Iressa

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
gefitinib
Tilgængelig fra:
AstraZeneca AB
ATC-kode:
L01XE02
INN (International Name):
gefitinib
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Carcinom, ikke-småcellet lunge
Terapeutiske indikationer:
Iressa er indiceret til behandling af voksne patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-small-cell lung cancer med aktiverende mutationer af epidermal-growth-factor-receptor tyrosin kinase.
Produkt oversigt:
Revision: 13
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/001016
Autorisation dato:
2009-06-24
EMEA kode:
EMEA/H/C/001016

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

IRESSA 250 mg filmovertrukne tabletter

gefitinib

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt. 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage IRESSA

Sådan skal du tage IRESSA

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

IRESSA indeholder det aktive stof gefitinib. Gefitinib blokerer et protein, der kaldes EGFR

(epidermal vækstfaktorreceptor). Dette protein er involveret i vækst og spredning af kræftceller.

IRESSA bruges til at behandle voksne med ikke-småcellet lungekræft. Ved denne form for

kræftsygdom dannes der ondartede (kræft)celler i lungevævet.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage IRESSA

Tag ikke IRESSA

hvis du er allergisk over for gefitinib eller et af de øvrige indholdsstoffer (angivet i punkt 6,

”IRESSA indeholder”).

hvis du ammer.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager IRESSA:

hvis du nogensinde har haft andre problemer med lungerne. Nogle lungeproblemer kan blive

værre under behandling med IRESSA.

hvis du nogensinde har haft problemer med din lever.

Børn og unge

IRESSA er ikke beregnet til børn og teenagere under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med IRESSA

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Hvis du tager nogen af disse lægemidler, skal du især huske at fortælle det til din læge eller på

apoteket:

Phenytoin eller carbamazepin (mod epilepsi)

Rifampicin (mod tuberkulose)

Itraconazol (mod svampeinfektion)

Barbiturater (en type af medicin, der bruges mod søvnproblemer)

Naturlægemidler, som indeholder perikon (Hypericum Perforatum, mod depression og angst)

Protonpumpe-hæmmere, H

-antagonister og antacida (mod mavesår, sure opstød, halsbrand og

til at mindske syre i maven)

Disse lægemidler kan påvirke virkningen af IRESSA.

Warfarin (et såkaldt oralt antikoagulationsmiddel, til forebyggelse af blodpropper). Hvis du

tager et lægemiddel, der indeholder dette aktive stof, kan det være, at din læge vil tage

blodprøver oftere end normalt.

Hvis et eller flere af ovennævnte punkter gælder for dig, eller hvis du er i tvivl, skal du spørge din

læge eller på apoteket, før du tager IRESSA.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Spørg din læge eller apoteket til råds, før du tager nogen form for medicin, hvis du er gravid, har

chance for at blive gravid, eller hvis du ammer.

Det anbefales, at du undgår at blive gravid og/eller at du ammer, mens du er i behandling med

IRESSA, fordi IRESSA kan skade dit barn.

Tag ikke IRESSA hvis du ammer af hensyn til dit barns sikkerhed.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Hvis du føler dig svag, mens du tager denne medicin, skal du dog være forsigtig med at føre

motorkøretøjer eller bruge værktøj og maskiner.

IRESSA indeholder lactose

Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse

sukkerarter.

IRESSA indeholder natrium

Denne medicin indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. den er i det væsentlige

natriumfri.

3.

Sådan skal du tage IRESSA

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Den sædvanlige dosis er én tablet på 250 mg daglig.

Tag tabletten på ca. samme tidspunkt hver dag.

Du kan tage tabletten sammen med mad eller uden mad.

Tag ikke antacida (for at mindske syre i din mave) 2 timer før og 1 time efter du tager IRESSA.

Hvis du har problemer med at sluge tabletten, kan den opslæmmes i et halvt glas vand (uden brus).

Brug ikke andre væsker. Knus ikke tabletten. Sving forsigtigt glasset rundt, indtil tabletten er

opslæmmet. Dette kan tage op til 20 minutter. Drik væsken med det samme. For at være sikker på, at

du har drukket al medicinen, skylles glasset omhyggeligt med et halvt glas vand, som drikkes.

Hvis du har taget for mange IRESSA tabletter

Kontakt din læge eller apoteket straks, hvis du har taget flere tabletter end du må.

Hvis du har glemt at tage IRESSA

Hvis du har glemt at tage en tablet, skal du gøre som beskrevet nedenfor (afhængig af hvor længe, der

er til næste dosis):

Hvis der er 12 timer eller mere til din næste dosis: Tag den glemte tablet, så snart du kommer i

tanke om det. Tag den næste dosis på samme tid, som du plejer.

Hvis der er mindre end 12 timer til din næste dosis: Spring den glemte tablet over, og tag den

næste tablet på samme tid, som du plejer.

Du må ikke tage en dobbeltdosis (to tabletter på samme tid) som erstatning for den glemte tablet.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Fortæl det straks til din læge, hvis du oplever en af følgende bivirkninger - det kan være, du

behøver akut medicinsk behandling:

Allergisk reaktion (almindelig), specielt hvis du får hævet ansigt, læber, tunge eller hals, du har

svært ved at synke, nældefeber og har svært ved at trække vejret.

Svær åndenød eller pludselig forværring af åndenød, muligvis med hoste og feber. Dette kan

betyde, at du har en form for betændelse i lungerne, som kaldes ’interstitiel lungesygdom’.

Dette kan ramme cirka 1 ud af 100 patienter, som tager IRESSA, og kan være livstruende.

Heftige hudreaktioner (sjælden) på store dele af kroppen. Dette kan også omfatte rødme,

smerter, sår, blister og afskalning af huden. Læberne, næsen, øjnene og kønsorganerne kan også

være påvirkede.

Dehydrering (almindelig) som følge af længerevarende diarré, opkastning, kvalme eller

appetitløshed.

Øjenproblemer (ikke almindelig), såsom smerte, røde øjne, øjne der løber i vand, lysfølsomhed,

forandret syn eller indgroede øjenvipper. Dette kan betyde, at du har et sår på overfladen af øjet

(hornhinden).

Fortæl hurtigst muligt din læge, hvis du lægger mærke til en af følgende bivirkninger:

Meget almindelig: kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer

Diarré

Opkastning

Kvalme

Hudreaktioner såsom akne-lignende udslæt, som til tider er kløende og med tør og/eller

sprukken hud

Appetitmangel

Svaghed

Rød eller øm mund

Forøget antal leverenzymer, som kaldes alanin-aminotransferase, ved en blodprøve; hvis

antallet er for højt, vil din læge muligvis fortælle dig, at du skal stoppe med at tage IRESSA.

Almindelig: kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)

Tør mund

Tørre, røde og kløende øjne

Røde og ømme øjenlåg

Negleproblemer

Hårtab

Feber

Blødning (såsom næseblod eller blod i urinen)

Protein i urinen (ses ved en urintest)

Forhøjet niveau af bilirubin og det andet leverenzym, som kaldes aspartat-aminotransferase, i en

blodprøve; hvis antallet er for højt, vil din læge muligvis fortælle dig, at du skal stoppe med at

tage IRESSA.

Forhøjet mængde af stoffet kreatinin i en blodprøve (hænger sammen med nyrefunktionen).

Blærebetændelse (hyppig, sviende vandladning og pludselig vandladningstrang).

Ikke almindelig: kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer

Betændelse (inflammation) i bugspytkirtlen. Tegn herpå er blandt andre meget stærke smerter i

området ved den øverste del af maven, stærk kvalme og opkastning.

Betændelse (inflammation) i leveren. Symptomer herpå kan blandt andet være generel

utilpashed med eller uden mulig gulsot (gullig hud og øjne). Denne bivirkning er ikke

almindelig, men nogle patienter er døde af den.

Gastrointestinel perforation.

Sjælden: kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer

Betændelse (inflammation) i hudens blodkar. Det kan fremtræde som blå mærker eller plettet

hududslæt, der ikke forsvinder ved fingertryk.

