Jakavi

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
ruxolitinib (som phosphat)
Tilgængelig fra:
Novartis Europharm Limited
ATC-kode:
L01XE18
INN (International Name):
ruxolitinib
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Myeloproliferative lidelser
Terapeutiske indikationer:
Myelofibrosis (MF) Jakavi er indiceret til behandling af sygdom-relaterede splenomegali eller symptomer i voksne patienter med primær myelofibrosis (også kendt som kronisk idiopatisk myelofibrosis), post polycythaemia vera myelofibrosis eller post afgørende thrombocythaemia myelofibrosis. Polycythaemia vera (PV) Jakavi er indiceret til behandling af voksne patienter med polycythaemia vera, som er resistente over for eller intolerante over for hydroxyurea.
Produkt oversigt:
Revision: 19
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002464
Autorisation dato:
2012-08-23
EMEA kode:
EMEA/H/C/002464

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Jakavi 5 mg tabletter

Jakavi 10 mg tabletter

Jakavi 15 mg tabletter

Jakavi 20 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Jakavi 5 mg tabletter

Hver tablet indeholder 5 mg ruxolitinib (som fosfat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 71,45 mg lactosemonohydrat.

Jakavi 10 mg tabletter

Hver tablet indeholder 10 mg ruxolitinib (som fosfat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 142,90 mg lactosemonohydrat.

Jakavi 15 mg tabletter

Hver tablet indeholder 15 mg ruxolitinib (som fosfat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 214,35 mg lactosemonohydrat.

Jakavi 20 mg tabletter

Hver tablet indeholder 20 mg ruxolitinib (som fosfat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 285,80 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Jakavi 5 mg tabletter

Runde, kurvede, hvide eller næsten hvide tabletter med ca. 7,5 mm i diameter præget med ”NVR” på

den ene side og ”L5” på den anden side.

Jakavi 10 mg tabletter

Runde, kurvede, hvide eller næsten hvide tabletter med ca. 9,3 mm i diameter præget med ”NVR” på

den ene side og ”L10” på den anden side.

Jakavi 15 mg tabletter

Ovale, kurvede, hvide eller næsten hvide tabletter, på ca. 15,0 x 7,0 mm præget med ”NVR” på den

ene side og ”L15” præget på den anden side.

Jakavi 20 mg tabletter

Aflange, kurvede, hvide eller næsten hvide tabletter, på ca. 16,5 x 7,4 mm præget med ”NVR” på den

ene side og ”L20” på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Myelofibrose (MF)

Jakavi er indiceret til behandling af sygdomsrelateret splenomegali eller symptomer hos voksne

patienter med primær myelofibrose (også kaldet kronisk idiopatisk myelofibrose), myelofibrose efter

polycythæmia vera eller myelofibrose efter essentiel trombocytose.

Polycythæmia vera (PV)

Jakavi er indiceret til behandling af voksne patienter med polycythæmia vera, som er resistente over

for eller ikke tåler hydroxycarbamid.

4.2

Dosering og administration

Behandling med Jakavi må kun påbegyndes af en læge med erfaring i administration af

cancerhæmmende lægemidler.

Før behandling med Jakavi påbegyndes, skal der foretages en komplet blodtælling inklusive en

differentialtælling.

Komplet blodtælling inklusive en differentialtælling skal udføres hver 2.- 4. uge, indtil Jakavi-doserne

er stabiliseret og derefter som klinisk indiceret (se pkt. 4.4).

Dosering

Startdosis

Den anbefalede dosis af ruxolitinib til MF er 15 mg to gange dagligt til patienter med et trombocyttal

mellem 100.000/mm

og 200.000/mm

og 20 mg to gange dagligt til patienter med trombocyttal

>200.000/mm

. Den anbefalede dosis af ruxolitinib til PV er 10 mg oralt to gange dagligt.

Der er begrænset data til at anbefale en startdosis til patienter med trombocyttal mellem 50.000/mm

og <100.000/mm

. Den maksimale anbefalede startdosis til disse patienter er 5 mg to gange dagligt, og

der bør udvises forsigtighed med hensyn til titrering.

Dosisjusteringer

Doserne kan titreres under hensyntagen til sikkerhed og effekt. Behandlingen skal ophøre ved

trombocyttal under 50.000/mm

eller absolutte neutrofiltal under 500/mm

. Ved PV skal behandlingen

også afbrydes, hvis hæmoglobin er under 8 g/dl. Når blodtallene igen er over disse niveauer, kan

doseringen genoptages med 5 mg to gange dagligt og gradvist øges på grundlag af omhyggelig

monitorering af komplet blodtælling inklusive differentialtælling.

Dosisreduktion skal overvejes, hvis trombocyttallet falder til under 100.000/mm

, med det formål at

undgå doseringsafbrydelse på grund af trombocytopeni. Ved PV skal dosisreduktion også overvejes,

hvis hæmaglobin falder til under 12 g/dl, og dosisreduktion anbefales, hvis det falder til under 10 g/dl.

Hvis effekten anses for utilstrækkelig, og blodtallene er passende, kan dosis øges med maksimalt 5 mg

to gange dagligt op til en maksimaldosis på 25 mg to gange dagligt.

Startdosis bør ikke øges inden for de første fire uger af behandlingen og derefter ikke hyppigere end

med intervaller på 2 uger.

Den maksimale dosis ruxolitinib er 25 mg to gange dagligt.

Dosisjustering ved samtidig brug af potente CYP3A4-hæmmere eller fluconazol

Når ruxolitinib administreres sammen med stærke CYP3A4-hæmmere eller hæmmere af både

CYP2C9- og CYP3A4-enzymer (fx. fluconazol), skal ruxolitinib doseres i enheder, der er reduceret

med ca. 50%, og administreres to gange dagligt (se pkt. 4.5). Undgå at bruge fluconazol-doser højere

end 200 mg dagligt samtidig med brug af ruxolitinib.

Hyppigere monitorering (fx. to gange ugentligt) af hæmatologiparametre og af kliniske tegn og

symptomer på ruxolitinib-relaterede bivirkninger anbefales under behandling med stærke CYP3A4-

hæmmere eller hæmmere af både CYP2C9- og CYP3A4-enzymer.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt med nogen specifik dosisjustering hos patienter med mild eller moderat nedsat

nyrefunktion.

Hos MF-patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance under 30 ml/min) skal den

anbefalede startdosis baseret på trombocyttal reduceres med ca. 50% til administration to gange

daglig. Den anbefalede startdosis til PV-patienter med stærkt nedsat nyrefunktion er 5 mg to gange

dagligt. Patienterne skal monitoreres omhyggeligt med hensyn til sikkerhed og effekt under

behandling med ruxolitinib.

Der foreligger begrænsede data til bestemmelse af den bedste dosering til hæmodialysepatienter med

nyresygdom i slutstadiet. Farmakokinetiske/farmakodynamiske simulationer baseret på de

tilgængelige data for denne population tyder på, at startdosis for MF-hæmodialysepatienter med

nyresygdom i slutstadiet er en enkelt dosis på 15-20 mg eller to doser på 10 mg med 12 timers interval

administreret post-dialyse og kun på hæmodialysedagen. En enkelt dosis på 15 mg anbefales til MF-

patienter med trombocyttal mellem 100.000/mm

og 200.000/mm

. En enkelt dosis på 20 mg eller to

doser på 10 mg med 12 timers interval anbefales til MF-patienter med trombocyttal >200.000/mm

Efterfølgende doser (administreret som enkeltdosis eller to doser på 10 mg med 12 timers interval)

skal kun administreres på hæmodialysedagen efter hver dialysesession.

