

Tilgængelige data fra epidemiologiske studier viser en kumulativ dosis- afhængig forbindelse mellem

hydrochlorthiazid og non-melanom hudkræft. Et studie omfattede en

population med 71.533 tilfælde af basalcellekarcinom og 8.629 tilfælde af placecellekarcinom, der

blev matchet med hhv. 1.430.833 og 172,462 forsøgspersoner i kontrolgrupper. Stort forbrug af

hydrochlorthiazid (≥ 50.000 mg kumulativt) var forbundet med en justeret OR-værdi på 1,29 (95 %-

KI: 1,23-1,35) for basalcellekarcinom og på 3,98 (95 %-KI: 3,68-4,31) for pladecellekarcinom. Der

sås en klar kumulativ dosis/respons relation, hvad angår både basalcellekarcinom og

pladecellekarcinom. Et andet studie viste en mulig forbindelse mellem læbekræft (pladecellekarcinom)

og eksponering for hydrochlorthiazid: 633 tilfælde af læbekræft blev matchet med 63.067

forsøgspersoner i kontrolgrupper under anvendelse af en risk set sampling-strategi. Der blev påvist en

kumulativ dosis/respons relation med en justeret OR-værdi på 2,1 (95 %-KI: 1,7-2,6), der steg til OR

3,9 (3,0- 4,9) ved et stort forbrug (~25.000 mg) og OR 7,7 (5,7-10,5) ved den højeste kumulative dosis

(~100.000 mg) (se også pkt. 4.4).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Samtidig administration af hydrochlorthiazid og irbesartan har ingen effekt på de 2 lægemidlers

farmakokinetik.

Absorption

Irbesartan og hydrochlorthiazid er oralt aktive stoffer, som ikke kræver biotransformation for at være

aktive. Ved oral administration af Karvezide er den absolutte orale biotilgængelighed 60-80% for

irbesartan og 50-80% for hydrochlorthiazid. Fødeindtagelse påvirker ikke biotilgængeligheden af

Karvezide. Den maksimale plasmakoncentration optræder i løbet af 1,5-2 timer efter oral

administration af irbesartan og 1-2,5 timer efter administration af hydrochlorthiazid.

Fordeling

Irbesartans plasma-proteinbindingen er ca. 96%, med en ubetydelig binding til cellulære

blodkomponenter. Fordelingsvolumen er 53-93 liter for irbesartan. Hydrochlorthiazid er 68%

proteinbundet i plasma, og dets tilsyneladende fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg.

Linearitet/non-linearitet

Irbesartan udviser lineær og dosisproportionel farmakokinetik i et dosisinterval på 10-600 mg. Der

blev observeret en mindre end proportional øgning af oral absorption ved doser over 600 mg (2 gange

den maksimale anbefalede dosis). Årsagen til dette er ukendt. Total body- og nyreclearance er

henholdsvis 157-176 og 3-3,5 ml/min. Den terminale halveringstid for irbesartan er 11-15 timer.

Steady-state plasmakoncentration nås i løbet af 3 dage efter påbegyndelse af behandling 1 gang

dagligt. Der er set begrænset akkumulering af irbesartan (< 20%) i plasma efter gentagne doseringer, 1

gang dagligt. Der er i en undersøgelse med kvindelige, hypertensive patienter observeret noget højere

plasmakoncentrationer af irbesartan. Der var dog ingen forskel i halveringstid og akkumulering.

Dosisjustering er ikke nødvendig hos kvindelige patienter. Irbesartan AUC- og C

-værdier var også

noget højere hos ældre patienter (≥ 65 år) end hos yngre patienter (18-40 år). Den terminale

halveringstid ændredes dog ikke signifikant. Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter.

Den gennemsnitlige plasmahalveringstid for hydrochlorthiazid angives at være på 5-15 timer.

Biotransformation

Efter oral eller intravenøs administration af

C irbesartan, kan 80-85% af den cirkulerende

radioaktivitet i plasma tilskrives uomdannet irbesartan. Irbesartan omdannes i leveren ved konjugering

som glucuronid og ved oxidation. Den vigtigste cirkulerende metabolit er glucuronidet af irbesartan

(ca. 6%).

In-vitro

undersøgelser viser at irbesartan primært oxideres af cytokrom P450-enzymet

CYP2C9. Isoenzym CYP3A4 har kun ubetydelig effekt.

Elimination

Irbesartan og dets metabolitter udskilles gennem både galde og nyrer. Efter enten oral eller intravenøs

administration af

C irbesartan, genfindes ca. 20% radioaktivitet i urinen og resten i afføringen.

Mindre end 2% af dosis udskilles uomdannet i urinen som irbesartan. Hydrochlorthiazid metaboliseres

ikke, men udskilles hurtigt via nyrerne. Mindst 61% af den orale dosis udskilles uomdannet inden for

24 timer. Hydrochlorthiazid passerer placentabarrieren, men ikke blod/hjernebarrieren, og det

udskilles i modermælk.

Nedsat nyrefunktion

Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med nedsat nyrefunktion

eller i hæmodialyse. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Halveringstiden for hydrochlorthiazid

forlænges til 21 timer hos patienter med kreatininclearance < 20 ml/min.

Nedsat leverfunktion

Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med mild/moderat

cirrhose.

Der er ikke foretaget undersøgelser af patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Irbesartan/hydrochlorthiazid

Potentiel toksicitet for irbesartan/hydrochlorthiazid-kombinationen efter oral administration blev

undersøgt hos rotter og makakaber i studier af op til 6 måneders varighed. Der blev ikke observeret

toksikologiske fund med relevans for human terapeutisk anvendelse.

Følgende ændringer, observeret hos rotter og makakaber, der fik en kombination af

irbesartan/hydrochlorthiazid på 10/10 og 90/90 mg/kg/dag, blev også set ved anvendelse af de

individuelle stoffer og/eller var sekundære til blodtryksnedsættelse (der blev ikke observeret

signifikante toksikologiske interaktioner):

nyreforandringer karakteriseret ved let øgning af serum-urea og kreatinin samt

hyperplasi/hypertrofi af det juxtaglomerulære apparat, hvilket er en direkte konsekvens af

interaktion mellem irbesartan og renin angiotensin systemet;

let fald i erytrocytparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit);

i et 6 måneders toksicitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochlorthiazid 90 mg/kg/dag,

og irbesartan/hydrochlorthiazid 10/10 mg/kg/dag blev der observeret misfarvning, sår og fokal

nekrose af ventrikelslimhinden hos rotter. Disse læsioner blev ikke observeret hos makakaber;

et fald i serum-kalium på grund af hydrochlorthiazid og delvis forebyggelse, når

hydrochlorthiazid blev givet i kombination med irbesartan.

De fleste af de nævnte virkninger synes at være forårsaget af irbesartans farmakologiske aktivitet

(blokering af angiotensin-II-induceret hæmning af reninudskillelse, med stimulation af de

reninproducerende celler). De optræder også med angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Disse

fund synes ikke at have relevans ved anvendelse af terapeutiske doser af irbesartan/hydrochlorthiazid

til mennesker.

Der er ikke set tegn på teratogen effekt hos rotter, der fik kombination af irbesartan og

hydrochlorthiazid i doser, som forårsager maternel toksicitet. Effekten af irbesartan/hydrochlorthiazid

på fertilitet er ikke evalueret i dyrestudier, da der ikke har været tegn på skadelig effekt på fertiliteten

hos dyr eller mennesker med de individuelle stoffer. Derimod har en anden angiotensin-II antagonist

påvirket fertilitetsparametre i dyrestudier, når denne blev givet alene. Disse fund er også observeret

ved lavere doser af denne anden angiotensin-II antagonist, når den blev givet i kombination med

hydrochlorthiazid.

Der var ingen tegn på mutagenicitet eller clastogenicitet med irbesartan/hydrochlorthiazid-

kombinationen. Det karcinogene potentiale af irbesartan og hydrochlorthiazid i kombination er ikke

evalueret i dyrestudier.

Irbesartan

Der var ikke tegn på abnorm systemisk eller målorgan-toksicitet ved klinisk relevante doser. I

prækliniske sikkerhedsstudier medførte store doser irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rotter og

≥ 100 mg/kg/dag hos makakaber) en reduktion i røde blodlegemeparametre (erytrocytter, hæmoglobin,

hæmatokrit). Ved meget store doser (≥ 500 mg/kg/dag) inducerede irbesartan degenerative

forandringer i nyrerne (fx interstitiel nefritis, tubulær udvidelse, basofile tubuli, øgede

plasmakoncentrationer af carbamid og kreatinin) hos rotter og makakaber. Effekten anses for at være

sekundær til den hypotensive effekt af lægemidlet, som medfører nedsat renal perfusion. Derudover

inducerede irbesartan hyperplasi/hypertrofi af de juxtaglomerulære celler (hos rotter ved

≥ 90 mg/kg/dag, hos makakaber ved ≥ 10 mg/kg/dag). Alle disse ændringer ansås for at være

forårsaget af irbesartans farmakologiske virkning. Ved terapeutiske doser af irbesartan til mennesker,

synes hyperplasi/hypertrofi af de renale juxtaglomerulære celler ikke at have nogen relevans.

Der var ingen tegn på mutagenicitet, clastogenicitet eller karcinogenecitet.

Fertilitet og reproduktionsevne blev ikke påvirket ved studier af han- og hunrotter, selv ved orale doser

af irbesartan, der fremkaldte nogen toksicitet hos forældrene (fra 50-650 mg/kg/dag), herunder

mortalitet ved den højeste dosis. Der blev ikke observeret signifikante forandringer af antallet af

corpora lutea, implantater eller levende fostre. Irbesartan påvirkede ikke overlevelse, udvikling eller

reproduktion af afkommet. Dyrestudier indikerer, at radioaktivt mærket irbesartan kan påvises i rotte-

og kaninfostre. Irbesartan udskilles i mælken hos diegivende rotter.

I dyrestudier med irbesartan sås forbigående toksisk effekt (øget nyrebækkenkavitation, hydroureter

eller subkutant ødem) hos rottefostre. Denne toksiske effekt forsvandt efter fødslen. Hos kaniner sås

abort eller tidlig resorption ved doser, som forårsagede signifikant maternel toksicitet, inklusive

mortalitet. Der blev ikke observeret teratogen effekt hos hverken rotter eller kaniner.

Hydrochlorthiazid

Selvom der er fundet modstridende resultater vedrørende genotoksisk eller karcinogen effekt, har det,

på trods af et stort humant materiale, ikke været muligt at påvise en sammenhæng mellem anvendelse

af hydrochlorthiazid og en stigning i antallet af neoplasmer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Hypromellose

Silica

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Lactosemonohydrat

Hypromellose

Titaniumdioxid (E 171)

Macrogol 3000

Rød og gul jernoxid

Carnaubavoks.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Kartoner med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 28 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 30 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 56 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 84 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 90 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 98 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 56 x 1 tablet i PVC/PVDC/perforerede aluminiumblistere med enkeltdosis.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie

F-75008 Paris - Frankrig

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/98/085/011-015

EU/1/98/085/021

EU/1/98/085/029

EU/1/98/085/032

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 16. oktober 1998

Dato for seneste fornyelse: 16. oktober 2008

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Karvezide 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukken tablet indeholder 89,5 mg lactose (som lactosemonohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Ferskenfarvet, bikonveks, oval, med et hjerte præget på den ene side, og nummeret 2876 præget på

den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

Denne faste dosiskombination er indiceret til voksne patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres

adækvat med irbesartan eller hydrochlorthiazid alene (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Dosering

Karvezide kan administreres 1 gang dagligt med eller uden samtidig fødeindtagelse.

Dosistitrering af de enkelte komponenter (dvs. irbesartan og hydrochlorthiazid) kan anbefales.

Når en direkte ændring fra monoterapi til de faste kombinationer påtænkes, bør følgende retningslinjer

overvejes:

Karvezide 150 mg/12,5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres

tilstrækkeligt med hydrochlorthiazid eller irbesartan 150 mg alene;

Karvezide 300 mg/12,5 mg kan gives til patienter, der er utilstrækkeligt regulerede med

irbesartan 300 mg eller med Karvezide 150 mg/12,5 mg.

Karvezide 300 mg/25 mg kan gives til patienter, der er utilstrækkeligt regulerede med

Karvezide 300 mg /12,5 mg.

Højere doser end 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt frarådes.

Om nødvendigt kan Karvezide kombineres med andre antihypertensiva (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Særlige patientgrupper

Nedsat nyrefunktion

På grund af hydrochlorthiazid-komponenten anbefales Karvezide ikke til patienter med alvorlig

nyreinsufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min). Loop-diuretika er at foretrække frem for thiazider

til denne patientgruppe. Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat nyrefunktion, hvis

den renale kreatinin-clearance er

30 ml/min (se pkt. 4.3 og 4.4).

Nedsat leverfunktion

Karvezide er ikke indiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion. Thiazider skal anvendes med

forsigtighed til patienter med leverfunktionsnedsættelse. Dosisjustering af Karvezide til patienter med

mild eller moderat leverfunktionsnedsættelse er ikke nødvendig (se pkt. 4.3).

Ældre personer

Dosisjustering af Karvezide til ældre personer er ikke nødvendig.

Pædiatrisk population

Karvezide frarådes til behandling af børn og unge, da sikkerhed og virkning ikke er klarlagt. Der

foreligger ingen data.

Administration

Til oral brug.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1 eller over for andre sulfonamidderivater (hydrochlorthiazid er et sulfonamidderivat)

Graviditet i 2. eller 3. trimester (se pkt. 4.4 og 4.6)

Alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance < 30 ml/min)

Refraktær hypokaliæmi, hypercalcæmi

Alvorlig leverfunktionsnedsættelse, biliær cirrhose og cholestase

Samtidig behandling med Karvezide og aliskiren-holdige lægemidler er kontraindiceret til

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed

(GFR) < 60 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hypotension - patienter med hypovolæmi: Karvezide er kun sjældent blevet associeret med

symptomatisk hypotension hos hypertensive patienter uden andre risikofaktorer for hypotension.

Symptomatisk hypotension kan forventes at optræde hos patienter med hypovolæmi og/eller

hyponatriæmi forårsaget af kraftig diuretisk behandling, nedsat saltindtag gennem kosten, diarré eller

opkastning. Sådanne tilstande skal korrigeres inden påbegyndelse af behandling med Karvezide.