Hæmoragisk blærebetændelse (blærebetændelse med blod i urinen).

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar IRESSA utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på æsken, blisterpakningen og folieindpakningen

efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

IRESSA indeholder

Aktivt stof: gefitinib. Hver tablet indeholder 250 mg gefitinib.

Øvrige indholdsstoffer (hjælpestoffer): lactosemonohydrat; mikrokrystallinsk cellulose (E460);

croscarmellosenatrium; povidon (K29-32) (E1201); natriumlaurilsulfat; magnesiumstearat;

hypromellose (E464); macrogol 300; titandioxid (E171); jernoxid, gul (E172) og jernoxid, rød

(E172).

Udseende og pakningstørrelser

IRESSA er en rund brun tablet mærket med ”IRESSA 250” på den ene side og uden mærkning på den

anden.

IRESSA findes i en blisterpakning med 30 tabletter. Blisterfolien kan være perforeret eller ikke-

perforeret.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

AstraZeneca AB

SE-151 84 Södertälje

Sverige

Fremstiller

AstraZeneca AB

Gärtunavägen

SE-151 85 Södertälje

Sverige

AstraZeneca UK Limited

Macclesfield

Cheshire SK10 2NA

Storbritannien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

AstraZeneca S.A./N.V.

Tel: +32 2 370 48 11

Lietuva

UAB AstraZeneca Lietuva

Tel: +370 5 2660550

България

АстраЗенека България ЕООД

Тел.: +359 (2) 44 55 000

Luxembourg/Luxemburg

AstraZeneca S.A./N.V.

Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Česká republika

AstraZeneca Czech Republic s.r.o.

Tel: +420 222 807 111

Magyarország

AstraZeneca Kft.

Tel.: +36 1 883 6500

Danmark

AstraZeneca A/S

Tlf: +45 43 66 64 62

Malta

Associated Drug Co. Ltd

Tel: +356 2277 8000

Deutschland

AstraZeneca GmbH

Tel: +49 41 03 7080

Nederland

AstraZeneca BV

Tel: +31 79 363 2222

Eesti

AstraZeneca

Tel: +372 6549 600

Norge

AstraZeneca AS

Tlf: +47 21 00 64 00

Ελλάδα

AstraZeneca A.E.

Τηλ: +30 2 106871500

Österreich

AstraZeneca Österreich GmbH

Tel: +43 1 711 31 0

España

AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.

Tel: +34 91 301 91 00

Polska

AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 245 73 00

France

AstraZeneca

Tél: +33 1 41 29 40 00

Portugal

AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: +351 21 434 61 00

Hrvatska

AstraZeneca d.o.o.

Tel: +385 1 4628 000

România

AstraZeneca Pharma SRL

Tel: +40 21 317 60 41

Ireland

AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) Ltd

Tel: +353 1609 7100

Slovenija

AstraZeneca UK Limited

Tel: +386 1 51 35 600

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

AstraZeneca AB, o.z.

Tel: +421 2 5737 7777

Italia

AstraZeneca S.p.A.

Tel: +39 02 9801 1

Suomi/Finland

AstraZeneca Oy

Puh/Tel: +358 10 23 010

Κύπρος

Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ

Τηλ: +357 22490305

Sverige

AstraZeneca AB

Tel: +46 8 553 26 000

Latvija

SIA AstraZeneca Latvija

Tel: +371 67377100

United Kingdom

AstraZeneca UK Ltd

Tel: +44 1582 836 836

Denne indlægsseddel blev senest ændret MM/ÅÅÅÅ

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Denne indlægsseddel findes på alle EU-/EØS-sprog på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

IRESSA 250 mg, filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 250 mg gefitinib.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 163,5 mg lactose (som monohydrat).

Hver tablet indeholder 3,86 mg natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter (tablet).

Tabletterne er brune, runde, bikonvekse, mærkede med “IRESSA 250” på den ene side og uden

mærkning på den anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

IRESSA som monoterapi er indiceret til behandling af voksne patienter med lokalt avanceret eller

metastatisk ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) med aktiverede EGFR-TK-mutationer (se pkt. 4.4).

4.2

Dosering og administration

Behandling med IRESSA skal initieres og superviseres af en læge med erfaring inden for cancer-

behandling.

Dosering

Den anbefalede dosering af IRESSA er én tablet a 250 mg én gang dagligt. Hvis en dosis glemmes,

skal den tages, så snart patienten husker det. Hvis der er mindre end 12 timer til den næste dosis, skal

patienten ikke tage den glemte dosis. Patienterne skal ikke tage en dobbeltdosis (to doser på samme

tid) som erstatning for den glemte dosis.

Pædiatrisk population

IRESSAs sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Det er ikke relevant at

bruge gefitinib på indikationen NSCLC i den pædiatriske population.

Nedsat leverfunktion

Patienter med moderat til svær nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C) som følge af cirrose har

forøgede plasmakoncentrationer af gefitinib. Disse patienter skal monitoreres tæt for bivirkninger.

Plasmakoncentrationerne var ikke forhøjede hos patienter med forhøjet aspartataminotransferase

(ASAT), basisk fosfatase eller bilirubin på grund af levermetastaser (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion med kreatininclearance

> 20 ml/min. Der findes kun begrænsede data for patienter med kreatininclearance ≤ 20 ml/min, og

derfor anbefales det, at der udvises forsigtighed over for disse patienter (se pkt. 5.2).

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig på grund af patienternes alder (se pkt. 5.2).

Patienter med ringe CYP2D6-aktivitet

Der anbefales ingen specifik dosisjustering hos patienter med ringe CYP2D6-aktivitet (poor

metabolisers), men disse patienter bør monitoreres tæt for bivirkninger (se pkt. 5.2).

Dosisjustering på grund af toksicitet

Patienter, der tåler bivirkningerne diarré eller hudreaktioner dårligt, kan håndteres ved at foretage et

kort behandlingsophør (op til 14 dage), hvorefter behandling med doseringen på 250 mg genoptages

(se pkt. 4.8). Gefitinib-behandlingen skal ophøre, og en alternativ behandling bør overvejes til de

patienter, der ikke tåler behandlingen efter det korte behandlingsophør.

Administration

Tabletten tages oralt sammen med eller uden mad på cirka det samme tidspunkt hver dag. Tabletten

kan synkes hel sammen med vand. Hvis tabletten ikke kan synkes hel, kan den gives som opslæmning

i vand (uden kulsyre). Der må ikke anvendes andre væsker. Uden at knuse tabletten, puttes den i et

halvt glas drikkevand. Glasset skal svinges forsigtigt rundt af og til, indtil tabletten er opslæmmet (det

kan tage op til 20 minutter). Opslæmningen skal drikkes umiddelbart herefter (dvs. inden for

60 minutter). Glasset skal renses med et halvt glas vand, som også skal drikkes. Dispersionen kan også

administreres gennem en naso-gastrisk sonde eller gastrostomi-sonde.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Amning (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Når det overvejes at anvende IRESSA til behandling af lokalt fremskredent eller metastatisk NSCLC,

er det vigtigt, at EGFR-mutation i tumorvævet forsøges vurderet hos alle patienter.

Hvis en

tumorprøve ikke kan vurderes, kan der anvendes cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) fra en

blodprøve (plasma).

Kun robuste, pålidelige, sensitive test(s) med påvist anvendelighed til bestemmelse af

EGFR-mutationsstatus af tumorer eller ctDNA bør anvendes for at undgå falsk negative eller falsk

positive bestemmelser (se pkt 5.1).

Interstitiel lungesygdom (ILS)

ILS, der kan optræde akut, har været observeret hos 1,3 % af patienterne, der har fået gefitinib og har i

nogle tilfælde været dødelig (se pkt. 4.8). Såfremt patienter oplever forværring af respiratoriske

symptomer såsom dyspnø, hoste og feber, skal IRESSA-behandlingen afbrydes, og en øjeblikkelig

undersøgelse initieres. Hvis interstitiel lungesygdom bekræftes, bør IRESSA-behandlingen stoppes, og

patienten behandles på behørig vis.