Den anbefalede startdosis til PV- hæmodialysepatienter med nyresygdom i slutstadiet er en enkelt

dosis på 10 mg eller to doser på 5 mg givet med 12 timers interval, administreret efter dialyse og kun

på hæmodialysedagen. Disse dosisanbefalinger er baseret på simulationer, og enhver dosisjustering

ved nyresygdom i slutstadiet skal efterfølges af omhyggelig monitorering af sikkerhed og effekt hos

den individuelle patient. Der er ingen tilgængelige data vedrørende dosering til patienter, som

behandles med peritonealdialyse eller kontinuerlig venovenøs hæmofiltration (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Til patienter med nedsat leverfunktion skal startdosis baseret på trombocyttal reduceres med ca. 50%

til administration to gange daglig. Efterfølgende doser skal baseres på omhyggelig monitorering af

sikkerhed og effekt. Hos patienter, som er diagnosticeret med nedsat leverfunktion under behandling

med ruxolitinib, skal komplet blodtælling inklusive differentialtælling udførres mindst hver eller hver

anden uge de første 6 uger efter, at behandling med ruxolitinib er påbegyndt, og derefter som klinisk

indiceret, når deres leverfunktion og blodtællinger er stabiliseret. Ruxolitinib-doseringen kan titreres

for at reducere risikoen for cytopeni.

Ældre patienter(≥65 år)

Der anbefales ingen yderligere dosisjusteringer hos ældre patienter.

Pædiatrisk population

Jakavis sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen op til 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data (se pkt. 5.1).

Behandlingsophør

Behandlingen kan fortsættes, så længe fordele opvejer ulemper. Behandlingen skal dog afbrydes efter

6 måneder, hvis der ikke har været nogen reduktion i miltstørrelse eller forbedring af symptomer siden

påbegyndelse af behandlingen.

Det anbefales at patienter, der har vist en grad af klinisk forbedring, ophører med ruxolitinib-

behandlingen, hvis de bevarer en øgning i længden af milten på 40% sammenlignet med

baselinestørrelse (ca. svarende til en 25% øgning i miltvolumen) og ikke længere har konkret

forbedring af sygdomsrelaterede symptomer.

Administration

Jakavi indtages oralt sammen med eller uden mad.

Hvis en dosis glemmes, må patienten ikke tage en ekstra dosis, men skal tage den næste sædvanlige,

ordinerede dosis.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Graviditet og amning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Myelosuppression

Behandling med Jakavi kan give hæmatologiske bivirkninger, herunder trombocytopeni, anæmi og

neutropeni. Før behandling med Jakavi påbegyndes, skal der foretages en komplet blodtælling

inklusive differentialtælling. Behandlingen skal ophøre hos patienter med en trombocyttælling på

under 50.000/mm

eller en absolut neutrofiltælling på under 500/mm

(se pkt. 4.2).

Det er observeret, at patienter med lav trombocyttælling (<200.000/mm

) ved behandlingsstart med

større sandsynlighed udvikler trombocytopeni under behandlingen.

Trombocytopeni er generelt reversibel og håndteres normalt ved at reducere dosis eller afbryde

behandlingen med Jakavi midlertidigt (se pkt. 4.2 og 4.8). Trombocyttransfusioner kan dog være

klinisk indiceret.

Hos patienter, der udvikler anæmi, kan blodtransfusioner være nødvendige. Det kan også overvejes at

justere dosis eller afbryde behandlingen hos patienter, der udvikler anæmi.

Patienter med et hæmoglobinniveau under 10,0 g/dl i begyndelsen af behandlingen har i løbet af

behandlingen en højere risiko for udvikling af et hæmoglobinniveau, der er under 8,0 g/dl

sammenlignet med patienter med et højere baseline hæmoglobinniveau (79,3% vs. 30%). Der

anbefales hyppigere monitorering af hæmatologi-parametre og kliniske tegn og symptomer på Jakavi-

relaterede bivirkninger for patienter med baseline hæmoglobin under 10,0 g/dl.

Neutropeni (absolut neutrofiltælling <500) var generelt reversibel og håndteredes ved at afbryde

behandlingen med Jakavi midlertidigt (se pkt. 4.2 og 4.8).

Komplet blodtælling skal monitoreres som klinisk indiceret, og dosis justeres efter behov (se pkt. 4.2

og 4.8).

Infektioner

Alvorlige bakterielle, mycobakterielle, fungale, virale og andre opportunistiske infektioner er

forekommet hos patienter behandlet med Jakavi. Patienter bør vurderes for risikoen for at udvikle

alvorlige infektioner. Lægerne skal holde patienter, der behandles med Jakavi, under nøje observation

for symptomer på infektioner og straks påbegynde passende behandling. Behandling med Jakavi bør

ikke påbegyndes, før alvorlige, aktive infektioner er afhjulpet.

Tuberkulose er blevet rapporteret hos patienter behandlet med Jakavi. Før behandlingsstart skal

patienten evalueres for aktiv og inaktiv (”latent”) tuberkulose i henhold til lokale anbefalinger. Dette

kan inkludere anamnese, mulig tidligere kontakt med tuberkulose og/eller relevant screening fx

lungerøntgen, tuberkulintest og/eller interferon-gamma frigørelsesassay som passende. Den

ordinerende læge bør være opmærksom på risikoen for falsk negative resultater af kutane

tuberkulintest, specielt hos patienter som er alvorligt syge eller immunkompromitterede.

Der er rapporteret stigning i hepatitis B-virusmængde (HBV-DNA-titer), med eller uden tilsvarende

stigninger i alanin-aminotransferase og aspartat-aminotransferase, hos patienter med kronisk HBV-

infektion i behandling med Jakavi. Patienter med kronisk HBV-infektion skal behandles og overvåges

i henhold til kliniske retningslinjer.

Herpes zoster

Lægerne skal oplyse patienterne om de tidlige tegn og symptomer på herpes zoster og tilråde, at der

søges behandling så tidligt som muligt.

Progressiv multifokal leukoencefalopati

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er blevet rapporteret ved Jakavi-behandling. Læger

bør være særligt opmærksomme på PML-symptomer, som patienter ikke nødvendigvis selv bemærker

(fx kognitive, neurologiske eller psykiatriske symptomer eller tegn). Patienter bør monitoreres for alle

nye eller forværrede symptomer eller tegn på PML, og hvis sådanne symptomer/tegn opstår, bør det

overvejes at konsultere en neurolog for at få foretaget passende diagnostiske undersøgelser for PML.

Hvis der er mistanke om PML, skal yderligere dosering indstilles, indtil PML er udelukket.

Non-melanom hudkræft

Non-melanom hudkræft, inklusive basalcelle-, pladecelle- og Merkelcelle-karcinom, er rapporteret hos

patienter behandlet med ruxolininib. De fleste af disse patienter havde været i langvarig behandling

med hydroxycarbamid og havde non-melanom hudkræft eller præmaligne hudlæsioner i anamnesen.

Der er ikke fundet en årsagssammenhæng med ruxolitinib. Det anbefales at foretage regelmæssige

undersøgelser af huden hos patienter, som har en øget risiko for hudkræft.

Lipid abnormaliteter/stigninger

Behandling med Jakavi har været associeret med stigninger i lipidparametre herunder totalkolesterol,

high-density

lipoprotein (HDL) kolesterol,

low-density

lipoprotein (LDL) kolesterol og triglycerider.

Monitorering af lipidparametre og behandling af dyslipidæmi i henhold til kliniske guidelines

anbefales.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Startdosis for Jakavi skal reduceres hos patienter med stærkt nedsat nyrefunktion. Hos MF-patienter

med nyresygdom i slutstadiet og i hæmodialyse skal startdosis baseres på trombocyttælling (se

pkt. 4.2). Efterfølgende doser (enkeltdosis på 20 mg eller to doser på 10 mg med 12 timers interval til

MF-patienter; enkeltdosis på 10 mg eller to doser på 5 mg med 12 timers interval til PV-patienter) skal

kun administreres på hæmodialysedagen efter hver dialysesession. Yderligere dosisjusteringer skal ske

under nøje monitorering af sikkerhed og effekt (se pkt. 4.2 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Startdosis af Jakavi skal reduceres med ca. 50% til patienter med nedsat leverfunktion. Yderligere

dosisjusteringer skal baseres på lægemidlets sikkerhed og effekt (se pkt. 4.2 og 5.2).

Interaktioner

Hvis Jakavi skal administreres sammen med stærke CYP3A4-hæmmere eller både hæmmer CYP3A4-

og CYP2C9-enzymer (fx fluconazol), skal dosisenheden for Jakavi reduceres med ca. 50% og

administreres to gange dagligt (se pkt. 4.2 og 4.5 om monitoreringsfrekvens).

Samtidig brug af cytoreduktive terapier med Jakavi var associeret med håndterbare cytopenier. (se

pkt. 4.2 for dosisændringer under cytopenier).