Renal arteriestenose - renovaskulær hypertension: Der er øget risiko for alvorlig hypotension og

nyreinsufficiens, hvis patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose af arterien til den eneste

fungerende nyre behandles med angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II

receptor-antagonister. Selvom dette ikke er dokumenteret for Karvezide, kan der forventes en

tilsvarende effekt.

Nedsat nyrefunktion og nyretransplantation: Når Karvezide anvendes til patienter med nedsat

nyrefunktion, anbefales periodisk monitorering af serum-kalium, serum-kreatinin og serum-urinsyre-

niveauer. Der er ingen erfaring med administration af Karvezide til nyligt nyretransplanterede

patienter. Karvezide må ikke anvendes til patienter med alvorlig nyrefunktionsnedsættelse

(kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Der kan forekomme thiaziddiuretika-associeret azotæmi

hos patienter med nedsat nyrefunktion. Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med

nedsat nyrefunktion, hvis kreatininclearance er ≥ 30 ml/min. Dog skal denne faste dosis-kombination

gives med forsigtighed til patienter med mildt til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

≥ 30 ml/min, men < 60 ml/min).

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS): Der er evidens for, at samtidig

brug af ACE-hæmmere, angiotensin-II-receptorblokkere eller aliskiren øger risikoen for hypotension,

hyperkaliæmi og nedsætter nyrefunktionen (inklusive akut nyresvigt). Dobbelt hæmning af RAAS ved

kombination af ACE-hæmmere, angiotensin-II-receptorblokkere eller aliskiren anbefales derfor ikke

(se pkt. 4.5 og 5.1). Hvis behandling med dobbelt hæmning anses for absolut nødvendig, bør det kun

udføres under overvågning af specialister og være underlagt hyppig tæt overvågning af

nyrefunktionen, elektrolytter og blodtryk. ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere bør ikke

amvendes samtidig hos patienter med diabetisk nefropati.

Nedsat leverfunktion: Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion

eller progressiv leversygdom, da mindre ændringer af væske- og elektrolytbalancen kan fremskynde

hepatisk koma. Der er ingen klinisk erfaring med Karvezide hos patienter med nedsat leverfunktion.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: Som ved behandling med andre

vasodilatorer skal der udvises ekstra forsigtighed hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose

eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Primær aldosteronisme: Patienter med primær aldosteronisme responderer generelt ikke på

antihypertensive stoffer, der virker gennem hæmning af renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes

brug af Karvezide.

Metabolisk og endokrin virkning: Thiazidbehandling kan svække glukosetolerancen. Hos

diabetespatienter kan være nødvendig at justere dosis af insulin og af orale hypoglykæmiske

lægemidler. Latent diabetes mellitus kan blive manifest under thiazidbehandling.

Thiazidbehandling er associeret med forhøjede kolesterol- og triglycerid-niveauer, Der er dog

rapporteret minimal eller ingen effekt ved en dosis på 12,5 mg som findes i Karvezide.

Der kan forekomme hyperurikæmi, eller regulær urinsyregigt kan blive fremskyndet, hos visse

patienter i thiazidbehandling.

Elektrolytforstyrrelser: Som for alle patienter i diuretisk behandling, skal der med passende

mellemrum foretages periodisk kontrol af serum-elektrolytter.

Thiazider, inklusive hydrochlorthiazid, kan medføre væske- eller elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi,

hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose). Advarselstegn på væske- eller elektrolytforstyrrelser kan

være mundtørhed, tørst, svækkelse, sløvhed, døsighed, rastløshed, muskelsmerter eller kramper,

muskulær træthed, hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale forstyrrelser, såsom kvalme og

opkastning.

Selvom thiaziddiuretika kan udvikle hypokaliæmi, kan samtidig behandling med irbesartan reducere

diuretika-induceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrhose,

patienter med hyppig vandladning, patienter der indtager utilstrækkelig mængde elektrolytter oralt, og

hos patienter i samtidig behandling med kortikosteroider eller ACTH. Omvendt kan der opstå

hyperkaliæmi på grund af irbesartankomponenten i Karvezide. Det er især tilfældet ved

nyrefunktionsnedsættelse og/eller hjertesygdom og diabetes mellitus. Adækvat monitorering af serum-

kalium anbefales hos patienter i risikogruppen. Kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud eller

kaliumholdige saltsubstitutioner skal derfor gives med forsigtighed sammen med Karvezide (se

pkt. 4.5).

Der er ingen tegn på, at irbesartan reducerer eller forebygger diuretika-induceret hyponatriæmi.

Kloridmangel er generelt beskeden og kræver normalt ingen behandling.

Thiazider kan sænke urin-calciumudskillelsen og forårsage intermitterende og let forhøjelse af serum-

calcium uden kendte forstyrrelser af calciummetabolismen. Markant hypercalcæmi kan være tegn på

skjult hyperparathyreoidisme. Thiazidbehandling skal seponeres, før parathyreoideafunktionen

undersøges.

Der er ved behandling med thiazider påvist øget urinudskillelse af magnesium, som kan medføre

hypomagnesiæmi.

Lithium: Kombination af lithium og Karvezide frarådes (se pkt. 4.5).

Doping-test: Indholdet af hydrochlorthiazid i dette lægemiddel kan medføre et positivt fund ved en

Doping-test.

Generelt: Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af renin-

angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet (fx patienter med alvorlig hjerteinsufficiens eller

underliggende nyresygdom, inklusive nyrearteriestenose), er behandling med angiotensin-

konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptorantagonister, der påvirker dette system,

blevet forbundet med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde akut nyresvigt (se pkt.

4.5). Ved behandling med et antihypertensivt stof kan en voldsom sænkning af blodtrykket hos

patienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom medføre myokardieinfarkt

eller slagtilfælde.

Der kan forekomme overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid hos patienter med eller uden

allergisk eller bronkial astma-anamnese. Sandsynligheden er dog større hos patienter med allergisk

eller bronkial astma-anamnese.

Der er rapporteret exacerbation eller provokation af systemisk lupus erythematosus ved brug af

thiaziddiuretika.

Der er rapporteret fotosensitivitetsreaktioner med thiazid-diuretika (se pkt. 4.8). Det anbefales at

stoppe behandlingen, hvis fotosensitivitetsreaktioner opstår under behandlingen. Hvis det er

nødvendigt at genoptage diuretika-behandlingen, anbefales det at beskytte udsatte områder mod for sol

og kunstige UVA-stråler.

Graviditet: Behandling med Angiotensin II-Receptor-Antagonister (AIIRAer) bør ikke påbegyndes

under graviditet. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv

behandling hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat

behandling med AIIRA skønnes nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRA

seponeres øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes (se

pkt. 4.3 og 4.6).

Akut myopi og sekundært snævervinklet glaukom: Brug af lægemidler, der indeholder sulfonamid eller et

sulfonamidderivat, kan medføre en idiosynkratiske reaktion, som kan forårsage

forbigående myopi og

akut snævervinklet glaukom. Selvom hydrochlorthiazid er et sulfonamid, er der kun rapporteret om

isolerede tilfælde af akut snævervinklet glaukom med hydrochlorthiazid. Symptomerne omfatter akut

synsnedsættelse eller øjensmerter og opstår typisk inden for timer til uger efter behandlingsstart.

Ubehandlet akut snævervinklet glaukom kan medføre permanent synstab. Primær behandling er

seponering af lægemidlet så hurtigt som muligt. Øjeblikkelig lægehjælp eller operation kan overvejes,

hvis det intraokulære tryk ikke kommer under kontrol. Risikofaktorer for at udvikle akut

snævervinklet glaukom kan omfatte allergi over for sulfonamider eller antibiotika i anamnesen (se

pkt. 4.8).

Lactose: Patienter med arvelig galactoseintolerans, total laktasemangel eller glukose-galaktose

malabsorption bør ikke tage dette lægemiddel.

Non-melanom hudkræft

I to epidemiologiske studier baseret på det danske Cancerregister er der observeret øget risiko for

non-melanom hudkræft (basalcellekarcinom og pladecellekarcinom) ved en stigende kumulativ dosis

af hydrochlorthiazid. Hydrochlorthiazids fotosensibiliserende virkning kan være en mulig mekanisme i

forhold til non-melanom hudkræft.

Patienter, der tager hydrochlorthiazid, skal informeres om risikoen for non-melanom hudkræft og have

at vide, at de skal tjekke deres hud regelmæssigt for nye læsioner og straks kontakte lægen, hvis de

observerer mistænkelige hudlæsioner. For at minimere risikoen for hudkræft bør patienterne rådes til

at træffe forebyggende foranstaltninger som f.eks. at begrænse eksponeringen for sollys og UV-stråler

og, ved eksponering, at sørge for tilstrækkelig beskyttelse. Mistænkelige hudlæsioner bør straks

undersøges, herunder eventuelt ved hjælp af histologisk biopsianalyse. Det kan også være nødvendigt

at genoverveje, om hydrochlorthiazid bør anvendes hos patienter, der tidligere har haft non-melanom

hudkræft (se også pkt. 4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre antihypertensive stoffer: Karvezides antihypertensive virkning kan øges ved samtidig

administration af andre antihypertensive stoffer. Irbesartan og hydrochlorthiazid (i doser på op til

300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid) er administreret samtidig med andre antihypertensive

stoffer, inklusive calcium-blokkere og beta-adrenerge blokkere, uden problemer. Forudgående

behandling med store doser diuretika kan resultere i hypovolæmi og risiko for hypotension, når der

påbegyndes behandling med irbesartan med eller uden thiaziddiuretika (se pkt. 4.4).

Aliskiren-holdige lægemidler eller ACE-hæmmere: Data fra kliniske studier viser, at dobbelt hæmning

af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) ved samtidig brug af ACE-hæmmere, angiotensin

II-receptorblokkere eller aliskiren er forbundet med en højere frekvens af bivirkninger såsom

hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug

af et enkelt RAAS-virkende stof (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lithium: Der er blevet rapporteret reversibel øgning af serum-lithiumkoncentrationer og toksicitet ved

samtidig administration af lithium og angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Med irbesartan er

en lignende effekt hidtil kun rapporteret i meget sjældne tilfælde. Derudover reducerer thiazider

nyreclearance af lithium og dermed øges risikoen for lithium toksicitet ved behandling med Karvezide.

Derfor frarådes kombination af lithium og Karvezide (se pkt. 4.4). Såfremt samtidig administration

skønnes nødvendig, anbefales det at kontrollere serum-lithiumværdier omhyggeligt.

Lægemidler, der påvirker kalium: Den kalium-depleterende virkning af hydrochlorthiazid dæmpes af

irbesartans kalium-besparende effekt. En sådan indvirkning af hydrochlorthiazid på serum-kalium kan

dog forventes at blive forstærket af andre stoffer associeret med kaliumtab og hypokaliæmi (fx andre

kalium-diuretika, laxantia, amphotericin, carbenoxolon, penicillin G natrium). Baseret på erfaringer

med andre præparater, som dæmper renin-angiotensinsystemet, har det omvendt vist sig, at samtidig

brug af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger eller andre

præparater, der kan øge serum-kalium, fx heparinnatrium, kan øge serum-kalium. For risikopatienter

anbefales tilstrækkelig monitorering af serum-kalium (se pkt. 4.4).

Lægemidler, der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser: Det anbefales at måle serum-kalium periodisk,

når Karvezide administreres sammen med lægemidler, der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser

(fx digitalis glykosider, antiarytmika).

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler: Når angiotensin II-antagonister administreres samtidig

med nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (fx selektive COX-2-hæmmere, acetylsalicylsyre

(> 3 g/dag) og non-selektive NSAID) kan den antihypertensive virkning svækkes.

Som det er tilfældet med ACE-hæmmere, kan samtidig anvendelse af angiotensin II-antagonister og

NSAID medføre øget risiko for forværring af nyrefunktionen, herunder muligt akut nyresvigt samt

øgning af serum-kalium. Det gælder især hos patienter som i forvejen har dårlig nyrefunktion. Der skal

udvises forsigtighed, når denne kombination anvendes, især hos ældre. Patienterne skal være

tilstrækkeligt hydrerede. Det bør overvejes at monitorere nyrefunktionen efter samtidig behandling er

initieret og periodisk derefter.

Yderligere information om irbesartaninteraktioner: Irbesartans farmakokinetik er i kliniske forsøg ikke

blevet påvirket af hydrochlorthiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsageligt af CYP2C9 og i mindre

udstrækning ved glucuronidering. Der er ikke observeret signifikante farmakokinetiske eller

farmakodynamiske interaktioner ved samtidig administration af irbesartan og warfarin, et lægemiddel

som metaboliseres af CYP2C9. Effekten af CYP2C9-induktorer, som fx rifampicin på irbesartans

farmakokinetik er ikke evalueret. Digoxins farmakokinetik blev ikke ændret ved samtidig

administration af irbesartan.

Yderligere information om hydrochlorthiazids interaktioner: Ved samtidig administration kan følgende

stoffer give anledning til interaktioner med thiaziddiuretika:

Alkohol:

Der kan forekomme forstærket ortostatisk hypotension;

Antidiabetika (orale stoffer og insuliner):

Det kan være nødvendigt at dosisjustere den antidiabetiske

behandling (se pkt. 4.4);

Colestyramin og colestipolresiner:

Absorption af hydrochlorthiazid nedsættes ved tilstedeværelse af

anione resiner. Karvezide bør tages mindst en time før eller fire timer efter disse lægemidler;

Kortikosteroider, ACTH:

Elektrolytdepletion, specielt hypokaliæmi, kan forstærkes;

Digitalisglykosider:

Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi øger forekomsten af

digitalisinducerede kardielle arytmier (se pkt. 4.4);

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler:

Administration af et non-steroidt antiinflammatorisk

lægemiddel kan reducere den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af thiaziddiuretika

hos nogle patienter;

Pressoraminer

(fx noradrenalin

:

Virkningen af pressoraminer kan nedsættes, men ikke tilstrækkeligt

til at udelukke deres anvendelse;

Nondepolariserende skelet/muskel-relaksanter

(fx tubocurarin

:

Virkningen af nondepolariserende

skelet/muskel-relaxanter kan forstærkes af hydrochlorthiazid;

Lægemidler mod arthritis urica:

Det kan være nødvendigt at justere dosis af lægemidler mod arthritis

urica, da hydrochlorthiazid kan øge niveauet af urinsyre i serum. Det kan være nødvendigt at øge dosis

af probenecid eller sulfinpyrazon. Samtidig administration af thiaziddiuretika kan øge hyppigheden af

overfølsomhedsreaktioner over for allupurinol;

Calciumsalte:

Thiaziddiuretika kan øge serum-calcium niveauet på grund af nedsat udskillelse. Hvis

der gives calciumsupplement eller calciumsparende lægemiddel (fx D-vitamin), skal serum-calcium

måles, og calcium-dosis justeres herefter;

Carbamazepin:

Samtidig brug af carbamazepin og hydrochlorthiazid har været forbundet med risiko

for symptomatisk hyponatriæmi. Elektrolytter bør monitoreres ved samtidig brug. Hvis det er muligt,

bør der anvendes diuretika af en anden klasse;

Andre interaktioner:

Den hyperglykæmiske effekt af beta-blokkere og diazoxid forstærkes af

thiazider. Antikolinerge stoffer (fx atropin, biperiden) kan øge biotilgængeligheden af thiaziddiuretika

ved at nedsætte den gastrointestinale bevægelighed og ventrikeltømningshastigheden. Thiazider kan

øge risikoen for bivirkninger forårsaget af amantidin. Thiazider kan reducere nyreudskillelsen af

cytotoksiske stoffer (f.x cyclophosphamid, methotrexat) og forstærke deres myelosuppressive effekt.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRAer)

AIIRAer bør ikke anvendes under graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). Anvendelsen af AIIRA er

kontraindiceret under graviditetens anden og tredje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

Epidemiologiske data vedrørende risikoen for teratogenicitet efter anvendelse af ACE-hæmmere under

graviditetens første trimester er ikke entydige. Imidlertid kan en lille øget risiko ikke udelukkes. Der

findes ingen kontrollerede epidemiologiske data vedrørende risikoen med Angiotensin II-Receptor-

Antagonister (AIIRAer), men lignende risici kan findes for denne lægemiddelgruppe. Patienter, der

planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen

for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat behandling med AIIRAer skønnes

nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRAer seponeres øjeblikkeligt, og hvis

det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes.