I et japansk farmakoepidemiologisk studie hos 3.159 NSCLC-patienter, der blev fulgt i 12 uger, mens

de fik gefitinib eller kemoterapi, fandt man følgende risikofaktorer for at udvikle ILS (uanset om

patienterne blev behandlet med gefitinib eller kemoterapi): Rygning, dårlig performance status

2), reduceret normalt lungevæv (

50 %) dokumenteret ved CT-scanning, nylig diagnosticeret

NSCLC (< 6 måneder), tidligere ILS, ældre (

55 år gammel) og samtidig hjertesygdom. Der sås en

forøget relativ risiko for ILS hos patienter behandlet med IRESSA i forhold til kemoterapi i løbet af de

første 4 ugers behandling (justeret OR 3,8; 95 % CI 1,9 til 7,7); derefter var den relative risiko lavere

(justeret OR 2,5; 95 % CI 1,1 til 5,8). Risikoen for dødelighed blandt patienter, der udviklede ILS,

efter behandling med IRESSA eller kemoterapi, var højere hos patienter med følgende risikofaktorer:

Rygning, reduceret normalt lungevæv (

50 %) dokumenteret ved CT-scanning, tidligere ILS, ældre

patienter (

65 år gammel) og udtalte områder med pleural adhærence (

50 %).

Levertoksicitet og nedsat leverfunktion

Unormale værdier ved leverfunktionsundersøgelser (inklusive øget alaninaminotransferase,

aspartataminotransferase, bilirubin) blev observeret og blev registreret som hepatitis med frekvensen

"ikke almindelig" (se pkt. 4.8). Der har været isolerede rapporter af leversvigt, som i nogle tilfælde var

letal. Derfor anbefales periodisk kontrol af leverfunktionen. Gefitinib bør anvendes med forsigtighed

ved lette til moderate ændringer i leverfunktionen. Det bør overvejes at afbryde behandlingen, hvis

ændringerne er alvorlige.

Nedsat leverfunktion, på grund af cirrose, er vist at medføre øgede plasmakoncentrationer af gefitinib

(se pkt. 5.2).

Interaktioner med andre lægemidler

Substanser, der inducerer CYP3A4-aktiviteten, kan forårsage en øget metabolisering af gefitinib og

dermed reducere gefitinibs plasmakoncentration. Derfor kan samtidig administration af CYP3A4-

inducere (fx phenytoin, carbamazepin, rifampicin, barbiturater eller planteformuleringer indeholdende

perikon/hypericum perforatum) reducere behandlingseffekten og bør derfor undgås (se pkt. 4.5).

Hos individuelle patienter med ringe metabolisme via CYP2D6 kan behandling med en potent

CYP3A4-hæmmer medføre øgede plasmaniveauer af gefitinib. Ved påbegyndelse af behandling med

en CYP3A4-hæmmer skal patienterne monitoreres tæt for bivirkninger relateret til gefitinib (se

pkt. 4.5).

Hos nogle patienter, som tager warfarin sammen med gefitinib, er der rapporteret forøget International

Normaliseret Ratio (INR) og/eller blødningstilfælde (se pkt. 4.5). Patienter, der tager warfarin og

gefitinib samtidig, bør monitoreres regelmæssigt for ændringer i protrombintiden (PT) eller INR.

Lægemidler, som forårsager vedvarende forhøjet gastrisk pH, såsom protonpumpehæmmere og

-antagonister kan reducere biotilgængeligheden og plasmakoncentrationen af gefitinib, og kan derfor

reducere effekten. Antacida, som administreres tidsmæssigt tæt på gefitinib, kan have samme effekt

(se pkt. 4.5 og 5.2).

Data fra et klinisk fase-II-forsøg, hvor gefitinib og vinorelbin blev givet samtidig, indikerer, at

gefitinib kan forværre den neutropene effekt af vinorelbin.

Lactose

IRESSA indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total

lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.

Natrium

IRESSA indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. den er i det væsentlige

natriumfri.

Yderligere forholdsregler ved brug

Patienter skal rådes til straks at søge lægehjælp, såfremt de oplever svær eller vedvarende diarré,

kvalme, opkastning eller appetitløshed, da dette indirekte kan føre til dehydrering. Disse symptomer

bør behandles som klinisk indiceret (se pkt. 4.8).

Patienter med tegn og symptomer, der tyder på keratitis, såsom akut eller tiltagende øjeninflammation,

tåreflåd, fotosensibilitet, uskarpt syn, øjensmerter og/eller røde øjne, skal omgående henvises til en

øjenspecialist.

Ved diagnosticering af keratitis ulcerosa bør behandlingen med gefitinib afbrydes, og hvis

symptomerne ikke forsvinder, eller hvis de vender tilbage ved genoptagen behandling med gefitinib,

bør permanent seponering overvejes.

I et fase-I/II-studie, som undersøgte brug af gefitinib og stråling hos pædiatriske patienter med nyligt

diagnosticeret hjernestammegliom eller ufuldstændig frastødning af supratentorielt malignt gliom,

blev der rapporteret fire tilfælde (ét fatalt) af blødning i centralnervesystemet (CNS) ud af

45 indrullerede patienter. Yderligere et tilfælde af blødning i centralnervesystemet er rapporteret hos

et barn med et ependymom fra et forsøg med gefitinib alene. Der er ikke fastlagt nogen forøget risiko

for cerebral blødning hos voksne patienter med NSCLC, som får gefitinib.

Gastrointestinal perforation er blevet rapporteret hos patienter, der tager gefitinib. I de fleste tilfælde

er det i forbindelse med andre kendte risikofaktorer, f.eks. samtidig behandling med andre

medikamenter såsom steroider eller NSAID, anamnese med gastrointestinal ulceration, alder, rygning,

metastaser på perforationsstedet i tarmen.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Metaboliseringen af gefitinib sker via cytokrom P450-isoenzymerne CYP3A4 (overvejende) og

CYP2D6.

Aktive substanser der kan øge gefitinibs plasmakoncentration

In vitro-studier har vist, at gefitinib er et substrat for p-glycoprotein (Pgp). Ud fra tilgængelige data er

der ikke tegn på, at disse in vitro-resultater har nogen kliniske konsekvenser.

Substanser, der hæmmer CYP3A4, kan nedsætte gefitinibs clearance. Samtidig administration af

potente CYP3A4-hæmmere (fx ketoconazol, posaconazol, voriconazol, proteasehæmmere,

clarithromycin, telithromycin) kan forøge gefitinibs plasmakoncentration. Forøgelsen kan være klinisk

relevant, idet bivirkninger er relaterede til dosis og eksponering. Forøgelsen kan være højere hos

individuelle patienter med ringe metabolisme via CYP2D6. Behandling med itraconazol (en potent

CYP3A4-hæmmer) forud for gefitinib resulterede i en gennemsnitlig AUC-forøgelse på 80 % hos

raske frivillige. I situationer med samtidig behandling med en potent CYP3A4-hæmmer skal patienten

monitoreres tæt for bivirkninger forårsaget af gefitinib.

Der findes ingen data for samtidig behandling med CYP2D6-hæmmere, men potente hæmmere af

dette enzym kan forårsage en ca. dobbelt forøgelse af gefitinibs plasmakoncentration hos patienter

med normal metabolisme via CYP2D6 (se pkt. 5.2). Patienterne skal monitoreres tæt for bivirkninger,

hvis der påbegyndes en samtidig behandling med en potent CYP2D6-hæmmer.

Aktive substanser der kan reducere gefitinibs plasmakoncentration

Substanser, der inducerer CYP3A4-aktivitet, kan forøge metaboliseringen og nedsætte gefitinibs

plasmakoncentration og derved reducere gefitinibs effekt. Samtidig behandling med lægemidler, der

inducerer CYP3A4 (fx phenytoin, carbamazepin, rifampicin, barbiturater eller perikon/hypericum

perforatum), bør undgås. Behandling med rifampicin (en potent CYP3A4-inducer) forud for gefitinib

reducerede den gennemsnitlige AUC for gefitinib med 83 % hos raske frivillige (se pkt. 4.4).

