Kalydeco

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
ivacaftor
Tilgængelig fra:
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
ATC-kode:
R07AX02
INN (International Name):
ivacaftor
Terapeutisk gruppe:
Andet respirationssystem produkter
Terapeutisk område:
Cystisk fibrose
Terapeutiske indikationer:
Kalydeco tabletter er indiceret til behandling af patienter med cystisk fibrose (CF) i alderen 6 år og ældre, og en vægt på 25 kg eller mere, som har en af følgende gating (klasse III) mutationer i CFTR-genet: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N eller S549R. Kalydeco tabletter er også indiceret til behandling af patienter med cystisk fibrose (CF), som er fyldt 18 år og ældre, som har en R117H mutation i CFTR-genet. Kalydeco tabletter er også nævnt i en kombination regime med tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg-tabletter til behandling af patienter med cystisk fibrose (CF) i alderen 12 år og ældre, der er homozygot for F508del-mutation, eller der er heterozygote for F508del-mutation, og har en af følgende mutationer i CFTR-genet: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G, og 3849+10kbC→T. Kalydeco granulat er indiceret til behandling af børn med cystisk fibrose (CF) i alderen op til 12 måneder og ældre og vejer 7 kg til mindre e
Produkt oversigt:
Revision: 21
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002494
Autorisation dato:
2012-07-22
EMEA kode:
EMEA/H/C/002494

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Kalydeco 150 mg filmovertrukne tabletter

ivacaftor

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

er nævnt i denne indlægsseddel. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Kalydeco

Sådan skal du tage Kalydeco

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Kalydeco indeholder det aktive indholdsstof ivacaftor. Ivacaftor virker på niveauet for cystisk fibrose

transmembran konduktansregulatoren (CFTR), et protein, der danner en kanal ved celleoverfladen, så

partikler som chlorid kan føres ind og ud af cellen. På grund af mutationer i

CFTR

-genet (se nedenfor)

er chloridoverførslen nedsat hos personer med cystisk fibrose (CF). Ivacaftor hjælper visse unormale

CFTR-proteiner med at åbne kanalerne hyppigere, så chlorid nemmere kan føres ind og ud af cellen.

Kalydeco tabletter er indiceret til behandling af voksne, unge og børn i alderen 6 år og derover, der

vejer 25 kg eller mere, med cystisk fibrose (CF), som har en af de følgende

gating

-mutationer i

CFTR

genet:

G551D

G1244E

G1349D

G178R

G551S

S1251N

S1255P

S549N

eller

S549R

Kalydeco tabletter er også indiceret til behandling af voksne i alderen 18 år og derover med CF, som

har en

R117H

-mutation i

CFTR

-genet.

Kalydeco tabletter kan også anvendes i kombination med tezacaftor/ivacaftor tabletter til behandling

af voksne og unge i alderen 12 år og ældre med CF, som har to

F508del-

mutationer i

CFTR-

genet

(homozygote for

F508del-

mutationen), eller som har en

F508del-

mutation og bestemte andre

mutationer (heterozygote for

F508del

-mutationen). Hvis du har fået ordineret Kalydeco, som skal

tages sammen med tezacaftor/ivacaftor, skal du læse indlægssedlen for tezacaftor/ivacaftor. Den

indeholder vigtige oplysninger om, hvordan disse to lægemidler skal tages.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Kalydeco

Tag ikke Kalydeco

hvis du er allergisk over for ivacaftor eller et af de øvrige indholdsstoffer i Kalydeco (angivet i

punkt 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, hvis du har leverproblemer eller har haft det tidligere. Lægen kan finde det

nødvendigt at justere din dosis.

Forhøjede niveauer af leverenzymer i blodet er blevet observeret hos nogle personer, der fik

Kalydeco (alene eller i kombination med tezacaftor/ivacaftor). Fortæl det straks til lægen, hvis du

har nogle af disse symptomer, da de kan være tegn på leverproblemer:

smerter eller ubehag i den øvre højre del af maven

gulfarvning af huden eller af det hvide i øjnene

appetitløshed

kvalme eller opkastning

mørk urin

Din læge vil tage nogle blodprøver for at kontrollere din lever før og under behandlingen, især i

løbet af det første år, og især hvis dine blodprøver tidligere har vist høje leverenzymer.

Kontakt lægen, hvis du har nyreproblemer eller har haft det tidligere.

Kalydeco (alene eller i kombination med tezacaftor/ivacaftor) bør ikke anvendes, hvis du har

gennemgået en organtransplantation.

En unormal linse i øjet (grå stær), der ikke påvirker synet, er blevet bemærket hos nogle børn og

unge behandlet med Kalydeco (alene eller i kombination med tezacaftor/ivacaftor).

Din læge kan udføre nogle øjenundersøgelser før og under behandlingen.

Kalydeco (alene eller i kombination med tezacaftor/ivacaftor) må kun anvendes, hvis du har en af

mutationerne i

CFTR-

genet, som er anført i punkt 1 (Virkning og anvendelse).

Børn og unge

Dette lægemiddel må ikke gives til børn under 6 måneder med

gating

-mutationer, da det er ukendt, om

ivacaftor er sikkert og effektivt til disse børn, eller til patienter under 18 år med en

R117H

-mutation,

da det kan være, at ivacaftor ikke virker hos dem.

Dette lægemiddel må ikke gives i kombination med tezacaftor/ivacaftor til børn under 12 år, da det er

ukendt, om det er sikkert og effektivt til dem.

Brug af anden medicin sammen med Kalydeco

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin, for nylig har brugt anden

medicin eller planlægger at bruge anden medicin. Nogle lægemidler kan påvirke den måde, Kalydeco

virker på, eller gøre bivirkninger mere sandsynlige. Du skal især fortælle det til lægen, hvis du tager et

eller flere af lægemidlerne angivet nedenfor. Lægen kan beslutte at justere din dosis, eller at du har

behov for ekstra kontroller.

antimykotika, såsom ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol og fluconazol, der

anvendes til behandling af svampeinfektioner.

antibakterielle midler, såsom telithromycin, clarithromycin, erythromycin, rifampicin og

rifabutin, der anvendes til behandling af bakterieinfektioner.

antikonvulsiva, såsom phenobarbital, carbamazepin og phenytoin, der anvendes til behandling

af epileptiske krampeanfald.

naturlægemidler, såsom prikbladet perikon (

Hypericum perforatum

immunsupprimerende midler, såsom ciclosporin, tacrolimus, everolimus og sirolimus, der

anvendes efter en organtransplantation.

hjerteglycosider, såsom digoxin, der anvendes til behandling af let til moderat kronisk

hjertesvigt og en unormal hjerterytme, der kaldes atrieflimren.

antikoagulantia, såsom warfarin, der anvendes til at forhindre, at der dannes blodpropper, eller

at de vokser sig større i blod og blodårer.

lægemidler mod diabetes, såsom glimepirid og glipizid, der anvendes til at sænke

sukkerniveauet i blodet.

Brug af Kalydeco sammen med mad og drikke

Undgå mad og drikke, der indeholder grapefrugt eller Sevilla-appelsiner, i løbet af behandlingen med

Kalydeco, da det kan forøge bivirkningerne ved Kalydeco ved at øge mængden af ivacaftor i din krop.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du tager dette lægemiddel. Det kan være bedst at undgå at anvende

Kalydeco under graviditeten, hvis det er muligt, og din læge vil hjælpe dig med at beslutte, hvad der er

det bedste for dig og dit barn.

Det er ukendt, om ivacaftor udskilles i human mælk. Hvis du planlægger at amme, skal du spørge din

læge til råds, før du tager Kalydeco. Din læge vil beslutte, om det er bedst, at du stopper amningen

eller behandlingen med ivacaftor. Din læge vil tage højde for fordelene ved amning for barnet i

forhold til de terapeutiske fordele for dig.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Kalydeco kan gøre dig svimmel. Hvis du føler dig svimmel, må du ikke føre motorkøretøj, cykle eller

betjene maskiner.

Vigtige oplysninger om Kalydecos indhold

Kalydeco indeholder lactose.

Kontakt lægen, før du tager dette lægemiddel, hvis lægen har fortalt

dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

Kalydeco indeholder

mindre end 1 mmol

(23 mg)

natrium

pr. dosis, dvs. det er i det væsentlige

natrium-frit

3.

Sådan skal du tage Kalydeco

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen.

Den anbefalede dosis af Kalydeco er en 150 mg tablet hver 12. time (i alt 2 tabletter: 300 mg pr. dag).

Den anbefalede dosis af Kalydeco i kombination med tezacaftor/ivacaftor er én tablet med

tezacaftor/ivacaftor om morgenen, og én tablet med 150 mg Kalydeco om aftenen. Tag tabletterne

med ca. 12 timers mellemrum.

Du skal blive ved med at bruge alle andre lægemidler, du bruger, medmindre lægen fortæller dig, at du

skal holde op med at bruge et eller flere af dem.

Hvis du har leverproblemer, enten moderate eller svære, kan det være nødvendigt, at din læge

reducerer dosis af dine tabletter, da din lever ikke vil udskille lægemidlet lige så hurtigt som hos

personer med normal leverfunktion.

Brug til børn

Andre former af dette lægemiddel (granulat i brev) er mere egnet til børn under 6 år. Spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Kalydeco er til oral anvendelse.

Slug tabletten hel. Tabletterne må ikke knækkes, tygges eller opløses. Tag Kalydeco tabletterne

sammen med mad, der indeholder fedt.

Måltider eller snacks, der indeholder fedt, omfatter måltider og snacks fremstillet med smør eller olie,

eller som indeholder æg. Andre fedtholdige madvarer er:

ost, sødmælk, sødmælksprodukter, yoghurt, chokolade

kød, fed fisk

avocadoer, hummus, sojabaserede produkter (tofu)

nødder, fedtholdige energibarer eller -drikke

Hvis du har taget for meget Kalydeco

Du kan opleve bivirkninger, herunder bivirkninger, som nævnes i punkt 4 nedenfor. Hvis du gør det,

skal du spørge lægen eller apotekspersonalet til råds. Hvis det er muligt, skal du medbringe din

medicin og denne indlægsseddel.

Hvis du har glemt at tage Kalydeco

Tag den glemte dosis, hvis der er gået under 6 timer fra du skulle have taget en dosis. Ellers skal du

vente indtil den næste planlagte dosis, som du normalt ville gøre. Du må ikke tage en dobbeltdosis

som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Kalydeco

Tag Kalydeco så længe, som lægen anbefaler det. Du må ikke stoppe, medmindre lægen råder dig til

det. Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Alvorlige bivirkninger omfatter mavesmerter og forhøjede niveauer af leverenzymer i blodet. Kontakt

straks lægen, hvis du får en eller flere af disse.

Meget almindelige

bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer)

infektion i de øvre luftveje (forkølelse), herunder ondt i halsen og tilstoppet næse

hovedpine

svimmelhed

diarré

udslæt

ændrede bakterietyper i slim

Almindelige

bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)

næseflåd

øresmerter, øreproblemer

ringen for ørerne

rødmen i ørerne

sygdom i det indre øre (følelse af at være svimmel eller dreje rundt)

tilstoppede bihuler

rødmen i halsen

knude i brystet

kvalme

Ikke almindelige

bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer)

tilstoppede ører

brystbetændelse

forstørrede bryster hos drenge/mænd

ændring af brystvorter eller smerter

Hos børn og unge kan endvidere ses følgende bivirkninger

Bivirkninger, der observeres hos børn og unge, svarer til dem, der observeres hos voksne. Forhøjede

niveauer af leverenzymer i blodet observeres dog hyppigere hos små børn.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apotekspersonalet. Dette gælder også

mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter Exp. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg apotekspersonalet, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Kalydeco indeholder:

Aktivt stof: Ivacaftor. Hver filmovertrukket tablet indeholder 150 mg ivacaftor.

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne: cellulose, mikrokrystallinsk, lactosemonohydrat, hypromelloseacetatsuccinat,

croscarmellosenatrium, natriumlaurilsulfat (E487), silica, kolloid vandfri, og magnesiumsterat.

Filmovertræk:

polyvinylalkohol, titandioxid (E171), macrogol (PEG3350), talcum,

indigocarmin aluminium lake (E132) og carnaubavoks.

Prægeblæk: shellac, jernoxid, sort (E172), propylenglycol (E1520) og ammoniakopløsning,

koncentreret.

Se sidst i punkt 2 – Vigtige oplysninger om Kalydecos indhold.

Udseende og pakningsstørrelser

Kalydeco 150 mg filmovertrukne tabletter er lyseblå, kapselformede, 16,5 mm x 8,4 mm og præget

med “V 150” i sort blæk på den ene side og glat på den anden side.

Kalydeco findes i de følgende pakningsstørrelser:

Blisterkortpakning med 28 filmovertrukne tabletter

Blisterpakning med 56 filmovertrukne tabletter

Beholder med 56 filmovertrukne tabletter

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

28-32 Pembroke Street Upper

Dublin 2, D02 EK84

Irland

Tlf.: +353 (0)1 761 7299

Fremstiller

Almac Pharma Services (Ireland) Limited

Finnabair Industrial Estate

Dundalk

Co. Louth

A91 P9KD

Irland

Almac Pharma Services Limited

Seagoe Industrial Estate

Craigavon

County Armagh

BT63 5UA

Storbritannien

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu. Der er også links til andre websteder om sjældne sygdomme

og om, hvordan de behandles.

Indlægsseddel: Information til patienten

Kalydeco 25 mg granulat i brev

Kalydeco 50 mg granulat i brev

Kalydeco 75 mg granulat i brev

ivacaftor

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden dit barn begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg dit barns læge eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dit barn. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som dit barn har.

Kontakt dit barns læge eller apotekspersonalet, hvis dit barn får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før dit barn begynder at tage Kalydeco

Sådan skal dit barn tage Kalydeco

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Kalydeco indeholder det aktive indholdsstof ivacaftor. Ivacaftor virker på niveauet for cystisk fibrose

transmembran konduktansregulatoren (CFTR), et protein, der danner en kanal ved celleoverfladen, så

partikler som chlorid kan føres ind og ud af cellen. På grund af mutationer i

CFTR

-genet (se nedenfor)

er chloridoverførslen nedsat hos personer med cystisk fibrose (CF). Ivacaftor hjælper visse unormale

CFTR-proteiner med at åbne kanalerne hyppigere, så chlorid nemmere kan føres ind og ud af cellen.

Kalydeco-granulat anvendes til behandling af spædbørn og børn i alderen 6 måneder og derover, der

vejer fra 5 kg til mindre end 25 kg, med cystisk fibrose (CF), som har en af de følgende

gating

mutationer i

CFTR

-genet:

G551D

G1244E

G1349D

G178R

G551S

S1251N

S1255P

S549N

eller

S549R

2.

Det skal du vide, før dit barn begynder at tage Kalydeco

Tag ikke Kalydeco

hvis dit barn er allergisk over for ivacaftor eller et af de øvrige indholdsstoffer i Kalydeco

(angivet i punkt 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt dit barns læge, hvis dit barn har leverproblemer eller har haft det tidligere. Dit barns læge

kan finde det nødvendigt at justere dit barns dosis.

Forhøjede niveauer af leverenzymer i blodet er blevet observeret hos nogle personer, der fik

Kalydeco. Fortæl det straks til dit barns læge, hvis dit barn har nogle af disse symptomer, da de

kan være tegn på leverproblemer:

smerter eller ubehag i den øvre højre del af maven

gulfarvning af huden eller af det hvide i øjnene

appetitløshed

kvalme eller opkastning

mørk urin

Dit barns læge vil tage nogle blodprøver for at kontrollere dit barns lever før og under

behandlingen, især i løbet af det første år, og især hvis dits barns blodprøver tidligere har vist høje

leverenzymer.

Kontakt dit barns læge, hvis du har fået at vide, at dit barn har nyreproblemer eller har haft det

tidligere.

Kalydeco bør ikke anvendes til patienter, som har gennemgået en organtransplantation.

En unormal linse i øjet (grå stær), der ikke påvirker synet, er blevet bemærket hos nogle børn og

unge under behandlingen.

Dit barns læge kan udføre nogle øjenundersøgelser før og under behandling med ivacaftor.

Børn

Dette lægemiddel må ikke gives til børn under 6 måneder med

gating

-mutationer, da det er ukendt, om

ivacaftor er sikkert og effektivt til disse børn.

Brug af anden medicin sammen med Kalydeco

Fortæl altid dit barns læge eller apotekspersonalet, hvis dit barn bruger anden medicin, for nylig har

brugt anden medicin eller planlægger at bruge anden medicin. Nogle lægemidler kan påvirke den

måde, Kalydeco virker på, eller gøre bivirkninger mere sandsynlige. Du skal især fortælle det til dit

barns læge, hvis dit barn tager et eller flere af lægemidlerne angivet nedenfor. Dit barns læge kan

beslutte at justere dit barns dosis, eller om det er nødvendigt med ekstra kontroller

antimykotika, såsom ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol og fluconazol, der

anvendes til behandling af svampeinfektioner.

antibakterielle midler, såsom telithromycin, clarithromycin, erythromycin, rifampicin og

rifabutin, der anvendes til behandling af bakterieinfektioner.

antikonvulsiva, såsom phenobarbital, carbamazepin og phenytoin, der anvendes til behandling

af epileptiske krampeanfald.

naturlægemidler, såsom prikbladet perikon (

Hypericum perforatum

immunsupprimerende midler, såsom ciclosporin, tacrolimus, everolimus og sirolimus, der

anvendes efter en organtransplantation.

hjerteglycosider, såsom digoxin, der anvendes til behandling af let til moderat kronisk

hjertesvigt og en unormal hjerterytme, der kaldes atrieflimren.

antikoagulantia, såsom warfarin, der anvendes til at forhindre, at der dannes blodpropper, eller

at de vokser sig større i blod og blodårer.

lægemidler mod diabetes, såsom glimepirid og glipizid, der anvendes til at sænke

sukkerniveauet i blodet.

Brug af Kalydeco sammen med mad og drikke

Undgå at give dit barn mad eller drikke, der indeholder grapefrugt eller Sevilla-appelsiner, i løbet af

behandlingen med Kalydeco, da det kan forøge bivirkningerne ved Kalydeco ved at øge mængden af

ivacaftor i dit barns krop.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Kalydeco kan gøre dit barn svimmel. Hvis dit barn føler sig svimmel, tilrådes det, at dit barn ikke

cykler eller gør andre ting, der kræver barnets fulde opmærksomhed.

Vigtige oplysninger om Kalydecos indhold

Kalydeco indeholder lactose.

Kontakt dit barns læge, før dit barn tager dette lægemiddel, hvis dit

barns læge har fortalt dig, at dit barn ikke tåler visse sukkerarter.

Kalydeco indeholder

mindre end 1 mmol

(23 mg)

natrium

pr. dosis, dvs. det er i det væsentlige

natrium-frit.

3.

Sådan skal dit barn tage Kalydeco

Giv altid dit barn lægemidlet nøjagtigt efter dit barns læges anvisning. Er du i tvivl, så spørg dit barns

læge.

Dit barns læge vil fastsætte den korrekte dosis til dit barn. Dit barn skal blive ved med at bruge alle

andre lægemidler, medmindre lægen fortæller dit barn, at han/hun skal holde op med at bruge et eller

flere af dem.

Doseringsanbefalinger for Kalydeco kan ses i tabel 1.

