Ipreziv

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
Azilsartan medoxomil
Tilgængelig fra:
Takeda Pharma A/S
ATC-kode:
C09CA09
INN (International Name):
azilsartan medoxomil
Terapeutisk gruppe:
Agenter, der virker på renin-angiotensinsystemet
Terapeutisk område:
Forhøjet blodtryk
Terapeutiske indikationer:
Ipreziv er indiceret til behandling af essentiel hypertension hos voksne.
Produkt oversigt:
Revision: 4
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002517
Autorisation dato:
2011-12-07
EMEA kode:
EMEA/H/C/002517

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

IPREZIV 20 MG TABLETTER

IPREZIV 40 MG TABLETTER

IPREZIV 80 MG TABLETTER

azilsartan medoxomil

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes

nye oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst

i punkt 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at tagedette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver

værre, eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her (se punkt 4).

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Ipreziv

Sådan skal du tage Ipreziv

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Ipreziv indeholder et aktivt stof, der kaldes azilsartan medoxomil og hører til en gruppe af lægemidler,

der kaldes angiotensin-II receptorantagonister. Angiotensin-II er et stof, der findes naturligt i kroppen,

og som får blodårerne til at trække sig sammen. Dette medfører, at blodtrykket øges. Ipreziv blokerer

for denne virkning, således at blodkarrene kan slappe af, hvilket bidrager til at sænke dit blodtryk.

Denne medicin anvendes til behandling af forhøjet blodtryk (essentiel hypertension) hos voksne

patienter (over 18 år).

2.

DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT TAGE IPREZIV

Tag IKKE Ipreziv, hvis du

er overfølsom

(allergisk) over for azilsartan-medoxomil eller et af de øvrige indholdsstoffer i

Ipreziv (se punkt 6).

er mere end 3 måneder henne i graviditeten.

(Du skal desuden helst undgå at tage Ipreziv

tidligt i graviditeten - se afsnittet om graviditet.)

har sukkersyge eller nedsat nyrefunktion, og du også tager et blodtrykssænkende lægemiddel,

der indeholder aliskiren.

Advarsler og forsigtighedsregler

Inden du tager, eller mens du tager Ipreziv, skal du fortælle det til din læge, hvis du:

har nyreproblemer

er i dialyse eller har fået en nyretransplantation for nylig

har en alvorlig leversygdom

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

har hjerteproblemer (herunder dårligt hjerte, nyligt hjerteanfald)

har eller tidligere har haft et slagtilfælde

har lavt blodtryk eller føler dig svimmel eller uklar

kaster op, har haft svære opkastninger for nylig eller har diarré

har forhøjet kaliumindhold i blodet

har en sygdom i binyren, som kaldes primær hyperaldosteronisme

har fået at vide, at du har en indsnævring i dine hjerteklapper (såkaldt “aorta- eller

mitralklapstenose”), eller at tykkelsen på din hjertemuskel er unormalt forøget (såkaldt

”obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati”).

samtidig tager et af følgende lægemidler til behandling af for højt blodtryk:

en ACE-hæmmer (f.eks. enalapril, lisinopril, ramipril), især hvis du har

nyrerproblemer i forbindelse med sukkersyge

aliskiren

Din læge vil eventuelt måle din nyrefunktion, dit blodtryk og elektrolytter (f.eks. kalium) i dit blod

med jævne mellemrum.

Se også information under overskriften ”Tag ikke Ipreziv

Du skal fortælle det til din læge, hvis du er gravid (eller kan være gravid/planlægger at blive gravid).

Ipreziv bør ikke anvendes tidligt i graviditeten, og Ipreziv må IKKE anvendes, hvis du er længere end

3 måneder henne i graviditeten. Ipreziv kan skade dit barn alvorligt, hvis det anvendes i denne periode

(se afsnittet om graviditet).

Ligesom andre angiotensin II-receptorantagonister, kan azilsartan medoxomil være mindre effektivt til

at sænke blodtrykket hos negroide patienter.

Børn og unge

Der er ingen erfaring med brug af Ipreziv til børn eller unge under 18 år. Ipreziv må derfor ikke

bruges til børn eller unge.

Brug af anden medicin sammen med Ipreziv

Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis du bruger anden medicin eller har brugt det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Ipreziv kan påvirke den måde andre lægemidler virker på, og andre lægemidler kan påvirke den måde

Ipreziv virker på.