Substanser, der forårsager signifikant vedvarende forhøjet gastrisk pH kan reducere gefitinibs

plasmakoncentration og derved reducere effekten af gefitinib. Høje doser af korttidsvirkende antacida

kan have den samme effekt, hvis de tages tidsmæssig tæt på administration af gefitinib. Samtidig

administration af gefitinib og ranitidin i en dosis, der forårsagede vedvarende forhøjet gastrisk pH ≥ 5,

resulterede i en gennemsnitlig reducering af gefitinibs AUC på 47 % hos raske frivillige (se pkt. 4.4

og 5.2).

Aktive substanser, hvis plasmakoncentration kan ændres gefitinib

In vitro-studier har vist, at gefitinib potentielt hæmmer CYP2D6 i et begrænset omfang. I et klinisk

forsøg hos patienter blev gefitinib givet sammen med metoprolol (et CYP2D6-substrat). Dette

resulterede i en let forøget (35 %) metoprolol-eksponering. En sådan forøgelse kan potentielt være

relevant for CYP2D6-substrater med et snævert terapeutisk vindue. Når brug af CYP2D6-substrater

overvejes samtidig med gefitinib, bør det overvejes at ændre dosis af CYP2D6-substratet, specielt for

præparater med et snævert terapeutisk vindue.

Gefitinib hæmmer transportproteinet BCRP in vitro, men den kliniske relevans heraf er ukendt.

Andre potentielle interaktioner

Der er rapporteret INR-forøgelse og/eller blødningstilfælde hos nogle patienter, som tager warfarin

samtidig (se pkt. 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Fertilitet

Kvinder i den fertile alder skal tilrådes ikke at blive gravide under behandlingen.

Graviditet

Der er ingen data for anvendelse af gefitinib hos gravide kvinder. Forsøg i dyr har vist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko hos mennesker er ikke kendt. IRESSA må

derfor ikke anvendes under graviditet, medmindre det er strengt nødvendigt.

Amning

Det vides ikke, om gefitinib udskilles i modermælk. Gefitinib og metabolitter heraf akkumuleres i

mælken hos diende rotter (se pkt. 5.3). Gefitinib er kontraindiceret under ammeperioden, og derfor

skal amning ophøre under gefitinib-behandling (se pkt. 4.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Asteni er rapporteret under behandling med gefitinib. Patienter, der oplever dette symptom, bør derfor

være forsigtige, når de fører motorkøretøj eller betjener maskiner.

4.8

Bivirkninger

Samlet resumé af sikkerhedsprofilen

I det samlede datasæt fra de kliniske fase III-forsøg ISEL, INTEREST og IPASS (2462 IRESSA-

behandlede patienter) er de hyppigst rapporterede bivirkninger, der forekommer hos mere end 20 % af

patienterne, diarré og hudreaktioner (omfattende hududslæt, akne, tør hud og kløe). Bivirkningerne

forekommer normalt inden for den første måned af behandlingen og er generelt reversible. Cirka 8 %

af patienterne havde en alvorlig bivirkning (common toxicity criteria (CTC), grad 3 eller 4). Omkring

3 % af patienterne stoppede behandlingen på grund af en bivirkning.

Interstitiel lungesygdom (ILS) er forekommet hos 1,3 % af patienterne, ofte i alvorlig grad (CTC grad

3-4). Tilfælde med fatale udfald har været rapporteret.

Bivirkninger i tabelform

Sikkerhedsprofilen, som fremgår af Tabel 1, er baseret på det kliniske udviklingsprogram med

gefitinib og postmarketing-erfaringer. Bivirkningerne er opdelt efter frekvenser i Tabel 1. Hvor det er

muligt, er frekvenserne baseret på forekomsten af sammenlignelige bivirkningsrapporter ud fra et

samlet datasæt fra fase III-studierne ISEL, INTEREST og IPASS (2.462 IRESSA-behandlede

patienter).

Frekvenser for forekomsten af bivirkninger er defineret som: Meget almindelige (≥ 1/10); almindelige

(≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelige (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjældne (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget

sjældne (< 1/10.000), ikke kendte (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Bivirkningerne er inden for hver frekvensgruppe opstillet i rækkefølge med aftagende alvorlighed.

Tabel 1

Bivirkninger

Bivirkninger efter systemorganklasse og frekvens

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi, let eller moderat (CTC-grad 1 eller 2)

Øjne

Almindelig

Konjunktivit, øjenlågsbetændelse og tørre

øjne*, hovedsageligt lette (CTC-grad 1)

Ikke almindelig

Hornhindeerosion, reversibel og til tider i

forbindelse med abnorm øjenvippevækst

Keratitis (0,12 %)

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Blødning, så som epistaxis og hæmaturi

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig

Interstitiel lungesygdom (1,3 %), ofte svær

(CTC grad 3-4). Fatale tilfælde har været

rapporteret

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Diarré, hovedsageligt let eller moderat (CTC

grad 1 eller 2)

Opkastning, hovedsageligt let eller moderat

(CTC grad 1 eller 2)

Kvalme, hovedsageligt let (CTC grad 1)

Stomatit, overvejende let (CTC grad 1)

Almindelig

Dehydrering, som følge af diarré, kvalme,

opkastning eller anoreksi

Tør mund*, hovedsageligt let (CTC grad 1)

Ikke almindelig

Pankreatit

Gastrointestinal perforation

Lever og galdeveje

Meget almindelig

Forøgelse af alaninaminotransferase,

hovedsageligt let til moderat

Almindelig

Forøgelse af aspartataminotransferase,

hovedsagligt let til moderat

Forøgelse af total bilirubin, hovedsagligt let til

moderat

Ikke almindelig

Hepatitis**

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Hudreaktioner, hovedsageligt let eller moderat

(CTC grad 1 eller 2) pustuløst udslæt, til tider

kløende med tør hud, inklusive hudfissurer, på

erytematøs basis

Almindelig

Neglelidelser

Alopeci

Allergiske reaktioner (1,1 %),

inklusive angioødem og urticaria

Sjælden

Bulløse tilstande, inklusive toksisk epidermal

nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom og

erythema multiforme

Kutan vaskulitis

Nyrer og urinveje

Almindelig

Asymptomatisk stigning i kreatinin i blodprøver

Proteinuri

Cystitis

Sjælden

Hæmoragisk cystitis

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Asteni, hovedsageligt let (CTC grad 1)

Almindelig

Feber

Frekvensen af bivirkninger, der er relateret til unormale laboratorieværdier, er baseret på patienter med en

ændring fra baseline på to eller flere CTC-grader i de relevante laboratorieparametre.

Denne bivirkning forekommer i forbindelse med andre tørre tilstande (fortrinsvis hudreaktioner) i

forbindelse med gefitinib.

Inkluderer isolerede rapporter om leversvigt, som i nogle tilfælde havde letalt udfald.

Interstitiel lungesygdom (ILS)

I INTEREST-studiet var forekomsten af ILS-bivirkninger 1,4 % (10 patienter) i gefitinib-gruppen

versus 1,1 % (8 patienter) i docetaxel-gruppen. Et ILS-tilfælde var fatalt, og dette forekom hos en

patient, der fik gefitinib.

I ISEL-studiet var forekomsten af bivirkninger af ILS-typen i hele populationen ca. 1 % i begge

behandlingsarme. Flertallet af de rapporterede ILS-bivirkninger var fra patienter af asiatisk oprindelse.

Forekomsten af ILS blandt de asiatiske patienter, der fik enten gefitinib eller placebo, var henholdsvis

ca. 3 % og 4 %. En ILS-bivirkning var fatal, og den forekom hos en patient, der fik placebo.

I et overvågningsstudie efter markedsføringen med 3.350 patienter i Japan, var den rapporterede

frekvens af bivirkninger af ILS-typen hos patienter, der fik gefitinib, 5,8 %. Andelen af ILS-

bivirkninger med fatalt udfald var 38,6 %.