Tabel 1: Doseringsanbefalinger til børn i alderen 6 måneder og derover

Vægt

Dosis

Samlet daglig dosis

5 kg til mindre end 7 kg

Et brev med 25 mg granulat, der tages oralt

hver 12. time sammen med fedtholdig mad

50 mg

7 kg til mindre end 14 kg

Et brev med 50 mg granulat, der tages oralt

hver 12. time sammen med fedtholdig mad

100 mg

14 kg til mindre end 25 kg

Et brev med 75 mg granulat, der tages oralt

hver 12. time sammen med fedtholdig mad

150 mg

25 kg eller mere

Se indlægssedlen for Kalydeco tabletter

Hvis dit barn har leverproblemer

, enten moderate eller svære, kan det være nødvendigt, at dit barns

læge reducerer dosis af Kalydeco, da dit barns lever ikke vil udskille lægemidlet lige så hurtigt som

hos børn med normal leverfunktion.

Moderate leverproblemer:

dosis kan reduceres til halvdelen af den dosis, der er angivet i den

ovenstående tabel, dvs. ét brev en gang dagligt.

Svære leverproblemer:

lægemidlet bør ikke anvendes, men dit barns læge kan beslutte, at det er

passende for dit barn at bruge lægemidlet. I så fald skal dosen (der er angivet i den ovenstående

tabel) reduceres til ét brev hver anden dag.

Kalydeco er til oral anvendelse.

Hvert brev er kun til engangsbrug.

Sådan giver du Kalydeco til dit barn

Hold brevet med granulat, så klippelinjen er øverst.

Ryst brevet forsigtigt, så indholdet lægger sig i bunden.

Riv eller klip langs klippelinjen for at åbne brevet.

Bland hele brevets indhold med 5 ml ”alderssvarende” mosede fødevarer eller væske. Maden

eller væsken skal have stuetemperatur eller være kold. Eksempler på alderssvarende mosede

fødevarer eller væske er pureret frugt eller grøntsager, yoghurt, æblegrød, vand, mælk,

brystmælk, modermælkserstatning eller juice.

Efter opblandingen skal du straks give det til barnet. Hvis dette ikke er muligt, skal barnet have

blandingen inden for en time. Sørg for, at barnet indtager hele blandingen straks.

Barnet skal have et fedtholdigt måltid eller mellemmåltid lige før eller lige efter indtagelse af

medicinen (se eksempler nedenfor).

Måltider eller snacks, der indeholder fedt, omfatter måltider og snacks fremstillet med smør eller olie,

eller som indeholder æg. Andre fedtholdige madvarer er:

ost, sødmælk, sødmælksprodukter, yoghurt, brystmælk, modermælkserstatning, chokolade

kød, fed fisk

avocadoer, hummus, sojabaserede produkter (tofu)

nødder, fedtholdige energibarer eller -drikke

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Kalydeco 150 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 150 mg ivacaftor.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver filmovertrukket tablet indeholder 167,2 mg lactose (som monohydrat)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet (tablet)

Lyseblå, kapselformede filmovertrukne tabletter, præget med “V 150” i sort blæk på den ene side og

glat på den anden side (16,5 mm x 8,4 mm i en modificeret tabletform).

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Kalydeco tabletter er indiceret til behandling af patienter med cystisk fibrose (CF) i alderen 6 år og

derover, der vejer 25 kg eller mere, som har en af de følgende

gating

(klasse III)-mutationer i

CFTR

genet:

G551D

G1244E

G1349D

G178R

G551S

S1251N

S1255P

S549N

eller

S549R

(se pkt. 4.4

og 5.1).

Kalydeco tabletter er også indiceret til behandling af patienter med cystisk fibrose (CF) i alderen 18 år

og derover, som har en

R117H

-mutation i

CFTR

-genet (se pkt. 4.4 og 5.1).

Kalydeco tabletter er også indiceret i et kombinationsregime med tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg

tabletter til behandling af patienter med cystisk fibrose (CF) i alderen 12 år og ældre, som er

homozygote for

F508del

-mutationen, eller som er heterozygote for

F508del

-mutationen og har en af

de følgende mutationer i

CFTR-

genet:

P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G,

S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G

3849+10kbC→T

4.2

Dosering og administration

Kalydeco bør kun ordineres af læger med erfaring i behandling af cystisk fibrose. Hvis patientens

genotype er ukendt, skal genotypebestemmelse udføres ved en præcis og valideret metode før

behandlingsstart, så tilstedeværelsen af en indiceret

mutation i

CFTR

-genet bekræftes (se pkt. 4.1).

Hvilken fase af poly -T-varianten, der er identificeret sammen med

R117H

-mutationen, skal

bestemmes i henhold til lokale kliniske anbefalinger.

Dosering

Kalydeco-monoterapi

Den anbefalede dosis til voksne, unge og børn i alderen 6 år og ældre, der vejer 25 kg eller derover, er

én Kalydeco 150 mg tablet, der tages oralt hver 12. time (i alt en daglig dosis på 300 mg) sammen med

fedtholdig mad (se Administration).

Kalydeco i et kombinationsregime med tezacaftor/ivacaftor

Den anbefalede dosis til voksne og unge i alderen 12 år og ældre er én tablet med tezacaftor

100 mg/ivacaftor 150 mg, der skal tages om morgenen, og én Kalydeco 150 mg tablet, der skal tages

om aftenen, med ca. 12 timers mellemrum sammen med fedtholdig mad (se Administration).

Glemt dosis

Hvis en dosis glemmes inden for 6 timer fra det tidspunkt, den normalt tages på, skal patienten

instrueres i at tage dosen så snart som muligt, og tage den næste dosis på det sædvanlige tidspunkt.

Hvis der er gået over 6 timer fra det tidspunkt, dosen normalt tages på, skal patienten instrueres i at

vente til den næste planlagte dosis.

Patienter, der får Kalydeco i kombination med tezacaftor/ivacaftor, skal instrueres i ikke at tage mere

end én dosis af hver tablet på samme tid.

Anvendelse sammen med CYP3A-hæmmere

Kalydeco-monoterapi

Ved administration sammen med potente CYP3A-hæmmere (f.eks. ketoconazol, itraconazol,

posaconazol, voriconazol, telithromycin og clarithromycin) bør Kalydeco-dosen reduceres til 150 mg

to gange ugentligt (se pkt. 4.4 og 4.5).

Ved administration sammen med moderate CYP3A-hæmmere (f.eks. fluconazol, erythromycin) bør

Kalydeco-dosen reduceres til 150 mg en gang dagligt (se pkt. 4.4 og 4.5).

Kalydeco i et kombinationsregime med tezacaftor/ivacaftor

Ved administration sammen med potente hæmmere af CYP3A, må aftendosen af Kalydeco ikke

administreres (se pkt. 4.4 og 4.5). Én tablet tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg skal tages to gange

ugentligt med ca. 3 til 4 dages mellemrum.

Ved administration sammen med moderate hæmmere af CYP3A, skal dosen af Kalydeco og

tezacaftor/ivacaftor justeres i henhold til anbefalingerne i tabel 1 (se pkt. 4.4 og 4.5).

Tabel 1: Doseringsanbefalinger for anvendelse sammen med moderate CYP3A-hæmmere

Dag 1

Dag 2

Dag 3

Dag 4*

Morgendosis

Tezacaftor 100 mg/ ivacaftor 150 mg tablet

Ivacaftor 150 mg tablet

Aftendosis

Ivacaftor 150 mg tablet

*Doseringen med tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg eller ivacaftor 150 mg tabletter skal fortsætte

hver anden dag.

Specielle populationer

Ældre

Meget begrænsede data er tilgængelige vedrørende ældre patienter behandlet med ivacaftor

(administreret som monoterapi eller i et kombinationsregime med tezacaftor/ivacaftor). Dosisjustering

anses for unødvendig, med mindre patienten har moderat nedsat leverfunktion. Der rådes til

forsigtighed hos patienter med svært nedsat nyrefunktion eller nyresygdom i slutstadiet (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Ingen dosisjustering er nødvendig for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion. Der rådes til

forsigtighed hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance under eller lig med

30 ml/min), eller med nyresygdom i slutstadiet (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

regime

Ingen dosisjustering er nødvendig for patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh

klasse A). Til patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B) skal dosis reduceres

(se tabel 2). Der er ingen erfaring med anvendelsen af Kalydeco som monoterapi eller i kombination

med tezacaftor/ivacaftor hos patienter med svært nedsat leverfunktion. Derfor bør det ikke anvendes til

disse patienter, medmindre fordelene opvejer risici (se tabel 2 og pkt. 4.4 og 5.2).

Tabel 2: Dosisanbefalinger for patienter med nedsat leverfunktion for Kalydeco som monoterapi og

i et kombinationsregime med tezacaftor/ivacaftor

Kalydeco-monoterapi

Kalydeco i et kombinationsregime

med tezacaftor/ivacaftor

Let

(Child

Pugh klasse A)

Ingen dosisjustering

Ingen dosisjustering

Moderat

(Child

Pugh klasse B)

En tablet med ivacaftor 150 mg en

gang dagligt

En tablet med tezacaftor

100 mg/ivacaftor 150 mg en gang

dagligt

Svær

(Child

Pugh klasse C)

Startdosis: En tablet med ivacaftor

150 mg hver anden dag.

Doseringsintervallerne bør

modificeres i henhold til klinisk

respons og tolerabilitet

Startdosis: En tablet med tezacaftor

100 mg/ivacaftor 150 mg en gang

dagligt.

Doseringsintervallerne bør modificeres i

henhold til klinisk respons og

tolerabilitet

Pædiatrisk population

Kalydecos sikkerhed og virkning som monoterapi hos børn under 12 måneder med en

gating

(klasse

III)-mutation er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

En passende dosis for børn under 6 år, der vejer under 25 kg, kan ikke opnås med Kalydeco

tabletterne.

Virkningen af Kalydeco som monoterapi hos patienter under 18 år med en

R117H

-mutation i

CFTR

genet er ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 4.4, 4.8 og 5.1, men der kan ikke gives

nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Kalydecos sikkerhed og virkning i et kombinationsregime med tezacaftor/ivacaftor hos børn i alderen

under 12 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Oral anvendelse. Patienterne skal instrueres i at sluge tabletterne hele. Tabletterne må ikke tygges,

knuses eller deles, før de sluges.

Kalydeco tabletter skal tages sammen med fedtholdig mad.

Mad eller drikke, der indeholder grapefrugt eller Sevilla-appelsiner, bør undgås under behandlingen

(se pkt. 4.5).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Kun patienter med CF, som havde en

G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P,

S549N, S549R

gating

-mutation (klasse III),

G970R

eller

R117H

-mutation i mindst én allel på

CFTR

genet, blev inkluderet i studie 1, 2, 5 og 6 (se pkt. 5.1).

I studie 5 var fire patienter med

G970R

-mutationen inkluderet. Hos tre ud af fire patienter var

ændringen i sved-chlorid-testen <5 mmol/l, og denne gruppe udviste ikke en klinisk relevant

forbedring i FEV

efter 8 ugers behandling. Klinisk virkning hos patienter med

G970R

-mutationen i

CFTR

-genet kunne ikke klarlægges (se pkt. 5.1).

Resultater for virkning fra et fase 2-studie hos patienter med CF, som er homozygote for

F508del-

mutationen i

CFTR

-genet, viste ingen statistisk signifikant forskel i FEV

i løbet af 16-ugers

behandling med ivacaftor, sammenlignet med placebo (se pkt. 5.1). Derfor bør Kalydeco som

monoterapi ikke anvendes til disse patienter.

Der blev ikke påvist en virkning hos patienter i alderen 6 til 11 år med CF, der har en

R117H

-mutation, mens kun to unge patienter indgik i studie 6 (se pkt. 5.1).

Evidensen for en positiv virkning af ivacaftor har vist sig at være mindre hos patienter med en

R117H-7T

-mutation, som er forbundet med sygdom af lavere sværhedsgrad (se pkt. 5.1). Når det er

muligt, skal fasen af den poly-T-variant, der er identificeret sammen med

R117H

-mutationen,

bestemmes, da oplysning om poly-T-status kan være nyttig ved overvejelse af behandling af patienter

med en

R117H

-mutation (se pkt. 4.2).

Kalydeco i kombination med tezacaftor/ivacaftor må ikke ordineres til patienter med CF, som er

heterozygote for

F508del

-mutationen og har en anden

CFTR

-mutation, der ikke er anført i pkt. 4.1.

Virkning på leverfunktionsprøver

Moderate stigninger i aminotransferaser (alaninaminotransferase [ALAT] eller

aspartataminotransferase [ASAT]) er almindelige hos personer med CF. Der er blevet observeret

stigninger i aminotransferaser hos nogle patienter i behandling med ivacaftor-monoterapi og i et

kombinationsregime med tezacaftor/ivacaftor. Derfor anbefales leverfunktionsprøver for alle patienter,

før ivacaftor påbegyndes, hver 3. måned i løbet af det første års behandling og derefter årligt. For alle

patienter med tidligere forhøjede aminotransferaser bør der overvejes en hyppigere monitorering af

leverfunktionsprøverne. I tilfælde af signifikante forhøjelser af aminotransferaser (f.eks. patienter med

ALAT eller ASAT >5 x den øvre normalgrænse (ULN) eller ALAT eller ASAT >3 x ULN med

bilirubin >2 x ULN) bør doseringen afbrydes, og laboratorieprøver skal følges nøje, indtil anomalierne

har fortaget sig. Efter aminotransferaseforhøjelserne er vendt tilbage til normalen, bør fordele og risici

ved at genoptage behandlingen overvejes (se pkt. 4.8).

Nedsat leverfunktion

Ivacaftor, enten som monoterapi eller i et kombinationsregime med tezacaftor/ivacaftor, bør ikke

anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion, medmindre fordelene forventes at opveje risici

(se pkt. 4.2 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der bør udvises forsigtighed, når ivacaftor, enten som monoterapi eller i et kombinationsregime med

tezacaftor/ivacaftor, anvendes til patienter med svært nedsat nyrefunktion eller med nyresygdom i

slutstadiet (se pkt. 4.2 og 5.2).

Patienter efter organtransplantation

Ivacaftor, enten som monoterapi eller i et kombinationsregime med tezacaftor/ivacaftor, er ikke blevet

undersøgt hos patienter med CF, som har gennemgået organtransplantation. Derfor bør det ikke

anvendes til patienter, der har gennemgået en transplantation. Se pkt. 4.5 for interaktioner med

ciclosporin eller tacrolimus.

Lægemiddelinteraktioner

CYP3A-induktorer

Eksponeringen for ivacaftor kan reduceres ved samtidig anvendelse af CYP3A-induktorer, hvilket

muligvis resulterer i nedsat virkning af ivacaftor. Derfor kan administration af Kalydeco (monoterapi

eller i kombinationregime med tezacaftor/ivacaftor) sammen med potente CYP3A-induktorer ikke

anbefales (se pkt. 4.5).

CYP3A-hæmmere

Dosis af Kalydeco (monoterapi eller i kombinationregime med tezacaftor/ivacaftor) skal justeres ved

anvendelse sammen med potente eller moderate CYP3A-hæmmere (se pkt. 4.2 og 4.5).

Grå stær

Tilfælde af ikke medfødte uigennemsigtigheder af linsen, der ikke påvirker synet, er blevet rapporteret

hos pædiatriske patienter i behandling med ivacaftor enten som monoterapi eller i et

kombinationsregime med tezacaftor/ivacaftor. Selvom andre risikofaktorer var til stede i nogle tilfælde

(såsom anvendelse af kortikosteroider og eksponering for stråling), kan det ikke udelukkes, at en

mulig risiko kan tilskrives behandlingen. Oftalmologiske undersøgelser ved

start af behandlingen og

som opfølgning anbefales hos pædiatriske patienter, der påbegynder behandling med ivacaftor enten

som monoterapi eller i et kombinationsregime med tezacaftor/ivacaftor (se pkt. 5.3).

Lactose

Kalydeco indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total

lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.

Natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. det er i det

væsentlige natrium-frit.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Ivacaftor er et substrat for CYP3A4 og CYP3A5. Det er en svag hæmmer af CYP3A og P-gp og en

potentiel hæmmer af CYP2C9.

In vitro

-studier har vist, at ivacaftor ikke er et substrat for OATP1B1,

OATP1B3 eller P-gp. Det er ukendt, om ivacaftor og/eller dets metabolitter er substrater for BCRP.

Lægemidler, der påvirker ivacaftors farmakokinetik:

CYP3A-induktorer

Administration af ivacaftor sammen med rifampicin, en potent CYP3A-induktor, nedsatte

eksponeringen for ivacaftor (AUC) med 89 % og nedsatte hydroxymethyl-ivacaftor (M1) i mindre

grad end ivacaftor. Administration af Kalydeco (som monoterapi eller i et kombinationsregime med

tezacaftor/ivacaftor) sammen med potente CYP3A-induktorer, såsom rifampicin, rifabutin,

phenobarbital, carbamazepin, phenytoin og perikon (

Hypericum perforatum

), bør undgås (se pkt. 4.4).

Ingen dosisjustering er nødvendig, når Kalydeco (som monoterapi eller i et kombinationsregime med

tezacaftor/ivacaftor) anvendes sammen med moderate eller svage CYP3A-induktorer.

CYP3A-hæmmere

Ivacaftor er et følsomt CYP3A-substrat. Administration sammen med ketoconazol, en potent CYP3A-

hæmmer, øgede eksponeringen for ivacaftor (målt som arealet under kurven [AUC]) 8,5 gange og

øgede M1 i mindre grad end ivacaftor. Reduktion af Kalydeco-dosis (som monoterapi eller i et

kombinationsregime med tezacaftor/ivacaftor) anbefales ved administration sammen med potente

CYP3A-hæmmere såsom ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telithromycin og

clarithromycin (se pkt. 4.2 og 4.4).

Administration sammen med fluconazol, en moderat CYP3A-hæmmer, øgede eksponeringen for

ivacaftor 3 gange og øgede M1 i mindre grad end ivacaftor. Reduktion af Kalydeco-dosis (som

monoterapi eller i et kombinationsregime med tezacaftor/ivacaftor) anbefales til patienter, der samtidig

behandles med moderate CYP3A-hæmmere såsom fluconazol og erythromycin (se pkt. 4.2 og 4.4).

Administration af ivacaftor sammen med grapefrugtjuice, der indeholder et eller flere stoffer, som

hæmmer CYP3A moderat, kan øge eksponeringen for ivacaftor. Mad eller drikke, der indeholder

grapefrugt eller Sevilla-appelsiner, bør undgås under behandling med Kalydeco (som monoterapi eller

i et kombinationsregime med tezacaftor/ivacaftor, se pkt. 4.2).

Ciprofloxacin

Administration af ciprofloxacin sammen med ivacaftor påvirkede ikke eksponeringen for ivacaftor.

Dosisjustering er ikke nødvendig, når Kalydeco (som monoterapi eller i et kombinationsregime med

tezacaftor/ivacaftor) administreres sammen med ciprofloxacin.

Lægemidler, der påvirkes af ivacaftor:

Administration af ivacaftor kan forøge den systemiske eksponering af lægemidler, som er følsomme

CYP3A- og/eller P-gp- og/eller CYP2C9-substrater, hvilket kan forøge eller forlænge deres

terapeutiske virkning og bivirkninger.

CYP2C9-substrater

Ivacaftor kan hæmme CYP2C9. Derfor anbefales det, at den internationale, normaliserede ratio (INR)

overvåges ved administration af warfarin sammen med Kalydeco (som monoterapi eller i et

kombinationsregime med tezacaftor/ivacaftor). Andre lægemidler, hvor eksponeringen kan være øget,

omfatter glimepirid og glipizid. Disse lægemidler skal anvendes med forsigtighed.