Det er især vigtigt, at du fortæller det til din læge, hvis du tager et eller flere af følgende lægemidler:

Lithium (lægemiddel mod psykiske problemer)

Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID), såsom ibuprofen, diclofenac eller

celecoxib (smertestillende eller betændelseshæmmende lægemidler)

Aspirin (acetylsalicylsyre), hvis du tager mere end 3 g dagligt (smertestillende eller

betændelseshæmmende lægemiddel)

Lægemidler, der øger mængden af kalium i dit blod; disse lægemidler omfatter kaliumtilskud,

kaliumbesparende lægemidler (visse vanddrivende lægemidler) eller salterstatninger, som

indeholder kalium

Heparin (blodfortyndende lægemiddel)

Diuretika (vanddrivende lægemidler)

Aliskiren eller andre blodtrykssænkende lægemidler (angiotensin-konverteringsenzym-

hæmmere eller angiotensin-II-receptor-blokkere, såsom enalapril, lisinopril, ramipril eller

valsartan, telmisartan, irbesartan).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Det er muligt, at lægen er nødt til at ændre din dosis og/eller tage andre forholdsregler:

Hvis du samtidig tager en ACE-hæmmer eller aliskiren (se også information under overskrifterne

”Tag ikke Ipreziv” og ”Advarsler og forsigtighedsregler”).

Graviditet og amning

Graviditet

Du skal fortælle det til din læge, hvis du er gravid (eller kan være gravid/planlægger at blive gravid)

Din læge vil normalt anbefale, at du stopper med at tage Ipreziv, inden du bliver gravid, eller så snart

du ved, at du er gravid. Din læge vil anbefale, at du tager et andet lægemiddel i stedet for Ipreziv.

Du bør ikke anvende Ipreziv tidligt i graviditeten, og du må IKKE tage Ipreziv, hvis du er længere end

3 måneder henne i graviditeten. Ipreziv kan skade dit barn alvorligt, hvis det anvendes i denne

periode.

Amning

Fortæl det til lægen, hvis du ammer eller planlægger at amme. Brug af Ipreziv anbefales ikke til

mødre, der ammer. Din læge vil sædvanligvis anbefale en anden behandling til dig, hvis du ønsker at

amme dit barn, især hvis dit barn er nyfødt eller født for tidligt.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er usandsynligt, at Ipreziv har en indvirkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Nogle kan dog føle sig trætte eller svimle, når de tager Ipreziv, og hvis du får disse

symptomer, må du ikke køre bil, motorcykel, cykle eller anvende værktøj eller maskiner.

3.

SÅDAN SKAL DU TAGE IPREZIV

Tag altid Ipreziv nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket. Det

er vigtigt, at fortsætte med at tage Ipreziv hver dag.

Ipreziv skal tages gennem munden. Tabletten skal synkes med rigeligt vand.

Du kan tage Ipreziv med eller uden mad.

Den sædvanlige dosis er 40 mg én gang dagligt. Afhængigt af Iprezivs påvirkning af dit

blodtryk, kan din læge vælge at øge denne dosis til højst 80 mg én gang dagligt.

Din læge kan anbefale en lavere startdosis på 20 mg én gang dagligt, specielt til ældre patienter

(75 år og derover).

Din læge kan anbefale en lavere startdosis på 20 mg én gang dagligt, hvis du lider af en mild

eller moderat leversygdom.

Din læge kan anbefale en lavere startdosis på 20 mg én gang dagligt, til patienter, der har haft et

væsketab for nylig, f.eks. gennem opkastning eller diarré, eller ved at tage vanddrivende

lægemidler.

Din læge vil ordinere den bedst egnede startdosis, hvis du lider af andre sygdomme, såsom svær

nyresygdom eller dårligt hjerte.

En blodtryksreduktion vil være målbar inden for 2 uger efter behandlingsstart, og den fulde virkning

af dosen vil kunne ses i løbet af 4 uger.

Hvis du har taget for mange Ipreziv tabletter

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget for mange tabletter, eller hvis en anden har

taget din medicin.

Du kan føle dig svag eller svimmel, hvis du tager flere Ipreziv tabletter, end du

skal.