Det er kendt, at eksponering for behandling med AIIRA under andet og tredje trimester kan inducere

human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, hæmning af kraniets knogledannelse) og

neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkalæmi) (se pkt. 5.3).

Hvis der er givet AIIRAer under graviditetens andet trimester, anbefales ultralydskontrol af

nyrefunktionen og kraniet.

Spædbørn, hvis mødre har taget AIIRAer skal observeres omhyggeligt for hypotension (se pkt. 4.3

og 4.4).

Hydrochlorthiazid

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af hydrochlorthiazid til gravide kvinder, særligt i første

trimester. Data fra dyrestudier er utilstrækkelige. Hydrochlorthiazid passerer placenta. Baseret på

hydrochlorthiazids farmakologiske virkningsmekanisme kan brugen i andet og tredje trimester

kompromittere den føto-placentale perfusion og forårsage føtale og neonatale effekter, såsom icterus,

forstyrrelse i elektrolytbalancen og trombocytopeni.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til gestationelt ødem, gestationel hypertension eller præeklampsi

på grund af risiko for nedsat plasmavolumen og hypoperfusion af placenta uden en gavnlig effekt på

sygdomsforløbet.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til essentiel hypertension hos gravide kvinder, undtagen i sjældne

tilfælde, hvor ingen anden behandling kan anvendes.

Karvezide indeholder hydrochlorthiazid og kan derfor ikke anbefales under graviditetens første

trimester. Forud for planlagt graviditet skal der skiftes til anden hensigtsmæssig behandling.

Amning

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRAer)

Da der ikke foreligger oplysninger om anvendelse af Karvezide under amning, frarådes brugen af

Karvezide, og andre behandlinger med en mere veletableret sikkerhedsprofil for anvendelse under

amning foretrækkes. Dette gælder især ved amning af nyfødte eller for tidligt fødte børn.

Det er ukendt, om irbesartan eller dets metabolitter udskilles i human mælk.

De tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra rotteforsøg viser, at irbesartan eller dets

metabolitter udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for detaljer).

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid udskilles i små mængder i human mælk. Thiazider i høje doser, som forårsager

kraftig diurese, kan hæmme mælkeproduktionen. Anvendelse af Karvezide i ammeperioden frarådes.

Hvis Karvezide anvendes i ammeperioden, bør dosis være så lav som muligt.

Fertilitet

Irbesartan påvirkede ikke fertiliteten hos behandlede rotter eller deres afkom i doser op til det niveau,

der fremkaldte de første tegn på toksicitet hos forældrene (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

På baggrund af de farmakodynamiske egenskaber er det usandsynligt, at Karvezide vil påvirke evnen

til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Ved bilkørsel eller betjening af maskiner, skal der tages

hensyn til, at der kan opstå svimmelhed eller træthed under behandling.

4.8

Bivirkninger

Kombination af irbesartan/hydrochlorthiazid

Blandt 898 hypertensive patienter, der fik forskellige doser af irbesartan/hydrochlorthiazid (interval:

37,5 mg/6,25 mg til 300 mg/25 mg) i placebokontrollerede forsøg, oplevede 29,5% af patienterne

bivirkninger. De hyppigst rapporterede bivirkninger var svimmelhed (5,6%), træthed (4,9%),

kvalme/opkastning (1,8%) og unormal vandladning (1,4%). Desuden blev også øget blodurinstof

(2,3%), kreatinkinase (1,7%) og kreatinin (1,1%) hyppigt rapporteret i forsøgene.

Tabel 1 viser hyppigheden af bivirkninger rapporteret efter markedsføring og bivirkninger observeret i

placebokontrollerede studier.

Hyppigheden af uønskede hændelser anført nedenfor defineres i henhold til følgende konventioner:

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100);

sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Tabel 1:

Bivirkninger fra placebokontrollerede studier, og bivirkninger rapporteret efter

markedsføring

Undersøgelser:

Almindelig:

Øget serum carbamid, kreatinin og

kreatinkinase

Ikke almindelig:

Fald i serum kalium og natrium

Hjerte:

Ikke almindelige:

Synkope, hypotension, takykardi, ødem

Nervesystemet:

Almindelig:

Svimmelhed

Ikke almindelig:

Ortostatisk svimmelhed

Ikke kendt:

Hovedpine

Øre og labyrint:

Ikke kendt:

Tinnitus

Luftveje, thorax og

mediastinum:

Ikke kendt:

Hoste

Mave-tarm-kanalen:

Almindelig:

Kvalme/opkastning

Ikke almindelig:

Diarré

Ikke kendt:

Dyspepsi, smagsforstyrrelse

Nyrer og urinveje:

Almindelig:

Abnorm vandladning

Ikke kendt:

Nedsat nyrefunktion inklusive isolerede

tilfælde af nyresvigt hos risikopatienter

(se pkt. 4.4)

Knogler, led, muskler og

bindevæv:

Ikke almindelig:

Hævelse af ekstremiteter

Ikke kendt:

artralgi, myalgi

Metabolisme og ernæring:

Ikke kendt:

Hyperkalæmi

Vaskulære sygdomme:

Ikke almindelig:

Rødme

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet:

Almindelig:

Træthed

Immunsystemet:

Ikke kendt:

Sjældne tilfælde af

overfølsomhedsreaktioner som fx

angioødem, udslæt og urticaria

Lever og galdeveje:

Ikke almindelig:

Ikke kendt:

Gulsot

Hepatitis, abnorm leverfunktion

Det

reproduktive

system

og

mammae:

Ikke almindelig:

Seksuel dysfunktion, ændret libido

Yderligere information om de individuelle stoffer: Udover ovenfor nævnte bivirkninger for

kombinationspræparatet, kan andre tidligere rapporterede bivirkninger i forbindelse med ét af de

individuelle stoffer være potentielle bivirkninger ved Karvezide. Tabel 2 og 3 viser bivirkningerne af

de individuelle stoffer i Karvezide.

Tabel 2:

Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af

irbesartan

alene

Blod og lymfesystem:

Ikke kendt:

Thrombocytopeni

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet:

Ikke almindelig:

Brystsmerter

Immunsystemet:

Ikke kendt:

Anafylaktisk reaktion/shock

Tabel 3:

Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af

hydrochlorthiazid

alene

Undersøgelser:

Ikke kendt:

Elektrolytforstyrrelser (inklusive

hypokaliæmi og hyponatriæmi, se pkt. 4.4),

hyperurikæmi, glukosuri, hyperglykæmi,

stigning i kolesterol og triglycerider

Hjerte:

Ikke kendt:

Hjertearytmi

Blod og lymfesystem:

Ikke kendt:

Aplastisk anæmi, knoglemarvsdepression,

neutropeni/agranulocytose, hæmolytisk

anæmi, leukopeni, trombocytopeni

Nervesystem:

Ikke kendt:

Svimmelhed, paræstesier, uklarhed,

rastløshed

Øjne:

Ikke kendt:

Forbigående sløret syn, xanthopsia, akut

myopi og sekundært snævervinklet glaukom

Luftveje, thorax og

mediastinum:

Ikke kendt:

Åndenød (inklusive pneumoni og pulmonalt

ødem)

Mave-tarm-kanalen:

Ikke kendt:

pancreatitis, anorexia, diarrhoea,

constipation, gastric irritation, sialadenitis,

loss of appetite

Nyrer og urinveje:

Ikke kendt:

Interstitiel nefritis, nyreinsufficiens

Hud og subkutane væv:

Ikke kendt:

Anafylaktiske reaktioner, toksisk epidermal

nekrolyse, nekrotiserende angitis (vasculitis,

kutan vasculitis), kutan lupus

erythematosus-lignende reaktioner,

reaktivering af kutan lupus erythematosus,

fotosensitivitetsreaktioner, udslæt, urticaria

Knogler, led, muskler og

bindevæv:

Ikke kendt:

Svækkelse, muskelspasmer

Vaskulære sygdomme:

Ikke kendt:

Postural hypotension

Almene symptomer og

Ikke kendt:

Feber

reaktioner på

administrationsstedet:

Lever og galdeveje:

Ikke kendt:

Gulsot (intrahepatisk kolestatisk gulsot)

Psykiske forstyrrelser:

Ikke kendt:

Depression, søvnforstyrrelser

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer (inkl.

cyster og polypper)

Ikke kendt:

Non-melanom hudkræft (basalcellekarcinom

og pladecellekarcinom)

Non-melanom hudkræft: Tilgængelige data fra epidemiologiske studier viser en kumulativ dosis-

afhængig forbindelse mellem hydrochlorthiazid og non-melanom hudkræft (se også pkt. 4.4 og 5.1).

De dosisafhængige bivirkninger med hydrochlorthiazid (specielt elektrolytforstyrrelser) kan øges ved

anvendelse af højere dosis af hydrochlorthiazid.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der foreligger ikke specifikke oplysninger om behandling af overdosering med Karvezide. Patienten

skal monitoreres tæt, og behandlingen skal være symptomatisk og understøttende. Behandlingen

afhænger af, hvor længe det er siden, stoffet blev indtaget og graden af symptomer. Foreslåede tiltag

omfatter induktion af opkastning og/eller gastrisk udskylning. Aktivt kul kan være nyttig til

behandling af overdosering. Serum-elektrolytter og kreatinin monitoreres tæt. Ved hypotension lægges

patienten i rygleje og salt- og væsketilskud administreres straks.

Hypotension og takykardi forventes at være de mest sandsynlige symptomer på irbesartan-

overdosering. Bradykardi kan dog ligeledes forekomme.

På grund af voldsom diurese medfører overdosis af hydrochlorthiazid elektrolyt-depletion

(hypokaliæmi, hypochloræmi, hyponatriæmi) og dehydrering. De mest almindelige tegn og

symptomer på overdosering er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan medføre muskelkramper

og/eller medvirke til kardiel arytmi, som er forbundet med samtidig anvendelse af digitalisglykosider

eller visse antiarytmiske lægemidler.

Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Det er ikke fastlagt i hvor stor udstrækning hydrochlorthiazid

fjernes ved hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: angiotensin-II antagonister, kombinationer.

ATC-kode: C09DA04.

Virkningsmekanisme

Karvezide er en kombination af en angiotensin-II receptorantagonist, irbesartan, og et

thiaziddiuretikum, hydrochlorthiazid. Kombinationen af disse stoffer medfører en større reduktion af

blodtrykket end der opnås med hver komponent alene.

Irbesartan er en potent, oral aktiv, selektiv angiotensin-II receptor (AT

undergruppe) antagonist.

Stoffet antages at blokere alle virkninger af angiotensin-II, som bliver medieret af AT

receptoren,

uafhængigt af angiotensin-II-syntesens kilde eller rute. Den selektive antagonisme mod angiotensin-

II (AT

) receptorerne resulterer i en forhøjelse af plasma-renin- og angiotensin-II-niveauerne og i

nedsat aldosteron i plasma. Serum-kalium påvirkes ikke nævneværdigt, når irbesartan administreres

alene ved de anbefalede doser til patienter, uden udvikling af elektrolytforstyrrelser (se pkt. 4.4

og 4.5). Irbesartan hæmmer ikke ACE (kininase-II), et enzym som producerer angiotensin-II og også

nedbryder bradykinin til inaktive metabolitter. Irbesartan kræver ingen metabolisk aktivering for at

blive aktivt.

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen for thiaziddiuretikas antihypertensive virkning

er ikke afklaret. Thiazider påvirker den renale tubulære mekanisme for elektrolyt-reabsorption og øger

udskillelsen af natrium og chlorid i omtrent ækvivalente mængder. Den diuretiske virkning af

hydrochlorthiazid reducerer plasmavolumen, øger plasma-reninaktiviteten, øger aldosteron-

udskillelsen med heraf følgende øget urinært kalium- og bikarbonat-tab og nedsat serum-kalium.

Samtidig administration af irbesartan ændrer det kalium-tab, der er forbundet med disse diuretika,

formodentligt ved at blokere renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Ved behandling med

hydrochlorthiazid starter diuresen inden for 2 timer og topper efter ca. 4 timer, mens virkningen varer

ved i ca. 6-12 timer.

Kombinationen af hydrochlorthiazid og irbesartan giver en dosisrelateret additiv reduktion af

blodtrykket over hele det terapeutiske dosisinterval for de enkelte lægemidler. Tillæg af 12,5 mg

hydrochlorthiazid til 300 mg irbesartan 1 gang dagligt hos patienter, der ikke er adækvat behandlede

med 300 mg irbesartan alene, medførte yderligere placebo-korrigeret diastolisk blodtryksreduktion ved

laveste måling (24 timer efter dosis) på 6,1 mmHg. Kombinationen af 300 mg irbesartan og 12,5 mg

hydrochlorthiazid medførte en total placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion på op til

13,6/11,5 mmHg.

