Isentress

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
Raltegravir
Tilgængelig fra:
Merck Sharp & Dohme B.V.
ATC-kode:
J05AX08
INN (International Name):
raltegravir
Terapeutisk gruppe:
Antivirale midler til systemisk brug,
Terapeutisk område:
HIV infektioner
Terapeutiske indikationer:
Isentress er indiceret i kombination med andre antiretrovirale lægemidler til behandling af human immundefekt virus (HIV-1) infektion.
Produkt oversigt:
Revision: 36
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000860
Autorisation dato:
2007-12-19
EMEA kode:
EMEA/H/C/000860

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Isentress 400 mg filmovertrukne tabletter

raltegravir

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger. Hvis du har et barn, der tager Isentress, skal du læse denne

information grundigt sammen med barnet.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Isentress til dig eller dit barn personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer,

som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Isentress

Sådan skal du tage Isentress

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Hvad Isentress er

Isentress indeholder det aktive stof raltegravir. Isentress er et antivirus, som virker mod humant

immundefekt-virus (hiv). Det er dette virus, som forårsager erhvervet immundefekt-syndrom (aids).

Sådan virker Isentress

Virus producerer et enzym, der hedder hiv-integrase. Dette hjælper virus med at formere sig i

kroppens celler. Isentress stopper virkningen af dette enzym. Når Isentress tages sammen med anden

medicin, kan det nedsætte mængden af hiv i blodet (dette kaldes "virusbelastning") og øge CD4-

celletallet (en type hvide blodlegemer, der spiller en vigtig rolle i vedligeholdelsen af et sundt

immunforsvar, der hjælper med at bekæmpe infektion). Nedsættelse af hiv-mængden i blodet kan

forbedre funktionen af immunforsvaret. Dette betyder, at kroppen bedre kan bekæmpe infektion.

Hvornår Isentress skal anvendes

Isentress bruges til behandling af personer, som er smittet med hiv. Din læge har ordineret Isentress

som middel til at hjælpe med at holde din hiv-infektion under kontrol.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Isentress

Tag ikke Isentress:

hvis du er allergisk over for raltegravir eller et af de øvrige indholdsstoffer i Isentress (angivet i

punkt 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du tager Isentress. Husk, at Isentress

ikke helbreder hiv-infektion. Dette betyder, at du måske bliver ved med at få infektioner eller andre

sygdomme, der er forbundet med hiv. Du skal fortsætte med at gå til lægen regelmæssigt, imens du

tager dette lægemiddel.

Psykiske helbredsproblemer

Fortæl det til lægen, hvis du har eller tidligere har haft depression eller psykisk sygdom. Der er

rapporteret om depression, herunder selvmordstanker og -adfærd hos nogle patienter, som tager dette

lægemiddel, især hos patienter, som tidligere har haft depression eller psykisk sygdom.

Knogleproblemer

Nogle patienter, som får antiretroviral kombinationsbehandling, kan udvikle en knoglesygdom, som

hedder osteonekrose (hvor knoglevævet dør pga. manglende blodforsyning til knoglen). Følgende kan

være nogle af de mange risikofaktorer, der findes for at udvikle denne sygdom: Varigheden af den

antiretrovirale kombinationsbehandling, brug af kortikosteroider, alkoholforbrug, dannelsen af

antistoffer er alvorligt hæmmet (immunsuppression), højt BMI. Tegn på osteonekrose er ledstivhed,

ledsmerter (især i hofte, knæ og skulder) samt besvær med at bevæge sig. Hvis du bemærker et eller

flere af disse symptomer, skal du kontakte lægen.

Leverproblemer

Fortæl det til lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du tidligere har haft problemer

med leveren, herunder hepatitis B eller C. Din læge kan vurdere, hvor alvorlig din leversygdom er, før

han/hun beslutter, om du kan tage dette lægemiddel.

Overførsel af hiv-infektion til andre

Hiv-infektion spredes ved kontakt med blod eller ved seksuel kontakt med en person, der har hiv. Du

kan stadig smitte andre med hiv, selvom du tager dette lægemiddel, selvom risikoen er nedsat ved

effektiv antiretroviral terapi. Tal med lægen om, hvilke forholdsregler der er nødvendige for at undgå

at smitte andre personer.

Infektioner

Fortæl det straks til din læge, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du bemærker

symptomer på infektion, såsom feber og/eller utilpashed. Patienter med fremskreden hiv-infektion,

som tidligere har haft en infektion, der kun forekommer under særlige betingelser (opportunistisk

infektion), kan få tegn og symptomer på betændelse fra tidligere infektioner. Symptomerne vil vise sig

kort efter, at hiv-behandlingen er startet. Det antages, at disse symptomer skyldes en forbedring i

kroppens immunforsvar, som så gør kroppen i stand til at bekæmpe infektioner, der kan have været til

stede uden tydelige symptomer.

Ud over de opportunistiske infektioner kan autoimmune lidelser (skyldes, at immunsystemet angriber

sundt kropsvæv) også opstå, efter du er begyndt at tage medicin til behandling af din hiv-infektion.

Autoimmune lidelser kan opstå mange måneder efter, du er påbegyndt behandling. Du skal straks

informere din læge for at få den nødvendige behandling, hvis du bemærker symptomer på infektion

eller andre symptomer, såsom muskelsvaghed, svaghed begyndende i hænder og fødder, og som

bevæger sig op igennem kroppen, hjertebanken, rysten eller hyperaktivitet.

Muskelproblemer

Kontakt straks lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du oplever uforklarlige

muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed, mens du tager dette lægemiddel.

Hudproblemer

Kontakt straks lægen, hvis du får udslæt. Der er rapporteret om alvorlige og livstruende hudreaktioner

og overfølsomhedsreaktioner hos nogle patienter, der tager dette lægemiddel.

Brug af anden medicin sammen med Isentress

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Isentress kan påvirke virkningen af anden medicin, ligesom anden medicin kan påvirke virkningen af

Isentress.

Fortæl det til lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du tager, for nylig har taget

eller vil tage:

antacida (lægemidler, der modvirker eller neutraliserer mavesyren til lindring af

fordøjelsesbesvær og halsbrand). Det frarådes at tage Isentress sammen med visse lægemidler

mod for meget mavesyre (de, der indeholder aluminium og/eller magnesium). Tal med lægen

om andre lægemidler, du kan tage mod for meget mavesyre.

rifampicin (medicin til behandling af infektioner som fx tuberkulose), da det kan nedsætte

indholdet af Isentress i blodet. Lægen kan overveje at øge din Isentress-dosis, hvis du tager

rifampicin.

Brug af Isentress sammen med mad og drikke

Se punkt 3.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Kvinder med hiv må ikke amme, da spædbørn kan blive smittet med hiv gennem modermælken.

Tal med din læge om, hvordan du bedst giver dit barn mad.

Spørg din læge, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet til råds, før du tager nogen form for

medicin, hvis du er gravid eller ammer.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du må ikke arbejde med maskiner, køre bil eller cykle, hvis du føler dig svimmel, efter du har taget

dette lægemiddel.

Isentress filmovertrukne tabletter indeholder lactose

Hvis du af din læge har fået at vide, at der er visse sukkerarter, du ikke kan tåle, skal du tale med

lægen, før du tager denne medicin.

3.

Sådan skal du tage Isentress

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens, apotekspersonalets eller sundhedspersonalets anvisning.

Er du i tvivl, så spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet. Isentress skal tages sammen

med anden hiv-medicin.

Hvor meget du skal tage

Voksne

Den anbefalede dosis Isentress er 1 tablet (400 mg) gennem munden to gange dagligt.

Brug til børn og unge

Den anbefalede dosis Isentress er 400 mg gennem munden to gange dagligt til unge samt børn, der

vejer mindst 25 kg.

Du må ikke tygge, knuse eller dele tabletterne, da dette kan ændre koncentrationen af medicin i

kroppen. Lægemidlet kan tages med eller uden mad eller drikke.

Isentress fås også som en 600 mg tablet, en tyggetablet og som granulat til oral suspension.

Skift ikke mellem 400 mg tabletten, 600 mg tabletten, tyggetabletten eller granulatet til oral

suspension uden først at tale med lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet.

Hvis du har taget for meget Isentress

Tag ikke flere tabletter, end lægen anbefaler. Hvis du tager for mange tabletter, skal du kontakte

lægen.

Hvis du har glemt at tage Isentress

Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du tage den, så snart du kommer i tanke om det.

Hvis det imidlertid er tid for din næste dosis, skal du springe den glemte dosis over og tage den

næste tablet til sædvanlig tid.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Isentress

Det er vigtigt, at du tager Isentress nøjagtigt, som din læge har anvist. Du må ikke ændre dosis eller

stoppe med at tage lægemidlet uden først at tale med lægen, apotekspersonalet eller

sundhedspersonalet. Hold ikke op med at tage det da:

Det er vigtigt at tage al din hiv-medicin som foreskrevet og på det rigtige tidspunkt på dagen.

Dette hjælper medicinen til at virke bedre. Det nedsætter også risikoen for, at medicinen

ophører med at bekæmpe hiv (også kaldet medicinresistens).

Når din Isentress er ved at være brugt op, skal du hente mere hos din læge eller på apoteket,

fordi det er meget vigtigt ikke at være uden medicin, selv i kort tid. Under en kort afbrydelse af

medicinen kan mængden af virus i blodet stige. Dette kan betyde, at hiv-virus vil udvikle

resistens over for Isentress og dermed blive vanskeligere at behandle.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Alvorlige bivirkninger – disse er ikke almindelige (kan berøre op til 1 ud af 100 personer)

Søg straks læge, hvis du bemærker en eller flere af følgende bivirkninger:

Herpesinfektion, fx helvedesild

Blodmangel, fx pga. jernmangel

Tegn og symptomer på infektion eller betændelse

Mental forstyrrelse

Selvmordshensigt eller -forsøg

Betændelse i mavens slimhinde

Leverbetændelse

Leversvigt

Allergisk udslæt

Visse typer nyresygdomme

Indtagelse af større mængde lægemiddel end anbefalet.

Søg straks læge, hvis du bemærker en eller flere af ovenstående bivirkninger.

Almindelige: følgende kan berøre op til 1 ud af 10 personer

Nedsat appetit

Besvær med at sove, unormale drømme, mareridt, unormal adfærd, depression

Svimmelhed, hovedpine

Snurrende fornemmelse

Oppustethed, mavesmerter, diarré, usædvanlig meget luft i mave eller tarme, kvalme,

opkastning, fordøjelsesproblemer, opstød

Visse former for udslæt (oftest ved anvendelse sammen med darunavir)

Træthed, usædvanlig træthed eller svaghed, feber

Forhøjede leverblodprøver, unormalt antal hvide blodlegemer, øget indhold af fedt i blodet,

stigning i enzymer fra spytkirtler eller bugspytkirtel.

Ikke almindelige: følgende kan berøre op til 1 ud af 100 personer

Infektion i hårsækkene, influenza, hudinfektion fremkaldt af virus, opkastning eller diarré

forårsaget af smitstof, infektion i øvre luftveje, byld i lymfeknude

Vorter

Lymfekirtelsmerter, lavt antal hvide blodlegemer, som bekæmper infektion, hævede kirtler på

halsen, i armhulerne og lysken

Allergisk reaktion

Øget appetit, sukkersyge (diabetes mellitus), forhøjet kolesterol og fedtstoffer (lipider) i blodet,

højt indhold af sukker i blodet, voldsom tørst, alvorligt vægttab, forhøjet indhold af fedt i

blodet (fx kolesterol og triglycerider), unormal fordeling af kropsfedt

Angst, forvirring, nedtrykthed, humørsvingninger, panikanfald

Hukommelsestab, smerter i hænderne på grund af tryk på nerver, opmærksomhedsforstyrrelse,

svimmelhed i forbindelse med hurtig ændring af stilling, smagsforstyrrelse, øget søvnbehov,

mangel på energi, glemsomhed, migrænelignende hovedpine, følelsesløshed eller følelse af

svaghed i arme og/eller ben, prikkende fornemmelse, søvnighed, spændingshovedpine, rysten,

dårlig søvnkvalitet

Synsforstyrrelser

Summende, hvislende, fløjtende, ringende eller anden vedvarende støj i ørerne

Hjertebanken, langsom hjerterytme, hurtig eller uregelmæssig hjerterytme

Hedeture, forhøjet blodtryk

Grov, hæs eller anstrengt stemme, næseblod, stoppet næse

Smerter i øverste del af maven, gener i endetarmen, forstoppelse, tør mund, halsbrand,

synkesmerter, betændelse i bugspytkirtlen, sår eller ømhed i maven eller øvre del af mave-tarm-

kanalen, blødning ved endetarmen, mavegener, tandkødsbetændelse, hævet, rød, øm tunge

Ophobning af fedt i leveren

Uren hud (akne), usædvanligt hårtab, rødme af huden, unormal fordeling af fedt på kroppen,

som kan omfatte fedttab fra ben, arme og ansigt og øget fedt på maven, kraftig svedafsondring,

nattesved, fortykkelse af huden og kløe i huden på grund af gentagen kradsen, hudlæsioner, tør

Ledsmerter, smertefuld ledsygdom, rygsmerter, smerter i knogler/muskler, muskelømhed eller -

svaghed, nakkesmerter, smerter i arme og/eller ben, senebetændelse, fald i knoglemineraler

Nyresten, natlig vandladning, nyrecyster

Impotens, brystforstørrelse hos mænd, symptomer på overgangsalder

Gener i brystet, kuldegysninger, hævelser i ansigtet, anspændthed, generel utilpashed, hævet

hals, hævede hænder, ankler eller fødder, smerter

Fald i antal hvide blodlegemer, fald i antal blodplader (celler der får blodet til at størkne),

blodprøver med tegn på nedsat nyrefunktion, forhøjet blodsukker, forhøjet mængde

muskelenzymer i blodet, sukker i urinen, røde blodlegemer i urinen, vægtøgning, øget taljemål,

fald i blodprotein (albumin), forlængelse af blodets størkningstid.

Yderligere bivirkninger hos børn og unge

Hyperaktivitet.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Tag ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på flasken efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Isentress indeholder:

Aktivt stof: raltegravir. Hver filmovertrukken tablet indeholder 400 mg raltegravir (som kalium).

Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat; mikrokrystallinsk cellulose; calciumphosphat, dibasisk,

vandfrit; hypromellose 2208; poloxamer 407; natriumstearylfumarat og magnesiumstearat. Derudover

indeholder filmovertrækket følgende inaktive indholdsstoffer: Polyvinylalkohol; titandioxid;

polyethylenglycol 3350; talcum; rød jernoxid og sort jernoxid.

Udseende og pakningsstørrelser

Den filmovertrukne tablet er oval, lyserød, mærket "227" på den ene side.

Der findes to pakningsstørrelser: pakninger med 1 flaske med 60 tabletter og multipakninger med

3 flasker med 60 tabletter i hver.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

BE

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32(0)27766211

dpoc_belux@merck.com

LT

UAB Merck Sharp & Dohme

Tel.: +370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

BG

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3737

info-msdbg@merck.com

LU

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32(0)27766211

dpoc_belux@merck.com

CZ

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel.: +420 233 010 111

dpoc_czechslovak@merck.com

HU

MSD Pharma Hungary Kft.

Tel.: +36 1 888 53 00

hungary_msd@merck.com

DK

MSD Danmark ApS

Tlf: +45 4482 4000

dkmail@merck.com

MT

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel: 8007 4433 (+356 99917558)

malta_info@merck.com

DE

MSD SHARP & DOHME GMBH

Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)

e-mail@msd.de

NL

Merck Sharp & Dohme B.V.

Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

EE

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel.: +372 6144 200

msdeesti@merck.com

NO

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

EL

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.

Τηλ: + 30 210 98 97 300

dpoc_greece@merck.com

AT

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

ES

Merck Sharp & Dohme de España, S.A.

Tel: +34 91 321 06 00

msd_info@merck.com

PL

MSD Polska Sp.z o.o.

Tel.: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

FR

MSD France

Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

PT

Merck Sharp & Dohme, Lda

Tel: +351 21 4465700

inform_pt@merck.com

HR

Merck Sharp & Dohme d.o.o.

Tel: + 385 1 6611 333

croatia_info@merck.com

RO

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel: + 40 21 529 29 00

msdromania@merck.com

IE

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Lim-

ited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

SI

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila

d.o.o.

Tel: + 386 1 5204201

msd_slovenia@merck.com

IS

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

SK

Merck Sharp & Dohme, s. r. o.

Tel.: +421 2 58282010

dpoc_czechslovak@merck.com

IT

MSD Italia S.r.l.

Tel: +39 06 361911

medicalinformation.it@merck.com

FI

MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650

info@msd.fi

CY

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700)

cyprus_info@merck.com

SE

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 77 5700488

medicinskinfo@merck.com

LV

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija

Tel: +371 67364 224

msd_lv@merck.com

UK

Merck Sharp & Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medicalinformationuk@merck.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Isentress 600 mg filmovertrukne tabletter

raltegravir

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger. Hvis du har et barn, der tager Isentress, skal du læse denne

information grundigt sammen med barnet.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Isentress til dig eller dit barn personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer,

som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Isentress

Sådan skal du tage Isentress

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Hvad Isentress er

Isentress indeholder det aktive stof raltegravir. Isentress er et antivirus, som virker mod humant

immundefekt-virus (hiv). Det er dette virus, som forårsager erhvervet immundefekt-syndrom (aids).

Sådan virker Isentress

Virus producerer et enzym, der hedder hiv-integrase. Dette hjælper virus med at formere sig i

kroppens celler. Isentress stopper virkningen af dette enzym. Når Isentress tages sammen med anden

medicin, kan det nedsætte mængden af hiv i blodet (dette kaldes "virusbelastning") og øge CD4-

celletallet (en type hvide blodlegemer, der spiller en vigtig rolle i vedligeholdelsen af et sundt

immunforsvar, der hjælper med at bekæmpe infektion). Nedsættelse af hiv-mængden i blodet kan

forbedre funktionen af immunforsvaret. Dette betyder, at kroppen bedre kan bekæmpe infektion.

Hvornår Isentress skal anvendes

Isentress 600 mg filmovertrukne tabletter bruges til behandling af voksne og pædiatriske patienter,

som vejer mindst 40 kg og er smittet med hiv. Din læge har ordineret Isentress som middel til at

hjælpe med at holde din hiv-infektion under kontrol.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Isentress

Tag ikke Isentress:

hvis du er allergisk over for raltegravir eller et af de øvrige indholdsstoffer i Isentress (angivet i

punkt 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du tager Isentress. Husk, at Isentress

ikke helbreder hiv-infektion. Dette betyder, at du måske bliver ved med at få infektioner eller andre

sygdomme, der er forbundet med hiv. Du skal fortsætte med at gå til lægen regelmæssigt, imens du

tager dette lægemiddel.

Psykiske helbredsproblemer

Fortæl det til lægen, hvis du har eller tidligere har haft depression eller psykisk sygdom. Der er

rapporteret om depression, herunder selvmordstanker og -adfærd hos nogle patienter, som tager dette

lægemiddel, især hos patienter, som tidligere har haft depression eller psykisk sygdom.

Knogleproblemer

Nogle patienter, som får antiretroviral kombinationsbehandling, kan udvikle en knoglesygdom, som

hedder osteonekrose (hvor knoglevævet dør pga. manglende blodforsyning til knoglen). Følgende kan

være nogle af de mange risikofaktorer, der findes for at udvikle denne sygdom: Varigheden af den

antiretrovirale kombinationsbehandling, brug af kortikosteroider, alkoholforbrug, dannelsen af

antistoffer er alvorligt hæmmet (immunsuppression), højt BMI. Tegn på osteonekrose er ledstivhed,

ledsmerter (især i hofte, knæ og skulder) samt besvær med at bevæge sig. Hvis du bemærker et eller

flere af disse symptomer, skal du kontakte lægen.

Leverproblemer

Fortæl det til lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du tidligere har haft problemer

med leveren, herunder hepatitis B eller C. Din læge kan vurdere, hvor alvorlig din leversygdom er, før

han/hun beslutter, om du kan tage dette lægemiddel.

Overførsel af hiv-infektion til andre

Hiv-infektion spredes ved kontakt med blod eller ved seksuel kontakt med en person, der har hiv. Du

kan stadig smitte andre med hiv, selvom du tager dette lægemiddel, selvom risikoen er nedsat ved

effektiv antiretroviral terapi. Tal med lægen om, hvilke forholdsregler der er nødvendige for at undgå

at smitte andre personer.

Infektioner

Fortæl det straks til din læge, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du bemærker

symptomer på infektion, såsom feber og/eller utilpashed. Patienter med fremskreden hiv-infektion,

som tidligere har haft en infektion, der kun forekommer under særlige betingelser (opportunistisk

infektion), kan få tegn og symptomer på betændelse fra tidligere infektioner. Symptomerne vil vise sig

kort efter, at hiv-behandlingen er startet. Det antages, at disse symptomer skyldes en forbedring i

kroppens immunforsvar, som så gør kroppen i stand til at bekæmpe infektioner, der kan have været til

stede uden tydelige symptomer.

Ud over de opportunistiske infektioner kan autoimmune lidelser (skyldes, at immunsystemet angriber

sundt kropsvæv) også opstå, efter du er begyndt at tage medicin til behandling af din hiv-infektion.

Autoimmune lidelser kan opstå mange måneder efter, du er påbegyndt behandling. Du skal straks

informere din læge for at få den nødvendige behandling, hvis du bemærker symptomer på infektion

eller andre symptomer, såsom muskelsvaghed, svaghed begyndende i hænder og fødder, og som

bevæger sig op igennem kroppen, hjertebanken, rysten eller hyperaktivitet.

Muskelproblemer

Kontakt straks lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du oplever uforklarlige

muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed, mens du tager dette lægemiddel.

Hudproblemer

Kontakt straks lægen, hvis du får udslæt. Der er rapporteret om alvorlige og livstruende hudreaktioner

og overfølsomhedsreaktioner hos nogle patienter, der tager dette lægemiddel.

Brug af anden medicin sammen med Isentress

Fortæl det altid til lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du tager anden medicin

eller har gjort det for nylig.

Isentress kan påvirke virkningen af anden medicin, ligesom anden medicin kan påvirke virkningen af

Isentress. Fortæl det til lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du tager, for nylig har

taget eller vil tage:

antacida (lægemidler, der modvirker eller neutraliserer mavesyren til lindring af

fordøjelsesbesvær og halsbrand)

atazanavir (et antiretroviralt lægemiddel)

rifampicin (medicin til behandling af infektioner som fx tuberkulose)

tipranavir/ritonavir (antiretrovirale lægemidler)

Før en liste over alle de lægemidler, du tager, så du kan vise den til lægen eller apotekspersonalet.

Du kan spørge lægen eller apotekspersonalet, om du kan få en liste over de lægemidler, der

påvirker eller påvirkes af Isentress.

Du må ikke begynde at tage ny medicin uden først at tale med lægen. Lægen kan fortælle dig,

om det er sikkert at tage Isentress sammen med anden medicin.

Brug af Isentress sammen med mad og drikke

Se punkt 3.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Isentress 1.200 mg (to 600 mg tabletter en gang dagligt) må ikke bruges under graviditet, da det

ikke er undersøgt hos gravide.

Kvinder med hiv må ikke amme, da spædbørn kan blive smittet med hiv gennem modermælken.

Tal med din læge om, hvordan du bedst giver dit barn mad.

Spørg din læge, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet til råds, før du tager nogen form for

medicin, hvis du er gravid eller ammer.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du må ikke arbejde med maskiner, køre bil eller cykle, hvis du føler dig svimmel, efter du har taget

dette lægemiddel.

Isentress filmovertrukne tabletter indeholder lactose

Hvis du af din læge har fået at vide, at der er visse sukkerarter, du ikke kan tåle, skal du tale med

lægen, før du tager denne medicin.

3.

Sådan skal du tage Isentress

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens, apotekspersonalets eller sundhedspersonalets anvisning.

Er du i tvivl, så spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet. Isentress skal tages sammen

med anden hiv-medicin.

Hvor meget du skal tage

Voksne, børn og unge, der vejer mindst 40 kg

Den anbefalede dosis er 1.200 mg, der skal tages som to 600 mg tabletter gennem munden en gang om

dagen.

Du må ikke tygge, knuse eller dele tabletterne, da dette kan ændre koncentrationen af medicin i

kroppen. Lægemidlet kan tages med eller uden mad eller drikke.

Isentress fås også som en 400 mg tablet, en tyggetablet og som granulat til oral suspension.

Skift ikke mellem 600 mg tabletten, 400 mg tabletten, tyggetabletten eller granulatet til oral

suspension uden først at tale med lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet.

Hvis du har taget for meget Isentress

Tag ikke flere tabletter, end lægen anbefaler. Hvis du tager for mange tabletter, skal du kontakte

lægen.

Hvis du har glemt at tage Isentress

Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du tage den, så snart du kommer i tanke om det.

Hvis det imidlertid er tid for din næste dosis, skal du springe den glemte dosis over og tage den

næste tablet til sædvanlig tid.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Isentress

Det er vigtigt, at du tager Isentress nøjagtigt, som din læge har anvist. Du må ikke ændre dosis eller

stoppe med at tage lægemidlet uden først at tale med lægen, apotekspersonalet eller

sundhedspersonalet. Hold ikke op med at tage det da:

Det er vigtigt at tage al din hiv-medicin som foreskrevet og på det rigtige tidspunkt på dagen.

Dette hjælper medicinen til at virke bedre. Det nedsætter også risikoen for, at medicinen

ophører med at bekæmpe hiv (også kaldet medicinresistens).

Når din Isentress er ved at være brugt op, skal du hente mere hos din læge eller på apoteket,

fordi det er meget vigtigt ikke at være uden medicin, selv i kort tid. Under en kort afbrydelse af

medicinen kan mængden af virus i blodet stige. Dette kan betyde, at hiv-virus vil udvikle

resistens over for Isentress og dermed blive vanskeligere at behandle.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Alvorlige bivirkninger – disse er ikke almindelige (kan berøre op til 1 ud af 100 personer)

Søg straks læge, hvis du bemærker en eller flere af følgende bivirkninger:

Herpesinfektion, fx helvedesild

Blodmangel, fx pga. jernmangel

Tegn og symptomer på infektion eller betændelse

Mental forstyrrelse

Selvmordshensigt eller -forsøg

Betændelse i mavens slimhinde

Leverbetændelse

Leversvigt

Allergisk udslæt

Visse typer nyresygdomme

Indtagelse af større mængde lægemiddel end anbefalet.

Søg straks læge, hvis du bemærker en eller flere af ovenstående bivirkninger.

Almindelige: følgende kan berøre op til 1 ud af 10 personer

Nedsat appetit

Besvær med at sove, unormale drømme, mareridt, unormal adfærd, depression

Svimmelhed, hovedpine

Snurrende fornemmelse

Oppustethed, mavesmerter, diarré, usædvanlig meget luft i mave eller tarme, kvalme,

opkastning, fordøjelsesproblemer, opstød

Visse former for udslæt (oftest ved anvendelse sammen med darunavir)

Træthed, usædvanlig træthed eller svaghed, feber

Forhøjede leverblodprøver, unormalt antal hvide blodlegemer, øget indhold af fedt i blodet,

stigning i enzymer fra spytkirtler eller bugspytkirtel.

Ikke almindelige: følgende kan berøre op til 1 ud af 100 personer

Infektion i hårsækkene, influenza, hudinfektion fremkaldt af virus, opkastning eller diarré

forårsaget af smitstof, infektion i øvre luftveje, byld i lymfeknude

Vorter

Lymfekirtelsmerter, lavt antal hvide blodlegemer, som bekæmper infektion, hævede kirtler på

halsen, i armhulerne og lysken

Allergisk reaktion

Øget appetit, sukkersyge (diabetes mellitus), forhøjet kolesterol og fedtstoffer (lipider) i blodet,

højt indhold af sukker i blodet, voldsom tørst, alvorligt vægttab, forhøjet indhold af fedt i

blodet (fx kolesterol og triglycerider), unormal fordeling af kropsfedt

Angst, forvirring, nedtrykthed, humørsvingninger, panikanfald

Hukommelsestab, smerter i hænderne på grund af tryk på nerver, opmærksomhedsforstyrrelse,

svimmelhed i forbindelse med hurtig ændring af stilling, smagsforstyrrelse, øget søvnbehov,

mangel på energi, glemsomhed, migrænelignende hovedpine, følelsesløshed eller følelse af

svaghed i arme og/eller ben, prikkende fornemmelse, søvnighed, spændingshovedpine, rysten,

dårlig søvnkvalitet

Synsforstyrrelser

Summende, hvislende, fløjtende, ringende eller anden vedvarende støj i ørerne

Hjertebanken, langsom hjerterytme, hurtig eller uregelmæssig hjerterytme

Hedeture, forhøjet blodtryk

Grov, hæs eller anstrengt stemme, næseblod, stoppet næse

Smerter i øverste del af maven, gener i endetarmen, forstoppelse, tør mund, halsbrand,

synkesmerter, betændelse i bugspytkirtlen, sår eller ømhed i maven eller øvre del af mave-tarm-

kanalen, blødning ved endetarmen, mavegener, tandkødsbetændelse, hævet, rød, øm tunge

Ophobning af fedt i leveren

Uren hud (akne), usædvanligt hårtab, rødme af huden, unormal fordeling af fedt på kroppen,

som kan omfatte fedttab fra ben, arme og ansigt og øget fedt på maven, kraftig svedafsondring,

nattesved, fortykkelse af huden og kløe i huden på grund af gentagen kradsen, hudlæsioner, tør

Ledsmerter, smertefuld ledsygdom, rygsmerter, smerter i knogler/muskler, muskelømhed eller -

svaghed, nakkesmerter, smerter i arme og/eller ben, senebetændelse, fald i knoglemineraler

Nyresten, natlig vandladning, nyrecyster

Impotens, brystforstørrelse hos mænd, symptomer på overgangsalder

Gener i brystet, kuldegysninger, hævelser i ansigtet, anspændthed, generel utilpashed, hævet

hals, hævede hænder, ankler eller fødder, smerter

Fald i antal hvide blodlegemer, fald i antal blodplader (celler der får blodet til at størkne),

blodprøver med tegn på nedsat nyrefunktion, forhøjet blodsukker, forhøjet mængde

muskelenzymer i blodet, sukker i urinen, røde blodlegemer i urinen, vægtøgning, øget taljemål,

fald i blodprotein (albumin), forlængelse af blodets størkningstid.

Yderligere bivirkninger hos børn og unge

Hyperaktivitet.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Tag ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på flasken efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Hold flasken tæt tillukket og behold tørremidlet i flasken for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Isentress indeholder:

Aktivt stof: raltegravir. Hver filmovertrukken tablet indeholder 600 mg raltegravir (som kalium).

Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose, hypromellose 2910, croscarmellosenatrium og

magnesiumstearat. Derudover indeholder filmovertrækket følgende inaktive indholdsstoffer:

lactosemonohydrat, hypromellose 2910, titaniumdioxid, triacetin, gul jernoxid og sort jernoxid.

Tabletten kan også indeholde en spormængde af carnaubavoks.

Udseende og pakningsstørrelser

Den filmovertrukne 600 mg tablet er oval, gul, med MSD-virksomhedslogo og "242" præget på den

ene side og uden prægning på den anden side.

Der findes to pakningsstørrelser: pakninger med 1 flaske med 60 tabletter og multipakninger med

3 flasker med 60 tabletter i hver.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen.

BE

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32(0)27766211

dpoc_belux@merck.com

LT

UAB Merck Sharp & Dohme

Tel.: +370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

BG

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3737

info-msdbg@merck.com

LU

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32(0)27766211

dpoc_belux@merck.com

CZ

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel.: +420 233 010 111

dpoc_czechslovak@merck.com

HU

MSD Pharma Hungary Kft.

Tel.: +36 1 888 53 00

hungary_msd@merck.com

DK

MSD Danmark ApS

Tlf: +45 4482 4000

dkmail@merck.com

MT

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel: 8007 4433 (+356 99917558)

malta_info@merck.com

DE

MSD SHARP & DOHME GMBH

Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)

e-mail@msd.de

NL

Merck Sharp & Dohme B.V.

Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

EE

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel.: +372 6144 200

msdeesti@merck.com

NO

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

EL

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.

Τηλ: + 30 210 98 97 300

dpoc_greece@merck.com

AT

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

ES

Merck Sharp & Dohme de España, S.A.

Tel: +34 91 321 06 00

msd_info@merck.com

PL

MSD Polska Sp.z o.o.

Tel.: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

FR

MSD France

Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

PT

Merck Sharp & Dohme, Lda

Tel: +351 21 4465700

inform_pt@merck.com

HR

Merck Sharp & Dohme d.o.o.

Tel: + 385 1 6611 333

croatia_info@merck.com

RO

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel: + 40 21 529 29 00

msdromania@merck.com

IE

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)

Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

SI

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.

Tel: + 386 1 5204201

msd_slovenia@merck.com

IS

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

SK

Merck Sharp & Dohme, s. r. o.

Tel.: +421 2 58282010

dpoc_czechslovak@merck.com

IT

MSD Italia S.r.l.

Tel: +39 06 361911

medicalinformation.it@merck.com

FI

MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650

info@msd.fi

CY

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700)

cyprus_info@merck.com

SE

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 77 5700488

medicinskinfo@merck.com

LV

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija

Tel: +371 67364 224

msd_lv@merck.com

UK

Merck Sharp & Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medicalinformationuk@merck.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Isentress 25 mg tyggetabletter

Isentress 100 mg tyggetabletter

raltegravir

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger. Hvis du har et barn, der tager Isentress, skal du læse denne

information grundigt sammen med barnet.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Isentress til dig eller dit barn personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer,

som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Isentress

Sådan skal du tage Isentress

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Hvad Isentress er

Isentress indeholder det aktive stof raltegravir. Isentress er et antivirus, som virker mod humant

immundefekt-virus (hiv). Det er dette virus, som forårsager erhvervet immundefekt-syndrom (aids).

Sådan virker Isentress

Virus producerer et enzym, der hedder hiv-integrase. Dette hjælper virus med at formere sig i

kroppens celler. Isentress stopper virkningen af dette enzym. Når Isentress tages sammen med anden

medicin, kan det nedsætte mængden af hiv i blodet (dette kaldes "virusbelastning") og øge CD4-

celletallet (en type hvide blodlegemer, der spiller en vigtig rolle i vedligeholdelsen af et sundt

immunforsvar, der hjælper med at bekæmpe infektion). Nedsættelse af hiv-mængden i blodet kan

forbedre funktionen af immunforsvaret. Dette betyder, at kroppen bedre kan bekæmpe infektion.

Hvornår Isentress skal anvendes

Isentress bruges til behandling af personer, som er smittet med hiv. Din læge har ordineret Isentress

som middel til at hjælpe med at holde din hiv-infektion under kontrol.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Isentress

Tag ikke Isentress:

hvis du er allergisk over for raltegravir eller et af de øvrige indholdsstoffer i Isentress (angivet i

punkt 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du tager Isentress. Husk, at Isentress

ikke helbreder hiv-infektion. Dette betyder, at du måske bliver ved med at få infektioner eller andre

sygdomme, der er forbundet med hiv. Du skal fortsætte med at gå til lægen regelmæssigt, imens du

tager dette lægemiddel.

Psykiske helbredsproblemer

Fortæl det til lægen, hvis du har eller tidligere har haft depression eller psykisk sygdom. Der er

rapporteret om depression, herunder selvmordstanker og -adfærd hos nogle patienter, som tager dette

lægemiddel, især hos patienter, som tidligere har haft depression eller psykisk sygdom.

Knogleproblemer

Nogle patienter, som får antiretroviral kombinationsbehandling, kan udvikle en knoglesygdom, som

hedder osteonekrose (hvor knoglevævet dør pga. manglende blodforsyning til knoglen). Følgende kan

være nogle af de mange risikofaktorer, der findes for at udvikle denne sygdom: Varigheden af den

antiretrovirale kombinationsbehandling, brug af kortikosteroider, alkoholforbrug, dannelsen af

antistoffer er alvorligt hæmmet (immunsuppression), højt BMI. Tegn på osteonekrose er ledstivhed,

ledsmerter (især i hofte, knæ og skulder) samt besvær med at bevæge sig. Hvis du bemærker et eller

flere af disse symptomer, skal du kontakte lægen.

Leverproblemer

Fortæl det til lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du tidligere har haft problemer

med leveren, herunder hepatitis B eller C. Din læge kan vurdere, hvor alvorlig din leversygdom er, før

han/hun beslutter, om du kan tage dette lægemiddel.

Overførsel af hiv-infektion til andre

Hiv-infektion spredes ved kontakt med blod eller ved seksuel kontakt med en person, der har hiv. Du

kan stadig smitte andre med hiv, selvom du tager dette lægemiddel, selvom risikoen er nedsat ved

effektiv antiretroviral terapi. Tal med lægen om, hvilke forholdsregler der er nødvendige for at undgå

at smitte andre personer.

Infektioner

Fortæl det straks til din læge, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du bemærker

symptomer på infektion, såsom feber og/eller utilpashed. Patienter med fremskreden hiv-infektion,

som tidligere har haft en infektion, der kun forekommer under særlige betingelser (opportunistisk

infektion), kan få tegn og symptomer på betændelse fra tidligere infektioner. Symptomerne vil vise sig

kort efter, at hiv-behandlingen er startet. Det antages, at disse symptomer skyldes en forbedring i

kroppens immunforsvar, som så gør kroppen i stand til at bekæmpe infektioner, der kan have været til

stede uden tydelige symptomer.

Ud over de opportunistiske infektioner kan autoimmune lidelser (skyldes, at immunsystemet angriber

sundt kropsvæv) også opstå, efter du er begyndt at tage medicin til behandling af din hiv-infektion.

Autoimmune lidelser kan opstå mange måneder efter, du er påbegyndt behandling. Du skal straks

informere din læge for at få den nødvendige behandling, hvis du bemærker symptomer på infektion

eller andre symptomer, såsom muskelsvaghed, svaghed begyndende i hænder og fødder, og som

bevæger sig op igennem kroppen, hjertebanken, rysten eller hyperaktivitet.

Muskelproblemer

Kontakt straks lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du oplever uforklarlige

muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed, mens du tager dette lægemiddel.

Hudproblemer

Kontakt straks lægen, hvis du får udslæt. Der er rapporteret om alvorlige og livstruende hudreaktioner

og overfølsomhedsreaktioner hos nogle patienter, der tager dette lægemiddel.

Brug af anden medicin sammen med Isentress

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Isentress kan påvirke virkningen af anden medicin, ligesom anden medicin kan påvirke virkningen af

Isentress.

Fortæl det til lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du tager, for nylig har taget

eller vil tage:

antacida (lægemidler, der modvirker eller neutraliserer mavesyren til lindring af

fordøjelsesbesvær og halsbrand). Det frarådes at tage Isentress sammen med visse lægemidler

mod for meget mavesyre (de, der indeholder aluminium og/eller magnesium). Tal med lægen

om andre lægemidler, du kan tage mod for meget mavesyre.

rifampicin (medicin til behandling af infektioner som fx tuberkulose), da det kan nedsætte

indholdet af Isentress i blodet. Lægen kan overveje at øge din Isentress-dosis, hvis du tager

rifampicin.

Brug af Isentress sammen med mad og drikke

Se punkt 3.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Isentress tyggetabletter må ikke bruges under graviditet, da de ikke er undersøgt hos gravide.

Kvinder med hiv må ikke amme, da spædbørn kan blive smittet med hiv gennem modermælken.

Tal med din læge om, hvordan du bedst giver dit barn mad.

Spørg din læge, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet til råds, før du tager nogen form for

medicin, hvis du er gravid eller ammer.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du må ikke arbejde med maskiner, køre bil eller cykle, hvis du føler dig svimmel, efter du har taget

dette lægemiddel.

Isentress tyggetabletter indeholder fructose og sorbitol

Hvis du af din læge har fået at vide, at der er visse sukkerarter, du ikke kan tåle, skal du tale med

lægen, før du tager dette lægemiddel. Sødemidlerne i dette lægemiddel kan være skadelige for

tænderne.

Isentress tyggetabletter indeholder aspartam

Isentress indeholder aspartam, en phenylalaninkilde, som kan være skadelig for personer med

fenylketonuri (Føllings sygdom).

3.

Sådan skal du tage Isentress

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens, apotekspersonalets eller sundhedspersonalets anvisning.

Er du i tvivl, så spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet. Isentress skal tages sammen

med anden hiv-medicin.