Digoxin og andre P-gp-substrater

Administration sammen med digoxin, et følsomt P-gp-substrat, øgede eksponeringen for digoxin

1,3 gange, i overensstemmelse med ivacaftors svage P-gp-hæmning. Administration af Kalydeco (som

monoterapi eller i et kombinationsregime med tezacaftor/ivacaftor) kan forøge den systemiske

eksponering af lægemidler, som er følsomme P-gp-substrater, hvilket kan forøge eller forlænge deres

terapeutiske virkning og bivirkninger. Ved brug sammen med digoxin eller andre substrater for P-gp

med et snævert terapeutisk indeks, såsom ciclosporin, everolimus, sirolimus eller tacrolimus, skal der

udvises forsigtighed med passende overvågning.

CYP3A-substrater

Administration sammen med (oral) midazolam, et følsomt CYP3A-substrat, øger eksponeringen for

midazolam 1,5 gange, i overensstemmelse med ivacaftors svage CYP3A-hæmning. En dosisjustering

af CYP3A-substrater, såsom midazolam, alprazolam, diazepam eller triazolam, er ikke nødvendig, når

disse administreres sammen med ivacaftor (som monoterapi eller i et kombinationsregime med

tezacaftor/ivacaftor).

Hormonel kontraception

Ivacaftor (som monoterapi eller i et kombinationsregime med tezacaftor/ivacaftor) er blevet undersøgt

sammen med oral kontraception indeholdende østrogen/progesteron, og der blev ikke fundet nogen

signifikant indvirkning på eksponeringen for det orale kontraceptivum. Derfor er dosisjustering af oral

kontraception ikke nødvendig.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data (mindre end 300 gravide forsøgspersoner) fra anvendelse af

ivacaftor til gravide kvinder. Dyreforsøg indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger

hvad angår reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). For en sikkerheds skyld bør Kalydeco undgås under

graviditeten.

Amning

Det er ukendt, om ivacaftor og/eller dets metabolitter udskilles i human mælk. Tilgængelige

farmakokinetiske data fra dyr har vist udskillelse af ivacaftor i mælken hos diegivende hunrotter. Som

sådan kan en risiko for nyfødte/spædbørn ikke udelukkes. Det skal besluttes, om amning skal ophøre

eller behandling med Kalydeco seponeres, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i

forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Der foreligger ingen data om den mulige virkning af ivacaftor på fertiliteten hos mennesker. Ivacaftor

havde en virkning på fertiliteten hos rotter (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Kalydeco påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Ivacaftor kan

forårsage svimmelhed (se pkt. 4.8), og patienter, der oplever svimmelhed, bør rådes til ikke at føre

motorkøretøj eller betjene maskiner, før symptomerne aftager.

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofil

De hyppigste bivirkninger, som patienter i alderen 6 år og derover, der fik ivacaftor, oplevede i de

samlede, 48-ugers, placebokontrollerede fase 3-studier, som opstod med en forekomst på mindst 3 %

og op til 9 % højere end i placeboarmen, var hovedpine (23,9 %), orofaryngeale smerter (22,0 %),

infektion i de øvre luftveje (22,0 %), tilstoppet næse (20,2 %), abdominalsmerter (15,6 %),

nasofaryngitis (14,7 %), diarré (12,8 %), svimmelhed (9,2 %), udslæt (12,8 %) og bakterier i spyt

(12,8 %). Stigninger i aminotransferaser opstod hos 12,8 % af de ivacaftor-behandlede patienter

versus

11,5 % af de placebobehandlede patienter.

Hos patienter i alderen 2 til under 6 år var de mest almindelige bivirkninger tilstoppet næse (26,5 %),

infektion i de øvre luftveje (23,5 %), stigninger i aminotransferaser (14,7 %), udslæt (11,8 %) og

bakterier i spyt (11,8 %).

Alvorlige bivirkninger hos patienter, der fik ivacaftor, omfattede abdominalsmerter og stigninger i

aminotransferaser (se pkt. 4.4).

Tabel over bivirkninger

Tabel 3 angiver de bivirkninger, der sås med ivacaftor-monoterapi i kliniske studier

(placebokontrollerede og ikke kontrollerede studier), hvori længden af eksponeringen for ivacaftor var

fra 16 uger til 144 uger. Andre bivirkninger observeret med ivacaftor i kombination med

tezacaftor/ivacaftor er også angivet i tabel 3. Hyppigheden af bivirkningerne er defineret som følger:

Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100),

sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppering er bivirkningerne opstillet efter, hvor

alvorlige de er. De mest alvorlige bivirkninger er angivet først.

Tabel 3. Bivirkninger hos patienter behandlet med ivacaftor-monoterapi eller i kombination

med tezacaftor

Systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektion af de øvre luftveje

meget almindelig

Nasofaryngitis

meget almindelig

Rhinitis

almindelig

Nervesystemet

Hovedpine

meget almindelig

Svimmelhed

meget almindelig

Øre og labyrint

Øresmerter

almindelig

Øreproblemer

almindelig

Tinnitus

almindelig

Hyperæmi af trommehinde

almindelig

Vestibulær sygdom

almindelig

Tilstoppet øre

ikke almindelig

Tabel 3. Bivirkninger hos patienter behandlet med ivacaftor-monoterapi eller i kombination

med tezacaftor

Systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Luftveje, thorax og

mediastinum

Orofaryngeale smerter

meget almindelig

Tilstoppet næse

meget almindelig

Tilstoppede bihuler

almindelig

Faryngealt erytem

almindelig

Mave-tarm-kanalen

Mavesmerter

meget almindelig

Diarré

meget almindelig

Kvalme*

almindelig

Lever og galdeveje

Stigninger i aminotransferaser

meget almindelig

Hud og subkutane væv

Udslæt

meget almindelig

Det reproduktive system og

mammae

Knude i bryst

almindelig

Brystinflammation

ikke almindelig

Gynækomasti

ikke almindelig

Sygdom i brystvorter

ikke almindelig

Smerter i brystvorter

ikke almindelig

Undersøgelser

Bakterier i sputum

meget almindelig

* Bivirkning og hyppighed blev kun rapporteret i kliniske studier med ivacaftor i kombination med tezacaftor/ivacaftor.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Lever og galdeveje

Aminotransferaseforhøjelser

I løbet af de 48 ugers placebokontrollerede studier 1 og 2 af ivacaftor-monoterapi hos patienter i

alderen 6 år og derover var forekomsten af maksimal aminotransferase (ALAT eller ASAT) >8, >5

eller >3 x øverste normal værdi (ULN) hhv. 3,7 %, 3,7 % og 8,3 % hos ivacaftor-behandlede patienter,

og 1,0 %, 1,9 % og 8,7 % hos placebobehandlede patienter. To patienter, en på placebo og en på

ivacaftor seponerede permanent behandlingen som følge af forhøjede aminotransferaser, hver >8 x

ULN. Ingen ivacaftor-behandlede patienter oplevede en aminotransferase-forhøjelse >3 x ULN

forbundet med forhøjet total bilirubin >1,5 x ULN. Hos ivacaftor-behandlede patienter vendte de fleste

aminotransferase-forhøjelser på op til 5 x ULN tilbage til normalen uden behandlingsafbrydelse.

Ivacaftor-doseringen blev afbrudt hos de fleste patienter med aminotransferase-forhøjelser >5 x ULN.

I alle de tilfælde, hvor doseringen blev afbrudt som følge af forhøjede aminotransferaser og

efterfølgende genoptaget, kunne doseringen med ivacaftor genoptages med godt resultat (se pkt. 4.4).

I løbet af de placebokontrollerede fase 3-studier (op til 24 uger) af ivacaftor i et kombinationsregime

med tezacaftor/ivacaftor var forekomsten af maksimale aminotransferaseniveauer (ALAT eller ASAT)

> 8, > 5 eller >3 x ULN sammenlignelig mellem tezacaftor/ivacaftor i kombination med ivacaftor og

placebobehandlede patienter: 0,2 %, 1,0 % og 3,4 % hos patienter behandlet med tezacaftor/ivacaftor i

kombination med ivacaftor og 0,4 %, 1,0 % og 3,4 % hos placebobehandlede patienter. Én patient

(0,2 %) i behandling og 2 patienter (0,4 %), der fik placebo, seponerede behandlingen permanent på

grund af forhøjede aminotransferaser. Ingen patienter behandlet med tezacaftor/ivacaftor seponerede

behandlingen på grund af forhøjede aminotransferaser.

Pædiatrisk population

Sikkerhedsdata for ivacaftor som monoterapi er evalueret for 19 patienter i alderen 12 måneder til

under 24 måneder, 34 patienter i alderen 2 til under 6 år, for 61 patienter i alderen 6 til under 12 år og

for 94 patienter i alderen 12 til under 18 år. Sikkerhedsdata for ivacaftor i kombination med

tezacaftor/ivacaftor er evalueret for 98 patienter i alderen 12 til under 18 år.

Sikkerhedsprofilen stemmer generelt overens for børn og unge, og den stemmer også overens med den

for voksne patienter.

I løbet af det 24-ugers åbne, kliniske fase 3 studie af ivacaftor-monoterapi hos 34 patienter i alderen 2

til under 6 år (studie 7) var forekomsten af patienter, der oplevede aminotransferaseforhøjelser (ALAT

eller ASAT) >3 x ULN, 14,7 % (5/34). Alle 5 patienter havde maksimale ALAT- eller ASAT-niveauer

>8 x ULN, som vendte tilbage til

baseline

-niveauer efter afbrydelse af dosering med ivacaftor-

granulat. Ivacaftor blev seponeret permanent hos én patient. Hos børn i alderen 6 til under 12 år var

forekomsten af patienter, der oplevede aminotransferaseforhøjelser (ALAT eller ASAT), >3 x ULN,

15,0 % (6/40) hos ivacaftor-behandlede patienter og 14,6 % (6/41) hos patienter, der fik placebo. En

enkelt ivacaftor-behandlet patient (2,5 %) i denne aldersgruppe havde en stigning i ALAT og ASAT

på >8 x ULN. De maksimale stigninger i leverfunktionsprøverne (ALAT eller ASAT) var generelt

højere hos pædiatriske patienter end hos ældre patienter. I næsten alle de tilfælde, hvor doseringen

blev afbrudt som følge af forhøjede aminotransferaser og derefter blev genoptaget, kunne doseringen

med ivacaftor genoptages med godt resultat (se pkt. 4.4). Der blev observeret tilfælde, der tydede på

positiv rechallenge.

I løbet af det 24-ugers åbne, kliniske fase 3-studie hos patienter i alderen 12 måneder til under

24 måneder (studie 8) var forekomsten af patienter, der oplevede aminotransferaseforhøjelser (ALAT

eller ASAT) >3, >5 og >8 x ULN, hhv. 27,8 % (5/18), 11,1 % (2/18) og 11,1 % (2/18). Ingen patienter

havde forhøjet total bilirubin. Ingen patienter seponerede behandlingen med ivacaftor på grund af

aminotransferaseforhøjelser. De to patienter med forhøjelser af ALAT eller ASAT >8 x ULN afbrød

behandlingen og genoptog efterfølgende ivacaftor med godt resultat (se pkt. 4.4 for behandling af

forhøjede aminotransferaser).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der findes ingen specifik antidot for en overdosis af ivacaftor. Behandling af en overdosis består af

generel støttebehandling, herunder monitorering af vitale tegn, leverfunktionsprøver og observation af

patientens kliniske status.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre midler med virkning på respirationssystemet, ATC-kode:

R07AX02

Virkningsmekanisme

Ivacaftor er en potentiator for CFTR-proteinet, dvs.

in vitro

øger ivacaftor

gating

-aktiviteten i CFTR-

kanalen, så chloridtransporten øges i specificerede

gating

-mutationer (som anført i pkt. 4.1) med

nedsat sandsynlighed for åbning af kanalen sammenlignet med normal CFTR. Ivacaftor potenserede

desuden sandsynligheden for åbning af kanalen ved R177H-CFTR, som både medfører lav

sandsynlighed for åbning af kanalen (

gating

) og nedsat amplitude i den aktuelle kanal (ledeevne).

G970R-

mutationen forårsager en

splicing

-defekt, der fører til kun lidt eller intet CFTR-protein på

celleoverfladen, hvilket kan forklare de observerede resultater hos personer med denne mutation i

studie 5 (se Farmakodynamisk virkning og Klinisk virkning og sikkerhed).

In vitro

-respons set i

patch clamp

-eksperimenter med en enkelt kanal, der anvender membranudsnit fra

gnaverceller, der udtrykker muterede CFTR-former, stemmer ikke nødvendigvis overens med

in vivo

farmakodynamisk respons (f.eks. sved-chlorid) eller klinisk fordel. Den nøjagtige mekanisme, der får

ivacaftor til at potensere

gating

-aktiviteten for normale og visse muterede CFTR-former i dette

system, er ikke blevet fuldstændigt belyst.

Farmakodynamisk virkning

Ivacaftor-monoterapi

I studie 1 og 2 hos patienter med

G551D-

mutationen i et allel på

CFTR

-genet førte ivacaftor til hurtig

(15 dages) en betydelig (den gennemsnitlige ændring i sved-chloridkoncentration fra

baseline

til og

med uge 24 var hhv. -48 mmol/l [95 % CI -51, -45] og -54 mmol/l [95 % CI -62, -47]) og vedvarende

(til og med 48 uger) reduktioner i sved-chloridkoncentrationen.

I studie 5, del 1) hos patienter, som havde en non-

G551D gating

-mutation i

CFTR

-genet, førte

behandling med ivacaftor til en hurtig (15 dage) og betydelig gennemsnitlig ændring fra

baseline

sved-chlorid på -49 mmol/l (95 % CI -57; -41) til og med 8 ugers behandling. Hos patienter med

G970R-CFTR-

mutation var den gennemsnitlige (SD) absolutte ændring i sved-chlorid ved uge 8

imidlertid -6,25 (6,55) mmol/l. Resultaterne i del 2 af studiet svarede til resultaterne i del 1. Ved

4-ugers-opfølgningsbesøget (4 uger efter afslutning af dosering med ivacaftor) bevægede

middelværdierne for sved-chlorid for hver gruppe sig mod niveauerne før behandling.

I studie 6 hos patienter i alderen 6 år eller ældre med CF, som havde en

R117H

-mutation i

CFTR

-genet, var behandlingsforskellen i gennemsnitlig ændring i sved-chlorid fra

baseline

til og med

uge 24 i behandlingsforløbet -24 mmol/l (95 % CI -28, -20).

Ivacaftor i et kombinationsregime med tezacaftor/ivacaftor

Hos patienter, der er homozygote for

F508del-

mutationen, var behandlingsforskellen mellem ivacaftor

i kombination med tezacaftor/ivacaftor og placebo i gennemsnitlig absolut ændring fra

baseline

i sved-

chlorid til og med uge 24 -10,1 mmol/l (95 % CI: -11,4; -8,8).

Hos patienter, der er heterozygote for

F508del-

mutationen og en anden mutation forbundet med

residuel CFTR

-

aktivitet var behandlingsforskellen i gennemsnitlig absolut ændring fra

baseline

i sved-

chlorid til og med uge 8 -9,5 mmol/l (95 % CI: -11,7; -7,3) mellem ivacaftor i kombination med

tezacaftor/ivacaftor og placebo og -4,5 mmol/l (95 % CI: -6,7; -2,3) mellem ivacaftor og placebo.

Klinisk virkning og sikkerhed

Kalydeco-monoterapi

Studie 1 og 2: studier hos patienter med CF med G551D gating-mutationer

Kalydecos virkning er blevet evalueret i to fase 3 randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede

multicenter-studier med klinisk stabile patienter med CF, som havde

G551D-

mutationen i

CFTR

-genet

på mindst 1 allel, og havde FEV

≥40 % af forventet værdi.

Patienter i begge studier blev randomiseret i forholdet 1:1 til enten at få 150 mg ivacaftor eller placebo

hver 12 time sammen med fedtholdig mad i 48 uger i tillæg til deres ordinerede CF-behandlinger (f.eks.

tobramycin, dornase alfa). Brugen af inhaleret hypertonisk natriumchlorid var ikke tilladt.

Studie 1 evaluerede 161 patienter, som var i alderen 12 år eller derover. 122 (75,8 %) patienter havde

F508del

-mutationen i den anden allel. Ved starten af studiet anvendte patienterne i placebogruppen

nogle lægemidler med en større hyppighed end i ivacaftor-gruppen. Disse lægemidler omfattede

dornase alfa (73,1 %

versus

65,1 %), salbutamol (53,8 %

versus

42,2 %), tobramycin (44,9 %

versus

33,7 %) og salmeterol/fluticason (41,0 %

versus

27,7 %). Ved

baseline

var den gennemsnitlige

forventede FEV

63,6 % (interval: 31,6 % til 98,2 %), og gennemsnitsalderen var 26 år (interval: 12 til

53 år).

Studie 2 evaluerede 52 patienter, som var i alderen 6 til 11 år ved screening. Den gennemsnitlige (SD)

kropsvægt var 30,9 (8,63) kg. 42 (80,8 %) patienter havde

F508del

-mutationen i den anden allel. Ved

baseline

var den gennemsnitlige forventede FEV

84,2 % (interval: 44,0 % til 133,8 %), og

gennemsnitsalderen var 9 år (interval: 6 til 12 år). 8 (30,8 %) patienter i placebogruppen og 4 (15,4 %)

patienter i ivacaftor-gruppen havde en FEV

under 70 % af den forventede ved

baseline

Det primære endepunkt for virkning i begge studier var den gennemsnitlige absolutte ændring fra

baseline

i procent af forventet FEV

til og med 24 ugers behandling.

Forskellen ved behandling med ivacaftor og placebo med hensyn til den gennemsnitlige absolutte

ændring (95 % CI) i procent af forventet FEV

baseline

til og med uge 24 var 10,6 procentpoints

(8,6; 12,6) i studie 1 og 12,5 procentpoints (6,6; 18,3) i studie 2. Forskellen ved behandling med

ivacaftor og placebo med hensyn til den gennemsnitlige relative ændring (95 % CI) i procent af

forventet FEV

baseline

til og med uge 24 var 17,1 % (13,9; 20,2) i studie 1 og 15,8 % (8,4; 23,2) i

studie 2. Den gennemsnitlige ændring fra

baseline

til og med uge 24 i FEV

(l) var 0,37 l i ivacaftor-

gruppen og 0,01 l i placebo-gruppen i studie 1, og 0,30 l i ivacaftor-gruppen og 0,07 l i

placebogruppen i studie 2. I begge studier sås der hurtigt forbedringer i FEV

(dag 15), og de varede

ved til og med 48 uger.

Behandlingsforskellen mellem ivacaftor og placebo for den gennemsnitlige absolutte ændring (95 %

CI) i procent af forventet FEV

baseline

til og med uge 24 hos patienter fra 12 til 17 år i studie 1

var 11,9 procentpoint (5,9; 17,9). Behandlingsforskellen mellem ivacaftor og placebo for den

gennemsnitlige absolutte ændring (95 % CI) i procent af forventet FEV

baseline

til og med uge 24

hos patienter med forventet FEV

baseline

over 90 % i studie 2 var 6,9 procentpoint (-3,8; 17,6).

Resultaterne for klinisk relevante sekundære endepunkter er vist i tabel 4.