Begrænsede kliniske data (7 patienter ud af 22) tyder på, at patienter, som ikke er tilstrækkeligt

regulerede med 300 mg/12,5 mg-kombinationen, kan respondere ved dosisøgning til 300/25 mg. Der

er hos disse patienter observeret en øgning i blodtryksreduktionen for såvel systolisk blodtryk (SBP)

som diastolisk blodtryk (DBP) (henholdsvis 13,3 mmHg og 8,3 mmHg).

Dosering 1 gang dagligt med 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid gav en

systolisk/diastolisk gennemsnitlig placebojusteret blodtryksreduktion ved laveste måling (24 timer

efter dosis) på 12,9/6,9 mmHg hos patienter med let til moderat hypertension. Den maksimale effekt

blev opnået efter 3-6 timer. Ved ambulant blodtrykskontrol medførte kombinationen af 150 mg

irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt, en vedvarende reduktion af blodtrykket over

en 24 timers periode med en gennemsnitlig 24 timers placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion

på 15,8/10,0 mmHg. Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt af Karvezide 150 mg

/12,5 mg var 100%, når blodtrykket blev monitoreret ambulant. Forholdet mellem den laveste og den

maksimale effekt var henholdsvis 68% og 76% for Karvezide 150 mg /12,5 mg og Karvezide 300 mg

/12,5 mg, når effekten blev målt med blodtryksmanchet ved kontrolbesøg. Disse 24-timers resultater

blev observeret uden at der opstod overdreven reduktion af blodtrykket på det maksimale niveau. De

er sammenlignelige med den sikre og effektive reduktion af blodtrykket, som opnås med dosering

1 gang dagligt.

Hos patienter, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med 25 mg hydrochlorthiazid alene, gav et tillæg

af irbesartan en yderligere placebo-korrigeret systolisk/diastolisk gennemsnitlig reduktion på

11,1/7,2 mmHg.

Den blodtryksnedsættende effekt af irbesartan i kombination med hydrochlorthiazid viser sig efter

første dosis og varer ved i 1-2 uger, med maksimal effekt efter 6-8 uger. I langsigtede

opfølgningsstudier blev virkningen af irbesartan/hydrochlorthiazid opretholdt i mere end 1 år. Der er

hverken observeret rebound-hypertension for irbesartan eller hydrochlorthiazid. Dette er dog ikke

undersøgt specifikt for Karvezide.

Effekten af en kombinationsbehandling med irbesartan og hydrochlorthiazid på morbiditet og

mortalitet er ikke undersøgt. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at langtidsbehandling med

hydrochlorthiazid reducerer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.

Virkningen af Karvezide afhænger ikke af alder eller køn. Som med andre lægemidler, der påvirker

renin-angiotensinsystemer, har sorte, hypertensive patienter betydelig mindre respons på

enkeltstofbehandling med irbesartan. Når irbesartan administreres samtidig med en lille dosis

hydrochlorthiazid (fx 12,5 mg dagligt), nærmer det antihypertensive respons hos sorte patienter sig

det, der ses hos hvide.

Klinisk virkning og sikkerhed

Et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret, parallelt multicenterforsøg af 8 ugers varighed har

evalueret effekten og sikkerheden af Karvezide som inital behandling ved svær hypertension (defineret

som SeDBT ≥ 110 mmHg). Ialt 697 patienter randomiseredes i forholdet 2:1 til

irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg eller irbesartan 150 mg, og med systematisk titrering

(inden evaluering af respons på den lavere dosis) efter 1 uge til henholdsvis

irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg eller irbesartan 300 mg.

58% af de inkluderede patienter var mænd. Gennemsnitsalderen var 52,5 år; 13% var ≥ 65 år, og kun

2% var ≥ 75 år. 12% af patienterne var diabetikere, 34% var hyperlipidæmiske, og den hyppigste

kardiovaskulære tilstand var stabil angina pectoris hos 3,5% af patienterne.

Det primære formål med forsøget var at sammenligne andelen af patienter hvis SeDBT var

kontrolleret (SeDBT < 90 mmHg) ved Uge 5. 47,2% af patienterne i kombinationsbehandling nåede et

dal-SeDBT < 90 mmHg sammenlignet med 33,2% af patienterne behandlet med irbesartan

(p = 0,0005). Det gennemsnitlige blodtryk ved baseline var ca. 172/113 mmHg i begge

behandlingsgrupper. Faldet i SeSBT/SeDBT ved 5 uger var henholdsvis 30,8/24,0 mmHg og

21,1/19,3 mmHg for irbesartan/hydrochlorothiazid og irbesartan (p < 0,0001).

Typen og forekomsten af de bivirkninger, der er indberettet hos patienter, som har modtaget

behandling med kombinationen, svarede til bivirkningsprofilen for patienter i enkeltstofbehandling.

Der blev under den 8-uger lange behandlingsperiode ikke indberettet tilfælde af syncope i nogen af

behandlingsgrupperne. Henholdsvis 0,6% og 0% af patienterne oplevede hypotension og henholdsvis

2,8% og 3,1% oplevede svimmelhed i ved kombinationsbehandling og enkeltstofbehandling.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

To store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes)) har undersøgt samtidig brug af kombinationen af en ACE-hæmmer og en

angiotensin-II-receptorblokker. ONTARGET var et studie i patienter med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom eller type 2 diabetes mellitus in anamnesen med tegn på en organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie i patienter med type 2 diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studier viser ikke signifikant gavnlig effekt på nyre og/eller kardiovaskulære resultater og

mortalitet, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyreskade og/eller hypotension blev observeret

sammenlignet med monoterapi. Disse resultater er også relevante for andre ACE-hæmmere og

angiotensin-II-receptorblokkere grundet de identiske farmakodynamiske egenskaber.

ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere bør derfor ikke anvendes samtidig hos patienter

med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)

var et studie designet til at undersøge fordele ved at tilføje aliskiren til en standardbehandling med en

ACE-hæmmer eller en angiotensin-II-receptorblokker hos patienter med type 2 diabetes mellitus og

kronisk nyresygdom, kardiovaskulærsygdom eller begge. Studiet blev afsluttet før tid på grund af en

øget risiko for bivirkninger. Kardiovaskulær død og stroke var begge numerisk hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen og bivirkninger og alvorlige bivirkninger (hyperkaliæmi, hypotension

og nedsat nyrefunktion) var hyppigere rapporteret i aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

Non-melanom hudkræft:

Tilgængelige data fra epidemiologiske studier viser en kumulativ dosis- afhængig forbindelse mellem

hydrochlorthiazid og non-melanom hudkræft. Et studie omfattede en

population med 71.533 tilfælde af basalcellekarcinom og 8.629 tilfælde af placecellekarcinom, der

blev matchet med hhv. 1.430.833 og 172,462 forsøgspersoner i kontrolgrupper. Stort forbrug af

hydrochlorthiazid (≥ 50.000 mg kumulativt) var forbundet med en justeret OR-værdi på 1,29 (95 %-

KI: 1,23-1,35) for basalcellekarcinom og på 3,98 (95 %-KI: 3,68-4,31) for pladecellekarcinom. Der

sås en klar kumulativ dosis/respons relation, hvad angår både basalcellekarcinom og

pladecellekarcinom. Et andet studie viste en mulig forbindelse mellem læbekræft (pladecellekarcinom)

og eksponering for hydrochlorthiazid: 633 tilfælde af læbekræft blev matchet med 63.067

forsøgspersoner i kontrolgrupper under anvendelse af en risk set sampling-strategi. Der blev påvist en

kumulativ dosis/respons relation med en justeret OR-værdi på 2,1 (95 %-KI: 1,7-2,6), der steg til OR

3,9 (3,0- 4,9) ved et stort forbrug (~25.000 mg) og OR 7,7 (5,7-10,5) ved den højeste kumulative dosis

(~100.000 mg) (se også pkt. 4.4).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Samtidig administration af hydrochlorthiazid og irbesartan har ingen effekt på de 2 lægemidlers

farmakokinetik.

Absorption

Irbesartan og hydrochlorthiazid er oralt aktive stoffer, som ikke kræver biotransformation for at være

aktive. Ved oral administration af Karvezide er den absolutte orale biotilgængelighed 60-80% for

irbesartan og 50-80% for hydrochlorthiazid. Fødeindtagelse påvirker ikke biotilgængeligheden af

Karvezide. Den maksimale plasmakoncentration optræder i løbet af 1,5-2 timer efter oral

administration af irbesartan og 1-2,5 timer efter administration af hydrochlorthiazid.

Fordeling

Irbesartans plasma-proteinbindingen er ca. 96%, med en ubetydelig binding til cellulære

blodkomponenter. Fordelingsvolumen er 53-93 liter for irbesartan. Hydrochlorthiazid er 68%

proteinbundet i plasma, og dets tilsyneladende fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg.

Linearitet/non-linearitet

Irbesartan udviser lineær og dosisproportionel farmakokinetik i et dosisinterval på 10-600 mg. Der

blev observeret en mindre end proportional øgning af oral absorption ved doser over 600 mg (2 gange

den maksimale anbefalede dosis). Årsagen til dette er ukendt. Total body- og nyreclearance er

henholdsvis 157-176 og 3-3,5 ml/min. Den terminale halveringstid for irbesartan er 11-15 timer.

Steady-state plasmakoncentration nås i løbet af 3 dage efter påbegyndelse af behandling 1 gang

dagligt. Der er set begrænset akkumulering af irbesartan (< 20%) i plasma efter gentagne doseringer, 1

gang dagligt. Der er i en undersøgelse med kvindelige, hypertensive patienter observeret noget højere

plasmakoncentrationer af irbesartan. Der var dog ingen forskel i halveringstid og akkumulering.

Dosisjustering er ikke nødvendig hos kvindelige patienter. Irbesartan AUC- og C

-værdier var også

noget højere hos ældre patienter (≥ 65 år) end hos yngre patienter (18-40 år). Den terminale

halveringstid ændredes dog ikke signifikant. Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter.

Den gennemsnitlige plasmahalveringstid for hydrochlorthiazid angives at være på 5-15 timer.

Biotransformation

Efter oral eller intravenøs administration af

C irbesartan, kan 80-85% af den cirkulerende

radioaktivitet i plasma tilskrives uomdannet irbesartan. Irbesartan omdannes i leveren ved konjugering

som glucuronid og ved oxidation. Den vigtigste cirkulerende metabolit er glucuronidet af irbesartan

(ca. 6%).

In-vitro

undersøgelser viser at irbesartan primært oxideres af cytokrom P450-enzymet

CYP2C9. Isoenzym CYP3A4 har kun ubetydelig effekt.

Elimination

Irbesartan og dets metabolitter udskilles gennem både galde og nyrer. Efter enten oral eller intravenøs

administration af

C irbesartan, genfindes ca. 20% radioaktivitet i urinen og resten i afføringen.

Mindre end 2% af dosis udskilles uomdannet i urinen som irbesartan. Hydrochlorthiazid metaboliseres

ikke, men udskilles hurtigt via nyrerne. Mindst 61% af den orale dosis udskilles uomdannet inden for

24 timer. Hydrochlorthiazid passerer placentabarrieren, men ikke blod/hjernebarrieren, og det

udskilles i modermælk.

Nedsat nyrefunktion

Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med nedsat nyrefunktion

eller i hæmodialyse. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Halveringstiden for hydrochlorthiazid

forlænges til 21 timer hos patienter med kreatininclearance < 20 ml/min.

Nedsat leverfunktion

Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med mild/moderat

cirrhose.

Der er ikke foretaget undersøgelser af patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Irbesartan/hydrochlorthiazid

Potentiel toksicitet for irbesartan/hydrochlorthiazid-kombinationen efter oral administration blev

undersøgt hos rotter og makakaber i studier af op til 6 måneders varighed. Der blev ikke observeret

toksikologiske fund med relevans for human terapeutisk anvendelse.

Følgende ændringer, observeret hos rotter og makakaber, der fik en kombination af

irbesartan/hydrochlorthiazid på 10/10 og 90/90 mg/kg/dag, blev også set ved anvendelse af de

individuelle stoffer og/eller var sekundære til blodtryksnedsættelse (der blev ikke observeret

signifikante toksikologiske interaktioner):

nyreforandringer karakteriseret ved let øgning af serum-urea og kreatinin samt

hyperplasi/hypertrofi af det juxtaglomerulære apparat, hvilket er en direkte konsekvens af

interaktion mellem irbesartan og renin angiotensin systemet;

let fald i erytrocytparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit);

i et 6 måneders toksicitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochlorthiazid 90 mg/kg/dag,

og irbesartan/hydrochlorthiazid 10/10 mg/kg/dag blev der observeret misfarvning, sår og fokal

nekrose af ventrikelslimhinden hos rotter. Disse læsioner blev ikke observeret hos makakaber;

et fald i serum-kalium på grund af hydrochlorthiazid og delvis forebyggelse, når

hydrochlorthiazid blev givet i kombination med irbesartan.

De fleste af de nævnte virkninger synes at være forårsaget af irbesartans farmakologiske aktivitet

(blokering af angiotensin-II-induceret hæmning af reninudskillelse, med stimulation af de

reninproducerende celler). De optræder også med angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Disse

fund synes ikke at have relevans ved anvendelse af terapeutiske doser af irbesartan/hydrochlorthiazid

til mennesker.

Der er ikke set tegn på teratogen effekt hos rotter, der fik kombination af irbesartan og

hydrochlorthiazid i doser, som forårsager maternel toksicitet. Effekten af irbesartan/hydrochlorthiazid

på fertilitet er ikke evalueret i dyrestudier, da der ikke har været tegn på skadelig effekt på fertiliteten

hos dyr eller mennesker med de individuelle stoffer. Derimod har en anden angiotensin-II antagonist

påvirket fertilitetsparametre i dyrestudier, når denne blev givet alene. Disse fund er også observeret

ved lavere doser af denne anden angiotensin-II antagonist, når den blev givet i kombination med

hydrochlorthiazid.

Der var ingen tegn på mutagenicitet eller clastogenicitet med irbesartan/hydrochlorthiazid-

kombinationen. Det karcinogene potentiale af irbesartan og hydrochlorthiazid i kombination er ikke

evalueret i dyrestudier.