I et åbent, klinisk fase III-forsøg (IPASS) med 1.217 patienter, blev IRESSA sammenlignet med

kemoterapi med to lægemidler, carboplatin og paclitaxel, som førstelinjebehandling hos udvalgte

patienter med avanceret NSCLC i Asien. Incidensen af ILS-bivirkninger var mere end 2,6 % i armen

med patienter, der var i IRESSA-behandling versus 1,4 % i armen med patienter, der var i

carboplatin/paclitaxel-behandling.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er ingen specifik behandling i tilfælde af overdosering af gefitinib. Dog er et begrænset antal

patienter i kliniske fase I-forsøg blevet behandlet med daglige doser på op til 1.000 mg. Der blev

observeret en øget frekvens og sværhedsgrad af nogle af bivirkningerne, hovedsageligt diarré og

hududslæt. Bivirkninger, der er associeret med overdosering, skal behandles symptomatisk; specielt

svær diarré bør behandles i henhold til klinisk praksis. I et forsøg blev et begrænset antal patienter

behandlet ugentligt med doser fra 1.500 mg til 3.500 mg. I dette forsøg øgedes IRESSA-

eksponeringen ikke med større doser, og bivirkningerne var for det meste lette til moderate i

sværhedsgrad og i overensstemmelse med IRESSAs sikkerhedsprofil.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske stoffer, proteinkinasehæmmere; ATC-kode:

L01XE02

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Den epidermale vækstfaktor (EGF) og dens receptor (EGFR [HER1; ErbB1]) er blevet identificeret

som de vigtigste faktorer under cellevækst og proliferation for normale celler og cancerceller. EGFR-

aktiverede mutationer i cancerceller er en vigtig, understøttende faktor ved tumorcellevækst, blokering

af apoptose, forøgelse af produktionen af angiogene faktorer og facilitering af metastaseprocesser.

Gefitinib er en selektiv lav-molekylær hæmmer af EGFR-tyrosinkinasen og er en effektiv behandling

af patienter med tumorer med aktiverede mutationer af EGFR-tyrosinkinasedomæner uanset

behandlingslinje. Der er ikke påvist nogen relevant klinisk aktivitet hos patienter med kendt EGFR-

mutationsnegative tumorer.

De almindelige EGFR-aktiverende mutationer (Exon-19-deletioner; L858R) har robuste responsdata,

der understøtter sensitiviteten for gefitinib; for eksempel en HR (95 % CI) for progressionsfri

overlevelse på 0,489 (0,336-0,710) for gefitinib versus dublet-kemoterapi [WJTOG3405].

Gefitinib-responsdata er mere sparsomme hos patienter, hvis tumorer indeholder mindre almindelige

mutationer; de tilgængelige data tyder på, at G719X, L861Q og S7681 er sensibiliserende mutationer;

og T790M alene eller exon 20-insertioner alene er resistensmekanismer.

Resistens

De fleste NSCLC-tumorer med sensibiliserende EGFR-kinasemutationer kan med tiden udvikle

resistens over for IRESSA-behandling mediantiden til sygdomsprogression er 1 år. I ca. 60 % af

tilfældene er resistens associeret med en sekundær T790M-mutation, for hvilke T790M-målrettede

EGFR TKI'er kan overvejes som næste behandlingsmulighed. Andre potentielle resistensmekanismer,

som er rapporteret efter behandling med EGFR-signalblokerende midler, omfatter: bypass-signalering

såsom amplifikation af HER2- og MET-genet samt PIK3CA-mutationer.

Fænotypisk skift til

småcellet lungecancer er rapporteret i 5-10 % af tilfældene.

Cirkulerende tumor-DNA (ctDNA)

I IFUM-studiet blev mutationsstatus vurderet i tumor- og ctDNA-prøver indsamlet fra plasma under

anvendelse af Therascreen EGFR-RGQ-PCR-sættet (Qiagen). Hos 652 ud af 1.060 screenede patienter

var både ctDNA- og tumorprøverne vurderbare. Den objektive responsrate (ORR) hos de patienter,

som var tumor- og ctDNA-mutationspositive, var 77 % (95 % CI: 66 % til 86 %) og 60 % (95 % CI:

44 % til 74 %) hos dem, som kun var tumormutationspositive.

Tabel 2: Sammenfatning af baseline-mutationsstatus for tumor- og ctDNA-prøver for alle

screenede patienter, hvor begge prøver var evaluerbare

Mål

Definition

IFUM-rate

% (CI)

IFUM

N

Sensitivitet

Andel af tumor M+, der er M+ i

ctDNA

65,7 (55,8, 74,7)

Specificitet

Andel af tumor M-, der er M- i

ctDNA)

99,8 (99,0, 100,0)

Disse data er i overensstemmelse med den planlagte eksploratoriske japanske subgruppeanalyse i

IPASS (Goto 2012). I dette studie blev der anvendt ctDNA fra serum, ikke plasma, til

EGFR-mutationsanalyse under anvendelse af EGFR-mutationstestsættet (DxS) (N= 86). I dette studie

var sensibiliteten 43,1 % og specificiteten 100 %.

Klinisk virkning og sikkerhed

Førstelinjebehandling

Det randomiserede fase III-førstelinjeforsøg IPASS blev gennemført med patienter fra Asien

, som

havde avanceret NSCLC (i stadie IIIB eller IV) med adenocarcinom-histologi og var tidligere lette

rygere (rygeophør > 15 år siden og cigaretforbrug < 10 pakkeår), eller som aldrig havde røget (se

tabel 3).

Kina, Hong Kong, Indonesien, Japan, Malaysia, Filippinerne, Singapore, Taiwan og Thailand

Tabel 3

Virkningen af gefitinib versus carboplatin/paclitaxel fra IPASS-studiet

Population

N

Objektive

responsrater og

95 % CI for forskel

mellem

behandlingerne

a

Primært endepunkt

Progressionsfri

overlevelse

ab

Total overlevelse

ab

Total

1217

43,0 % vs. 32,2 %

[5,3 %; 16,1 %]

HR 0,74

[0,65; 0,85]

5,7 m vs. 5,8 m

p<0,0001

HR 0,90

[0,79; 1,02]

18,8 m vs. 17,4 m

p=0,1087

EGFR-mutation

positiv

71,2 % vs. 47,3 %

[12,0 % vs. 34,9 %]

HR 0,48

[0,36; 0,64]

9,5 m vs. 6,3 m

p<0,0001

HR 1,00

[0,76; 1,33]

21,6

vs. 21,9 m

EGFR-mutation

negativ

1,1 % vs. 23,5 %

[-32,5 %; -13,3 %]

HR 2,85

[2,05; 3,98]

1,5 m vs. 5,5 m

p<0,0001

HR 1,18

[0,86; 1,63]

11,2 m vs. 12,7 m

EGFR-mutation

ukendt

43,3 % vs. 29,2

[7,3 %; 20,6 %]

HR 0,68

[0,58 til 0,81]

6,6 m vs. 5,8 m

p<0,0001

HR 0,82

[0,70 til 0,96] 18,9 m

vs. 17,2 m

Værdier for IRESSA versus carboplatin/paclitaxel.

”m” er medianer angivet i måneder. Tal i kvadratiske parenteser er 95 % konfidensinterval (CI) for HR.

Antal randomiserede patienter.

Hazard ratio (hazard ratio <1 favoriserer IRESSA)

Resultater vedrørende livskvalitet varierede afhængig af status for EGFR-mutationen. Hos patienter

med positivt testresultat for EGFR-mutation var der signifikant flere IRESSA-behandlede patienter,

som oplevede en forbedring i livskvalitet og symptomer på lungecancer i forhold til dem, der blev

behandlet med carboplatin/paclitaxel (se tabel 4).

Tabel 4

Resultatet for livskvalitet for gefitinib versus carboplatin/paclitaxel fra IPASS-

studiet

Population

N

FACT-L QoL-

forbedringshyppighed

a

%

LCS symptom-

forbedringsrate

a

%

Total

1151

(48,0 % vs. 40,8 %)

p=0,0148

(51,5 % vs. 48,5 %)

p=0,3037

EGFR mutation positive

(70,2 % vs. 44,5 %)

p<0,0001

(75,6 % vs. 53,9 %)

p=0,0003

EGFR mutation negative

(14,6 % vs. 36,3 %)

p=0,0021

(20,2 % vs. 47,5 %)

p=0,0002

Trial outcome index-resultater understøttede FACT-L- og LCS-resultaterne.