Symptomer efter behandlingsophør

Efter afbrydelse af eller ophør med Jakavi kan myelofibrosesymptomerne vende tilbage over en

periode på ca. en uge. Der har været tilfælde, hvor patienter, som ophørte med Jakavi, oplevede

alvorligere hændelser, især i forbindelse med samtidig akut sygdom. Det er ikke fastslået, om

pludseligt ophør med Jakavi bidrog til disse hændelser. Medmindre pludseligt ophør er nødvendigt,

kan gradvis nedtrapning af Jakavi-dosis overvejes, omend det ikke er bevist, at dette er nyttigt.

Hjælpestoffer

Jakavi indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig

form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Ruxolitinib er elimineret gennem metabolisme katalyseret ved CYP3A4 og CYP2C9. Lægemidler, der

hæmmer disse enzymer kan derfor give anledning til stigning i eksponering af ruxolitinib.

Interaktioner, der medfører dosisreduktion af ruxolitinib

CYP3A4-hæmmere

Stærke CYP3A4-hæmmere (såsom, men ikke begrænset til boceprevir, clarithromycin, indinavir,

itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir,

posaconazol, saquinavir, telaprevir, telithromycin, voriconazol)

Hos raske forsøgspersoner medførte administration af ruxolitinib (enkeltdosis på 10 mg) sammen med

ketoconazol, som er en stærk CYP3A4-hæmmer, i et ruxolitinib C

og AUC, som var henholdsvis

33% og 91% højere end med ruxolitinib alene. Halveringstiden forlænges fra 3,7 til 6,0 timer ved

samtidig administration af ketoconazol.

Når ruxolitinib administreres sammen med stærke CYP3A4-hæmmere, skal enhedsdosis af ruxolitinib

reduceres med ca. 50% og administreres to gange dagligt. Patienterne skal monitoreres nøje (fx to

gange om ugen) for cytopeni, og dosis skal titreres under hensyntagen til sikkerhed og effekt (se

pkt. 4.2).

Hæmmere af både CYP2C9 og CYP3A4

Hos raske forsøgspersoner medførte administration af ruxolitinib (enkeltdosis 10 mg) sammen med

fluconazol, som både er en CYP2C9- og en CYP3A4-hæmmer, i et ruxolitinib C

og AUC, som var

henholdsvis 47% og 232% højere end med ruxolitinib alene.

50% dosisreduktion bør overvejes, når der anvendes lægemidler, som både hæmmer CYP2C9- og

CYP3A4-enzymer (fx fluconazol). Undgå at bruge fluconazol-doser højere end 200 mg dagligt

samtidig med brug af ruxolitinib.

Enzym-induktorer

CYP3A4-induktorer (såsom, men ikke begrænset til avasimib, carbamazepin, phenobarbital,

phenytoin, rifabutin, rifampicin, perikon (Hypericum perforatum))

Patienterne skal monitoreres nøje, og dosis skal titreres under hensyntagen til sikkerhed og effekt (se

pkt. 4.2).

Hos raske forsøgspersoner, der fik ruxolitinib (enkeltdosis på 50 mg) efter den stærke CYP3A4-

inducer rifampicin (daglig dosis på 600 mg i 10 dage), var ruxolitinib AUC 70% lavere end efter

administration af ruxolitinib alene. Eksponeringen for ruxolitinibs aktive metabolitter var uforandret.

Samlet set var ruxolitinibs farmakodynamiske aktivitet lignende, hvilket tyder på, at CYP3A4-

induktionen medførte en minimal farmakodynamisk effekt. Dette kan dog relateres til den høje

ruxolitinib-dosering, der resulterer i farmakodynamiske effekter i nærheden af E

. Det er muligt at

en stigning i ruxolitinib-dosis er nødvendig hos den pågældende patient, når behandling påbegyndes

med en stærk enzym-inducer.

Andre interaktioner, der skal tages hensyn til, som påvirker ruxolitinib

Milde eller moderate CYP3A4-hæmmere (såsom, men ikke begrænset, til ciprofloxacin, erythromycin,

amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidin)

Hos sunde forsøgspersoner medførte samtidig administration af ruxolitinib (enkeltdosis på 10 mg)

med erythromycin 500 mg to gange dagligt i fire dage ruxolitinib C

og AUC, som var henholdsvis

8% og 27% højere end med ruxolitinib alene.

Der anbefales ingen dosisjustering, når ruxolitinib administreres sammen med milde eller moderate

CYP3A4-hæmmere (f.eks. erythromycin). Dog skal patienterne overvåges nøje for cytopeni, når der

påbegyndes behandling med en moderat CYP3A4-hæmmer.

Effekt af ruxolitinib på andre lægemidler

Substanser transporteret af P-glykoprotein eller andre transportere

Ruxolitinib kan hæmme P-glykoprotein og brystcancer-resistent protein (BCRP) i tarmen. Dette kan

resultere i øget systemisk eksponering for substrater til disse transportere, såsom dabigatranetexilat,

ciclosporin, rosuvastatin og potentielt digoxin. Det tilrådes at udføre terapeutisk

lægemiddelmonitorering (TDM) eller klinisk monitorering af de pågældende substanser.

Det er muligt at den potentielle hæmning af P-gp og BCRP i tarmen kan minimeres, hvis tiden mellem

administrationerne holdes adskilt så længe som muligt.

Et studie med raske frivillige indikerede, at ruxolitinib ikke hæmmer metaboliseringen af oral

midazolam, som er et CYP3A4-substrat. Derfor forventes der ikke en stigning i eksponeringen af

CYP3A4-substrater ved kombination med ruxolitinib. Et andet studie med raske frivillige indikerede,

at ruxolitinib ikke påvirker farmakokinetikken af et oralt kontraceptivum indeholdende

ethinylestradiol og levonorgestrel. Derfor forventes det ikke, at den kontraceptive effekt af denne

kombination vil blive kompromitteret ved administration sammen med ruxolitinib.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af Jakavi til gravide kvinder.

Dyreforsøg har påvist, at ruxolitinib er embryotoksisk og føtotoksisk. Der blev ikke observeret

teratogenicitet hos rotter og kaniner. Eksponeringsmarginerne var dog lave sammenlignet med den

højeste kliniske dosis og resultaterne har derfor begrænset relevans for mennesker (se pkt. 5.3). Den

potentielle risiko for mennesker er ukendt. Som en forsigtighedsforanstaltning er brug af Jakavi under

graviditet kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Kvinder i den fertile alder/kontraception

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandling med Jakavi. Skulle

graviditet opstå under behandling med Jakavi, må der foretages en individuel risk/benefit-vurdering

med omhyggelig rådgivning vedrørende potentielle risici for fostret (se pkt. 5.3).

Amning

Jakavi må ikke anvendes under amning (se pkt. 4.3) og amning skal derfor stoppes, når behandling

påbegyndes. Det er ukendt, om ruxolitinib og/eller metabolitter udskilles i human mælk. En risiko for

børn, der ammes, kan ikke udelukkes. De tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra

dyreforsøg viser, at ruxolitinib/metabolitter udskilles i human mælk (se pkt. 5.3).

Fertilitet

Der foreligger ingen data om ruxolitinibs effekt på human fertilitet. Der er ikke observeret nogen

effekt på fertiliteten i dyreforsøg.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Jakavi har ingen eller kun ringe sederende effekt. Patienter, som oplever svimmelhed efter indtagelse

af Jakavi skal dog afholde sig fra at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Sikkerhedsvurderingen er baseret på i alt 982 patienter (med MF eller PV), som fik Jakavi i fase 2- og

3-studier.

Myelofibrose

I de to pivotale studier, COMFORT-I og COMFORT-II, var den mediane eksponeringsvarighed af

Jakavi 10,8 måneder (fra 0,3 til 23,5 måneder) i randomiseringsperioden. Størstedelen af patienterne

(68,4%) blev behandlet i mindst 9 måneder. Ud af 301 patienter havde 111 (36,9%) et

baseline-

trombocytniveau på mellem 100.000/mm

og 200.000/mm

, og 190 patienter (63,1%) havde et

baseline

-trombocytniveau >200.000/mm

I kliniske studier seponerede 11,3% af patienterne Jakavi pga. bivirkninger uden hensyn til kausalitet.