100 mg tyggetabletten kan deles i to lige store dele om nødvendigt; det skal dog helst undgås at bryde

tabletterne.

Hvor meget du skal tage

Dosis til børn i alderen 2 til 11 år

Lægen vil udregne den rigtige dosis af tyggetabletten på basis af barnets alder og vægt. Denne dosis

må ikke overstige 300 mg to gange dagligt. Lægen vil fortælle dig, hvor mange Isentress

tyggetabletter, barnet skal tage.

Isentress fås også som en 400 mg tablet, en 600 mg tablet og som granulat til oral suspension.

Skift ikke mellem tyggetabletten, granulatet til oral suspension, 600 mg tabletten eller 400 mg

tabletten uden først at tale med lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet.

Børn skal overholde de planlagte besøg hos lægen, da doseringen af Isentress skal justeres,

efterhånden som de bliver ældre, vokser eller stiger i vægt. Det kan også være, at lægen vil ordinere

400 mg tabletten, når de er i stand til at sluge en tablet.

Du kan tage dette lægemiddel med eller uden mad eller drikke.

Hvis du har taget for meget Isentress

Tag ikke flere tabletter, end lægen anbefaler. Hvis du tager for mange tabletter, skal du kontakte

lægen.

Hvis du har glemt at tage Isentress

Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du tage den, så snart du kommer i tanke om det.

Hvis det imidlertid er tid for din næste dosis, skal du springe den glemte dosis over og tage den

næste tablet til sædvanlig tid.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Isentress

Det er vigtigt, at du tager Isentress nøjagtigt, som din læge har anvist. Du må ikke ændre dosis eller

stoppe med at tage lægemidlet uden først at tale med lægen, apotekspersonalet eller

sundhedspersonalet. Hold ikke op med at tage det da:

Det er vigtigt at tage al din hiv-medicin som foreskrevet og på det rigtige tidspunkt på dagen.

Dette hjælper medicinen til at virke bedre. Det nedsætter også risikoen for, at medicinen

ophører med at bekæmpe hiv (også kaldet medicinresistens).

Når din Isentress er ved at være brugt op, skal du hente mere hos din læge eller på apoteket,

fordi det er meget vigtigt ikke at være uden medicin, selv i kort tid. Under en kort afbrydelse af

medicinen kan mængden af virus i blodet stige. Dette kan betyde, at hiv-virus vil udvikle

resistens over for Isentress og dermed blive vanskeligere at behandle.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Alvorlige bivirkninger – disse er ikke almindelige (kan berøre op til 1 ud af 100 personer)

Søg straks læge, hvis du bemærker en eller flere af følgende bivirkninger:

Herpesinfektion, fx helvedesild

Blodmangel, fx pga. jernmangel

Tegn og symptomer på infektion eller betændelse

Mental forstyrrelse

Selvmordshensigt eller -forsøg

Betændelse i mavens slimhinde

Leverbetændelse

Leversvigt

Allergisk udslæt

Visse typer nyresygdomme

Indtagelse af større mængde lægemiddel end anbefalet.

Søg straks læge, hvis du bemærker en eller flere af ovenstående bivirkninger.

Almindelige: følgende kan berøre op til 1 ud af 10 personer

Nedsat appetit

Besvær med at sove, unormale drømme, mareridt, unormal adfærd, depression

Svimmelhed, hovedpine

Snurrende fornemmelse

Oppustethed, mavesmerter, diarré, usædvanlig meget luft i mave eller tarme, kvalme,

opkastning, fordøjelsesproblemer, opstød

Visse former for udslæt (oftest ved anvendelse sammen med darunavir)

Træthed, usædvanlig træthed eller svaghed, feber

Forhøjede leverblodprøver, unormalt antal hvide blodlegemer, øget indhold af fedt i blodet,

stigning i enzymer fra spytkirtler eller bugspytkirtel.

Ikke almindelige: følgende kan berøre op til 1 ud af 100 personer

Infektion i hårsækkene, influenza, hudinfektion fremkaldt af virus, opkastning eller diarré

forårsaget af smitstof, infektion i øvre luftveje, byld i lymfeknude

Vorter

Lymfekirtelsmerter, lavt antal hvide blodlegemer, som bekæmper infektion, hævede kirtler på

halsen, i armhulerne og lysken

Allergisk reaktion

Øget appetit, sukkersyge (diabetes mellitus), forhøjet kolesterol og fedtstoffer (lipider) i blodet,

højt indhold af sukker i blodet, voldsom tørst, alvorligt vægttab, forhøjet indhold af fedt i

blodet (fx kolesterol og triglycerider), unormal fordeling af kropsfedt

Angst, forvirring, nedtrykthed, humørsvingninger, panikanfald

Hukommelsestab, smerter i hænderne på grund af tryk på nerver, opmærksomhedsforstyrrelse,

svimmelhed i forbindelse med hurtig ændring af stilling, smagsforstyrrelse, øget søvnbehov,

mangel på energi, glemsomhed, migrænelignende hovedpine, følelsesløshed eller følelse af

svaghed i arme og/eller ben, prikkende fornemmelse, søvnighed, spændingshovedpine, rysten,

dårlig søvnkvalitet

Synsforstyrrelser

Summende, hvislende, fløjtende, ringende eller anden vedvarende støj i ørerne

Hjertebanken, langsom hjerterytme, hurtig eller uregelmæssig hjerterytme

Hedeture, forhøjet blodtryk

Grov, hæs eller anstrengt stemme, næseblod, stoppet næse

Smerter i øverste del af maven, gener i endetarmen, forstoppelse, tør mund, halsbrand,

synkesmerter, betændelse i bugspytkirtlen, sår eller ømhed i maven eller øvre del af mave-

tarmkanalen, blødning ved endetarmen, mavegener, tandkødsbetændelse, hævet, rød, øm tunge

Ophobning af fedt i leveren

Uren hud (akne), usædvanligt hårtab, rødme af huden, unormal fordeling af fedt på kroppen,

som kan omfatte fedttab fra ben, arme og ansigt og øget fedt på maven, kraftig svedafsondring,

nattesved, fortykkelse af huden og kløe i huden på grund af gentagen kradsen, hudlæsioner, tør

Ledsmerter, smertefuld ledsygdom, rygsmerter, smerter i knogler/muskler, muskelømhed eller -

svaghed, nakkesmerter, smerter i arme og/eller ben, senebetændelse, fald i knoglemineraler

Nyresten, natlig vandladning, nyrecyster

Impotens, brystforstørrelse hos mænd, symptomer på overgangsalder

Gener i brystet, kuldegysninger, hævelser i ansigtet, anspændthed, generel utilpashed, hævet

hals, hævede hænder, ankler eller fødder, smerter

Fald i antal hvide blodlegemer, fald i antal blodplader (celler der får blodet til at størkne),

blodprøver med tegn på nedsat nyrefunktion, forhøjet blodsukker, forhøjet mængde

muskelenzymer i blodet, sukker i urinen, røde blodlegemer i urinen, vægtøgning, øget taljemål,

fald i blodprotein (albumin), forlængelse af blodets størkningstid.

Yderligere bivirkninger hos børn og unge

Hyperaktivitet.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Tag ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på flasken efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i den originale yderpakning med flasken tæt lukket. Behold tørremidlet i flasken til

at beskytte mod fugt.

Før forseglingen brydes, kræver dette lægemiddel ingen særlige forholdsregler vedrørende

opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Isentress indeholder:

Aktivt stof: raltegravir.

25 mg tyggetabletter:

Hver tyggetablet indeholder 25 mg raltegravir (som kalium).

Øvrige indholdsstoffer: hydroxypropylcellulose, sucralose, natriumsaccharin, dinatriumcitrat,

mannitol, gul jernoxid, monoammoniumglycyrrhizinat, sorbitol (E420), fructose, naturlige og

kunstige smagsvarianter (appelsin, banan og smagsmaskering), aspartam (E951), crospovidon type A,

magnesiumstearat, natriumstearylfumarat, ethylcellulose 20 cP, ammoniumhydroxid, triglycerider af

middelkædelængde, oliesyre, hypromellose 2910/6cP, og macrogol/PEG 400.

100 mg tyggetabletter:

Hver tyggetablet indeholder 100 mg raltegravir (som kalium).

De øvrige indholdsstoffer er: hydroxypropylcellulose, sucralose, natriumsaccharin, dinatriumcitrat,

mannitol, rød jernoxid, gul jernoxid, monoammoniumglycyrrhizinat, sorbitol (E420), fructose,

naturlige og kunstige smagsvarianter (appelsin, banan og smagsmaskering), aspartam (E951),

crospovidon type A, magnesiumstearat, natriumstearylfumarat, ethylcellulose 20 cP,

ammoniumhydroxid, triglycerider af middelkædelængde, oliesyre, hypromellose 2910/6cP, og

macrogol/PEG 400.

Udseende og pakningsstørrelser

25 mg tyggetabletter:

Tyggetabletten med appelsin-banansmag er rund, lysegul, mærket med MSD-virksomhedslogo og

"473" på den anden side.

Der findes en pakningsstørrelse: 1 flaske med 60 tabletter.

100 mg tyggetabletter:

Tyggetabletten med appelsin-banansmag er oval, lys orange, med delekærv på begge sider, og mærket

med MSD-virksomhedslogo og "477" på den ene side og ingen mærkning på den anden side.

Der findes en pakningsstørrelse: 1 flaske med 60 tabletter.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

BE

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32(0)27766211

dpoc_belux@merck.com

LT

UAB Merck Sharp & Dohme

Tel.: +370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

BG

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3737

info-msdbg@merck.com

LU

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32(0)27766211

dpoc_belux@merck.com

CZ

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel.: +420 233 010 111

dpoc_czechslovak@merck.com

HU

MSD Pharma Hungary Kft.

Tel.: +36 1 888 53 00

hungary_msd@merck.com

DK

MSD Danmark ApS

Tlf: +45 4482 4000

dkmail@merck.com

MT

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel: 8007 4433 (+356 99917558)

malta_info@merck.com

DE

MSD SHARP & DOHME GMBH

Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)

e-mail@msd.de

NL

Merck Sharp & Dohme B.V.

Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

EE

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel.: +372 6144 200

msdeesti@merck.com

NO

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

EL

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.

Τηλ: + 30 210 98 97 300

dpoc_greece@merck.com

AT

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

ES

Merck Sharp & Dohme de España, S.A.

Tel: +34 91 321 06 00

msd_info@merck.com

PL

MSD Polska Sp.z o.o.

Tel.: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

FR

MSD France

Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

PT

Merck Sharp & Dohme, Lda

Tel: +351 21 4465700

inform_pt@merck.com

HR

Merck Sharp & Dohme d.o.o.

Tel: + 385 1 6611 333

croatia_info@merck.com

RO

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel: + 40 21 529 29 00

msdromania@merck.com

IE

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Lim-

ited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

SI

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila

d.o.o.

Tel: + 386 1 5204201

msd_slovenia@merck.com

IS

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

SK

Merck Sharp & Dohme, s. r. o.

Tel.: +421 2 58282010

dpoc_czechslovak@merck.com

IT

MSD Italia S.r.l.

Tel: +39 06 361911

medicalinformation.it@merck.com

FI

MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650

info@msd.fi

CY

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700)

cyprus_info@merck.com

SE

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 77 5700488

medicinskinfo@merck.com

LV

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija

Tel: +371 67364 224

msd_lv@merck.com

UK

Merck Sharp & Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medicalinformationuk@merck.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Isentress 100 mg granulat til oral suspension

raltegravir

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger. Hvis du har et barn, der tager Isentress, skal du læse denne

information grundigt sammen med barnet.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Isentress til dig eller dit barn personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer,

som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Isentress

Sådan skal du tage Isentress

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

7.

Brugsvejledning – se hæftet for oplysninger om, hvordan dette lægemiddel skal klargøres og

gives

1.

Virkning og anvendelse

Hvad Isentress er

Isentress indeholder det aktive stof raltegravir. Isentress er et antivirus, som virker mod humant

immundefekt-virus (hiv). Det er dette virus, som forårsager erhvervet immundefekt-syndrom (aids).

Sådan virker Isentress

Virus producerer et enzym, der hedder hiv-integrase. Dette hjælper virus med at formere sig i

kroppens celler. Isentress stopper virkningen af dette enzym. Når Isentress tages sammen med anden

medicin, kan det nedsætte mængden af hiv i blodet (dette kaldes "virusbelastning") og øge CD4-

celletallet (en type hvide blodlegemer, der spiller en vigtig rolle i vedligeholdelsen af et sundt

immunforsvar, der hjælper med at bekæmpe infektion). Nedsættelse af hiv-mængden i blodet kan

forbedre funktionen af immunforsvaret. Dette betyder, at kroppen bedre kan bekæmpe infektion.

Hvornår Isentress skal anvendes

Isentress bruges til behandling af voksne, unge, børn, småbørn og spædbørn, som er smittet med hiv,

og til behandling af nyfødte babyer, som er blevet udsat for hiv-1-infektion fra moderen. Din læge har

ordineret Isentress som middel til at hjælpe med at holde din hiv-infektion under kontrol.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Isentress

Tag ikke Isentress:

hvis du er allergisk over for raltegravir eller et af de øvrige indholdsstoffer i Isentress (angivet i

punkt 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du tager Isentress. Husk, at Isentress

ikke helbreder hiv-infektion. Dette betyder, at du måske bliver ved med at få infektioner eller andre

sygdomme, der er forbundet med hiv. Du skal fortsætte med at gå til lægen regelmæssigt, imens du

tager dette lægemiddel.

Psykiske helbredsproblemer

Fortæl det til lægen, hvis du har eller tidligere har haft depression eller psykisk sygdom. Der er

rapporteret om depression, herunder selvmordstanker og -adfærd hos nogle patienter, som tager dette

lægemiddel, især hos patienter, som tidligere har haft depression eller psykisk sygdom.

Knogleproblemer

Nogle patienter, som får antiretroviral kombinationsbehandling, kan udvikle en knoglesygdom, som

hedder osteonekrose (hvor knoglevævet dør pga. manglende blodforsyning til knoglen). Følgende kan

være nogle af de mange risikofaktorer, der findes for at udvikle denne sygdom: Varigheden af den

antiretrovirale kombinationsbehandling, brug af kortikosteroider, alkoholforbrug, dannelsen af

antistoffer er alvorligt hæmmet (immunsuppression), højt BMI. Tegn på osteonekrose er ledstivhed,

ledsmerter (især i hofte, knæ og skulder) samt besvær med at bevæge sig. Hvis du bemærker et eller

flere af disse symptomer, skal du kontakte lægen.

Leverproblemer

Fortæl det til lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du tidligere har haft problemer

med leveren, herunder hepatitis B eller C. Din læge kan vurdere, hvor alvorlig din leversygdom er, før

han/hun beslutter, om du kan tage dette lægemiddel.

Overførsel af hiv-infektion til andre

Hiv-infektion spredes ved kontakt med blod eller ved seksuel kontakt med en person, der har hiv. Du

kan stadig smitte andre med hiv, selvom du tager dette lægemiddel, selvom risikoen er nedsat ved

effektiv antiretroviral terapi. Tal med lægen om, hvilke forholdsregler der er nødvendige for at undgå

at smitte andre personer.

Infektioner

Fortæl det straks til din læge, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du bemærker

symptomer på infektion, såsom feber og/eller utilpashed. Patienter med fremskreden hiv-infektion,

som tidligere har haft en infektion, der kun forekommer under særlige betingelser (opportunistisk

infektion), kan få tegn og symptomer på betændelse fra tidligere infektioner. Symptomerne vil vise sig

kort efter, at hiv-behandlingen er startet. Det antages, at disse symptomer skyldes en forbedring i

kroppens immunforsvar, som så gør kroppen i stand til at bekæmpe infektioner, der kan have været til

stede uden tydelige symptomer.

Ud over de opportunistiske infektioner kan autoimmune lidelser (skyldes, at immunsystemet angriber

sundt kropsvæv) også opstå, efter du er begyndt at tage medicin til behandling af din hiv-infektion.

Autoimmune lidelser kan opstå mange måneder efter, du er påbegyndt behandling. Du skal straks

informere din læge for at få den nødvendige behandling, hvis du bemærker symptomer på infektion

eller andre symptomer, såsom muskelsvaghed, svaghed begyndende i hænder og fødder, og som

bevæger sig op igennem kroppen, hjertebanken, rysten eller hyperaktivitet.

Muskelproblemer

Kontakt straks lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du oplever uforklarlige

muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed, mens du tager dette lægemiddel.

Hudproblemer

Kontakt straks lægen, hvis du får udslæt. Der er rapporteret om alvorlige og livstruende hudreaktioner

og overfølsomhedsreaktioner hos nogle patienter, der tager dette lægemiddel.

Brug af anden medicin sammen med Isentress

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Isentress kan påvirke virkningen af anden medicin, ligesom anden medicin kan påvirke virkningen af

Isentress.

Fortæl det til lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du tager, for nylig har taget

eller vil tage:

antacida (lægemidler, der modvirker eller neutraliserer mavesyren til lindring af

fordøjelsesbesvær og halsbrand). Det frarådes at tage Isentress sammen med visse lægemidler

mod for meget mavesyre (de, der indeholder aluminium og/eller magnesium). Tal med lægen

om andre lægemidler, du kan tage mod for meget mavesyre.

rifampicin (medicin til behandling af infektioner som fx tuberkulose), da det kan nedsætte

indholdet af Isentress i blodet. Lægen kan overveje at øge din Isentress-dosis, hvis du tager

rifampicin.

Brug af Isentress sammen med mad og drikke

Se punkt 3.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Isentress granulat til oral suspension må ikke bruges under graviditet, da det ikke er undersøgt

hos gravide.

Kvinder med hiv må ikke amme, da spædbørn kan blive smittet med hiv gennem modermælken.

Tal med din læge om, hvordan du bedst giver dit barn mad.

Spørg din læge, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet til råds, før du tager nogen form for

medicin, hvis du er gravid eller ammer.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du må ikke arbejde med maskiner, køre bil eller cykle, hvis du føler dig svimmel, efter du har taget

dette lægemiddel.

Isentress granulat til oral suspension indeholder fructose, sorbitol og sucrose

Hvis du af din læge har fået at vide, at der er visse sukkerarter, du ikke kan tåle, skal du tale med

lægen, før du tager dette lægemiddel. Sødemidlerne i dette lægemiddel kan være skadelige for

tænderne.

3.

Sådan skal du tage Isentress

Giv altid lægemidlet til dit barn nøjagtigt efter lægens, apotekspersonalets eller sundhedspersonalets

anvisning. Er du i tvivl, så spørg dit barns læge, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet. Isentress

skal tages sammen med anden hiv-medicin.

Se brugsvejledningen i hæftet for oplysninger om, hvordan dette lægemiddel skal klargøres, og

hvordan en dosis Isentress skal gives. Gem hæftet og følg brugsvejledningen hver gang, du skal

klargøre medicinen. Medbring dette hæfte til dit barns besøg hos lægen.

Sørg for, at lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken forklarer dig, hvordan du skal blande

og give den korrekte dosis til dit barn.

Granulatet skal blandes med vand før anvendelse. Du skal give medicinen til dit barn inden for

30 minutter efter blanding.

Dosis ændrer sig over tid. Sørg for at følge anvisningerne fra din læge. Lægen vil fortælle dig,

hvis og hvornår du skal stoppe med at give Isentress til din baby.

Hvor meget du skal tage

Lægen vil udregne den rigtige dosis af granulat til oral suspension på basis af spædbarnets eller

småbarnets alder og vægt. Lægen vil fortælle dig, hvor meget oral suspension, spædbarnet eller

småbarnet skal tage.

Dit barn kan tage dette lægemiddel med eller uden mad eller drikke.

Isentress fås også som en 400 mg tablet, en 600 mg tablet og som en tyggetablet.

Skift ikke mellem granulatet til oral suspension, tyggetabletten, 600 mg tabletten eller 400 mg

tabletten uden først at tale med lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet.

Børn skal overholde de planlagte besøg hos lægen, da doseringen af Isentress skal justeres,

efterhånden som de bliver ældre, vokser eller stiger i vægt. Det kan også være, at lægen vil ordinere

400 mg tabletten, når de er i stand til at sluge en tablet.

Hvis du har taget for meget Isentress

Tag ikke mere Isentress, end lægen anbefaler. Hvis du tager for meget, skal du kontakte lægen.

Hvis du har glemt at tage Isentress

Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du tage den, så snart du kommer i tanke om det.

Hvis det imidlertid er tid for din næste dosis, skal du springe den glemte dosis over og tage den

næste tablet til sædvanlig tid.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Isentress

Det er vigtigt, at du tager Isentress nøjagtigt, som din læge har anvist. Du må ikke ændre dosis eller

stoppe med at tage lægemidlet uden først at tale med lægen, apotekspersonalet eller

sundhedspersonalet. Hold ikke op med at tage det da:

Det er vigtigt at tage al din hiv-medicin som foreskrevet og på det rigtige tidspunkt på dagen.

Dette hjælper medicinen til at virke bedre. Det nedsætter også risikoen for, at medicinen

ophører med at bekæmpe hiv (også kaldet medicinresistens).

Når din Isentress er ved at være brugt op, skal du hente mere hos din læge eller på apoteket,

fordi det er meget vigtigt ikke at være uden medicin, selv i kort tid. Under en kort afbrydelse af

medicinen kan mængden af virus i blodet stige. Dette kan betyde, at hiv-virus vil udvikle

resistens over for Isentress og dermed blive vanskeligere at behandle.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Alvorlige bivirkninger – disse er ikke almindelige (kan berøre op til 1 ud af 100 personer)

Søg straks læge, hvis du bemærker en eller flere af følgende bivirkninger:

Herpesinfektion, fx helvedesild

Blodmangel, fx pga. jernmangel

Tegn og symptomer på infektion eller betændelse

Mental forstyrrelse

Selvmordshensigt eller -forsøg

Betændelse i mavens slimhinde

Leverbetændelse

Leversvigt

Allergisk udslæt

Visse typer nyresygdomme

Indtagelse af større mængde lægemiddel end anbefalet.

Søg straks læge, hvis du bemærker en eller flere af ovenstående bivirkninger.

Almindelige: følgende kan berøre op til 1 ud af 10 personer

Nedsat appetit

Besvær med at sove, unormale drømme, mareridt, unormal adfærd, depression

Svimmelhed, hovedpine

Snurrende fornemmelse

Oppustethed, mavesmerter, diarré, usædvanlig meget luft i mave eller tarme, kvalme,

opkastning, fordøjelsesproblemer, opstød

Visse former for udslæt (oftest ved anvendelse sammen med darunavir)

Træthed, usædvanlig træthed eller svaghed, feber

Forhøjede leverblodprøver, unormalt antal hvide blodlegemer, øget indhold af fedt i blodet,

stigning i enzymer fra spytkirtler eller bugspytkirtel.

Ikke almindelige: følgende kan berøre op til 1 ud af 100 personer

Infektion i hårsækkene, influenza, hudinfektion fremkaldt af virus, opkastning eller diarré

forårsaget af smitstof, infektion i øvre luftveje, byld i lymfeknude

Vorter

Lymfekirtelsmerter, lavt antal hvide blodlegemer, som bekæmper infektion, hævede kirtler på

halsen, i armhulerne og lysken

Allergisk reaktion

Øget appetit, sukkersyge (diabetes mellitus), forhøjet kolesterol og fedtstoffer (lipider) i blodet,

højt indhold af sukker i blodet, voldsom tørst, alvorligt vægttab, forhøjet indhold af fedt i

blodet (fx kolesterol og triglycerider), unormal fordeling af kropsfedt

Angst, forvirring, nedtrykthed, humørsvingninger, panikanfald

Hukommelsestab, smerter i hænderne på grund af tryk på nerver, opmærksomhedsforstyrrelse,

svimmelhed i forbindelse med hurtig ændring af stilling, smagsforstyrrelse, øget søvnbehov,

mangel på energi, glemsomhed, migrænelignende hovedpine, følelsesløshed eller følelse af

svaghed i arme og/eller ben, prikkende fornemmelse, søvnighed, spændingshovedpine, rysten,

dårlig søvnkvalitet

Synsforstyrrelser

Summende, hvislende, fløjtende, ringende eller anden vedvarende støj i ørerne

Hjertebanken, langsom hjerterytme, hurtig eller uregelmæssig hjerterytme

Hedeture, forhøjet blodtryk

Grov, hæs eller anstrengt stemme, næseblod, stoppet næse

Smerter i øverste del af maven, gener i endetarmen, forstoppelse, tør mund, halsbrand,

synkesmerter, betændelse i bugspytkirtlen, sår eller ømhed i maven eller øvre del af mave-tarm-

kanalen, blødning ved endetarmen, mavegener, tandkødsbetændelse, hævet, rød, øm tunge

Ophobning af fedt i leveren

Uren hud (akne), usædvanligt hårtab, rødme af huden, unormal fordeling af fedt på kroppen,

som kan omfatte fedttab fra ben, arme og ansigt og øget fedt på maven, kraftig svedafsondring,

nattesved, fortykkelse af huden og kløe i huden på grund af gentagen kradsen, hudlæsioner, tør

Ledsmerter, smertefuld ledsygdom, rygsmerter, smerter i knogler/muskler, muskelømhed eller -

svaghed, nakkesmerter, smerter i arme og/eller ben, senebetændelse, fald i knoglemineraler

Nyresten, natlig vandladning, nyrecyster

Impotens, brystforstørrelse hos mænd, symptomer på overgangsalder

Gener i brystet, kuldegysninger, hævelser i ansigtet, anspændthed, generel utilpashed, hævet

hals, hævede hænder, ankler eller fødder, smerter

Fald i antal hvide blodlegemer, fald i antal blodplader (celler der får blodet til at størkne),

blodprøver med tegn på nedsat nyrefunktion, forhøjet blodsukker, forhøjet mængde

muskelenzymer i blodet, sukker i urinen, røde blodlegemer i urinen, vægtøgning, øget taljemål,

fald i blodprotein (albumin), forlængelse af blodets størkningstid.

Yderligere bivirkninger hos børn og unge

Hyperaktivitet.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Tag ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på kartonen og folieposen efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Granulat til oral suspension skal gives til patienten inden for 30 minutter efter blanding.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen. Folieposerne

med Isentress må ikke åbnes, før du er parat til at klargøre en dosis.

Se hæftet med brugsvejledningen for oplysninger om den korrekte måde at bortskaffe resterende

medicin.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Isentress indeholder:

Aktivt stof: raltegravir. Hver foliepose til engangsbrug med granulat til oral suspension indeholder

100 mg raltegravir (som kalium).

Øvrige indholdsstoffer: hydroxypropylcellulose, sucralose, mannitol, monoammoniumglycyrrhizinat,

sorbitol (E420), fructose, banansmag, sucrose, crospovidon type A, magnesiumstearat, ethylcellulose

20 cP, ammoniumhydroxid, triglycerider af middelkædelængde, oliesyre, hypromellose 2910/6cP,

macrogol/PEG 400, mikrokrystallisk cellulose og carmellosenatrium.

Udseende og pakningsstørrelser

Granulat til oral suspension med banansmag er et hvidt til råhvidt pulver, som kan indeholde gule

eller beige til gulbrune partikler i en foliepose til engangsbrug.

Der findes en pakningsstørrelse: 1 karton med 60 folieposer, to 10 ml sprøjter, to 3 ml sprøjter, to 1 ml

sprøjter, to blandebægre, denne indlægsseddel og hæftet med brugsvejledningen. Hver foliepose til

engangsbrug indeholder 100 mg raltegravir, som opløst i 10 ml vand giver en slutkoncentration på

10 mg pr. ml.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen.

BE

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32(0)27766211

dpoc_belux@merck.com

LT

UAB Merck Sharp & Dohme

Tel.: +370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

BG

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3737

info-msdbg@merck.com

LU

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32(0)27766211

dpoc_belux@merck.com

CZ

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel.: +420 233 010 111

dpoc_czechslovak@merck.com

HU

MSD Pharma Hungary Kft.

Tel.: +36 1 888 53 00

hungary_msd@merck.com

DK

MSD Danmark ApS

Tlf: +45 4482 4000

dkmail@merck.com

MT

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel: 8007 4433 (+356 99917558)

malta_info@merck.com

DE

MSD SHARP & DOHME GMBH

Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)

e-mail@msd.de

NL

Merck Sharp & Dohme B.V.

Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

EE

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel.: +372 6144 200

msdeesti@merck.com

NO

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

EL

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.

Τηλ: + 30 210 98 97 300

dpoc_greece@merck.com

AT

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

ES

Merck Sharp & Dohme de España, S.A.

Tel: +34 91 321 06 00

msd_info@merck.com

PL

MSD Polska Sp.z o.o.

Tel.: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

FR

MSD France

Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

PT

Merck Sharp & Dohme, Lda

Tel: +351 21 4465700

inform_pt@merck.com

HR

Merck Sharp & Dohme d.o.o.

Tel: + 385 1 6611 333

croatia_info@merck.com

RO

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel: + 40 21 529 29 00

msdromania@merck.com

IE

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)

Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

SI

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila

d.o.o.

Tel: + 386 1 5204201

msd_slovenia@merck.com

IS

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

SK

Merck Sharp & Dohme, s. r. o.

Tel.: +421 2 58282010

dpoc_czechslovak@merck.com

IT

MSD Italia S.r.l.

Tel: +39 06 361911

medicalinformation.it@merck.com

FI

MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650

info@msd.fi

CY

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700)

cyprus_info@merck.com

SE

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 77 5700488

medicinskinfo@merck.com

LV

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija

Tel: +371 67364 224

msd_lv@merck.com

UK

Merck Sharp & Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medicalinformationuk@merck.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Brugsvejledning:

Medbring dette hæfte til dit barns besøg hos lægen.

Isentress 100 mg granulat til oral suspension

raltegravir

Brugsvejledning

til babyer

Dette sæt er blevet ændret og kan være anderledes end det sæt, du tidligere har brugt.

NYE anvisninger for klargøring af dosis

NY vandmængde til blanding af præparatet

NYE sprøjtestørrelser til afmåling af dosis

Sørg for, at du har læst og forstået disse instruktioner.

Før du starter

Bemærk: Sørg for, at lægen viser dig, hvordan du skal klargøre og give Isentress til oral

suspension.

Vær sikker på, at du har forstået disse instruktioner, før du starter. Er du i tvivl, så spørg

lægen.

Det er meget vigtigt, at du afmåler vandet og Isentress nøje med den korrekte sprøjte.

Kontroller udløbsdatoen, før du giver Isentress til dit barn. Udløbsdatoen er trykt på

kartonen og folieposerne med Isentress.

Mængden af Isentress afhænger af dit barns alder og vægt, så den vil ændre sig over tid.

Lægen vil fortælle dig den korrekte dosis ved hver kontrolundersøgelse efter vejning af dit

barn.

Sørg for at overholde alle besøg hos lægen, så du får nye doseringsoplysninger i takt med, at

dit barn vokser.

I løbet af dit barns første leveuge skal du give Isentress 1 gang om dagen. Herefter skal du give

det til dit barn 2 gange om dagen.

Dette hæfte fortæller dig, hvordan du:

skal blande Isentress til en væske

skal afmåle den korrekte dosis med en sprøjte

skal give Isentress til dit barn

skal rydde op

Sættet indeholder

Ydre karton

Instruktioner (dette hæfte)

Indlægsseddel

2 blandebægre

60 folieposer med Isentress granulat

6 sprøjter

2 blå (10 ml) sprøjter

2 grønne (3 ml) sprøjter

2 hvide (1 ml) sprøjter

Dette sæt indeholder et ekstra blandebæger og et ekstra sæt sprøjter i tilfælde af, at et af disse bliver

væk eller bliver beskadiget. Beskadigede blandebægre eller sprøjter må ikke anvendes.

Trin 1. Forberedelse

Sæt dit barn på et sikkert sted. Du skal bruge begge hænder til at klargøre Isentress.

Vask dine hænder med vand og sæbe.

Tag de ting frem, som du skal bruge til at fremstille 1 dosis og placer dem på en ren overflade:

1 blandebæger

(Åbn låget ved

hjælp af tappen på

blandebægeret)

1 foliepose med

Isentress granulat

3 sprøjter

(Hav en af hver størrelse klar,

men du får kun brug for 1 eller 2,

afhængigt af dosisstørrelsen)

et rent glas

Trin 2. Fyld et glas med vand

Fyld et rent glas med postevand, som har stuetemperatur,

eller flaskevand uden brus.

Trin 3. Fyld den blå sprøjte med vand

Tryk stemplet på den blå sprøjte

hele vejen ind i sprøjten.

Sæt sprøjtespidsen ned i glasset med vand.

Træk stemplet tilbage.

Stop, når du kommer til 10 ml-mærket.

Trin 4. Kontroller for luftbobler

Vend sprøjten med spidsen opad.

Bank let med fingeren på sprøjten

indtil luftboblerne stiger til vejrs.

Pres al luften ud af sprøjten ved at trykke stemplet langsomt opad.

Trin 5. Tilsæt de 10 ml vand i blandebægeret

Trin 6. Tilsæt Isentress i bægeret

Bemærk, før du tilsætter Isentress:

Sørg for, at du og dit barn er klar! Isentress skal bruges inden for 30 minutter efter blanding.

Kasser eventuelt resterende Isentress, efter at du har givet dosis til dit barn.

Afriv eller klip folieposen op og

hæld alt granulatet ned i vandet

i blandebægeret. Sørg for, at

folieposen er helt tom.

Tag 1 foliepose med Isentress og ryst

granulatet ned i bunden af

folieposen.

Kontroller mængden af vand i sprøjten

igen. Hvis der er mindre end 10 ml, skal du

sætte sprøjten ned i vandet igen og trække

stemplet tilbage, indtil du når til 10 ml-

mærket.

Trin 7. Bland Isentress og vand

Klik låget på blandebægeret på plads.

Hvirvl forsigtigt blandebægeret rundt

i 45 sekunder for at

blande granulat og vand. Brug et ur

eller et stopur til at tage tid i 45 sekunder.

Blandingen MÅ IKKE RYSTES

Kontroller, at granulatet er helt blandet.

Hvirvl granulatet lidt mere rundt, hvis det ikke er helt blandet.

Blandingen skal fremstå som uklar.

Trin 8. Kontroller din ordination

Brug den dosismængde i ‘ml’, som er ordineret af lægen.

Husk, at dosis kan ændre sig, hver gang du har været til lægen, så sørg for, at du har alle de nyeste

oplysninger. Sørg for at møde op til alle besøg hos lægen, så dit barn får den korrekte dosis!

Trin 9. Vælg den sprøjte, du har brug for

Vælg den korrekte sprøjte til dit barns dosis:

HVID

GRØN

BLÅ

(1 ml)

(3 ml)

(10 ml)

til 1 ml eller derunder

til 1,5 ml til 3 ml

til 3,5 ml til 10 ml

Find derefter ml-mærket på sprøjtecylinderen, der svarer til dit barns dosis.

Trin 10. Afmål Isentress

Tryk stemplet hele vejen ind

i sprøjtecylinderen.

Sæt sprøjtespidsen ned i

bægeret med klargjort Isentress og træk

stemplet tilbage.

Stop, når du kommer til dosismarkeringen,

der svarer til dit barns

ordinerede dosis.

VIGTIGT:

Dit barns dosis kan være forskellig fra den dosis, der er vist i figuren.

Der vil som regel være en rest af klargjort Isentress i blandebægeret.

Skub denne del af

stemplet hen til det

korrekte mærke

på sprøjten

Trin 11. Kontroller for luftbobler

Vend sprøjten med spidsen opad.

Bank let med fingeren på sprøjten

indtil luftboblerne stiger til vejrs.

Pres al luften ud af sprøjten ved at trykke stemplet langsomt opad.

Kontroller mængden af Isentress i sprøjten igen.

Hvis der er mindre end den ordinerede dosis, skal du sætte sprøjtespidsen ned i bægeret med klargjort

Isentress igen og trække stemplet tilbage, indtil du rammer den korrekte dosismarkering.

Trin 12. Giv Isentress til din baby

Placer sprøjtespidsen

i dit barns mund,

ind mod enten højre

eller venstre kind.

Tryk forsigtigt stemplet ned for at give den klargjorte Isentress. Hvis dit barn laver vrøvl, skal du tage

sprøjtespidsen ud af munden og prøve igen. Det er vigtigt, at dit barn får hele den ordinerede dosis

(en lille rest i sprøjtespidsen er OK).

VIGTIGT: Hvis dit barn ikke tager hele den ordinerede dosis eller spytter noget af det ud igen,

skal du kontakte lægen for at finde ud af, hvad du skal gøre.

Trin 13. Oprydning

Hæld det resterende klargjorte Isentress ned i

skraldespanden.

Det må ikke hældes i vasken.

Tag stemplerne ud af de brugte sprøjter.

Vask sprøjter, stempler og blandebægre

i hånden med varmt vand og opvaskemiddel.

Må ikke vaskes i opvaskemaskinen.

Skyl med vand og lad dem lufttørre.

Anbring det hele på et rent, tørt sted.

Opbevaring af Isentress

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Folieposerne med Isentress må ikke åbnes, før du er parat til at klargøre en dosis.

Sørg for at overholde alle besøg hos lægen, så du altid ved, hvor meget Isentress, du skal

give.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

ISENTRESS 400 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 400 mg raltegravir (som kalium).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 26,06 mg lactose (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Lyserød, oval tablet, præget med "227" på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

ISENTRESS er, i kombination med andre antiretrovirale lægemidler, indiceret til behandling af

infektion med humant immundefekt-virus (hiv-1) (se pkt. 4.2, 4.4, 5.1 og 5.2).

4.2

Dosering og administration

Behandling bør initieres af en læge med erfaring i behandling af hiv-infektion.

Dosering

ISENTRESS bør anvendes i kombination med andre aktive antiretrovirale behandlinger (ARTer) (se

pkt. 4.4 og 5.1).

Voksne

Den anbefalede dosering er 400 mg (en tablet) to gange dagligt.

Pædiatrisk population

Den anbefalede dosering til pædiatriske patienter, der vejer mindst 25 kg, er 400 mg (en tablet) to

gange dagligt. Overvej tyggetabletter, hvis barnet eller den unge ikke er i stand til at sluge en tablet.

Yderligere tilgængelige formuleringer og styrker

ISENTRESS fås også som tyggetablet og som granulat til oral suspension. Se produktresuméerne for

tyggetabletten og granulatet til oral suspension for yderligere oplysninger om dosering.

Raltegravirs sikkerhed og virkning hos for tidligt fødte børn (gestationsalder <37 uger) og nyfødte

med lav fødselsvægt (<2.000 g) er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data for denne population, og

der kan ikke gives doseringsanbefalinger.

Maksimal dosis for tyggetabletten er 300 mg to gange dagligt. Da formuleringerne har forskellige

farmakokinetiske profiler, bør hverken tyggetabletterne eller granulatet til oral suspension erstatte

400 mg tabletten eller 600 mg tabletten (se pkt. 5.2). Tyggetabletterne og granulatet til oral

suspension er ikke undersøgt hos hiv-inficerede unge (12-18 år) eller voksne.

ISENTRESS fås også til voksne og pædiatriske patienter (som vejer mindst 40 kg), som en 600 mg

tablet, der skal administreres som 1.200 mg en gang dagligt (to 600 mg tabletter) til behandlingsnaive

patienter eller til patienter, som var virologisk supprimerede på et initialt regime med ISENTRESS

400 mg to gange dagligt. 400 mg tabletten må ikke anvendes til at administrere regimet med 1.200 mg

en gang dagligt. Se produktresuméet for 600 mg tabletten for yderligere oplysninger om dosering.

Ældre

Der foreligger kun begrænset information om brugen af raltegravir til ældre patienter (se pkt. 5.2).

ISENTRESS bør derfor anvendes med forsigtighed til denne patientgruppe.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Raltegravirs

sikkerhed og virkning er ikke klarlagt hos patienter med svær tilgrundliggende leversygdom. Derfor

bør ISENTRESS anvendes med forsigtighed hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4

og 5.2).

Administration

Oral anvendelse.

ISENTRESS 400 mg tabletterne kan administreres med eller uden mad.

Tabletterne må ikke tygges, knuses eller deles på grund af forventede ændringer i den

farmakokinetiske profil.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Patienterne bør informeres om, at antiretroviral behandling hverken kan helbrede hiv eller er bevist at

kunne forhindre overførsel af hiv til andre via blod. Selvom effektiv viral suppression med

antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en

residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge

overførsel i overensstemmelse med nationale retningslinjer.