Værdier for IRESSA versus carboplatin/paclitaxel.

Antal patienter, der kan evalueres ved livskvalitetsanalyser.

QoL Livskvalitet (Quality of life)

FACT-L

Functional assessment of cancer therapy-lung

LCS Lungecancer subskala

IPASS-forsøget viste, at IRESSA var carboplatin/paclitaxel overlegen i forhold til PFS, ORR, QoL og

mht. symptomlindring, uden at der var nogen signifikant forskel på den samlede overlevelse hos

behandlingsnaive patienter med lokalt fremskredent eller metastatisk NSCLC, hvis tumorer indeholdt

aktiverende mutationer af EGFR-tyrosinkinase.

Tidligere behandlede patienter

Det randomiserede fase III-forsøg INTEREST blev gennemført hos patienter med lokal-avanceret eller

metastatisk NSCLC, der tidligere har fået platinbaseret kemoterapi. Hos den totale population blev der

ikke observeret nogen statistisk signifikant forskel mellem gefitinib og docetaxel (75 mg/m

), målt

som total overlevelse, progressionsfri overlevelse eller objektiv responsrate (se tabel 5).

Tabel 5

Data for virkning af gefitinib versus docetaxel fra INTEREST-studiet

Population

N

Objektive respons rater

og 95 % CI for forskel

mellem

behandlingerne

a

Progressionsfri

overlevelse

ab

Primært endepunkt

total overlevelse

ab

Total

1466

9,1 % vs. 7,6 %

[-1,5 %, 4,5 %]

HR 1,04

[0,93, 1,18]

2,2 m vs. 2,7 m

p=0,4658

HR 1,020

[0,905, 1,150]

7,6 m vs. 8,0 m

p=0,7332

EGFR-mutation

positiv

42,1 % vs. 21,1 %

[-8,2 %, 46,0 %]

HR 0,16

[0,05, 0,49]

7,0 m vs. 4,1 m

p=0,0012

HR 0,83

[0,41, 1,67]

14,2 m vs. 16,6 m

p=0,6043

EGFR-

mutationsnegativ

6,6 % vs. 9,8 %

[-10,5 %, 4,4 %]

HR 1,24

[0,94, 1,64]

1,7 m vs. 2,6 m

p=0,1353

HR 1,02

[0,78, 1,33]

6,4 m vs. 6,0 m

p=0,9131

Asiatere

19,7 % vs. 8,7 %

[3,1 %, 19,2 %]

HR 0,83

[0,64, 1,08]

2,9 m vs. 2,8 m

p=0,1746

HR 1,04

[0,80, 1,35]

10,4 m vs. 12,2 m

p=0,7711

Ikke-asiatere

1143

6,2 % vs. 7,3 %

[-4,3 %, 2,0 %]

HR 1,12

[0,98, 1,28]

2,0 m vs. 2,7 m

p=0,1041

HR 1,01

[0,89, 1,14]

6,9 m vs. 6,9 m

p=0,9259

Værdierne er for IRESSA versus carboplatin/paclitaxel.

”m” er medianer i måneder. Tal i de kvadratiske parenteser er 96 % konfidensinterval (CI) for total

overlevelses-HR i den totale population, ellers 95 % konfidensinterval for HR.

Konfidensinterval udelukkende under non-inferioritet-margen på 1,154.

Antal randomiserede patienter.

Hazard ratio (hazard ratio <1 favoriserer IRESSA)

Figur 1 og 2 Data for virkning i undergrupper af ikke-asiatiske patienter i INTEREST-studiet

(N patienter = antal randomiserede patienter)

Total overlevelse

N patienter

Total

EGFR-mutation+

EGFR-mutation-

Har aldrig røget

Har røget på et eller andet tidspunkt

Adenocarcinoma

Ikke-adenocarcinoma

Kvinder

Mænd

1143

27

222

133

1010

600

543

369

774

Progressionsfrioverlevelse

6.2 v. 7.3

Total

42.9 v. 20.0

EGFR-mutation+

5.5 v. 9.1

EGFR-mutation

23.7 v. 13.3

Har aldrig røget

3.9 v. 6.5

Har røget på et eller andet tidspunkt

9.4 v. 9.4

Adenocarcinoma

2.8 v. 5.0

Ikke

-adenocarcinoma

9.8 v. 13.1

Kvinder

4.4 v. 4.6

Mænd

1143

27

222

133

1010

600

543

369

774

N patienter

Hazard Ratio (Gefitinib versus Docetaxel) og 95% CI

Ikke-justeret analyse PP population for kliniske faktorer ITT population for biomarkøre faktorer

Hazard Ratio (Gefitinib versus Docetaxel) og 95% CI

Ikke-justeret analyse EFR population

Objektiv respons rate (%)

Gefitinib v. Docetaxel

Det randomiserede fase III-forsøg ISEL blev gennemført med patienter med avanceret NSCLC, som

tidligere havde modtaget 1 eller 2 gange kemoterapiregimer, og som var refraktære eller intolerante

over for det sidste modtagne regime. Gefitinib plus den bedste understøttende behandling blev

sammenlignet med placebo plus den bedste understøttende behandling. IRESSA forlængede ikke

overlevelsen hos den totale population. Resultaterne for overlevelse varierede efter rygningsprofil og

etnisk oprindelse (se tabel 6).

Tabel 6

Data for virkning af gefitinib versus placebo fra ISEL-studiet

Population

N

Objektive respons

rater og 95 % CI for

forskel mellem

behandlingerne

a

Tid til

behandlingsstandsning

ab

Primært endepunkt

total overlevelse

abc

Total

1692

8,0 % vs. 1,3 %

[4,7 %, 8,8 %]

HR 0,82

[0,73, 0,92]

3,0 m vs. 2,6 m

p=0,0006

HR 0,89

[0,77, 1,02]

5,6 m vs. 5,1 m

p=0,0871

EGFR-mutation

positiv

37,5 % vs. 0 %

[-15,1 %, 61,4 %]

HR 0,79

[0,20, 3,12]

10,8 m vs. 3,8 m

p=0,7382

HR NC

NR vs. 4,3 m

EGFR-mutation

negativ

2,6 % vs. 0 %

[-5,6 %, 7,3 %]

HR 1.10

[0,78, 1,56]

2,0 m vs. 2,6 m

p=0,5771

HR 1,16

[0,79, 1,72]

3,7 m vs. 5,9 m

p=0,4449

Personer som

aldrig har røget

18,1 % vs. 0 %

[12,3 %, 24,0 %]

HR 0,55

[0,42, 0,72]

5,6 m vs. 2,6 m

p<0,0001

HR 0,67

[0,49, 0,92]

8,9 m vs. 6,1 m

p=0,0124

Personer som har

røget på et eller

andet tidspunkt

1317

5,3 % vs. 1,6 %

[1,4 %, 5,7 %]

HR 0,89

[0,78, 1,01]

2,7 m vs. 2,6 m

p=0.0707

HR 0,92

[0,79, 1,06]

5,0 m vs. 4,9 m

p=0,2420

Asiatere

12,4 % vs. 2,1 %

[4,0 %, 15,8 %]

HR 0,69

[0,52, 0,91]

4,4 m vs. 2,2 m

p=0,0084

HR 0,66

[0,48, 0,91]

9,5 m vs. 5,5 m

p=0,0100

Ikke-asiatere

1350

6,8 % vs. 1,0 %

[3,5 %, 7,9 %]

HR 0,86

[0,76, 0,98]

2,9 m vs. 2,7 m

p=0,0197

HR 0,92

[0,80, 1,07]

5,2 m vs. 5,1 m

p=0,2942

Værdier for IRESSA versus placebo.