De hyppigst rapporterede bivirkninger er trombocytopeni og anæmi.

Hæmatologiske bivirkninger (alle

Common Terminology Criteria for Adverse Events

[CTCAE]-

grader) omfatter anæmi (82,4%), trombocytopeni (69,8%) og neutropeni (16,6%).

Anæmi, trombocytopeni og neutropeni er dosisrelaterede virkninger.

De tre hyppigste ikke-hæmatologiske bivirkninger er blå mærker (21,3%), svimmelhed (15,3%) og

hovedpine (14,0%).

De tre hyppigste ikke-hæmatologiske laboratorieabnormaliteter er forhøjet alanin-aminotransferase

(27,2%), forhøjet aspartat-aminotransferase (19,9%) og hyperkolesterolæmi (16,9%). I kliniske fase 3-

studier med MF sås hverken CTCAE grad 3 eller 4 hyperkolesterolæmi eller forhøjet

aspartataminotransferase eller CTCAE grad 4 forhøjet alaninaminotransferanse

Langtids-sikkerhed:

Langtidsdata for sikkerhed fra to pivotale fase 3-studier blev vurderet for 457 patienter med MF, som

blev behandlet med ruxolitinib, herunder patienter, der initialt var randomiseret til ruxolitinib (n = 301,

eksponering 0,3-68,1 måneder, median eksponering 33,4 måneder) og patienter, som fik ruxolitinib

efter skift fra kontrolbehandling (n = 156, eksponering 0,5-59,8 måneder, median eksponering

25,0 måneder). Den kumulative bivirkningsfrekvens i disse studier steg proportionalt med længden af

opfølgningsperioden. De opdaterede data viser, at 27,4% af patienterne, som blev behandlet med

ruxolitinib, seponerede behandlingen på grund af bivirkninger.

Polycythæmia vera

Sikkerheden af Jakavi er vurderet hos 184 patienter med PV i to åbne, randomiserede, kontrollerede

studier, fase 3studiet RESPONSE og fase 3bstudiet RESPONSE 2. Listen over bivirkninger herunder

reflekterer den randomiserede studieperiode (op til 32 uger for RESPONSE og op til 28 uger for

RESPONSE 2) med ækvivalent eksponering for ruxolitinib og bedst tilgængelig behandling (

Best

Available Therapy

(BAT)). Den mediane eksponeringsvarighed for Jakavi i den randomiserede

studieperiode var 7,85 måneder (0,03 til 7,85 måneder).

Seponering af behandling pga. bivirkninger, uden hensyn til kausalitet, blev observeret hos 2,2% af

patienterne.

Hæmatologiske bivirkninger (alle CTCAE-grader) omfattede anæmi (40,8%) og trombocytopeni

(16,8%). Anæmi og trombocytopeni CTCAE grad 3 og 4 blev rapporteret hos henholdsvis 1,1% og

3,3%.

De tre hyppigste ikke-hæmatologiske bivirkninger var svimmelhed (9,2%), forstoppelse (8,7%) og

hypertension (6,5%).

De tre hyppigste ikke-hæmatologiske laboratorieabnormiteter (alle CTCAE grader), der blev

identificeret som bivirkninger, var forhøjet aspartataminotransferase (26,1%), forhøjet

alaninaminotransferase (22,3%) og hyperkolesterolæmi (20,7%). Disse var alle grad 1 eller 2 med

undtagelse af ét tilfælde af grad 3 forhøjet alaninaminotransferase.

Langtidssikkerhed blev evalueret på baggrund af data fra to fase 3-studier, som inkluderede data fra

patienter, som initielt var randomiseret til ruxolitinib (n=184; eksponering 0,03 til 43,5 måneder,

medianeksponering 18,9 måneder) og patienter, som fik ruxolitinib efter at krydse over fra

kontrolbehandling (n=149; eksponering: 0,2 til 33,5 måneder, medianeksponering 12,0 måneder). Den

kumulative frekvens af bivirkninger steg med længere eksponering, men der fremkom ikke nye

sikkerhedsfund. Når der justeres for eksponering, var hyppigheden af bivirkningerne generelt

sammenlignelige med dem, der blev observeret under de komparative perioder af de randomiserede

studier.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Jakavi 5 mg tabletter

Jakavi 10 mg tabletter

Jakavi 15 mg tabletter

Jakavi 20 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Jakavi 5 mg tabletter

Hver tablet indeholder 5 mg ruxolitinib (som fosfat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 71,45 mg lactosemonohydrat.

Jakavi 10 mg tabletter

Hver tablet indeholder 10 mg ruxolitinib (som fosfat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 142,90 mg lactosemonohydrat.

Jakavi 15 mg tabletter

Hver tablet indeholder 15 mg ruxolitinib (som fosfat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 214,35 mg lactosemonohydrat.

Jakavi 20 mg tabletter

Hver tablet indeholder 20 mg ruxolitinib (som fosfat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 285,80 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Jakavi 5 mg tabletter

Runde, kurvede, hvide eller næsten hvide tabletter med ca. 7,5 mm i diameter præget med ”NVR” på

den ene side og ”L5” på den anden side.

Jakavi 10 mg tabletter

Runde, kurvede, hvide eller næsten hvide tabletter med ca. 9,3 mm i diameter præget med ”NVR” på

den ene side og ”L10” på den anden side.

Jakavi 15 mg tabletter

Ovale, kurvede, hvide eller næsten hvide tabletter, på ca. 15,0 x 7,0 mm præget med ”NVR” på den

ene side og ”L15” præget på den anden side.

Jakavi 20 mg tabletter

Aflange, kurvede, hvide eller næsten hvide tabletter, på ca. 16,5 x 7,4 mm præget med ”NVR” på den

ene side og ”L20” på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Myelofibrose (MF)

Jakavi er indiceret til behandling af sygdomsrelateret splenomegali eller symptomer hos voksne

patienter med primær myelofibrose (også kaldet kronisk idiopatisk myelofibrose), myelofibrose efter

polycythæmia vera eller myelofibrose efter essentiel trombocytose.

Polycythæmia vera (PV)

Jakavi er indiceret til behandling af voksne patienter med polycythæmia vera, som er resistente over

for eller ikke tåler hydroxycarbamid.

4.2

Dosering og administration

Behandling med Jakavi må kun påbegyndes af en læge med erfaring i administration af

cancerhæmmende lægemidler.

Før behandling med Jakavi påbegyndes, skal der foretages en komplet blodtælling inklusive en

differentialtælling.

Komplet blodtælling inklusive en differentialtælling skal udføres hver 2.- 4. uge, indtil Jakavi-doserne

er stabiliseret og derefter som klinisk indiceret (se pkt. 4.4).

Dosering

Startdosis

Den anbefalede dosis af ruxolitinib til MF er 15 mg to gange dagligt til patienter med et trombocyttal

mellem 100.000/mm

og 200.000/mm

og 20 mg to gange dagligt til patienter med trombocyttal

>200.000/mm

. Den anbefalede dosis af ruxolitinib til PV er 10 mg oralt to gange dagligt.

Der er begrænset data til at anbefale en startdosis til patienter med trombocyttal mellem 50.000/mm

og <100.000/mm

. Den maksimale anbefalede startdosis til disse patienter er 5 mg to gange dagligt, og

der bør udvises forsigtighed med hensyn til titrering.

Dosisjusteringer

Doserne kan titreres under hensyntagen til sikkerhed og effekt. Behandlingen skal ophøre ved

trombocyttal under 50.000/mm

eller absolutte neutrofiltal under 500/mm

. Ved PV skal behandlingen

også afbrydes, hvis hæmoglobin er under 8 g/dl. Når blodtallene igen er over disse niveauer, kan

doseringen genoptages med 5 mg to gange dagligt og gradvist øges på grundlag af omhyggelig

monitorering af komplet blodtælling inklusive differentialtælling.

Dosisreduktion skal overvejes, hvis trombocyttallet falder til under 100.000/mm

, med det formål at

undgå doseringsafbrydelse på grund af trombocytopeni. Ved PV skal dosisreduktion også overvejes,

hvis hæmaglobin falder til under 12 g/dl, og dosisreduktion anbefales, hvis det falder til under 10 g/dl.