Raltegravir har en relativt lav genetisk barriere mod resistens. Derfor bør raltegravir, når det er muligt,

administreres sammen med to andre aktive ARTer for at minimere potentialet for virologisk svigt og

udvikling af resistens (se pkt. 5.1).

Ved behandling af naive patienter er anvendelse af raltegravir, på basis af kliniske studiedata,

begrænset til anvendelse i kombination med to NRTIer (emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat).

Depression

Der er rapporteret om depression, herunder selvmordstanker og -adfærd, især hos patienter med

depression eller psykisk sygdom i anamnesen. Forsigtighed bør udvises hos patienter med depression

eller psykisk sygdom i anamnesen.

Nedsat leverfunktion

Raltegravirs sikkerhed og virkning er ikke klarlagt hos patienter med svær tilgrundliggende

leversygdom. Derfor bør raltegravir anvendes med forsigtighed hos patienter med svært nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).

Patienter med leverdysfunktion, herunder kronisk hepatitis, har øget hyppighed af unormal

leverfunktion under den antiretrovirale kombinationsbehandling og bør monitoreres i henhold til

gældende praksis. Hvis der er tegn på forværring af leversygdommen hos disse patienter, bør det

overvejes at afbryde eller stoppe behandlingen.

Patienter med kronisk hepatitis B eller C, der har fået antiretroviral kombinationsbehandling, har

større risiko for at få svære og potentielt letale leverbivirkninger.

Osteonekrose

Selvom ætiologien anses for at være multifaktoriel (inklusive kortikosteroid anvendelse,

alkoholforbrug, svær immunsuppression, højere BMI), er tilfælde af osteonekrose blevet observeret

især blandt patienter med fremskreden hiv-sygdom og/eller langvarig eksponering for antiretroviral

kombinationsbehandling. Patienterne bør tilrådes at søge lægehjælp ved ledsmerter, ledstivhed eller

bevægelsesbesvær.

Immunreaktiveringssyndrom

Blandt hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af

antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske

eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller

forværring af symptomerne. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første uger eller

måneder efter initiering af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede

og/eller fokale mycobakterielle infektioner og pneumoni forårsaget af pneumocystis jiroveci (tidligere

kendt som pneumocystis carinii). Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes, og behandling

initieres efter behov.

Autoimmune lidelser (såsom Graves’ sygdom og autoimmun hepatitis) er også rapporteret at

forekomme i forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være

mange måneder efter initiering af behandling.

Antacida

Administration af raltegravir sammen med aluminium- og magnesiumholdige antacida medførte

nedsat plasmakoncentration af raltegravir. Samtidig administration af raltegravir og aluminium-

og/eller magnesiumholdige antacida frarådes (se pkt. 4.5).

Rifampicin

Forsigtighed bør udvises, når raltegravir administreres sammen med stærke inducere af

uridindiphosphat glucuronyltransferase (UGT) 1A1 (f.eks. rifampicin). Rifampicin reducerer

raltegravirs plasmakoncentrationer; indvirkningen på raltegravirs virkning er ukendt. Hvis samtidig

administration med rifampicin er uundgåelig, kan en dobbelt dosis raltegravir dog overvejes hos

voksne. Der foreligger ingen data til vejledning for samtidig administration af raltegravir og

rifampicin hos patienter under 18 år (se pkt. 4.5).

Myopati og rabdomyolyse

Myopati og rabdomyolyse har været rapporteret. Anvendes med forsigtighed hos patienter, der

tidligere har haft myopati eller rabdomyolyse eller er prædisponerede herfor, inklusive andre

lægemidler, der er associeret med disse tilstande (se pkt. 4.8).

Alvorlige hud- og overfølsomhedsreaktioner

Alvorlige, potentielt livstruende og letale hudreaktioner, herunder tilfælde af Stevens-Johnsons

syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, er rapporteret hos patienter, der tager raltegravir, i de fleste

tilfælde sammen med andre lægemidler, der associeres med disse reaktioner. Der er også rapporteret

om overfølsomhedsreaktioner, som var karakteriseret ved udslæt, konstitutionelle fund og nogle gange

organdysfunktion inklusive leversvigt. Raltegravir og andre mistænkte lægemidler skal seponeres

omgående, hvis der opstår tegn eller symptomer på alvorlige hud- eller overfølsomhedsreaktioner

(inklusive, men ikke begrænset til, alvorligt udslæt eller udslæt med feber, generel utilpashed,

træthed, muskel- eller ledsmerter, blærer, sår i munden, konjunktivitis, ansigtsødem, hepatitis,

eosinofili, angioødem). Klinisk status inklusive leveraminotransferaser bør monitoreres og

hensigtsmæssig behandling initieres. Forhalet seponering af raltegravir eller andre mistænkte

lægemidler efter optræden af alvorligt udslæt kan resultere i en livstruende reaktion.

Udslæt

Udslæt forekom hyppigere hos behandlingserfarne patienter, der fik behandlingsregimer med

raltegravir og darunavir, end hos patienter, der fik raltegravir uden darunavir eller darunavir uden

raltegravir (se pkt. 4.8).

Lactose

ISENTRESS filmovertrukne tabletter indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med

arvelig galactoseintolerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller

glucose/galactose malabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

In vitro-studier indikerer, at raltegravir ikke er et substrat for CYP-enzymer, ikke hæmmer CYP1A2,

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A, ikke hæmmer UDP-

glucuronosyltransferaserne (UGTerne) 1A1 og 2B7, ikke inducerer CYP3A4 og ikke hæmmer P-

glykoproteinmedieret transport. Baseret på disse data forventes raltegravir ikke at påvirke

farmakokinetikken af lægemidler, der er substrater for disse enzymer eller P-glykoprotein.

Baseret på in vitro- og in vivo-studier elimineres raltegravir hovedsageligt ved metabolisme via

UGT1A1-medieret glucuronidering.

Der er observeret betydelig inter- og intra-individuel variabilitet i raltegravirs farmakokinetik.

Raltegravirs virkning på andre lægemidlers farmakokinetik

Raltegravir havde i interaktionsstudier ingen klinisk relevant virkning på farmakokinetikken af

etravirin, maraviroc, tenofovirdisoproxilfumarat, hormonel kontraception, methadon, midazolam eller

boceprevir.

I nogle studier medførte samtidig administration af raltegravir og darunavir et beskedent fald i

darunavirs plasmakoncentration; mekanismen for denne virkning er ukendt. Raltegravirs virkning på

darunavirs plasmakoncentration synes dog ikke at være klinisk relevant.

Andre lægemidlers virkning på raltegravirs farmakokinetik

Forudsat at raltegravir er metaboliseret primært via UGT1A1, bør der udvises forsigtighed, når

raltegravir administreres sammen med potente inducere af UGT1A1 (f.eks. rifampicin). Rifampicin

reducerer plasmakoncentrationen af raltegravir; indvirkningen på raltegravirs virkning er ukendt. Hvis

samtidig administration med rifampicin er uundgåelig, kan en dobbelt dosis raltegravir dog overvejes

hos voksne. Der foreligger ingen data til vejledning for samtidig administration af raltegravir og

rifampicin hos patienter under 18 år (se pkt. 4.4). Indvirkningen af andre stærke inducere af

lægemiddelmetaboliserende enzymer, såsom phenytoin og phenobarbital, på UGT1A1 er ukendt.

Mindre potente inducere (f.eks. efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoider, perikon,

pioglitazon) kan anvendes sammen med den anbefalede dosis raltegravir.

Administration af raltegravir sammen med lægemidler, der er kendt som potente UGT1A1-hæmmere

(f.eks. atazanavir), kan øge raltegravirs plasmakoncentrationer. Mindre potente UGT1A1-hæmmere

(f.eks. indinavir, saquinavir) kan også øge raltegravirs plasmakoncentration, men i mindre grad end

atazanavir. Desuden kan tenofovirdisoproxilfumarat øge raltegravirs plasmakoncentrationer, men

mekanismen for denne effekt er ukendt (se tabel 1). En stor del af patienterne i de kliniske studier fik

atazanavir og/eller tenofovirdisoproxilfumarat, og begge lægemidler medførte stigning i raltegravirs

plasmakoncentrationer i de optimerede baggrundsregimer. Den sikkerhedsprofil, der blev observeret

hos patienter, som fik atazanavir og/eller tenofovirdisoproxilfumarat, var sædvanligvis den samme

som sikkerhedsprofilen hos patienter, der ikke fik disse lægemidler. Dosisjustering er derfor ikke

nødvendig.

Samtidig administration af raltegravir og antacida, der indeholder divalente metalkationer, kan

reducere absorptionen af raltegravir på grund af kelation, hvilket medfører et fald i raltegravirs

plasmakoncentration. Indtagelse af aluminium og/eller magnesiumholdige antacida inden for 6 timer

af administration af raltegravir reducerede raltegravirs plasmakoncentration væsentligt.

Administration af raltegravir sammen med aluminium- og/eller magnesiumholdige antacida frarådes

derfor. Samtidig administration af raltegravir og et calciumcarbonatholdigt antacidum reducerede

raltegravirs plasmakoncentration; denne interaktion anses dog ikke for klinisk relevant. Når

raltegravir administreres sammen med calciumcarbonatholdige antacida, er dosisjustering derfor ikke

påkrævet.

Samtidig administration af raltegravir og andre lægemidler, der øger pH i mavesækken (f.eks.

omeprazol og famotidin), kan øge absorptionen af raltegravir og resultere i øget plasmakoncentration

af raltegravir (se tabel 1). Sikkerhedsprofilen for subgruppen af patienter i fase III, som tog

protonpumpehæmmere eller H

-antagonister, var den samme som hos dem, der ikke tog disse

lægemidler mod for meget mavesyre. Dosisjustering er derfor ikke nødvendig ved anvendelse sammen

med protonpumpehæmmere eller H

-antagonist.

Alle interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Tabel 1

Farmakokinetiske interaktionsdata

Lægemidler i henhold til terapeutisk

område

Interaktion

(mekanisme, hvis kendt)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration

ANTIRETROVIRALE LÆGEMIDLER

Proteasehæmmere (PI)

atazanavir /ritonavir

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(UGT1A1-hæmning)

Dosisjustering af

raltegravir

ikke nødvendig.

tipranavir /ritonavir

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(UGT1A1-induktion)

Dosisjustering af

raltegravir

ikke nødvendig.

Non-nukleoside reverse transkriptasehæmmere (NNRTIer)

efavirenz

(raltegravir 400 mg enkeltdosis)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(UGT1A1-induktion)

Dosisjustering af

raltegravir

ikke nødvendig.

Nukleoside/tide reverse transkriptasehæmmere

etravirin

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(UGT1A1-induktion)

etravirin AUC ↑10%

etravirin C

↑17%

etravirin C

↑4%

Dosisjustering af

raltegravir

eller etravirin er ikke

nødvendig.

tenofovirdisoproxilfumarat

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

↑64%

(interaktionsmekanisme ukendt)

tenofovir AUC

tenofovir C

tenofovir C

↓23%

Dosisjustering af

raltegravir

eller tenofovirdisoproxilfumarat

er ikke nødvendig.

CCR5-hæmmere

maraviroc

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(interaktionsmekanisme ukendt)

maraviroc AUC

maraviroc C

maraviroc C

↓21%

Dosisjustering af

raltegravir

eller maraviroc er ikke

nødvendig.

Lægemidler i henhold til terapeutisk

område

Interaktion

(mekanisme, hvis kendt)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration

LÆGEMIDLER MOD HCV

NS3/4A-proteasehæmmere (PI)

boceprevir

(raltegravir 400 mg enkeltdosis)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(interaktionsmekanisme ukendt)

Dosisjustering af

raltegravir

eller boceprevir er ikke

nødvendig.

ANTIMIKROBIELLE LÆGEMIDLER

Svampemidler

rifampicin

(raltegravir 400 mg enkeltdosis)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(UGT1A1-induktion)

Rifampicin reducerer

raltegravirs

plasmakoncentration. Hvis

samtidig administration med

rifampicin er uundgåelig, kan

en dobbelt dosis

raltegravir

overvejes. (se pkt. 4.4).

SEDATIVA

midazolam

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

midazolam AUC

midazolam C

↑3%

Dosisjustering af

raltegravir

eller midazolam er ikke

nødvendig.

Disse resultater indikerer, at

raltegravir ikke inducerer eller

hæmmer CYP3A4, og

raltegravir forventes således

ikke at påvirke

farmakokinetikken af de

lægemidler, som er CYP3A4-

substrater.

Lægemidler i henhold til terapeutisk

område

Interaktion

(mekanisme, hvis kendt)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration

ANTACIDA INDEHOLDENDE METALKATIONER

antacidum med aluminium- og

magnesiumhydroxid

(raltegravir 400 mg to gange

dagligt)

raltegravir AUC

49 %

raltegravir C

12 t

63 %

raltegravir C

44 %

2 timer før raltegravir

raltegravir AUC

51 %

raltegravir C

12 t

56 %

raltegravir C

51 %

2 timer efter raltegravir

raltegravir AUC

30 %

raltegravir C

12 t

57 %

raltegravir C

24 %

6 timer før raltegravir

raltegravir AUC

13 %

raltegravir C

12 t

50 %

raltegravir C

10 %

6 timer efter raltegravir

raltegravir AUC

11 %

raltegravir C

12 t

49 %

raltegravir C

10 %

(kelation med metalkation)

Antacida med aluminium og

magnesium nedsætter

raltegravirs

plasmakoncentration.

Administration af

raltegravir

sammen med aluminium-

og/eller magnesiumholdige

antacida frarådes.

antacidum med calciumcarbonat

(raltegravir 400 mg to gange

dagligt)

raltegravir AUC

55 %

raltegravir C

12 t

32 %

raltegravir C

52 %

(kelation med metalkation)

Dosisjustering af

raltegravir

ikke nødvendig.

H

2

-BLOKKERE OG PROTONPUMPEHÆMMERE

omeprazol

(raltegravir 400 mg to gange

dagligt)

raltegravir AUC ↑ 37%

raltegravir C

↑ 24%

raltegravir C

↑ 51%

(øget opløselighed)

Dosisjustering af

raltegravir

ikke nødvendig.

famotidin

(raltegravir 400 mg to gange

dagligt)

raltegravir AUC ↑ 44 %

raltegravir C

12 t

↑ 6 %

raltegravir C

↑ 60 %

(øget opløselighed)

Dosisjustering af

raltegravir

ikke nødvendig.

HORMONEL ANTIKONCEPTION

Ethinylestradiol

Norelgestromin

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

Ethinylestradiol AUC

Ethinylestradiol C

Norelgestromin AUC

Norelgestromin C

Dosisjustering af

raltegravir

eller hormonelle

antikonceptionsmidler

(østrogen- og/eller

progesteronbaserede) er ikke

nødvendig.

Lægemidler i henhold til terapeutisk

område

Interaktion

(mekanisme, hvis kendt)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration

OPIOIDANALGETIKA

methadon

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

methadon AUC ↔

methadon C

Dosisjustering af

raltegravir

eller methadon er ikke

nødvendig.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Data fra anvendelse af raltegravir hos et begrænset antal gravide kvinder (mellem 300 og 1.000 i

første trimester) indikerer ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet af raltegravir 400 mg to

gange dagligt. Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Raltegravir 400 mg to

gange dagligt må kun anvendes under graviditet, hvis den forventede fordel opvejer den potentielle

risiko for fosteret.

Antiretroviralt graviditetsregister

Der er oprettet et antiretroviralt graviditetsregister med henblik på monitorering af maternelle/føtale

resultater fra patienter, der uforvarende har fået raltegravir under graviditeten. Læger opfordres til at

registrere patienterne i dette register.

Generelt ved beslutning om anvendelse af antiretrovirale lægemidler til behandling af hiv-infektion

hos gravide for dermed at reducere risikoen for vertikal overførsel af hiv til det nyfødte barn, bør data

både fra dyrestudier og klinisk erfaring hos gravide tages i betragtning for at kunne beskrive

sikkerheden for fostret.

Amning

Det er ukendt, om raltegravir/metabolitter udskilles i human mælk. De tilgængelige

farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyrestudier viser, at raltegravir/metabolitter udskilles i

mælk (se pkt. 5.3 for detaljer).

En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes.

Raltegravir må ikke anvendes under amning. Generelt anbefales det, at mødre med hiv ikke ammer

deres spædbørn for at undgå overførsel af hiv.

Fertilitet

Der er ikke set virkning på fertiliteten hos han- og hunrotter ved doser på op til 600 mg/kg/dag,

hvilket resulterede i en eksponering, der var 3 gange højere end eksponeringen ved den anbefalede

dosis til mennesker.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er blevet rapporteret om svimmelhed hos nogle patienter under behandling med regimer, der

indeholdt raltegravir. Svimmelhed kan påvirke patientens evne til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

I randomiserede kliniske studier blev raltegravir 400 mg administreret to gange dagligt i kombination

med faste regimer eller optimerede baggrundsbehandlingsregimer til behandlingsnaive (N=547) og

behandlingserfarne (N=462) voksne i op til 96 uger. Yderligere 531 behandlingsnaive voksne havde

fået raltegravir 1.200 mg en gang dagligt sammen med emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat i

op til 96 uger. Se pkt. 5.1.

De hyppigst rapporterede bivirkninger under behandling var hovedpine, kvalme og abdominalsmerter.

De hyppigst rapporterede alvorlige bivirkninger var immunreaktiveringssyndrom og udslæt.

Hyppigheden for seponering af raltegravir på grund af bivirkninger var 5% eller mindre i kliniske

studier.

Bivirkningen rabdomyolyse blev rapporteret med hyppigheden ikke almindelig i forbindelse med brug

af raltegravir 400 mg to gange dagligt efter markedsføring.

Bivirkningstabel

De kliniske bivirkninger, som investigatorerne anså for at være relateret til raltegravir (alene eller i

kombination med anden ART), samt bivirkninger opstået i forbindelse med brug efter markedsføring,

er nævnt nedenfor i henhold til systemorganklasse. Hyppighed er defineret som almindelig (≥1/100 til

<1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Raltegravir (alene eller i kombination med

anden ART)

Infektioner og parasitære

sygdomme

Ikke almindelig

Genital herpes, folliculitis, gastroenteritis, herpes

simplex, herpes virusinfektion, herpes zoster,

influenza, byld i lymfeknude, molluscum

contagiosum, nasofaryngitis, øvre luftvejsinfektion

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer (inkl.

cyster og polypper)

Ikke almindelig

Papillomer i huden

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Anæmi, jernmangelanæmi, smerter i lymfeknuder,

lymfadenopati, neutropeni, trombocytopeni

Immunsystemet

Ikke almindelig

Immunreaktiveringssyndrom,

lægemiddeloverfølsomhed, overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Ikke almindelig

Nedsat appetit

Kakeksi, diabetes mellitus, dyslipidæmi,

hyperkolesterolæmi, hyperglykæmi, hyperlipidæmi,

hyperfagi, øget appetit, polydipsi, unormal

fordeling af kropsfedt

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Raltegravir (alene eller i kombination med

anden ART)

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Ikke almindelig

Unormale drømme, insomni, mareridt, unormal

adfærd, depression

Mentale forstyrrelser, selvmordsforsøg, angst,

konfusion, forsænket stemningsleje, major

depression, afbrudt søvnmønster, ændret

stemningsleje, panikanfald, søvnforstyrrelser,

suicidale tanker, suicidal adfærd (især hos patienter

med psykisk sygdom i anamnesen)

Nervesystemet

Almindelig

Ikke almindelig

Svimmelhed, hovedpine, psykomotorisk

hyperaktivitet

Amnesi, karpaltunnelsyndrom, kognitiv

forstyrrelse, opmærksomhedsforstyrrelse, postural

svimmelhed, dysgeusi, hypersomnia, hypæstesi,

letargi, hukommelsessvækkelse, migræne, perifer

neuropati, paræstesi, døsighed,

spændingshovedpine, tremor, dårlig søvnkvalitet

Øjne

Ikke almindelig

Synssvækkelse

Øre og labyrint

Almindelig

Ikke almindelig

Vertigo

Tinnitus

Hjerte

Ikke almindelig

Palpitationer, sinusbradykardi, ventrikulære

ekstrasystoler

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Hedeture, hypertension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Ikke almindelig

Dysfoni, epistaxis, nasal kongestion,

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Ikke almindelig

Abdominal distention, abdominal smerte, diarré,

flatulens, kvalme, opkastning, dyspepsi

Gastritis, abdominale gener, øvre abdominal

smerte, abdominal ømhed, anorektale gener,

obstipation, mundtørhed, epigastrisk ubehag, erosiv

duodenit, eructatio, gastroøsofageal refluks,

gingivit, glossit, odynofagi, akut pankreatit, ulcus

pepticum, rektalblødning

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Hepatitis, leversteatose, alkoholisk hepatitis,

leversvigt

Hud og subkutane væv

Almindelig

Ikke almindelig

Udslæt

Akne, alopeci, akneiform dermatitis, tør hud,

erytem, tab af fedt i ansigtet, hyperhidrose,

lipoatrofi, erhvervet lipodystrofi, lipohypertrofi,

nattesved, prurigo, pruritus, generaliseret pruritus,

makuløst udslæt, makulopapuløst udslæt, kløende

udslæt, hudlæsioner, urticaria, xeroderma, Stevens-

Johnsons syndrom, lægemiddeludslæt med

eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Raltegravir (alene eller i kombination med

anden ART)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Ikke almindelig

Artralgi, artrit, rygsmerter, lændesmerter, smerter i

knogler, led og muskler, myalgi, nakkesmerter,

osteopeni, smerter i ekstremiteterne, tendinitis,

rabdomyolyse

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Nyresvigt, nefritis, nefrolitiasis, nykturi, nyrecyste,

nedsat nyrefunktion, tubulo-interstitiel nefritis

Det reproduktive system og

mammae

Ikke almindelig

Erektil dysfunktion, gynækomasti,

menopausesymptomer

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Ikke almindelig

Asteni, træthed, pyreksi

Gener i brystet, kuldegysninger, ansigtsødem, øget

fedtvæv, anspændthed, utilpashed, submandibulær

hævelse, perifere ødemer, smerter

Undersøgelser

Almindelig

Ikke almindelig

Øget ALAT, øget ASAT, atypiske lymfocytter,

øget mængde af triglycerider i blodet, stigning i

lipase, øget indhold af pancreasamylase i blodet

Reduceret absolut neutrofilværdi, forhøjet alkalisk

fosfatase, fald i albumin, forhøjet blodamylase,

forhøjet bilirubin i blodet, forhøjet kolesteroltal,

stigning i serumkreatinin, stigning i blodsukker,

stigning i karbamidkvælstof, forhøjet

kreatinfosfokinase, stigning i fasteblodsukker,

sukker i urinen, stigning i HDL, forhøjet

international normaliseret ratio (INR), stigning i

LDL, fald i antal blodplader, positiv test for røde

blodlegemer i urinen, øget abdominalomfang,

vægtøgning, fald i antal hvide blodlegemer.

Traumer, forgiftninger og

behandlingskomplikationer

Ikke almindelig

Uforsætlig overdosering

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Cancer blev rapporteret hos behandlingserfarne og behandlingsnaive patienter, som startede i

behandling med raltegravir sammen med andre antiretrovirale lægemidler. Type og hyppighed af de

specifikke cancerformer svarede til dem, som kan forventes i en yderst immundeficient population.

Risikoen for udvikling af cancer i disse studier var den samme i de grupper, som fik raltegravir og i de

grupper, der fik sammenligningspræparater.

Der blev observeret abnorme laboratorieværdier for kreatinkinase, grad 2-4, hos patienter, der blev

behandlet med raltegravir. Der er rapporteret om myopati og rabdomyolyse. Raltegravir bør anvendes

med forsigtighed hos patienter, der tidligere har haft myopati eller rabdomyolyse eller er

prædisponerede for det, inklusive andre lægemidler, der er associeret med disse tilstande (se pkt. 4.4).

Der har været rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos især patienter med generelt kendte

risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig eksponering for antiretroviral

kombinationsbehandling (CART). Frekvensen heraf er ukendt (se pkt. 4.4).

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser (såsom Graves’ sygdom og autoimmun hepatitis) er

også set; tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling

(se pkt. 4.4).

For hver af følgende kliniske bivirkninger var der mindst en alvorlig hændelse: genital herpes, anæmi,

immunreaktiveringssyndrom, depression, mentale forstyrrelser, selvmordsforsøg, gastritis, hepatitis,

nedsat nyrefunktion, accidentel overdosering.

I kliniske studier med behandlingserfarne patienter sås udslæt oftere, uanset kausalitet, ved

behandlingsregimer med raltegravir og darunavir end ved de regimer, der indeholdt raltegravir uden

darunavir eller darunavir uden raltegravir. Udslæt, som investigator anså for at være

lægemiddelrelateret, forekom med samme frekvens. Frekvensen af udslæt (af alle årsager), justeret i

forhold til eksponering, var henholdsvis 10,9; 4,2 og 3,8 pr. 100 patientår; og for lægemiddelrelateret

udslæt var den henholdsvis 2,4; 1,1 og 2,3 pr. 100 patientår. Sværhedsgraden af udslæt set i kliniske

studier var let til moderat og medførte ikke seponering af behandlingen (se pkt. 4.4).

Patienter koinficeret med hepatitis B- og/eller hepatitis C-virus

I kliniske studier var der 79 patienter koinficeret med hepatitis B, 84 koinficeret med med hepatitis C

og 8 patienter koinficeret med med hepatitis B og C, som blev behandlet med raltegravir i

kombination med andre lægemidler til hiv-1. Generelt var sikkerhedsprofilen for raltegravir hos

patienter med hepatitis B- og/eller hepatitis C-viruskoinfektion den samme som hos patienter uden

hepatitis B og/eller hepatitis C viruskoinfektion, selvom hyppigheden af uregelmæssigheder

vedrørende ASAT og ALAT var noget højere i undergruppen, der var koinficeret med hepatitis B-

og/eller hepatitis C-virus.

Abnorme laboratorieværdier af grad 2 eller højere hos behandlingserfarne patienter, som viser en

forværring af ASAT, ALAT eller totalbilirubin i forhold til baseline, forekom ved uge 96 hos

henholdsvis 29%, 34% og 13% af de koinficerede patienter, der fik raltegravir, sammenlignet med

henholdsvis 11%, 10% og 9% af alle andre patienter, der blev behandlet med raltegravir. Abnorme

laboratorieværdier af grad 2 eller højere hos behandlingsnaive patienter, som viser en forværring af

ASAT, ALAT eller totalbilirubin i forhold til baseline, forekom ved uge 240 hos henholdsvis 22%,

44% og 17% af de koinficerede patienter, der fik raltegravir, sammenlignet med henholdsvis 13%,

13% og 5% af alle andre patienter, der blev behandlet med raltegravir.

Pædiatrisk population

Børn og unge i alderen 2 til 18 år

Raltegravir er blevet undersøgt hos 126 antiretrovirale behandlingserfarne hiv-1-inficerede børn og

unge i alderen 2 til 18 år i kombination med andre antiretrovirale lægemidler i IMPAACT P1066 (se

pkt. 5.1 og 5.2). Af de 126 patienter fik 96 den anbefalede dosis raltegravir.

Hos disse 96 børn og unge var bivirkningernes frekvens, type og sværhedsgrad til og med uge 48 de

samme som set hos voksne patienter.

En patient fik lægemiddelrelaterede kliniske bivirkninger i form af psykomotorisk hyperaktivitet,

abnorm adfærd samt insomni af grad 3; en patient fik alvorligt lægemiddelrelateret allergisk udslæt af

grad 2.

En patient oplevede lægemiddelrelaterede abnorme laboratorieværdier, ASAT grad 4 og ALAT grad

3, som blev anset for alvorligt.

Spædbørn og småbørn i alderen 4 uger til under 2 år

Raltegravir er også blevet undersøgt hos 26 hiv-1-inficerede spædbørn og småbørn i alderen 4 uger til

under 2 år i kombination med andre antiretrovirale midler i IMPAACT P1066 (se pkt. 5.1 og 5.2).

Hos disse 26 spædbørn og småbørn var bivirkningernes frekvens, type og sværhedsgrad til og med

uge 48 de samme som set hos voksne patienter.

En patient fik alvorligt lægemiddelrelateret allergisk udslæt af grad 3, som medførte seponering af

behandlingen.

Hiv-1-eksponerede nyfødte

I IMPAACT P1110 (se pkt. 5.2) havde egnede spædbørn en gestationsalder på mindst 37 uger og

vejede mindst 2 kg. 16 nyfødte fik 2 doser ISENTRESS i løbet af de 2 første leveuger, og 26 nyfødte

fik 6 ugers daglig dosering. Alle blev fulgt i 24 uger. Der var ingen lægemiddelrelaterede kliniske

bivirkninger og tre lægemiddelrelaterede bivirkninger fundet i laboratorieundersøgelser (et tilfælde af

forbigående grad 4 neutropeni hos en forsøgsperson, der havde fået zidovudin som forebyggende

behandling til at forhindre overførsel af hiv-smitte fra mor til barn (PMTCT), og to tilfælde af

forhøjet bilirubin (en af hver, grad 1 og grad 2), som blev anset for at være ikke alvorlige og som ikke

påkrævede specifik behandling).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidler. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der findes ingen specifik information om behandling af overdosering i forbindelse med raltegravir.

I tilfælde af overdosering er det hensigtsmæssigt at anvende understøttende standardiserede

foranstaltninger, f.eks. fjerne uabsorberet lægemiddel fra mave-tarmkanalen, foretage klinisk

monitorering (inklusive elektrokardiogram) og igangsætte understøttende behandling, hvis dette er

nødvendigt. Det bør tages med i overvejelserne, at raltegravir til klinisk anvendelse er præsenteret

som kaliumsalt. Det vides ikke, i hvilken grad raltegravir er dialyserbart.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antivirale lægemidler til systemisk anvendelse, andre antivirale

lægemidler, ATC-kode: J05AX08

Virkningsmekanisme

Raltegravir er en hiv-integrasehæmmer af genomoverførsel, som virker mod humant immundefekt-

virus (hiv-1). Raltegravir hæmmer den katalytiske aktivitet af integrase, som er et hiv-kodet enzym,

der er nødvendig for viral replikation. Hæmning af integrase hindrer den kovalente insertion, eller

integration, af hiv-genomet i værtscellegenomet. Hiv-genomer, som ikke integrerer, kan ikke lede

produktionen af nye infektiøse viruspartikler, så integrationshæmning hindrer udbredelse af

virusinfektionen.

Antiviral aktivitet in vitro

Raltegravir i koncentrationer på 31 ± 20 nM resulterede i 95% hæmning (IC

) af hiv-1 replikation (i

forhold til en ubehandlet virusinficeret kultur) i humane T-lymfoide cellekulturer inficeret med

cellelinje-adapteret hiv-1 variant H9IIIB. Desuden hæmmede raltegravir den virale replikation i

kulturer af mitogenaktiverede mononukleære celler fra humant perifert blod inficeret med forskellige,

primære kliniske isolater af hiv-1, inklusive isolater fra 5 non-B subtyper, og isolater, som var

resistente over for reverse transkriptasehæmmere og proteasehæmmere. I en infektionstest i

enkeltserie hæmmede raltegravir infektion af 23 hiv-isolater, der repræsenterede 5 non-B-subtyper og

5 cirkulerende rekombinante former med IC

-værdier fra 5 til 12 nM.

Resistens

De fleste af de isolerede vira fra patienter, som ikke havde effekt af raltegravir, havde høj resistens

over for raltegravir, hvilket var et resultat af forekomsten af to eller flere mutationer i hiv-integrase.

De fleste havde en signaturmutation ved aminosyre 155 (N155 ændrede sig til H), aminosyre 148

(Q148 ændrede sig til H, K eller R) eller aminosyre 143 (Y143 ændrede sig til H, C eller R) sammen

med en eller flere andre integrasemutationer (f.eks. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I,

G163R, S230R). Signaturmutationerne reducerer den virale modtagelighed over for raltegravir og

tilføjelse af andre mutationer medfører en yderligere reduktion af raltegravirs modtagelighed.

Faktorer, som reducerede sandsynligheden for udvikling af resistens, omfattede et lavt viralt load ved

baseline samt brug af andre aktive antiretrovirale lægemidler. Mutationer, der fører til resistens over

for raltegravir, fører generelt også til resistens over for hiv-integrase genomoverførselshæmmeren

elvitegravir. Mutationer ved aminosyre 143 fører til større resistens over for raltegravir end

elvitegravir, og E92Q-mutationer fører til større resistens over for elvitegravir end raltegravir. Vira,

der skjuler en mutation ved aminosyre 148 sammen med en eller flere andre raltegravir

resistensmutationer, kan også medføre klinisk signifikant resistens over for dolutegravir.

Klinisk erfaring

Evidens for klinisk effekt af raltegravir blev baseret på analyserne af 96-ugers data fra to

randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede studier (BENCHMRK 1 og BENCHMRK 2,

Protokol 018 og 019) hos antiretrovirale behandlingserfarne hiv-1 inficerede voksne patienter samt

analysen fra 240-ugers data fra et randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret studie

(STARTMRK, Protokol 021) hos antiretrovirale behandlingsnaive hiv-1 inficerede voksne patienter.

Virkning

Behandlingserfarne voksne patienter

BENCHMRK 1 og BENCHMRK 2 (randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede

multicenterstudier) vurderede sikkerheden og den antiretrovirale aktivitet af raltegravir 400 mg to

gange dagligt versus placebo i en kombination med OBT hos hiv-inficerede patienter, i alderen 16 år

og ældre, der har dokumenteret resistens over for mindst ét lægemiddel i hver af de 3 klasser

(NRTIere, NNRTIere, PIere) af antiretroviral terapi. Før randomisering blev OBT valgt af investigator

på baggrund af patientens behandlingsanamnese, samt testning af genotypisk og fænotypisk

virusresistens ved baseline.

Patientdemografi (køn, alder og race) og karakteristika ved baseline var sammenlignelige for de

grupper, der fik raltegravir 400 mg to gange dagligt, og placebogrupperne. Patienterne havde tidligere

været eksponeret for gennemsnitligt 12 antiretrovirale lægemidler i gennemsnitligt 10 år. Der blev

anvendt gennemsnitligt 4 ARTer i OBT.

Resultater af uge 48- og 96-analyser

Holdbare resultater (uge 48 og uge 96) for patienter, der fik den anbefalede dosis raltegravir 400 mg

to gange dagligt, fra de poolede studier BENCHMRK 1 og BENCHMRK 2, fremgår af tabel 2.

Tabel 2

Effektresultater ved uge 48 og 96

BENCHMRK 1 og 2 - Poolet

48 uger

96 uger

Parameter

Raltegravir

400 mg to gange

dagligt + OBT

(N = 462)

Placebo +

OBT

(N = 237)

Raltegravir

400 mg to gange

dagligt + OBT

(N = 462)

Placebo +

OBT

(N = 237)

Procent hiv-RNA < 400 kopier/ml (95% CI)

Alle patienter

72 (68; 76)

37 (31; 44)

62 (57; 66)

28 (23; 34)

Karakteristika ved baseline

Hiv-RNA > 100.000 kopier/ml

62 (53; 69)

17 (9; 27)

53 (45; 61)

15 (8; 25)

≤ 100.000 kopier/ml

82 (77; 86)

49 (41; 58)

74 (69; 79)

39 (31;47)

CD4-celletal ≤ 50 celler/mm

61 (53; 69)

21 (13; 32)

51 (42; 60)

14 (7; 24)

> 50 og ≤ 200 celler/mm

80 (73; 85)

44 (33; 55)

70 (62; 77)

36 (25; 48)

> 200 celler/mm

83 (76; 89)

51 (39; 63)

78 (70; 85)

42 (30;55)

Sensitivitets-score (GSS)

52 (42; 61)

8 (3; 17)

46 (36; 56)

5 (1; 13)

81 (75; 87)

40 (30; 51)

76 (69; 83)

31 (22; 42)

2 og højere

84 (77; 89)

65 (52; 76)

71 (63; 78)

56 (43; 69)

Procent hiv-RNA < 50 kopier/ml (95% CI)

Alle patienter

62 (57; 67)

33 (27; 39)

57( 52; 62)

26 (21; 32)

Karakteristika ved baseline

Hiv-RNA > 100.000 kopier/ml

48 (40; 56)

16 (8; 26)

47 (39; 55)

13 (7; 23)

≤ 100.000 kopier/ml

73 (68; 78)

43 (35; 52)

70 (64; 75)

36 (28; 45)

CD4-celletal ≤ 50 celler/mm

50 (41; 58)

20 (12; 31)

50 (41; 58)

13 (6; 22)

> 50 og ≤ 200 celler/mm

67 (59; 74)

39 (28; 50)

65 (57; 72)

32 (22; 44)

> 200 celler/mm

76 (68; 83)

44 (32; 56)

71 (62; 78)

41 (29; 53)

Sensitivitets-score (GSS)

45 (35; 54)

3 (0; 11)

41 (32; 51)

5 (1; 13)

67 (59; 74)

37 (27; 48)

72 (64; 79)

28 (19; 39)

2 og højere

75 (68; 82)

59 (46; 71)

65 (56; 72)

53 (40; 66)

Gennemsnitlig ændring i CD4-celletal (95% CI), celler/mm

3

Alle patienter

109 (98; 121)

45 (32; 57)

123 (110; 137)

49 (35; 63)

Karakteristika ved baseline

Hiv-RNA > 100.000 kopier/ml

126 (107; 144)

36 (17; 55)

140 (115; 165)

40 (16; 65)

≤ 100.000 kopier/ml

100 (86; 115)

49 (33; 65)

114 (98; 131)

53 (36; 70)

CD4-celletal ≤ 50 celler/mm

121 (100; 142)

33 (18; 48)

130 (104; 156)

42 (17; 67)

> 50 og ≤ 200 celler/mm

104 (88; 119)

47 (28; 66)

123 (103; 144)

56 (34; 79)

> 200 celler/mm

104 (80; 129)

54 (24; 84)

117 (90; 143)

48 (23; 73)

Sensitivitets-score (GSS)

81 (55; 106)

11 (4; 26)

97 (70; 124)

15 (-0; 31)

113 (96; 130)

44 (24; 63)

132 (111; 154)

45 (24; 66)

2 og højere

125 (105; 144)

76 (48; 103)

134 (108; 159)

90 (57; 123)

Non-completer er lig med failure: Patienter, som stoppede før tid, beregnes derefter som failure. Antal patienter (%) med respons samt 95%

konfidensintervaller (CI) er opgivet.

Ved den prognostiske analyse blev virologisk svigt analyseret som "carry forward" for procent med henholdsvis < 400 og ≤ 50 kopier/ml. Til

opgørelsen af gennemsnitlige CD4-ændringer blev baseline-carry-forward anvendt ved analyse af virologisk svigt.

Den genotypiske sensitivitets-score (GSS) defineredes som det totale antal orale antiretrovirale behandlinger i OBT, for hvilke en patients virale isolat

viste genotypisk sensitivitet på baggrund af genotypisk resistenstest. Anvendelse af enfuvirtid i OBT til enfuvirtid-naive patienter blev beregnet som

et aktivt lægemiddel i OBT. På samme måde blev anvendelse af darunavir i OBT til darunavir-naive patienter beregnet som et aktivt lægemiddel i

OBT.

Raltegravir opnåede virologisk respons (med Non-Completer = Failure-analysen) for hiv-RNA

<50 kopier/ml hos 61,7% af patienterne ved uge 16, hos 62,1% ved uge 48 og hos 57,0% ved uge 96.

Nogle patienter oplevede viral rebound mellem uge 16 og uge 96. Faktorer, der er forbundet med

failure, omfatter høj viral belastning ved baseline og OBT, som ikke omfattede mindst ét potent aktivt

middel.

Skift til raltegravir

SWITCHMRK 1- og 2-studierne (Protokol 032 og 033) vurderede hiv-1-inficerede patienter, der fik

suppressiv (screening hiv-RNA <50 kopier/ml; stabilt regime >3 måneder) behandling med lopinavir

200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tabletter to gange dagligt plus mindst 2 nukleoside reverse

transkriptasehæmmere og randomiserede dem 1:1 til at fortsætte med lopinavir (+) ritonavir 2

tabletter to gange dagligt (n = henholdsvis 174 og 178) eller erstatte lopinavir (+) ritonavir med

raltegravir 400 mg to gange dagligt (n = henholdsvis 174 og 176). Patienter med virologisk svigt i

anamnesen blev ikke ekskluderet, og antallet af tidligere antiretrovirale behandlinger var ikke

begrænset.