Irbesartan

Der var ikke tegn på abnorm systemisk eller målorgan-toksicitet ved klinisk relevante doser. I

prækliniske sikkerhedsstudier medførte store doser irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rotter og

≥ 100 mg/kg/dag hos makakaber) en reduktion i røde blodlegemeparametre (erytrocytter, hæmoglobin,

hæmatokrit). Ved meget store doser (≥ 500 mg/kg/dag) inducerede irbesartan degenerative

forandringer i nyrerne (fx interstitiel nefritis, tubulær udvidelse, basofile tubuli, øgede

plasmakoncentrationer af carbamid og kreatinin) hos rotter og makakaber. Effekten anses for at være

sekundær til den hypotensive effekt af lægemidlet, som medfører nedsat renal perfusion. Derudover

inducerede irbesartan hyperplasi/hypertrofi af de juxtaglomerulære celler (hos rotter ved

≥ 90 mg/kg/dag, hos makakaber ved ≥ 10 mg/kg/dag). Alle disse ændringer ansås for at være

forårsaget af irbesartans farmakologiske virkning. Ved terapeutiske doser af irbesartan til mennesker,

synes hyperplasi/hypertrofi af de renale juxtaglomerulære celler ikke at have nogen relevans.

Der var ingen tegn på mutagenicitet, clastogenicitet eller karcinogenecitet.

Fertilitet og reproduktionsevne blev ikke påvirket ved studier af han- og hunrotter, selv ved orale doser

af irbesartan, der fremkaldte nogen toksicitet hos forældrene (fra 50-650 mg/kg/dag), herunder

mortalitet ved den højeste dosis. Der blev ikke observeret signifikante forandringer af antallet af

corpora lutea, implantater eller levende fostre. Irbesartan påvirkede ikke overlevelse, udvikling eller

reproduktion af afkommet. Dyrestudier indikerer, at radioaktivt mærket irbesartan kan påvises i rotte-

og kaninfostre. Irbesartan udskilles i mælken hos diegivende rotter.

I dyrestudier med irbesartan sås forbigående toksisk effekt (øget nyrebækkenkavitation, hydroureter

eller subkutant ødem) hos rottefostre. Denne toksiske effekt forsvandt efter fødslen. Hos kaniner sås

abort eller tidlig resorption ved doser, som forårsagede signifikant maternel toksicitet, inklusive

mortalitet. Der blev ikke observeret teratogen effekt hos hverken rotter eller kaniner.

Hydrochlorthiazid

Selvom der er fundet modstridende resultater vedrørende genotoksisk eller karcinogen effekt, har det,

på trods af et stort humant materiale, ikke været muligt at påvise en sammenhæng mellem anvendelse

af hydrochlorthiazid og en stigning i antallet af neoplasmer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Hypromellose

Silica

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Lactosemonohydrat

Hypromellose

Titaniumdioxid (E 171)

Macrogol 3000

Rød og gul jernoxid

Carnaubavoks.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Kartoner med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 28 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 30 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 56 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 84 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 90 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 98 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 56 x 1 tablet i PVC/PVDC/perforerede aluminiumblistere med enkeltdosis.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie

F-75008 Paris - Frankrig

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/98/085/016-020

EU/1/98/085/022

EU/1/98/085/030

EU/1/98/085/033

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 16. oktober 1998

Dato for seneste fornyelse: 16. oktober 2008

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Karvezide 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 300 mg irbesartan og 25 mg hydrochlorthiazid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukken tablet indeholder 53,3 mg lactose (som lactosemonohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Lyserød, bikonveks, oval, med et hjerte præget på den ene side, og nummeret 2788 præget på den

anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

Denne faste dosiskombination er indiceret til voksne patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres

adækvat med irbesartan eller hydrochlorthiazid alene (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Dosering

Karvezide kan administreres 1 gang dagligt med eller uden samtidig fødeindtagelse.

Dosistitrering af de enkelte komponenter (dvs. irbesartan og hydrochlorthiazid) kan anbefales.

Når en direkte ændring fra monoterapi til de faste kombinationer påtænkes, bør følgende retningslinjer

overvejes:

Karvezide 150 mg/12,5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres

tilstrækkeligt med hydrochlorthiazid eller irbesartan 150 mg alene;

Karvezide 300 mg/12,5 mg kan gives til patienter, der er utilstrækkeligt regulerede med

irbesartan 300 mg eller med Karvezide 150 mg/12,5 mg.

Karvezide 300 mg/25 mg kan gives til patienter, der er utilstrækkeligt regulerede med

Karvezide 300 mg /12,5 mg.

Højere doser end 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt frarådes.

Om nødvendigt kan Karvezide kombineres med andre antihypertensiva (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Særlige patientgrupper

Nedsat nyrefunktion

På grund af hydrochlorthiazid-komponenten anbefales Karvezide ikke til patienter med alvorlig

nyreinsufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min). Loop-diuretika er at foretrække frem for thiazider

til denne patientgruppe. Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat nyrefunktion, hvis

den renale kreatinin-clearance er

30 ml/min (se pkt. 4.3 og 4.4).

Nedsat leverfunktion

Karvezide er ikke indiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion. Thiazider skal anvendes med

forsigtighed til patienter med leverfunktionsnedsættelse. Dosisjustering af Karvezide til patienter med

mild eller moderat leverfunktionsnedsættelse er ikke nødvendig (se pkt. 4.3).

Ældre personer

Dosisjustering af Karvezide til ældre personer er ikke nødvendig.

Pædiatrisk population

Karvezide frarådes til behandling af børn og unge, da sikkerhed og virkning ikke er klarlagt. Der

foreligger ingen data.

Administration

Til oral brug.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1 eller over for andre sulfonamidderivater (hydrochlorthiazid er et sulfonamidderivat)

Graviditet i 2. eller 3. trimester (se pkt. 4.4 og 4.6)

Alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance < 30 ml/min)

Refraktær hypokaliæmi, hypercalcæmi

Alvorlig leverfunktionsnedsættelse, biliær cirrhose og cholestase

Samtidig behandling med Karvezide og aliskiren-holdige lægemidler er kontraindiceret til

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed

(GFR) < 60 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hypotension - patienter med hypovolæmi: Karvezide er kun sjældent blevet associeret med

symptomatisk hypotension hos hypertensive patienter uden andre risikofaktorer for hypotension.

Symptomatisk hypotension kan forventes at optræde hos patienter med hypovolæmi og/eller

hyponatriæmi forårsaget af kraftig diuretisk behandling, nedsat saltindtag gennem kosten, diarré eller

opkastning. Sådanne tilstande skal korrigeres inden påbegyndelse af behandling med Karvezide.

Renal arteriestenose - renovaskulær hypertension: Der er øget risiko for alvorlig hypotension og

nyreinsufficiens, hvis patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose af arterien til den eneste

fungerende nyre behandles med angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II

receptor-antagonister. Selvom dette ikke er dokumenteret for Karvezide, kan der forventes en

tilsvarende effekt.

Nedsat nyrefunktion og nyretransplantation: Når Karvezide anvendes til patienter med nedsat

nyrefunktion, anbefales periodisk monitorering af serum-kalium, serum-kreatinin og serum-urinsyre-

niveauer. Der er ingen erfaring med administration af Karvezide til nyligt nyretransplanterede

patienter. Karvezide må ikke anvendes til patienter med alvorlig nyrefunktionsnedsættelse

(kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Der kan forekomme thiaziddiuretika-associeret azotæmi

hos patienter med nedsat nyrefunktion. Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med

nedsat nyrefunktion, hvis kreatininclearance er ≥ 30 ml/min. Dog skal denne faste dosis-kombination

gives med forsigtighed til patienter med mildt til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

≥ 30 ml/min, men < 60 ml/min).

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS): Der er evidens for, at samtidig

brug af ACE-hæmmere, angiotensin-II-receptorblokkere eller aliskiren øger risikoen for hypotension,

hyperkaliæmi og nedsætter nyrefunktionen (inklusive akut nyresvigt). Dobbelt hæmning af RAAS ved

kombination af ACE-hæmmere, angiotensin-II-receptorblokkere eller aliskiren anbefales derfor ikke

(se pkt. 4.5 og 5.1). Hvis behandling med dobbelt hæmning anses for absolut nødvendig, bør det kun

udføres under overvågning af specialister og være underlagt hyppig tæt overvågning af

nyrefunktionen, elektrolytter og blodtryk. ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere bør ikke

amvendes samtidig hos patienter med diabetisk nefropati.

Nedsat leverfunktion: Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion

eller progressiv leversygdom, da mindre ændringer af væske- og elektrolytbalancen kan fremskynde

hepatisk koma. Der er ingen klinisk erfaring med Karvezide hos patienter med nedsat leverfunktion.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: Som ved behandling med andre

vasodilatorer skal der udvises ekstra forsigtighed hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose

eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Primær aldosteronisme: Patienter med primær aldosteronisme responderer generelt ikke på

antihypertensive stoffer, der virker gennem hæmning af renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes

brug af Karvezide.

Metabolisk og endokrin virkning: Thiazidbehandling kan svække glukosetolerancen. Hos

diabetespatienter kan være nødvendig at justere dosis af insulin og af orale hypoglykæmiske

lægemidler. Latent diabetes mellitus kan blive manifest under thiazidbehandling.

Thiazidbehandling er associeret med forhøjede kolesterol- og triglycerid-niveauer, Der er dog

rapporteret minimal eller ingen effekt ved en dosis på 12,5 mg som findes i Karvezide.

Der kan forekomme hyperurikæmi, eller regulær urinsyregigt kan blive fremskyndet, hos visse

patienter i thiazidbehandling.

Elektrolytforstyrrelser: Som for alle patienter i diuretisk behandling, skal der med passende

mellemrum foretages periodisk kontrol af serum-elektrolytter.

Thiazider, inklusive hydrochlorthiazid, kan medføre væske- eller elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi,

hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose). Advarselstegn på væske- eller elektrolytforstyrrelser kan

være mundtørhed, tørst, svækkelse, sløvhed, døsighed, rastløshed, muskelsmerter eller kramper,

muskulær træthed, hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale forstyrrelser, såsom kvalme og

opkastning.

Selvom thiaziddiuretika kan udvikle hypokaliæmi, kan samtidig behandling med irbesartan reducere

diuretika-induceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrhose,

patienter med hyppig vandladning, patienter der indtager utilstrækkelig mængde elektrolytter oralt, og

hos patienter i samtidig behandling med kortikosteroider eller ACTH. Omvendt kan der opstå

hyperkaliæmi på grund af irbesartankomponenten i Karvezide. Det er især tilfældet ved

nyrefunktionsnedsættelse og/eller hjertesygdom og diabetes mellitus. Adækvat monitorering af serum-

kalium anbefales hos patienter i risikogruppen. Kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud eller

kaliumholdige saltsubstitutioner skal derfor gives med forsigtighed sammen med Karvezide (se

pkt. 4.5).

Der er ingen tegn på, at irbesartan reducerer eller forebygger diuretika-induceret hyponatriæmi.

Kloridmangel er generelt beskeden og kræver normalt ingen behandling.

Thiazider kan sænke urin-calciumudskillelsen og forårsage intermitterende og let forhøjelse af serum-

calcium uden kendte forstyrrelser af calciummetabolismen. Markant hypercalcæmi kan være tegn på

skjult hyperparathyreoidisme. Thiazidbehandling skal seponeres, før parathyreoideafunktionen

undersøges.

Der er ved behandling med thiazider påvist øget urinudskillelse af magnesium, som kan medføre

hypomagnesiæmi.

Lithium: Kombination af lithium og Karvezide frarådes (se pkt. 4.5).

Doping-test: Indholdet af hydrochlorthiazid i dette lægemiddel kan medføre et positivt fund ved en

Doping-test.

Generelt: Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af renin-

angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet (fx patienter med alvorlig hjerteinsufficiens eller

underliggende nyresygdom, inklusive nyrearteriestenose), er behandling med angiotensin-

konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptorantagonister, der påvirker dette system,

blevet forbundet med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde akut nyresvigt (se pkt.

4.5). Ved behandling med et antihypertensivt stof kan en voldsom sænkning af blodtrykket hos

patienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom medføre myokardieinfarkt

eller slagtilfælde.

Der kan forekomme overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid hos patienter med eller uden

allergisk eller bronkial astma-anamnese. Sandsynligheden er dog større hos patienter med allergisk

eller bronkial astma-anamnese.

Der er rapporteret exacerbation eller provokation af systemisk lupus erythematosus ved brug af

thiaziddiuretika.

Der er rapporteret fotosensitivitetsreaktioner med thiazid-diuretika (se pkt. 4.8). Det anbefales at

stoppe behandlingen, hvis fotosensitivitetsreaktioner opstår under behandlingen. Hvis det er

nødvendigt at genoptage diuretika-behandlingen, anbefales det at beskytte udsatte områder mod for sol

og kunstige UVA-stråler.

Graviditet: Behandling med Angiotensin II-Receptor-Antagonister (AIIRAer) bør ikke påbegyndes

under graviditet. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv

behandling hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat

behandling med AIIRA skønnes nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRA

seponeres øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes (se

pkt. 4.3 og 4.6).

Akut myopi og sekundært snævervinklet glaukom: Brug af lægemidler, der indeholder sulfonamid eller et

sulfonamidderivat, kan medføre en idiosynkratiske reaktion, som kan forårsage

forbigående myopi og

akut snævervinklet glaukom. Selvom hydrochlorthiazid er et sulfonamid, er der kun rapporteret om

isolerede tilfælde af akut snævervinklet glaukom med hydrochlorthiazid. Symptomerne omfatter akut

synsnedsættelse eller øjensmerter og opstår typisk inden for timer til uger efter behandlingsstart.

Ubehandlet akut snævervinklet glaukom kan medføre permanent synstab. Primær behandling er

seponering af lægemidlet så hurtigt som muligt. Øjeblikkelig lægehjælp eller operation kan overvejes,

hvis det intraokulære tryk ikke kommer under kontrol. Risikofaktorer for at udvikle akut

snævervinklet glaukom kan omfatte allergi over for sulfonamider eller antibiotika i anamnesen (se

pkt. 4.8).

Lactose: Patienter med arvelig galactoseintolerans, total laktasemangel eller glukose-galaktose

malabsorption bør ikke tage dette lægemiddel.

Non-melanom hudkræft

I to epidemiologiske studier baseret på det danske Cancerregister er der observeret øget risiko for

non-melanom hudkræft (basalcellekarcinom og pladecellekarcinom) ved en stigende kumulativ dosis

af hydrochlorthiazid. Hydrochlorthiazids fotosensibiliserende virkning kan være en mulig mekanisme i

forhold til non-melanom hudkræft.