Hvis du har glemt at tage Ipreziv

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Du skal blot tage den næste

dosis til sædvanlig tid.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis du holder op med at tage Ipreziv

Hvis du holder op med at tage Ipreziv, kan dit blodtryk stige igen. Du må derfor ikke stoppe med at

tage Ipreziv uden først at talt med din læge om andre behandlingsmuligheder.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

BIVIRKNINGER

Ipreziv kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

STOP med at tage Ipreziv og kontakt omgående læge eller skadestue, hvis du får en eller flere

af følgende overfølsomhedsreaktioner som forekommer sjældent (hos færre end 1 ud af 1.000

personer):

Vejrtrækningsbesvær, eller synkebesvær, eller en hævelse i ansigt, læber, tunge og/eller svælg

(angioødem)

Hudkløe med hævelser.

Andre mulige bivirkninger omfatter:

Almindelige bivirkninger (forekommer hos færre end 1 ud af 10 personer):

Svimmelhed

Diarré

Forhøjet blodkreatinfosfokinase (viser muskelskade).

Ikke almindelige bivirkninger (forekommer hos færre end 1 ud af 100 personer):

Lavt blodtryk, der kan bevirke, at du føler dig svag eller svimmel

Træthedsfølelse

Hævede hænder, ankler eller fødder (perifert ødem)

Hududslæt og kløe

Kvalme

Muskelspasmer

Forhøjet indhold af serumkreatinin i blodet (viser hvordan nyrerne fungerer)

Forhøjet indhold af urinsyre i blodet (tegn på hvordan nyrerne fungerer).

Sjældne bivirkninger (forekommer hos færre end 1 ud af 1.000 personer):

Ændringer i blodprøveresultater, herunder nedsat indhold af et protein i de røde blodceller

(hæmoglobin).

Der er ofte (forekommer hos færre end 1 ud af 10 brugere) set forhøjet indhold af visse stoffer i

blodet (såsom kreatinin), hvilket viser hvordan nyrerne fungerer, når Ipreziv tages sammen med

chlortalidon (vanddrivende lægemiddel). Lavt blodtryk er også almindeligt.

Hævelser i hænder, ankler og fødder er mere almindelige (forekommer hos færre end 1 ud af 10

brugere), når Ipreziv tages sammen med amlodipin (en kalciumkanalblokker til behandling af

forhøjet blodtryk), end når Ipreziv tages alene (forekommer hos færre end 1 ud af 100 brugere).

Hyppigheden for denne hændelse er størst, når amlodipin tages alene.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført

i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

5.

OPBEVARING

Opbevares utilgængeligt for børn.

Brug ikke Ipreziv efter den udløbsdato, der står på æsken efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i

den nævnte måned.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys og fugt.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

Spørg på apoteket, hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

PAKNINGSSTØRRELSER OG YDERLIGERE OPLYSNINGER

Ipreziv indeholder:

Aktivt stof:

azilsartan medoxomil (som kalium) enten 20 mg, 40 mg eller 80 mg

Øvrige indholdsstoffer:

mannitol, fumarsyre, natriumhydroxid, hydroxypropylcellulose,

croscarmellosenatrium, mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat.

Udseende og pakningsstørrelser

Ipreziv er hvide, runde tabletter mærket med ”ASL” på den ene side og enten ”20”, ”40” eller ”80” på

den anden side.

Ipreziv leveres i blisterpakninger med enten 14 eller 15 tabletter pakket i æsker, der indeholder:

14, 28, 30, 56, 90 eller 98 tabletter for 20 mg tabletter

14, 28, 30, 56, 90 eller 98 tabletter for 40 mg tabletter

14, 28, 30, 56, 90 eller 98 tabletter for 80 mg tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller:

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Takeda Pharma A/S, Dybendal Alle 10, 2630 Taastrup, Danmark

Fremstiller:

Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, Irland

Hvis du vil have yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant:

België/Belgique/Belgien

Takeda Belgium

Tél/Tel: +32 2 464 06 11

takeda-belgium@takeda.com

Lietuva

Takeda Global R & D Centre (Europe)

Tel: +44 (0) 203 116 8000

България

Takeda Global R & D Centre (Europe)

Tél/Tel: +44 (0) 203 116 8000

Luxembourg/Luxemburg

Takeda Belgium

Tél/Tel: +32 2 464 06 11

takeda-belgium@takeda.com

Česká republika

Takeda Global R & D Centre (Europe)

Tél/Tel: +44 (0) 203 116 8000

Magyarország

Takeda Global R & D Centre (Europe)