Disse studier blev afsluttet efter analysen af primær effekt i uge 24, fordi de ikke kunne påvise non-

inferioritet for raltegravir i forhold til lopinavir (+) ritonavir. I begge studier i uge 24 blev hæmning af

hiv-RNA til under 50 kopier/ml opretholdt hos 84,4% af raltegravirgruppen versus 90,6% af lopinavir

(+) ritonavir-gruppen (non-completers = failure). Se pkt. 4.4 om nødvendigheden af at administrere

raltegravir sammen med to andre aktive lægemidler.

Behandlingsnaive voksne patienter

STARTMRK (randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret multicenterstudie) vurderede

sikkerhed og antiretroviral aktivitet af raltegravir 400 mg to gange dagligt versus efavirenz 600 mg

ved sengetid i en kombination med emtricitabin (+) tenofovirdisoproxilfumarat hos behandlingsnaive

hiv-inficerede patienter med hiv-RNA >5.000 kopier/ml. Randomisering blev stratificeret ved

screening af hiv-RNA-koncentrationen (≤50.000 kopier/ml og 50.000 kopier/ml) og ved hepatitis B-

eller C-status (positiv eller negativ).

Patientdemografi (køn, alder og race) og karakteristika ved baseline var sammenlignelige for den

gruppe, der fik raltegravir 400 mg to gange dagligt og gruppen, der fik efavirenz 600 mg ved sengetid.

Resultater af uge 48- og 240-analyserne

Med hensyn til det primære endepunkt var andelen af patienter, der opnåede hiv-RNA <50 kopier/ml i

uge 48, 241/280 (86,1%) i gruppen, der fik raltegravir, og 230/281 (81,9%) i gruppen, der fik

efavirenz. Behandlingsdifferencen (raltegravir – efavirenz) var 4,2% med associeret 95%

konfidensinterval (-1,9; 10,3), hvilket fastslog, at raltegravir er non-inferior til efavirenz (p-værdi for

non-inferioritet <0,001). Ved uge 240 var behandlingsdifferencen (raltegravir – efavirenz) 9,5% med

associeret 95% konfidensinterval (1,7; 17,3). Resultaterne fra STARTMRK ved uge 48 og uge 240

for patienter på den anbefalede dosis raltegravir på 400 mg to gange dagligt ses i tabel 3.

Tabel 3

Effektresultater ved uge 48 og 240

STARTMRK-studiet

48 uger

240 uger

Parameter

Raltegravir

400 mg to gange

dagligt

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

ved sengetid

(N = 282)

Raltegravir

400 mg to

gange dagligt

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

ved sengetid

(N = 282)

Procent hiv-RNA < 50 kopier/ml (95% CI)

Alle patienter

86 (81; 90)

82 (77; 86)

71 (65; 76)

61 (55; 67)

Karakteristika ved baseline

Hiv-RNA > 100.000 kopier/ml

91 (85; 95)

89 (83; 94)

70 (62; 77)

65 (56; 72)

≤ 100.000 kopier/ml

93 (86; 97)

89 (82; 94)

72 (64; 80)

58 (49; 66)

CD4-celletal ≤ 50 celler/mm

84 (64; 95)

86 (67; 96)

58 (37; 77)

77 (58; 90)

> 50 og ≤ 200 celler/mm

89 (81; 95)

86 (77; 92)

67 (57; 76)

60 (50; 69)

STARTMRK-studiet

48 uger

240 uger

Parameter

Raltegravir

400 mg to gange

dagligt

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

ved sengetid

(N = 282)

Raltegravir

400 mg to

gange dagligt

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

ved sengetid

(N = 282)

> 200 celler/mm

94 (89; 98)

92 (87; 96)

76 (68; 82)

60 (51; 68)

Virusundertype Clade B

90 (85; 94)

89 (83; 93)

71 (65; 77)

59 (52; 65)

Non-Clade B

96 (87; 100)

91 (78; 97)

68 (54; 79)

70 (54; 82)

Gennemsnitlig ændring af CD4-tal (95% CI), celler/mm

3

Alle patienter

189 (174; 204)

163 (148; 178)

374 (345; 403)

312 (284; 339)

Karakteristika ved baseline

Hiv-RNA > 100.000 kopier/ml

196 (174; 219)

192 (169; 214)

392 (350; 435)

329 (293; 364)

≤ 100.000 kopier/ml

180 (160; 200)

134 (115; 153)

350 (312; 388)

294 (251; 337)

CD4-celletal ≤ 50 celler/mm

170 (122; 218)

152 (123; 180)

304 (209; 399)

314 (242; 386)

> 50 og ≤ 200 celler/mm

193 (169; 217)

175 (151; 198)

413 (360; 465)

306 (264; 348)

> 200 celler/mm

190 (168; 212)

157 (134; 181)

358 (321; 395)

316 (272; 359)

Virusundertype Clade B

187 (170; 204)

164 (147; 181)

380 (346; 414)

303 (272; 333)

Non-Clade B

189 (153; 225)

156 (121; 190)

332 (275; 388)

329 (260; 398)

Non-completer er lig med failure: Patienter, som stoppede før tid, beregnes derefter som failure. Antal patienter (%) med respons samt 95%

konfidensinterval (CI) er opgivet.

Ved den prognostiske analyse blev virologisk svigt analyseret som "carry forward" for procent med henholdsvis < 50 og 400 kopier/ml. Til

opgørelsen af gennemsnitlige CD4-ændringer blev baseline-carry-forward anvendt ved analyse af virologisk svigt.

Noter: Analysen er baseret på alle tilgængelige data.

Raltegravir og efavirenz blev administreret sammen med emtricitabin (+) tenofovirdisoproxilfumarat.

Pædiatrisk population

Børn og unge i alderen 2 til 18 år

IMPAACT P1066 er et fase-I/II åbent, multicenterstudie til evaluering af raltegravirs

farmakokinetiske profil, sikkerhed, tolerabilitet samt effektivitet hos hiv-inficerede børn. I dette studie

deltog 126 behandlingserfarne børn og unge i alderen 2 til 18 år. Patienterne blev stratificeret i

forhold til alder, idet de unge blev inkluderet først og derefter de yngre børn. Patienterne fik enten 400

mg tabletten (de 6 til 18-årige) eller tyggetabletten (de 2 til under 12-årige). Raltegravir blev

administreret med optimeret baggrundsregime.

Den initiale dose finding-fase omfattede intensiv farmakokinetisk evaluering. Valg af dosis var

baseret på opnåelse af samme raltegravireksponering i plasma og dalkoncentration som set hos voksne

samt acceptabel sikkerhed på kort sigt. Efter valg af dosis blev flere patienter inkluderet mhp.

evaluering af sikkerhed på langt sigt, tolerabilitet samt effektivitet. Af de 126 patienter fik 96 den

anbefalede dosis raltegravir (se pkt. 4.2).

Tabel 4

Karakteristika ved baseline og effektresultater ved uge 24 og 48 fra IMPAACT P1066

(i alderen 2 til 18 år)

Parameter

Slutdosis population

N=96

Demografi

Alder (år), median [interval]

13 [2-18]

Køn: mand

Race

Hvid

Sort

Karakteristika ved baseline

Plasma hiv-1 RNA (log

kopier/ml), middelværdi [interval]

4,3 [2,7-6]

CD4-celletal (celler/mm

), median [interval]

481 [0-2361]

CD4-procent, median [interval]

23,3% [0-44]

Hiv-1 RNA >100.000 kopier/ml

CDC hiv-kategori B eller C

Tidligere antiretroviral behandling iht. klasse

NNRTI

Respons

Uge 24

Uge 48

Opnået ≥1 log

hiv-RNA fald ift. baseline eller

<400 kopier/ml

Opnået hiv-RNA <50 kopier/ml

Gennemsnitligt CD4-celletal (%) stigning ift. baseline

119 celler/mm

(3,8%)

156 celler/mm

(4,6%)

Spædbørn og småbørn i alderen 4 uger til under 2 år

I IMPAACT P1066 deltog også hiv-inficerede spædbørn og småbørn i alderen 4 uger til under 2 år,

som tidligere havde fået antiretroviral terapi enten som forebyggende behandling til at forhindre

overførsel af hiv-smitte fra mor til barn (PMTCT) og/eller som antiretroviral kombinationsterapi til

behandling af hiv-infektion. Raltegravir blev administreret som granulat til oral suspension uden

hensyntagen til mad i kombination med et optimeret baggrundsregime, som inkluderede lopinavir og

ritonavir hos to tredjedele af patienterne.

Tabel 5

Karakteristika ved baseline og effektresultater ved uge 24 og 48 fra IMPAACT P1066

(i alderen 4 år til under 2 år)

Parameter

N=26

Demografi

Alder (år), median [interval]

28 [4 -100]

Køn: mand

Race

Hvid

Sort

Karakteristika ved baseline

Plasma hiv-1 RNA (log

kopier/ml), middelværdi [interval]

5,7 [3,1-7]

CD4-celletal (celler/mm

), median [interval]

1.400 [131-3.648]

CD4-procent, median [interval]

18,6% [3,3–39,3]

Hiv-1 RNA >100.000 kopier/ml

CDC hiv-kategori B eller C

Tidligere antiretroviral behandling iht. klasse

NNRTI

NRTI

Respons

Uge 24

Uge 48

Opnået ≥1 log

hiv-RNA fald ift. baseline eller

<400 kopier/ml

Opnået hiv-RNA <50 kopier/ml

Gennemsnitligt CD4-celletal (%) stigning ift. baseline

500 celler/mm

(7,5%)

492 celler/mm

(7,8%)

Virologisk svigt

Uge 24

Uge 48

Patienter med manglende respons

Patienter med rebound

Antal patienter med tilgængelig genotype

En patient havde en mutation ved position 155.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Som vist hos raske, frivillige forsøgspersoner, der fik en enkelt oral dosis raltegravir under faste,

absorberes raltegravir hurtigt med t

på cirka 3 timer efter dosering. I dosisintervallet 100 mg-

1.600 mg øgede raltegravir AUC og C

proportionalt med dosis. I dosisintervallet 100 mg-800 mg

øgede raltegravir C

proportionalt med dosis, men dosisproportionaliteten var lidt mindre end for

dosisintervallet 100 mg-1.600 mg. Dosisproportionalitet er ikke klarlagt hos patienter.

Med dosering to gange dagligt opnåedes farmakokinetisk steady state hurtigt, cirka inden for de første

2 dage af doseringen. Der er kun beskeden eller ingen akkumulering i AUC og C

samt kun tegn på

let akkumulering i C

. Raltegravirs absolutte biotilgængelighed er ikke fastslået.

Raltegravir kan administreres med eller uden mad. Raltegravir blev administreret uden hensyntagen til

mad i de centrale sikkerheds- og effektstudier hos hiv-inficerede patienter. Administration af

raltegravir i multiple doser efter et måltid med moderat fedtindhold påvirkede ikke raltegravirs AUC i

klinisk relevant grad med en forhøjelse på 13% i forhold til faste. Raltegravirs C

var 66% højere, og

var 5% højere efter et måltid med moderat fedtindhold i forhold til faste. Administration af

raltegravir efter et måltid med højt fedtindhold øgede AUC og C

ca. 2 gange og øgede C

gange. Administration af raltegravir efter et fedtfattigt måltid reducerede AUC og C

henholdsvis 46% og 52%; C

var kun ubetydeligt ændret. Mad synes at øge den farmakokinetiske

variabilitet i forhold til faste.

Totalt blev der observeret betydelig variabilitet i raltegravirs farmakokinetik. For det observerede C

i BENCHMRK 1 og 2 var variationskoefficienten (CV) for den inter-individuelle variabilitet = 212%

og CV for den intra-individuelle variabilitet = 122%. Årsager til variabiliteten kan omfatte forskelle i

samtidig administration af mad og medicin.

Fordeling

Raltegravir er bundet ca. 83% bundet til det humane plasmaprotein i koncentrationsområdet 2-10 μM.

Raltegravir passerede uden besvær placenta hos rotter, men penetrerede ikke blod-hjernebarrieren i

væsentlig grad.

I to studier med hiv-1-inficerede patienter, som fik raltegravir 400 mg to gange dagligt, blev

raltegravir hurtigt påvist i cerebrospinalvæsken. I det ene studie (n = 18) var den gennemsnitlige

koncentration i cerebrospinalvæsken 5,8% (interval: 1 til 53,5%) af den tilsvarende

plasmakoncentration. I det andet studie (n = 16) var den gennemsnitlige koncentration i

cerebrospinalvæsken 3% (interval: 1 til 61%) af den tilsvarende plasmakoncentration. Disse

gennemsnitlige mængdeforhold er ca. 3-6 gange lavere end den frie fraktion af raltegravir i plasma.

Biotransformation og udskillelse

Den tilsyneladende terminale halveringstid for raltegravir er ca. 9 timer med en kortere

-fase

halveringstid (

1 time), der udgør det meste af AUC. Efter administration af en oral dosis

radiomærket raltegravir udskiltes henholdsvis cirka 51% og 32% af dosen i fæces og urin. I fæces var

kun raltegravir til stede, hvoraf størstedelen sandsynligvis stammer fra hydrolyse af raltegravir-

glucuronid udskilt i galden, som det sås i de prækliniske arter. To komponenter, nemlig raltegravir og

raltegravir-glucuronid, blev påvist i urinen og udgjorde henholdsvis cirka 9% og 23% af dosis. Den

største cirkulerende enhed var raltegravir, som repræsenterede cirka 70% af den samlede

radioaktivitet. Den resterende radioaktivitet i plasma udgjordes af raltegravir-glucuronid. Studier med

anvendelse af isoformselektive kemiske hæmmere og UDP-glucuronosyltransferaser (UGT) udtrykt

via cDNA viser, at UGT1A1 er det enzym, der hovedsageligt er ansvarligt for dannelsen af

raltegravir-glucuronid. Data indikerer således, at raltegravirs væsentligste clearance-mekanisme hos

mennesker er UGT1A1-medieret glucuronidering.

UGT1A1-polymorfisme

I en sammenligning af 30 forsøgspersoner med *28/*28 genotype med 27 forsøgspersoner med

vildtype genotype var den geometriske middelratio (90% CI) af AUC 1,41 (0,96; 2,09) og den

geometriske middelratio af C

var 1,91 (1,43; 2,55). Dosisjustering anses ikke for at være nødvendig

hos patienter med nedsat UGT1A1-aktivitet pga. genetisk polymorfisme.

Særlige populationer

Pædiatrisk population

Baseret på et sammenlignende formuleringsstudie hos raske voksne frivillige har tyggetabletten og

granulatet til oral suspension en højere oral biotilgængelighed sammenlignet med 400 mg tabletten. I

dette studie førte administration af tyggetabletten sammen med et måltid med højt fedtindhold til et

gennemsnitligt fald på 6% i AUC, 62% fald i C

og 188% stigning i C

sammenlignet med

administration under faste. Administration af tyggetabletten sammen med et måltid med højt

fedtindhold påvirker ikke raltegravirs farmakokinetik i klinisk betydningsfuld grad, og tyggetabletten

kan administreres uden hensyn til mad. Madens indvirkning på granulatet til oral suspension er ikke

undersøgt.

Tabel 6 viser de farmakokinetiske parametre for 400 mg tabletten , tyggetabletten og granulatet til

oral suspension ud fra kropsvægt.

Tabel 6

Raltegravirs farmakokinetiske parametre IMPAACT P1066 efter administration af doser i

pkt. 4.2 (eksklusive nyfødte)

Kropsvægt

Formulering

Dosis

N*

Geometrisk

middelværdi

(%CV†)

AUC

0-12t (

μMt)

Geometrisk

middelværdi

(%CV†)

C

12t

(nM)

≥25 kg

Filmovertrukken

tablet

400 mg to gange

dagligt

14,1 (121%)

233 (157%)

≥25 kg

Tyggetablet

Vægtbaseret dose-

ring

, se

doseringstabellerne

for tyggetabletten

22,1 (36%)

113 (80%)

11 til under

25 kg

Tyggetablet

Vægtbaseret dose-

ring

, se

doseringstabellerne

for tyggetabletten

18,6 (68%)

82 (123%)

3 til under

20 kg

Oral suspension

Vægtbaseret dose-

ring

, se

doseringstabellen for

granulat til oral

suspension

24,5 (43%)

113 (69%)

* Antal patienter med intensive farmakokinetiske resultater ved den anbefalede slutdosis.

Geometrisk variationskoefficient.

Ældre

Alder havde ingen klinisk relevant effekt på raltegravirs farmakokinetik hos raske forsøgspersoner og

patienter med hiv-1-infektion i den aldersgruppe, som blev undersøgt (19 til 84 år, med kun nogle få

personer over 65 år).

Køn, race og BMI

Der var ingen klinisk betydningsfulde farmakokinetiske forskelle på grund af køn, race eller BMI

(Body Mass Index) hos voksne.

Nedsat nyrefunktion

Renal clearance af uomdannet lægemiddel er en ubetydelig eliminationsvej. Hos voksne var der ingen

klinisk betydningsfulde farmakokinetiske forskelle mellem patienter med svært nedsat nyrefunktion

og raske personer (se pkt. 4.2). Da det ikke vides, i hvor høj grad raltegravir er dialyserbart, bør

dosering undgås før en dialysesession.

Nedsat leverfunktion

Ralteravir elimineres primært ved glucuronidering i leveren. Hos voksne var der ingen klinisk

betydningsfulde farmakokinetiske forskelle mellem patienter med moderat leverinsufficiens og raske

personer. Effekten af svær leverinsufficiens på raltegravirs farmakokinetik er ikke undersøgt (se

pkt. 4.2 og 4.4).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er udført præ-kliniske toksikologistudier, inklusive konventionelle studier af

sikkerhedsfarmakologien, gentagen dosistoksicitet, genotoksicitet, udviklingstoksicitet og juvenil

toksicitet med raltegravir hos mus, rotter, hunde og kaniner. Virkninger med eksponeringsniveauer,

der ligger tilstrækkeligt over de kliniske eksponeringsniveauer, tyder ikke på særlig fare for

mennesker.

Mutagenicitet

Der blev ikke observeret tegn på mutagenicitet eller genotoksicitet i in vitro-mikrobielle mutagentest

(Ames' test), in vitro-alkaliske elueringsbestemmelser for DNA-beskadigelse og in vitro- og in vivo-

kromosomafvigelsesstudier.

Karcinogenicitet

Et karcinogenicitetsstudie med raltegravir i mus viste ikke nogen potentiel karcinogenicitet. Ved det

højeste dosisniveau, 400 mg/kg/dag i hunmus og 250 mg/kg/dag i hanmus, var den systemiske

eksponering sammenlignelig med eksponeringen ved kliniske doser på 400 mg to gange dagligt. Hos

rotter blev der identificeret tumorer (planocellulært karcinom) i næsen/nasopharynx ved doser på 300

og 600 mg/kg/dag hos hunrotter og 300 mg/kg/dag hos hanrotter. Denne neoplasi kan være opstået ud

fra lokal aflejring og/eller aspiration af lægemiddelstoffet i næsens/nasopharynx slimhinder under

dosering via oral sonde og efterfølgende kronisk irritation og inflammation; dette er sandsynligvis af

begrænset relevans for den tilsigtede kliniske anvendelse. Ved NOAEL (No Observable Adverse

Effect Level) var den systemiske eksponering sammenlignelig med eksponeringen ved kliniske doser

på 400 mg to gange dagligt. Genotoksikologiske standardstudier til evaluering af mutagenicitet og

klastogenicitet var negative.

Udviklingstoksicitet

Raltegravir var ikke teratogent i studierne af udviklingstoksicitet hos rotter og kaniner. En lille

stigning i forekomsten af overtallige ribben, en variant i den normale udviklingsproces, blev set i

rottefostre fra moderdyr, der havde været eksponeret for raltegravir i doser, der var cirka 4,4 gange

højere end human eksponering ved den anbefalede humane dosis baseret på AUC

0-24t

. Der blev ikke

observeret indvirkning på udviklingen ved eksponering, der var 3,4 gange højere end human

eksponering ved den anbefalede humane dosis. Der blev ikke observeret lignende fund hos kaniner.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

- Mikrokrystallinsk cellulose

- Lactosemonohydrat

- Calciumphosphat, dibasisk, vandfrit

- Hypromellose 2208

- Poloxamer 407

- Natriumstearylfumarat

- Magnesiumstearat

Filmovertræk

- Polyvinylalkohol

- Titandioxid

- Polyethylenglycol 3350

- Talcum

- Rød jernoxid

- Sort jernoxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

30 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Højdensitetspolyethylen (HDPE) flaske med børnesikker polypropylenlukning.

Der findes to pakningsstørrelser: 1 flaske med 60 tabletter og en multipakning med 180 tabletter

(3 flasker med 60 tabletter i hver).

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/07/436/001

EU/1/07/436/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 20. december 2007

Dato for seneste fornyelse: 14. maj 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

ISENTRESS 600 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 600 mg raltegravir (som kalium).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver 600 mg tablet indeholder 5,72 mg lactose (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Gul, oval tablet, 19,1 mm x 9,7 mm x 6,1 mm, med MSD-virksomhedslogo og “242” præget på den

ene side og uden prægning på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

ISENTRESS 600 mg filmovertrukne tabletter er, i kombination med andre antiretrovirale lægemidler,

indiceret til behandling af infektion med humant immundefekt-virus (hiv-1) hos voksne og

pædiatriske patienter, som vejer mindst 40 kg (se pkt. 4.2, 4.4, 5.1 og 5.2).

4.2

Dosering og administration

Behandling bør initieres af en læge med erfaring i behandling af hiv-infektion.

Dosering

ISENTRESS bør anvendes i kombination med andre aktive antiretrovirale behandlinger (ARTer) (se

pkt. 4.4 og 5.1).

Voksne og pædiatrisk population

Hos voksne og pædiatriske patienter (som vejer mindst 40 kg) er den anbefalede dosering 1.200 mg

(to 600 mg tabletter) en gang dagligt til behandlingsnaive patienter eller til patienter, som var

virologisk supprimerede på et initialt regime med ISENTRESS 400 mg to gange dagligt.

Yderligere tilgængelige formuleringer og styrker

ISENTRESS fås også som en 400 mg tablet til anvendelse to gange dagligt til hiv-inficerede voksne

eller børn og unge, der vejer mindst 25 kg. 400 mg tabletten må ikke anvendes til at administrere

regimet med 1.200 mg en gang dagligt (se produktresuméet for 400 mg tabletten).

ISENTRESS fås også som tyggetablet og som granulat til oral suspension. Se produktresuméerne for

tyggetabletten og granulatet til oral suspension for yderligere oplysninger om dosering.

Raltegravirs sikkerhed og virkning hos for tidligt fødte børn (gestationsalder <37 uger) og nyfødte

med lav fødselsvægt (<2.000 g) er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data for denne population, og

der kan ikke gives doseringsanbefalinger.

Maksimal dosis for tyggetabletten er 300 mg to gange dagligt. Da formuleringerne har forskellige

farmakokinetiske profiler, bør hverken tyggetabletterne eller granulatet til oral suspension erstatte

400 mg tabletten eller 600 mg tabletten (se pkt. 5.2). Tyggetabletterne og granulatet til oral

suspension er ikke undersøgt hos hiv-inficerede unge (12-18 år) eller voksne.

Ældre

Der foreligger kun begrænset information om brugen af raltegravir til ældre patienter (se pkt. 5.2).

ISENTRESS bør derfor anvendes med forsigtighed til denne patientgruppe.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Raltegravirs

sikkerhed og virkning er ikke klarlagt hos patienter med svær tilgrundliggende leversygdom. Derfor

bør ISENTRESS anvendes med forsigtighed hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4

og 5.2).

Pædiatrisk population

ISENTRESS 600 mg filmovertrukne tabletter må ikke anvendes til børn, der vejer under 40 kg.

Administration

Oral anvendelse.

ISENTRESS 600 mg tabletter kan administreres med eller uden mad som en dosis på 1.200 mg en

gang dagligt.

Tabletterne må ikke tygges, knuses eller deles på grund af forventede ændringer i den

farmakokinetiske profil.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Patienterne bør informeres om, at antiretroviral behandling hverken kan helbrede hiv eller er bevist at

kunne forhindre overførsel af hiv til andre via blod. Selvom effektiv viral suppression med

antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en

residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge

overførsel i overensstemmelse med nationale retningslinjer.

Raltegravir har en relativt lav genetisk barriere mod resistens. Derfor bør raltegravir, når det er muligt,

administreres sammen med to andre aktive ARTer for at minimere potentialet for virologisk svigt og

udvikling af resistens (se pkt. 5.1).

Ved behandling af naive patienter er anvendelse af raltegravir, på basis af kliniske studiedata,

begrænset til anvendelse i kombination med to NRTIer (emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat).

Depression

Der er rapporteret om depression, herunder selvmordstanker og -adfærd, især hos patienter med

depression eller psykisk sygdom i anamnesen. Forsigtighed bør udvises hos patienter med depression

eller psykisk sygdom i anamnesen.

Nedsat leverfunktion

Raltegravirs sikkerhed og virkning er ikke klarlagt hos patienter med svær tilgrundliggende

leversygdom. Derfor bør raltegravir anvendes med forsigtighed hos patienter med svært nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).

Patienter med leverdysfunktion, herunder kronisk hepatitis, har øget hyppighed af unormal

leverfunktion under den antiretrovirale kombinationsbehandling og bør monitoreres i henhold til

gældende praksis. Hvis der er tegn på forværring af leversygdommen hos disse patienter, bør det

overvejes at afbryde eller stoppe behandlingen.

Patienter med kronisk hepatitis B eller C, der har fået antiretroviral kombinationsbehandling, har

større risiko for at få svære og potentielt letale leverbivirkninger.

Osteonekrose

Selvom ætiologien anses for at være multifaktoriel (inklusive kortikosteroid anvendelse,

alkoholforbrug, svær immunsuppression, højere BMI), er tilfælde af osteonekrose blevet observeret

især blandt patienter med fremskreden hiv-sygdom og/eller langvarig eksponering for antiretroviral

kombinationsbehandling. Patienterne bør tilrådes at søge lægehjælp ved ledsmerter, ledstivhed eller

bevægelsesbesvær.

Immunreaktiveringssyndrom

Blandt hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af

antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske

eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller

forværring af symptomerne. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første uger eller

måneder efter initiering af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede

og/eller fokale mycobakterielle infektioner og pneumoni forårsaget af pneumocystis jiroveci (tidligere

kendt som pneumocystis carinii). Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes, og behandling

initieres efter behov.

Autoimmune lidelser (såsom Graves’ sygdom og autoimmun hepatitis) er også rapporteret at

forekomme i forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være

mange måneder efter initiering af behandling.

Atazanavir

Administration af raltegravir 1.200 mg en gang dagligt sammen med atazanavir medførte øget

plasmakoncentration af raltegravir. Derfor frarådes samtidig administration (se pkt. 4.5).

Tipranavir/ritonavir

Administration af raltegravir 1.200 mg en gang dagligt sammen med tipranavir/ritonavir kan medføre

nedsat dalkoncentration af raltegravir i plasma. Derfor frarådes samtidig administration (se pkt. 4.5).

Antacida

Administration af raltegravir 1.200 mg en gang dagligt sammen med calciumcarbonat- og

aluminium/magnesiumholdige antacida medførte nedsat plasmakoncentration af raltegravir. Derfor

frarådes samtidig administration (se pkt. 4.5).

Stærke inducere af lægemiddelmetaboliserende enzymer

Stærke inducere af lægemiddelmetaboliserende enzymer (f.eks. rifampicin) er ikke undersøgt sammen

med raltegravir 1.200 mg en gang dagligt, men kan medføre nedsat dalkoncentration af raltegravir i

plasma. Administration sammen med raltegravir 1.200 mg en gang dagligt frarådes derfor.

Myopati og rabdomyolyse

Myopati og rabdomyolyse har været rapporteret. Anvendes med forsigtighed hos patienter, der

tidligere har haft myopati eller rabdomyolyse eller er prædisponerede herfor, inklusive andre

lægemidler, der er associeret med disse tilstande (se pkt. 4.8).

Alvorlige hud- og overfølsomhedsreaktioner

Alvorlige, potentielt livstruende og letale hudreaktioner, herunder tilfælde af Stevens-Johnsons

syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, er rapporteret hos patienter, der tager raltegravir, i de fleste

tilfælde sammen med andre lægemidler, der associeres med disse reaktioner. Der er også rapporteret

om overfølsomhedsreaktioner, som var karakteriseret ved udslæt, konstitutionelle fund og nogle gange

organdysfunktion inklusive leversvigt. Raltegravir og andre mistænkte lægemidler skal seponeres

omgående, hvis der opstår tegn eller symptomer på alvorlige hud- eller overfølsomhedsreaktioner

(inklusive, men ikke begrænset til, alvorligt udslæt eller udslæt med feber, generel utilpashed,

træthed, muskel- eller ledsmerter, blærer, sår i munden, konjunktivitis, ansigtsødem, hepatitis,

eosinofili, angioødem). Klinisk status inklusive leveraminotransferaser bør monitoreres og

hensigtsmæssig behandling initieres. Forhalet seponering af raltegravir eller andre mistænkte

lægemidler efter optræden af alvorligt udslæt kan resultere i en livstruende reaktion.

Udslæt

Udslæt forekom hyppigere hos behandlingserfarne patienter, der fik behandlingsregimer med

raltegravir og darunavir, end hos patienter, der fik raltegravir uden darunavir eller darunavir uden

raltegravir (se pkt. 4.8).

Lactose

ISENTRESS filmovertrukne tabletter indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med

arvelig galactoseintolerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller

glucose/galactose malabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

In vitro er raltegravir en svag hæmmer af organisk anion-transportør (OAT) 1 (IC

-værdi på 109 µM)

og OAT3 (IC

-værdi på 18,8 µM). Det anbefales at udvise forsigtighed, når raltegravir 1.200 mg en

gang dagligt administreres sammen med følsomme OAT1- og/eller OAT3-substrater.

In vitro-studier indikerer, at raltegravir ikke er et substrat for CYP-enzymer, ikke hæmmer CYP1A2,

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A, ikke hæmmer UDP-

glucuronosyltransferaserne (UGTerne) 1A1 og 2B7, ikke inducerer CYP3A4, og ikke er en hæmmer

af P-glykoprotein (P-gp), brystcancer-resistent protein (BCRP), organiske anion-transporterende

polypeptider (OATP) 1B1, OATP1B3, organiske kation-transportører (OCT)1 og OCT2 eller

multidrug- og toksin-ekstrusionsproteiner (MATE)1 og MATE2-K. Baseret på disse data forventes

raltegravir ikke at påvirke farmakokinetikken af lægemidler, der er substrater for disse enzymer eller

transportører.

Baseret på in vitro- og in vivo-studier elimineres raltegravir hovedsageligt ved metabolisme via

UGT1A1-medieret glucuronidering.

Der er observeret betydelig inter- og intra-individuel variabilitet i raltegravirs farmakokinetik.

Raltegravirs virkning på andre lægemidlers farmakokinetik

I lægemiddelinteraktionsstudier med raltegravir 400 mg to gange dagligt havde raltegravir ingen

klinisk relevant virkning på farmakokinetikken af etravirin, maraviroc, tenofovirdisoproxilfumarat,

hormonel kontraception, methadon, midazolam eller boceprevir. Disse resultater kan udvides til

raltegravir 1.200 mg en gang dagligt, og dosisjustering er ikke nødvendig for disse lægemidler.

I nogle studier medførte samtidig administration af raltegravir 400 mg tabletter to gange dagligt og

darunavir et beskedent, men klinisk insignifikant fald i darunavirs plasmakoncentration. På basis af

omfanget af den virkning, der er set med raltegravir 400 mg tabletter to gange dagligt, forventes det,

at indvirkningen af raltegravir 1.200 mg en gang dagligt på darunavirs plasmakoncentration

sandsynligvis ikke er klinisk relevant.

Andre lægemidlers virkning på raltegravirs farmakokinetik

Inducere af lægemiddelmetaboliserende enzymer

Indvirkningen af lægemidler, som er stærke inducere af UGT1A1 såsom rifampicin, på raltegravir

1.200 mg en gang dagligt er ukendt, men samtidig administration vil sandsynligvis nedsætte

raltegravirs dalkoncentration på basis af reduktionen i dalkoncentration, der blev observeret med

raltegravir 400 mg to gange dagligt. Derfor frarådes administration sammen med raltegravir 1.200 mg

en gang dagligt. Indvirkningen af andre stærke inducere af lægemiddelmetaboliserende enzymer,

såsom phenytoin og phenobarbital, på UGT1A1 er ukendt. Derfor frarådes administration sammen

med raltegravir 1.200 mg en gang dagligt. I lægemiddelinteraktionsstudier havde efavirenz ikke en

klinisk relevant virkning på farmakokinetikken for raltegravir 1.200 mg en gang dagligt. Derfor kan

andre mindre potente inducere (f.eks. efavirenz, nevirapin, rifabutin, glukokortikoider, perikon,

pioglitazon) anvendes sammen med den anbefalede dosis raltegravir.

UGT1A1-hæmmere

Administration af atazanavir sammen med raltegravir 1.200 mg en gang dagligt øgede raltegravirs

plasmakoncentration signifikant. Derfor frarådes administration af raltegravir 1.200 mg en gang

dagligt sammen med atazanavir.

Antacida

Administration af raltegravir 1.200 mg en gang dagligt sammen med aluminium/magnesium- og

calciumcarbonatholdige antacida vil sandsynligvis medføre klinisk relevant reduktion i raltegravirs

dalkoncentration i plasma. På basis af disse resultater frarådes administration af

aluminium/magnesium- og calciumcarbonatholdige antacida sammen med raltegravir 1.200 mg en

gang dagligt.

Lægemidler, der øger gastrisk pH

Farmakokinetisk populationsanalyse fra ONCEMRK (Protokol 292) viste, at administration af

raltegravir 1.200 mg en gang dagligt sammen med protonpumpehæmmere eller H

-blokkere ikke

medførte statistisk signifikante ændringer i raltegravirs farmakokinetik. Der blev opnået

sammenlignelige resultater for virkning og sikkerhed både med og uden disse lægemidler, der ændrer

gastrisk pH. På basis af disse data kan protonpumpehæmmere og H

-blokkere administreres sammen

med raltegravir 1.200 mg en gang dagligt.

Yderligere forhold, som skal tages i betragtning

Der er ikke udført studier, der evaluerer lægemiddelinteraktionen for ritonavir, tipranavir/ritonavir,

boceprevir eller etravirin med raltegravir 1.200 mg (2 x 600 mg) en gang dagligt. Mens ændringen i

eksponering for raltegravir ved raltegravir 400 mg to gange dagligt frembragt af ritonavir, boceprevir

eller etravirin var lille, var indvirkningen af tipranavir/ritonavir større (GMR C

=0,45, GMR

AUC=0,76). Administration af raltegravir 1.200 mg en gang dagligt sammen med tipranavir/ritonavir

frarådes.

Tidligere studier med raltegravir 400 mg to gange dagligt viste, at samtidig administration af

tenofovirdisoproxilfumarat (en komponent af emtricitabin/tenofovirdisaproxilfumarat) øgede

eksponeringen for raltegravir. Emtricitabin/tenofovirdisaproxilfumarat blev påvist at øge

biotilgængeligheden af raltegravir 1,200 mg en gang dagligt med 12%. Indvirkningen var dog ikke

klinisk relevant. Derfor er administration af emtricitabin/tenofovirdisaproxilfumarat sammen med

raltegravir 1.200 mg en gang dagligt tilladt.

Alle interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Omfattende lægemiddelinteraktionsstudier er udført med raltegravir 400 mg to gange dagligt, og et

begrænset antal lægemiddelinteraktionsstudier er udført med raltegravir 1.200 mg en gang dagligt.

Tabel 1 viser alle tilgængelige data fra interaktionsstudier sammen med anbefalinger vedrørende

samtidig administration.

Tabel 1

Farmakokinetiske interaktionsdata

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

(mekanisme, hvis kendt)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration

ANTIRETROVIRALE LÆGEMIDLER

Proteasehæmmere (PI)

atazanavir /ritonavir

(raltegravir 400 mg to gange

dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(UGT1A1-hæmning)

Dosisjustering af raltegravir

(400 mg to gange dagligt)

er ikke nødvendig.

atazanavir

(raltegravir 1.200 mg

enkeltdosis)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(UGT1A1-hæmning)

Administration sammen

med raltegravir (1.200 mg

en gang dagligt) frarådes.

tipranavir /ritonavir

(raltegravir 400 mg to gange

dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(UGT1A1-induktion)

Dosisjustering af raltegravir

(400 mg to gange dagligt)

er ikke nødvendig.

Ekstrapoleret fra studiet med 400 mg

to gange dagligt

Administration sammen

med raltegravir (1.200 mg

en gang dagligt) frarådes.

Non-nukleoside reverse transkriptasehæmmere (NNRTIer)

efavirenz

(raltegravir 400 mg enkeltdosis)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(UGT1A1-induktion)

Dosisjustering af raltegravir

(400 mg to gange dagligt og

1.200 mg en gang dagligt)

er ikke nødvendig.

efavirenz

(raltegravir 1.200 mg

enkeltdosis)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(UGT1A1-induktion)

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

(mekanisme, hvis kendt)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration

etravirin

(raltegravir 400 mg to gange

dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(UGT1A1-induktion)

etravirin AUC

etravirin C

etravirin C

Dosisjustering af raltegravir

(400 mg to gange dagligt og

1.200 mg en gang dagligt)

eller etravirin er ikke

nødvendig.

Nukleoside/tide reverse transkriptasehæmmere

tenofovirdisoproxilfumarat

(raltegravir 400 mg to gange

dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

↑ 64%

(interaktionsmekanisme ukendt)

tenofovir AUC

tenofovir C

tenofovir C

↓ 23%

Dosisjustering af raltegravir

(400 mg to gange dagligt og

1.200 mg en gang dagligt)

eller

tenofovirdisoproxilfumarat

er ikke nødvendig.

emtricitabin og

tenofovirdisoproxilfumarat

(raltegravir 1.200 mg

(2 x 600 mg) en gang dagligt)

Farmakokinetisk populationsanalyse

viste, at indvirkningen af

emtricitabin/tenofovirdisaproxilfumarat

på raltegravirs farmakokinetik var

minimal (stigning på 12% i relativ

biotilgængelighed), og den var ikke

statistisk eller klinisk signifikant.

(interaktionsmekanisme ukendt)

CCR5-hæmmere

maraviroc

(raltegravir 400 mg to gange

dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(interaktionsmekanisme ukendt)

maraviroc AUC

maraviroc C

maraviroc C

↓ 21%

Dosisjustering af raltegravir

(400 mg to gange dagligt og

1.200 mg en gang dagligt)

eller maraviroc er ikke

nødvendig.

LÆGEMIDLER MOD HCV

NS3/4A-proteasehæmmere (PI)

boceprevir

(raltegravir 400 mg enkeltdosis)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(interaktionsmekanisme ukendt)

Dosisjustering af raltegravir

(400 mg to gange dagligt og

1.200 mg en gang dagligt)

eller boceprevir er ikke

nødvendig.

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

(mekanisme, hvis kendt)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration

ANTIMIKROBIELLE LÆGEMIDLER

Svampemidler

rifampicin

(raltegravir 400 mg enkeltdosis)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(UGT1A1-induktion)

Rifampicin reducerer

raltegravirs

plasmakoncentration. Hvis

samtidig administration

med rifampicin er

uundgåelig, kan en dobbelt

dosis raltegravir (400 mg to

gange dagligt) overvejes.

Ekstrapoleret fra studiet med 400 mg

to gange dagligt

Administration sammen

med raltegravir (1.200 mg

en gang dagligt) frarådes.

SEDATIVA

midazolam

(raltegravir 400 mg to gange

dagligt)

midazolam AUC

midazolam C

↑ 3%

Dosisjustering af raltegravir

(400 mg to gange dagligt og

1.200 mg en gang dagligt)

eller midazolam er ikke

nødvendig.

Disse resultater indikerer, at

raltegravir ikke inducerer

eller hæmmer CYP3A4, og

raltegravir forventes således

ikke at påvirke

farmakokinetikken af de

lægemidler, som er

CYP3A4-substrater.

ANTACIDA INDEHOLDENDE METALKATIONER

antacidum med aluminium- og

magnesiumhydroxid

(raltegravir 400 mg to gange

dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

2 timer før raltegravir

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

2 timer efter raltegravir

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

6 timer før raltegravir

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

6 timer efter raltegravir

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(kelation med metalkation)

Antacida med aluminium

og magnesium nedsætter

raltegravirs

plasmakoncentration.