Patienter, der tager hydrochlorthiazid, skal informeres om risikoen for non-melanom hudkræft og have

at vide, at de skal tjekke deres hud regelmæssigt for nye læsioner og straks kontakte lægen, hvis de

observerer mistænkelige hudlæsioner. For at minimere risikoen for hudkræft bør patienterne rådes til

at træffe forebyggende foranstaltninger som f.eks. at begrænse eksponeringen for sollys og UV-stråler

og, ved eksponering, at sørge for tilstrækkelig beskyttelse. Mistænkelige hudlæsioner bør straks

undersøges, herunder eventuelt ved hjælp af histologisk biopsianalyse. Det kan også være nødvendigt

at genoverveje, om hydrochlorthiazid bør anvendes hos patienter, der tidligere har haft non-melanom

hudkræft (se også pkt. 4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre antihypertensive stoffer: Karvezides antihypertensive virkning kan øges ved samtidig

administration af andre antihypertensive stoffer. Irbesartan og hydrochlorthiazid (i doser på op til

300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid) er administreret samtidig med andre antihypertensive

stoffer, inklusive calcium-blokkere og beta-adrenerge blokkere, uden problemer. Forudgående

behandling med store doser diuretika kan resultere i hypovolæmi og risiko for hypotension, når der

påbegyndes behandling med irbesartan med eller uden thiaziddiuretika (se pkt. 4.4).

Aliskiren-holdige lægemidler eller ACE-hæmmere: Data fra kliniske studier viser, at dobbelt hæmning

af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) ved samtidig brug af ACE-hæmmere, angiotensin

II-receptorblokkere eller aliskiren er forbundet med en højere frekvens af bivirkninger såsom

hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug

af et enkelt RAAS-virkende stof (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lithium: Der er blevet rapporteret reversibel øgning af serum-lithiumkoncentrationer og toksicitet ved

samtidig administration af lithium og angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Med irbesartan er

en lignende effekt hidtil kun rapporteret i meget sjældne tilfælde. Derudover reducerer thiazider

nyreclearance af lithium og dermed øges risikoen for lithium toksicitet ved behandling med Karvezide.

Derfor frarådes kombination af lithium og Karvezide (se pkt. 4.4). Såfremt samtidig administration

skønnes nødvendig, anbefales det at kontrollere serum-lithiumværdier omhyggeligt.

Lægemidler, der påvirker kalium: Den kalium-depleterende virkning af hydrochlorthiazid dæmpes af

irbesartans kalium-besparende effekt. En sådan indvirkning af hydrochlorthiazid på serum-kalium kan

dog forventes at blive forstærket af andre stoffer associeret med kaliumtab og hypokaliæmi (fx andre

kalium-diuretika, laxantia, amphotericin, carbenoxolon, penicillin G natrium). Baseret på erfaringer

med andre præparater, som dæmper renin-angiotensinsystemet, har det omvendt vist sig, at samtidig

brug af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger eller andre

præparater, der kan øge serum-kalium, fx heparinnatrium, kan øge serum-kalium. For risikopatienter

anbefales tilstrækkelig monitorering af serum-kalium (se pkt. 4.4).

Lægemidler, der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser: Det anbefales at måle serum-kalium periodisk,

når Karvezide administreres sammen med lægemidler, der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser

(fx digitalis glykosider, antiarytmika).

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler: Når angiotensin II-antagonister administreres samtidig

med nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (fx selektive COX-2-hæmmere, acetylsalicylsyre

(> 3 g/dag) og non-selektive NSAID) kan den antihypertensive virkning svækkes.

Som det er tilfældet med ACE-hæmmere, kan samtidig anvendelse af angiotensin II-antagonister og

NSAID medføre øget risiko for forværring af nyrefunktionen, herunder muligt akut nyresvigt samt

øgning af serum-kalium. Det gælder især hos patienter som i forvejen har dårlig nyrefunktion. Der skal

udvises forsigtighed, når denne kombination anvendes, især hos ældre. Patienterne skal være

tilstrækkeligt hydrerede. Det bør overvejes at monitorere nyrefunktionen efter samtidig behandling er

initieret og periodisk derefter.

Yderligere information om irbesartaninteraktioner: Irbesartans farmakokinetik er i kliniske forsøg ikke

blevet påvirket af hydrochlorthiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsageligt af CYP2C9 og i mindre

udstrækning ved glucuronidering. Der er ikke observeret signifikante farmakokinetiske eller

farmakodynamiske interaktioner ved samtidig administration af irbesartan og warfarin, et lægemiddel

som metaboliseres af CYP2C9. Effekten af CYP2C9-induktorer, som fx rifampicin på irbesartans

farmakokinetik er ikke evalueret. Digoxins farmakokinetik blev ikke ændret ved samtidig

administration af irbesartan.

Yderligere information om hydrochlorthiazids interaktioner: Ved samtidig administration kan følgende

stoffer give anledning til interaktioner med thiaziddiuretika:

Alkohol:

Der kan forekomme forstærket ortostatisk hypotension;

Antidiabetika (orale stoffer og insuliner):

Det kan være nødvendigt at dosisjustere den antidiabetiske

behandling (se pkt. 4.4);

Colestyramin og colestipolresiner:

Absorption af hydrochlorthiazid nedsættes ved tilstedeværelse af

anione resiner. Karvezide bør tages mindst en time før eller fire timer efter disse lægemidler;

Kortikosteroider, ACTH:

Elektrolytdepletion, specielt hypokaliæmi, kan forstærkes;

Digitalisglykosider:

Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi øger forekomsten af

digitalisinducerede kardielle arytmier (se pkt. 4.4);

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler:

Administration af et non-steroidt antiinflammatorisk

lægemiddel kan reducere den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af thiaziddiuretika

hos nogle patienter;

Pressoraminer

(fx noradrenalin

:

Virkningen af pressoraminer kan nedsættes, men ikke tilstrækkeligt

til at udelukke deres anvendelse;

Nondepolariserende skelet/muskel-relaksanter

(fx tubocurarin

:

Virkningen af nondepolariserende

skelet/muskel-relaxanter kan forstærkes af hydrochlorthiazid;

Lægemidler mod arthritis urica:

Det kan være nødvendigt at justere dosis af lægemidler mod arthritis

urica, da hydrochlorthiazid kan øge niveauet af urinsyre i serum. Det kan være nødvendigt at øge dosis

af probenecid eller sulfinpyrazon. Samtidig administration af thiaziddiuretika kan øge hyppigheden af

overfølsomhedsreaktioner over for allupurinol;

Calciumsalte:

Thiaziddiuretika kan øge serum-calcium niveauet på grund af nedsat udskillelse. Hvis

der gives calciumsupplement eller calciumsparende lægemiddel (fx D-vitamin), skal serum-calcium

måles, og calcium-dosis justeres herefter;

Carbamazepin:

Samtidig brug af carbamazepin og hydrochlorthiazid har været forbundet med risiko

for symptomatisk hyponatriæmi. Elektrolytter bør monitoreres ved samtidig brug. Hvis det er muligt,

bør der anvendes diuretika af en anden klasse;

Andre interaktioner:

Den hyperglykæmiske effekt af beta-blokkere og diazoxid forstærkes af

thiazider. Antikolinerge stoffer (fx atropin, biperiden) kan øge biotilgængeligheden af thiaziddiuretika

ved at nedsætte den gastrointestinale bevægelighed og ventrikeltømningshastigheden. Thiazider kan

øge risikoen for bivirkninger forårsaget af amantidin. Thiazider kan reducere nyreudskillelsen af

cytotoksiske stoffer (f.x cyclophosphamid, methotrexat) og forstærke deres myelosuppressive effekt.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRAer)

AIIRAer bør ikke anvendes under graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). Anvendelsen af AIIRA er

kontraindiceret under graviditetens anden og tredje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

Epidemiologiske data vedrørende risikoen for teratogenicitet efter anvendelse af ACE-hæmmere under

graviditetens første trimester er ikke entydige. Imidlertid kan en lille øget risiko ikke udelukkes. Der

findes ingen kontrollerede epidemiologiske data vedrørende risikoen med Angiotensin II-Receptor-

Antagonister (AIIRAer), men lignende risici kan findes for denne lægemiddelgruppe. Patienter, der

planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen

for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat behandling med AIIRAer skønnes

nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRAer seponeres øjeblikkeligt, og hvis

det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes.

Det er kendt, at eksponering for behandling med AIIRA under andet og tredje trimester kan inducere

human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, hæmning af kraniets knogledannelse) og

neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkalæmi) (se pkt. 5.3).

Hvis der er givet AIIRAer under graviditetens andet trimester, anbefales ultralydskontrol af

nyrefunktionen og kraniet.

Spædbørn, hvis mødre har taget AIIRAer skal observeres omhyggeligt for hypotension (se pkt. 4.3

og 4.4).

Hydrochlorthiazid

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af hydrochlorthiazid til gravide kvinder, særligt i første

trimester. Data fra dyrestudier er utilstrækkelige. Hydrochlorthiazid passerer placenta. Baseret på

hydrochlorthiazids farmakologiske virkningsmekanisme kan brugen i andet og tredje trimester

kompromittere den føto-placentale perfusion og forårsage føtale og neonatale effekter, såsom icterus,

forstyrrelse i elektrolytbalancen og trombocytopeni.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til gestationelt ødem, gestationel hypertension eller præeklampsi

på grund af risiko for nedsat plasmavolumen og hypoperfusion af placenta uden en gavnlig effekt på

sygdomsforløbet.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til essentiel hypertension hos gravide kvinder, undtagen i sjældne

tilfælde, hvor ingen anden behandling kan anvendes.

Karvezide indeholder hydrochlorthiazid og kan derfor ikke anbefales under graviditetens første

trimester. Forud for planlagt graviditet skal der skiftes til anden hensigtsmæssig behandling.

Amning

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRAer)

Da der ikke foreligger oplysninger om anvendelse af Karvezide under amning, frarådes brugen af

Karvezide, og andre behandlinger med en mere veletableret sikkerhedsprofil for anvendelse under

amning foretrækkes. Dette gælder især ved amning af nyfødte eller for tidligt fødte børn.

Det er ukendt, om irbesartan eller dets metabolitter udskilles i human mælk.

De tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra rotteforsøg viser, at irbesartan eller dets

metabolitter udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for detaljer).

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid udskilles i små mængder i human mælk. Thiazider i høje doser, som forårsager

kraftig diurese, kan hæmme mælkeproduktionen. Anvendelse af Karvezide i ammeperioden frarådes.

Hvis Karvezide anvendes i ammeperioden, bør dosis være så lav som muligt.

Fertilitet:

Irbesartan påvirkede ikke fertiliteten hos behandlede rotter eller deres afkom i doser op til det niveau,

der fremkaldte de første tegn på toksicitet hos forældrene (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

På baggrund af de farmakodynamiske egenskaber er det usandsynligt, at Karvezide vil påvirke evnen

til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Ved bilkørsel eller betjening af maskiner, skal der tages

hensyn til, at der kan opstå svimmelhed eller træthed under behandling.

4.8

Bivirkninger

Kombination af irbesartan/hydrochlorthiazid

Blandt 898 hypertensive patienter, der fik forskellige doser af irbesartan/hydrochlorthiazid (interval:

37,5 mg/6,25 mg til 300 mg/25 mg) i placebokontrollerede forsøg, oplevede 29,5% af patienterne

bivirkninger. De hyppigst rapporterede bivirkninger var svimmelhed (5,6%), træthed (4,9%),

kvalme/opkastning (1,8%) og unormal vandladning (1,4%). Desuden blev også øget blodurinstof

(2,3%), kreatinkinase (1,7%) og kreatinin (1,1%) hyppigt rapporteret i forsøgene.

Tabel 1 viser hyppigheden af bivirkninger rapporteret efter markedsføring og bivirkninger observeret i

placebokontrollerede studier.

Hyppigheden af uønskede hændelser anført nedenfor defineres i henhold til følgende konventioner:

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100);

sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Tabel 1:

Bivirkninger fra placebokontrollerede studier, og bivirkninger rapporteret efter

markedsføring

Undersøgelser:

Almindelig:

Øget serum carbamid, kreatinin og

kreatinkinase

Ikke almindelig:

Fald i serum kalium og natrium

Hjerte:

Ikke almindelige:

Synkope, hypotension, takykardi, ødem

Nervesystemet:

Almindelig:

Svimmelhed

Ikke almindelig:

Ortostatisk svimmelhed

Ikke kendt:

Hovedpine

Øre og labyrint:

Ikke kendt:

Tinnitus

Luftveje, thorax og

mediastinum:

Ikke kendt:

Hoste

Mave-tarm-kanalen:

Almindelig:

Kvalme/opkastning

Ikke almindelig:

Diarré

Ikke kendt:

Dyspepsi, smagsforstyrrelse

Nyrer og urinveje:

Almindelig:

Abnorm vandladning

Ikke kendt:

Nedsat nyrefunktion inklusive isolerede

tilfælde af nyresvigt hos risikopatienter

(se pkt. 4.4)

Knogler, led, muskler og

bindevæv:

Ikke almindelig:

Hævelse af ekstremiteter

Ikke kendt:

artralgi, myalgi

Metabolisme og ernæring:

Ikke kendt:

Hyperkalæmi

Vaskulære sygdomme:

Ikke almindelig:

Rødme

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet:

Almindelig:

Træthed

Immunsystemet:

Ikke kendt:

Sjældne tilfælde af

overfølsomhedsreaktioner som fx

angioødem, udslæt og urticaria

Lever og galdeveje:

Ikke almindelig:

Ikke kendt:

Gulsot

Hepatitis, abnorm leverfunktion

Det

reproduktive

system

og

mammae:

Ikke almindelig:

Seksuel dysfunktion, ændret libido

Yderligere information om de individuelle stoffer: Udover ovenfor nævnte bivirkninger for

kombinationspræparatet, kan andre tidligere rapporterede bivirkninger i forbindelse med ét af de

individuelle stoffer være potentielle bivirkninger ved Karvezide. Tabel 2 og 3 viser bivirkningerne af

de individuelle stoffer i Karvezide.