Tabel 4. Virkningen af ivacaftor på andre endepunkter for virkning i studie 1 og 2

Studie 1

Studie 2

Endepunkt

Behandlings-

forskel

a

(95 % CI)

P-værdi

Behandlings-

forskel

a

(95 % CI)

P-værdi

Gennemsnitlig absolut ændring fra baseline i CFQ-R

b

respiratory domain score (points)

c

Til og med uge 24

(4,7; 11,4)

<0,0001

(-1,4; 13,5)

0,1092

Til og med uge 48

(5,3; 11,9)

<0,0001

(-1,6;11,8)

0,1354

Relativ risiko for lungeforværring

Til og med uge 24

0,40

0,0016

Til og med uge 48

0,46

0,0012

Gennemsnitlig absolut ændring fra baseline i kropsvægt (kg)

Ved uge 24

(1,8; 3,7)

<0,0001

(0,9; 2,9)

0,0004

Ved uge 48

(1,3; 4,1)

0,0001

(1,3; 4,2)

0,0002

Gennemsnitlig absolut ændring fra baseline i BMI (kg/m

2

)

Ved uge 24

0,94

(0,62; 1,26)

<0,0001

0,81

(0,34; 1,28)

0,0008

Ved uge 48

0,93

(0,48; 1,38)

<0,0001

1,09

(0,51; 1,67)

0,0003

Tabel 4. Virkningen af ivacaftor på andre endepunkter for virkning i studie 1 og 2

Studie 1

Studie 2

Endepunkt

Behandlings-

forskel

a

(95 % CI)

P-værdi

Behandlings-

forskel

a

(95 % CI)

P-værdi

Gennemsnitlig ændring fra baseline i z-scores

Vægt-for-alder z-score

ved uge 48

0,33

(0,04; 0,62)

0,0260

0,39

(0,24; 0,53)

<0,0001

BMI-for-alder z-score ved

uge 48

0,33

(0,002; 0,65)

0,0490

0,45

(0,26; 0,65)

<0,0001

CI: konfidensinterval, NA: ikke analyseret på grund af en lav forekomst af hændelserne

Behandlingsforskel=virkning af ivacaftor – virkning af placebo

CFQ-R:

Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised

er et sygdomsspecifikt, sundhedsrelateret mål for

livskvalitet for CF.

Studie 1-data var samlet fra CFQ-R for voksne/unge og CFQ-R for børn fra 12 til 13 år. Studie 2-

data blev opnået fra CFQ-R for børn fra 6 til 11 år.

Hazard ratio for tid til første lungeforværring

Hos personer under 20 år (CDC vækstkurver)

Studie 5: studie hos patienter med CF med non-G551D gating-mutationer

Studie 5 var et fase 3, todelt, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret overkrydsningsstudie

(del 1), efterfulgt af en 16-ugers åben forlængelsesperiode (del 2), til at evaluere ivacaftors virkning og

sikkerhed hos CF-patienter i alderen 6 år og derover, som har en

G970R

eller non-

G551D

gating-

mutation i

CFTR

-genet (

G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P

eller

G1349D

I del 1 blev patienterne randomiseret i forholdet 1:1 til at få enten 150 mg ivacaftor eller placebo hver

12 time sammen med fedtholdig mad i 8 uger i tillæg til deres ordinerede behandlinger mod CF, og de

overkrydsede til den anden behandling i andre 8 uger efter en 4- til 8-ugers udvaskningsperiode.

Anvendelse af inhaleret hypertonisk saltvand var ikke tilladt. I del 2 fik alle patienter ivacaftor som

angivet i del 1 i yderligere 16 uger. Varigheden af kontinuerlig ivacaftor-behandling var 24 uger for

patienter, der var randomiseret til placebo/ivacaftor-behandlingssekvens i del 1, og 16 uger for

patienter, der var randomiseret til ivacaftor/placebo-behandlingssekvens i del 1.

39 patienter (gennemsnitsalder 23 år) med

baseline

-FEV

≥40 % forventet (gennemsnitlig FEV

78 %

forventet [interval: 43 % til 119 %]) indgik. 62 % (24/39) var bærere af

F508del

CFTR

-mutationen i

den anden allel. I alt 36 patienter fortsatte i del 2 (18 i hver behandlingssekvens).

I del 1 af studie 5 var den gennemsnitlige FEV

procent af forventet ved

baseline

placebobehandlede patienter 79,3 %, mens den var 76,4 % hos ivacaftor-behandlede patienter. Den

gennemsnitlige samlede værdi efter

baseline

var hhv. 76,0 % og 83,7 %. Den gennemsnitlige absolutte

ændring fra

baseline

til og med uge 8 i procent af forventet FEV

(primære virkningsendepunkt) var

7,5 % i ivacaftor-perioden, og -3,2 % i placeboperioden. Den observerede behandlingsforskel (95 %

CI) mellem ivacaftor og placebo var 10,7 % (7,3; 14,1) (

p

<0,0001).

Virkningen af ivacaftor i den samlede population i studie 5 (herunder de sekundære endepunkter

absolut ændring i BMI efter 8 ugers behandling og absolut ændring i CFQ-R-score for

respirationssymptomer til og med 8 ugers behandling) og ved individuel mutation (absolut ændring i

procent af forventet FEV

ved uge 8) vises i tabel 5. Virkningen hos patienter med

G970R

-mutationen

kan ikke klarlægges på basis af det kliniske (procent af forventet FEV

) og farmakodynamiske (sved-

chlorid) respons på ivacaftor.

Tabel 5. Virkning af ivacaftor på virkningsvariable i den samlede population og for specifikke

CFTR-mutationer

Absolut ændring i procent af

forventet FEV

1

BMI

(kg/m

2

)

CFQ-R-score for

respirationssymptomer

(points)

til og med uge 8

ved uge 8

til og med uge 8

Alle patienter (N=39)

Resultater vist som gennemsnitlig (95 % CI) ændring fra

baseline

for ivacaftor-

vs

placebobehandlede patienter:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5; 14,7)

Patienter grupperet under mutationstype (n)

Resultater vist som gennemsnitlig (minimum; maksimum) ændring fra

baseline

for ivacaftor-

behandlede patienter ved uge 8*:

Mutation (n)

Absolut ændring i sved-chlorid

(mmol/l)

Absolut ændring i procent af

forventet FEV

1

(procentpoints)

Ved uge 8

Ved uge 8

G1244E

G1349D

G178R

G551S

G970R

#

S1251N

S1255P

S549N

S549R

-55 (-75; -34)

-80 (-82; -79)

-53 (-65; -35)

-68†

-6 (-16; -2)

-54 (-84; -7)

-78 (-82; -74)

-74 (-93; -53)

-61†† (-71; -54)

8 (-1; 18)

20 (3; 36)

8 (-1; 18)

3†

3 (-1; 5)

9 (-20; 21)

3 (-1; 8)

11 (-2; 20)

5 (-3; 13)

Statistiske tests blev ikke udført på grund af små tal for de enkelte mutationer.

Afspejler resultater fra den ene patient med

G551S

-mutation med data ved 8-ugers tidspunktet.

†† n=3 for analysen af den absolutte ændring i sved-chlorid.

Forårsager en

splicing

-defekt, der fører til kun lidt eller intet CFTR-protein på celleoverfladen.

I del 2 af studie 5 var den gennemsnitlige (SD) absolutte ændring i procent forventet FEV

efter

16 uger kontinuerlig ivacaftor-behandling (patienter randomiseret til ivacaftor/placebo-

behandlingssekvensen i del 1) 10,4 % (13,2 %). Ved opfølgningsbesøget 4 uger efter afslutning på

ivacaftor var den gennemsnitlige (SD) absolutte ændring i procent forventet FEV

fra del 2 ved uge 16

-5,9 % (9,4 %). For patienter randomiseret til placebo/ivacaftor-behandlingssekvensen i del 1 var der

en yderligere gennemsnitlig (SD) ændring på 3,3 % (9,3 %) i procent forventet FEV

efter de

yderligere 16 ugers behandling med ivacaftor. Ved opfølgningsbesøget 4 uger efter afslutning på

ivacaftor var den gennemsnitlige (SD) absolutte ændring i procent forventet FEV

fra del 2 ved

uge 16 -7,4 % (5,5 %).

Studie 3: studie hos patienter med CF med F508del-mutation i CFTR-genet

Studie 3 (del A) var et 16-ugers 4:1 randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase 2-studie

med parallelle grupper af ivacaftor (150 mg hver 12. time) hos 140 patienter i alderen 12 år og derover

med CF, som var homozygote for

F508del

-mutationen i

CFTR

-genet, og som havde FEV1 ≥40 % af

forventet værdi.

Den gennemsnitlige absolutte ændring fra

baseline

til og med uge 16 i procent af forventet FEV

(primært endepunkt for virkning) var 1,5 procentpoints i ivacaftor-gruppen, og -0,2 procentpoints i

placebo-gruppen. Den estimerede behandlingsforskel for ivacaftor

versus

placebo var

1,7 procentpoints (95 % CI -0,6; 4,1), denne forskel var ikke statistisk signifikant (

P

=0,15).

Studie 4: åbent forlængelsesstudie

I studie 4 blev patienter, der gennemførte behandlingen i studie 1 og 2 med placebo, skiftet til

ivacaftor, mens patienterne, der fik ivacaftor, fortsatte med at få det i mindst 96 uger, dvs.

behandlingsvarigheden med ivacaftor var mindst 96 uger for patienter i placebo/ivacaftor-gruppen, og

mindst 144 uger for patienter i ivacaftor/ivacaftor-gruppen.

144 patienter fra studie 1 indgik i studie 4, 67 i placebo/ivacaftor-gruppen og 77 i ivacaftor/ivacaftor-

gruppen. 48 patienter fra studie 2 indgik i studie 4, 22 i placebo/ivacaftor-gruppen og 26 i

ivacaftor/ivacaftor-gruppen.

Tabel 6 viser den gennemsnitlige (SD) absolutte ændring i procent af forventet FEV

for begge

patientgrupper. For patienter i placebo/ivacaftor-gruppen er procent af forventet FEV

baseline

værdien i studie 4, og for patienter i ivacaftor/ivacaftor-gruppen er værdien ved

baseline

værdien i

studie 1 og 2.

Tabel 6. Virkningen af ivacaftor på procent af forventet FEV

1

i studie 4

Oprindeligt studie og

behandlingsgruppe

Behandlingsvarighed

med ivacaftor (uger)

Absolut ændring fra baseline i procent af

forventet FEV

1

(procentpoints)

N

Gennemsnit (SD)

Studie 1

Ivacaftor

9,4 (8,3)

9,4 (10,8)

Placebo

-1,2 (7,8)†

9,5 (11,2)

Studie 2

Ivacaftor

10,2 (15,7)

10,3 (12,4)

Placebo

-0,6 (10,1)†

10,5 (11,5)

* Behandlingen fandt sted i løbet af et blindet, kontrolleret 48-ugers fase 3-studie.

† Ændring fra

baseline

i tidligere studie efter 48 ugers placebobehandling.

Når den gennemsnitlige (SD) absolute ændring i procent af forventet FEV

baseline

i studie 4

sammenlignes for patienter i ivacaftor/ivacaftor-gruppen (n=72), som blev overført fra studie 1, var

den gennemsnitlige (SD) absolutte ændring i procent af forventet FEV

0,0 % (9,05), mens den var

0,6 % (9,1) for patienter i ivacaftor/ivacaftor-gruppen (n=25), som blev overført fra studie 2. Dette

viser, at patienter i ivacaftor/ivacaftor-gruppen opretholdt den forbedring, der blev observeret ved

uge 48 i det indledende studie (dag 0 til og med uge 48) i procent af forventet FEV

til og med

uge 144. Der var ingen yderligere forbedring i studie 4 (uge 48 til og med uge 144).

For patienter i placebo/ivacaftor-gruppen fra studie 1 var den annualiserede hyppighed af

lungeeksacerbationer højere i det indledende studie, hvor patienterne fik placebo (1,34 hændelser/år)

end i det efterfølgende studie 4, hvor patienterne blev overført til ivacaftor (0,48 hændelser/år over

dag 1 til uge 48 og 0,67 hændelser/år over uge 48 til 96). For patienter i ivacaftor/ivacaftor-gruppen fra

studie 1 var den annualiserede hyppighed af lungeeksacerbationer 0,57 hændelser/år over dag 1 til

uge 48, når patienterne fik ivacaftor. Når de blev overført til studie 4 var hyppigheden af annualiserede

lungeeksacerbationer 0,91 hændelser/år over dag 1 til uge 48 og 0,77 hændelser/år over uge 48 til 96.

For patienter, som blev overført fra studie 2, var antallet af hændelser overordnet set lavt.

Studie 6: studie med patienter med CF i med en R117H-mutation i CFTR-genet

Studie 6 var en evaluering af 69 patienter i alderen 6 år eller derover. 53 (76,8 %) af patienterne havde

F508del

-mutationen i den anden allel. Den bekræftede

R117H

-poly-T-variant var

5T

hos 38 patienter

7T

hos 16 patienter. Ved

baseline

var den gennemsnitlige forventede FEV

73 % (interval: 32,5 %

til 105,5 %), og den gennemsnitlige alder var 31 år (interval: 6 til 68 år). Den gennemsnitlige absolutte

ændring fra

baseline

til og med uge 24 i procent forventet FEV

(primært virkningsendepunkt) var

2,57 procentpoint i ivacaftorgruppen og 0,46 procentpoint i placebogruppen. Den estimerede forskel i

behandlingen med ivacaftor

versus

placebo var 2,1 procentpoint (95 % CI -1,1, 5,4).

Der blev udført en forud planlagt undergruppeanalyse af patienter i alderen 18 år og derover

(26 patienter, der fik placebo, og 24, der fik ivacaftor). Behandlingen med ivacaftor resulterede i en

gennemsnitlig, absolut ændring i procent forventet FEV

til og med uge 24 på 4,5 procentpoint i

ivacaftorgruppen

versus

-0,46 procentpoints i placebogruppen. Den estimerede forskel i behandlingen

med ivacaftor

versus

placebo var 5,0 procentpoint (95 % CI 1,1, 8,8).

I en underguppeanalyse af patienter i alderen 6 til 11 år (8 patienter, der fik placebo, og 9, der fik

ivacaftor) var der en forbedring i placebogruppen i gennemsnitlig procent forventet FEV

fra 94,0 %

baseline

til 98,4 % efter

baseline

. Ivacaftorgruppen havde et svagt fald i gennemsnitlig FEV

97,5 % ved

baseline

til 96,2 % i alt efter

baseline

. Den gennemsnitlige absolutte ændring fra

baseline

til og med uge 24 i procent forventet FEV

var -2,8 procentpoint i ivacaftorgruppen og

3,5 procentpoint i placebogruppen. Den estimerede forskel i behandlingen med ivacaftor

versus

placebo var -6,3 procentpoint (95 % CI -12,0, -0,7). Der blev ikke udført en statistisk analyse af

personer i alderen 12 til 17 år, fordi der kun indgik 2 patienter i dette studie.

I en undergruppeanalyse af patienter med en bekræftet

R117H-5T

-variant var forskellen i den

gennemsnitlige absolutte ændring fra

baseline

til og med uge 24 i procent forventet FEV

mellem

ivacaftor og placebo 5,3 % (95 % CI 1,3, 9,3). Hos patienter med en bekræftet

R117H-7T

-variant var

behandlingsforskellen mellem ivacaftor og placebo 0,2 % (95 % CI -8,1, 8,5).

De sekundære virkningsvariabler omfattede absolut ændring fra

baseline

i sved-chlorid til og med

behandlingsuge 24, absolut ændring fra

baseline

i BMI efter 24 ugers behandling, absolut ændring i

CFQ-R-score for respirationssymptomer til og med behandlingsuge 24 og tid til første

lungeforværring. Der sås ingen forskelle i behandlingen med ivacaftor

versus

placebo med undtagelse

af CFQ-R-score for respirationssymptomer (forskellen i behandlingen til og med uge 24 med ivacaftor

versus

placebo var 8,4 [2,2, 14,6] points), og for den gennemsnitlige ændring fra

baseline

i sved-

chlorid (se Farmakodynamisk virkning).

Kalydeco i et kombinationsregime med tezacaftor/ivacaftor

Kalydecos virkning og sikkerhed i et kombinationsregime med tezacaftor/ivacaftor hos patienter med

CF blev vurderet i 2 kliniske studier; et 24-ugers, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret

studie med 504 patienter i alderen 12 år og ældre, som var homozygote for

F508del-

mutationen, og et

randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret og ivacaftor-kontrolleret 8-ugers

overkrydsningsstudie med 2 perioder og 3 behandlinger med 244 patienter i alderen 12 år og ældre,

som var heterozygote for

F508del

-mutationen og en anden mutation forbundet med residuel

CFTR-

aktivitet. Et åbent, 96-ugers

rollover-

studie er i gang for at evaluere sikkerheden og virkningen på

langt sigt af kombinationsregimet i begge patientpopulationer. Se produktresuméet for

tezacaftor/ivacaftor for yderligere data.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med Kalydeco i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med cystisk fibrose (se

pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Ivacaftors farmakokinetik er sammenlignelig for raske voksne frivillige og for patienter med CF.

Efter oral administration af en enkelt 150 mg dosis til raske frivillige, som havde indtaget mad, var

gennemsnittet (±SD) for AUC og C

maks.

hhv. 10600 (5260) ng∙t/ml og 768 (233) ng/ml. Efter dosering

hver 12. time blev

steady-state

plasmakoncentrationer af ivacaftor opnået ved dag 3 til 5, med et

akkumulationsforhold fra 2,2 til 2,9.

Absorption

Efter flere orale dosisadministrationer af ivacaftor øgedes eksponeringen af ivacaftor generelt med

dosis fra 25 mg hver 12. time til 450 mg hver 12. time. Eksponeringen af ivacaftor øgedes ca. 2,5 til

4 gange, når det blev indtaget sammen med fedtholdig mad. AUC for ivacaftor blev ca. tredoblet, når

det blev givet i kombination med tezacaftor, og når det blev givet sammen med fedtholdig mad.

Ivacaftor skal, administreret som monoterapi eller i kombination med tezacaftor, administreres

sammen med fedtholdig mad. Median (interval) t

maks.

er ca. 4,0 (3,0; 6,0) timer efter madindtagelse.

Ivacaftor-granulat (2 x 75 mg breve) havde en biotilgængelighed, som svarede til 150 mg-tabletten,

når det blev givet sammen med fedtholdig mad til raske, voksne personer. Det geometrisk mindste

kvadraters gennemsnitsforhold (90 % CI) for granulat i forhold til tabletter var 0,951 (0,839; 1.08) for

0-∞

og 0,918 (0,750; 1,12) for C

. Virkningen af mad på absorptionen af ivacaftor er tilsvarende

for begge formuleringer, dvs. tabletter og granulat.

Fordeling

Ca. 99 % af ivacaftor er bundet til plasmaproteiner, primært til alfa-1-syre glycoprotein og albumin.

Ivacaftor bindes ikke til røde blodlegemer hos mennesker. Efter en oral administration af ivacaftor

150 mg hver 12. time i 7 dage hos raske frivillige, som havde indtaget mad, var det gennemsnitlige

(±SD) tilsyneladende fordelingsvolumen 353 (122) l.

Efter oral administration af ivacaftor 150 mg hver 12. time i kombination med tezacaftor 100 mg én

gang dagligt til patienter med CF efter indtagelse af mad var gennemsnittet (±SD) for det

tilsyneladende fordelingsvolumen af ivacaftor 206 (82,9) l.

Biotransformation

Ivacaftor metaboliseres i udtalt grad hos mennesker.

In vitro-

in vivo

-data indikerer, at ivacaftor

primært metaboliseres af CYP3A. M1 og M6 er to af ivacaftors hovedmetabolitter hos mennesker. M1

har ca. en sjettedel af ivacaftors styrke og anses for at være farmakologisk aktivt. M1 har under 1/50 af

ivacaftors styrke og anses ikke for at være farmakologisk aktivt.

Virkningen af den potentielt reducerede aktivitet af CYP3A4 på ivacaftoreksponering er ukendt hos

patienter, der er bærere af CYP3A4*22-varianten,.