Administration af

raltegravir (400 mg to

gange dagligt og 1.200 mg

en gang dagligt) sammen

med aluminium- og/eller

magnesiumholdige antacida

frarådes.

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

(mekanisme, hvis kendt)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration

antacidum med aluminium- og

magnesiumhydroxid

(raltegravir 1.200 mg

enkeltdosis)

12 timer efter raltegravir

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(kelation med metalion)

antacidum med

calciumcarbonat

(raltegravir 400 mg to gange

dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(kelation med metalkation)

Dosisjustering af raltegravir

(400 mg to gange dagligt)

er ikke nødvendig.

antacidum med

calciumcarbonat

(raltegravir 1.200 mg

enkeltdosis)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

12 timer efter raltegravir

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

kelation med metalion

Administration sammen

med raltegravir (1.200 mg

en gang dagligt) frarådes.

H

2

-BLOKKERE OG PROTONPUMPEHÆMMERE

omeprazol

(raltegravir 400 mg to gange

dagligt)

raltegravir AUC ↑ 37%

raltegravir C

↑ 24%

raltegravir C

↑ 51%

(øget opløselighed)

Dosisjustering af raltegravir

(400 mg to gange dagligt og

1.200 mg en gang dagligt)

er ikke nødvendig.

famotidin

(raltegravir 400 mg to gange

dagligt)

raltegravir AUC ↑ 44%

raltegravir C

↑ 6%

raltegravir C

↑ 60%

(øget opløselighed)

lægemidler, der ændrer

gastrisk pH

protonpumpehæmmere (f.eks.

omeprazol), H

-blokkere (f.eks.

famotidin, ranitidin, cimitedin)

(raltegravir 1.200 mg)

Farmakokinetisk populationsanalyse

viste, at indvirkningen af lægemidler,

der ændrer gastrisk pH, på raltegravirs

farmakokinetik var minimal (fald på

8,8% i relativ biotilgængelighed), og

den var ikke statistisk eller klinisk

signifikant.

(øget opløselighed af lægemiddel)

HORMONEL ANTIKONCEPTION

Ethinylestradiol

Norelgestromin

(raltegravir 400 mg to gange

dagligt)

Ethinylestradiol AUC

Ethinylestradiol C

↑ 6%

Norelgestromin AUC ↑ 14%

Norelgestromin C

↑ 29%

Dosisjustering af raltegravir

(400 mg to gange dagligt og

1.200 mg en gang dagligt)

eller hormonelle

antikonceptionsmidler

(østrogen- og/eller

progesteronbaserede) er

ikke nødvendig.

Lægemidler i henhold til

terapeutisk område

Interaktion

(mekanisme, hvis kendt)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration

OPIOIDANALGETIKA

methadon

(raltegravir 400 mg to gange

dagligt)

methadon AUC ↔

methadon C

Dosisjustering af raltegravir

(400 mg to gange dagligt

eller 1.200 mg en gang

dagligt) eller methadon er

ikke nødvendig.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen data for anvendelse af raltegravir 1.200 mg en gang dagligt til gravide kvinder. Data fra

anvendelse af raltegravir hos et begrænset antal gravide kvinder (mellem 300 og 1.000 i første

trimester) indikerer ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet af raltegravir 400 mg to gange

dagligt. Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Raltegravir 1.200 mg frarådes

under graviditet.

Antiretroviralt graviditetsregister

Der er oprettet et antiretroviralt graviditetsregister med henblik på monitorering af maternelle/føtale

resultater fra patienter, der uforvarende har fået raltegravir under graviditeten. Læger opfordres til at

registrere patienterne i dette register.

Generelt ved beslutning om anvendelse af antiretrovirale lægemidler til behandling af hiv-infektion

hos gravide for dermed at reducere risikoen for vertikal overførsel af hiv til det nyfødte barn, bør data

både fra dyrestudier og klinisk erfaring hos gravide tages i betragtning for at kunne beskrive

sikkerheden for fostret.

Amning

Det er ukendt, om raltegravir/metabolitter udskilles i human mælk. De tilgængelige

farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyrestudier viser, at raltegravir/metabolitter udskilles i

mælk (se pkt. 5.3 for detaljer).

En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes.

Raltegravir må ikke anvendes under amning. Generelt anbefales det, at mødre med hiv ikke ammer

deres spædbørn for at undgå overførsel af hiv.

Fertilitet

Der er ikke set virkning på fertiliteten hos han- og hunrotter ved doser på op til 600 mg/kg/dag,

hvilket resulterede i en eksponering, der var 3 gange højere end eksponeringen ved den anbefalede

dosis til mennesker.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er blevet rapporteret om svimmelhed hos nogle patienter under behandling med regimer, der

indeholdt raltegravir. Svimmelhed kan påvirke patientens evne til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

I randomiserede kliniske studier blev raltegravir 400 mg administreret to gange dagligt i kombination

med faste regimer eller optimerede baggrundsbehandlingsregimer til behandlingsnaive (N=547) og

behandlingserfarne (N=462) voksne i op til 96 uger. Yderligere 531 behandlingsnaive voksne havde

fået raltegravir 1.200 mg en gang dagligt sammen med emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat i

op til 96 uger. Se pkt. 5.1.

De hyppigst rapporterede bivirkninger under behandlingen var hovedpine, kvalme og

abdominalsmerter. De hyppigst rapporterede alvorlige bivirkninger var immunreaktiveringssyndrom

og udslæt. Hyppigheden for seponering af raltegravir på grund af bivirkninger var 5% eller mindre i

kliniske studier.

Bivirkningen rabdomyolyse blev rapporteret med hyppigheden ikke almindelig i forbindelse med brug

af raltegravir 400 mg to gange dagligt efter markedsføring.

Bivirkningstabel

De kliniske bivirkninger, som investigatorerne anså for at være relateret til raltegravir (alene eller i

kombination med anden ART), samt bivirkninger opstået i forbindelse med brug efter markedsføring,

er nævnt nedenfor i henhold til systemorganklasse. Hyppighed er defineret som almindelig (≥1/100 til

<1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Raltegravir (alene eller i kombination med

anden ART)

Infektioner og parasitære

sygdomme

Ikke almindelig

Genital herpes, folliculitis, gastroenteritis,

herpes simplex, herpes virusinfektion, herpes

zoster, influenza, byld i lymfeknude, molluscum

contagiosum, nasofaryngitis, øvre

luftvejsinfektion

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer (inkl.

cyster og polypper)

Ikke almindelig

Papillomer i huden

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Anæmi, jernmangelanæmi, smerter i

lymfeknuder, lymfadenopati, neutropeni,

trombocytopeni

Immunsystemet

Ikke almindelig

Immunreaktiveringssyndrom,

lægemiddeloverfølsomhed, overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Nedsat appetit

Ikke almindelig

Kakeksi, diabetes mellitus, dyslipidæmi,

hyperkolesterolæmi, hyperglykæmi,

hyperlipidæmi, hyperfagi, øget appetit,

polydipsi, unormal fordeling af kropsfedt

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Unormale drømme, insomni, mareridt, unormal

adfærd, depression

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Raltegravir (alene eller i kombination med

anden ART)

Ikke almindelig

Mentale forstyrrelser, selvmordsforsøg, angst,

konfusion, forsænket stemningsleje, major

depression, afbrudt søvnmønster, ændret

stemningsleje, panikanfald, søvnforstyrrelser,

suicidale tanker, suicidal adfærd (især hos

patienter med psykisk sygdom i anamnesen)

Nervesystemet

Almindelig

Ikke almindelig

Svimmelhed, hovedpine, psykomotorisk

hyperaktivitet

Amnesi, karpaltunnelsyndrom, kognitiv

forstyrrelse, opmærksomhedsforstyrrelse,

postural svimmelhed, dysgeusi, hypersomnia,

hypæstesi, letargi, hukommelsessvækkelse,

migræne, perifer neuropati, paræstesi, døsighed,

spændingshovedpine, tremor, dårlig

søvnkvalitet

Øjne

Ikke almindelig

Synssvækkelse

Øre og labyrint

Almindelig

Ikke almindelig

Vertigo

Tinnitus

Hjerte

Ikke almindelig

Palpitationer, sinusbradykardi, ventrikulære

ekstrasystoler

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Hedeture, hypertension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Ikke almindelig

Dysfoni, epistaxis, nasal kongestion

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Ikke almindelig

Abdominal distention, abdominal smerte,

diarré, flatulens, kvalme, opkastning, dyspepsi

Gastritis, abdominale gener, øvre abdominal

smerte, abdominal ømhed, anorektale gener,

obstipation, mundtørhed, epigastrisk ubehag,

erosiv duodenit, eructatio, gastroøsofageal

refluks, gingivit, glossit, odynofagi, akut

pankreatit, ulcus pepticum, rektalblødning

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Hepatitis, leversteatose, alkoholisk hepatitis,

leversvigt

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt

Ikke almindelig

Akne, alopeci, akneiform dermatitis, tør hud,

erytem, tab af fedt i ansigtet, hyperhidrose,

lipoatrofi, erhvervet lipodystrofi, lipohypertrofi,

nattesved, prurigo, pruritus, generaliseret

pruritus, makuløst udslæt, makulopapuløst

udslæt, kløende udslæt, hudlæsioner, urticaria,

xeroderma, Stevens-Johnsons syndrom,

lægemiddeludslæt med eosinofili og systemiske

symptomer (DRESS)

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Raltegravir (alene eller i kombination med

anden ART)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Ikke almindelig

Artralgi, artrit, rygsmerter, lændesmerter,

smerter i knogler, led og muskler, myalgi,

nakkesmerter, osteopeni, smerter i

ekstremiteterne, tendinitis, rabdomyolyse

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Nyresvigt, nefritis, nefrolitiasis, nykturi,

nyrecyste, nedsat nyrefunktion, tubulo-

interstitiel nefritis

Det reproduktive system og

mammae

Ikke almindelig

Erektil dysfunktion, gynækomasti,

menopausesymptomer

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Ikke almindelig

Asteni, træthed, pyreksi

Gener i brystet, kuldegysninger, ansigtsødem,

øget fedtvæv, anspændthed, utilpashed,

submandibulær hævelse, perifere ødemer,

smerter

Undersøgelser

Almindelig

Ikke almindelig

Øget ALAT, øget ASAT, atypiske lymfocytter,

øget mængde af triglycerider i blodet, stigning i

lipase, øget indhold af pancreasamylase i blodet

Reduceret absolut neutrofilværdi, forhøjet

alkalisk fosfatase, fald i albumin, forhøjet

blodamylase, forhøjet bilirubin i blodet,

forhøjet kolesteroltal, stigning i serumkreatinin,

stigning i blodsukker, stigning i

karbamidkvælstof, forhøjet kreatinfosfokinase,

stigning i fasteblodsukker, sukker i urinen,

stigning i HDL, forhøjet international

normaliseret ratio (INR), stigning i LDL, fald i

antal blodplader, positiv test for røde

blodlegemer i urinen, øget abdominalomfang,

vægtøgning, fald i antal hvide blodlegemer

Traumer, forgiftninger og

behandlingskomplikationer

Ikke almindelig

Uforsætlig overdosering

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

I studier med raltegravir 400 mg to gange dagligt blev cancer rapporteret hos behandlingserfarne og

behandlingsnaive patienter, som startede i behandling med raltegravir sammen med andre

antiretrovirale lægemidler. Type og hyppighed af de specifikke cancerformer svarede til dem, som kan

forventes i en yderst immundeficient population. Risikoen for udvikling af cancer i disse studier var

den samme i de grupper, som fik raltegravir og i de grupper, der fik sammenligningspræparater.

Der blev observeret abnorme laboratorieværdier for kreatinkinase, grad 2-4, hos patienter, der blev

behandlet med raltegravir. Der er rapporteret om myopati og rabdomyolyse. Raltegravir bør anvendes

med forsigtighed hos patienter, der tidligere har haft myopati eller rabdomyolyse eller er

prædisponerede for det, inklusive andre lægemidler, der er associeret med disse tilstande (se pkt. 4.4).

Der har været rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos især patienter med generelt kendte

risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig eksponering for antiretroviral

kombinationsbehandling (CART). Frekvensen heraf er ukendt (se pkt. 4.4).

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser (såsom Graves’ sygdom og autoimmun hepatitis) er

også set; tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling

(se pkt. 4.4).

For hver af følgende kliniske bivirkninger var der mindst en alvorlig hændelse: genital herpes, anæmi,

immunreaktiveringssyndrom, depression, mentale forstyrrelser, selvmordsforsøg, gastritis, hepatitis,

nedsat nyrefunktion, accidentel overdosering.

I kliniske studier med behandlingserfarne patienter sås udslæt oftere, uanset kausalitet, ved

behandlingsregimer med raltegravir og darunavir end ved de regimer, der indeholdt raltegravir uden

darunavir eller darunavir uden raltegravir. Udslæt, som investigator anså for at være

lægemiddelrelateret, forekom med samme frekvens. Frekvensen af udslæt (af alle årsager), justeret i

forhold til eksponering, var henholdsvis 10,9; 4,2 og 3,8 pr. 100 patientår; og for lægemiddelrelateret

udslæt var den henholdsvis 2,4; 1,1 og 2,3 pr. 100 patientår. Sværhedsgraden af udslæt set i kliniske

studier var let til moderat og medførte ikke seponering af behandlingen (se pkt. 4.4).

Patienter koinficeret med hepatitis B- og/eller hepatitis C-virus

I kliniske studier var der 79 patienter koinficeret med hepatitis B, 84 koinficeret med med hepatitis C

og 8 patienter koinficeret med med hepatitis B og C, som blev behandlet med raltegravir i

kombination med andre lægemidler til hiv-1. Generelt var sikkerhedsprofilen for raltegravir hos

patienter med hepatitis B- og/eller hepatitis C-viruskoinfektion den samme som hos patienter uden

hepatitis B- og/eller hepatitis C-viruskoinfektion, selvom hyppigheden af uregelmæssigheder

vedrørende ASAT og ALAT var noget højere i undergruppen koinficeret med hepatitis B- og/eller

hepatitis C-virus.

Abnorme laboratorieværdier af grad 2 eller højere hos behandlingserfarne patienter, som viser en

forværring af ASAT, ALAT eller totalbilirubin i forhold til baseline, forekom ved uge 96 hos

henholdsvis 29%, 34% og 13% af de koinficerede patienter, der fik raltegravir, sammenlignet med

henholdsvis 11%, 10% og 9% af alle andre patienter, der blev behandlet med raltegravir. Abnorme

laboratorieværdier af grad 2 eller højere hos behandlingsnaive patienter, som viser en forværring af

ASAT, ALAT eller totalbilirubin i forhold til baseline, forekom ved uge 240 hos henholdsvis 22%,

44% og 17% af de koinficerede patienter, der fik raltegravir, sammenlignet med henholdsvis 13%,

13% og 5% af alle andre patienter, der blev behandlet med raltegravir.

Pædiatrisk population

ISENTRESS 600 mg tabletformuleringen er ikke blevet undersøgt hos pædiatriske patienter (se

pkt. 4.2).

Børn og unge i alderen 2 til 18 år

Raltegravir to gange dagligt er blevet undersøgt hos 126 antiretrovirale behandlingserfarne hiv-1-

inficerede børn og unge i alderen 2 til 18 år i kombination med andre antiretrovirale lægemidler i

IMPAACT P1066 (se pkt. 5.1 og 5.2). Af de 126 patienter fik 96 den anbefalede dosis raltegravir to

gange dagligt.

Hos disse 96 børn og unge var bivirkningernes frekvens, type og sværhedsgrad til og med uge 48 de

samme som set hos voksne patienter.

En patient fik lægemiddelrelaterede kliniske bivirkninger i form af psykomotorisk hyperaktivitet,

abnorm adfærd samt insomni af grad 3; en patient fik alvorligt lægemiddelrelateret allergisk udslæt af

grad 2.

En patient oplevede lægemiddelrelaterede abnorme laboratorieværdier, ASAT grad 4 og ALAT

grad 3, som blev anset for alvorligt.

Spædbørn og småbørn i alderen 4 uger til under 2 år

Raltegravir to gange dagligt er også blevet undersøgt hos 26 hiv-1-inficerede spædbørn og småbørn i

alderen 4 uger til under 2 år i kombination med andre antiretrovirale midler i IMPAACT P1066 (se

pkt. 5.1 og 5.2).

Hos disse 26 spædbørn og småbørn var bivirkningernes frekvens, type og sværhedsgrad til og med

uge 48 de samme som set hos voksne patienter.

En patient fik alvorligt lægemiddelrelateret allergisk udslæt af grad 3, som medførte seponering af

behandlingen.

Hiv-1-eksponerede nyfødte

I IMPAACT P1110 (se pkt. 5.2) havde egnede spædbørn en gestationsalder på mindst 37 uger og

vejede mindst 2 kg. 16 nyfødte fik 2 doser ISENTRESS i løbet af de 2 første leveuger, og 26 nyfødte

fik 6 ugers daglig dosering. Alle blev fulgt i 24 uger. Der var ingen lægemiddelrelaterede kliniske

bivirkninger og tre lægemiddelrelaterede bivirkninger fundet i laboratorieundersøgelser (et tilfælde af

forbigående grad 4 neutropeni hos en forsøgsperson, der havde fået zidovudin som forebyggende

behandling til at forhindre overførsel af hiv-smitte fra mor til barn (PMTCT), og to tilfælde af

forhøjet bilirubin (en af hver, grad 1 og grad 2), som blev anset for at være ikke alvorlige og som ikke

påkrævede specifik behandling).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidler. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der findes ingen specifik information om behandling af overdosering i forbindelse med raltegravir.

I tilfælde af overdosering er det hensigtsmæssigt at anvende understøttende standardiserede

foranstaltninger, f.eks. fjerne uabsorberet lægemiddel fra mave-tarm-kanalen, foretage klinisk

monitorering (inklusive elektrokardiogram) og igangsætte understøttende behandling, hvis dette er

nødvendigt. Det bør tages med i overvejelserne, at raltegravir til klinisk anvendelse er præsenteret

som kaliumsalt. Det vides ikke, i hvilken grad raltegravir er dialyserbart.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antivirale lægemidler til systemisk anvendelse, andre antivirale

lægemidler, ATC-kode: J05AX08.

Virkningsmekanisme

Raltegravir er en hiv-integrasehæmmer af genomoverførsel, som virker mod humant immundefekt-

virus (hiv-1). Raltegravir hæmmer den katalytiske aktivitet af integrase, som er et hiv-kodet enzym,

der er nødvendig for viral replikation. Hæmning af integrase hindrer den kovalente insertion, eller

integration, af hiv-genomet i værtscellegenomet. Hiv-genomer, som ikke integrerer, kan ikke lede

produktionen af nye infektiøse viruspartikler, så integrationshæmning hindrer udbredelse af

virusinfektionen.

Antiviral aktivitet in vitro

Raltegravir i koncentrationer på 31 ± 20 nM resulterede i 95% hæmning (IC

) af hiv-1 replikation (i

forhold til en ubehandlet virusinficeret kultur) i humane T-lymfoide cellekulturer inficeret med

cellelinje-adapteret hiv-1 variant H9IIIB. Desuden hæmmede raltegravir den virale replikation i

kulturer af mitogenaktiverede mononukleære celler fra humant perifert blod inficeret med forskellige,

primære kliniske isolater af hiv-1, inklusive isolater fra 5 non-B subtyper, og isolater, som var

resistente over for reverse transkriptasehæmmere og proteasehæmmere. I en infektionstest i

enkeltserie hæmmede raltegravir infektion af 23 hiv-isolater, der repræsenterede 5 non-B-subtyper og

5 cirkulerende rekombinante former med IC

-værdier fra 5 til 12 nM.

Resistens

De fleste af de isolerede vira fra patienter, som ikke havde effekt af raltegravir, havde høj resistens

over for raltegravir, hvilket var et resultat af forekomsten af to eller flere mutationer i hiv-integrase.

De fleste havde en signaturmutation ved aminosyre 155 (N155 ændrede sig til H), aminosyre 148

(Q148 ændrede sig til H, K eller R) eller aminosyre 143 (Y143 ændrede sig til H, C eller R) sammen

med en eller flere andre integrasemutationer (f.eks. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I,

G163R, S230R). Signaturmutationerne reducerer den virale modtagelighed over for raltegravir og

tilføjelse af andre mutationer medfører en yderligere reduktion af raltegravirs modtagelighed.

Faktorer, som reducerede sandsynligheden for udvikling af resistens, omfattede et lavt viralt load ved

baseline samt brug af andre aktive antiretrovirale lægemidler. Mutationer, der fører til resistens over

for raltegravir, fører generelt også til resistens over for hiv-integrase genomoverførselshæmmeren

elvitegravir. Mutationer ved aminosyre 143 fører til større resistens over for raltegravir end

elvitegravir, og E92Q-mutationer fører til større resistens over for elvitegravir end raltegravir. Vira,

der skjuler en mutation ved aminosyre 148 sammen med en eller flere andre raltegravir

resistensmutationer, kan også medføre klinisk signifikant resistens over for dolutegravir.

Klinisk erfaring

Evidens for klinisk virkning af raltegravir blev baseret på analyserne af 96-ugers data fra to

randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede studier (BENCHMRK 1 og BENCHMRK 2,

Protokol 018 og 019) hos antiretrovirale behandlingserfarne hiv-1 inficerede voksne patienter,

analysen fra 240-ugers data fra et randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret studie

(STARTMRK, Protokol 021) hos antiretrovirale behandlingsnaive hiv-1 inficerede voksne patienter

og analysen af 96-ugers data fra et randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret studie

(ONCEMRK, Protokol 292) hos antiretrovirale behandlingsnaive hiv-1 inficerede voksne patienter.

Virkning

Behandlingserfarne voksne patienter (400 mg to gange dagligt)

BENCHMRK 1 og BENCHMRK 2 (randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede

multicenterstudier) vurderede sikkerheden og den antiretrovirale aktivitet af raltegravir 400 mg to

gange dagligt versus placebo i en kombination med OBT hos hiv-inficerede patienter, i alderen 16 år

og ældre, der har dokumenteret resistens over for mindst ét lægemiddel i hver af de 3 klasser

(NRTIere, NNRTIere, PIere) af antiretroviral terapi. Før randomisering blev OBT valgt af investigator

på baggrund af patientens behandlingsanamnese, samt testning af genotypisk og fænotypisk

virusresistens ved baseline.

Patientdemografi (køn, alder og race) og karakteristika ved baseline var sammenlignelige for de

grupper, der fik raltegravir 400 mg to gange dagligt, og placebogrupperne. Patienterne havde tidligere

været eksponeret for gennemsnitligt 12 antiretrovirale lægemidler i gennemsnitligt 10 år. Der blev

anvendt gennemsnitligt 4 ARTer i OBT.

Resultater af uge 48- og 96-analyser

Holdbare resultater (uge 48 og uge 96) for patienter, der fik den anbefalede dosis raltegravir 400 mg

to gange dagligt, fra de poolede studier BENCHMRK 1 og BENCHMRK 2, fremgår af tabel 2.

Tabel 2

Effektresultater ved uge 48 og 96

BENCHMRK 1 og 2 - Poolet

48 uger

96 uger

Parameter

Raltegravir

400 mg to

gange dagligt +

OBT

(N = 462)

Placebo +

OBT

(N = 237)

Raltegravir

400 mg to

gange dagligt

+ OBT

(N = 462)

Placebo +

OBT

(N = 237)

Procent hiv-RNA < 400 kopier/ml (95% CI)

Alle patienter

72 (68; 76)

37 (31; 44)

62 (57; 66)

28 (23; 34)

Karakteristika ved baseline

Hiv-RNA > 100.000 kopier/ml

62 (53; 69)

17 (9; 27)

53 (45; 61)

15 (8; 25)

≤ 100.000 kopier/ml

82 (77; 86)

49 (41; 58)

74 (69; 79)

39 (31;47)

CD4-celletal ≤ 50 celler/mm

61 (53; 69)

21 (13; 32)

51 (42; 60)

14 (7; 24)

> 50 og ≤ 200 celler/mm

80 (73; 85)

44 (33; 55)

70 (62; 77)

36 (25; 48)

> 200 celler/mm

83 (76; 89)

51 (39; 63)

78 (70; 85)

42 (30;55)

Sensitivitetsscore (GSS)

52 (42; 61)

8 (3; 17)

46 (36; 56)

5 (1; 13)

81 (75; 87)

40 (30; 51)

76 (69; 83)

31 (22; 42)

2 og højere

84 (77; 89)

65 (52; 76)

71 (63; 78)

56 (43; 69)

Procent hiv-RNA < 50 kopier/ml (95% CI)

Alle patienter

62 (57; 67)

33 (27; 39)

57( 52; 62)

26 (21; 32)

Karakteristika ved baseline

Hiv-RNA > 100.000 kopier/ml

48 (40; 56)

16 (8; 26)

47 (39; 55)

13 (7; 23)

≤ 100.000 kopier/ml

73 (68; 78)

43 (35; 52)

70 (64; 75)

36 (28; 45)

CD4-celletal ≤ 50 celler/mm

50 (41; 58)

20 (12; 31)

50 (41; 58)

13 (6; 22)

> 50 og ≤ 200 celler/mm

67 (59; 74)

39 (28; 50)

65 (57; 72)

32 (22; 44)

> 200 celler/mm

76 (68; 83)

44 (32; 56)

71 (62; 78)

41 (29; 53)

Sensitivitetsscore (GSS)

45 (35; 54)

3 (0; 11)

41 (32; 51)

5 (1; 13)

67 (59; 74)

37 (27; 48)

72 (64; 79)

28 (19; 39)

2 og højere

75 (68; 82)

59 (46; 71)

65 (56; 72)

53 (40; 66)

Gennemsnitlig ændring i CD4-celletal (95% CI), celler/mm

3

Alle patienter

109 (98; 121)

45 (32; 57)

123 (110; 137)

49 (35; 63)

Karakteristika ved baseline

Hiv-RNA > 100.000 kopier/ml

126 (107; 144)

36 (17; 55)

140 (115; 165)

40 (16; 65)

≤ 100.000 kopier/ml

100 (86; 115)

49 (33; 65)

114 (98; 131)

53 (36; 70)

CD4-celletal ≤ 50 celler/mm

121 (100; 142)

33 (18; 48)

130 (104; 156)

42 (17; 67)

> 50 og ≤ 200 celler/mm

104 (88; 119)

47 (28; 66)

123 (103; 144)

56 (34; 79)

> 200 celler/mm

104 (80; 129)

54 (24; 84)

117 (90; 143)

48 (23; 73)

Sensitivitetsscore (GSS)

81 (55; 106)

11 (4; 26)

97 (70; 124)

15 (-0; 31)

113 (96; 130)

44 (24; 63)

132 (111; 154)

45 (24; 66)

2 og højere

125 (105; 144)

76 (48; 103)

134 (108; 159)

90 (57; 123)

Non-completer er lig med failure: Patienter, som stoppede før tid, beregnes derefter som failure. Antal patienter (%) med respons samt 95%

konfidensintervaller (CI) er opgivet.

Ved den prognostiske analyse blev virologisk svigt analyseret som "carry forward" for procent med henholdsvis < 400 og ≤ 50 kopier/ml. Til

opgørelsen af gennemsnitlige CD4-ændringer blev baseline-carry-forward anvendt ved analyse af virologisk svigt.

Den genotypiske sensitivitetsscore (GSS) defineredes som det totale antal orale antiretrovirale behandlinger i OBT, for hvilke en patients virale isolat

viste genotypisk sensitivitet på baggrund af genotypisk resistenstest. Anvendelse af enfuvirtid i OBT til enfuvirtid-naive patienter blev beregnet som

et aktivt lægemiddel i OBT. På samme måde blev anvendelse af darunavir i OBT til darunavir-naive patienter beregnet som et aktivt lægemiddel i

OBT.

Raltegravir opnåede virologisk respons (med Non-Completer = Failure-analysen) for hiv-RNA

<50 kopier/ml hos 61,7% af patienterne ved uge 16, hos 62,1% ved uge 48 og hos 57,0% ved uge 96.

Nogle patienter oplevede viral rebound mellem uge 16 og uge 96. Faktorer, der er forbundet med

failure, omfatter høj viral belastning ved baseline og OBT, som ikke omfattede mindst ét potent aktivt

middel.

Skift til raltegravir (400 mg to gange dagligt)

SWITCHMRK 1- og 2-studierne (Protokol 032 og 033) vurderede hiv-1-inficerede patienter, der fik

suppressiv (screening hiv-RNA <50 kopier/ml; stabilt regime >3 måneder) behandling med lopinavir

200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tabletter to gange dagligt plus mindst 2 nukleoside reverse

transkriptasehæmmere og randomiserede dem 1:1 til at fortsætte med lopinavir (+) ritonavir

2 tabletter to gange dagligt (n = henholdsvis 174 og 178) eller erstatte lopinavir (+) ritonavir med

raltegravir 400 mg to gange dagligt (n = henholdsvis 174 og 176). Patienter med virologisk svigt i

anamnesen blev ikke ekskluderet, og antallet af tidligere antiretrovirale behandlinger var ikke

begrænset.

Disse studier blev afsluttet efter analysen af primær effekt i uge 24, fordi de ikke kunne påvise non-

inferioritet for raltegravir i forhold til lopinavir (+) ritonavir. I begge studier i uge 24 blev hæmning af

hiv-RNA til under 50 kopier/ml opretholdt hos 84,4% af raltegravirgruppen versus 90,6% af lopinavir

(+) ritonavir-gruppen (non-completers = failure). Se pkt. 4.4 om nødvendigheden af at administrere

raltegravir sammen med to andre aktive lægemidler.

Behandlingsnaive voksne patienter (400 mg to gange dagligt)

STARTMRK (randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret multicenterstudie) vurderede

sikkerhed og antiretroviral aktivitet af raltegravir 400 mg to gange dagligt versus efavirenz 600 mg

ved sengetid i en kombination med emtricitabin (+) tenofovirdisoproxilfumarat hos behandlingsnaive

hiv-inficerede patienter med hiv-RNA >5.000 kopier/ml. Randomisering blev stratificeret ved

screening af hiv-RNA-koncentrationen (≤50.000 kopier/ml og 50.000 kopier/ml) og ved hepatitis B-

eller C-status (positiv eller negativ).

Patientdemografi (køn, alder og race) og karakteristika ved baseline var sammenlignelige for den

gruppe, der fik raltegravir 400 mg to gange dagligt og gruppen, der fik efavirenz 600 mg ved sengetid.

Resultater af uge 48- og 240-analyserne

Med hensyn til det primære endepunkt var andelen af patienter, der opnåede hiv-RNA <50 kopier/ml i

uge 48, 241/280 (86,1%) i gruppen, der fik raltegravir, og 230/281 (81,9%) i gruppen, der fik

efavirenz. Behandlingsdifferencen (raltegravir – efavirenz) var 4,2% med associeret 95%

konfidensinterval (-1,9; 10,3), hvilket fastslog, at raltegravir er non-inferior til efavirenz (p-værdi for

non-inferioritet <0,001). Ved uge 240 var behandlingsdifferencen (raltegravir – efavirenz) 9,5% med

associeret 95% konfidensinterval (1,7; 17,3). Resultaterne fra STARTMRK ved uge 48 og uge 240

for patienter på den anbefalede dosis raltegravir på 400 mg to gange dagligt ses i tabel 3.

Tabel 3

Effektresultater ved uge 48 og 240

STARTMRK-studiet

48 uger

240 uger

Parameter

Raltegravir

400 mg to gange

dagligt

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

ved sengetid

(N = 282)

Raltegravir

400 mg to

gange dagligt

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

ved sengetid

(N = 282)

Procent hiv-RNA < 50 kopier/ml (95% CI)

Alle patienter

86 (81; 90)

82 (77; 86)

71 (65; 76)

61 (55; 67)

Karakteristika ved baseline

Hiv-RNA > 100.000 kopier/ml

91 (85; 95)

89 (83; 94)

70 (62; 77)

65 (56; 72)

≤ 100.000 kopier/ml

93 (86; 97)

89 (82; 94)

72 (64; 80)

58 (49; 66)

CD4-celletal ≤ 50 celler/mm

84 (64; 95)

86 (67; 96)

58 (37; 77)

77 (58; 90)

> 50 og ≤ 200 celler/mm

89 (81; 95)

86 (77; 92)

67 (57; 76)

60 (50; 69)

> 200 celler/mm

94 (89; 98)

92 (87; 96)

76 (68; 82)

60 (51; 68)

Virusundertype Clade B

90 (85; 94)

89 (83; 93)

71 (65; 77)

59 (52; 65)

Non-Clade B

96 (87; 100)

91 (78; 97)

68 (54; 79)

70 (54; 82)

Gennemsnitlig ændring af CD4-tal (95% CI), celler/mm

3

Alle patienter

189 (174; 204)

163 (148; 178)

374 (345; 403)

312 (284; 339)

Karakteristika ved baseline

Hiv-RNA > 100.000 kopier/ml

196 (174; 219)

192 (169; 214)

392 (350; 435)

329 (293; 364)

≤ 100.000 kopier/ml

180 (160; 200)

134 (115; 153)

350 (312; 388)

294 (251; 337)

CD4-celletal ≤ 50 celler/mm

170 (122; 218)

152 (123; 180)

304 (209; 399)

314 (242; 386)

> 50 og ≤ 200 celler/mm

193 (169; 217)

175 (151; 198)

413 (360; 465)

306 (264; 348)

> 200 celler/mm

190 (168; 212)

157 (134; 181)

358 (321; 395)

316 (272; 359)

Virusundertype Clade B

187 (170; 204)

164 (147; 181)

380 (346; 414)

303 (272; 333)

Non-Clade B

189 (153; 225)

156 (121; 190)

332 (275; 388)

329 (260; 398)

Non-completer er lig med failure: Patienter, som stoppede før tid, beregnes derefter som failure. Antal patienter (%) med respons samt 95%

konfidensinterval (CI) er opgivet.

Ved den prognostiske analyse blev virologisk svigt analyseret som "carry forward" for procent med henholdsvis < 50 og 400 kopier/ml. Til

opgørelsen af gennemsnitlige CD4-ændringer blev baseline-carry-forward anvendt ved analyse af virologisk svigt.

Noter: Analysen er baseret på alle tilgængelige data.

Raltegravir og efavirenz blev administreret sammen med emtricitabin (+) tenofovirdisoproxilfumarat.

Behandlingsnaive voksne patienter (1.200 mg [2 x 600 mg] en gang dagligt)

ONCEMRK (randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret multicenterstudie; Protokol 292)

vurderede sikkerhed og antiretroviral aktivitet af raltegravir 1.200 mg en gang dagligt + emtricitabin

(+) tenofovirdisoproxilfumarat versus raltegravir 400 mg to gange dagligt i kombination med

emtricitabin (+) tenofovirdisoproxilfumarat hos behandlingsnaive hiv-inficerede patienter med hiv-

RNA > 1.000 kopier/ml. Randomisering blev stratificeret ved screening af hiv-RNA-koncentrationen

(≤ 100.000 kopier/ml og > 100.000 kopier/ml) og ved hepatitis B- eller C-status (positiv eller negativ).

Patientdemografi (køn, alder og race) og karakteristika ved baseline var sammenlignelige for den

gruppe, der fik raltegravir 1.200 mg en gang dagligt, og gruppen, der fik raltegravir 400 mg to gange

dagligt.

Resultater af uge 48- og 96-analyserne

Med hensyn til det primære endepunkt var andelen af patienter, der opnåede hiv-RNA < 40 kopier/ml

i uge 48, 472/531(88,9%) i gruppen, der fik raltegravir 1.200 mg en gang dagligt, og 235/266 (88,3%)

i gruppen, der fik raltegravir 400 mg to gange dagligt. Behandlingsdifferencen (raltegravir 1.200 mg

en gang dagligt - raltegravir 400 mg to gange dagligt) var 0,5% med associeret 95% konfidensinterval

(-4,2; 5,2), hvilket fastslog. at raltegravir 1.200 mg en gang dagligt er non-inferior til raltegravir

400 mg to gange dagligt.

Ved uge 96 var andelen af patienter, der opnåede hiv-RNA < 40 kopier/ml, 433/531 (81,5%) i den

gruppe, der fik raltegravir 1.200 mg en gang dagligt og 213/266 (80,1%) i den gruppe, der fik

raltegravir 400 mg to gange dagligt. Behandlingsdifferencen (raltegravir 1.200 mg en gang dagligt-

raltegravir 400 mg to gange dagligt) var 1,5% med associeret 95% konfidensinterval (-4,4; 7,3). Uge

48- og 96-resultaterne fra ONCEMRK fremgår af tabel 4.

Tabel 4

Effektresultater ved uge 48 og 96

ONCEMRK-studiet

Parameter

48 uger

96 uger

Raltegravir

600 mg

(1.200 mg

en gang dagligt)

(N = 531)

Raltegravir

400 mg

to gange dagligt

(N = 266)

Raltegravir

600 mg

(1.200 mg

en gang dagligt)

(N = 531)

Raltegravir

400 mg

to gange dagligt

(N = 266)

Procent hiv-RNA < 40 kopier/ml (95 % CI)

Alle patienter

88,9 (85,9; 91,4)

88,3 (83,9; 91,9)

81,5 (78,0; 84,8)

80,1 (74,8; 84,7)

Karakteristika ved baseline

Hiv-RNA > 100.000 kopier/ml

86,7 (80,0; 91,8)

83,8 (73,4; 91,3)

84,7 (77,5; 90,3)

82,9 (72,0; 90,8)

≤ 100.000 kopier/ml

97,2 (94,9; 98,7)

97,7 (94,3; 99,4)

91,9 (88,5; 94,5)

93,0 (89,1; 97,1)

CD4-celletal ≤ 200 celler/mm

85,1 (74,3; 92,6)

87,9 (71,8; 96,6)

79,0 (66,8; 88,3)

80 (61,4; 92,3)

> 200 celler/mm

95,6 (93,2; 97,3)

94,5 (90,6; 97,1)

91,4 (88,3; 93,9)

92,2 (87,6; 95,5)

Virusundertype Clade B

94,6 (91,4; 96,8)

93,7 (89,0; 96,8)

90,0 (86,0; 93,2)

88,9 (83,0; 93,3)

Non-Clade B

93,6 (89,1; 96,6)

93,2 (84,9; 97,8)

89,5 (84,1; 93,6)

94,4 (86,2; 98,4)

Gennemsnitlig ændring i CD4-celletal (95 % CI), celler/mm

3

Alle patienter

232 (215; 249)

234 (213; 255)

262 (243; 280)

262 (236; 288)

Karakteristika ved baseline

Hiv-RNA > 100,000 kopier/ml

276 (245; 308)

256 (218; 294)

297 (263; 332)

281 (232; 329)

≤ 100,000 kopier/ml

214 (194; 235)

225 (199; 251)

248 (225; 270)

254 (224; 285)

CD4-celletal ≤ 200 celler/mm

209 (176; 243)

209 (172; 245)

239 (196; 281)

242 (188; 296)

> 200 celler/mm

235 (216; 255)

238 (214; 262)

265 (245; 286)

265 (237; 294)

Virusundertype Clade B

232 (209; 254)

240 (213; 266)

270 (245; 296)

267 (236; 297)

Non-Clade B

233 (205; 261)

226 (191; 261)

246 (219; 274)

259 (211; 307)

Non-completer er lig med failure: Patienter, som stoppede før tid, beregnes derefter som failure. Antal patienter (%) med respons samt

95% konfidensinterval (CI) er opgivet.

Ved den prognostiske analyse blev virologisk svigt analyseret som "carry forward" for procent med < 40 kopier/ml. Til opgørelsen af

gennemsnitlige CD4-ændringer blev baseline-carry-forward anvendt ved analyse af virologisk svigt.

Raltegravir 1.200 mg en gang dagligt og raltegravir 400 mg to gange dagligt blev administreret sammen med

emtricitabin (+) tenofovirdisoproxilfumarat.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Som vist hos raske, frivillige forsøgspersoner, der fik en enkelt oral dosis raltegravir under faste,

absorberes raltegravir hurtigt med t

på cirka 3 timer efter dosering. I dosisintervallet 100 mg-

1.600 mg øgede raltegravir AUC og C

proportionalt med dosis. I dosisintervallet 100 mg-800 mg

øgede raltegravir C

proportionalt med dosis, men dosisproportionaliteten var lidt mindre end for

dosisintervallet 100 mg-1.600 mg.