Tabel 2:

Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af

irbesartan

alene

Blod og lymfesystem:

Ikke kendt:

Thrombocytopeni

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet:

Ikke almindelig:

Brystsmerter

Immunsystemet:

Ikke kendt:

Anaphylactic reaction including

anaphylactic shock

Tabel 3:

Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af

hydrochlorthiazid

alene

Undersøgelser:

Ikke kendt:

Elektrolytforstyrrelser (inklusive

hypokaliæmi og hyponatriæmi, se pkt. 4.4),

hyperurikæmi, glukosuri, hyperglykæmi,

stigning i kolesterol og triglycerider

Hjerte:

Ikke kendt:

Hjertearytmi

Blod og lymfesystem:

Ikke kendt:

Aplastisk anæmi, knoglemarvsdepression,

neutropeni/agranulocytose, hæmolytisk

anæmi, leukopeni, trombocytopeni

Nervesystem:

Ikke kendt:

Svimmelhed, paræstesier, uklarhed,

rastløshed

Øjne:

Ikke kendt:

Forbigående sløret syn, xanthopsia, akut

myopi og sekundært snævervinklet glaukom

Luftveje, thorax og

mediastinum:

Ikke kendt:

Åndenød (inklusive pneumoni og pulmonalt

ødem)

Mave-tarm-kanalen:

Ikke kendt:

pancreatitis, anorexia, diarrhoea,

constipation, gastric irritation, sialadenitis,

loss of appetite

Nyrer og urinveje:

Ikke kendt:

Interstitiel nefritis, nyreinsufficiens

Hud og subkutane væv:

Ikke kendt:

Anafylaktiske reaktioner, toksisk epidermal

nekrolyse, nekrotiserende angitis (vasculitis,

kutan vasculitis), kutan lupus

erythematosus-lignende reaktioner,

reaktivering af kutan lupus erythematosus,

fotosensitivitetsreaktioner, udslæt, urticaria

Knogler, led, muskler og

bindevæv:

Ikke kendt:

Svækkelse, muskelspasmer

Vaskulære sygdomme:

Ikke kendt:

Postural hypotension

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet:

Ikke kendt:

Feber

Lever og galdeveje:

Ikke kendt:

Gulsot (intrahepatisk kolestatisk gulsot)

Psykiske forstyrrelser:

Ikke kendt:

Depression, søvnforstyrrelser

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer (inkl.

cyster og polypper)

Ikke kendt:

Non-melanom hudkræft (basalcellekarcinom

og pladecellekarcinom)

Non-melanom hudkræft: Tilgængelige data fra epidemiologiske studier viser en kumulativ dosis-

afhængig forbindelse mellem hydrochlorthiazid og non-melanom hudkræft (se også pkt. 4.4 og 5.1).

De dosisafhængige bivirkninger med hydrochlorthiazid (specielt elektrolytforstyrrelser) kan øges ved

anvendelse af højere dosis af hydrochlorthiazid.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9

Overdosering

Der foreligger ikke specifikke oplysninger om behandling af overdosering med Karvezide. Patienten

skal monitoreres tæt, og behandlingen skal være symptomatisk og understøttende. Behandlingen

afhænger af, hvor længe det er siden, stoffet blev indtaget og graden af symptomer. Foreslåede tiltag

omfatter induktion af opkastning og/eller gastrisk udskylning. Aktivt kul kan være nyttig til

behandling af overdosering. Serum-elektrolytter og kreatinin monitoreres tæt. Ved hypotension lægges

patienten i rygleje og salt- og væsketilskud administreres straks.

Hypotension og takykardi forventes at være de mest sandsynlige symptomer på irbesartan-

overdosering. Bradykardi kan dog ligeledes forekomme.

På grund af voldsom diurese medfører overdosis af hydrochlorthiazid elektrolyt-depletion

(hypokaliæmi, hypochloræmi, hyponatriæmi) og dehydrering. De mest almindelige tegn og

symptomer på overdosering er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan medføre muskelkramper

og/eller medvirke til kardiel arytmi, som er forbundet med samtidig anvendelse af digitalisglykosider

eller visse antiarytmiske lægemidler.

Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Det er ikke fastlagt i hvor stor udstrækning hydrochlorthiazid

fjernes ved hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: angiotensin-II antagonister, kombinationer.

ATC-kode: C09DA04.

Virkningsmekanisme

Karvezide er en kombination af en angiotensin-II receptorantagonist, irbesartan, og et

thiaziddiuretikum, hydrochlorthiazid. Kombinationen af disse stoffer medfører en større reduktion af

blodtrykket end der opnås med hver komponent alene.

Irbesartan er en potent, oral aktiv, selektiv angiotensin-II receptor (AT

undergruppe) antagonist.

Stoffet antages at blokere alle virkninger af angiotensin-II, som bliver medieret af AT

receptoren,

uafhængigt af angiotensin-II-syntesens kilde eller rute. Den selektive antagonisme mod angiotensin-

II (AT

) receptorerne resulterer i en forhøjelse af plasma-renin- og angiotensin-II-niveauerne og i

nedsat aldosteron i plasma. Serum-kalium påvirkes ikke nævneværdigt, når irbesartan administreres

alene ved de anbefalede doser til patienter, uden udvikling af elektrolytforstyrrelser (se pkt. 4.4

og 4.5). Irbesartan hæmmer ikke ACE (kininase-II), et enzym som producerer angiotensin-II og også

nedbryder bradykinin til inaktive metabolitter. Irbesartan kræver ingen metabolisk aktivering for at

blive aktivt.

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen for thiaziddiuretikas antihypertensive virkning

er ikke afklaret. Thiazider påvirker den renale tubulære mekanisme for elektrolyt-reabsorption og øger

udskillelsen af natrium og chlorid i omtrent ækvivalente mængder. Den diuretiske virkning af

hydrochlorthiazid reducerer plasmavolumen, øger plasma-reninaktiviteten, øger aldosteron-

udskillelsen med heraf følgende øget urinært kalium- og bikarbonat-tab og nedsat serum-kalium.

Samtidig administration af irbesartan ændrer det kalium-tab, der er forbundet med disse diuretika,

formodentligt ved at blokere renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Ved behandling med

hydrochlorthiazid starter diuresen inden for 2 timer og topper efter ca. 4 timer, mens virkningen varer

ved i ca. 6-12 timer.

Kombinationen af hydrochlorthiazid og irbesartan giver en dosisrelateret additiv reduktion af

blodtrykket over hele det terapeutiske dosisinterval for de enkelte lægemidler. Tillæg af 12,5 mg

hydrochlorthiazid til 300 mg irbesartan 1 gang dagligt hos patienter, der ikke er adækvat behandlede

med 300 mg irbesartan alene, medførte yderligere placebo-korrigeret diastolisk blodtryksreduktion ved

laveste måling (24 timer efter dosis) på 6,1 mmHg. Kombinationen af 300 mg irbesartan og 12,5 mg

hydrochlorthiazid medførte en total placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion på op til

13,6/11,5 mmHg.

Begrænsede kliniske data (7 patienter ud af 22) tyder på, at patienter, som ikke er tilstrækkeligt

regulerede med 300 mg/12,5 mg-kombinationen, kan respondere ved dosisøgning til 300/25 mg. Der

er hos disse patienter observeret en øgning i blodtryksreduktionen for såvel systolisk blodtryk (SBP)

som diastolisk blodtryk (DBP) (henholdsvis 13,3 mmHg og 8,3 mmHg).

Dosering 1 gang dagligt med 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid gav en

systolisk/diastolisk gennemsnitlig placebojusteret blodtryksreduktion ved laveste måling (24 timer

efter dosis) på 12,9/6,9 mmHg hos patienter med let til moderat hypertension. Den maksimale effekt

blev opnået efter 3-6 timer. Ved ambulant blodtrykskontrol medførte kombinationen af 150 mg

irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt, en vedvarende reduktion af blodtrykket over

en 24 timers periode med en gennemsnitlig 24 timers placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion

på 15,8/10,0 mmHg. Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt af Karvezide 150 mg

/12,5 mg var 100%, når blodtrykket blev monitoreret ambulant. Forholdet mellem den laveste og den

maksimale effekt var henholdsvis 68% og 76% for Karvezide 150 mg /12,5 mg og Karvezide 300 mg

/12,5 mg, når effekten blev målt med blodtryksmanchet ved kontrolbesøg. Disse 24-timers resultater

blev observeret uden at der opstod overdreven reduktion af blodtrykket på det maksimale niveau. De

er sammenlignelige med den sikre og effektive reduktion af blodtrykket, som opnås med dosering

1 gang dagligt.

Hos patienter, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med 25 mg hydrochlorthiazid alene, gav et tillæg

af irbesartan en yderligere placebo-korrigeret systolisk/diastolisk gennemsnitlig reduktion på

11,1/7,2 mmHg.

Den blodtryksnedsættende effekt af irbesartan i kombination med hydrochlorthiazid viser sig efter

første dosis og varer ved i 1-2 uger, med maksimal effekt efter 6-8 uger. I langsigtede

opfølgningsstudier blev virkningen af irbesartan/hydrochlorthiazid opretholdt i mere end 1 år. Der er

hverken observeret rebound-hypertension for irbesartan eller hydrochlorthiazid. Dette er dog ikke

undersøgt specifikt for Karvezide.

Effekten af en kombinationsbehandling med irbesartan og hydrochlorthiazid på morbiditet og

mortalitet er ikke undersøgt. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at langtidsbehandling med

hydrochlorthiazid reducerer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.

Virkningen af Karvezide afhænger ikke af alder eller køn. Som med andre lægemidler, der påvirker

renin-angiotensinsystemer, har sorte, hypertensive patienter betydelig mindre respons på

enkeltstofbehandling med irbesartan. Når irbesartan administreres samtidig med en lille dosis

hydrochlorthiazid (fx 12,5 mg dagligt), nærmer det antihypertensive respons hos sorte patienter sig

det, der ses hos hvide.

Klinisk virkning og sikkerhed

Et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret, parallelt multicenterforsøg af 8 ugers varighed har

evalueret effekten og sikkerheden af Karvezide som inital behandling ved svær hypertension (defineret

som SeDBT ≥ 110 mmHg). Ialt 697 patienter randomiseredes i forholdet 2:1 til

irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg eller irbesartan 150 mg, og med systematisk titrering

(inden evaluering af respons på den lavere dosis) efter 1 uge til henholdsvis

irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg eller irbesartan 300 mg.

58% af de inkluderede patienter var mænd. Gennemsnitsalderen var 52,5 år; 13% var ≥ 65 år, og kun

2% var ≥ 75 år. 12% af patienterne var diabetikere, 34% var hyperlipidæmiske, og den hyppigste

kardiovaskulære tilstand var stabil angina pectoris hos 3,5% af patienterne.

Det primære formål med forsøget var at sammenligne andelen af patienter hvis SeDBT var

kontrolleret (SeDBT < 90 mmHg) ved Uge 5. 47,2% af patienterne i kombinationsbehandling nåede et

dal-SeDBT < 90 mmHg sammenlignet med 33,2% af patienterne behandlet med irbesartan

(p = 0,0005). Det gennemsnitlige blodtryk ved baseline var ca. 172/113 mmHg i begge

behandlingsgrupper. Faldet i SeSBT/SeDBT ved 5 uger var henholdsvis 30,8/24,0 mmHg og

21,1/19,3 mmHg for irbesartan/hydrochlorothiazid og irbesartan (p < 0,0001).

Typen og forekomsten af de bivirkninger, der er indberettet hos patienter, som har modtaget

behandling med kombinationen, svarede til bivirkningsprofilen for patienter i enkeltstofbehandling.

Der blev under den 8-uger lange behandlingsperiode ikke indberettet tilfælde af syncope i nogen af

behandlingsgrupperne. Henholdsvis 0,6% og 0% af patienterne oplevede hypotension og henholdsvis

2,8% og 3,1% oplevede svimmelhed i ved kombinationsbehandling og enkeltstofbehandling.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

To store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes)) har undersøgt samtidig brug af kombinationen af en ACE-hæmmer og en

angiotensin-II-receptorblokker. ONTARGET var et studie i patienter med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom eller type 2 diabetes mellitus in anamnesen med tegn på en organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie i patienter med type 2 diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studier viser ikke signifikant gavnlig effekt på nyre og/eller kardiovaskulære resultater og

mortalitet, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyreskade og/eller hypotension blev observeret

sammenlignet med monoterapi. Disse resultater er også relevante for andre ACE-hæmmere og

angiotensin-II-receptorblokkere grundet de identiske farmakodynamiske egenskaber.

ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere bør derfor ikke anvendes samtidig hos patienter

med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)

var et studie designet til at undersøge fordele ved at tilføje aliskiren til en standardbehandling med en

ACE-hæmmer eller en angiotensin-II-receptorblokker hos patienter med type 2 diabetes mellitus og

kronisk nyresygdom, kardiovaskulærsygdom eller begge. Studiet blev afsluttet før tid på grund af en

øget risiko for bivirkninger. Kardiovaskulær død og stroke var begge numerisk hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen og bivirkninger og alvorlige bivirkninger (hyperkaliæmi, hypotension

og nedsat nyrefunktion) var hyppigere rapporteret i aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

Non-melanom hudkræft:

Tilgængelige data fra epidemiologiske studier viser en kumulativ dosis- afhængig forbindelse mellem

hydrochlorthiazid og non-melanom hudkræft. Et studie omfattede en

population med 71.533 tilfælde af basalcellekarcinom og 8.629 tilfælde af placecellekarcinom, der

blev matchet med hhv. 1.430.833 og 172,462 forsøgspersoner i kontrolgrupper. Stort forbrug af

hydrochlorthiazid (≥ 50.000 mg kumulativt) var forbundet med en justeret OR-værdi på 1,29 (95 %-

KI: 1,23-1,35) for basalcellekarcinom og på 3,98 (95 %-KI: 3,68-4,31) for pladecellekarcinom. Der

sås en klar kumulativ dosis/respons relation, hvad angår både basalcellekarcinom og

pladecellekarcinom. Et andet studie viste en mulig forbindelse mellem læbekræft (pladecellekarcinom)

og eksponering for hydrochlorthiazid: 633 tilfælde af læbekræft blev matchet med 63.067

forsøgspersoner i kontrolgrupper under anvendelse af en risk set sampling-strategi. Der blev påvist en

kumulativ dosis/respons relation med en justeret OR-værdi på 2,1 (95 %-KI: 1,7-2,6), der steg til OR

3,9 (3,0- 4,9) ved et stort forbrug (~25.000 mg) og OR 7,7 (5,7-10,5) ved den højeste kumulative dosis

(~100.000 mg) (se også pkt. 4.4).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Samtidig administration af hydrochlorthiazid og irbesartan har ingen effekt på de 2 lægemidlers

farmakokinetik.

Absorption

Irbesartan og hydrochlorthiazid er oralt aktive stoffer, som ikke kræver biotransformation for at være

aktive. Ved oral administration af Karvezide er den absolutte orale biotilgængelighed 60-80% for

irbesartan og 50-80% for hydrochlorthiazid. Fødeindtagelse påvirker ikke biotilgængeligheden af

Karvezide. Den maksimale plasmakoncentration optræder i løbet af 1,5-2 timer efter oral

administration af irbesartan og 1-2,5 timer efter administration af hydrochlorthiazid.