Elimination

Efter oral administration hos raske frivillige blev størstedelen af ivacaftor (87,8 %) elimineret i fæces

efter metabolisk konvertering. Hovedmetabolitterne M1 og M6 udgjorde ca. 65 % af den totale

eliminerede dosis, hvoraf 22 % var M1 og 43 % var M6. Der var en ubetydelig udskillelse af ivacaftor

i urinen, som det uændrede udgangsstof. Den tilsyneladende terminale halveringstid var ca. 12 timer

efter en enkeltdosis efter indtagelse af mad. Den tilsyneladende clearance (CL/F) for ivacaftor var

sammenlignelig for raske personer og for patienter med CF. Gennemsnits-CL/F (±SD) for en enkelt

150 mg dosis var 17,3 (8,4) l/t hos raske personer.

Efter oral administration af ivacaftor 150 mg hver 12. time i kombination med tezacaftor 100 mg én

gang dagligt til patienter med CF efter indtagelse af mad var gennemsnittet (±SD) for den

tilsyneladende

clearance

af ivacaftor 15,7 (6,38) l/t. Efter

steady-state

-dosering af ivacaftor i

kombination med tezacaftor hos CF-patienter var den gennemsnitlige (SD) terminale halveringstid for

ivacaftor ca. 9,3 (1,7) timer.

Linearitet/non-linearitet

Ivacaftors farmakokinetik er generelt lineær med hensyn til tid eller et dosisinterval fra 25 mg til

250 mg.

Nedsat leverfunktion

Efter en enkelt dosis af 150 mg ivacaftor havde voksne personer med moderat nedsat leverfunktion

(Child-Pugh klasse B, score 7 til 9) en sammenlignelig ivacaftor C

maks.

(gennemsnit [±SD] af 735 [331]

ng/ml) men en ca. todobbelt forhøjelse i ivacaftor AUC

0-∞

(gennemsnit [±SD] af 16800

[6140] ng*t/ml), sammenlignet med raske personer med matchende demografi. Simuleringer for

forudsigelse af

steady-state

-eksponeringen af ivacaftor viste, at ved at reducere dosis fra 150 mg hver

12. time til 150 mg én gang dagligt, ville voksne personer med moderat nedsat leverfunktion have

steady-state

-værdier, som var sammenlignelige med de værdier, der blev opnået med en dosis på

150 mg hver 12. time hos voksne uden nedsat leverfunktion. Baseret på disse resultater anbefales et

modificeret regime med Kalydeco-monoterapi til patienter med moderat nedsat leverfunktion (se

tabel 2 i pkt. 4.2).

Efter flere doser af ivacaftor og tezacaftor i 10 dage havde personer med en moderat nedsat

leverfunktion (Child-Pugh klasse B, score 7 til 9) en 50 % forhøjelse af AUC for ivacaftor og en hhv.

ca. 36 % og 10 % forhøjelse af AUC og C

for tezacaftor. Baseret på disse resultater anbefales et

modificeret regime med Kalydeco i et kombinationsregime med tezacaftor/ivacaftor til patienter med

moderat nedsat leverfunktion (se tabel 2 i pkt. 4.2).

Påvirkningen af svært nedsat leverfunktion (Child Pugh klasse C, score 10 til 15) på

farmakokinetikken for ivacaftor-monoterapi eller i kombination med tezacaftor/ivacaftor er ikke

undersøgt. Størrelsesordenen af den øgede eksponering hos disse patienter er ukendt, men den

forventes at være højere end den observerede størrelsesorden hos patienter med moderat nedsat

leverfunktion. Kalydeco som monoterapi eller i kombination med tezacaftor/ivacaftor anbefales derfor

ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion, medmindre fordelene opvejer risiciene (se tabel 2 i

pkt. 4.2 og pkt. 4.4).

Dosisjustering vurderes ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke udført farmakokinetiske studier med ivacaftor hos patienter med nedsat nyrefunktion,

hverken som monoterapi eller i et kombinationsregime med tezacaftor/ivacaftor. I et farmakokinetisk

studie hos mennesker med ivacaftor-monoterapi, var der minimal elimination af ivacaftor og

metabolitter i urinen (kun 6,6 % af den totale radioaktivitet blev genfundet i urinen). Der var en

ubetydelig udskillelse af ivacaftor i urinen som uændret udgangsstof (under 0,01 % efter en enkelt oral

dosis med 500 mg).

Dosisjusteringer anbefales ikke for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion. Der rådes til

forsigtighed, når ivacaftor administreres, enten som monoterapi eller i kombination med tezacaftor, til

patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance under eller lig med 30 ml/min), eller med

nyresygdom i slutstadiet (se pkt. 4.2 og 4.4).

Race

Racen havde ingen klinisk betydningsfuld virkning på farmakokinetikken af ivacaftor hos hvide

(n=379) og ikke-hvide (n=29) patienter baseret på en populationsfarmakokinetisk analyse.

Køn

De farmakokinetiske parametre for ivacaftor, enten som monoterapi eller i kombination med

tezacaftor, er sammenlignelige for mænd og kvinder.

Ældre

Kliniske studier af ivacaftor-monoterapi omfattede ikke et tilstrækkeligt antal patienter i alderen 65 år

og ældre til at bestemme, om de farmakokinetiske parametre svarer til dem for yngre voksne.

Kliniske studier af ivacaftor i et kombinationsregime med tezacaftor inkluderede ikke patienter over

75 år. De farmakokinetiske parametre for ivacaftor i kombination med tezacaftor hos de ældre

patienter (65

72 år) er sammenlignelige med parametrene for yngre voksne.

Pædiatrisk population

Den forventede ivacaftor-eksponering, der er baseret på observerede ivacaftor-koncentrationer i

fase 2- og 3-studier, bestemt ved hjælp af den populationsfarmakokinetiske analyse er vist pr.

aldersgruppe i tabel 7.

Tabel 7. Gennemsnitlig (SD) ivacaftoreksponering pr. aldersgruppe

Aldersgruppe

Dosis

C

min, ss

(ng/ml)

AUC

τ

,

ss

(ng.t/ml)

12 måneder til under

24 måneder

(7 kg til <14 kg)

50 mg hver 12. time

440 (212)

9050 (3050)

12 måneder til under

24 måneder

(≥14 kg til <25 kg)

75 mg hver 12. time

451 (125)

9600 (1800)

2- til 5-årige

(<14 kg)

50 mg hver 12. time

577 (317)

10500 (4260)

2- til 5-årige

(≥14 kg til <25 kg)

75 mg hver 12. time

629 (296)

11300 (3820)

6- til 11-årige*

(≥14 kg til <25 kg)

75 mg hver 12. time

641 (329)

10760 (4470)

6- til 11-årige*

(≥25 kg)

150 mg hver 12. time

958 (546)

15300 (7340)

12- til 17-årige

150 mg hver 12. time

564 (242)

9240 (3420)

Voksne (≥18 år)

150 mg hver 12. time

701 (317)

10700 (4100)

* Eksponeringer hos 6- til 11-årige er projektioner baseret på simuleringer fra den

populationsfarmakokinetiske model med data opnået for denne aldersgruppe

De farmakokinetiske parametre for ivacaftor i kombination med tezacaftor hos unge patienter (12 til

17 år) er sammenlignelige med parametrene for voksne (se tabel 8).

Tabel 8. Gennemsnitlig (SD) ivacaftor-eksponering anvendt i kombination med tezacaftor, i

henhold til aldersgruppe

Aldersgruppe

Dosis

Ivacaftor gennemsnit

(SD)

C

min, ss

(ng/ml)

Ivacaftor gennemsnit

(SD)

AUCτ,ss (ng∙t/ml)

12 til 17 år

n=97

tezacaftor 100 mg en

gang dagligt / ivacaftor

150 mg hver 12. time

700 (413)

11400 (5500)

Voksne (≥ 18 år)

n=389

tezacaftor 100 mg en

gang dagligt / ivacaftor

150 mg hver 12. time

738 (318)

11400 (4140)

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af

sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og karcinogenicitet.

Ivacaftor var forbundet med en let reduktion i sædblærevægten, en reduktion i det samlede

fertilitetsindeks og antallet af drægtighedsperioder hos hunner, der blev parret med behandlede hanner,

og med signifikante reduktioner i antallet af corpora lutea og implantationssteder med efterfølgende

reduktioner i gennemsnitlig kuldstørrelse og det gennemsnitlige antal levedygtige embryoer pr. kuld

hos behandlede hunner. Niveauet for ingen observerede bivirkninger

no-observed-adverse-effect-level

, NOAEL) for fertilitetsfund giver et eksponeringsniveau på ca.

4 gange den systemiske eksponering for ivacaftor og dets metabolitter, når det administreres som

ivacaftor-monoterapi hos voksne mennesker ved den maksimale anbefalede dosis til mennesker

maximum recommended human dose

, MRHD).

I det præ- og postnatale studie nedsatte ivacaftor overlevelse og diegivning og forårsagede en

reduktion af afkommets kropsvægt. NOAEL for levedygtighed og vækst af afkommet giver et

eksponeringsniveau på ca. 3 gange den systemiske eksponering for ivacaftor og dets metabolitter, når

det administreres som ivacaftor-monoterapi hos voksne mennesker ved MRHD. Der blev observeret

placental overførsel af ivacaftor hos drægtige rotter og kaniner.

Der blev observeret fund af grå stær hos unge rotter doseret fra dag 7 efter fødslen til og med dag

35 ved eksponeringsniveauer af ivacaftor på 0,22 gange MRHD baseret på den systemiske

eksponering for ivacaftor og dets metabolitter, når det administreres som ivacaftor-monoterapi. Dette

fund er ikke blevet observeret hos fostre fra rottekuld behandlet med ivacaftor på gestationsdag 7 til

17, hos rotteunger eksponeret for ivacaftor via mælkeindtagelse op til dag 20 efter fødslen, hos 7 uger

gamle rotter eller hos 3,5-5 måneder gamle hunde behandlet med ivacaftor. Den mulige relevans af

disse fund for mennesker er ukendt.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Lactosemonohydrat

Hypromelloseacetatsuccinat

Croscarmellosenatrium

Natriumlaurilsulfat (E487)

Silica, kolloid

Magnesiumstearat

Tablet filmovertræk

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Macrogol (PEG 3350)

Talcum

Indigocarmin aluminium lake (E132)

Carnaubavoks

Prægeblæk

Shellac

Jernoxid, sort (E172)

Propylenglycol (E1520)

Ammoniumhydroxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

4 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

De filmovertrukne tabletter er pakket i en thermoform (polychlortrifluorethylen [PCTFE]/folie) blister

eller en højdensitets polyethylen (HDPE) flaske med en børnesikret lukke af foliebeklædt

induktionsforsegling af polypropylen og tørremiddel med molekylær si.

De følgende pakningsstørrelser er tilgængelige:

Blisterkortpakning med 28 filmovertrukne tabletter

Blisterpakning med 56 filmovertrukne tabletter

Flaske med 56 filmovertrukne tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

28-32 Pembroke Street Upper

Dublin 2, D02 EK84

Irland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/12/782/001

EU/1/12/782/002

EU/1/12/782/005

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 23. juli 2012

Dato for seneste fornyelse: 28. april 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Kalydeco findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Kalydeco 50 mg granulat i brev

Kalydeco 75 mg granulat i brev

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Kalydeco 50 mg granulat i brev

Hvert brev indeholder 50 mg ivacaftor.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hvert brev indeholder 73,2 mg lactose (som monohydrat)

Kalydeco 75 mg granulat i brev

Hvert brev indeholder 75 mg ivacaftor.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hvert brev indeholder 109,8 mg lactose (som monohydrat)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Granulat i brev.

Hvidt til off-white granulat med en diameter på ca. 2 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Kalydeco-granulat er indiceret til behandling af børn med cystisk fibrose (CF) i alderen 12 måneder og

derover, der vejer fra 7 kg til mindre end 25 kg og har en af de følgende

gating

(klasse III)-mutationer

CFTR

-genet:

G551D

G1244E

G1349D

G178R

G551S

S1251N

S1255P

S549N

eller

S549R

pkt. 4.4 og 5.1).

4.2

Dosering og administration

Kalydeco bør kun ordineres af læger med erfaring i behandling af cystisk fibrose. Hvis patientens

genotype er ukendt, skal genotypebestemmelse udføres ved en præcis og valideret metode før

behandlingsstart, så tilstedeværelsen af en indiceret mutation i mindst én allel af

CFTR

-genet

bekræftes, før behandlingen påbegyndes.

Dosering

Dosering til børn i alderen 12 måneder og derover, unge og voksne bør følge tabel 1.

Tabel 1: Doseringsanbefalinger til patienter i alderen 12 måneder og derover

Vægt

Dosis

Samlet daglig dosis

≥7 kg til

<14 kg

50 mg granulat, der tages oralt hver 12 time

sammen med fedtholdig mad

100 mg

≥14 kg til <25 kg

75 mg granulat, der tages oralt hver 12. time

sammen med fedtholdig mad

150 mg

≥25 kg

Yderligere oplysninger fremgår af produktresuméet for Kalydeco

tabletter

Glemt dosis

Hvis en dosis glemmes inden for 6 timer fra det tidspunkt, den normalt tages på, skal patienten

instrueres i at tage dosen så snart som muligt, og tage den næste dosis på det sædvanlige tidspunkt.

Hvis der er gået over 6 timer fra det tidspunkt, dosen normalt tages på, skal patienten instrueres i at

vente til den næste planlagte dosis.

Anvendelse sammen med CYP3A-hæmmere

Ved administration sammen med potente CYP3A-hæmmere (f.eks. ketoconazol, itraconazol,

posaconazol, voriconazol, telithromycin og clarithromycin) bør Kalydeco-dosen reduceres til 50 mg to

gange ugentligt hos patienter i alderen 12 måneder og derover med en kropsvægt fra 7 kg til under

14 kg og 75 mg to gange ugentligt hos patienter med en kropsvægt fra 14 kg til under 25 kg (se

pkt. 4.4 og 4.5).

Ved administration sammen med moderate CYP3A-hæmmere (f.eks. fluconazol, erythromycin)

anbefales Kalydeco-dosen som ovenfor, men administreret én gang dagligt (se pkt. 4.4 og 4.5).

Specielle populationer

Nedsat nyrefunktion

Ingen dosisjustering er nødvendig for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion. Der rådes til

forsigtighed hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance under eller lig med

30 ml/min), eller med nyresygdom i slutstadiet (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Ingen dosisjustering er nødvendig for patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A).

Til patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B) anbefales en nedsat dosis på

50 mg én gang dagligt hos patienter i alderen 12 måneder og derover med en kropsvægt fra 7 kg til

under 14 kg og 75 mg én gang dagligt hos patienter med en kropsvægt fra 14 kg til under 25 kg. Der er

ingen erfaring med anvendelsen af Kalydeco hos patienter med svært nedsat leverfunktion, og derfor

bør det ikke anvendes til disse patienter, medmindre fordelene opvejer risici. I sådanne tilfælde bør

startdosis være som anbefalet ovenfor, men administreret hver anden dag. Doseringsintervallerne bør

modificeres i henhold til klinisk respons og tolerabilitet (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

Kalydecos sikkerhed og virkning hos børn under 12 måneder er ikke klarlagt. Der foreligger ingen

data.

Administration

Oral anvendelse.

Hvert brev er kun til engangsbrug.

Hvert brev med granulat skal blandes med 5 ml ”alderssvarende” mosede fødevarer eller 5 ml væske

og skal indtages fuldstændigt straks derefter. Fødevarernes eller væskens temperatur skal svare til

stuetemperatur eller derunder. Hvis blandingen ikke indtages straks, er det påvist, at den vil være stabil

i en time, derfor skal den indtages inden for denne periode. Et fedtholdigt måltid eller mellemmåltid

skal indtages lige før eller lige efter medicinindtagelsen.

Mad eller drikke, der indeholder grapefrugt eller Sevilla-appelsiner, bør undgås under behandlingen

(se pkt. 4.5).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Kun patienter med CF, som havde en

G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P,

S549N

eller

S549R

gating

(klasse III) eller

G970R

-mutation i mindst én allel på

CFTR

-genet, blev

inkluderet i studie 1, 2, 5 og 7 (se pkt. 5.1).

I studie 5 var fire patienter med

G970R

-mutationen inkluderet. Hos tre ud af fire patienter var

ændringen i sved-chlorid-testen <5 mmol/l, og denne gruppe udviste ikke en klinisk relevant

forbedring i FEV

efter 8 ugers behandling. Klinisk virkning hos patienter med

G970R

-mutationen i

CFTR

-genet kunne ikke klarlægges (se pkt. 5.1).

Resultater for virkning fra et fase 2-studie hos patienter med CF, som er homozygote for

F508del-

mutationen i

CFTR

-genet, viste ingen statistisk signifikant forskel i FEV

i løbet af 16-ugers

behandling med ivacaftor, sammenlignet med placebo (se pkt. 5.1). Derfor bør Kalydeco-monoterapi

ikke anvendes til disse patienter.

Virkning på leverfunktionsprøver

Moderate stigninger i aminotransferaser (alaninaminotransferase [ALAT] eller

aspartataminotransferase [ASAT]) er almindelige hos personer med CF. Der er blevet observeret

stigninger i aminotransferaser hos nogle patienter i behandling med ivacaftor-monoterapi. Derfor

anbefales leverfunktionsprøver for alle patienter, før ivacaftor påbegyndes, hver 3. måned i løbet af det

første års behandling og derefter årligt. For alle patienter med tidligere forhøjede aminotransferaser

bør der overvejes en hyppigere monitorering af leverfunktionsprøverne.

I tilfælde af signifikante

forhøjelser af aminotransferaser (f.eks. patienter med ALAT eller ASAT >5 x den øvre normalgrænse

(ULN) eller ALAT eller ASAT >3 x ULN med bilirubin >2 x ULN) bør doseringen afbrydes, og

laboratorieprøver skal følges nøje, indtil anomalierne har fortaget sig. Efter

aminotransferaseforhøjelserne er vendt tilbage til normalen, bør fordele og risici ved at genoptage

behandlingen overvejes (se pkt. 4.8).

Nedsat leverfunktion

Ivacaftor bør ikke anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion, medmindre fordelene

forventes af opveje risici (se pkt. 4.2 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der bør udvises forsigtighed, når ivacaftor anvendes til patienter med svært nedsat nyrefunktion eller

med nyresygdom i slutstadiet (se pkt. 4.2 og 5.2).

Patienter efter organtransplantation

Ivacaftor er ikke blevet undersøgt hos patienter med CF, som har gennemgået organtransplantation.

Derfor bør det ikke anvendes til patienter, der har gennemgået en transplantation. Se pkt. 4.5 for

interaktioner med ciclosporin eller tacrolimus.

Lægemiddelinteraktioner

CYP3A-induktorer

Eksponeringen for ivacaftor kan reduceres ved samtidig anvendelse af CYP3A-induktorer, hvilket

muligvis resulterer i nedsat virkning af ivacaftor. Derfor kan administration af Kalydeco sammen med

potente CYP3A-induktorer ikke anbefales (se pkt. 4.5).

CYP3A-hæmmere

Dosis af Kalydeco skal justeres ved anvendelse sammen med potente eller moderate CYP3A-

hæmmere (se pkt. 4.2 og 4.5).