Med dosering to gange dagligt opnåedes farmakokinetisk steady state hurtigt, cirka inden for de første

2 dage af doseringen. Der er kun beskeden eller ingen akkumulering i AUC og C

samt kun tegn på

let akkumulering i C

. Raltegravirs absolutte biotilgængelighed er ikke fastslået.

Raltegravir 1.200 mg en gang dagligt absorberes også hurtigt med median T

~1,5 til 2 timer i

fastende tilstand og genererer en skarpere maksimal absorptionsværdi med en tendens til højere C

forhold til raltegravir to gange dagligt (1 x 400 mg tablet to gange dagligt). I forhold til raltegravir

400 mg formuleringen har raltegravir 600 mg formuleringen, der anvendes i doseringsregimet med

1.200 mg (2 x 600 mg) en gang dagligt, desuden højere relativ biotilgængelighed (med 21 til 66%).

Efter absorption udviser begge formuleringer sammenlignelig systemisk farmakokinetik. Efter

dosering med raltegravir 1.200 mg en gang dagligt hos patienterne var AUC

0-24

ved steady state

53,7 t·μM, C

var 75,6 nM, og median T

var 1,50 timer.

Raltegravir 400 mg to gange dagligt kan administreres med eller uden mad. Raltegravir blev

administreret uden hensyntagen til mad i de centrale sikkerheds- og effektstudier hos hiv-inficerede

patienter. Administration af raltegravir i multiple doser efter et måltid med moderat fedtindhold

påvirkede ikke raltegravirs AUC i klinisk relevant grad med en forhøjelse på 13% i forhold til faste.

Raltegravirs C

var 66% højere, og C

var 5% højere efter et måltid med moderat fedtindhold i

forhold til faste. Administration af raltegravir efter et måltid med højt fedtindhold øgede AUC og C

ca. 2 gange og øgede C

4,1 gange. Administration af raltegravir efter et fedtfattigt måltid reducerede

AUC og C

med henholdsvis 46% og 52%; C

var kun ubetydeligt ændret. Mad synes at øge den

farmakokinetiske variabilitet i forhold til faste.

Raltegravir 600 mg tabletter (2 x 600 mg en gang dagligt) kan administreres med eller uden mad. Et

enkeltdosisstudie af effekt af fødeindtagelse viste, at en dosis på 1.200 mg en gang dagligt havde en

sammenlignelig eller mindre effekt på fødeindtagelsen, når den blev undersøgt efter et måltid med

højt fedtindhold og efter et måltid med lavt fedtindhold, sammenlignet med en dosis på 400 mg to

gange dagligt. Administration af et måltid med lavt fedtindhold sammen med raltegravir 1.200 mg en

gang dagligt medførte et fald på 42% i AUC

0-last

, et fald på 52% i C

og et fald på 16% i C

Administration af et måltid med højt fedtindhold medførte en stigning på 1,9% i AUC

0-last

, et fald på

28% i C

og et fald på 12% i C

Totalt blev der observeret betydelig variabilitet i raltegravirs farmakokinetik. For det observerede C

i BENCHMRK 1 og 2 var variationskoefficienten (CV) for den inter-individuelle variabilitet = 212%

og CV for den intra-individuelle variabilitet = 122%. Årsager til variabiliteten kan omfatte forskelle i

samtidig administration af mad og medicin.

Fordeling

Raltegravir er bundet ca. 83% bundet til det humane plasmaprotein i koncentrationsområdet 2-10 μM.

Raltegravir passerede uden besvær placenta hos rotter, men penetrerede ikke blod-hjernebarrieren i

væsentlig grad.

I to studier med hiv-1-inficerede patienter, som fik raltegravir 400 mg to gange dagligt, blev

raltegravir hurtigt påvist i cerebrospinalvæsken. I det ene studie (n = 18) var den gennemsnitlige

koncentration i cerebrospinalvæsken 5,8% (interval: 1 til 53,5%) af den tilsvarende

plasmakoncentration. I det andet studie (n = 16) var den gennemsnitlige koncentration i

cerebrospinalvæsken 3% (interval: 1 til 61%) af den tilsvarende plasmakoncentration. Disse

gennemsnitlige mængdeforhold er ca. 3-6 gange lavere end den frie fraktion af raltegravir i plasma.

Biotransformation og udskillelse

Den tilsyneladende terminale halveringstid for raltegravir er ca. 9 timer med en kortere

-fase

halveringstid (

1 time), der udgør det meste af AUC. Efter administration af en oral dosis

radiomærket raltegravir udskiltes henholdsvis cirka 51% og 32% af dosen i fæces og urin. I fæces var

kun raltegravir til stede, hvoraf størstedelen sandsynligvis stammer fra hydrolyse af raltegravir-

glucuronid udskilt i galden, som det sås i de prækliniske arter. To komponenter, nemlig raltegravir og

raltegravir-glucuronid, blev påvist i urinen og udgjorde henholdsvis cirka 9% og 23% af dosis. Den

største cirkulerende enhed var raltegravir, som repræsenterede cirka 70% af den samlede

radioaktivitet. Den resterende radioaktivitet i plasma udgjordes af raltegravir-glucuronid. Studier med

anvendelse af isoformselektive kemiske hæmmere og UDP-glucuronosyltransferaser (UGT) udtrykt

via cDNA viser, at UGT1A1 er det enzym, der hovedsageligt er ansvarligt for dannelsen af

raltegravir-glucuronid. Data indikerer således, at raltegravirs væsentligste clearance-mekanisme hos

mennesker er UGT1A1-medieret glucuronidering.

UGT1A1-polymorfisme

I en sammenligning af 30 forsøgspersoner med *28/*28 genotype med 27 forsøgspersoner med

vildtype genotype var den geometriske middelratio (90% CI) af AUC 1,41 (0,96; 2,09) og den

geometriske middelratio af C

var 1,91 (1,43; 2,55). Dosisjustering anses ikke for at være nødvendig

hos patienter med nedsat UGT1A1-aktivitet pga. genetisk polymorfisme.

Særlige populationer

Pædiatrisk population

Baseret på et sammenlignende formuleringsstudie hos raske voksne frivillige har tyggetabletten og

granulatet til oral suspension en højere oral biotilgængelighed sammenlignet med 400 mg tabletten. I

dette studie førte administration af tyggetabletten sammen med et måltid med højt fedtindhold til et

gennemsnitligt fald på 6% i AUC, 62% fald i C

og 188% stigning i C

sammenlignet med

administration under faste. Administration af tyggetabletten sammen med et måltid med højt

fedtindhold påvirker ikke raltegravirs farmakokinetik i klinisk betydningsfuld grad, og tyggetabletten

kan administreres uden hensyn til mad. Madens indvirkning på granulatet til oral suspension er ikke

undersøgt.

Tabel 5 viser de farmakokinetiske parametre for 400 mg tabletten, tyggetabletten og granulatet til oral

suspension ud fra kropsvægt.

Tabel 5

Raltegravirs farmakokinetiske parametre IMPAACT P1066 efter administration af doser i

pkt. 4.2 (eksklusive nyfødte)

Kropsvægt

Formulering

Dosis

N*

Geometrisk

middelværdi

(%CV†)

AUC

0-12t (

μMt)

Geometrisk

middelværdi

(%CV†)

C

12t

(nM)

≥25 kg

Filmovertrukken

tablet

400 mg to gange

dagligt

14,1 (121%)

233 (157%)

≥25 kg

Tyggetablet

Vægtbaseret dose-

ring

, se

doseringstabellerne

for tyggetabletten

22,1 (36%)

113 (80%)

11 til under

25 kg

Tyggetablet

Vægtbaseret dose-

ring

, se

doseringstabellerne

for tyggetabletten

18,6 (68%)

82 (123%)

3 til under

20 kg

Oral suspension

Vægtbaseret dose-

ring

, se

doseringstabellen for

granulat til oral

suspension

24,5 (43%)

113 (69%)

*Antal patienter med intensive farmakokinetiske resultater ved den anbefalede slutdosis.

Geometrisk variationskoefficient.

Ældre

Alder havde ingen klinisk relevant effekt på raltegravirs farmakokinetik i den aldersgruppe, som blev

undersøgt med raltegravir 400 mg to gange dagligt. Alder havde ingen klinisk relevant effekt på

raltegravirs farmakokinetik i den aldersgruppe, som blev undersøgt i ONCEMRK med raltegravir

1.200 mg (2 x 600 mg) en gang dagligt.

Køn, race, etnicitet og kropsvægt

Der var ingen klinisk betydningsfulde farmakokinetiske forskelle på grund af køn, race, etnicitet eller

kropsvægt hos voksne for raltegravir 400 mg to gange dagligt, og ingen klinisk relevant effekt på

raltegravirs farmakokinetik blev fastsat. For raltegravir 1.200 mg (2 x 600 mg) en gang dagligt viste

den farmakokinetiske populationsanalyse også, at indvirkningen af køn, race, etnicitet og kropsvægt

ikke er klinisk relevant.

Nedsat nyrefunktion

Renal clearance af uomdannet lægemiddel er en ubetydelig eliminationsvej. Hos voksne var der ingen

klinisk betydningsfulde farmakokinetiske forskelle mellem patienter med svært nedsat nyrefunktion

og raske personer (se pkt. 4.2 i produktresuméet for 400 mg to gange dagligt tabletten). Da det ikke

vides, i hvor høj grad raltegravir er dialyserbart, bør dosering undgås før en dialysesession. Der er

ikke udført studier af nedsat nyrefunktion med raltegravir 1.200 mg en gang dagligt, men på basis af

resultaterne med 400 mg to gange dagligt tabletten, forventes der ingen klinisk betydningsfuld effekt.

Nedsat leverfunktion

Raltegravir elimineres primært ved glucuronidering i leveren. Hos voksne var der ingen klinisk

betydningsfulde farmakokinetiske forskelle mellem patienter med moderat leverinsufficiens og raske

personer. Effekten af svær leverinsufficiens på raltegravirs farmakokinetik er ikke undersøgt (se

pkt. 4.2 og 4.4 i produktresuméet for 400 mg to gange dagligt tabletten). Der er ikke udført studier af

nedsat leverfunktion med raltegravir 1.200 mg en gang dagligt, men på basis af resultaterne med

400 mg to gange dagligt tabletten, forventes der ingen klinisk betydningsfuld effekt for let eller

moderat nedsat leverfunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er udført præ-kliniske toksikologistudier, inklusive konventionelle studier af

sikkerhedsfarmakologien, gentagen dosistoksicitet, genotoksicitet, udviklingstoksicitet og juvenil

toksicitet med raltegravir hos mus, rotter, hunde og kaniner. Virkninger med eksponeringsniveauer,

der ligger tilstrækkeligt over de kliniske eksponeringsniveauer, tyder ikke på særlig fare for

mennesker.

Mutagenicitet

Der blev ikke observeret tegn på mutagenicitet eller genotoksicitet i in vitro-mikrobielle mutagentest

(Ames' test), in vitro-alkaliske elueringsbestemmelser for DNA-beskadigelse og in vitro- og in vivo-

kromosomafvigelsesstudier.

Karcinogenicitet

Et karcinogenicitetsstudie med raltegravir i mus viste ikke nogen potentiel karcinogenicitet. Ved det

højeste dosisniveau, 400 mg/kg/dag i hunmus og 250 mg/kg/dag i hanmus, var den systemiske

eksponering sammenlignelig med eksponeringen ved kliniske doser på 1.200 mg en gang dagligt. Hos

rotter blev der identificeret tumorer (planocellulært karcinom) i næsen/nasopharynx ved doser på 300

og 600 mg/kg/dag hos hunrotter og 300 mg/kg/dag hos hanrotter. Denne neoplasi kan være opstået ud

fra lokal aflejring og/eller aspiration af lægemiddelstoffet i næsens/nasopharynx slimhinder under

dosering via oral sonde og efterfølgende kronisk irritation og inflammation; dette er sandsynligvis af

begrænset relevans for den tilsigtede kliniske anvendelse. Ved NOAEL (No Observable Adverse

Effect Level) var den systemiske eksponering sammenlignelig med eksponeringen ved kliniske doser

på 1.200 mg en gang dagligt. Genotoksikologiske standardstudier til evaluering af mutagenicitet og

klastogenicitet var negative.

Udviklingstoksicitet

Raltegravir var ikke teratogent i studierne af udviklingstoksicitet hos rotter og kaniner. En lille

stigning i forekomsten af overtallige ribben, en variant i den normale udviklingsproces, blev set i

rottefostre fra moderdyr, der havde været eksponeret for raltegravir i doser, der var cirka 4,4 gange

højere end human eksponering ved den anbefalede humane dosis baseret på AUC

0-24t

. Der blev ikke

observeret indvirkning på udviklingen ved eksponering, der var 3,4 gange højere end human

eksponering ved den anbefalede humane dosis . Der blev ikke observeret lignende fund hos kaniner.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

- Mikrokrystallinsk cellulose

- Hypromellose 2910

- Magnesiumstearat

- Croscarmellosenatrium

Filmovertræk

Lactosemonohydrat

Hypromellose 2910

Titaniumdioxid

Triacetin

Gul jernoxid

Sort jernoxid

Tabletten kan også indeholde en spormængde af carnaubavoks.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Hold flasken tæt tillukket og behold tørremidlet i flasken for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Højdensitetspolyethylen (HDPE) flaske med børnesikker polypropylenlukning, forsegling og silica gel-

tørremiddel.

Der findes to pakningsstørrelser: 1 flaske med 60 tabletter og en multipakning med 180 tabletter

(3 flasker med 60 tabletter i hver).

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/07/436/006

EU/1/07/436/007

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 20. december 2007

Dato for seneste fornyelse: 14. maj 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

ISENTRESS 25 mg tyggetabletter

ISENTRESS 100 mg tyggetabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tyggetablet indeholder 25 mg raltegravir (som kalium)

Hver tyggetablet indeholder 100 mg raltegravir (som kalium).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på 25 mg

Hver tyggetablet indeholder ca. 0,46 mg fructose, ca. 0,05 mg phenylanalin (som en komponent af

aspartam) og ca. 1,4 mg sorbitol.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på 100 mg

Hver tyggetablet indeholder ca. 0,93 mg fructose, ca. 0,10 mg phenylanalin (som en komponent af

aspartam) og ca. 2,8 mg sorbitol.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tyggetablet

Tyggetablet 25 mg

Lysegul, rund tyggetablet med MSD-virksomhedslogo på den ene side og "473" på den anden side.

Tyggetablet 100 mg

Lys orange, oval tyggetablet med delekærv på begge sider, præget med MSD-virksomhedslogo og

"477" på den ene side og ingen prægning på den anden side.

Tabletten kan deles i to lige store doser af 50 mg.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

ISENTRESS er, i kombination med andre antiretrovirale lægemidler, indiceret til behandling af

infektion med humant immundefekt-virus (hiv-1) (se pkt. 4.2, 4.4, 5.1 og 5.2).

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør initieres af en læge med erfaring i behandling af hiv-infektion.

Dosering

ISENTRESS bør anvendes i kombination med andre aktive antiretrovirale behandlinger (ARTer) (se

pkt. 4.4 og 5.1).

Maksimal dosis for tyggetabletten er 300 mg to gange dagligt.

Da formuleringerne har forskellige farmakokinetiske profiler, bør hverken tyggetabletterne eller

granulatet til oral suspension erstatte 400 mg tabletten eller 600 mg tabletten (se pkt. 5.2).

Tyggetabletterne og granulatet til oral suspension er ikke undersøgt hos hiv-inficerede unge (12-18 år)

eller voksne.

Pædiatrisk population

Maksimal vægtbaseret dosis af tyggetabletten til børn, der vejer mindst 11 kg, er 300 mg to gange

dagligt som specificeret i tabel 1 og 2. Tyggetabletterne fås i 25 mg og 100 mg med delekærv.

Se pkt. 5.2 vedrørende de begrænsede data, som doseringsanbefalingerne er baseret på.

Tabel 1

Anbefalet dosis* for ISENTRESS tyggetabletter til pædiatriske patienter, der vejer under 25 kg

Kropsvægt

(kg)

Dosis

Antal tyggetabletter

25 til under 28

150 mg to gange dagligt

1,5 x 100 mg

to gange dagligt

28 til under 40

200 mg to gange dagligt

2 x 100 mg to gange dagligt

Mindst 40

300 mg to gange dagligt

3 x 100 mg to gange dagligt

Den vægtbaserede doseringsanbefaling for tyggetabletten er baseret på ca. 6 mg/kg/dosis to gange dagligt (se

pkt. 5.2).

100 mg tyggetabletten kan deles i to lige store doser på 50 mg. Deling af tabletterne bør dog så vidt muligt

undgås.

Børn, som er mindst 4 uger gamle og vejer mindst 3 kg til under 25 kg: Vægtbaseret dosering som

specificeret i tabel 2.

Til patienter, der vejer mellem 11 og 20 kg, kan enten tyggetabletten eller den orale suspension

anvendes som specificeret i tabel 2. Patienterne kan anvende den orale suspension så længe deres

vægt ligger under 20 kg. Se tabel 2 for relevant dosering (se pkt. 5.1).

Tabel 2

Anbefalet dosis* for ISENTRESS granulat til oral suspension og tyggetabletter til pædiatriske

patienter, som er mindst 4 uger gamle og vejer 3 til 25 kg

Kropsvægt

(kg)

Volumen (dosis) af suspension, der

skal administreres

Antal tyggetabletter

3 til under 4

2,5 ml (25 mg) to gange dagligt

4 til under 6

3 ml (30 mg) to gange dagligt

6 til under 8

4 ml (40 mg) to gange dagligt

8 til under 11

6 ml (60 mg) to gange dagligt

11 til under 14

8 ml (80 mg) to gange dagligt

3 x 25 mg to gange dagligt

14 til under 20

10 ml (100 mg) to gange dagligt

1 x 100 mg to gange dagligt

20 til under 25

1,5 x 100 mg

to gange dagligt

* Den vægtbaserede doseringsanbefaling for tyggetabletten og den orale suspension i 10 ml vand er baseret på

ca. 6 mg/kg/dosis to gange dagligt (se pkt. 5.2).

Ved en vægt på mellem 11 og 20 kg kan begge formuleringer anvendes.

Bemærk: Tyggetabletten fås som 25 mg og 100 mg tabletter.

100 mg tyggetabletten kan deles i to lige store dele.

Der foreligger ingen data for nyfødte, der er født for tidligt. Anvendelse af ISENTRESS frarådes hos

nyfødte, der er født for tidligt.

Patienterne skal have at vide, at de skal overholde de planlagte aftaler, da doseringen af ISENTRESS

skal justeres, efterhånden som barnet vokser.

Yderligere tilgængelige formuleringer og styrker

ISENTRESS fås også som en 400 mg tablet og som granulat til oral suspension. Se

produktresuméerne for 400 mg tabletten og granulatet til oral suspension for yderligere oplysninger

om dosering.

Raltegravirs sikkerhed og virkning hos for tidligt fødte børn (gestationsalder <37 uger) og nyfødte

med lav fødselsvægt (<2.000 g) er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data for denne population, og

der kan ikke gives doseringsanbefalinger.

ISENTRESS fås også til voksne og pædiatriske patienter (som vejer mindst 40 kg), som en 600 mg

tablet, der skal administreres som 1.200 mg en gang dagligt (to 600 mg tabletter) til behandlingsnaive

patienter eller til patienter, som var virologisk supprimerede på et initialt regime med ISENTRESS

400 mg to gange dagligt. Se produktresuméet for 600 mg tabletten for yderligere oplysninger om

dosering.

Ældre

Der foreligger kun begrænset information om brugen af raltegravir til ældre patienter (se pkt. 5.2).

ISENTRESS bør derfor anvendes med forsigtighed til denne patientgruppe.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Raltegravirs

sikkerhed og virkning er ikke klarlagt hos patienter med svær tilgrundliggende leversygdom. Derfor

bør ISENTRESS anvendes med forsigtighed hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4

og 5.2).

Administration

Oral anvendelse.

ISENTRESS tyggetabletter kan administreres med eller uden mad (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Patienterne bør informeres om, at antiretroviral behandling hverken kan helbrede hiv eller er bevist at

kunne forhindre overførsel af hiv til andre via blod. Selvom effektiv viral suppression med

antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en

residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge

overførsel i overensstemmelse med nationale retningslinjer.

Raltegravir har en relativt lav genetisk barriere mod resistens. Derfor bør raltegravir, når det er muligt,

administreres sammen med to andre aktive ARTer for at minimere potentialet for virologisk svigt og

udvikling af resistens (se pkt. 5.1).

Ved behandling af naive patienter er anvendelse af raltegravir, på basis af kliniske studiedata,

begrænset til anvendelse i kombination med to NRTIer (emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat).

Depression

Der er rapporteret om depression, herunder selvmordstanker og -adfærd, især hos patienter med

depression eller psykisk sygdom i anamnesen. Forsigtighed bør udvises hos patienter med depression

eller psykisk sygdom i anamnesen.

Nedsat leverfunktion

Raltegravirs sikkerhed og virkning er ikke klarlagt hos patienter med svær tilgrundliggende

leversygdom. Derfor bør raltegravir anvendes med forsigtighed hos patienter med svært nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).

Patienter med leverdysfunktion, herunder kronisk hepatitis, har øget hyppighed af unormal

leverfunktion under den antiretrovirale kombinationsbehandling og bør monitoreres i henhold til

gældende praksis. Hvis der er tegn på forværring af leversygdommen hos disse patienter, bør det

overvejes at afbryde eller stoppe behandlingen.

Patienter med kronisk hepatitis B eller C, der har fået antiretroviral kombinationsbehandling, har

større risiko for at få svære og potentielt letale leverbivirkninger.

Osteonekrose

Selvom ætiologien anses for at være multifaktoriel (inklusive kortikosteroid anvendelse,

alkoholforbrug, svær immunsuppression, højere BMI), er tilfælde af osteonekrose blevet observeret

især blandt patienter med fremskreden hiv-sygdom og/eller langvarig eksponering for antiretroviral

kombinationsbehandling. Patienterne bør tilrådes at søge lægehjælp ved ledsmerter, ledstivhed eller

bevægelsesbesvær.

Immunreaktiveringssyndrom

Blandt hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af

antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske

eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller

forværring af symptomerne. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første uger eller

måneder efter initiering af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede

og/eller fokale mycobakterielle infektioner og pneumoni forårsaget af pneumocystis jiroveci (tidligere

kendt som pneumocystis carinii). Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes, og behandling

initieres efter behov.

Autoimmune lidelser (såsom Graves’ sygdom og autoimmun hepatitis) er også rapporteret at

forekomme i forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være

mange måneder efter initiering af behandling.

Antacida

Administration af raltegravir sammen med aluminium- og magnesiumholdige antacida medførte

nedsat plasmakoncentration af raltegravir. Samtidig administration af raltegravir og aluminium-

og/eller magnesiumholdige antacida frarådes (se pkt. 4.5).

Rifampicin

Forsigtighed bør udvises, når raltegravir administreres sammen med stærke inducere af

uridindiphosphat glucuronyltransferase (UGT) 1A1 (f.eks. rifampicin). Rifampicin reducerer

raltegravirs plasmakoncentrationer; indvirkningen på raltegravirs virkning er ukendt. Hvis samtidig

administration med rifampicin er uundgåelig, kan en dobbelt dosis raltegravir dog overvejes hos

voksne. Der foreligger ingen data til vejledning for samtidig administration af raltegravir og

rifampicin hos patienter under 18 år (se pkt. 4.5).

Myopati og rabdomyolyse

Myopati og rabdomyolyse har været rapporteret. Anvendes med forsigtighed hos patienter, der

tidligere har haft myopati eller rabdomyolyse eller er prædisponerede herfor, inklusive andre

lægemidler, der er associeret med disse tilstande (se pkt. 4.8).

Alvorlige hud- og overfølsomhedsreaktioner

Alvorlige, potentielt livstruende og letale hudreaktioner, herunder tilfælde af Stevens-Johnsons

syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, er rapporteret hos patienter, der tager raltegravir, i de fleste

tilfælde sammen med andre lægemidler, der associeres med disse reaktioner. Der er også rapporteret

om overfølsomhedsreaktioner, som var karakteriseret ved udslæt, konstitutionelle fund og nogle gange

organdysfunktion inklusive leversvigt. Raltegravir og andre mistænkte lægemidler skal seponeres

omgående, hvis der opstår tegn eller symptomer på alvorlige hud- eller overfølsomhedsreaktioner

(inklusive, men ikke begrænset til, alvorligt udslæt eller udslæt med feber, generel utilpashed,

træthed, muskel- eller ledsmerter, blærer, sår i munden, konjunktivitis, ansigtsødem, hepatitis,

eosinofili, angioødem). Klinisk status inklusive leveraminotransferaser bør monitoreres og

hensigtsmæssig behandling initieres. Forhalet seponering af raltegravir eller andre mistænkte

lægemidler efter optræden af alvorligt udslæt kan resultere i en livstruende reaktion.

Udslæt

Udslæt forekom hyppigere hos behandlingserfarne patienter, der fik behandlingsregimer med

raltegravir og darunavir, end hos patienter, der fik raltegravir uden darunavir eller darunavir uden

raltegravir (se pkt. 4.8).

Fructose

ISENTRESS tyggetabletter indeholder fructose og sorbitol. Patienter med sjældne arvelige problemer

med fructoseintolerans bør ikke tage dette lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

In vitro-studier indikerer, at raltegravir ikke er et substrat for CYP-enzymer, ikke hæmmer CYP1A2,

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A, ikke hæmmer UDP-

glucuronosyltransferaserne (UGTerne) 1A1 og 2B7, ikke inducerer CYP3A4 og ikke hæmmer P-

glykoproteinmedieret transport. Baseret på disse data forventes raltegravir ikke at påvirke

farmakokinetikken af lægemidler, der er substrater for disse enzymer eller P-glykoprotein.

Baseret på in vitro- og in vivo-studier elimineres raltegravir hovedsageligt ved metabolisme via

UGT1A1-medieret glucuronidering.

Der er observeret betydelig inter- og intra-individuel variabilitet i raltegravirs farmakokinetik.

Raltegravirs virkning på andre lægemidlers farmakokinetik

Raltegravir havde i interaktionsstudier ingen klinisk relevant virkning på farmakokinetikken af

etravirin, maraviroc, tenofovirdisoproxilfumarat, hormonel kontraception, methadon, midazolam eller

boceprevir.

I nogle studier medførte samtidig administration af raltegravir og darunavir et beskedent fald i

darunavirs plasmakoncentration; mekanismen for denne virkning er ukendt. Raltegravirs virkning på

darunavirs plasmakoncentration synes dog ikke at være klinisk relevant.

Andre lægemidlers virkning på raltegravirs farmakokinetik

Forudsat at raltegravir primært metaboliseres via UGT1A1, bør der udvises forsigtighed, når

raltegravir administreres sammen med potente inducere af UGT1A1 (f.eks. rifampicin). Rifampicin

reducerer plasmakoncentrationen af raltegravir; indvirkningen på raltegravirs virkning er ukendt. Hvis

samtidig administration med rifampicin er uundgåelig, kan en dobbelt dosis raltegravir dog overvejes

hos voksne. Der foreligger ingen data til vejledning for samtidig administration af raltegravir og

rifampicin hos patienter under 18 år (se pkt. 4.4). Indvirkningen af andre stærke inducere af

lægemiddelmetaboliserende enzymer, såsom phenytoin og phenobarbital, på UGT1A1 er ukendt.

Mindre potente inducere (f.eks. efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoider, perikon,

pioglitazon) kan anvendes sammen med den anbefalede dosis raltegravir.

Administration af raltegravir sammen med lægemidler, der er kendt som potente UGT1A1-hæmmere

(f.eks. atazanavir), kan øge raltegravirs plasmakoncentrationer. Mindre potente UGT1A1-hæmmere

(f.eks. indinavir, saquinavir) kan også øge raltegravirs plasmakoncentration, men i mindre grad end

atazanavir. Desuden kan tenofovirdisoproxilfumarat øge raltegravirs plasmakoncentrationer, men

mekanismen for denne effekt er ukendt (se tabel 3). En stor del af patienterne i de kliniske studier fik

atazanavir og/eller tenofovirdisoproxilfumarat, og begge lægemidler medførte stigning i raltegravirs

plasmakoncentrationer i de optimerede baggrundsregimer. Den sikkerhedsprofil, der blev observeret

hos patienter, som fik atazanavir og/eller tenofovirdisoproxilfumarat, var sædvanligvis den samme

som sikkerhedsprofilen hos patienter, der ikke fik disse lægemidler. Dosisjustering er derfor ikke

nødvendig.

Samtidig administration af raltegravir og antacida, der indeholder divalente metalkationer, kan

reducere absorptionen af raltegravir på grund af kelation, hvilket medfører et fald i raltegravirs

plasmakoncentration. Indtagelse af aluminium og magnesiumholdige antacida inden for 6 timer af

administration af raltegravir reducerede raltegravirs plasmakoncentration væsentligt. Administration

af raltegravir sammen med aluminium- og/eller magnesiumholdige antacida frarådes derfor. Samtidig

administration af raltegravir og et calciumcarbonatholdigt antacidum reducerede raltegravirs

plasmakoncentration; denne interaktion anses dog ikke for klinisk relevant. Når raltegravir

administreres sammen med calciumcarbonat-holdige antacida, er dosisjustering derfor ikke påkrævet.

Samtidig administration af raltegravir og andre lægemidler, der øger pH i mavesækken (f.eks.

omeprazol og famotidin), kan øge absorptionen af raltegravir og resultere i øget plasmakoncentration

af raltegravir (se tabel 3). Sikkerhedsprofilen for subgruppen af patienter i fase III, som tog

protonpumpehæmmere eller H

-antagonister, var den samme som hos dem, der ikke tog disse

lægemidler mod for meget mavesyre. Dosisjustering er derfor ikke nødvendig ved anvendelse sammen

med protonpumpehæmmere eller H

-antagonist.

Alle interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Tabel 3

Farmakokinetiske interaktionsdata hos voksne

Lægemidler i henhold til terapeutisk

område

Interaktion

(mekanisme, hvis kendt)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration

ANTIRETROVIRALE LÆGEMIDLER

Proteasehæmmere (PI)

atazanavir /ritonavir

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(UGT1A1-hæmning)

Dosisjustering af

raltegravir

ikke nødvendig for.

Lægemidler i henhold til terapeutisk

område

Interaktion

(mekanisme, hvis kendt)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration

tipranavir /ritonavir

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(UGT1A1-induktion)

Dosisjustering af

raltegravir

ikke nødvendig.

Non-nukleoside reverse transkriptasehæmmere (NNRTIer)

efavirenz

(raltegravir 400 mg enkeltdosis)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(UGT1A1-induktion)

Dosisjustering af

raltegravir

ikke nødvendig.

etravirin

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(UGT1A1-induktion)

etravirin AUC ↑10%

etravirin C

↑17%

etravirin C

↑4%

Dosisjustering af

raltegravir

eller etravirin er ikke

nødvendig.

Nukleoside/tide reverse transkriptasehæmmere

tenofovirdisoproxilfumarat

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

↑64%

(interaktionsmekanisme ukendt)

tenofovir AUC

tenofovir C

tenofovir C

↓23%

Dosisjustering af

raltegravir

eller tenofovirdisoproxilfumarat

er ikke nødvendig.

CCR5-hæmmere

maraviroc

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(interaktionsmekanisme ukendt)

maraviroc AUC

maraviroc C

maraviroc C

↓21%

Dosisjustering af

raltegravir

eller maraviroc er ikke

nødvendig.

LÆGEMIDLER MOD HCV

NS3/4A proteasehæmmere (PI)

boceprevir

(raltegravir 400 mg enkeltdosis)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(interaktionsmekanisme ukendt)

Dosisjustering af

raltegravir

eller boceprevir er ikke

nødvendig.

Lægemidler i henhold til terapeutisk

område

Interaktion

(mekanisme, hvis kendt)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration

ANTIMIKROBIELLE LÆGEMIDLER

Svampemidler

rifampicin

(raltegravir 400 mg enkeltdosis)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(UGT1A1-induktion)

Rifampicin reducerer

raltegravirs

plasmakoncentration. Hvis

samtidig administration med

rifampicin er uundgåelig, kan

en dobbelt dosis

raltegravir

overvejes. (se pkt. 4.4).

SEDATIVA

midazolam

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

midazolam AUC

midazolam C

↑3%

Dosisjustering af

raltegravir

eller midazolam er ikke

nødvendig.

Disse resultater indikerer, at

raltegravir ikke inducerer eller

hæmmer CYP3A4, og

raltegravir forventes således

ikke at påvirke

farmakokinetikken af de

lægemidler, som er CYP3A4-

substrater.

ANTACIDA INDEHOLDENDE METALKATIONER

antacidum med aluminium- og

magnesiumhydroxid

(raltegravir 400 mg to gange

dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

12 t

raltegravir C

2 timer før raltegravir

raltegravir AUC

raltegravir C

12 t

raltegravir C

2 timer efter raltegravir

raltegravir AUC

raltegravir C

12 t

raltegravir C

6 timer før raltegravir

raltegravir AUC

raltegravir C

12 t

raltegravir C

6 timer efter raltegravir

raltegravir AUC

raltegravir C

12 t

raltegravir C

(kelation med metalkation)

Antacida med aluminium og

magnesium nedsætter

raltegravirs

plasmakoncentration.

Administration af

raltegravir

sammen med aluminium-

og/eller magnesiumholdige

antacida frarådes.

antacidum med calciumcarbonat

(raltegravir 400 mg to gange

dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

12 t

raltegravir C

(kelation med metalkation)

Dosisjustering af

raltegravir

ikke nødvendig.

Lægemidler i henhold til terapeutisk

område

Interaktion

(mekanisme, hvis kendt)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration

H

2

-BLOKKERE OG PROTONPUMPEHÆMMERE

omeprazol

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC ↑ 37%

raltegravir C

12 t

↑ 24%

raltegravir C

↑ 51%

(øget opløselighed)

Dosisjustering af

raltegravir

ikke nødvendig.

famotidin

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC ↑ 44%

raltegravir C

12 t

↑ 6%

raltegravir C

↑ 60%

(øget opløselighed)

Dosisjustering af

raltegravir

ikke nødvendig.

HORMONEL ANTIKONCEPTION

Ethinylestradiol

Norelgestromin

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

Ethinylestradiol AUC

Ethinylestradiol C

Norelgestromin AUC

Norelgestromin C

Dosisjustering af

raltegravir

eller hormonelle

antikonceptionsmidler

(østrogen- og/eller

progesteronbaserede) er ikke

nødvendig.

OPIOIDANALGETIKA

methadon

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

methadon AUC ↔

methadon C

Dosisjustering af

raltegravir

eller methadon er ikke

nødvendig.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen data for anvendelse af raltegravir tyggetabletter til gravide kvinder. Data fra anvendelse

af raltegravir hos et begrænset antal gravide kvinder (mellem 300 og 1.000 i første trimester) indikerer

ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet af raltegravir 400 mg filmovertrukne tabletter to

gange dagligt. Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Raltegravir tyggetabletter

må kun anvendes under graviditet, hvis den forventede fordel opvejer den potentielle risiko for

fosteret. Se pkt. 4.2 for doserinsanbefalinger.

Antiretroviralt graviditetsregister

Der er oprettet et antiretroviralt graviditetsregister med henblik på monitorering af maternelle/føtale

resultater fra patienter, der uforvarende har fået raltegravir under graviditeten. Læger opfordres til at

registrere patienterne i dette register.

Generelt ved beslutning om anvendelse af antiretrovirale lægemidler til behandling af hiv-infektion

hos gravide for dermed at reducere risikoen for vertikal overførsel af hiv til det nyfødte barn bør data

både fra dyrestudier og klinisk erfaring hos gravide tages i betragtning for at kunne beskrive

sikkerheden for fostret.

Amning

Det er ukendt, om raltegravir/metabolitter udskilles i human mælk. De tilgængelige

farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyrestudier viser, at raltegravir/metabolitter udskilles i

mælk (se pkt. 5.3 for detaljer).

En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes.

Raltegravir må ikke anvendes under amning. Generelt anbefales det, at mødre med hiv ikke ammer

deres spædbørn for at undgå overførsel af hiv.

Fertilitet

Der er ikke set virkning på fertiliteten hos han- og hunrotter ved doser på op til 600 mg/kg/dag,

hvilket resulterede i en eksponering, der var 3 gange højere end eksponeringen ved den anbefalede

dosis til mennesker.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er blevet rapporteret om svimmelhed hos nogle patienter under behandling med regimer, der

indeholdt raltegravir. Svimmelhed kan påvirke patientens evne til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

I randomiserede kliniske studier blev raltegravir 400 mg administreret to gange dagligt i kombination

med faste regimer eller optimerede baggrundsbehandlingsregimer til behandlingsnaive (N=547) og

behandlingserfarne (N=462) voksne i op til 96 uger. Yderligere 531 behandlingsnaive voksne havde

fået raltegravir 1.200 mg en gang dagligt sammen med emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat i

op til 96 uger. Se pkt. 5.1.

De hyppigst rapporterede bivirkninger under behandling var hovedpine, kvalme og abdominalsmerter.

De hyppigst rapporterede alvorlige bivirkninger var immunreaktiveringssyndrom og udslæt.

Hyppigheden for seponering af raltegravir på grund af bivirkninger var 5% eller mindre i kliniske

studier.

Bivirkningen rabdomyolyse blev rapporteret med hyppigheden ikke almindelig i forbindelse med brug

af raltegravir 400 mg to gange dagligt efter markedsføring.

Bivirkningstabel

De kliniske bivirkninger, som investigatorerne anså for at være relateret til raltegravir (alene eller i

kombination med anden ART), samt bivirkninger opstået i forbindelse med brug efter markedsføring,

er nævnt nedenfor i henhold til systemorganklasse. Hyppighed er defineret som almindelig (≥1/100 til

<1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Raltegravir (alene eller i kombination med

anden ART)

Infektioner og parasitære

sygdomme

Ikke almindelig

Genital herpes, folliculitis, gastroenteritis, herpes

simplex, herpes virusinfektion, herpes zoster,

influenza, byld i lymfeknude, molluscum

contagiosum, nasofaryngitis, øvre luftvejsinfektion

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Raltegravir (alene eller i kombination med

anden ART)

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer (inkl.

cyster og polypper)

Ikke almindelig

Papillomer i huden

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Anæmi, jernmangelanæmi, smerter i lymfeknuder,

lymfadenopati, neutropeni, trombocytopeni

Immunsystemet

Ikke almindelig

Immunreaktiveringssyndrom,

lægemiddeloverfølsomhed, overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Ikke almindelig

Nedsat appetit

Kakeksi, diabetes mellitus, dyslipidæmi,

hyperkolesterolæmi, hyperglykæmi, hyperlipidæmi,

hyperfagi, øget appetit, polydipsi, unormal

fordeling af kropsfedt

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Ikke almindelig

Unormale drømme, insomni, mareridt, unormal

adfærd, depression

Mentale forstyrrelser, selvmordsforsøg, angst,

konfusion, forsænket stemningsleje, major

depression, afbrudt søvnmønster, ændret

stemningsleje, panikanfald, søvnforstyrrelser,

suicidale tanker, suicidal adfærd (især hos patienter

med psykisk sygdom i anamnesen)

Nervesystemet

Almindelig

Ikke almindelig

Svimmelhed, hovedpine, psykomotorisk

hyperaktivitet

Amnesi, karpaltunnelsyndrom, kognitiv

forstyrrelse, opmærksomhedsforstyrrelse, postural

svimmelhed, dysgeusi, hypersomnia, hypæstesi,

letargi, hukommelsessvækkelse, migræne, perifer

neuropati, paræstesi, døsighed,

spændingshovedpine, tremor, dårlig søvnkvalitet

Øjne

Ikke almindelig

Synssvækkelse

Øre og labyrint

Almindelig

Ikke almindelig

Vertigo

Tinnitus

Hjerte

Ikke almindelig

Palpitationer, sinusbradykardi, ventrikulære

ekstrasystoler

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Hedeture, hypertension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Ikke almindelig

Dysfoni, epistaxis, nasal kongestion,

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Ikke almindelig

Abdominal distention, abdominal smerte, diarré,

flatulens, kvalme, opkastning, dyspepsi

Gastritis, abdominale gener, øvre abdominal

smerte, abdominal ømhed, anorektale gener,

obstipation, mundtørhed, epigastrisk ubehag, erosiv

duodenit, eructatio, gastroøsofageal refluks,

gingivit, glossit, odynofagi, akut pankreatit, ulcus

pepticum, rektalblødning

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Raltegravir (alene eller i kombination med

anden ART)

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Hepatitis, leversteatose, alkoholisk hepatitis,

leversvigt

Hud og subkutane væv

Almindelig

Ikke almindelig

Udslæt

Akne, alopeci, akneiform dermatitis, tør hud,

erytem, tab af fedt i ansigtet, hyperhidrose,

lipoatrofi, erhvervet lipodystrofi, lipohypertrofi,

nattesved, prurigo, pruritus, generaliseret pruritus,

makuløst udslæt, makulopapuløst udslæt, kløende

udslæt, hudlæsioner, urticaria, xeroderma, Stevens-

Johnsons syndrom, lægemiddeludslæt med

eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Ikke almindelig

Artralgi, artrit, rygsmerter, lændesmerter, smerter i

knogler, led og muskler, myalgi, nakkesmerter,

osteopeni, smerter i ekstremiteterne, tendinitis,

rabdomyolyse

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Nyresvigt, nefritis, nefrolitiasis, nykturi, nyrecyste,

nedsat nyrefunktion, tubulo-interstitiel nefritis

Det reproduktive system og

mammae

Ikke almindelig

Erektil dysfunktion, gynækomasti,

menopausesymptomer

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Ikke almindelig

Asteni, træthed, pyreksi

Gener i brystet, kuldegysninger, ansigtsødem, øget

fedtvæv, anspændthed, utilpashed, submandibulær

hævelse, perifere ødemer, smerter

Undersøgelser

Almindelig

Ikke almindelig

Øget ALAT, øget ASAT, atypiske lymfocytter,

øget mængde af triglycerider i blodet, stigning i

lipase, øget indhold af pancreasamylase i blodet

Reduceret absolut neutrofilværdi, forhøjet alkalisk

fosfatase, fald i albumin, forhøjet blodamylase,

forhøjet bilirubin i blodet, forhøjet kolesteroltal,

stigning i serumkreatinin, stigning i blodsukker,

stigning i karbamidkvælstof, forhøjet

kreatinfosfokinase, stigning i fasteblodsukker,

sukker i urinen, stigning i HDL, forhøjet

international normaliseret ratio (INR), stigning i

LDL, fald i antal blodplader, positiv test for røde

blodlegemer i urinen, øget abdominalomfang,

vægtøgning, fald i antal hvide blodlegemer.