Fordeling

Irbesartans plasma-proteinbindingen er ca. 96%, med en ubetydelig binding til cellulære

blodkomponenter. Fordelingsvolumen er 53-93 liter for irbesartan. Hydrochlorthiazid er 68%

proteinbundet i plasma, og dets tilsyneladende fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg.

Linearitet/non-linearitet

Irbesartan udviser lineær og dosisproportionel farmakokinetik i et dosisinterval på 10-600 mg. Der

blev observeret en mindre end proportional øgning af oral absorption ved doser over 600 mg (2 gange

den maksimale anbefalede dosis). Årsagen til dette er ukendt. Total body- og nyreclearance er

henholdsvis 157-176 og 3-3,5 ml/min. Den terminale halveringstid for irbesartan er 11-15 timer.

Steady-state plasmakoncentration nås i løbet af 3 dage efter påbegyndelse af behandling 1 gang

dagligt. Der er set begrænset akkumulering af irbesartan (< 20%) i plasma efter gentagne doseringer, 1

gang dagligt. Der er i en undersøgelse med kvindelige, hypertensive patienter observeret noget højere

plasmakoncentrationer af irbesartan. Der var dog ingen forskel i halveringstid og akkumulering.

Dosisjustering er ikke nødvendig hos kvindelige patienter. Irbesartan AUC- og C

-værdier var også

noget højere hos ældre patienter (≥ 65 år) end hos yngre patienter (18-40 år). Den terminale

halveringstid ændredes dog ikke signifikant. Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter.

Den gennemsnitlige plasmahalveringstid for hydrochlorthiazid angives at være på 5-15 timer.

Biotransformation

Efter oral eller intravenøs administration af

C irbesartan, kan 80-85% af den cirkulerende

radioaktivitet i plasma tilskrives uomdannet irbesartan. Irbesartan omdannes i leveren ved konjugering

som glucuronid og ved oxidation. Den vigtigste cirkulerende metabolit er glucuronidet af irbesartan

(ca. 6%).

In-vitro

undersøgelser viser at irbesartan primært oxideres af cytokrom P450-enzymet

CYP2C9. Isoenzym CYP3A4 har kun ubetydelig effekt.

Elimination

Irbesartan og dets metabolitter udskilles gennem både galde og nyrer. Efter enten oral eller intravenøs

administration af

C irbesartan, genfindes ca. 20% radioaktivitet i urinen og resten i afføringen.

Mindre end 2% af dosis udskilles uomdannet i urinen som irbesartan. Hydrochlorthiazid metaboliseres

ikke, men udskilles hurtigt via nyrerne. Mindst 61% af den orale dosis udskilles uomdannet inden for

24 timer. Hydrochlorthiazid passerer placentabarrieren, men ikke blod/hjernebarrieren, og det

udskilles i modermælk.

Nedsat nyrefunktion

Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med nedsat nyrefunktion

eller i hæmodialyse. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Halveringstiden for hydrochlorthiazid

forlænges til 21 timer hos patienter med kreatininclearance < 20 ml/min.

Nedsat leverfunktion

Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med mild/moderat

cirrhose.

Der er ikke foretaget undersøgelser af patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Irbesartan/hydrochlorthiazid

Potentiel toksicitet for irbesartan/hydrochlorthiazid-kombinationen efter oral administration blev

undersøgt hos rotter og makakaber i studier af op til 6 måneders varighed. Der blev ikke observeret

toksikologiske fund med relevans for human terapeutisk anvendelse.

Følgende ændringer, observeret hos rotter og makakaber, der fik en kombination af

irbesartan/hydrochlorthiazid på 10/10 og 90/90 mg/kg/dag, blev også set ved anvendelse af de

individuelle stoffer og/eller var sekundære til blodtryksnedsættelse (der blev ikke observeret

signifikante toksikologiske interaktioner):

nyreforandringer karakteriseret ved let øgning af serum-urea og kreatinin samt

hyperplasi/hypertrofi af det juxtaglomerulære apparat, hvilket er en direkte konsekvens af

interaktion mellem irbesartan og renin angiotensin systemet;

let fald i erytrocytparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit);

i et 6 måneders toksicitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochlorthiazid 90 mg/kg/dag,

og irbesartan/hydrochlorthiazid 10/10 mg/kg/dag blev der observeret misfarvning, sår og fokal

nekrose af ventrikelslimhinden hos rotter. Disse læsioner blev ikke observeret hos makakaber;

et fald i serum-kalium på grund af hydrochlorthiazid og delvis forebyggelse, når

hydrochlorthiazid blev givet i kombination med irbesartan.

De fleste af de nævnte virkninger synes at være forårsaget af irbesartans farmakologiske aktivitet

(blokering af angiotensin-II-induceret hæmning af reninudskillelse, med stimulation af de

reninproducerende celler). De optræder også med angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Disse

fund synes ikke at have relevans ved anvendelse af terapeutiske doser af irbesartan/hydrochlorthiazid

til mennesker.

Der er ikke set tegn på teratogen effekt hos rotter, der fik kombination af irbesartan og

hydrochlorthiazid i doser, som forårsager maternel toksicitet. Effekten af irbesartan/hydrochlorthiazid

på fertilitet er ikke evalueret i dyrestudier, da der ikke har været tegn på skadelig effekt på fertiliteten

hos dyr eller mennesker med de individuelle stoffer. Derimod har en anden angiotensin-II antagonist

påvirket fertilitetsparametre i dyrestudier, når denne blev givet alene. Disse fund er også observeret

ved lavere doser af denne anden angiotensin-II antagonist, når den blev givet i kombination med

hydrochlorthiazid.

Der var ingen tegn på mutagenicitet eller clastogenicitet med irbesartan/hydrochlorthiazid-

kombinationen. Det karcinogene potentiale af irbesartan og hydrochlorthiazid i kombination er ikke

evalueret i dyrestudier.

Irbesartan

Der var ikke tegn på abnorm systemisk eller målorgan-toksicitet ved klinisk relevante doser. I

prækliniske sikkerhedsstudier medførte store doser irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rotter og

≥ 100 mg/kg/dag hos makakaber) en reduktion i røde blodlegemeparametre (erytrocytter, hæmoglobin,

hæmatokrit). Ved meget store doser (≥ 500 mg/kg/dag) inducerede irbesartan degenerative

forandringer i nyrerne (fx interstitiel nefritis, tubulær udvidelse, basofile tubuli, øgede

plasmakoncentrationer af carbamid og kreatinin) hos rotter og makakaber. Effekten anses for at være

sekundær til den hypotensive effekt af lægemidlet, som medfører nedsat renal perfusion. Derudover

inducerede irbesartan hyperplasi/hypertrofi af de juxtaglomerulære celler (hos rotter ved

≥ 90 mg/kg/dag, hos makakaber ved ≥ 10 mg/kg/dag). Alle disse ændringer ansås for at være

forårsaget af irbesartans farmakologiske virkning. Ved terapeutiske doser af irbesartan til mennesker,

synes hyperplasi/hypertrofi af de renale juxtaglomerulære celler ikke at have nogen relevans.

Der var ingen tegn på mutagenicitet, clastogenicitet eller karcinogenecitet.

Fertilitet og reproduktionsevne blev ikke påvirket ved studier af han- og hunrotter, selv ved orale doser

af irbesartan, der fremkaldte nogen toksicitet hos forældrene (fra 50-650 mg/kg/dag), herunder

mortalitet ved den højeste dosis. Der blev ikke observeret signifikante forandringer af antallet af

corpora lutea, implantater eller levende fostre. Irbesartan påvirkede ikke overlevelse, udvikling eller

reproduktion af afkommet. Dyrestudier indikerer, at radioaktivt mærket irbesartan kan påvises i rotte-

og kaninfostre. Irbesartan udskilles i mælken hos diegivende rotter.

I dyrestudier med irbesartan sås forbigående toksisk effekt (øget nyrebækkenkavitation, hydroureter

eller subkutant ødem) hos rottefostre. Denne toksiske effekt forsvandt efter fødslen. Hos kaniner sås

abort eller tidlig resorption ved doser, som forårsagede signifikant maternel toksicitet, inklusive

mortalitet. Der blev ikke observeret teratogen effekt hos hverken rotter eller kaniner.

Hydrochlorthiazid

Selvom der er fundet modstridende resultater vedrørende genotoksisk eller karcinogen effekt, har det,

på trods af et stort humant materiale, ikke været muligt at påvise en sammenhæng mellem anvendelse

af hydrochlorthiazid og en stigning i antallet af neoplasmer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Prægelatiniseret majsstivelse

Silica

Magnesiumstearat

Rød og gul jernoxid

Filmovertræk:

Lactosemonohydrat

Hypromellose

Titaniumdioxid (E 171)

Macrogol 3350

Rød og sort jernoxid

Carnaubavoks.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Kartoner med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 28 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 30 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 56 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 84 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 90 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 98 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Kartoner med 56 x 1 tablet i PVC/PVDC/perforerede aluminiumblistere med enkeltdosis.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie

F-75008 Paris - Frankrig

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/98/085/023-028

EU/1/98/085/031

EU/1/98/085/034

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 16. oktober 1998

Dato for seneste fornyelse: 16. oktober 2008

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

.

EMA/428490/2013

EMEA/H/C/000221

EPAR - Sammendrag for offentligheden

Karvezide

Irbesartan/hydrochlorothiazid

Dette er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Karvezide. Det

forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede frem

til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om

anvendelsesbetingelserne for Karvezide.

Hvad er Karvezide?

Karvezide er et lægemiddel, der indeholder de to aktive stoffer irbesartan og hydrochlorothiazid. Det

fås som tabletter (150 mg eller 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorothiazid; 300 mg irbesartan

og 25 mg hydrochlorothiazid).

Hvad anvendes Karvezide til?

Karvezide anvendes til voksne med essentiel hypertension (forhøjet blodtryk), som ikke kan

kontrolleres tilfredsstillende ved hjælp af irbesartan eller hydrochlorothiazid alene. "Essentiel" betyder,

at hypertensionen ikke har nogen umiddelbar årsag.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Karvezide?

Dosen af Karvezide afhænger af den dosis irbesartan eller hydrochlorothiazid, som patienten tog

tidligere. Doser på mere end 300 mg irbesartan og 25 mg hydrochlorothiazid en gang dagligt anbefales

ikke. Karvezide kan bruges som tillægsbehandling til visse andre behandlinger mod hypertension.

Hvordan virker Karvezide?

Karvezide indeholder to aktive stoffer, irbesartan og hydrochlorothiazid.

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Irbesartan er en ”angiotensin II-receptorantagonist”, hvilket betyder, at den blokerer virkningen af et

hormon i kroppen, der kaldes angiotensin II. Angiotensin II er en kraftig vasokonstriktor (et stof, der

indsnævrer blodkarrene). Ved at blokere de receptorer, som angiotensin II normalt binder sig til,

forhindrer irbesartan hormonet i at virke, hvorved blodkarrene udvider sig.

Hydrochlorothiazid er et diuretikum, som er en anden type behandling mod hypertension. Det

fremkalder øget urinproduktion og dermed en reduktion af mængden af væske i blodet og en

nedsættelse af blodtrykket.

Kombinationen af de to aktive stoffer har en additiv virkning og sænker blodtrykket mere end de

enkelte lægemidler hver for sig. Ved at nedsætte blodtrykket mindskes de risici, som er forbundet med

forhøjet blodtryk, såsom slagtilfælde.

Hvordan blev Karvezide undersøgt?

Irbesartan alene har været godkendt i Den Europæiske Union (EU) under navnene Karvea og Aprovel

siden 1997. Det kan anvendes sammen med hydrochlorothiazid til behandling af hypertension. De

undersøgelser, der blev foretaget med Karvea/Aprovel i kombination med hydrochlorothiazid som

enkelttabletter, blev brugt til at understøtte brugen af Karvezide. Der blev desuden gennemført

undersøgelser med doser på 300 mg irbesartan i kombination med 25 mg hydrochlorothiazid. Det

vigtigste mål for virkningen var faldet i det diastoliske blodtryk (dvs. blodtrykket målt i hvilefasen

mellem to hjerteslag).

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Karvezide?

Karvezide var mere effektivt end placebo (en virkningsløs behandling) og hydrochlorothiazid alene til

at reducere det diastoliske blodtryk. Ved en dosisforøgelse til 300 mg irbesartan og 25 mg

hydrochlorothiazid kan der muligvis opnås en yderligere reduktion af blodtrykket.

Hvilken risiko er der forbundet med Karvezide?

De mest almindelige bivirkninger ved Karvezide (der ses hos mellem 1 og 10 patienter ud af 100) er

svimmelhed, kvalme eller opkastning, uregelmæssig vandladning, træthed, forhøjet indhold af

urinkvælstof (BUN, et spaltningsprodukt af protein), kreatinin (et spaltningsprodukt fra musklerne) og

kreatinkinase (et enzym i musklerne). Den fuldstændige liste over de indberettede bivirkninger ved

Karvezide fremgår af indlægssedlen.

Karvezide må ikke anvendes til personer, som er overfølsomme (allergiske) over for irbesartan,

hydrochlorothiazid, sulfonamider eller andre af indholdsstofferne. Det må ikke anvendes til gravide,

som er længere end tre måneder henne i graviditeten, og det frarådes at anvende lægemidlet i de

første tre måneder af graviditeten. Karvezide må heller ikke gives til patienter, som har svære lever-,

nyre- eller galdeproblemer, for lavt indhold af kalium i blodet eller for højt indhold af calcium i blodet.

Karvezide i kombination med lægemidler, der indeholder aliskiren (som anvendes til behandling af

essentiel hypertension), må ikke anvendes til patienter med diabetes eller moderat eller alvorlig

nyresygdom. Der skal udvises forsigtighed, når Karvezide anvendes sammen med andre lægemidler,

som kan påvirke indholdet af kalium i blodet. Den fuldstændige liste over disse lægemidler fremgår af

indlægssedlen.

Hvorfor blev Karvezide godkendt?

CHMP besluttede, at fordelene ved Karvezide opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse.

Karvezide

EMA/428490/2013

Side 2/3

Andre oplysninger om Karvezide:

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Karvezide den 16. oktober 1998.

Den fuldstændige EPAR for Karvezide findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Karvezide, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR)

eller kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 07-2013.

Karvezide

EMA/428490/2013

Side 3/3

Andre produkter

search_alerts

share_this_information