”m” er medianer i måneder. Tal i de kvadratiske parenteser er 95 % konfidensinterval (CI) for HR.

Stratificeret log-rank test for samlede resultater ellers er Cox Proportional Hazard Model anvendt.

Asiatisk etnisk oprindelse ekskluderer patienter af indisk herkomst og refererer til racen af patientgruppen

og ikke nødvendigvis deres fødested.

Antal randomiserede patienter.

Ikke udregnet (not calculated) for HR ved total overlevelse, fordi antal tilfælde er for lavt.

Ikke opnået (not reached).

Hazard ratio (hazard ratio <1 favoriserer IRESSA)

IFUM-studiet var et enkeltarmet multicenter-studie, der blev gennemført med kaukasiske patienter

(n=106) med følsom NSCLC med aktiverede EGFR-mutationer for at bekræfte, at aktiviteten af

gefitinib er ens i kaukasiske og asiatiske populationer. ORR var i henhold til investigators

gennemgang 70 % og median-PFS var 9,7 måneder. Disse data svarer til dem, der blev rapporteret i

IPASS-studiet.

Status for EGFR-mutation og kliniske karakteristika

I en multivariat analyse med 786 kaukasiske patienter fra gefitinib-studierne* (se tabel 7) har kliniske

karakteristika i form af aldrig at have røget, at have en adenocarcinom histologitype og at være kvinde

vist sig at være uafhængige indikatorer for positiv EGFR-mutation. Asiatiske patienter har en højere

incidens af tumorer med positiv EGFR-mutation.

Tabel 7

Opsummering af multivariat logistisk regressionsanalyse for at identificere faktorer,

som uafhængigt forudsiger tilstedeværelsen af EGFR-mutationer hos

786 kaukasiske patienter*

Faktorer som

forudsiger

tilstedeværelse

af EGFR-

mutation

p-værdi

Sandsynlighed for

EGFR-mutation

Positiv indikator (9,5 % af den totale

population har positiv EGFR-mutation

(M+))

Rygestatus

<0,0001

6,5 gange højere hos dem,

der aldrig har røget end

hos dem, der har røget på

et tidspunkt

28/70 (40 %) af de der aldrig har røget er

47/716 (7 %) af de der har røget på et

tidspunkt M+

Histologi

<0,0001

4,4 gange højere hos dem

med adenokarcinom end

hos dem, der ikke har

adenokarcinom

63/396 (16 %) af patienterne med

adenokarcinom histologitype er M+

12/390 (3 %) af patienterne der ikke har

adenokarcinom histologitype er M+

Køn

0,0397

1,7 gange højere hos

kvinder end hos mænd

40/235 (17 %) af kvinderne er M+

35/551 (6 %) af mændene er M+

fra følgende studier: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration af gefitinib er absorptionen moderat langsom og den maksimale

plasmakoncentration opnås typisk 3 til 7 timer efter administration. Den gennemsnitlige absolutte

biotilgængelighed hos cancerpatienter er 59 %. Indtagelse af mad ændrer ikke eksponeringen for

gefitinib signifikant. Gefitinibs eksponering reduceredes med 47 % i et studie med raske frivillige

forsøgspersoner, hvor gastrisk pH var fastholdt over 5. Årsagen er sandsynligvis dårlig opløselighed af

gefitinib i maven (se pkt. 4.4 og 4.5).

Fordeling

Gefitinib har et gennemsnitligt steady-state-volumen på 1400 l, hvilket tyder på, at der sker en

omfattende distribution til væv. Plasma-proteinbindingen er ca. 90 %. Gefitinib bindes til

serumalbumin og surt

-1- -glykoprotein.

In vitro-data indikerer, at gefitinib er et substrat for membrantransportproteinet Pg-p.

Biotransformation

In vitro-data indikerer, at CYP34A og CYP2D6 er de CYP-isozymer, der overvejende er involveret i

den oxidative metabolisering af gefitinib.

In vitro-studier har vist, at gefitinib har begrænset potentiale for at hæmme CYP2D6. Gefitinib udviser

ingen enzym-induktionseffekter i dyreforsøg og ingen signifikant hæmning (in vitro) af nogen andre

CYP-enzymer.

Gefitinib metaboliseres i stort omfang hos mennesker. Der er identificeret 5 metabolitter i ekskret og

8 metabolitter i plasma. O-desmethyl-gefitinib er identificeret som hovedmetabolitten. Den er

14 gange mindre potent end gefitinib til at hæmme EGFR-stimuleret cellevækst, og har ingen

hæmmende effekt på tumorcellevækst i mus. Derfor betragtes det som usandsynligt, at den bidrager til

gefitinibs kliniske effekt.

In vitro har det vist sig, at dannelsen af O-desmethyl-gefitinib sker via CYP2D6. CYP2D6’s rolle i

den metaboliske clearance af gefitinib er blevet evalueret i et klinisk forsøg med raske frivillige, der

var genotypebestemt for CYP2D6. Hos personer med nedsat metabolisme blev der ikke dannet

målbare mængder af O-desmethyl-gefitinib. Eksponeringsgraden af gefitinib var bred, og overlappede

hos både dem, der havde en normal metabolisme og dem, der havde nedsat metabolisme, men den

gennemsnitlige eksponering af gefitinib var 2 gange højere hos gruppen af personer med dårlig

metabolisme. Den højere gennemsnitlige eksponering, som kan opnås hos personer uden CYP2D6-

aktivitet, kan være klinisk relevant, idet bivirkninger er relateret til dosis og eksponering.

Elimination

Gefitinib udskilles primært som metabolitter via fæces, ved renal eliminering af gefitinib og

metabolitter, som udgør mindre end 4 % af den administrerede dosis.

Gefitinibs totale plasmaclearance er omkring 500 ml/min og den gennemsnitlige terminale

halveringstid er 41 timer hos cancerpatienter. Administration af gefitinib en gang dagligt resulterer i

en 2 til 8 gange akkumulering, og steady-state-eksponering opnås efter 7 til 10 doser. Ved steady-state

er den cirkulerende plasmakoncentration fastholdt, så C

typisk er 2-3 gange højere end C

inden

for doseringsintervallet på 24 timer.

Specielle populationer

Analyser, der er baseret på farmakokinetiske populationsdata fra cancerpatienter, viste ingen

sammenhæng mellem den forudsete steady-state-koncentration og patientens alder, vægt, køn, etnisk

oprindelse eller kreatininclearance (over 20 ml/min).

Hepatisk insufficiens

I et åbent fase I-forsøg med en enkeltdosis 250 mg gefitinib til patienter med let, moderat eller svær

hepatisk insufficiens på grund af cirrose (ifølge Child-Pugh klassifikationen) var der en forøget

eksponering hos alle patientgrupper sammenlignet med den raske kontrolgruppe. Der blev observeret

en gennemsnitlig 3,1-gange forøget eksponering af gefitinib hos patienter med moderat og svær

hepatisk insufficiens. Ingen af patienterne led af cancer, alle led af cirrose, og nogle havde hepatitis.

Eksponeringsforøgelsen kan være klinisk relevant, da uønskede hændelser er relaterede til dosis og

eksponering af gefitinib.

Gefitinib er undersøgt i et klinisk forsøg, der blev udført på 41 patienter med solide tumorer og normal

leverfunktion eller moderat eller svær nedsat leverfunktion (klassificeret i henhold til grader af

baseline Common Toxicity Criteria for AST, basisk phosphatase og bilirubin) på grund af

levermetastaser. Ved daglig administration af 250 mg gefitinib, blev det vist, at tiden til steady-state,

total plasmaclearance (C

maxSS

) og steady-state-eksponering (AUC

24SS

) var sammenlignelig for

grupperne med normal og moderat nedsat leverfunktion. Data fra 4 patienter med svært nedsat

leverfunktion på grund af levermetastaser, tyder på, at steady-state-eksponeringen hos disse patienter

også er sammenlignelig med eksponeringen hos patienter med normal hepatisk funktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Bivirkninger, der ikke er observeret i kliniske forsøg, men i dyr, når de eksponeres for niveauer magen

til de kliniske eksponeringsniveauer og med mulig relevans for klinisk brug, var som følger:

corneaepitel atrofi og translucens af cornea

nyrepapilnekrose

hepatocellulær nekrose og eosinofil sinusoidal makrofag infiltration

Data fra prækliniske (in vitro) forsøg indikerer, at gefitinib potentielt kan hæmme den kardielle

aktionspotentiale-repolariseringsproces (fx QT-interval). Den kliniske erfaring har ikke vist en kausal

sammenhæng mellem QT-forlængelse og gefitinib.