Hvis effekten anses for utilstrækkelig, og blodtallene er passende, kan dosis øges med maksimalt 5 mg

to gange dagligt op til en maksimaldosis på 25 mg to gange dagligt.

Startdosis bør ikke øges inden for de første fire uger af behandlingen og derefter ikke hyppigere end

med intervaller på 2 uger.

Den maksimale dosis ruxolitinib er 25 mg to gange dagligt.

Dosisjustering ved samtidig brug af potente CYP3A4-hæmmere eller fluconazol

Når ruxolitinib administreres sammen med stærke CYP3A4-hæmmere eller hæmmere af både

CYP2C9- og CYP3A4-enzymer (fx. fluconazol), skal ruxolitinib doseres i enheder, der er reduceret

med ca. 50%, og administreres to gange dagligt (se pkt. 4.5). Undgå at bruge fluconazol-doser højere

end 200 mg dagligt samtidig med brug af ruxolitinib.

Hyppigere monitorering (fx. to gange ugentligt) af hæmatologiparametre og af kliniske tegn og

symptomer på ruxolitinib-relaterede bivirkninger anbefales under behandling med stærke CYP3A4-

hæmmere eller hæmmere af både CYP2C9- og CYP3A4-enzymer.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt med nogen specifik dosisjustering hos patienter med mild eller moderat nedsat

nyrefunktion.

Hos MF-patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance under 30 ml/min) skal den

anbefalede startdosis baseret på trombocyttal reduceres med ca. 50% til administration to gange

daglig. Den anbefalede startdosis til PV-patienter med stærkt nedsat nyrefunktion er 5 mg to gange

dagligt. Patienterne skal monitoreres omhyggeligt med hensyn til sikkerhed og effekt under

behandling med ruxolitinib.

Der foreligger begrænsede data til bestemmelse af den bedste dosering til hæmodialysepatienter med

nyresygdom i slutstadiet. Farmakokinetiske/farmakodynamiske simulationer baseret på de

tilgængelige data for denne population tyder på, at startdosis for MF-hæmodialysepatienter med

nyresygdom i slutstadiet er en enkelt dosis på 15-20 mg eller to doser på 10 mg med 12 timers interval

administreret post-dialyse og kun på hæmodialysedagen. En enkelt dosis på 15 mg anbefales til MF-

patienter med trombocyttal mellem 100.000/mm

og 200.000/mm

. En enkelt dosis på 20 mg eller to

doser på 10 mg med 12 timers interval anbefales til MF-patienter med trombocyttal >200.000/mm

Efterfølgende doser (administreret som enkeltdosis eller to doser på 10 mg med 12 timers interval)

skal kun administreres på hæmodialysedagen efter hver dialysesession.

Den anbefalede startdosis til PV- hæmodialysepatienter med nyresygdom i slutstadiet er en enkelt

dosis på 10 mg eller to doser på 5 mg givet med 12 timers interval, administreret efter dialyse og kun

på hæmodialysedagen. Disse dosisanbefalinger er baseret på simulationer, og enhver dosisjustering

ved nyresygdom i slutstadiet skal efterfølges af omhyggelig monitorering af sikkerhed og effekt hos

den individuelle patient. Der er ingen tilgængelige data vedrørende dosering til patienter, som

behandles med peritonealdialyse eller kontinuerlig venovenøs hæmofiltration (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Til patienter med nedsat leverfunktion skal startdosis baseret på trombocyttal reduceres med ca. 50%

til administration to gange daglig. Efterfølgende doser skal baseres på omhyggelig monitorering af

sikkerhed og effekt. Hos patienter, som er diagnosticeret med nedsat leverfunktion under behandling

med ruxolitinib, skal komplet blodtælling inklusive differentialtælling udførres mindst hver eller hver

anden uge de første 6 uger efter, at behandling med ruxolitinib er påbegyndt, og derefter som klinisk

indiceret, når deres leverfunktion og blodtællinger er stabiliseret. Ruxolitinib-doseringen kan titreres

for at reducere risikoen for cytopeni.

Ældre patienter(≥65 år)

Der anbefales ingen yderligere dosisjusteringer hos ældre patienter.

Pædiatrisk population

Jakavis sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen op til 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data (se pkt. 5.1).

Behandlingsophør

Behandlingen kan fortsættes, så længe fordele opvejer ulemper. Behandlingen skal dog afbrydes efter

6 måneder, hvis der ikke har været nogen reduktion i miltstørrelse eller forbedring af symptomer siden

påbegyndelse af behandlingen.

Det anbefales at patienter, der har vist en grad af klinisk forbedring, ophører med ruxolitinib-

behandlingen, hvis de bevarer en øgning i længden af milten på 40% sammenlignet med

baselinestørrelse (ca. svarende til en 25% øgning i miltvolumen) og ikke længere har konkret

forbedring af sygdomsrelaterede symptomer.

Administration

Jakavi indtages oralt sammen med eller uden mad.

Hvis en dosis glemmes, må patienten ikke tage en ekstra dosis, men skal tage den næste sædvanlige,

ordinerede dosis.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Graviditet og amning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Myelosuppression

Behandling med Jakavi kan give hæmatologiske bivirkninger, herunder trombocytopeni, anæmi og

neutropeni. Før behandling med Jakavi påbegyndes, skal der foretages en komplet blodtælling

inklusive differentialtælling. Behandlingen skal ophøre hos patienter med en trombocyttælling på

under 50.000/mm

eller en absolut neutrofiltælling på under 500/mm

(se pkt. 4.2).

Det er observeret, at patienter med lav trombocyttælling (<200.000/mm

) ved behandlingsstart med

større sandsynlighed udvikler trombocytopeni under behandlingen.

Trombocytopeni er generelt reversibel og håndteres normalt ved at reducere dosis eller afbryde

behandlingen med Jakavi midlertidigt (se pkt. 4.2 og 4.8). Trombocyttransfusioner kan dog være

klinisk indiceret.

Hos patienter, der udvikler anæmi, kan blodtransfusioner være nødvendige. Det kan også overvejes at

justere dosis eller afbryde behandlingen hos patienter, der udvikler anæmi.

Patienter med et hæmoglobinniveau under 10,0 g/dl i begyndelsen af behandlingen har i løbet af

behandlingen en højere risiko for udvikling af et hæmoglobinniveau, der er under 8,0 g/dl

sammenlignet med patienter med et højere baseline hæmoglobinniveau (79,3% vs. 30%). Der

anbefales hyppigere monitorering af hæmatologi-parametre og kliniske tegn og symptomer på Jakavi-

relaterede bivirkninger for patienter med baseline hæmoglobin under 10,0 g/dl.

Neutropeni (absolut neutrofiltælling <500) var generelt reversibel og håndteredes ved at afbryde

behandlingen med Jakavi midlertidigt (se pkt. 4.2 og 4.8).

Komplet blodtælling skal monitoreres som klinisk indiceret, og dosis justeres efter behov (se pkt. 4.2

og 4.8).

Infektioner

Alvorlige bakterielle, mycobakterielle, fungale, virale og andre opportunistiske infektioner er

forekommet hos patienter behandlet med Jakavi. Patienter bør vurderes for risikoen for at udvikle

alvorlige infektioner. Lægerne skal holde patienter, der behandles med Jakavi, under nøje observation

for symptomer på infektioner og straks påbegynde passende behandling. Behandling med Jakavi bør

ikke påbegyndes, før alvorlige, aktive infektioner er afhjulpet.

Tuberkulose er blevet rapporteret hos patienter behandlet med Jakavi. Før behandlingsstart skal

patienten evalueres for aktiv og inaktiv (”latent”) tuberkulose i henhold til lokale anbefalinger. Dette

kan inkludere anamnese, mulig tidligere kontakt med tuberkulose og/eller relevant screening fx

lungerøntgen, tuberkulintest og/eller interferon-gamma frigørelsesassay som passende. Den

ordinerende læge bør være opmærksom på risikoen for falsk negative resultater af kutane

tuberkulintest, specielt hos patienter som er alvorligt syge eller immunkompromitterede.