Traumer, forgiftninger og

behandlingskomplikationer

Ikke almindelig

Uforsætlig overdosering

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Cancer blev rapporteret hos behandlingserfarne og behandlingsnaive patienter, som startede i

behandling med raltegravir sammen med andre antiretrovirale lægemidler. Type og hyppighed af de

specifikke cancerformer svarede til dem, som kan forventes i en yderst immundeficient population.

Risikoen for udvikling af cancer i disse studier var den samme i de grupper, som fik raltegravir og i de

grupper, der fik sammenligningspræparater.

Der blev observeret abnorme laboratorieværdier for kreatinkinase, grad 2-4, hos patienter, der blev

behandlet med raltegravir. Der er rapporteret om myopati og rabdomyolyse. Raltegravir bør anvendes

med forsigtighed hos patienter, der tidligere har haft myopati eller rabdomyolyse eller er

prædisponerede for det, inklusive andre lægemidler, der er associeret med disse tilstande (se pkt. 4.4).

Der har været rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos især patienter med generelt kendte

risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig eksponering for antiretroviral

kombinationsbehandling (CART). Frekvensen heraf er ukendt (se pkt. 4.4).

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser (såsom Graves’ sygdom og autoimmun hepatitis) er

også set; tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling

(se pkt. 4.4).

For hver af følgende kliniske bivirkninger var der mindst en alvorlig hændelse: genital herpes, anæmi,

immunreaktiveringssyndrom, depression, mentale forstyrrelser, selvmordsforsøg, gastritis, hepatitis,

nedsat nyrefunktion, accidentel overdosering.

I kliniske studier med behandlingserfarne patienter sås udslæt oftere, uanset kausalitet, ved

behandlingsregimer med raltegravir og darunavir end ved de regimer, der indeholdt raltegravir uden

darunavir eller darunavir uden raltegravir. Udslæt, som investigator anså for at være

lægemiddelrelateret, forekom med samme frekvens. Frekvensen af udslæt (af alle årsager), justeret i

forhold til eksponering, var henholdsvis 10,9; 4,2 og 3,8 pr. 100 patientår; og for lægemiddelrelateret

udslæt var den henholdsvis 2,4; 1,1 og 2,3 pr. 100 patientår. Sværhedsgraden af udslæt set i kliniske

studier var let til moderat og medførte ikke seponering af behandlingen (se pkt. 4.4).

Patienter koinficeret med hepatitis B- og/eller hepatitis C-virus

I kliniske studier var der 79 patienter koinficeret med hepatitis B, 84 koinficeret med med hepatitis C

og 8 patienter koinficeret med med hepatitis B og C, som blev behandlet med raltegravir i

kombination med andre lægemidler til hiv-1. Generelt var sikkerhedsprofilen for raltegravir hos

patienter med hepatitis B- og/eller hepatitis C-viruskoinfektion den samme som hos patienter uden

hepatitis B- og/eller hepatitis C-viruskoinfektion, selvom hyppigheden af uregelmæssigheder

vedrørende ASAT og ALAT var noget højere i undergruppen koinficeret med hepatitis B- og/eller

hepatitis C-virus.

Abnorme laboratorieværdier af grad 2 eller højere hos behandlingserfarne patienter, som viser en

forværring af ASAT, ALAT eller totalbilirubin i forhold til baseline, forekom ved uge 96 hos

henholdsvis 29%, 34% og 13% af de koinficerede patienter, der fik raltegravir, sammenlignet med

henholdsvis 11%, 10% og 9% af alle andre patienter, der blev behandlet med raltegravir. Abnorme

laboratorieværdier af grad 2 eller højere hos behandlingsnaive patienter, som viser en forværring af

ASAT, ALAT eller totalbilirubin i forhold til baseline, forekom ved uge 240 hos henholdsvis 22%,

44% og 17% af de koinficerede patienter, der fik raltegravir, sammenlignet med henholdsvis 13%,

13% og 5% af alle andre patienter, der blev behandlet med raltegravir.

Pædiatrisk population

Børn og unge i alderen 2 til 18 år

Raltegravir er blevet undersøgt hos 126 antiretrovirale behandlingserfarne hiv-1-inficerede børn og

unge i alderen 2 til 18 år i kombination med andre antiretrovirale lægemidler i IMPAACT P1066 (se

pkt. 5.1 og 5.2). Af de 126 patienter fik 96 den anbefalede dosis raltegravir.

Hos disse 96 børn og unge var bivirkningernes frekvens, type og sværhedsgrad til og med uge 48 de

samme som set hos voksne patienter.

En patient fik lægemiddelrelaterede kliniske bivirkninger i form af psykomotorisk hyperaktivitet,

abnorm adfærd samt insomni af grad 3; en patient fik alvorligt lægemiddelrelateret allergisk udslæt af

grad 2.

En patient oplevede lægemiddelrelaterede abnorme laboratorieværdier, ASAT grad 4 og ALAT

grad 3, som blev anset for alvorligt.

Spædbørn og småbørn i alderen 4 uger til under 2 år

Raltegravir er også blevet undersøgt hos 26 hiv-1-inficerede spædbørn og småbørn i alderen 4 uger til

under 2 år i kombination med andre antiretrovirale midler i IMPAACT P1066 (se pkt. 5.1 og 5.2).

Hos disse 26 spædbørn og småbørn var bivirkningernes frekvens, type og sværhedsgrad til og med

uge 48 de samme som set hos voksne patienter.

En patient fik alvorligt lægemiddelrelateret allergisk udslæt af grad 3, som medførte seponering af

behandlingen.

Hiv-1-eksponerede nyfødte

I IMPAACT P1110 (se pkt. 5.2) havde egnede spædbørn en gestationsalder på mindst 37 uger og

vejede mindst 2 kg. 16 nyfødte fik 2 doser ISENTRESS i løbet af de 2 første leveuger, og 26 nyfødte

fik 6 ugers daglig dosering. Alle blev fulgt i 24 uger. Der var ingen lægemiddelrelaterede kliniske

bivirkninger og tre lægemiddelrelaterede bivirkninger fundet i laboratorieundersøgelser (et tilfælde af

forbigående grad 4 neutropeni hos en forsøgsperson, der havde fået zidovudin som forebyggende

behandling til at forhindre overførsel af hiv-smitte fra mor til barn (PMTCT), og to tilfælde af

forhøjet bilirubin (en af hver, grad 1 og grad 2), som blev anset for at være ikke alvorlige og som ikke

påkrævede specifik behandling).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidler. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der findes ingen specifik information om behandling af overdosering i forbindelse med raltegravir.

I tilfælde af overdosering er det hensigtsmæssigt at anvende understøttende standardiserede

foranstaltninger, f.eks. fjerne uabsorberet lægemiddel fra mave-tarmkanalen, foretage klinisk

monitorering (inklusive elektrokardiogram) og igangsætte understøttende behandling, hvis dette er

nødvendigt. Det bør tages med i overvejelserne, at raltegravir til klinisk anvendelse er præsenteret

som kaliumsalt. Det vides ikke, i hvilken grad raltegravir er dialyserbart.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antivirale lægemidler til systemisk anvendelse, andre antivirale

lægemidler, ATC-kode: J05AX08

Virkningsmekanisme

Raltegravir er en hiv-integrasehæmmer af genomoverførsel, som virker mod humant immundefekt-

virus (hiv-1). Raltegravir hæmmer den katalytiske aktivitet af integrase, som er et hiv-kodet enzym,

der er nødvendig for viral replikation. Hæmning af integrase hindrer den kovalente insertion, eller

integration, af hiv-genomet i værtscellegenomet. Hiv-genomer, som ikke integrerer, kan ikke lede

produktionen af nye infektiøse viruspartikler, så integrationshæmning hindrer udbredelse af

virusinfektionen.

Antiviral aktivitet in vitro

Raltegravir i koncentrationer på 31 ± 20 nM resulterede i 95% hæmning (IC

) af hiv-1 replikation (i

forhold til en ubehandlet virusinficeret kultur) i humane T-lymfoide cellekulturer inficeret med

cellelinje-adapteret hiv-1 variant H9IIIB. Desuden hæmmede raltegravir den virale replikation i

kulturer af mitogenaktiverede mononukleære celler fra humant perifert blod inficeret med forskellige,

primære kliniske isolater af hiv-1, inklusive isolater fra 5 non-B-subtyper, og isolater, som var

resistente over for reverse transkriptasehæmmere og proteasehæmmere. I en infektionstest i

enkeltserie hæmmede raltegravir infektion af 23 hiv-isolater, der repræsenterede 5 non-B-subtyper og

5 cirkulerende rekombinante former med IC

-værdier fra 5 til 12 nM.

Resistens

De fleste af de isolerede vira fra patienter, som ikke havde effekt af raltegravir, havde høj resistens

over for raltegravir, hvilket var et resultat af forekomsten af to eller flere mutationer i hiv-integrase.

De fleste havde en signaturmutation ved aminosyre 155 (N155 ændrede sig til H), aminosyre 148

(Q148 ændrede sig til H, K eller R) eller aminosyre 143 (Y143 ændrede sig til H, C eller R) sammen

med en eller flere andre integrasemutationer (f.eks. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I,

G163R, S230R). Signaturmutationerne reducerer den virale modtagelighed over for raltegravir og

tilføjelse af andre mutationer medfører en yderligere reduktion af raltegravirs modtagelighed.

Faktorer, som reducerede sandsynligheden for udvikling af resistens, omfattede et lavt viralt load ved

baseline samt brug af andre aktive antiretrovirale lægemidler. Mutationer, der fører til resistens over

for raltegravir, fører generelt også til resistens over for hiv-integrase genomoverførselshæmmeren

elvitegravir. Mutationer ved aminosyre 143 fører til større resistens over for raltegravir end

elvitegravir, og E92Q-mutationer fører til større resistens over for elvitegravir end raltegravir. Vira,

der skjuler en mutation ved aminosyre 148 sammen med en eller flere andre raltegravir

resistensmutationer, kan også medføre klinisk signifikant resistens over for dolutegravir.

Klinisk erfaring

Evidens for klinisk effekt af raltegravir blev baseret på analyserne af 96-ugers data fra to

randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede studier (BENCHMRK 1 og BENCHMRK 2,

Protokol 018 og 019) hos antiretrovirale behandlingserfarne hiv-1 inficerede voksne patienter samt

analysen fra 240-ugers data fra et randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret studie

(STARTMRK, Protokol 021) hos antiretrovirale behandlingsnaive hiv-1 inficerede voksne patienter.

Virkning

Behandlingserfarne voksne patienter

BENCHMRK 1 og BENCHMRK 2 (randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede

multicenterstudier) vurderede sikkerheden og den antiretrovirale aktivitet af raltegravir 400 mg to

gange dagligt versus placebo i en kombination med OBT hos hiv-inficerede patienter, i alderen 16 år

og ældre, der har dokumenteret resistens over for mindst ét lægemiddel i hver af de 3 klasser

(NRTIere, NNRTIere, PIere) af antiretroviral terapi. Før randomisering blev OBT valgt af investigator

på baggrund af patientens behandlingsanamnese, samt testning af genotypisk og fænotypisk

virusresistens ved baseline.

Patientdemografi (køn, alder og race) og karakteristika ved baseline var sammenlignelige for de

grupper, der fik raltegravir 400 mg to gange dagligt, og placebogrupperne. Patienterne havde tidligere

været eksponeret for gennemsnitligt 12 antiretrovirale lægemidler i gennemsnitligt 10 år. Der blev

anvendt gennemsnitligt 4 ARTer i OBT.

Resultater af uge 48- og 96-analyser

Holdbare resultater (uge 48 og uge 96) for patienter, der fik den anbefalede dosis raltegravir 400 mg

to gange dagligt, fra de poolede studier BENCHMRK 1 og BENCHMRK 2, fremgår af tabel 4.

Tabel 4

Effektresultater ved uge 48 og 96

BENCHMRK 1 og 2 - Poolet

48 uger

96 uger

Parameter

Raltegravir

400 mg to gange

dagligt + OBT

(N = 462)

Placebo +

OBT

(N = 237)

Raltegravir

400 mg to gange

dagligt + OBT

(N = 462)

Placebo +

OBT

(N = 237)

Procent hiv-RNA < 400 kopier/ml (95% CI)

Alle patienter

72 (68; 76)

37 (31; 44)

62 (57; 66)

28 (23; 34)

Karakteristika ved baseline

Hiv-RNA > 100.000 kopier/ml

62 (53; 69)

17 (9; 27)

53 (45; 61)

15 (8; 25)

≤ 100.000 kopier/ml

82 (77; 86)

49 (41; 58)

74 (69; 79)

39 (31;47)

CD4-celletal ≤ 50 celler/mm

61 (53; 69)

21 (13; 32)

51 (42; 60)

14 (7; 24)

> 50 og ≤ 200 celler/mm

80 (73; 85)

44 (33; 55)

70 (62; 77)

36 (25; 48)

> 200 celler/mm

83 (76; 89)

51 (39; 63)

78 (70; 85)

42 (30;55)

Sensitivitets-score (GSS)

52 (42; 61)

8 (3; 17)

46 (36; 56)

5 (1; 13)

81 (75; 87)

40 (30; 51)

76 (69; 83)

31 (22; 42)

2 og højere

84 (77; 89)

65 (52; 76)

71 (63; 78)

56 (43; 69)

Procent hiv-RNA < 50 kopier/ml (95% CI)

Alle patienter

62 (57; 67)

33 (27; 39)

57( 52; 62)

26 (21; 32)

Karakteristika ved baseline

Hiv-RNA > 100.000 kopier/ml

48 (40; 56)

16 (8; 26)

47 (39; 55)

13 (7; 23)

≤ 100.000 kopier/ml

73 (68; 78)

43 (35; 52)

70 (64; 75)

36 (28; 45)

CD4-celletal ≤ 50 celler/mm

50 (41; 58)

20 (12; 31)

50 (41; 58)

13 (6; 22)

> 50 og ≤ 200 celler/mm

67 (59; 74)

39 (28; 50)

65 (57; 72)

32 (22; 44)

> 200 celler/mm

76 (68; 83)

44 (32; 56)

71 (62; 78)

41 (29; 53)

Sensitivitets-score (GSS)

45 (35; 54)

3 (0; 11)

41 (32; 51)

5 (1; 13)

67 (59; 74)

37 (27; 48)

72 (64; 79)

28 (19; 39)

2 og højere

75 (68; 82)

59 (46; 71)

65 (56; 72)

53 (40; 66)

Gennemsnitlig ændring i CD4-celletal (95% CI), celler/mm

3

Alle patienter

109 (98; 121)

45 (32; 57)

123 (110; 137)

49 (35; 63)

Karakteristika ved baseline

Hiv-RNA > 100.000 kopier/ml

126 (107; 144)

36 (17; 55)

140 (115; 165)

40 (16; 65)

≤ 100.000 kopier/ml

100 (86; 115)

49 (33; 65)

114 (98; 131)

53 (36; 70)

CD4-celletal ≤ 50 celler/mm

121 (100; 142)

33 (18; 48)

130 (104; 156)

42 (17; 67)

> 50 og ≤ 200 celler/mm

104 (88; 119)

47 (28; 66)

123 (103; 144)

56 (34; 79)

> 200 celler/mm

104 (80; 129)

54 (24; 84)

117 (90; 143)

48 (23; 73)

Sensitivitets-score (GSS)

81 (55; 106)

11 (4; 26)

97 (70; 124)

15 (-0; 31)

113 (96; 130)

44 (24; 63)

132 (111; 154)

45 (24; 66)

2 og højere

125 (105; 144)

76 (48; 103)

134 (108; 159)

90 (57; 123)

Non-completer er lig med failure: Patienter, som stoppede før tid, beregnes derefter som failure. Antal patienter (%) med respons samt 95%

konfidensintervaller (CI) er opgivet.

Ved den prognostiske analyse blev virologisk svigt analyseret som "carry forward" for procent med henholdsvis < 400 og ≤ 50 kopier/ml. Til

opgørelsen af gennemsnitlige CD4-ændringer blev baseline-carry-forward anvendt ved analyse af virologisk svigt.

Den genotypiske sensitivitets-score (GSS) defineredes som det totale antal orale antiretrovirale behandlinger i OBT, for hvilke en patients virale

isolat viste genotypisk sensitivitet på baggrund af genotypisk resistenstest. Anvendelse af enfuvirtid i OBT til enfuvirtid-naive patienter blev

beregnet som et aktivt lægemiddel i OBT. På samme måde blev anvendelse af darunavir i OBT til darunavir-naive patienter beregnet som et aktivt

lægemiddel i OBT.

Raltegravir opnåede virologisk respons (med Non-Completer = Failure-analysen) for hiv-RNA

<50 kopier/ml hos 61,7% af patienterne ved uge 16, hos 62,1% ved uge 48 og hos 57,0% ved uge 96.

Nogle patienter oplevede viral rebound mellem uge 16 og uge 96. Faktorer, der er forbundet med

failure, omfatter høj viral belastning ved baseline og OBT, som ikke omfattede mindst ét potent aktivt

middel.

Skift til raltegravir

SWITCHMRK 1 og 2-studierne (Protokol 032 og 033) vurderede hiv-1-inficerede patienter, der fik

suppressiv (screening hiv-RNA <50 kopier/ml; stabilt regime >3 måneder) behandling med lopinavir

200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tabletter to gange dagligt plus mindst 2 nukleoside reverse

transkriptasehæmmere og randomiserede dem 1:1 til at fortsætte med lopinavir (+) ritonavir 2

tabletter to gange dagligt (n = henholdsvis 174 og 178) eller erstatte lopinavir (+) ritonavir med

raltegravir 400 mg to gange dagligt (n = henholdsvis 174 og 176). Patienter med virologisk svigt i

anamnesen blev ikke ekskluderet, og antallet af tidligere antiretrovirale behandlinger var ikke

begrænset.

Disse studier blev afsluttet efter analysen af primær effekt i uge 24, fordi de ikke kunne påvise non-

inferioritet for raltegravir i forhold til lopinavir (+) ritonavir. I begge studier i uge 24 blev hæmning af

hiv-RNA til under 50 kopier/ml opretholdt hos 84,4% af raltegravirgruppen versus 90,6% af lopinavir

(+) ritonavir-gruppen (non-completers = failure). Se pkt. 4.4 om nødvendigheden af at administrere

raltegravir sammen med to andre aktive lægemidler.

Behandlingsnaive voksne patienter

STARTMRK (randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret multicenterstudie) vurderede

sikkerhed og antiretroviral aktivitet af raltegravir 400 mg to gange dagligt versus efavirenz 600 mg

ved sengetid i en kombination med emtricitabin (+) tenofovirdisoproxilfumarat hos behandlingsnaive

hiv-inficerede patienter med hiv-RNA >5.000 kopier/ml. Randomisering blev stratificeret ved

screening af hiv-RNA-koncentrationen (≤50.000 kopier/ml og >50.000 kopier/ml) og ved hepatitis B-

eller C-status (positiv eller negativ).

Patientdemografi (køn, alder og race) og karakteristika ved baseline var sammenlignelige for den

gruppe, der fik raltegravir 400 mg to gange dagligt og gruppen, der fik efavirenz 600 mg ved sengetid.

Resultater af uge 48- og 240-analyserne

Med hensyn til det primære endepunkt var andelen af patienter, der opnåede hiv-RNA <50 kopier/ml i

uge 48, 241/280 (86,1%) i gruppen, der fik raltegravir, og 230/281 (81,9%) i gruppen, der fik

efavirenz. Behandlingsdifferencen (raltegravir – efavirenz) var 4,2% med associeret 95%

konfidensinterval (-1,9; 10,3), hvilket fastslog, at raltegravir er non-inferior til efavirenz (p-værdi for

non-inferioritet <0,001). Ved uge 240 var behandlingsdifferencen (raltegravir – efavirenz) 9,5% med

associeret 95% konfidensinterval (1,7; 17,3). Resultaterne fra STARTMRK ved uge 48 og uge 240

for patienter på den anbefalede dosis raltegravir på 400 mg to gange dagligt ses i tabel 5.

Tabel 5

Effektresultater ved uge 48 og 240

STARTMRK-studiet

48 uger

240 uger

Parameter

Raltegravir

400 mg to

gange dagligt

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

ved sengetid

(N = 282)

Raltegravir

400 mg to

gange dagligt

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

ved sengetid

(N = 282)

Procent hiv-RNA < 50 kopier/ml (95% CI)

Alle patienter

86 (81; 90)

82 (77; 86)

71 (65; 76)

61 (55; 67)

Karakteristika ved baseline

Hiv-RNA > 100.000 kopier/ml

91 (85; 95)

89 (83; 94)

70 (62; 77)

65 (56; 72)

≤ 100.000 kopier/ml

93 (86; 97)

89 (82; 94)

72 (64; 80)

58 (49 66)

CD4-celletal ≤ 50 celler/mm

84 (64; 95)

86 (67; 96)

58 (37; 77)

77 (58; 90)

> 50 og ≤ 200 celler/mm

89 (81; 95)

86 (77; 92)

67 (57; 76)

60 (50; 69)

> 200 celler/mm

94 (89; 98)

92 (87; 96)

76 (68; 82)

60 (51; 68)

Virusundertype Clade B

90 (85; 94)

89 (83; 93)

71 (65; 77)

59 (52; 65)

Non-Clade B

96 (87; 100)

91 (78; 97)

68 (54; 79)

70 (54; 82)

Gennemsnitlig ændring af CD4-tal (95% CI), celler/mm

3

Alle patienter

189 (174; 204)

163 (148; 178)

374 (345; 403)

312 (284; 339)

Karakteristika ved baseline

Hiv-RNA > 100.000 kopier/ml

196 (174; 219)

192 (169; 214)

392 (350; 435)

329 (293; 364)

≤ 100.000 kopier/ml

180 (160; 200)

134 (115; 153)

350 (312; 388)

294 (251; 337)

CD4-celletal ≤ 50 celler/mm

170 (122; 218)

152 (123; 180)

304 (209; 399)

314 (242; 386)

> 50 og ≤ 200 celler/mm

193 (169; 217)

175 (151; 198)

413 (360; 465)

306 (264; 348)

> 200 celler/mm

190 (168; 212)

157 (134; 181)

358 (321; 395)

316 (272; 359)

Virusundertype Clade B

187 (170; 204)

164 (147; 181)

380 (346; 414)

303 (272; 333)

Non-Clade B

189 (153; 225)

156 (121; 190)

332 (275; 388)

329 (260; 398)

Non-completer er lig med failure: Patienter, som stoppede før tid, beregnes derefter som failure. Antal patienter (%) med respons samt 95%

konfidensinterval (CI) er opgivet.

Ved den prognostiske analyse blev virologisk svigt analyseret som "carry forward" for procent med henholdsvis < 50 og 400 kopier/ml. Til

opgørelsen af gennemsnitlige CD4-ændringer blev baseline-carry-forward anvendt ved analyse af virologisk svigt.

Noter: Analysen er baseret på alle tilgængelige data.

Raltegravir og efavirenz blev administreret sammen med emtricitabin (+) tenofovirdisoproxilfumarat.

Pædiatrisk population

Børn og unge i alderen 2 til 18 år

IMPAACT P1066 er et fase-I/II åbent, multicenterstudie til evaluering af raltegravirs

farmakokinetiske profil, sikkerhed, tolerabilitet samt effektivitet hos hiv-inficerede børn. I dette studie

deltog 126 behandlingserfarne børn og unge i alderen 2 til 18 år. Patienterne blev stratificeret i

forhold til alder, idet de unge blev inkluderet først og derefter de yngre børn. Patienterne fik enten

400 mg tabletten (de 6 til 18-årige) eller tyggetabletten (de 2 til under 12-årige). Raltegravir blev

administreret med optimeret baggrundsregime.

Den initiale dose finding fase omfattede intensiv farmakokinetisk evaluering. Valg af dosis var baseret

på opnåelse af samme raltegravireksponering i plasma og dalkoncentration som set hos voksne samt

acceptabel sikkerhed på kort sigt. Efter valg af dosis blev flere patienter inkluderet mhp. evaluering af

sikkerhed på langt sigt, tolerabilitet samt effektivitet. Af de 126 patienter fik 96 den anbefalede dosis

raltegravir (se pkt. 4.2).

Tabel 6

Karakteristika ved baseline og effektresultater ved uge 24 og 48 fra IMPAACT P1066

(2 til 18-årige)

Parameter

Slutdosis population

N = 96

Demografi

Alder (år), median [interval]

13 [2-18]

Køn: mand

Race

Hvid

Sort

Baseline karakteristika

Plasma hiv-1 RNA (log

kopier/ml), middelværdi [interval]

4,3 [2,7- 6)]

CD4-celletal (celler/mm

), median [interval]

481 [0-2361]

CD4-procent, median [interval]

23,3% [0-44]

Hiv-1 RNA >100.000 kopier/ml

CDC hiv-kategori B eller C

Tidligere antiretroviral behandling iht. klasse

NNRTI

Respons

Uge 24

Uge 48

Opnået ≥1 log

hiv-RNA fald ift. baseline eller <400

kopier/ml

Opnået hiv-RNA <50 kopier/ml

Gennemsnitligt CD4-celletal (%) stigning ift. baseline

119 celler/mm

(3,8%)

156 celler/mm

(4,6%)

Spædbørn og småbørn i alderen 4 uger til under 2 år

I IMPAACT P1066 deltog også hiv-inficerede spædbørn og småbørn i alderen 4 uger til under 2 år,

som tidligere havde fået antiretroviral terapi enten som forebyggende behandling til at forhindre

overførsel af hiv-smitte fra mor til barn (PMTCT) og/eller som antiretroviral kombinationsterapi til

behandling af hiv-infektion. Raltegravir blev administreret som granulat til oral suspension uden

hensyntagen til mad i kombination med et optimeret baggrundsregime, som inkluderede lopinavir og

ritonavir hos to tredjedele af patienterne.

Tabel 7

Karakteristika ved baseline og effektresultater ved uge 24 og 48 fra IMPAACT P1066

(i alderen 4 år til under 2 år)

Parameter

N=26

Demografi

Alder (år), median [interval]

28 [4 -100]

Køn: mand

Race

Hvid

Sort

Karakteristika ved baseline

Plasma hiv-1 RNA (log

kopier/ml), middelværdi [interval]

5,7 [3,1-7]

CD4-celletal (celler/mm

), median [interval]

1.400 [131-3.648]

CD4-procent, median [interval]

18,6% [3,3–39,3]

Hiv-1 RNA >100.000 kopier/ml

CDC hiv-kategori B eller C

Tidligere antiretroviral behandling iht. klasse

NNRTI

NRTI

Respons

Uge 24

Uge 48

Opnået ≥1 log

hiv-RNA fald ift. baseline eller

<400 kopier/ml

Opnået hiv-RNA <50 kopier/ml

Gennemsnitligt CD4-celletal (%) stigning ift. baseline

500 celler/mm

(7,5%)

492 celler/mm

(7,8%)

Virologisk svigt

Uge 24

Uge 48

Patienter med manglende respons

Patienter med rebound

Antal patienter med tilgængelig genotype

En patient havde en mutation ved position 155.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Som vist hos raske, frivillige forsøgspersoner, der fik en enkelt oral dosis raltegravir under faste,

absorberes raltegravir hurtigt med t

på cirka 3 timer efter dosering. I dosisintervallet 100 mg-

1.600 mg øgede raltegravir AUC og C

proportionalt med dosis. I dosisintervallet 100 mg-800 mg

øgede raltegravir C

proportionalt med dosis, men dosisproportionaliteten var lidt mindre end for

dosisintervallet 100 mg-1.600 mg. Dosisproportionalitet er ikke klarlagt hos patienterne.

Med dosering to gange dagligt opnåedes farmakokinetisk steady state hurtigt, cirka inden for de første

2 dage af doseringen. Der er kun beskeden eller ingen akkumulering i AUC og C

samt kun tegn på

let akkumulering i C

. Raltegravirs absolutte biotilgængelighed er ikke fastslået.

Raltegravir kan administreres med eller uden mad. Raltegravir blev administreret uden hensyntagen til

mad i de centrale sikkerheds- og effektstudier hos hiv-inficerede patienter. Administration af

raltegravir i multiple doser efter et måltid med moderat fedtindhold påvirkede ikke raltegravirs AUC i

klinisk relevant grad med en forhøjelse på 13% i forhold til faste. Raltegravirs C

var 66% højere, og

var 5% højere efter et måltid med moderat fedtindhold i forhold til faste. Administration af

raltegravir efter et måltid med højt fedtindhold øgede AUC og C

ca. 2 gange og øgede C

gange. Administration af raltegravir efter et fedtfattigt måltid reducerede AUC og C

henholdsvis 46% og 52%; C

var kun ubetydeligt ændret. Mad synes at øge den farmakokinetiske

variabilitet i forhold til faste.

Totalt blev der observeret betydelig variabilitet i raltegravirs farmakokinetik. For det observerede C

i BENCHMRK 1 og 2 var variationskoefficienten (CV) for den inter-individuelle variabilitet = 212%

og CV for den intra-individuelle variabilitet = 122%. Årsager til variabiliteten kan omfatte forskelle i

samtidig administration af mad og medicin.

Fordeling

Raltegravir er bundet ca. 83% bundet til det humane plasmaprotein i koncentrationsområdet 2-10 μM.

Raltegravir passerede uden besvær placenta hos rotter, men penetrerede ikke blod-hjernebarrieren i

væsentlig grad.

I to studier med hiv-1-inficerede patienter, som fik raltegravir 400 mg to gange dagligt, blev

raltegravir hurtigt påvist i cerebrospinalvæsken. I det ene studie (n = 18) var den gennemsnitlige

koncentration i cerebrospinalvæsken 5,8% (interval: 1 til 53,5%) af den tilsvarende

plasmakoncentration. I det andet studie (n = 16) var den gennemsnitlige koncentration i

cerebrospinalvæsken 3% (interval: 1 til 61%) af den tilsvarende plasmakoncentration. Disse

gennemsnitlige mængdeforhold er ca. 3-6 gange lavere end den frie fraktion af raltegravir i plasma.

Biotransformation og udskillelse

Den tilsyneladende terminale halveringstid for raltegravir er ca. 9 timer med en kortere α-fase

halveringstid (

1 time), der udgør det meste af AUC. Efter administration af en oral dosis

radiomærket raltegravir udskiltes henholdsvis cirka 51% og 32% af dosen i fæces og urin. I fæces var

kun raltegravir til stede, hvoraf størstedelen sandsynligvis stammer fra hydrolyse af raltegravir-

glucuronid udskilt i galden, som det sås i de prækliniske arter. To komponenter, nemlig raltegravir og

raltegravir-glucuronid, blev påvist i urinen og udgjorde henholdsvis cirka 9% og 23% af dosis. Den

største cirkulerende enhed var raltegravir, som repræsenterede cirka 70% af den samlede

radioaktivitet. Den resterende radioaktivitet i plasma udgjordes af raltegravir-glucuronid. Studier med

anvendelse af isoformselektive kemiske hæmmere og UDP-glucuronosyltransferaser (UGT) udtrykt

via cDNA viser, at UGT1A1 er det enzym, der hovedsageligt er ansvarligt for dannelsen af

raltegravir-glucuronid. Data indikerer således, at raltegravirs væsentligste clearance-mekanisme hos

mennesker er UGT1A1-medieret glucuronidering.

UGT1A1-polymorfisme

I en sammenligning af 30 forsøgspersoner med *28/*28 genotype med 27 forsøgspersoner med

vildtype genotype var den geometriske middelratio (90% CI) af AUC 1,41 (0,96; 2,09) og den

geometriske middelratio af C

var 1,91 (1,43; 2,55). Dosisjustering anses ikke for at være nødvendig

hos patienter med nedsat UGT1A1-aktivitet pga. genetisk polymorfisme.

Særlige populationer

Pædiatrisk population

Baseret på et sammenlignende formuleringsstudie hos raske voksne frivillige har tyggetabletten og

granulatet til oral suspension en højere oral biotilgængelighed sammenlignet med 400 mg tabletten. I

dette studie førte administration af tyggetabletten sammen med et måltid med højt fedtindhold til et

gennemsnitligt fald på 6% i AUC, 62% fald i C

og 188% stigning i C

sammenlignet med

administration under faste. Administration af tyggetabletten sammen med et måltid med højt

fedtindhold påvirker ikke raltegravirs farmakokinetik i en klinisk betydningsfuld grad, og

tyggetabletten kan administreres uden hensyn til mad. Madens indvirkning på granulatet til oral

suspension er ikke undersøgt.

Tabel 8 viser de farmakokinetiske parametre for 400 mg tabletten, tyggetabletten og granulatet til oral

suspension ud fra kropsvægt.

Tabel 8

Raltegravirs farmakokinetiske parametre IMPAACT P1066 efter administration af doser i

pkt. 4.2 (eksklusive nyfødte)

Kropsvægt

Formulering

Dosis

N*

Geometrisk

middelværdi

(%CV†)

AUC

0-12t

(μMt)

Geometrisk

middelværdi

(%CV†)

C

12t

(nM)

≥25 kg

Filmovertrukken

tablet

400 mg to gange

dagligt

14,1 (121%)

233 (157%)

≥25 kg

Tyggetablet

Vægtbaseret

dose-ring, se

doseringstabel 1

22,1 (36%)

113 (80%)

11 til under 25 kg

Tyggetablet

Vægtbaseret

dose-ring, se

doseringstabel 2

18,6 (68%)

82 (123%)

3 til under 20 kg

Oral suspension

Vægtbaseret

dose-ring, se

doseringstabellen

for granulat til

oral suspension

24,5 (43%)

113 (69%)

*Antal patienter med intensive farmakokinetiske resultater ved den anbefalede slutdosis.

Geometrisk variationskoefficient.

Ældre

Alder havde ingen klinisk relevant effekt på raltegravirs farmakokinetik hos raske forsøgspersoner og

patienter med hiv-1-infektion i den aldersgruppe, som blev undersøgt (19 til 84 år, med kun nogle få

personer over 65 år).

Køn, race og BMI

Der var ingen klinisk betydningsfulde farmakokinetiske forskelle på grund af køn, race eller BMI

(Body Mass Index) hos voksne.

Nedsat nyrefunktion

Renal clearance af uomdannet lægemiddel er en ubetydelig eliminationsvej. Hos voksne var der ingen

klinisk betydningsfulde farmakokinetiske forskelle mellem patienter med svært nedsat nyrefunktion

og raske personer (se pkt. 4.2). Da det ikke vides, i hvor høj grad raltegravir er dialyserbart, bør

dosering undgås før en dialysesession.

Nedsat leverfunktion

Ralteravir elimineres primært ved glucuronidering i leveren. Hos voksne var der ingen klinisk

betydningsfulde farmakokinetiske forskelle mellem patienter med moderat leverinsufficiens og raske

personer. Effekten af svær leverinsufficiens på raltegravirs farmakokinetik er ikke undersøgt (se

pkt. 4.2 og 4.4).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er udført præ-kliniske toksikologistudier, inklusive konventionelle studier af

sikkerhedsfarmakologien, gentagen dosistoksicitet, genotoksicitet, udviklingstoksicitet og juvenil

toksicitet, med raltegravir hos mus, rotter, hunde og kaniner. Virkninger med eksponeringsniveauer,

der ligger tilstrækkeligt over de kliniske eksponeringsniveauer, tyder ikke på særlig fare for

mennesker.

Mutagenicitet

Der blev ikke observeret tegn på mutagenicitet eller genotoksicitet i in vitro-mikrobielle mutagentest

(Ames' test), in vitro-alkaliske elueringsbestemmelser for DNA-beskadigelse og in vitro- og in vivo-

kromosomafvigelsesstudier.

Karcinogenicitet

Et karcinogenicitetsstudie med raltegravir i mus viste ikke nogen potentiel karcinogenicitet. Ved det

højeste dosisniveau, 400 mg/kg/dag i hunmus og 250 mg/kg/dag i hanmus, var den systemiske

eksponering sammenlignelig med eksponeringen ved kliniske doser på 400 mg to gange dagligt. Hos

rotter blev der identificeret tumorer (planocellulært karcinom) i næsen/nasopharynx ved doser på 300

og 600 mg/kg/dag hos hunrotter og 300 mg/kg/dag hos hanrotter. Denne neoplasi kan være opstået ud

fra lokal aflejring og/eller aspiration af lægemiddelstoffet i næsens/nasopharynx slimhinder under

dosering via oral sonde og efterfølgende kronisk irritation og inflammation; dette er sandsynligvis af

begrænset relevans for den tilsigtede kliniske anvendelse. Ved NOAEL (No Observable Adverse

Effect Level) var den systemiske eksponering sammenlignelig med eksponeringen ved kliniske doser

på 400 mg to gange dagligt. Genotoksikologiske standardstudier til evaluering af mutagenicitet og

klastogenicitet var negative.

Udviklingstoksicitet

Raltegravir var ikke teratogent i studierne af udviklingstoksicitet hos rotter og kaniner. En lille

stigning i forekomsten af overtallige ribben, en variant i den normale udviklingsproces, blev set i

rottefostre fra moderdyr, der havde været eksponeret for raltegravir i doser, der var cirka 4,4 gange

højere end human eksponering ved 400 mg to gange dagligt baseret på AUC

0-24t

. Der blev ikke

observeret indvirkning på udviklingen ved eksponering, der var 3,4 gange højere end human

eksponering ved 400 mg to gange dagligt baseret på AUC

0-24t

. Der blev ikke observeret lignende fund

hos kaniner.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tyggetabletter 25 mg

- Hydroxypropylcellulose

- Sucralose

- Natriumsaccharin

- Dinatriumcitrat

- Mannitol

- Monoammoniumglycyrrhizinat

- Sorbitol (E420)

- Fructose

- Banansmag

- Appelsinsmag

- Smagsmaskering

- Aspartam (E951)

- Crospovidon, type A

- Natriumstearylfumarat

- Magnesiumstearat

- Hypromellose 2910/6cP

- Macrogol/PEG 400

- Ethylcellulose 20 cP

- Ammoniumhydroxid

- Triglycerider, middelkædelængde

- Oliesyre

- Gul jernoxid

Tyggetabletter 100 mg

- Hydroxypropylcellulose

- Sucralose

- Natriumsaccharin

- Dinatriumcitrat

- Mannitol

- Monoammoniumglycyrrhizinat

- Sorbitol (E420)

- Fructose

- Banansmag

- Appelsinsmag

- Smagsmaskering

- Aspartam (E951)

- Crospovidon, type A

- Natriumstearylfumarat

- Magnesiumstearat

- Hypromellose 2910/6cP

- Macrogol/PEG 400

- Ethylcellulose 20 cP

- Ammoniumhydroxid

- Triglycerider, middelkædelængde

- Oliesyre

- Rød jernoxid

- Gul jernoxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Hold flasken tæt tillukket og behold tørremidlet i flasken for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Højdensitetspolyethylen (HDPE) flaske med børnesikker polypropylenlukning, forsegling og silicagel

tørremiddel: 60 tabletter.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/07/436/003 – 25 mg

EU/1/07/436/004 – 100 mg

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 20. december 2007

Dato for seneste fornyelse: 14. maj 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

ISENTRESS 100 mg granulat til oral suspension

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver foliepose indeholder 100 mg raltegravir (som kalium). Efter rekonstitution har den orale

suspension en koncentration på 10 mg pr. ml.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver foliepose indeholder ca.: 0,5 mg fructose, 1,5 mg sorbitol og 4,7 mg sucrose.