Grå stær

Tilfælde af ikke medfødte uigennemsigtigheder af linsen, der ikke påvirker synet, er blevet rapporteret

hos pædiatriske patienter i behandling med ivacaftor. Selvom andre risikofaktorer var til stede i nogle

tilfælde (såsom anvendelse af kortikosteroider og eksponering for stråling) kan det ikke udelukkes, at

en mulig risiko kan tilskrives behandlingen. Oftalmologiske undersøgelser ved

start af behandlingen

og som opfølgning anbefales hos pædiatriske patienter, der påbegynder behandling med ivacaftor.

Lactose

Kalydeco indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total

lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.

Natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. det er i det

væsentlige natrium-frit.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Ivacaftor er et substrat for CYP3A4 og CYP3A5. Det er en svag hæmmer af CYP3A og P-gp og en

potentiel hæmmer af CYP2C9.

In vitro

-studier har vist, at ivacaftor ikke er et substrat for OATP1B1,

OATP1B3 eller P-gp. Det er ukendt, om ivacaftor og/eller dets metabolitter er substrater for BCRP.

Lægemidler, der påvirker ivacaftors farmakokinetik:

CYP3A-induktorer

Administration af ivacaftor sammen med rifampicin, en potent CYP3A-induktor, nedsatte

eksponeringen for ivacaftor (AUC) med 89 % og nedsatte hydroxymethyl-ivacaftor (M1) i mindre

grad end ivacaftor. Administration af Kalydeco sammen med potente CYP3A-induktorer, såsom

rifampicin, rifabutin, phenobarbital, carbamazepin, phenytoin og perikon (

Hypericum perforatum

), bør

undgås (se pkt. 4.4).

Ingen dosisjustering er nødvendig, når Kalydeco anvendes sammen med moderate eller svage CYP3A-

induktorer.

CYP3A-hæmmere

Ivacaftor er et følsomt CYP3A-substrat. Administration sammen med ketoconazol, en potent CYP3A-

hæmmer, øgede eksponeringen for ivacaftor (målt som arealet under kurven [AUC]) 8,5 gange og

øgede M1 i mindre grad end ivacaftor. Reduktion af Kalydeco-dosis regimeanbefales ved

administration sammen med potente CYP3A-hæmmere, såsom ketoconazol, itraconazol, posaconazol,

voriconazol, telithromycin og clarithromycin (se pkt. 4.2 og 4.4).

Administration sammen med fluconazol, en moderat CYP3A-hæmmer, øgede eksponeringen for

ivacaftor 3 gange og øgede M1 i mindre grad end ivacaftor. Reduktion af Kalydeco-dosis

regimeanbefales til patienter, der samtidig behandles med moderate CYP3A-hæmmere, såsom

fluconazol og erythromycin (se pkt. 4.2 og 4.4).

Administration af ivacaftor sammen med grapefrugtjuice, der indeholder et eller flere stoffer, som

hæmmer CYP3A moderat, kan øge eksponeringen for ivacaftor. Mad og drikke, der indeholder

grapefrugt eller Sevilla-appelsiner, bør undgås under behandlingen med Kalydeco (regimese pkt. 4.2).

Ciprofloxacin

Administration af ciprofloxacin sammen med ivacaftor påvirkede ikke eksponeringen for ivacaftor.

Dosisjustering er ikke nødvendig, når Kalydeco regimeadministreres sammen med ciprofloxacin.

Lægemidler, der påvirkes af ivacaftor:

Administration af ivacaftor kan forøge den systemiske eksponering af lægemidler, som er følsomme

CYP3A- og/eller P-gp- og/eller CYP2C9-substrater, hvilket kan forøge eller forlænge deres

terapeutiske virkning og bivirkninger.

CYP2C9-substrater

Ivacaftor kan hæmme CYP2C9. Derfor anbefales det, at den internationale, normaliserede ratio (INR)

overvåges ved administration af warfarin sammen med Kalydeco. Andre lægemidler, hvor

eksponeringen kan være øget, omfatter glimepirid og glipizid. Disse lægemidler skal anvendes med

forsigtighed.

Digoxin og andre P-gp-substrater

Administration sammen med digoxin, et følsomt P-gp-substrat, øgede eksponeringen for digoxin

1,3 gange, i overensstemmelse med ivacaftors svage P-gp-hæmning. Administration af Kalydeco

regimekan forøge den systemiske eksponering af lægemidler, som er følsomme P-gp-substrater,

hvilket kan forøge eller forlænge deres terapeutiske virkning og bivirkninger. Ved brug sammen med

digoxin eller andre substrater for P-gp med et snævert terapeutisk indeks, såsom ciclosporin,

everolimus, sirolimus eller tacrolimus, skal der udvises forsigtighed med passende overvågning.

CYP3A-substrater

Administration sammen med (oral) midazolam, et følsomt CYP3A-substrat, øger eksponeringen for

midazolam 1,5 gange, i overensstemmelse med ivacaftors svage CYP3A-hæmning. En dosisjustering

af CYP3A-substrater, såsom midazolam, alprazolam, diazepam eller triazolam, er ikke nødvendig, når

disse administreres sammen med ivacaftorregime.

Hormonel kontraception

Ivacaftor er blevet undersøgt sammen med oral kontraception indeholdende østrogen/progesteron, og

der blev ikke fundet nogen signifikant indvirkning på eksponeringen for det orale kontraceptivum.

Derfor er dosisjustering af oral kontraception ikke nødvendig.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data (mindre end 300 gravide forsøgspersoner) fra anvendelse af

ivacaftor til gravide kvinder. Dyreforsøg indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger

hvad angår reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). For en sikkerheds skyld bør Kalydeco undgås under

graviditeten.

Amning

Det er ukendt, om ivacaftor og/eller dets metabolitter udskilles i human mælk. Tilgængelige

farmakokinetiske data fra dyr har vist udskillelse af ivacaftor i mælken hos diegivende hunrotter. Som

sådan kan en risiko for nyfødte/spædbørn ikke udelukkes. Det skal besluttes, om amning skal ophøre

eller behandling med Kalydeco seponeres, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i

forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Der foreligger ingen data for den mulige virkning af ivacaftor på fertiliteten hos mennesker. Ivacaftor

havde en virkning på fertiliteten hos rotter (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Kalydeco påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Ivacaftor kan

forårsage svimmelhed (se pkt. 4.8), og patienter, der oplever svimmelhed, bør rådes til ikke at føre

motorkøretøj eller betjene maskiner, før symptomerne aftager.

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofil

De hyppigste bivirkninger, som patienter i alderen 6 år og derover, der fik ivacaftor, oplevede i de

samlede, 48-ugers, placebokontrollerede fase 3-studier, som opstod med en forekomst på mindst 3 %

og op til 9 % højere end i placeboarmen, var hovedpine (23,9 %), orofaryngeale smerter (22,0 %),

infektion i de øvre luftveje (22,0 %), tilstoppet næse (20,2 %), abdominalsmerter (15,6 %),

nasofaryngitis (14,7 %), diarré (12,8 %), svimmelhed (9,2 %), udslæt (12,8 %) og bakterier i spyt

(12,8 %). Stigninger i aminotransferaser opstod hos 12,8 % af de ivacaftor-behandlede patienter

versus

11,5 % af de placebobehandlede patienter.

Hos patienter i alderen 2 til under 6 år var de mest almindelige bivirkninger tilstoppet næse (26,5 %),

infektion i de øvre luftveje (23,5 %), stigninger i aminotransferaser (14,7 %), udslæt (11,8 %) og

bakterier i spyt (11,8 %).

Alvorlige bivirkninger hos patienter, der fik ivacaftor, omfattede abdominalsmerter og stigninger i

aminotransferaser (se pkt. 4.4).

Tabel over bivirkninger

Tabel 2 angiver de bivirkninger, der sås med ivacaftor i kliniske studier (placebokontrollerede og ikke

kontrollerede studier), hvori længden af eksponeringen for ivacaftor var fra 16 uger til 144 uger.

Hyppigheden af bivirkningerne er defineret som følger: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100

til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver

hyppighedsgruppering er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De mest alvorlige

bivirkninger er angivet først.

Tabel 2. Bivirkninger hos ivacaftor-behandlede patienter i alderen 12 måneder og derover

Systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektion af de øvre luftveje

meget almindelig

Nasofaryngitis

meget almindelig

Rhinitis

almindelig

Nervesystemet

Hovedpine

meget almindelig

Svimmelhed

meget almindelig

Øre og labyrint

Øresmerter

almindelig

Øreproblemer

almindelig

Tinnitus

almindelig

Hyperæmi af trommehinde

almindelig

Vestibulær sygdom

almindelig

Tilstoppet øre

ikke almindelig

Luftveje, thorax og

mediastinum

Orofaryngeale smerter

meget almindelig

Tilstoppet næse

meget almindelig

Tilstoppede bihuler

almindelig

Faryngealt erytem

almindelig

Mave-tarm-kanalen

Mavesmerter

meget almindelig

Diarré

meget almindelig

Lever og galdeveje

Stigninger i

aminotransferaser

meget almindelig

Hud og subkutane væv

Udslæt

meget almindelig

Det reproduktive system og

mammae

Knude i bryst

almindelig

Brystinflammation

ikke almindelig

Gynækomasti

ikke almindelig

Sygdom i brystvorter

ikke almindelig

Smerter i brystvorter

ikke almindelig

Undersøgelser

Bakterier i sputum

meget almindelig

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Lever og galdeveje

Aminotransferaseforhøjelser

I løbet af de 48 ugers placebokontrollerede studier 1 og 2 hos patienter i alderen 6 år og derover, var

forekomsten af maksimal aminotransferase (ALAT eller ASAT) >8, >5 eller >3 x øverste normal

værdi (ULN) hhv. 3,7 %, 3,7 % og 8,3 % hos ivacaftor-behandlede patienter, og 1,0 %, 1,9 % og

8,7 % hos placebobehandlede patienter. To patienter, en på placebo og en på ivacaftor seponerede

permanent behandlingen som følge af forhøjede aminotransferaser, hver >8 x ULN. Ingen ivacaftor-

behandlede patienter oplevede en aminotransferase-forhøjelse >3 x ULN forbundet med forhøjet total

bilirubin >1,5 x ULN. Hos ivacaftor-behandlede patienter vendte de fleste aminotransferase-

forhøjelser på op til 5 x ULN tilbage til normalen uden behandlingsafbrydelse. Ivacaftor-doseringen

blev afbrudt hos de fleste patienter med aminotransferase-forhøjelser >5 x ULN. I alle de tilfælde,

hvor doseringen blev afbrudt som følge af forhøjede aminotransferaser og efterfølgende genoptaget,

kunne doseringen med ivacaftor genoptages med godt resultat (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Sikkerhedsdata for ivacaftor er evalueret for 19 patienter i alderen 12 måneder til under 24 måneder,

34 patienter i alderen 2 til under 6 år, for 61 patienter i alderen 6 til under 12 år og for 94 patienter i

alderen 12 til under 18 år.

Sikkerhedsprofilen stemmer generelt overens for børn og unge, og den stemmer også overens med den

for voksne patienter.

I løbet af det 24-ugers åbne kliniske fase 3-studie af ivacaftor hos 34 patienter i alderen 2 til under 6 år

(studie 7) var forekomsten af patienter, der oplevede aminotransferaseforhøjelser (ALAT eller ASAT)

>3 x ULN, 14,7 % (5/34). Alle 5 patienter havde maksimale ALAT- eller ASAT-niveauer >8 x ULN,

som vendte tilbage til

baseline

-niveauer efter afbrydelse af dosering med ivacaftor-granulat. Ivacaftor

blev seponeret permanent hos én patient. Hos børn i alderen 6 til under 12 år var forekomsten af

patienter, der oplevede aminotransferaseforhøjelser (ALAT eller ASAT) >3 x ULN, 15,0 % (6/40) hos

ivacaftor-behandlede patienter og 14,6 % (6/41) hos patienter, der fik placebo. En enkelt ivacaftor-

behandlet patient (2,5 %) i denne aldersgruppe havde en stigning i ALAT og ASAT >8 x ULN. De

maksimale stigninger i leverfunktionsprøverne (ALAT eller ASAT) var generelt højere hos

pædiatriske patienter end hos ældre patienter. I næsten alle de tilfælde, hvor doseringen blev afbrudt

som følge af forhøjede aminotransferaser og derefter blev genoptaget, kunne doseringen med ivacaftor

genoptages med godt resultat (se pkt. 4.4). Der blev observeret tilfælde, der tydede på positiv

rechallenge.

I løbet af det 24-ugers åbne, kliniske fase 3-studie af ivacaftor hos patienter i alderen 12 måneder til

under 24 måneder (studie 8) var forekomsten af patienter, der oplevede aminotransferaseforhøjelser

(ALAT eller ASAT) >3, >5 og >8 x ULN, hhv. 27,8 % (5/18), 11,1 % (2/18) og 11,1 % (2/18). Ingen

patienter havde forhøjet total bilirubin. Ingen patienter seponerede behandlingen med ivacaftor på

grund af aminotransferaseforhøjelser. De to patienter med forhøjelser af ALAT eller ASAT >8 x ULN

afbrød behandlingen og genoptog efterfølgende ivacaftor med godt resultat (se pkt. 4.4 for behandling

af forhøjede aminotransferaser).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der findes ingen specifik antidot for en overdosis af ivacaftor. Behandling af en overdosis består af

generel støttebehandling, herunder monitorering af vitale tegn, leverfunktionsprøver og observation af

patientens kliniske status.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre midler med virkning på respirationssystemet, ATC-kode:

R07AX02

Virkningsmekanisme

Ivacaftor er en potentiator for CFTR-proteinet, dvs.

in vitro

øger ivacaftor gating-aktiviteten i CFTR-

kanalen, så chloridtransporten øges i specificerede

gating

-mutationer (som anført i pkt. 4.1) med

nedsat sandsynlighed for åbning af kanalen sammenlignet med normal CFTR.

G970R-

mutationen

forårsager en

splicing

-defekt, der fører til kun lidt eller intet CFTR-protein på celleoverfladen, hvilket

kan forklare de observerede resultater hos personer med denne mutation i studie 5 (se

Farmakodynamisk virkning og Klinisk virkning og sikkerhed).

In vitro

-respons set i

patch clamp

-eksperimenter med en enkelt kanal, der anvender membranudsnit fra

gnaverceller, der udtrykker muterede CFTR-former, stemmer ikke nødvendigvis overens med

in vivo

farmakodynamisk respons (f.eks. sved-chlorid) eller klinisk fordel. Den nøjagtige mekanisme, der får

ivacaftor til at potensere

gating

-aktiviteten for normale og visse muterede CFTR-former i dette

system, er ikke blevet fuldstændigt belyst.

Farmakodynamisk virkning

I studie 1 og 2 hos patienter med

G551D-

mutationen i et allel på

CFTR

-genet førte ivacaftor til hurtig

(15 dages) en betydelig (den gennemsnitlige ændring i sved-chloridkoncentration fra

baseline

til og

med uge 24 var hhv. -48 mmol/l [95 % CI -51, -45] og -54 mmol/l [95 % CI -62, -47]) og vedvarende

(til og med 48 uger) reduktioner i sved-chloridkoncentrationen.

I studie 5, del 1 hos patienter, som havde en non-

G551D gating

-mutation i

CFTR

-genet, førte

behandling med ivacaftor til en hurtig (15 dage) og betydelig gennemsnitlig ændring fra

baseline

sved-chlorid på -49 mmol/l (95 % CI -57; -41) til og med 8 ugers behandling. Hos patienter med

G970R-CFTR

-mutation var den gennemsnitlige (SD) absolutte ændring i sved-chlorid ved uge 8

imidlertid -6,25 (6,55) mmol/l. Resultaterne i del 2 af studiet svarede til resultaterne i del 1. Ved

4-ugers-opfølgningsbesøget (4 uger efter afslutning af dosering med ivacaftor) bevægede

middelværdierne for sved-chlorid for hver gruppe sig mod niveauerne før behandling.

I studie 7 hos patienter i alderen 2 til under 6 år med en

gating

-mutation på mindst 1 allel i

CFTR

genet, der enten fik administreret 50 mg eller 75 mg ivacaftor to gange dagligt, var den gennemsnitlige

absolutte ændring fra

baseline

i sved-chlorid -47 mmol/l (95 % CI -58; -36) ved uge 24.

I studie 8 hos patienter med CF i alderen under 24 måneder var den gennemsnitlige absolutte ændring

baseline

i sved-chlorid for patienter i alderen 12 måneder til under 24 måneder

(n=10)

73,5 mmol/l (95 % CI -86,0; -61,0) ved uge 24.

Klinisk virkning og sikkerhed

Studie 1 og 2: studier hos patienter med CF med G551D gating-mutationer

Kalydecos virkning er blevet evalueret i to fase 3 randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede

multicenter-studier med klinisk stabile patienter med CF, som havde

G551D-

mutationen i

CFTR

-genet

på mindst 1 allel, og havde FEV

≥40 % af forventet værdi.

Patienter i begge studier blev randomiseret i forholdet 1:1 til enten at få 150 mg ivacaftor eller placebo

hver 12. time sammen med fedtholdig mad i 48 uger i tillæg til deres ordinerede CF-behandlinger

(f.eks. tobramycin, dornase alfa). Brugen af inhaleret hypertonisk natriumchlorid var ikke tilladt.

Studie 1 evaluerede 161 patienter, som var i alderen 12 år eller derover. 122 (75,8 %) patienter havde

F508del

-mutationen i den anden allel. Ved starten af studiet anvendte patienterne i placebogruppen

nogle lægemidler med en større hyppighed end i ivacaftor-gruppen. Disse lægemidler omfattede

dornase alfa (73,1 %

versus

65,1 %), salbutamol (53,8 %

versus

42,2 %), tobramycin (44,9 %

versus

33,7 %) og salmeterol/fluticason (41,0 %

versus

27,7 %). Ved

baseline

var den gennemsnitlige

forventede FEV

63,6 % (interval: 31,6 % til 98,2 %), og gennemsnitsalderen var 26 år (interval: 12 til

53 år).

Studie 2 evaluerede 52 patienter, som var i alderen 6 til 11 år ved screening. Den gennemsnitlige (SD)

kropsvægt var 30,9 (8,63) kg, 42 (80,8 %) patienter havde

F508del

-mutationen i den anden allel. Ved

baseline

var den gennemsnitlige forventede FEV

84,2 % (interval: 44,0 % til 133,8 %), og

gennemsnitsalderen var 9 år (interval: 6 til 12 år). 8 (30,8 %) patienter i placebogruppen og 4 (15,4 %)

patienter i ivacaftor-gruppen havde en FEV

under 70 % af den forventede ved

baseline

Det primære endepunkt for virkning i begge studier var den gennemsnitlige absolutte ændring fra

baseline

i procent af forventet FEV

til og med 24 ugers behandling.

Forskellen ved behandling med ivacaftor og placebo med hensyn til den gennemsnitlige absolutte

ændring (95 % CI) i procent af forventet FEV

baseline

til og med uge 24 var 10,6 procentpoints

(8,6; 12,6) i studie 1 og 12,5 procentpoints (6,6; 18,3) i studie 2. Forskellen ved behandling med

ivacaftor og placebo med hensyn til den gennemsnitlige relative ændring (95 % CI) i procent af

forventet FEV

baseline

til og med uge 24 var 17,1 % (13,9; 20,2) i studie 1 og 15,8 % (8,4; 23,2) i

studie 2. Den gennemsnitlige ændring fra

baseline

til og med uge 24 i FEV

(l) var 0,37 l i ivacaftor-

gruppen og 0,01 l i placebo-gruppen i studie 1, og 0,30 l i ivacaftor-gruppen og 0,07 l i

placebogruppen i studie 2. I begge studier sås der hurtigt forbedringer i FEV

(dag 15), og de varede

ved til og med 48 uger.