Der er rapporteret stigning i hepatitis B-virusmængde (HBV-DNA-titer), med eller uden tilsvarende

stigninger i alanin-aminotransferase og aspartat-aminotransferase, hos patienter med kronisk HBV-

infektion i behandling med Jakavi. Patienter med kronisk HBV-infektion skal behandles og overvåges

i henhold til kliniske retningslinjer.

Herpes zoster

Lægerne skal oplyse patienterne om de tidlige tegn og symptomer på herpes zoster og tilråde, at der

søges behandling så tidligt som muligt.

Progressiv multifokal leukoencefalopati

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er blevet rapporteret ved Jakavi-behandling. Læger

bør være særligt opmærksomme på PML-symptomer, som patienter ikke nødvendigvis selv bemærker

(fx kognitive, neurologiske eller psykiatriske symptomer eller tegn). Patienter bør monitoreres for alle

nye eller forværrede symptomer eller tegn på PML, og hvis sådanne symptomer/tegn opstår, bør det

overvejes at konsultere en neurolog for at få foretaget passende diagnostiske undersøgelser for PML.

Hvis der er mistanke om PML, skal yderligere dosering indstilles, indtil PML er udelukket.

Non-melanom hudkræft

Non-melanom hudkræft, inklusive basalcelle-, pladecelle- og Merkelcelle-karcinom, er rapporteret hos

patienter behandlet med ruxolininib. De fleste af disse patienter havde været i langvarig behandling

med hydroxycarbamid og havde non-melanom hudkræft eller præmaligne hudlæsioner i anamnesen.

Der er ikke fundet en årsagssammenhæng med ruxolitinib. Det anbefales at foretage regelmæssige

undersøgelser af huden hos patienter, som har en øget risiko for hudkræft.

Lipid abnormaliteter/stigninger

Behandling med Jakavi har været associeret med stigninger i lipidparametre herunder totalkolesterol,

high-density

lipoprotein (HDL) kolesterol,

low-density

lipoprotein (LDL) kolesterol og triglycerider.

Monitorering af lipidparametre og behandling af dyslipidæmi i henhold til kliniske guidelines

anbefales.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Startdosis for Jakavi skal reduceres hos patienter med stærkt nedsat nyrefunktion. Hos MF-patienter

med nyresygdom i slutstadiet og i hæmodialyse skal startdosis baseres på trombocyttælling (se

pkt. 4.2). Efterfølgende doser (enkeltdosis på 20 mg eller to doser på 10 mg med 12 timers interval til

MF-patienter; enkeltdosis på 10 mg eller to doser på 5 mg med 12 timers interval til PV-patienter) skal

kun administreres på hæmodialysedagen efter hver dialysesession. Yderligere dosisjusteringer skal ske

under nøje monitorering af sikkerhed og effekt (se pkt. 4.2 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Startdosis af Jakavi skal reduceres med ca. 50% til patienter med nedsat leverfunktion. Yderligere

dosisjusteringer skal baseres på lægemidlets sikkerhed og effekt (se pkt. 4.2 og 5.2).

Interaktioner

Hvis Jakavi skal administreres sammen med stærke CYP3A4-hæmmere eller både hæmmer CYP3A4-

og CYP2C9-enzymer (fx fluconazol), skal dosisenheden for Jakavi reduceres med ca. 50% og

administreres to gange dagligt (se pkt. 4.2 og 4.5 om monitoreringsfrekvens).

Samtidig brug af cytoreduktive terapier med Jakavi var associeret med håndterbare cytopenier. (se

pkt. 4.2 for dosisændringer under cytopenier).

Symptomer efter behandlingsophør

Efter afbrydelse af eller ophør med Jakavi kan myelofibrosesymptomerne vende tilbage over en

periode på ca. en uge. Der har været tilfælde, hvor patienter, som ophørte med Jakavi, oplevede

alvorligere hændelser, især i forbindelse med samtidig akut sygdom. Det er ikke fastslået, om

pludseligt ophør med Jakavi bidrog til disse hændelser. Medmindre pludseligt ophør er nødvendigt,

kan gradvis nedtrapning af Jakavi-dosis overvejes, omend det ikke er bevist, at dette er nyttigt.

Hjælpestoffer

Jakavi indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig

form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Ruxolitinib er elimineret gennem metabolisme katalyseret ved CYP3A4 og CYP2C9. Lægemidler, der

hæmmer disse enzymer kan derfor give anledning til stigning i eksponering af ruxolitinib.

Interaktioner, der medfører dosisreduktion af ruxolitinib

CYP3A4-hæmmere

Stærke CYP3A4-hæmmere (såsom, men ikke begrænset til boceprevir, clarithromycin, indinavir,

itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir,

posaconazol, saquinavir, telaprevir, telithromycin, voriconazol)

Hos raske forsøgspersoner medførte administration af ruxolitinib (enkeltdosis på 10 mg) sammen med

ketoconazol, som er en stærk CYP3A4-hæmmer, i et ruxolitinib C

og AUC, som var henholdsvis

33% og 91% højere end med ruxolitinib alene. Halveringstiden forlænges fra 3,7 til 6,0 timer ved

samtidig administration af ketoconazol.

Når ruxolitinib administreres sammen med stærke CYP3A4-hæmmere, skal enhedsdosis af ruxolitinib

reduceres med ca. 50% og administreres to gange dagligt. Patienterne skal monitoreres nøje (fx to

gange om ugen) for cytopeni, og dosis skal titreres under hensyntagen til sikkerhed og effekt (se

pkt. 4.2).

Hæmmere af både CYP2C9 og CYP3A4

Hos raske forsøgspersoner medførte administration af ruxolitinib (enkeltdosis 10 mg) sammen med

fluconazol, som både er en CYP2C9- og en CYP3A4-hæmmer, i et ruxolitinib C

og AUC, som var

henholdsvis 47% og 232% højere end med ruxolitinib alene.

50% dosisreduktion bør overvejes, når der anvendes lægemidler, som både hæmmer CYP2C9- og

CYP3A4-enzymer (fx fluconazol). Undgå at bruge fluconazol-doser højere end 200 mg dagligt

samtidig med brug af ruxolitinib.

Enzym-induktorer

CYP3A4-induktorer (såsom, men ikke begrænset til avasimib, carbamazepin, phenobarbital,

phenytoin, rifabutin, rifampicin, perikon (Hypericum perforatum))

Patienterne skal monitoreres nøje, og dosis skal titreres under hensyntagen til sikkerhed og effekt (se

pkt. 4.2).

Hos raske forsøgspersoner, der fik ruxolitinib (enkeltdosis på 50 mg) efter den stærke CYP3A4-

inducer rifampicin (daglig dosis på 600 mg i 10 dage), var ruxolitinib AUC 70% lavere end efter

administration af ruxolitinib alene. Eksponeringen for ruxolitinibs aktive metabolitter var uforandret.

Samlet set var ruxolitinibs farmakodynamiske aktivitet lignende, hvilket tyder på, at CYP3A4-

induktionen medførte en minimal farmakodynamisk effekt. Dette kan dog relateres til den høje

ruxolitinib-dosering, der resulterer i farmakodynamiske effekter i nærheden af E

. Det er muligt at

en stigning i ruxolitinib-dosis er nødvendig hos den pågældende patient, når behandling påbegyndes

med en stærk enzym-inducer.

Andre interaktioner, der skal tages hensyn til, som påvirker ruxolitinib

Milde eller moderate CYP3A4-hæmmere (såsom, men ikke begrænset, til ciprofloxacin, erythromycin,

amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidin)

Hos sunde forsøgspersoner medførte samtidig administration af ruxolitinib (enkeltdosis på 10 mg)

med erythromycin 500 mg to gange dagligt i fire dage ruxolitinib C

og AUC, som var henholdsvis

8% og 27% højere end med ruxolitinib alene.

Der anbefales ingen dosisjustering, når ruxolitinib administreres sammen med milde eller moderate

CYP3A4-hæmmere (f.eks. erythromycin). Dog skal patienterne overvåges nøje for cytopeni, når der

påbegyndes behandling med en moderat CYP3A4-hæmmer.