Tél/Tel: +44 (0) 203 116 8000

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Danmark

Takeda Pharmaceuticals Nordics AB

Tlf: +46 (0) 8 5861 3380

Malta

Takeda Italia Farmaceutici SpA

Tel: +39 06 5026 01

Deutschland

Takeda GmbH

Tel: 0800 825 3325

Nederland

Takeda Nederland bv

Tel: +31 (0) 23 566 8777

Eesti

Takeda Global R & D Centre (Europe)

Tel: +44 0203 116 8000

Norge

Takeda Pharmaceuticals Nordics AB

Tlf: + 46 (0) 8 5861 3380

Ελλάδα

Takeda Global R & D Centre (Europe)

Τηλ: +44 (0) 203 116 8000

Österreich

Takeda Pharma Ges m.b.H

Tel: +43 (1) 524 40 64

España

Takeda Farmacéutica España

Tel: +34 93 184 5730

Polska

Takeda Global R & D Centre (Europe)

Tel: +44 (0) 203 116 8000

France

Laboratoires Takeda

Tél: +33 (0) 1 46 25 16 16

Portugal

Takeda - Farmacêuticos Portugal

Tel: +351 21 464 32 22

Hrvatska

Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.

Tel: +385 1 377 88 96

România

Takeda Global R & D Centre (Europe)

Tel: +44 (0) 203 116 8000

Ireland

Takeda UK Ltd

Tel: +44 (0) 1628 537 900

Slovenija

Takeda Global R & D Centre (Europe)

Tel: +44 (0) 203 116 8000

Ísland

Takeda Pharmaceuticals Nordics AB

Sími: +46 (0) 8 5052 1105

Slovenská republika

Takeda Global R & D Centre (Europe)

Tel: +44 (0) 203 116 8000

Italia

Takeda Italia Farmaceutici SpA

Tel: +39 06 5026 01

Suomi/Finland

Takeda Pharmaceuticals Nordics AB

Puh/Tel: +46 (0) 8 5052 1105

Κύπρος

Takeda Global R & D Centre (Europe)

Τηλ: +44 (0) 203 116 8000

Sverige

Takeda Pharmaceuticals Nordics AB

Tel: + 46 (0) 8 5861 3380

Latvija

Takeda Global R & D Centre (Europe)

Tel: +44 (0) 203 116 8000

United Kingdom

Takeda UK Ltd

Tel: +44 (0) 1628 537 900

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den

{MM/YYYY}

Du kan finde yderligere information om Ipreziv på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside:

http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ipreziv 20 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 20 mg azilsartan medoxomil (som kalium).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Hvide til næsten hvide, runde tabletter, 6,0 mm i diameter, præget med ”ASL” på den ene side og

”20” på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Ipreziv er indiceret til behandling af essentiel hypertension hos voksne.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Den anbefalede startdosis er 40 mg én gang dagligt. Dosis kan øges til maksimalt 80 mg én gang

dagligt til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret ved den lavere dosis.

Næsten maksimal antihypertensiv virkning opnås efter 2 uger. Maksimal virkning opnås efter 4 uger.

Hvis blodtrykket ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med Ipreziv alene, kan der opnås yderligere

blodtryksreduktion, når Ipreziv administreres i kombination med andre antihypertensiva, herunder

diuretika (såsom chlortalidon og hydrochlorthiazid) og calciumkanalblokkere (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og

5.1).

Særlige patientgrupper

Ældre (65 år og derover)

Det er ikke nødvendigt at justere initialdosis af Ipreziv hos ældre patienter (se pkt. 5.2), selvom det

kan overvejes at give 20 mg som startdosis til de noget ældre patienter (≥ 75 år), der kan have risiko

for hypotension

.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Nedsat nyrefunktion

Der bør udvises forsigtighed hos hypertensive patienter med svært nedsat nyrefunktion og terminal

nyresygdom, da der ikke er erfaring med brug af Ipreziv til disse patienter (se pkt. 4.4 og 5.2).

Hæmodialyse fjerner ikke azilsartan fra den systemiske cirkulation.

Det er ikke nødvendigt at justere dosis til patienter med mild eller moderat nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Ipreziv er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion, og derfor bør Ipreziv

ikke anvendes hos denne patientgruppe (se pkt. 4.2 og 5.2).

Da der er begrænset erfaring med brug af Ipreziv til patienter med mild eller moderat nedsat

leverfunktion, anbefales tæt monitorering, og det bør overvejes at give 20 mg som startdosis (se pkt.

5.2).