Behandlingsforskellen mellem ivacaftor og placebo for den gennemsnitlige absolutte ændring (95 %

CI) i procent af forventet FEV

baseline

til og med uge 24 hos patienter fra 12 til 17 år i studie 1

var 11,9 procentpoint (5,9; 17,9). Behandlingsforskellen mellem ivacaftor og placebo for den

gennemsnitlige absolutte ændring (95 % CI) i procent af forventet FEV

baseline

til og med uge 24

hos patienter med forventet FEV

baseline

over 90 % i studie 2 var 6,9 procentpoint (-3,8; 17,6).

Resultaterne for klinisk relevante sekundære endepunkter er vist i tabel 3.

Tabel 3. Virkningen af ivacaftor på andre endepunkter for virkning i studie 1 og 2

Studie 1

Studie 2

Endepunkt

Behandlings-

forskel

a

(95 % CI)

P-værdi

Behandlings-

forskel

a

(95 % CI)

P-værdi

Gennemsnitlig absolut ændring fra baseline i CFQ-R

b

respiratory domain score (points)

c

Til og med uge 24

(4,7; 11,4)

<0,0001

(-1,4; 13,5)

0,1092

Til og med uge 48

(5,3; 11,9)

<0,0001

(-1,6;11,8)

0,1354

Relativ risiko for lungeforværring

Til og med uge 24

0,40

0,0016

Til og med uge 48

0,46

0,0012

Gennemsnitlig absolut ændring fra baseline i kropsvægt (kg)

Ved uge 24

(1,8; 3,7)

<0,0001

(0,9; 2,9)

0,0004

Ved uge 48

(1,3; 4,1)

0,0001

(1,3; 4,2)

0,0002

Gennemsnitlig absolut ændring fra baseline i BMI (kg/m

2

)

Ved uge 24

0,94

(0,62; 1,26)

<0,0001

0,81

(0,34; 1,28)

0,0008

Ved uge 48

0,93

(0,48; 1,38)

<0,0001

1,09

(0,51; 1,67)

0,0003

Gennemsnitlig ændring fra baseline i z-scores

Vægt-for-alder z-score

ved uge 48

0,33

(0,04; 0,62)

0,0260

0,39

(0,24; 0,53)

<0,0001

BMI-for-alder z-score ved

uge 48

0,33

(0,002; 0,65)

0,0490

0,45

(0,26; 0,65)

<0,0001

CI: konfidensinterval, NA: ikke analyseret på grund af en lav forekomst af hændelserne

Behandlingsforskel=virkning af ivacaftor – virkning af placebo

CFQ-R:

Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised

er et sygdomsspecifikt, sundhedsrelateret mål for

livskvalitet for CF.

Studie 1-data var samlet fra CFQ-R for voksne/unge og CFQ-R for børn fra 12 til 13 år. Studie 2-

data blev opnået fra CFQ-R for børn fra 6 til 11 år.

Hazard ratio for tid til første lungeforværring

Hos personer under 20 år (CDC vækstkurver)

Studie 5: studie hos patienter med CF med non-G551D gating-mutationer

Studie 5 var et fase 3, todelt, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret overkrydsningsstudie

(del 1), efterfulgt af en 16-ugers åben

forlængelsesperiode (del 2), til at evaluere ivacaftors virkning og

sikkerhed hos CF-patienter i alderen 6 år og derover, som har en

G970R

eller non-

G551D

gating-

mutation i

CFTR

-genet (

G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P

eller

G1349D

I del 1 blev patienterne randomiseret i forholdet 1:1 til at få enten 150 mg ivacaftor eller placebo hver

12 time sammen med fedtholdig mad i 8 uger i tillæg til deres ordinerede behandlinger mod CF, og de

overkrydsede til den anden behandling i andre 8 uger efter en 4- til 8-ugers udvaskningsperiode.

Anvendelse af inhaleret hypertonisk saltvand var ikke tilladt. I del 2 fik alle patienter ivacaftor som

angivet i del 1 i yderligere 16 uger. Varigheden af kontinuerlig ivacaftor-behandling var 24 uger for

patienter, der var randomiseret til placebo/ivacaftor-behandlingssekvens i del 1, og 16 uger for

patienter, der var randomiseret til ivacaftor/placebo-behandlingssekvens i del 1.

39 patienter (gennemsnitsalder 23 år) med

baseline

-FEV

≥ 40 % forventet (gennemsnitlig FEV

78 %

forventet [interval: 43 % til 119 %]) indgik. 62 % (24/39) var bærere af

F508del

CFTR

-mutationen i

den anden allel. I alt 36 patienter fortsatte i del 2 (18 i hver behandlingssekvens).

I del 1 af studie 5 var den gennemsnitlige FEV

procent af forventet ved

baseline

placebobehandlede patienter 79,3 %, mens den var 76,4 % hos ivacaftor-behandlede patienter. Den

gennemsnitlige samlede værdi efter

baseline

var hhv. 76,0 % og 83,7 %. Den gennemsnitlige absolutte

ændring fra

baseline

til og med uge 8 i procent af forventet FEV

(primære virkningsendepunkt) var

7,5 % i ivacaftor-perioden, og -3,2 % i placeboperioden. Den observerede behandlingsforskel (95 %

CI) mellem ivacaftor og placebo var 10,7 % (7,3; 14,1) (

p

<0,0001).

Virkningen af ivacaftor i den samlede population i studie 5 (herunder de sekundære endepunkter

absolut ændring i BMI efter 8 ugers behandling og absolut ændring i CFQ-R-score for

respirationssymptomer til og med 8 ugers behandling) og ved individuel mutation (absolut ændring i

procent af forventet FEV

ved uge 8) vises i tabel 4. Virkningen hos patienter med

G970R

-mutationen

kan ikke klarlægges på basis af det kliniske (procent af forventet FEV

) og farmakodynamiske (sved-

chlorid) respons på ivacaftor.

Tabel 4. Virkning af ivacaftor på virkningsvariable i den samlede population og for specifikke

CFTR-mutationer

Absolut ændring i procent af

forventet FEV

1

BMI

(kg/m

2

)

CFQ-R-score for

respirationssymptomer

(points)

til og med uge 8

ved uge 8

til og med uge 8

Alle patienter (N=39)

Resultater vist som gennemsnitlig (95 % CI) ændring fra

baseline

for ivacaftor-

vs

placebobehandlede patienter:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5; 14,7)

Patienter grupperet under mutationstype (n)

Resultater vist som gennemsnitlig (minimum; maksimum) ændring fra

baseline

for ivacaftor-

behandlede patienter ved uge 8*:

Mutation (n)

Absolut ændring i sved-chlorid

(mmol/l)

Absolut ændring i procent af

forventet FEV

1

(procentpoints)

Ved uge 8

Ved uge 8

G1244E

G1349D

G178R

G551S

G970R

#

S1251N

S1255P

S549N

S549R

-55 (-75; -34)

-80 (-82; -79)

-53 (-65; -35)

-68†

-6 (-16; -2)

-54 (-84; -7)

-78 (-82; -74)

-74 (-93; -53)

-61†† (-71; -54)

8 (-1; 18)

20 (3; 36)

8 (-1; 18)

3†

3 (-1; 5)

9 (-20; 21)

3 (-1; 8)

11 (-2; 20)

5 (-3; 13)

Statistiske tests blev ikke udført på grund af små tal for de enkelte mutationer.

Afspejler resultater fra den ene patient med

G551S

-mutation med data ved 8-ugers tidspunktet.

†† n=3 for analysen af den absolutte ændring i sved-chlorid.

Forårsager en

splicing

-defekt, der fører til kun lidt eller intet CFTR-protein på celleoverfladen.

I del 2 af studie 5 var den gennemsnitlige (SD) absolutte ændring i procent forventet FEV

efter

16 uger kontinuerlig ivacaftor-behandling (patienter randomiseret til ivacaftor/placebo-

behandlingssekvensen i del 1) 10,4 % (13,2 %). Ved opfølgningsbesøget 4 uger efter afslutning på

ivacaftor var den gennemsnitlige (SD) absolutte ændring i procent forventet FEV

fra del 2 ved uge 16

-5,9 % (9,4 %). For patienter randomiseret til placebo/ivacaftor-behandlingssekvensen i del 1 var der

en yderligere gennemsnitlig (SD) ændring på 3,3 % (9,3 %) i procent forventet FEV

efter de

yderligere 16 ugers behandling med ivacaftor. Ved opfølgningsbesøget 4 uger efter afslutning på

ivacaftor var den gennemsnitlige (SD) absolutte ændring i procent forventet FEV

fra del 2 ved

uge 16 -7,4 % (5,5 %).

Studie 3: studie hos patienter med CF med F508del-mutation i CFTR-genet

Studie 3 (del A) var et 16-ugers 4:1 randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase 2-studie

med parallelle grupper af ivacaftor (150 mg hver 12. time) hos 140 patienter i alderen 12 år og derover

med CF, som var homozygote for

F508del

-mutationen i

CFTR

-genet, og som havde FEV1 ≥40 % af

forventet værdi.

Den gennemsnitlige absolutte ændring fra

baseline

til og med uge 16 i procent af forventet FEV

(primært endepunkt for virkning) var 1,5 procentpoints i ivacaftor-gruppen, og -0,2 procentpoints i

placebo-gruppen. Den estimerede behandlingsforskel for ivacaftor

versus

placebo var

1,7 procentpoints (95 % CI -0,6; 4,1), denne forskel var ikke statistisk signifikant (

P

=0,15).

Studie 4: åbent forlængelsesstudie

I studie 4 blev patienter, der gennemførte behandlingen i studie 1 og 2 med placebo, skiftet til

ivacaftor, mens patienterne, der fik ivacaftor, fortsatte med at få det i mindst 96 uger, dvs.

behandlingsvarigheden med ivacaftor var mindst 96 uger for patienter i placebo/ivacaftor-gruppen, og

mindst 144 uger for patienter i ivacaftor/ivacaftor-gruppen.

144 patienter fra studie 1 indgik i studie 4, 67 i placebo/ivacaftor-gruppen og 77 i ivacaftor/ivacaftor-

gruppen. 48 patienter fra studie 2 indgik i studie 4, 22 i placebo/ivacaftor-gruppen og 26 i

ivacaftor/ivacaftor-gruppen.

Tabel 5 viser den gennemsnitlige (SD) absolutte ændring i procent af forventet FEV

for begge

patientgrupper. For patienter i placebo/ivacaftor-gruppen er procent af forventet FEV

baseline

værdien i studie 4, og for patienter i ivacaftor/ivacaftor-gruppen er værdien ved

baseline

værdien i

studie 1 og 2.

Tabel 5. Virkningen af ivacaftor på procent af forventet FEV

1

i studie 4

Oprindeligt studie og

behandlingsgruppe

Behandlingsvarighed

med ivacaftor (uger)

Absolut ændring fra baseline i procent af

forventet FEV

1

(procentpoints)

N

Gennemsnit (SD)

Studie 1

Ivacaftor

9,4 (8,3)

9,4 (10,8)

Placebo

-1,2 (7,8)†

9,5 (11,2)

Studie

2

Ivacaftor

10,2 (15,7)

10,3 (12,4)

Placebo

-0,6 (10,1)†

10,5 (11,5)

* Behandlingen fandt sted i løbet af et blindet, kontrolleret 48-ugers fase 3-studie.

† Ændring fra

baseline

i tidligere studie efter 48 ugers placebobehandling.

Når den gennemsnitlige (SD) absolute ændring i procent af forventet FEV

baseline

i studie 4

sammenlignes for patienter i ivacaftor/ivacaftor-gruppen (n=72), som blev overført fra studie 1, var

den gennemsnitlige (SD) absolutte ændring i procent af forventet FEV

0,0 % (9,05), mens den var

0,6 % (9,1) for patienter i ivacaftor/ivacaftor-gruppen (n=25), som blev overført fra studie 2. Dette

viser, at patienter i ivacaftor/ivacaftor-gruppen opretholdt den forbedring, der blev observeret ved

uge 48 i det indledende studie (dag 0 til og med uge 48) i procent af forventet FEV

til og med

uge 144. Der var ingen yderligere forbedring i studie 4 (uge 48 til og med uge 144).

For patienter i placebo/ivacaftor-gruppen fra studie 1 var den annualiserede hyppighed af

lungeeksacerbationer højere i det indledende studie, hvor patienterne fik placebo (1,34 hændelser/år)

end i det efterfølgende studie 4, hvor patienterne blev overført til ivacaftor (0,48 hændelser/år over

dag 1 til uge 48 og 0,67 hændelser/år over uge 48 til 96). For patienter i ivacaftor/ivacaftor-gruppen fra

studie 1 var den annualiserede hyppighed af lungeeksacerbationer 0,57 hændelser/år over dag 1 til

uge 48, når patienterne fik ivacaftor. Når de blev overført til studie 4 var hyppigheden af annualiserede

lungeeksacerbationer 0,91 hændelser/år over dag 1 til uge 48 og 0,77 hændelser/år over uge 48 til 96.

For patienter, som blev overført fra studie 2, var antallet af hændelser overordnet set lavt.

Studie 7: studie med pædiatriske patienter med CF i alderen 2 til under 6 år med G551D- eller en

anden gating-mutation

Ivacaftors farmakokinetiske profil, sikkerhed og virkning hos 34 patienter i alderen 2 til under 6 år

med CF, som havde en

G551D-

G1244E-

G1349D-

G178R-

G551S-

S1251N-

S1255P-

S549N-

eller

S549R-

mutation i

CFTR

-genet, blev vurderet i et 24-ugers, ikke kontrolleret studie med ivacaftor

(patienter, der vejede under 14 kg fik ivacaftor 50 mg, og patienter, der vejede 14 kg eller derover, fik

ivacaftor 75 mg). Ivacaftor blev administreret oralt hver 12. time sammen med fedtholdig mad i tillæg

til deres ordinerede behandlinger for CF.

Patienterne i studie 7 var i alderen 2 til under 6 år (gennemsnitsalder 3 år). -Seksogtyve patienter ud af

de 34, der indgik (76,5 %), havde en

CFTR

-genotype

G551D/F508del

, og kun 2 patienter havde en

non-

G551D-

mutation (

S549N

). Gennemsnitlig (SD) sved-chlorid ved

baseline

(n=25) var

97,88 mmol/l (14,00). Gennemsnitlig (SD) fækal elastase-1-værdi ved

baseline

(n=27) var

28 µg/g (95).

Det primære sikkerhedsendepunkt blev evalueret til og med uge 24 (se pkt. 4.8). Sekundære og

eksploratoriske evaluerede virkningsendepunkter var absolut ændring fra

baseline

i sved-chlorid til og

med 24 ugers behandling, absolut ændring fra

baseline

i vægt, body mass index (BMI) og statur

(støttet af z-scorer for vægt, BMI og statur) efter 24 ugers behandling og måling af pankreasfunktion

såsom fækal elastase-1. Data for procent forventet FEV

(eksploratorisk endepunkt) var tilgængelige

for 3 patienter i gruppen med ivacaftor 50 mg og 17 patienter i doseringsgruppen med 75 mg.

Den gennemsnitlige (SD) samlede (begge doseringsgrupper med ivacaftor kombineret) absolutte

ændring fra

baseline

i BMI ved uge 24 var 0,32 kg/m

(0,54), og den gennemsnitlige (SD) samlede

ændring i BMI-for-alder z-score var 0,37 (0,42). Den gennemsnitlige (SD) samlede ændring i statur-

for-alder z-score var -0,01 (0,33). Den gennemsnitlige (SD) samlede ændring fra

baseline

i fækal

elastase-1 (n=27) var 99,8 µg/g (138,4). -Seks patienter med indledende niveau under 200 µg/g

opnåede et niveau på ≥ 200 µg/g i uge 24. Den gennemsnitlige (SD) samlede ændring i procent

forventet FEV

baseline

ved uge 24 (eksploratorisk endepunkt) var 1,8 (17,81).

Studie 8: studie med pædiatriske patienter med CF i alderen under 24 måneder

Den farmakokinetiske profil, sikkerheden og virkningen af ivacaftor hos patienter med CF i alderen

12 måneder til under 24 måneder blev vurderet i en kohorte af patienter med gennemført behandling i

et igangværende 24

ugers, åbent, klinisk fase 3-studie hos patienter i alderen under 24 måneder

(studie 8).

I del B af studie 8 indgik 19 patienter i alderen 12 måneder til under 24 måneder (gennemsnitlig alder

på 15,2 måneder ved

baseline

), hvoraf 18 patienter gennemførte den 24-ugers behandlingsperiode.

Patienterne fik ivacaftor 50 mg eller 75 mg i henhold til deres vægt ved hvert studiebesøg (se pkt. 4.2).

Ivacaftor blev administreret oralt hver 12. time sammen med fedtholdig mad. Patienterne fortsatte med

deres ordinerede standardbehandling af CF.

I del B af studie 8 blev det primære endepunkt, sikkerhed, evalueret i løbet af 24 uger (se pkt. 4.8).

Sekundære endepunkter var evaluering af farmakokinetik og den absolutte ændring fra

baseline

i sved-

chlorid i løbet af 24 ugers behandling (se Farmakodynamiske virkninger). Tertiære endepunkter

omfattede virkningsmålinger, såsom fækal elastase-1 og vækstparametre.

For patienter med både

baseline

- og uge 24-værdier var gennemsnitlig (SD) vægt-for-alder z-score ved

baseline

0,32 (0,76), med en gennemsnitlig (SD) absolut ændring på 0,15 (0,42) ved 24 uger,

gennemsnitlig (SD) længde-for-alder z-score ved

baseline

-0,24 (0,83), med en gennemsnitlig (SD)

absolut ændring på 0,28 (0,60) ved 24 uger, og gennemsnitlig (SD) vægt-for-længde z-score ved

baseline

0,62 (0,94), med en gennemsnitlig (SD) absolut ændring på 0,07 (0,65) ved 24 uger .

Hos patienter, hvor både

baseline

- og uge 24-værdier var tilgængelige, havde 9 patienter

pankreasinsufficiens ved

baseline

(defineret som fækal elastase-1 <200 µg/g) med gennemsnitlige

(SD) fækal elastase-1-værdier ved

baseline

og uge 24 på hhv. 13,1 µg/g (13,2) og 261,1 µg/g (137,6)

(gennemsnitlig [SD] absolut ændring 248,1 µg/g [132,9]).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med Kalydeco i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med cystisk fibrose (se pkt.

4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Ivacaftors farmakokinetik er sammenlignelig for raske voksne frivillige og for patienter med CF.

Efter oral administration af en enkelt 150 mg dosis til raske frivillige, som havde indtaget mad, var

gennemsnittet (±SD) for AUC og C

maks.

hhv. 10600 (5260) ng∙t/ml og 768 (233) ng/ml. Efter dosering

hver 12. time blev

steady-state

plasmakoncentrationer af ivacaftor opnået ved dag 3 til 5, med et

akkumulationsforhold fra 2,2 til 2,9.

Absorption

Efter flere orale dosisadministrationer af ivacaftor øgedes eksponeringen af ivacaftor generelt med

dosis fra 25 mg hver 12. time til 450 mg hver 12. time. Eksponeringen af ivacaftor øgedes ca. 2,5 til

4 gange, når det blev indtaget sammen med fedtholdig mad. Ivacaftor skal administreres sammen med

fedtholdig mad. Median (interval) t

maks.

er ca. 4,0 (3,0; 6,0) timer efter madindtagelse.

Ivacaftor-granulat (2 x 75 mg breve) havde en biotilgængelighed, som svarede til 150 mg-tabletten,

når det blev givet sammen med fedtholdig mad til raske, voksne personer. Det geometrisk mindste

kvadraters gennemsnitsforhold (90 % CI) for granulat i forhold til tabletter var 0,951 (0,839; 1.08) for

0-∞

og 0,918 (0,750; 1,12) for C

. Virkningen af mad på absorptionen af ivacaftor er tilsvarende

for begge formuleringer, dvs. tabletter og granulat.