Effekt af ruxolitinib på andre lægemidler

Substanser transporteret af P-glykoprotein eller andre transportere

Ruxolitinib kan hæmme P-glykoprotein og brystcancer-resistent protein (BCRP) i tarmen. Dette kan

resultere i øget systemisk eksponering for substrater til disse transportere, såsom dabigatranetexilat,

ciclosporin, rosuvastatin og potentielt digoxin. Det tilrådes at udføre terapeutisk

lægemiddelmonitorering (TDM) eller klinisk monitorering af de pågældende substanser.

Det er muligt at den potentielle hæmning af P-gp og BCRP i tarmen kan minimeres, hvis tiden mellem

administrationerne holdes adskilt så længe som muligt.

Et studie med raske frivillige indikerede, at ruxolitinib ikke hæmmer metaboliseringen af oral

midazolam, som er et CYP3A4-substrat. Derfor forventes der ikke en stigning i eksponeringen af

CYP3A4-substrater ved kombination med ruxolitinib. Et andet studie med raske frivillige indikerede,

at ruxolitinib ikke påvirker farmakokinetikken af et oralt kontraceptivum indeholdende

ethinylestradiol og levonorgestrel. Derfor forventes det ikke, at den kontraceptive effekt af denne

kombination vil blive kompromitteret ved administration sammen med ruxolitinib.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af Jakavi til gravide kvinder.

Dyreforsøg har påvist, at ruxolitinib er embryotoksisk og føtotoksisk. Der blev ikke observeret

teratogenicitet hos rotter og kaniner. Eksponeringsmarginerne var dog lave sammenlignet med den

højeste kliniske dosis og resultaterne har derfor begrænset relevans for mennesker (se pkt. 5.3). Den

potentielle risiko for mennesker er ukendt. Som en forsigtighedsforanstaltning er brug af Jakavi under

graviditet kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Kvinder i den fertile alder/kontraception

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandling med Jakavi. Skulle

graviditet opstå under behandling med Jakavi, må der foretages en individuel risk/benefit-vurdering

med omhyggelig rådgivning vedrørende potentielle risici for fostret (se pkt. 5.3).

Amning

Jakavi må ikke anvendes under amning (se pkt. 4.3) og amning skal derfor stoppes, når behandling

påbegyndes. Det er ukendt, om ruxolitinib og/eller metabolitter udskilles i human mælk. En risiko for

børn, der ammes, kan ikke udelukkes. De tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra

dyreforsøg viser, at ruxolitinib/metabolitter udskilles i human mælk (se pkt. 5.3).

Fertilitet

Der foreligger ingen data om ruxolitinibs effekt på human fertilitet. Der er ikke observeret nogen

effekt på fertiliteten i dyreforsøg.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Jakavi har ingen eller kun ringe sederende effekt. Patienter, som oplever svimmelhed efter indtagelse

af Jakavi skal dog afholde sig fra at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Sikkerhedsvurderingen er baseret på i alt 982 patienter (med MF eller PV), som fik Jakavi i fase 2- og

3-studier.

Myelofibrose

I de to pivotale studier, COMFORT-I og COMFORT-II, var den mediane eksponeringsvarighed af

Jakavi 10,8 måneder (fra 0,3 til 23,5 måneder) i randomiseringsperioden. Størstedelen af patienterne

(68,4%) blev behandlet i mindst 9 måneder. Ud af 301 patienter havde 111 (36,9%) et

baseline-

trombocytniveau på mellem 100.000/mm

og 200.000/mm

, og 190 patienter (63,1%) havde et

baseline

-trombocytniveau >200.000/mm

I kliniske studier seponerede 11,3% af patienterne Jakavi pga. bivirkninger uden hensyn til kausalitet.

De hyppigst rapporterede bivirkninger er trombocytopeni og anæmi.

Hæmatologiske bivirkninger (alle

Common Terminology Criteria for Adverse Events

[CTCAE]-

grader) omfatter anæmi (82,4%), trombocytopeni (69,8%) og neutropeni (16,6%).

Anæmi, trombocytopeni og neutropeni er dosisrelaterede virkninger.

De tre hyppigste ikke-hæmatologiske bivirkninger er blå mærker (21,3%), svimmelhed (15,3%) og

hovedpine (14,0%).

De tre hyppigste ikke-hæmatologiske laboratorieabnormaliteter er forhøjet alanin-aminotransferase

(27,2%), forhøjet aspartat-aminotransferase (19,9%) og hyperkolesterolæmi (16,9%). I kliniske fase 3-

studier med MF sås hverken CTCAE grad 3 eller 4 hyperkolesterolæmi eller forhøjet

aspartataminotransferase eller CTCAE grad 4 forhøjet alaninaminotransferanse

Langtids-sikkerhed:

Langtidsdata for sikkerhed fra to pivotale fase 3-studier blev vurderet for 457 patienter med MF, som

blev behandlet med ruxolitinib, herunder patienter, der initialt var randomiseret til ruxolitinib (n = 301,

eksponering 0,3-68,1 måneder, median eksponering 33,4 måneder) og patienter, som fik ruxolitinib

efter skift fra kontrolbehandling (n = 156, eksponering 0,5-59,8 måneder, median eksponering

25,0 måneder). Den kumulative bivirkningsfrekvens i disse studier steg proportionalt med længden af

opfølgningsperioden. De opdaterede data viser, at 27,4% af patienterne, som blev behandlet med

ruxolitinib, seponerede behandlingen på grund af bivirkninger.

Polycythæmia vera

Sikkerheden af Jakavi er vurderet hos 184 patienter med PV i to åbne, randomiserede, kontrollerede

studier, fase 3studiet RESPONSE og fase 3bstudiet RESPONSE 2. Listen over bivirkninger herunder

reflekterer den randomiserede studieperiode (op til 32 uger for RESPONSE og op til 28 uger for

RESPONSE 2) med ækvivalent eksponering for ruxolitinib og bedst tilgængelig behandling (

Best

Available Therapy

(BAT)). Den mediane eksponeringsvarighed for Jakavi i den randomiserede

studieperiode var 7,85 måneder (0,03 til 7,85 måneder).

Seponering af behandling pga. bivirkninger, uden hensyn til kausalitet, blev observeret hos 2,2% af

patienterne.

Hæmatologiske bivirkninger (alle CTCAE-grader) omfattede anæmi (40,8%) og trombocytopeni

(16,8%). Anæmi og trombocytopeni CTCAE grad 3 og 4 blev rapporteret hos henholdsvis 1,1% og

3,3%.

De tre hyppigste ikke-hæmatologiske bivirkninger var svimmelhed (9,2%), forstoppelse (8,7%) og

hypertension (6,5%).

De tre hyppigste ikke-hæmatologiske laboratorieabnormiteter (alle CTCAE grader), der blev

identificeret som bivirkninger, var forhøjet aspartataminotransferase (26,1%), forhøjet

alaninaminotransferase (22,3%) og hyperkolesterolæmi (20,7%). Disse var alle grad 1 eller 2 med

undtagelse af ét tilfælde af grad 3 forhøjet alaninaminotransferase.

Langtidssikkerhed blev evalueret på baggrund af data fra to fase 3-studier, som inkluderede data fra

patienter, som initielt var randomiseret til ruxolitinib (n=184; eksponering 0,03 til 43,5 måneder,

medianeksponering 18,9 måneder) og patienter, som fik ruxolitinib efter at krydse over fra

kontrolbehandling (n=149; eksponering: 0,2 til 33,5 måneder, medianeksponering 12,0 måneder). Den

kumulative frekvens af bivirkninger steg med længere eksponering, men der fremkom ikke nye

sikkerhedsfund. Når der justeres for eksponering, var hyppigheden af bivirkningerne generelt

sammenlignelige med dem, der blev observeret under de komparative perioder af de randomiserede

studier.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/99179/2015

EMEA/H/C/002464

EPAR - sammendrag for offentligheden

Jakavi

ruxolitinib

Dette er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Jakavi. Det

forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede frem

til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om,

hvordan Jakavi skal anvendes.

Hvad er Jakavi?

Jakavi er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof ruxolitinib. Det leveres som tabletter (5, 10, 15

og 20 mg).

Hvad anvendes Jakavi til?