Alle hjælpestoffer er anført i pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Granulat til oral suspension.

Hvidt til råhvidt granulat, som kan indeholde gule eller beige til gulbrune partikler i en foliepose til

engangsbrug.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

ISENTRESS er, i kombination med andre antiretrovirale lægemidler, indiceret til behandling af

infektion med humant immundefekt-virus (hiv-1) (se pkt. 4.2, 4.4, 5.1 og 5.2).

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør initieres af en læge med erfaring i behandling af hiv-infektion.

Dosering

ISENTRESS bør anvendes i kombination med andre aktive antiretrovirale behandlinger (ARTer) (se

pkt. 4.4 og 5.1).

Da formuleringerne har forskellige farmakokinetiske profiler, bør hverken granulatet til oral

suspension eller tyggetabletterne erstatte 400 mg tabletten eller 600 mg tabletten (se pkt. 5.2).

Granulatet til oral suspension og tyggetabletterne er ikke undersøgt hos hiv-inficerede unge (12-18 år)

eller voksne.

Nyfødte, spædbørn og småbørn

Dosering er vægtbaseret fra fødsel som specificeret i tabel 1 og tabel 2. Patienterne kan anvende

granulatet til oral suspension så længe deres vægt ligger under 20 kg.

Til patienter, der vejer mellem 11 og 20 kg, kan enten granulatet til oral suspension eller

tyggetabletten anvendes som specificeret i tabel 1 (se pkt. 5.2). Se produktresuméet for tyggetabletten

for yderligere oplysninger om dosering.

Raltegravirs sikkerhed og virkning hos for tidligt fødte børn (gestationsalder <37 uger) og nyfødte

med lav fødselsvægt (<2.000 g) er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data for denne population, og

der kan ikke gives doseringsanbefalinger.

Tabel 1

Anbefalet dosis* for ISENTRESS granulat til oral suspension og tyggetabletter til pædiatriske

patienter, som er mindst 4 uger gamle og vejer 3 til 25 kg

Kropsvægt

(kg)

Volumen (dosis) af suspension, der

skal administreres

Antal tyggetabletter

3 til under 4

2,5 ml (25 mg) to gange dagligt

4 til under 6

3 ml (30 mg) to gange dagligt

6 til under 8

4 ml (40 mg) to gange dagligt

8 til under 11

6 ml (60 mg) to gange dagligt

11 til under 14

8 ml (80 mg) to gange dagligt

3 x 25 mg to gange dagligt

14 til under 20

10 ml (100 mg) to gange dagligt

1 x 100 mg to gange dagligt

20 til under 25

1,5 x 100 mg

to gange dagligt

* Den vægtbaserede doseringsanbefaling for tyggetabletten og den orale suspension i 10 ml vand er baseret på

ca. 6 mg/kg/dosis to gange dagligt (se pkt. 5.2).

Ved en vægt på mellem 11 og 20 kg kan begge formuleringer anvendes.

Bemærk: Tyggetabletten fås som 25 mg og 100 mg tabletter.

100 mg tyggetabletten kan deles i to lige store dele.

Tabel 2

Anbefalet dosis for ISENTRESS granulat til oral suspension til fuldbårne nyfødte (fødsel til

4 uger gamle [28 dage]*

Bemærk: Hvis moderen har taget ISENTRESS 2-24 timer før fødslen, skal spædbarnets første dosis

gives mellem 24-48 timer efter fødslen.

Kropsvægt

(kg)

Volumen (dosis) af suspension, der skal administreres

Fødsel til 1 uge – dosering en gang dagligt

2 til under 3

0,4 ml (4 mg) en gang dagligt

3 til under 4

0,5 ml (5 mg) en gang dagligt

4 til under 5

0,7 ml (7 mg) en gang dagligt

1 til 4 uger – dosering to gange dagligt

2 til under 3

0,8 ml (8 mg) to gange dagligt

3 til under 4

1 ml (10 mg) to gange dagligt

4 til under 5

1,5 ml (15 mg) to gange dagligt

* Der foreligger ingen data for præmature nyfødte børn. Det frarådes at anvende ISENTRESS hos præmature

nyfødte børn.

Doseringsanbefalingerne er baseret på ca.: 1,5 mg/kg/dosis.

Doseringsanbefalingerne er baseret på ca.: 3 mg/kg/dosis.

Maksimal dosis for oral suspension er 100 mg to gange dagligt.

Hver foliepose til engangsbrug indeholder 100 mg raltegravir, som opløst i 10 ml vand giver en

slutkoncentration på 10 mg pr. ml (se pkt. 6.6).

Patienterne skal instrueres i at overholde de planlagte besøg hos lægen, da doseringen af ISENTRESS

skal justeres, efterhånden som barnet vokser.

Yderligere tilgængelige formuleringer og styrker

ISENTRESS fås også som en 400 mg tablet til anvendelse til voksne, unge og børn, som vejer mindst

25 kg og som er i stand til at sluge en tablet. Overvej tyggetabletter til patienter, som vejer mindst

25 kg, men ikke er i stand til at sluge tabletter. Se produktresuméerne for 400 mg tabletten og

tyggetabletten for yderligere oplysninger om dosering.

ISENTRESS fås også til voksne og pædiatriske patienter (som vejer mindst 40 kg), som en 600 mg

tablet, der skal administreres som 1.200 mg en gang dagligt (to 600 mg tabletter) til behandlingsnaive

patienter eller til patienter, som var virologisk supprimerede på et initialt regime med ISENTRESS

400 mg to gange dagligt. Se produktresuméet for 600 mg tabletten for yderligere oplysninger om

dosering.

Ældre

Der foreligger kun begrænset information om brugen af raltegravir til ældre patienter (se pkt. 5.2).

ISENTRESS bør derfor anvendes med forsigtighed til denne patientgruppe.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Raltegravirs

sikkerhed og virkning er ikke klarlagt hos patienter med svær tilgrundliggende leversygdom. Derfor

bør ISENTRESS anvendes med forsigtighed hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4

og 5.2).

Administration

Oral anvendelse.

ISENTRESS granulat til oral suspension kan administreres med eller uden mad (se pkt. 5.2).

For nærmere oplysninger om klargøring og administration af suspensionen, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Patienterne bør informeres om, at antiretroviral behandling hverken kan helbrede hiv eller er bevist at

kunne forhindre overførsel af hiv til andre via blod. Selvom effektiv viral suppression med

antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en

residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge

overførsel i overensstemmelse med nationale retningslinjer.

Raltegravir har en relativt lav genetisk barriere mod resistens. Derfor bør raltegravir, når det er muligt,

administreres sammen med to andre aktive ARTer for at minimere potentialet for virologisk svigt og

udvikling af resistens (se pkt. 5.1).

Ved behandling af naive patienter er anvendelse af raltegravir, på basis af kliniske studiedata,

begrænset til anvendelse i kombination med to NRTIer (emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat).

Depression

Der er rapporteret om depression, herunder selvmordstanker og -adfærd, især hos patienter med

depression eller psykisk sygdom i anamnesen. Forsigtighed bør udvises hos patienter med depression

eller psykisk sygdom i anamnesen.

Nedsat leverfunktion

Raltegravirs sikkerhed og virkning er ikke klarlagt hos patienter med svær tilgrundliggende

leversygdom. Derfor bør raltegravir anvendes med forsigtighed hos patienter med svært nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).

Patienter med leverdysfunktion, herunder kronisk hepatitis, har øget hyppighed af unormal

leverfunktion under den antiretrovirale kombinationsbehandling og bør monitoreres i henhold til

gældende praksis. Hvis der er tegn på forværring af leversygdommen hos disse patienter, bør det

overvejes at afbryde eller stoppe behandlingen.

Patienter med kronisk hepatitis B eller C, der har fået antiretroviral kombinationsbehandling, har

større risiko for at få svære og potentielt letale leverbivirkninger.

Osteonekrose

Selvom ætiologien anses for at være multifaktoriel (inklusive kortikosteroid anvendelse,

alkoholforbrug, svær immunsuppression, højere BMI), er tilfælde af osteonekrose blevet observeret

især blandt patienter med fremskreden hiv-sygdom og/eller langvarig eksponering for antiretroviral

kombinationsbehandling. Patienterne bør tilrådes at søge lægehjælp ved ledsmerter, ledstivhed eller

bevægelsesbesvær.

Immunreaktiveringssyndrom

Blandt hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af

antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske

eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller

forværring af symptomerne. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første uger eller

måneder efter initiering af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede

og/eller fokale mycobakterielle infektioner og pneumoni forårsaget af pneumocystis jiroveci (tidligere

kendt som pneumocystis carinii). Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes, og behandling

initieres efter behov.

Autoimmune lidelser (såsom Graves’ sygdom og autoimmun hepatitis) er også rapporteret at

forekomme i forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være

mange måneder efter initiering af behandling.

Antacida

Administration af raltegravir sammen med aluminium- og magnesiumholdige antacida medførte

nedsat plasmakoncentration af raltegravir. Samtidig administration af raltegravir og aluminium-

og/eller magnesiumholdige antacida frarådes (se pkt. 4.5).

Rifampicin

Forsigtighed bør udvises, når raltegravir administreres sammen med stærke inducere af

uridindiphosphat glucuronyltransferase (UGT) 1A1 (f.eks. rifampicin). Rifampicin reducerer

raltegravirs plasmakoncentrationer; indvirkningen på raltegravirs virkning er ukendt. Hvis samtidig

administration med rifampicin er uundgåelig, kan en dobbelt dosis raltegravir dog overvejes hos

voksne. Der foreligger ingen data til vejledning for samtidig administration af raltegravir og

rifampicin hos patienter under 18 år (se pkt. 4.5).

Myopati og rabdomyolyse

Myopati og rabdomyolyse har været rapporteret. Anvendes med forsigtighed hos patienter, der

tidligere har haft myopati eller rabdomyolyse eller er prædisponerede herfor, inklusive andre

lægemidler, der er associeret med disse tilstande (se pkt. 4.8).

Alvorlige hud- og overfølsomhedsreaktioner

Alvorlige, potentielt livstruende og letale hudreaktioner, herunder tilfælde af Stevens-Johnsons

syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, er rapporteret hos patienter, der tager raltegravir, i de fleste

tilfælde sammen med andre lægemidler, der associeres med disse reaktioner. Der er også rapporteret

om overfølsomhedsreaktioner, som var karakteriseret ved udslæt, konstitutionelle fund og nogle gange

organdysfunktion inklusive leversvigt. Raltegravir og andre mistænkte lægemidler skal seponeres

omgående, hvis der opstår tegn eller symptomer på alvorlige hud- eller overfølsomhedsreaktioner

(inklusive, men ikke begrænset til, alvorligt udslæt eller udslæt med feber, generel utilpashed,

træthed, muskel- eller ledsmerter, blærer, sår i munden, konjunktivitis, ansigtsødem, hepatitis,

eosinofili, angioødem). Klinisk status inklusive leveraminotransferaser bør monitoreres og

hensigtsmæssig behandling initieres. Forhalet seponering af raltegravir eller andre mistænkte

lægemidler efter optræden af alvorligt udslæt kan resultere i en livstruende reaktion.

Udslæt

Udslæt forekom hyppigere hos behandlingserfarne patienter, der fik behandlingsregimer med

raltegravir og darunavir, end hos patienter, der fik raltegravir uden darunavir eller darunavir uden

raltegravir (se pkt. 4.8).

Fructose/sucrose

ISENTRESS granulat til oral suspension indeholder fructose, sorbitol og sucrose. Patienter med

sjældne arvelige problemer med fructoseintolerans, glucose-galactose-malabsorption eller sucrase-

isomaltase-mangel bør ikke tage dette lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

In vitro-studier indikerer, at raltegravir ikke er et substrat for CYP-enzymer, ikke hæmmer CYP1A2,

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A, ikke hæmmer UDP-

glucuronosyltransferaserne (UGTerne) 1A1 og 2B7, ikke inducerer CYP3A4 og ikke hæmmer P-

glykoproteinmedieret transport. Baseret på disse data forventes raltegravir ikke at påvirke

farmakokinetikken af lægemidler, der er substrater for disse enzymer eller P-glykoprotein.

Baseret på in vitro- og in vivo-studier elimineres raltegravir hovedsageligt ved metabolisme via

UGT1A1-medieret glucuronidering.

Der er observeret betydelig inter- og intra-individuel variabilitet i raltegravirs farmakokinetik.

Raltegravirs virkning på andre lægemidlers farmakokinetik

Raltegravir havde i interaktionsstudier ingen klinisk relevant virkning på farmakokinetikken af

etravirin, maraviroc, tenofovirdisoproxilfumarat, hormonel kontraception, methadon, midazolam eller

boceprevir.

I nogle studier medførte samtidig administration af raltegravir og darunavir et beskedent fald i

darunavirs plasmakoncentration; mekanismen for denne virkning er ukendt. Raltegravirs virkning på

darunavirs plasmakoncentration synes dog ikke at være klinisk relevant.

Andre lægemidlers virkning på raltegravirs farmakokinetik

Forudsat at raltegravir primært metaboliseres via UGT1A1, bør der udvises forsigtighed, når

raltegravir administreres sammen med potente inducere af UGT1A1 (f.eks. rifampicin). Rifampicin

reducerer plasmakoncentrationen af raltegravir; indvirkningen på raltegravirs virkning er ukendt. Hvis

samtidig administration med rifampicin er uundgåelig, kan en dobbelt dosis raltegravir dog overvejes

hos voksne. Der foreligger ingen data til vejledning for samtidig administration af raltegravir og

rifampicin hos patienter under 18 år (se pkt. 4.4). Indvirkningen af andre stærke inducere af

lægemiddelmetaboliserende enzymer, såsom phenytoin og phenobarbital, på UGT1A1 er ukendt.

Mindre potente inducere (f.eks. efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoider, perikon,

pioglitazon) kan anvendes sammen med den anbefalede dosis raltegravir.

Administration af raltegravir sammen med lægemidler, der er kendt som potente UGT1A1-hæmmere

(f.eks. atazanavir), kan øge raltegravirs plasmakoncentrationer. Mindre potente UGT1A1-hæmmere

(f.eks. indinavir, saquinavir) kan også øge raltegravirs plasmakoncentration, men i mindre grad end

atazanavir. Desuden kan tenofovirdisoproxilfumarat øge raltegravirs plasmakoncentrationer, men

mekanismen for denne effekt er ukendt (se tabel 3). En stor del af patienterne i de kliniske studier fik

atazanavir og/eller tenofovirdisoproxilfumarat, og begge lægemidler medførte stigning i raltegravirs

plasmakoncentrationer i de optimerede baggrundsregimer. Den sikkerhedsprofil, der blev observeret

hos patienter, som fik atazanavir og/eller tenofovirdisoproxilfumarat, var sædvanligvis den samme

som sikkerhedsprofilen hos patienter, der ikke fik disse lægemidler. Dosisjustering er derfor ikke

nødvendig.

Samtidig administration af raltegravir og antacida, der indeholder divalente metalkationer, kan

reducere absorptionen af raltegravir på grund af kelation, hvilket medfører et fald i raltegravirs

plasmakoncetration. Indtagelse af aluminium og/eller magnesiumholdige antacida inden for 6 timer af

administration af raltegravir reducerede raltegravirs plasmakoncentration væsentligt. Administration

af raltegravir sammen med aluminium- og/eller magnesiumholdige antacida frarådes derfor. Samtidig

administration af raltegravir og et calciumcarbonatholdigt antacidum reducerede raltegravirs

plasmakoncentration; denne interaktion anses dog ikke for klinisk relevant. Når raltegravir

administreres sammen med calciumcarbonat-holdige antacida, er dosisjustering derfor ikke påkrævet.

Samtidig administration af raltegravir og andre lægemidler, der øger pH i mavesækken (f.eks.

omeprazol og famotidin), kan øge absorptionen af raltegravir og resultere i øget plasmakoncentration

af raltegravir (se tabel 3). Sikkerhedsprofilen for subgruppen af patienter i fase III, som tog

protonpumpehæmmere eller H

-antagonister, var den samme som hos dem, der ikke tog disse

lægemidler mod for meget mavesyre. Dosisjustering er derfor ikke nødvendig ved anvendelse sammen

med protonpumpehæmmere eller H

-antagonist.

Alle interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Tabel 3

Farmakokinetiske interaktionsdata

Lægemidler i henhold til terapeutisk

område

Interaktion

(mekanisme, hvis kendt)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration

ANTIRETROVIRALE LÆGEMIDLER

Proteasehæmmere (PI)

atazanavir /ritonavir

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(UGT1A1-hæmning)

Dosisjustering af

raltegravir

ikke nødvendig for.

tipranavir /ritonavir

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(UGT1A1-induktion)

Dosisjustering af

raltegravir

ikke nødvendig.

Non-nukleoside reverse transkriptasehæmmere (NNRTIer)

efavirenz

(raltegravir 400 mg enkeltdosis)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(UGT1A1-induktion)

Dosisjustering af

raltegravir

ikke nødvendig.

etravirin

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(UGT1A1-induktion)

etravirin AUC ↑10%

etravirin C

↑17%

etravirin C

↑4%

Dosisjustering af

raltegravir

eller etravirin er ikke

nødvendig.

Nukleoside/tide reverse transkriptasehæmmere

tenofovirdisoproxilfumarat

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

↑64%

(interaktionsmekanisme ukendt)

tenofovir AUC

tenofovir C

tenofovir C

↓23%

Dosisjustering af

raltegravir

eller tenofovirdisoproxilfumarat

er ikke nødvendig.

Lægemidler i henhold til terapeutisk

område

Interaktion

(mekanisme, hvis kendt)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration

CCR5-hæmmere

maraviroc

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(interaktionsmekanisme ukendt)

maraviroc AUC

maraviroc C

maraviroc C

↓21%

Dosisjustering af

raltegravir

eller maraviroc er ikke

nødvendig.

LÆGEMIDLER MOD HCV

NS3/4A proteasehæmmere (PI)

boceprevir

(raltegravir 400 mg enkeltdosis)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(interaktionsmekanisme ukendt)

Dosisjustering af

raltegravir

eller boceprevir er ikke

nødvendig.

ANTIMIKROBIELLE LÆGEMIDLER

Svampemidler

rifampicin

(raltegravir 400 mg enkeltdosis)

raltegravir AUC

raltegravir C

raltegravir C

(UGT1A1-induktion)

Rifampicin reducerer

raltegravirs

plasmakoncentration. Hvis

samtidig administration med

rifampicin er uundgåelig, kan

en dobbelt dosis

raltegravir

overvejes. (se pkt. 4.4).

SEDATIVA

midazolam

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

midazolam AUC

midazolam C

↑3%

Dosisjustering af

raltegravir

eller midazolam er ikke

nødvendig.

Disse resultater indikerer, at

raltegravir ikke inducerer eller

hæmmer CYP3A4, og

raltegravir forventes således

ikke at påvirke

farmakokinetikken af de

lægemidler, som er CYP3A4-

substrater.

Lægemidler i henhold til terapeutisk

område

Interaktion

(mekanisme, hvis kendt)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration

ANTACIDA INDEHOLDENDE METALKATIONER

antacidum med aluminium- og

magnesiumhydroxid

(raltegravir 400 mg to gange

dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

12 t

raltegravir C

2 timer før raltegravir

raltegravir AUC

raltegravir C

12 t

raltegravir C

2 timer efter raltegravir

raltegravir AUC

raltegravir C

12 t

raltegravir C

6 timer før raltegravir

raltegravir AUC

raltegravir C

12 t

raltegravir C

6 timer efter raltegravir

raltegravir AUC

raltegravir C

12 t

raltegravir C

(kelation med metalkation)

Antacida med aluminium og

magnesium nedsætter

raltegravirs

plasmakoncentration.

Administration af

raltegravir

sammen med aluminium-

og/eller magnesiumholdige

antacida frarådes.

antacidum med calciumcarbonat

(raltegravir 400 mg to gange

dagligt)

raltegravir AUC

raltegravir C

12 t

raltegravir C

(kelation med metalkation)

Dosisjustering af

raltegravir

ikke nødvendig.

H

2

-BLOKKERE OG PROTONPUMPEHÆMMERE

omeprazol

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC ↑ 37%

raltegravir C

12 t

↑ 24%

raltegravir C

↑ 51%

(øget opløselighed)

Dosisjustering af

raltegravir

ikke nødvendig.

famotidin

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

raltegravir AUC ↑ 44%

raltegravir C

12 t

↑ 6%

raltegravir C

↑ 60%

(øget opløselighed)

Dosisjustering af

raltegravir

ikke nødvendig.

HORMONEL ANTIKONCEPTION

Ethinylestradiol

Norelgestromin

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

Ethinylestradiol AUC

Ethinylestradiol C

Norelgestromin AUC

Norelgestromin C

Dosisjustering af

raltegravir

eller hormonelle

antikonceptionsmidler

(østrogen- og/eller

progesteronbaserede) er ikke

nødvendig.

Lægemidler i henhold til terapeutisk

område

Interaktion

(mekanisme, hvis kendt)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration

OPIOIDANALGETIKA

methadon

(raltegravir 400 mg to gange dagligt)

methadon AUC ↔

methadon C

Dosisjustering af

raltegravir

eller methadon er ikke

nødvendig.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen data for anvendelse af raltegravir granulat til oral suspension til gravide kvinder. Data fra

anvendelse af raltegravir hos et begrænset antal gravide kvinder (mellem 300 og 1.000 i første

trimester) indikerer ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet af raltegravir 400 mg

filmovertrukne tabletter to gange dagligt. Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Raltegravir granulat til oral suspension må kun anvendes under graviditet, hvis den forventede fordel

opvejer den potentielle risiko for fosteret. Se pkt. 4.2 for doseringsanbefalinger.

Antiretroviralt graviditetsregister

Der er oprettet et antiretroviralt graviditetsregister med henblik på monitorering af maternelle/føtale

resultater fra patienter, der uforvarende har fået raltegravir under graviditeten. Læger opfordres til at

registrere patienterne i dette register.

Generelt ved beslutning om anvendelse af antiretrovirale lægemidler til behandling af hiv-infektion

hos gravide for dermed at reducere risikoen for vertikal overførsel af hiv til det nyfødte barn bør data

både fra dyrestudier og klinisk erfaring hos gravide tages i betragtning for at kunne beskrive

sikkerheden for fostret.

Amning

Det er ukendt, om raltegravir/metabolitter udskilles i human mælk. De tilgængelige

farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyrestudier viser, at raltegravir/metabolitter udskilles i

mælk (se pkt. 5.3 for detaljer).

En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes.

Raltegravir må ikke anvendes under amning. Generelt anbefales det, at mødre med hiv ikke ammer

deres spædbørn for at undgå overførsel af hiv.

Fertilitet

Der er ikke set virkning på fertiliteten hos han- og hunrotter ved doser på op til 600 mg/kg/dag,

hvilket resulterede i en eksponering, der var 3 gange højere end eksponeringen ved den anbefalede

dosis til mennesker.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er blevet rapporteret om svimmelhed hos nogle patienter under behandling med regimer, der

indeholdt raltegravir. Svimmelhed kan påvirke patientens evne til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

I randomiserede kliniske studier blev raltegravir 400 mg administreret to gange dagligt i kombination

med faste regimer eller optimerede baggrundsbehandlingsregimer til behandlingsnaive (N=547) og

behandlingserfarne (N=462) voksne i op til 96 uger. Yderligere 531 behandlingsnaive voksne havde

fået raltegravir 1.200 mg en gang dagligt sammen med emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat i

op til 96 uger. Se pkt. 5.1.

De hyppigst rapporterede bivirkninger under behandling var hovedpine, kvalme og abdominalsmerter.

De hyppigst rapporterede alvorlige bivirkninger var immunreaktiveringssyndrom og udslæt.

Hyppigheden for seponering af raltegravir på grund af bivirkninger var 5% eller mindre i kliniske

studier.

Bivirkningen rabdomyolyse blev rapporteret med hyppigheden ikke almindelig i forbindelse med brug

af raltegravir 400 mg to gange dagligt efter markedsføring.

Bivirkningstabel

De kliniske bivirkninger, som investigatorerne anså for at være relateret til raltegravir (alene eller i

kombination med anden ART), samt bivirkninger opstået i forbindelse med brug efter markedsføring,

er nævnt nedenfor i henhold til systemorganklasse. Hyppighed er defineret som almindelig (≥1/100 til

<1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Raltegravir (alene eller i kombination med

anden ART)

Infektioner og parasitære

sygdomme

Ikke almindelig

Genital herpes, folliculitis, gastroenteritis, herpes

simplex, herpes virusinfektion, herpes zoster,

influenza, byld i lymfeknude, molluscum

contagiosum, nasofaryngitis, øvre luftvejsinfektion

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer (inkl.

cyster og polypper)

Ikke almindelig

Papillomer i huden

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Anæmi, jernmangelanæmi, smerter i lymfeknuder,

lymfadenopati, neutropeni, trombocytopeni

Immunsystemet

Ikke almindelig

Immunreaktiveringssyndrom,

lægemiddeloverfølsomhed, overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Ikke almindelig

Nedsat appetit

Kakeksi, diabetes mellitus, dyslipidæmi,

hyperkolesterolæmi, hyperglykæmi, hyperlipidæmi,

hyperfagi, øget appetit, polydipsi, unormal

fordeling af kropsfedt

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Raltegravir (alene eller i kombination med

anden ART)

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Ikke almindelig

Unormale drømme, insomni, mareridt, unormal

adfærd, depression

Mentale forstyrrelser, selvmordsforsøg, angst,

konfusion, forsænket stemningsleje, major

depression, afbrudt søvnmønster, ændret

stemningsleje, panikanfald, søvnforstyrrelser,

suicidale tanker, suicidal adfærd (især hos patienter

med psykisk sygdom i anamnesen)

Nervesystemet

Almindelig

Ikke almindelig

Svimmelhed, hovedpine, psykomotorisk

hyperaktivitet

Amnesi, karpaltunnelsyndrom, kognitiv

forstyrrelse, opmærksomhedsforstyrrelse, postural

svimmelhed, dysgeusi, hypersomnia, hypæstesi,

letargi, hukommelsessvækkelse, migræne, perifer

neuropati, paræstesi, døsighed,

spændingshovedpine, tremor, dårlig søvnkvalitet

Øjne

Ikke almindelig

Synssvækkelse

Øre og labyrint

Almindelig

Ikke almindelig

Vertigo

Tinnitus

Hjerte

Ikke almindelig

Palpitationer, sinusbradykardi, ventrikulære

ekstrasystoler

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Hedeture, hypertension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Ikke almindelig

Dysfoni, epistaxis, nasal kongestion,

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Ikke almindelig

Abdominal distention, abdominal smerte, diarré,

flatulens, kvalme, opkastning, dyspepsi

Gastritis, abdominale gener, øvre abdominal

smerte, abdominal ømhed, anorektale gener,

obstipation, mundtørhed, epigastrisk ubehag, erosiv

duodenit, eructatio, gastroøsofageal refluks,

gingivit, glossit, odynofagi, akut pankreatit, ulcus

pepticum, rektalblødning

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Hepatitis, leversteatose, alkoholisk hepatitis,

leversvigt

Hud og subkutane væv

Almindelig

Ikke almindelig

Udslæt

Akne, alopeci, akneiform dermatitis, tør hud,

erytem, tab af fedt i ansigtet, hyperhidrose,

lipoatrofi, erhvervet lipodystrofi, lipohypertrofi,

nattesved, prurigo, pruritus, generaliseret pruritus,

makuløst udslæt, makulopapuløst udslæt, kløende

udslæt, hudlæsioner, urticaria, xeroderma, Stevens-

Johnsons syndrom, lægemiddeludslæt med

eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Raltegravir (alene eller i kombination med

anden ART)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Ikke almindelig

Artralgi, artrit, rygsmerter, lændesmerter, smerter i

knogler, led og muskler, myalgi, nakkesmerter,

osteopeni, smerter i ekstremiteterne, tendinitis,

rabdomyolyse

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Nyresvigt, nefritis, nefrolitiasis, nykturi, nyrecyste,

nedsat nyrefunktion, tubulo-interstitiel nefritis

Det reproduktive system og

mammae

Ikke almindelig

Erektil dysfunktion, gynækomasti,

menopausesymptomer

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Ikke almindelig

Asteni, træthed, pyreksi

Gener i brystet, kuldegysninger, ansigtsødem, øget

fedtvæv, anspændthed, utilpashed, submandibulær

hævelse, perifere ødemer, smerter

Undersøgelser

Almindelig

Ikke almindelig

Øget ALAT, øget ASAT, atypiske lymfocytter,

øget mængde af triglycerider i blodet, stigning i

lipase, øget indhold af pancreasamylase i blodet

Reduceret absolut neutrofilværdi, forhøjet alkalisk

fosfatase, fald i albumin, forhøjet blodamylase,

forhøjet bilirubin i blodet, forhøjet kolesteroltal,

stigning i serumkreatinin, stigning i blodsukker,

stigning i karbamidkvælstof, forhøjet

kreatinfosfokinase, stigning i fasteblodsukker,

sukker i urinen, stigning i HDL, forhøjet

international normaliseret ratio (INR), stigning i

LDL, fald i antal blodplader, positiv test for røde

blodlegemer i urinen, øget abdominalomfang,

vægtøgning, fald i antal hvide blodlegemer.

Traumer, forgiftninger og

behandlingskomplikationer

Ikke almindelig

Uforsætlig overdosering

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Cancer blev rapporteret hos behandlingserfarne og behandlingsnaive patienter, som startede i

behandling med raltegravir sammen med andre antiretrovirale lægemidler. Type og hyppighed af de

specifikke cancerformer svarede til dem, som kan forventes i en yderst immundeficient population.

Risikoen for udvikling af cancer i disse studier var den samme i de grupper, som fik raltegravir og i de

grupper, der fik sammenligningspræparater.

Der blev observeret abnorme laboratorieværdier for kreatinkinase, grad 2-4, hos patienter, der blev

behandlet med raltegravir. Der er rapporteret om myopati og rabdomyolyse. Raltegravir bør anvendes

med forsigtighed hos patienter, der tidligere har haft myopati eller rabdomyolyse eller er

prædisponerede for det, inklusive andre lægemidler, der er associeret med disse tilstande (se pkt. 4.4).

Der har været rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos især patienter med generelt kendte

risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig eksponering for antiretroviral

kombinationsbehandling (CART). Frekvensen heraf er ukendt (se pkt. 4.4).

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser (såsom Graves’ sygdom og autoimmun hepatitis) er

også set; tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling

(se pkt. 4.4).

For hver af følgende kliniske bivirkninger var der mindst en alvorlig hændelse: genital herpes, anæmi,

immunreaktiveringssyndrom, depression, mentale forstyrrelser, selvmordsforsøg, gastritis, hepatitis,

nedsat nyrefunktion, accidentel overdosering.

I kliniske studier med behandlingserfarne patienter sås udslæt oftere, uanset kausalitet, ved

behandlingsregimer med raltegravir og darunavir end ved de regimer, der indeholdt raltegravir uden

darunavir eller darunavir uden raltegravir. Udslæt, som investigator anså for at være

lægemiddelrelateret, forekom med samme frekvens. Frekvensen af udslæt (af alle årsager), justeret i

forhold til eksponering, var henholdsvis 10,9; 4,2 og 3,8 pr. 100 patientår; og for lægemiddelrelateret

udslæt var den henholdsvis 2,4; 1,1 og 2,3 pr. 100 patientår. Sværhedsgraden af udslæt set i kliniske

studier var let til moderat og medførte ikke seponering af behandlingen (se pkt. 4.4).

Patienter koinficeret med hepatitis B- og/eller hepatitis C-virus

I kliniske studier var der 79 patienter koinficeret med hepatitis B, 84 koinficeret med med hepatitis C

og 8 patienter koinficeret med med hepatitis B og C, som blev behandlet med raltegravir i

kombination med andre lægemidler til hiv-1. Generelt var sikkerhedsprofilen for raltegravir hos

patienter med hepatitis B- og/eller hepatitis C-viruskoinfektion den samme som hos patienter uden

hepatitis B- og/eller hepatitis C-viruskoinfektion, selvom hyppigheden af uregelmæssigheder

vedrørende ASAT og ALAT var noget højere i undergruppen koinficeret med hepatitis B- og/eller

hepatitis C-virus.

Abnorme laboratorieværdier af grad 2 eller højere hos behandlingserfarne patienter, som viser en

forværring af ASAT, ALAT eller totalbilirubin i forhold til baseline, forekom ved uge 96 hos

henholdsvis 29%, 34% og 13% af de koinficerede patienter, der fik raltegravir, sammenlignet med

henholdsvis 11%, 10% og 9% af alle andre patienter, der blev behandlet med raltegravir. Abnorme

laboratorieværdier af grad 2 eller højere hos behandlingsnaive patienter, som viser en forværring af

ASAT, ALAT eller totalbilirubin i forhold til baseline, forekom ved uge 240 hos henholdsvis 22%,

44% og 17% af de koinficerede patienter, der fik raltegravir, sammenlignet med henholdsvis 13%,

13% og 5% af alle andre patienter, der blev behandlet med raltegravir.

Pædiatrisk population

Børn og unge i alderen 2 til 18 år

Raltegravir er blevet undersøgt hos 126 antiretrovirale behandlingserfarne hiv-1-inficerede børn og

unge i alderen 2 til 18 år i kombination med andre antiretrovirale lægemidler i IMPAACT P1066 (se

pkt. 5.1 og 5.2). Af de 126 patienter fik 96 den anbefalede dosis raltegravir.

Hos disse 96 børn og unge var bivirkningernes frekvens, type og sværhedsgrad til og med uge 48 de

samme som set hos voksne patienter.

En patient fik lægemiddelrelaterede kliniske bivirkninger i form af psykomotorisk hyperaktivitet,

abnorm adfærd samt insomni af grad 3; en patient fik alvorligt lægemiddelrelateret allergisk udslæt af

grad 2.

En patient oplevede lægemiddelrelaterede abnorme laboratorieværdier, ASAT grad 4 og ALAT

grad 3, som blev anset for alvorligt.

Spædbørn og småbørn i alderen 4 uger til under 2 år

Raltegravir er også blevet undersøgt hos 26 hiv-1-inficerede spædbørn og småbørn i alderen 4 uger til

under 2 år i kombination med andre antiretrovirale midler i IMPAACT P1066 (se pkt. 5.1 og 5.2).

Hos disse 26 spædbørn og småbørn var bivirkningernes frekvens, type og sværhedsgrad til og med

uge 48 de samme som set hos voksne patienter.

En patient fik alvorligt lægemiddelrelateret allergisk udslæt af grad 3, som medførte seponering af

behandlingen.

Hiv-1-eksponerede nyfødte

I IMPAACT P1110 (se pkt. 5.2) havde egnede spædbørn en gestationsalder på mindst 37 uger og

vejede mindst 2 kg. 16 nyfødte fik 2 doser ISENTRESS i løbet af de 2 første leveuger, og 26 nyfødte

fik 6 ugers daglig dosering. Alle blev fulgt i 24 uger. Der var ingen lægemiddelrelaterede kliniske

bivirkninger og tre lægemiddelrelaterede bivirkninger fundet i laboratorieundersøgelser (et tilfælde af

forbigående grad 4 neutropeni hos en forsøgsperson, der havde fået zidovudin som forebyggende

behandling til at forhindre overførsel af hiv-smitte fra mor til barn (PMTCT), og to tilfælde af

forhøjet bilirubin (en af hver, grad 1 og grad 2), som blev anset for at være ikke alvorlige og som ikke

påkrævede specifik behandling).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidler. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der findes ingen specifik information om behandling af overdosering i forbindelse med raltegravir.

I tilfælde af overdosering er det hensigtsmæssigt at anvende understøttende standardiserede

foranstaltninger, f.eks. fjerne uabsorberet lægemiddel fra mave-tarm-kanalen, foretage klinisk

monitorering (inklusive elektrokardiogram) og igangsætte understøttende behandling, hvis dette er

nødvendigt. Det bør tages med i overvejelserne, at raltegravir til klinisk anvendelse er præsenteret

som kaliumsalt. Det vides ikke, i hvilken grad raltegravir er dialyserbart.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antivirale lægemidler til systemisk anvendelse, andre antivirale

lægemidler, ATC-kode: J05AX08

Virkningsmekanisme

Raltegravir er en hiv-integrasehæmmer af genomoverførsel, som virker mod humant immundefekt-

virus (hiv-1). Raltegravir hæmmer den katalytiske aktivitet af integrase, som er et hiv-kodet enzym,

der er nødvendig for viral replikation. Hæmning af integrase hindrer den kovalente insertion, eller

integration, af hiv-genomet i værtscellegenomet. Hiv-genomer, som ikke integrerer, kan ikke lede

produktionen af nye infektiøse viruspartikler, så integrationshæmning hindrer udbredelse af

virusinfektionen.

Antiviral aktivitet in vitro

Raltegravir i koncentrationer på 31 ± 20 nM resulterede i 95% hæmning (IC

) af hiv-1 replikation (i

forhold til en ubehandlet virusinficeret kultur) i humane T-lymfoide cellekulturer inficeret med

cellelinje-adapteret hiv-1 variant H9IIIB. Desuden hæmmede raltegravir den virale replikation i

kulturer af mitogenaktiverede mononukleære celler fra humant perifert blod inficeret med forskellige,

primære kliniske isolater af hiv-1, inklusive isolater fra 5 non-B-subtyper, og isolater, som var

resistente over for reverse transkriptasehæmmere og proteasehæmmere. I en infektionstest i

enkeltserie hæmmede raltegravir infektion af 23 hiv-isolater, der repræsenterede 5 non-B-subtyper og

5 cirkulerende rekombinante former med IC

-værdier fra 5 til 12 nM.

Resistens

De fleste af de isolerede vira fra patienter, som ikke havde effekt af raltegravir, havde høj resistens

over for raltegravir, hvilket var et resultat af forekomsten af to eller flere mutationer i hiv-integrase.

De fleste havde en signaturmutation ved aminosyre 155 (N155 ændrede sig til H), aminosyre 148

(Q148 ændrede sig til H, K eller R) eller aminosyre 143 (Y143 ændrede sig til H, C eller R) sammen

med en eller flere andre integrasemutationer (f.eks. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I,

G163R, S230R). Signaturmutationerne reducerer den virale modtagelighed over for raltegravir og

tilføjelse af andre mutationer medfører en yderligere reduktion af raltegravirs modtagelighed.

Faktorer, som reducerede sandsynligheden for udvikling af resistens, omfattede et lavt viralt load ved

baseline samt brug af andre aktive antiretrovirale lægemidler. Mutationer, der fører til resistens over

for raltegravir, fører generelt også til resistens over for hiv-integrase genomoverførselshæmmeren

elvitegravir. Mutationer ved aminosyre 143 fører til større resistens over for raltegravir end

elvitegravir, og E92Q-mutationer fører til større resistens over for elvitegravir end raltegravir. Vira,

der skjuler en mutation ved aminosyre 148 sammen med en eller flere andre raltegravir

resistensmutationer, kan også medføre klinisk signifikant resistens over for dolutegravir.

Klinisk erfaring

Evidens for klinisk effekt af raltegravir blev baseret på analyserne af 96-ugers data fra to

randomiserede, dobbeltblindede,