Fordeling

Ca. 99 % af ivacaftor er bundet til plasmaproteiner, primært til alfa-1-syre glycoprotein og albumin.

Ivacaftor bindes ikke til røde blodlegemer hos mennesker.

Efter en oral administration af ivacaftor på 150 mg hver 12. time i 7 dage hos raske frivillige, som

havde indtaget mad, var det gennemsnitlige (±SD) tilsyneladende fordelingsvolumen 353 (122) l.

Biotransformation

Ivacaftor metaboliseres i udtalt grad hos mennesker.

In vitro-

in vivo

-data indikerer, at ivacaftor

primært metaboliseres af CYP3A. M1 og M6 er to af ivacaftors hovedmetabolitter hos mennesker. M1

har ca. en sjettedel af ivacaftors styrke og anses for at være farmakologisk aktivt. M1 har under 1/50 af

ivacaftors styrke og anses ikke for at være farmakologisk aktivt.

Virkningen af den potentielt reducerede aktivitet af CYP3A4 på ivacaftoreksponering er ukendt hos

patienter, der er bærere af CYP3A4*22-varianten.

Elimination

Efter oral administration hos raske frivillige blev størstedelen af ivacaftor (87,8 %) elimineret i fæces

efter metabolisk konvertering. Hovedmetabolitterne M1 og M6 udgjorde ca. 65 % af den totale

eliminerede dosis, hvoraf 22 % var M1 og 43 % var M6. Der var en ubetydelig udskillelse af ivacaftor

i urinen, som det uændrede udgangsstof. Den tilsyneladende terminale halveringstid var ca. 12 timer

efter en enkeltdosis efter indtagelse af mad. Den tilsyneladende clearance (CL/F) for ivacaftor var

sammenlignelig for raske personer og for patienter med CF. Gennemsnits-CL/F (±SD) for en enkelt

150 mg dosis var 17,3 (8,4) l/t hos raske personer.

Linearitet/non-linearitet

Ivacaftors farmakokinetik er generelt lineær med hensyn til tid eller et dosisinterval fra 25 mg til

250 mg.

Nedsat leverfunktion

Efter en enkelt dosis af 150 mg ivacaftor havde voksne personer med moderat nedsat leverfunktion

(Child-Pugh klasse B, score 7 til 9) en sammenlignelig ivacaftor C

maks.

(gennemsnit [±SD] af 735 [331]

ng/ml), men en ca. todobbelt forhøjelse i ivacaftor AUC

0-∞

(gennemsnit [±SD] af 16800 [6140]

ng*t/ml), sammenlignet med raske personer med matchende demografi. Simuleringer for forudsigelse

steady-state

-eksponeringen af ivacaftor viste, at ved at reducere dosis fra 150 mg hver 12. time til

150 mg én gang dagligt, ville voksne personer med moderat nedsat leverfunktion have

steady-state

-værdier, som var sammenlignelige med de værdier, der blev opnået med en dosis på 150 mg hver

12. time hos voksne uden nedsat leverfunktion. Baseret på disse resultater anbefales et modificeret

program med Kalydecoregime-monoterapi til patienter med moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Påvirkningen af svært nedsat leverfunktion (Child Pugh klasse C, score 10 til 15) på

farmakokinetikken for ivacaftor er ikke undersøgt. Størrelsesordenen af den øgede eksponering hos

disse patienter er ukendt, men den forventes at være højere end den observerede størrelsesorden hos

patienter med moderat nedsat leverfunktion. Kalydeco anbefales derfor ikke til patienter med svært

nedsat leverfunktion, medmindre fordelene opvejer risiciene (se pkt. 4.2 og pkt. 4.4).

En dosisjustering vurderes ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke udført farmakokinetiske studier med ivacaftor hos patienter med nedsat nyrefunktion. I et

farmakokinetisk studie hos mennesker, var der minimal elimination af ivacaftor og metabolitter i

urinen (kun 6,6 % af den totale radioaktivitet blev genfundet i urinen). Der var en ubetydelig

udskillelse af ivacaftor i urinen som uændret udgangsstof (under 0,01 % efter en enkelt oral dosis med

500 mg). Dosisjusteringer anbefales ikke for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion. Der

rådes imidlertid til forsigtighed, når ivacaftor administreres til patienter med svært nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance under eller lig med 30 ml/min), eller med nyresygdom i slutstadiet (se pkt. 4.2 og

4.4).

Race

Racen havde ingen klinisk betydningsfuld virkning på farmakokinetikken af ivacaftor hos hvide

(n=379) og ikke-hvide (n=29) patienter baseret på en populationsfarmakokinetisk analyse.

Køn

De farmakokinetiske parametre for ivacaftor er sammenlignelige for mænd og kvinder.

Ældre

Kliniske studier af ivacaftor-monoterapi omfattede ikke et tilstrækkeligt antal patienter i alderen 65 år

og ældre til at bestemme, om de farmakokinetiske parametre svarer til dem for yngre voksne.

Pædiatrisk population

Den forventede ivacaftor-eksponering, der er baseret på observerede ivacaftor-koncentrationer i

fase 2- og 3-studier, bestemt ved hjælp af den populationsfarmakokinetiske analyse er vist pr.

aldersgruppe i tabel 6.

Tabel 6. Gennemsnitlig (SD) ivacaftoreksponering pr. aldersgruppe

Aldersgruppe

Dosis

C

min, ss

(ng/ml)

AUC

τ,ss

(ng.t/ml)

12 måneder til under

24 måneder

(7 kg til <14 kg)

50 mg hver 12. time

440 (212)

9050 (3050)

12 måneder til under

24 måneder

(≥14 kg til <25 kg)

75 mg hver 12. time

451 (125)

9600 (1800)

2- til 5-årige

(<14 kg)

50 mg hver 12. time

577 (317)

10500 (4260)

2- til 5-årige

(≥14 kg til <25 kg)

75 mg hver 12. time

629 (296)

11300 (3820)

6- til 11-årige*

(≥14 kg til <25 kg)

75 mg hver 12. time

641 (329)

10760 (4470)

6- til 11-årige*

(≥25 kg)

150 mg hver

12. time

958 (546)

15300 (7340)

12- til 17-årige

150 mg hver

12. time

564 (242)

9240 (3420)

Voksne (≥18 år)

150 mg hver

12. time

701 (317)

10700 (4100)

* Eksponeringer hos 6- til 11-årige er projektioner baseret på simuleringer fra den

populationsfarmakokinetiske model med data opnået for denne aldersgruppe

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af

sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og karcinogenicitet.

Ivacaftor var forbundet med en let reduktion i sædblærevægten, en reduktion i det samlede

fertilitetsindeks og antallet af drægtighedsperioder hos hunner, der blev parret med behandlede hanner,

og med signifikante reduktioner i antallet af corpora lutea og implantationssteder med efterfølgende

reduktioner i gennemsnitlig kuldstørrelse og det gennemsnitlige antal levedygtige embryoer pr. kuld

hos behandlede hunner. Niveauet for ingen observerede bivirkninger

no-observed-adverse-effect-level

, NOAEL) for fertilitetsfund giver et eksponeringsniveau på ca.

4 gange den systemiske eksponering for ivacaftor og dets metabolitter, når det administreres som

ivacaftor-monoterapi hos voksne mennesker ved den maksimale anbefalede dosis til mennesker

maximum recommended human dose

, MRHD).

I det præ- og postnatale studie nedsatte ivacaftor overlevelse og diegivning og forårsagede en

reduktion af afkommets kropsvægt. NOAEL for levedygtighed og vækst af afkommet giver et

eksponeringsniveau ca. 3 gange den systemiske eksponering for ivacaftor og dets metabolitter, når det

administreres som ivacaftor-monoterapi hos voksne mennesker ved MRHD. Der blev observeret

placental overførsel af ivacaftor hos drægtige rotter og kaniner.

Der blev observeret fund af grå stær hos unge rotter doseret fra dag 7 efter fødslen til og med dag

35 ved eksponeringsniveauer af ivacaftor på 0,22 gange MRHD baseret på den systemiske

eksponering for ivacaftor og dets metabolitter, når det administreres som ivacaftor-monoterapi. Dette

fund er ikke blevet observeret hos fostre fra rottekuld behandlet med ivacaftor på gestationsdag 7 til

17, hos rotteunger eksponeret for ivacaftor via mælkeindtagelse op til dag 20 efter fødslen, hos 7 uger

gamle rotter eller hos 3,5-5 måneder gamle hunde behandlet med ivacaftor. Den mulige relevans af

disse fund for mennesker er ukendt.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Silica, kolloid

Croscarmellosenatrium

Hypromelloseacetatsuccinat

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Mannitol

Sucralose

Natriumlaurilsulfat (E487)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

Det er blevet påvist, at blandingen er stabil i en time efter opblanding.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Granulatet er pakket i et brev af biaksialt orienteret

polyethylenterephthalat/polyethylen/folie/polyethylen (BOPET/PE/folie/PE).

Pakningsstørrelse på 56 breve (indeholder 4 enkeltmapper med 14 breve i hver).

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

28-32 Pembroke Street Upper

Dublin 2, D02 EK84

Irland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU 1/12/782/003-004

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 23. juli 2012

Dato for seneste fornyelse: 28. april 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Kalydeco findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu.

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/596489/2019

EMEA/H/C/002494

Kalydeco (ivacaftor)

En oversigt over Kalydeco, og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Kalydeco, og hvad anvendes det til?

Kalydeco er et lægemiddel til behandling af cystisk fibrose, der er en arvelig sygdom med svær

indvirkning på lungerne, fordøjelsessystemet og andre organer. Cystisk fibrose angriber de celler, der

producerer slim og fordøjelsesvæsker. Som følge deraf bliver disse sekreter tykke og medfører

blokering. Ophobning af tykt og klæbrigt sekret i lungerne fører til betændelse og langvarig infektion. I

tarmen medfører blokering af kanalerne fra bugspytkirtlen langsom fordøjelse og ringe vækst.

Kalydeco anvendes som enkeltstofbehandling hos patienter i alderen 6 måneder og derover med

cystisk fibrose, som har en af ni mutationer (forandringer) i genet for proteinet CFTR ("cystic fibrosis

transmembrane conductance regulator"). Der er tale om følgende mutationer: G551D, G1244E,

G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N og S549R (såkaldt gating-mutationer).

Kalydeco anvendes også som enkeltstofbehandling hos patienter i alderen 18 år og derover med

cystisk fibrose, som har R117H-mutationen i CFTR-genet.

Kalydeco anvendes også sammen med et andet lægemiddel mod cystisk fibrose, der indeholder de

aktive stoffer tezacaftor og ivacaftor, til behandling af patienter i alderen 12 år og derover med cystisk

fibrose, der har den såkaldte F508del-mutation i CFTR-genet. De to lægemidler anvendes hos

patienter, der har arvet F508del-mutationen fra begge forældre og derfor har mutationen i begge

kopier af CFTR-genet. De anvendes også hos patienter, der har arvet F508del-mutationen fra én

forælder og samtidig har én af følgende mutationer i CFTR: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E,

D579G, 711+3A

G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G

A, 3272 26A

G, eller

3849+10kbC

T.

Kalydeco indeholder det aktive stof ivacaftor.

Cystisk fibrose er sjælden, og Kalydeco blev udpeget som "lægemiddel til sjældne sygdomme" den

8. juli 2008. Yderligere information om lægemidler til sjældne sygdomme kan findes her:

ema.europa.eu/en/medicines/human/orphan-designations/eu308556.

Kalydeco (ivacaftor)

EMA/596489/2019

Side 2/4

Hvordan anvendes Kalydeco?

Kalydeco fås kun på recept. Kalydeco bør kun ordineres af en læge med erfaring i behandling af cystisk

fibrose og bør kun gives til patienter, der har fået konstateret ovennævnte mutationer.

Kalydeco fås som tabletter (150 mg) og som granulat i breve (25, 50 og 75 mg). Hos spædbørn og

børn i alderen 6 måneder og derover, som vejer 5-25 kg, bør granulatet anvendes. Det bør blandes

med 5 ml blød mad eller væske, og denne blanding tages gennem munden.

Tabletterne anvendes til voksne og til børn i alderen 6 år og derover, som vejer 25 kg eller derover.

Dosis og doseringshyppighed afhænger af, om Kalydeco anvendes alene eller sammen med

tezacaftor/ivacaftor.

Det kan være nødvendigt at justere Kalydeco-dosen, hvis patienten også tager en såkaldt moderat

eller stærk CYP3A-hæmmer (f.eks. antibiotika eller svampemidler). Det kan også være nødvendigt at

justere dosis hos patienter med nedsat leverfunktion.

Hvis du ønsker mere information om anvendelsen af Kalydeco, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte lægen eller apotekspersonalet.

Hvordan virker Kalydeco?

Cystisk fibrose skyldes mutationer i CFTR-genet. Dette gen fremstiller CFTR-proteinet, som virker på

overfladen af celler ved at regulere produktionen af slim og fordøjelsesvæsker. Mutationerne nedsætter

antallet af CFTR-proteiner på celleoverfladen eller påvirker den måde, som proteinet virker på.

Det aktive stof i Kalydeco, ivacaftor, øger aktiviteten af det defekte CFTR-protein. Dette gør slim og

fordøjelsesvæsker tyndere og hjælper derved med at lindre symptomerne på sygdommen.

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Kalydeco?

Mutationerne G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R og

R117H

Fire hovedstudier af patienter med cystisk fibrose, der havde forskellige mutationer, viste, at Kalydeco

er effektivt til at forbedre lungefunktionen. Det primære mål for virkning i disse studier var forbedring

af patienternes FEV

. FEV

er den maksimale mængde luft, som en person kan udånde på et sekund,

og er et mål for, hvor godt lungerne virker. I studierne blev Kalydeco sammenlignet med placebo

(ikke-aktivt stof).

To af studierne omfattede 219 patienter med cystisk fibrose, der havde G551D-mutationen. Det ene

omfattede patienter over 12 år, mens det andet omfattede patienter i alderen 6-11 år. Hos patienter i

alderen 12 år og derover var den gennemsnitlige forbedring af FEV

efter 24 ugers behandling

10,6 procentpoint højere i Kalydeco-gruppen end i placebo-gruppen. Tilsvarende resultater blev opnået

hos patienter i alderen 6-11 år, hvor Kalydeco-gruppen oplevede en forbedring, der var

12,5 procentpoint højere end i placebo-gruppen.

Det tredje studie omfattede 39 patienter over 6 år med cystisk fibrose, der skyldtes flere andre

mutationer end G551D. Efter 8 ugers behandling oplevede de patienter, der fik Kalydeco, en

gennemsnitlig forbedring på 10,7 procentpoint mere end de patienter, der fik placebo.

Det fjerde studie omfattede 69 patienter i alderen 6 år og derover med cystisk fibrose, der havde

R117H-mutationen. Der sås ingen forskel mellem placebo og Kalydeco hos børn i alderen 6 år og

derover. Ved specifik analyse af en undergruppe af patienter på 18 år og derover sås dog en

Kalydeco (ivacaftor)

EMA/596489/2019

Side 3/4

gennemsnitlig forbedring på ca. 5,0 procentpoint hos patienter, der fik Kalydeco, sammenholdt med

placebo.

Et yderligere studie undersøgte Kalydeco-granulat hos 34 patienter i alderen 2-5 år, som havde cystisk

fibrose forårsaget af G551D- eller S549N-mutation. Studiet viste, at Kalydeco-granulat gav øget

legemsvægt og nedsat mængde klorid i sved. Patienter med cystisk fibrose har lav legemsvægt, da de

har problemer med at fordøje maden, og et højt niveau af klorid i sved, fordi CFTR-proteinet ikke

fungerer, som det skal.

Der er også set positive resultater med Kalydeco-granulat i et studie, som omfattede 19 børn i alderen

1-2 år og 11 børn i alderen 6 måneder til 1 år.

F508del-mutation fra begge forældre eller F508del-mutation fra én forælder og mutation

P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A

G, S945L, S977F, R1070W, D1152H,

2789+5G

A, 3272 26A

G eller 3849+10kbC

T

Det er i to hovedstudier af patienter i alderen 12 år og derover med cystisk fibrose, og som havde

F508del-mutationen, påvist, at Kalydeco taget sammen med tezacaftor/ivacaftor er effektivt til at

forbedre lungefunktionen. Virkningen blev hovedsageligt bedømt på forbedring af patienternes FEV

Det første studie omfattede 510 patienter med cystisk fibrose, som har arvet F508del-mutationen fra

begge forældre. Kalydeco taget sammen med tezacaftor/ivacaftor blev sammenlignet med placebo.

Efter 24 ugers behandling havde de patienter, der fik disse lægemidler, en gennemsnitlig stigning i

på 3,4 procentpoint, sammenholdt med et fald på 0,6 procentpoint hos de patienter, der fik

placebo.

Det andet studie omfattede 248 patienter med cystisk fibrose, som har arvet F508del-mutationen fra

den ene forælder, og som også har en anden CFTR-mutation. Kalydeco taget sammen med

tezacaftor/ivacaftor blev sammenlignet med Kalydeco taget alene og med placebo. Lungefunktionen

blev målt efter 4 og 8 ugers behandling. De patienter, der fik Kalydeco og tezacaftor/ivacaftor, havde

en gennemsnitlig stigning i FEV

på 6,5 procentpoint sammenholdt med en stigning på

4,4 procentpoint hos patienter, der fik Kalydeco alene, og et fald på 0,3 procentpoint hos patienter, der

fik placebo.

Hvilke risici er der forbundet med Kalydeco?

De hyppigste bivirkninger ved Kalydeco (som kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer) er

hovedpine, ondt i halsen, infektion i de øvre luftveje (næse og svælg), tilstoppet næse, mavesmerter,

betændelse i næse og svælg, diarré, svimmelhed, udslæt, bakteriefyldt opspyt og øget koncentration

af visse leverenzymer. Alvorlige bivirkninger omfatter mavesmerter og øget niveau af leverenzymer.

Den fuldstændige liste over bivirkninger og begrænsninger ved Kalydeco fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor er Kalydeco godkendt i EU?

Det er påvist, at Kalydeco anvendt alene eller sammen med tezacaftor/ivacaftor forbedrer

lungefunktionen hos patienter med specifikke mutationer. Det er desuden påvist, at lægemidlet har en

acceptabel sikkerhedsprofil. Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede derfor, at fordelene ved

Kalydeco opvejer risiciene, og at det kan godkendes til anvendelse i EU. Agenturet bemærkede også,

at der kun er begrænsede data om de langsigtede virkninger af lægemidlet, og at virksomheden skal

fremskaffe yderligere data.

Kalydeco (ivacaftor)

EMA/596489/2019

Side 4/4

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Kalydeco?

Den virksomhed, der markedsfører Kalydeco, gennemfører i øjeblikket et studie af børn, der er 2-5 år

gamle ved behandlingsstart, for at vurdere den langsigtede effekt af tidlig behandling.

Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som

patienter og sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Kalydeco.

Som for alle lægemidler bliver data vedrørende brug af Kalydeco løbende overvåget. De indberettede

bivirkninger ved Kalydeco vurderes omhyggeligt, og der tages de nødvendige forholdsregler for at

beskytte patienterne.

Andre oplysninger om Kalydeco

Kalydeco fik en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU den 23. juli 2012.

Yderligere information om Kalydeco findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/kalydeco

Denne oversigt blev sidst ajourført i 11-2019.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information