Der blev observeret en reduktion i fertiliteten i hunrotter ved en dosis på 20 mg/kg/dag.

Publicerede studier har vist, at genmodificerede mus, der mangler ekspression af EGFR, udviser

udviklingsfejl relateret til umodent epitel i forskellige organer inklusive hud, den gastrointestinale

kanal samt lunger. Da gefitinib blev administreret til rotter under organogenese, sås der ingen effekt

på fosterudviklingen ved den højeste dosis (30 mg/kg/dag). Dog sås der en reduceret fostervægt hos

kaniner ved dosering af 20 mg/kg/dag og derover. Der sås ingen lægemiddelinducerede misdannelser

hos nogen af dyrearterne. Der sås en reduktion i overlevelsen hos unger af drægtige og fødende rotter

ved administration af en dosis på 20 mg/kg/dag.

Efter oral administration af C-14-mærket gefitinib til diende rotter 14 dage post partum var

koncentrationen af radioaktivitet i mælken 11 til 19 gange højere end i blodet.

Gefitinib udviste ikke genotoksisk potentiale.

Et 2-årigt carcinogenicitetsstudie i rotter resulterede i en lille, men signifikant øget forekomst af

hepatocellulære adenomer i både han- og hunrotter. I hunrotter sås mesenterisk lymfeknude-

hæmangiosarkom ved den højeste dosis (10 mg/kg/dag). Hepatocellulære adenomer sås også i et 2-

årigt carcinogenicitetsstudie med mus, som viste en let forøget forekomst i hanmus ved middel dosis

og i både han- og hunmus ved den høje dosis. Effekten opnåede statistisk signifikans for hunmus, men

ikke for hanmus. De fundne nul-effekt-niveauer i både mus og rotter var ikke højere end dem, der ses

ved klinisk eksponering. Den kliniske relevans af disse fund er ukendt.

Resultaterne af et in vitro-fototoksicitetsforsøg viste, at gefitinib kan have fototoksisk potentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Cellulose, mikrokrystallinsk (E460)

Croscarmellosenatrium

Polyvidon (K29-32) (E1201)

Natriumlaurilsulfat

Magnesiumstearat

Tabletfilmovertræk:

Hypromellose (E464)

Macrogol 300

Titandioxid (E171)

Jernoxid, gul (E172)

Jernoxid, rød (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

4 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Perforeret PVC/Aluminiumsfolieblistre indeholdende 10 tabletter eller PVC/Aluminiumsfolieblistre

indeholdende 10 tabletter.

Tre blistre er sampakket i aluminiumsfolielaminat i en karton.

Pakningsstørrelse: 30 filmovertrukne tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis

markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

AstraZeneca AB

SE-151 85

Södertälje

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/09/526/001

EU/1/09/526/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 24/06/2009

Dato for seneste fornyelse: 23/04/2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16

E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Dok. ref.: EMEA/480149/2009

EMEA/H/C/1016

Iressa

gefitinib

EPAR - sammendrag for offentligheden

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR). Det

forklarer, hvordan Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) vurderede de

gennemførte undersøgelser og nåede frem til sine anbefalinger om, hvordan lægemidlet skal

anvendes.

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om din sygdomstilstand eller behandling, kan du læse

indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek. Hvis du

ønsker yderligere oplysninger om baggrunden for CHMP's anbefalinger, kan du læse den faglige

drøftelse (også en del af denne EPAR).

Hvad er Iressa?

Iressa er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof gefitinib. Det fås som brune tabletter (250 mg).

Hvad anvendes Iressa til?

Iressa anvendes til at behandle voksne med ikke-småcellet lungekræft, som er lokal-avanceret eller

metastatisk (dvs. at kræftcellerne har spredt sig fra oprindelsesstedet til andre dele af kroppen). Det

anvendes til patienter, hvis kræftceller har en mutation i generne, som fremstiller et protein kaldet

epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR).

Hvordan anvendes Iressa?

Behandling med Iressa bør indledes og overvåges af en læge, der har erfaring med kræftbehandling.

Den anbefalede dosis er én tablet én gang om dagen. Tabletten kan opslæmmes i vand, hvis

patienterne har besvær med at synke.

Hvordan virker Iressa?

Det aktive stof i Iressa, gefitinib, er en proteintyrosinkinasehæmmer. Det betyder, at det blokerer

nogle specifikke enzymer, der kaldes tyrosinkinaser. Disse enzymer kan findes på overfladen af

kræftceller, såsom EGFR, der findes på overfladen af ikke-småcellet lungekræftceller. EGFR har

betydning for kræftcellernes vækst og spredning. Ved at blokere EGFR er Iressa med til at hæmme

kræftens vækst og spredning. Iressa virker kun på ikke-småcellet lungekræftceller, som har en

mutation i deres EGFR.

Hvordan blev Iressa undersøgt?

Virkningerne af Iressa blev først afprøvet i forsøgsmodeller, inden de blev undersøgt hos mennesker.

I en hovedundersøgelse, der omfattede 1.217 voksne patienter med lokal-avanceret eller metastatisk

ikkesmåcellet lungekræft, blev Iressa sammenlignet med en kombination af carboplatin og paclitaxel

(andre kræftlægemidler). Det primære effektmål var, hvor længe patienterne levede, uden at

sygdommen blev værre.

I en anden hovedundersøgelse, der omfattede 1.466 patienter med lokal-avanceret eller metastatisk

ikkesmåcellet lungekræft, blev Iressa sammenlignet med docetaxel (et andet kræftlægemiddel). Det

primære effektmål var overlevelse (hvor længe patienterne levede). Begge undersøgelser omfattede

patienter med og uden EGFR-mutation.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Iressa?

I den første hovedundersøgelse var Iressa mere effektivt end kombinationen til at forhindre kræft i at

blive værre. Blandt de patienter, der havde en EGFR-mutation, levede de, der tog Iressa, i gennemsnit

ni en halv måned, uden at sygdommen blev værre, sammenlignet med ca. seks måneder for dem, der

tog kombinationsbehandlingen. I den anden hovedundersøgelse var patientoverlevelsen for alle de

patienter, der tog Iressa, stort set den samme som for dem, der tog docetaxel.

Hvilken risiko er der forbundet med Iressa?

De mest almindelige bivirkninger ved Iressa (som optræder hos flere end 1 ud af 10 patienter) er

appetitløshed, diarré, opkastning, nausea (kvalme), stomatitis (betændelse i mundslimhinden), et

forøget niveau af alaninaminotransferase (et leverenzym) i blodet, hudreaktioner såsom pustuløst

udslæt samt asteni (svaghed). Der er ligeledes risiko for interstitiel lungesygdom hos patienter, der

tager Iressa. Den fuldstændige liste over alle de indberettede bivirkninger ved Iressa fremgår af

indlægssedlen.

Iressa bør ikke anvendes til personer, som kan være overfølsomme (allergiske) over for gefitinib eller

over for et eller flere af de øvrige indholdsstoffer. Iressa må ikke bruges til mødre, som ammer.

Hvorfor blev Iressa godkendt?

Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) konkluderede, at fordelene ved Iressa er større

end risiciene til behandling af voksne med lokal-avanceret eller metastatisk ikkesmåcellet lungekræft

med aktiverede mutationer af EGFR. Udvalget anbefalede udstedelse af markedsføringstilladelse for

Iressa.

Andre oplysninger om Iressa:

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Iressa til AstraZeneca AB den 24. juni 2009.

Den fuldstændige EPAR for Iressa findes her

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 05-2009.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information