Jakavi anvendes til behandling af følgende sygdomme:

myelofibrose hos voksne, som har splenomegali (forstørret milt) eller symptomer på deres

sygdom såsom feber, nattesved, knoglesmerter og vægttab. myelofibrose er en sygdom, hvor

knoglemarven bliver meget tæt og stiv og producerer abnorme, umodne blodceller. Jakavi kan

anvendes til tre typer af denne sygdom: primær myelofibrose (kaldes også kronisk idiopatisk

myelofibrose, når årsagen er ukendt), post polycythæmia vera myelofibrose (hvor sygdommen

er knyttet til overproduktion af røde blodlegemer) og post essentiel trombocytæmi

myelofibrose (når sygdommen er knyttet til overproduktion af blodplader, som er den

komponent, der medvirker til blodets størkning).

polycythæmia vera hos voksne, som er resistente over for eller ikke tåler behandling med

lægemidlet hydroxyurea. Polycythæmia vera er en sygdom, som primært fører til en

overproduktion af røde blodceller, hvilket kan reducere blodtilførslen til organerne, da blodet

”fortykkes”, og undertiden medføre dannelse af blodpropper.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Jakavi

EMA/99179/2015

Side 2/4

Hvordan anvendes Jakavi?

Behandlingen med Jakavi bør kun indledes af en læge med erfaring i behandling af patienter med

kræftmedicin. Patienten skal have foretaget en komplet blodtælling før påbegyndelse af behandlingen

og skal overvåges under behandlingen.

Ved myelofibrose er den anbefalede startdosis op til 20 mg to gange dagligt, afhængigt af

blodpladetallet. Ved polycythæmia vera er den anbefalede startdosis 10 mg to gange dagligt.

Hvis behandlingen ikke virker tilstrækkeligt, kan dosis sættes op med 5 mg, så den bliver på op til 25

mg to gange dagligt.

I visse tilfælde, herunder hos patienter med nedsat leverfunktion eller stærkt nedsat nyrefunktion bør

der anvendes en lavere dosis. Dette gælder desuden for patienter, der får visse andre lægemidler.

Behandlingen bør stoppes, hvis patientens blodpladetal eller neutrofiltal (en type hvide blodlegemer)

kommer under bestemte tærskelværdier. Det gælder også, hvis der efter seks måneder ikke er bedring

i størrelsen af milten eller af symptomerne. Hos patienter med polycythæmia vera bør behandlingen

også stoppes, hvis hæmoglobinniveauet er meget lavt.

Hvordan virker Jakavi?

Det aktive stof i Jakavi, ruxolitinib, virker ved at blokere en gruppe enzymer, der kaldes Janus-kinaser

(JAK), som medvirker ved blodcellers dannelse og vækst. Ved myelofibrose og polycythæmia vera er

der for høj JAK-aktivitet, så der produceres unormalt mange umodne blodceller. Disse blodceller

vandrer til forskellige organer, herunder milten, der derved bliver forstørret. Jakavi blokerer JAK’erne og

nedsætter derved den unormalt høje produktion af blodceller, så sygdomssymptomerne mindskes.

Hvordan blev Jakavi undersøgt?

Hvad angår myelofibrose var Jakavi genstand for to hovedundersøgelser med 528 patienter. I den

første undersøgelse blev Jakavi sammenlignet med placebo (virkningsløs behandling). I den anden

undersøgelse blev Jakavi sammenlignet med den bedste tilgængelige behandling, der bestod i

forskellige typer lægemidler såsom kræftmedicin, hormoner og immundæmpende medicin. Virkningen

blev hovedsagelig bedømt på den andel af patienterne, hos hvem størrelsen af milten var reduceret

med mindst 35 %, målt efter seks måneder i den første undersøgelse og efter et år i den anden

undersøgelse.

Hvad angår polycythæmia vera blev Jakavi undersøgt i en hovedundersøgelse med 222 patienter, som

var resistente over for eller ikke tåler behandling med hydroxyurea. Denne undersøgelse, hvor Jakavi

blev sammenlignet med den bedste tilgængelige behandling, så nærmere på den procentdel af

patienterne, hvis tilstand forbedredes, målt ved deres behov for ingen eller højst én phlebotomi (en

procedure til fjernelse af overskydende blod fra kroppen), og hos hvem størrelsen af milten var

reduceret med mindst 35 % efter otte måneders behandling.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Jakavi?

Ved myelofibrose var Jakavi mere effektivt til at nedsætte størrelsen af milten end placebo og den

bedste tilgængelige behandling. I den første undersøgelse blev målet for mindskelsen af miltstørrelsen

nået hos 42 % af de patienter, der blev behandlet med Jakavi (65 ud af 155), sammenlignet med

mindre end 1 % af dem, der fik placebo (1 ud af 153). I den anden undersøgelse nåedes målet for

mindskelse af miltstørrelsen hos 29 % af de patienter, der blev behandlet med Jakavi (41 ud af 144),

sammenlignet med 0 % af dem, der fik den bedste tilgængelige behandling (0 ud af 72).

Jakavi

EMA/99179/2015

Side 3/4

Ved polycythæmia vera havde 21 % (23 ud af 110) af patienterne, som fik Jakavi, opnået forbedring

efter otte måneders behandling, sammenlignet med 1 % (1 ud af 112) af de patienter, der fik den

bedste tilgængelige behandling.

Hvilken risiko er der forbundet med Jakavi?

Ved myelofibrose er de hyppigste bivirkninger ved Jakavi (som optræder hos flere end 1 ud af 10

behandlede) trombocytopeni (for lavt antal blodplader), anæmi (for lavt antal røde blodlegemer),

neutropeni (for lavt antal hvide blodlegemer af typen neutrofile), urinvejsinfektioner, blødning, blå

mærker, vægtøgning, hyperkolesterolæmi (for højt kolesterolindhold i blodet), svimmelhed, hovedpine

og forhøjet indhold af leverenzymer.

Ved polycythæmia vera er de hyppigste bivirkninger ved Jakavi (som optræder hos flere end 1 ud af

10 behandlede) trombocytopeni (for lavt antal blodplader), anæmi (for lavt antal røde blodlegemer),

blødning, blå mærker, hyperkolesterolæmi (for højt kolesterolindhold i blodet), hypertriglyceridæmi

(for højt fedtindhold i blodet), svimmelhed, forhøjet indhold af leverenzymer og for højt blodtryk.

Jakavi må ikke anvendes af kvinder, der er gravide eller ammer. Den fuldstændige liste over

bivirkninger og begrænsninger ved Jakavi fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Jakavi godkendt?

CHMP besluttede, at fordelene ved Jakavi opvejer risiciene og anbefalede udstedelse af en

markedsføringstilladelse for Jakavi. Hvad angår myelofibrose fandt CHMP, at Jakavi medfører klinisk

betydningsfuld reduktion af miltstørrelse og symptomer. Udvalget bemærkede, at livskvaliteten øges

ved behandling med Jakavi, men at lægemidlets virkninger mangler at blive vurderet hvad angår

livsforlængende virkning og forsinkelse i sygdommens udvikling eller i indsætten af leukæmi. Hvad

angår sikkerheden fandt udvalget, at risikoen for infektioner er acceptabel, men bør overvåges

yderligere. Andre kendte risici såsom blødning og reduktion i blodcelletal kan behandles

tilfredsstillende.

Hvad angår polycythæmia vera besluttede CHMP, at Jakavi er til fordel for patienter, som ikke reagerer

på eller ikke tåler behandling med hydroxyurea, mens sikkerhedsprofilen er acceptabel.

Langtidsvirkningerne ved lægemidlet skal dog undersøges yderligere.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Jakavi?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Jakavi anvendes så sikkert som muligt. På

baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og på indlægssedlen for

Jakavi, herunder passende forholdsregler, som patienter og sundhedspersonale skal følge.

Virksomheden, der fremstiller Jakavi, vil for myelofibrose udvide hovedundersøgeserne og vil hvert år

forelægge oplysninger med hensyn til patienternes levetid, og hvor lang tid der går, uden at

sygdommen bliver værre eller at de får leukæmi. For polycythæmia vera vil virksomheden udvide

hovedundersøgelsen med henblik på at forelægge oplysninger om sikkerheden og virkningen af Jakavi

på lang sigt.

Andre oplysninger om Jakavi

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Jakavi den 23. august 2012.

Jakavi

EMA/99179/2015

Side 4/4

Den fuldstændige EPAR for Jakavi findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Jakavi, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 03-2015.

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Del denne information