Nedsat intravaskulær volumen

Ipreziv bør initieres under tæt lægelig overvågning hos patienter med muligt nedsat intravaskulært

volumen eller saltmangel (f.eks. patienter med opkastninger, diarré, eller patienter, som har taget høje

doser diuretika). Det kan overvejes at give 20 mg som startdosis (se pkt. 4.4).

Hjertesvigt

Der bør udvises forsigtighed hos hypertensive patienter med kongestivt hjertesvigt, da der

ikke er erfaring med brug af Ipreziv til disse patienter (se pkt. 4.4).

Negroid population

Der er ikke behov for dosisjustering hos den negroide population, selvom der er observeret mindre

blodtrykssænkende virkning hos denne population sammenlignet med den ikke-negroide population

(se pkt. 5.1). Dette har generelt været tilfældet for andre angiotensin II-receptor- (AT

) antagonister

og angiotensin-konverterende enzyminhibitorer. Der kan, som følge heraf, hyppigere være behov for

optitrering af Ipreziv samt samtidig behandling ved blodtrykskontrol hos negroide patienter

Pædiatrisk population

Iprezivs sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen 0 til < 18 år er endnu ikke klarlagt.

Der foreligger ingen data.

Indgivelsesmåde

Ipreziv

er til oral brug og kan tages med eller uden mad (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

2. og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.4 og 4.6).

Samtidig brug af Ipreziv og lægemidler indeholdende

aliskiren er kontraindiceret hos patienter

med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73m

) (se pkt 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Aktiveret renin-angiotensin-aldosteronsystem

Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion overvejende afhænger af aktiviteten af renin-

angiotensin-aldosteronsystemet (f.eks. patienter med kongestivt hjertesvigt, svært nedsat nyrefunktion

eller nyrearteriestenose), har behandling med lægemidler, som påvirker dette system, såsom

angiotensin-konverterende enzyminhibitorer og angiotensin II-receptorantagonister, været forbundet

med akut hypotension, azotæmi, oliguri eller i sjældne tilfælde med akut nyresvigt. Risikoen for

tilsvarende virkninger med Ipreziv kan ikke udelukkes.

Der bør udvises forsigtighed hos hypertensive patienter med svært nedsat nyrefunktion, kongestivt

hjertesvigt eller nyrearteriestenose, da der ikke er erfaring med brug af Ipreziv til disse patienter (se

pkt. 4.2 og 5.2).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Kraftigt blodtryksfald hos patienter med iskæmisk kardiomyopati eller iskæmisk cerebrovaskulær

sygdom kan resultere i myokardieinfarkt eller apopleksi.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister eller

aliskiren

øger

risikoen

hypotension,

hyperkaliæmi

nedsat

nyrefunktion

(inklusive

akut

nyresvigt).

Dobbelthæmning

RAAS ved kombination af ACE-hæmmere med angiotensin II-

receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under supervision

af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos patienter med

diabetisk nefropati.

Nyretransplantation

Der er på nuværende tidspunkt ingen erfaring med anvendelse af Ipreziv til patienter, der for nylig har

fået foretaget en nyretransplantation.

Nedsat leverfunktion

Ipreziv er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion, og derfor bør Ipreziv

ikke anvendes hos denne patientgruppe (se pkt. 4.2 og 5.2).

Hypotension hos volumen- og/eller saltdepleterede patienter

Hos patienter med markant volumen- og saltdepletering (f.eks. patienter med opkastninger, diarré,

eller patienter, som har taget høje doser diuretika), kan der forekomme symptomatisk hypotension

efter initiering af behandling med Ipreziv. Hypovolæmi bør korrigeres før behandling med Ipreziv,

eller behandlingen bør starte under tæt lægelig overvågning. Det kan overvejes at give 20 mg som

startdosis.

Primær hyperaldosteronisme

Patienter med primær hyperaldosteronisme vil normalt ikke respondere på antihypertensiva, som

virker ved at hæmme renin-angiotensin-systemet. Derfor bør Ipreziv ikke anvendes til disse patienter.

Hyperkaliæmi

Baseret på erfaringen med brug af andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-

aldosteronsystemet, kan samtidig anvendelse af Ipreziv med kaliumbesparende diuretika,

kaliumtilskud, salterstatninger indeholdende kalium eller andre lægemidler, der kan øge

kaliumniveauet (f.eks. heparin) medføre stigninger i serumkalium hos hypertensive patienter (se pkt.

4.5). Hos ældre patienter, patienter med nedsat nyrefunktion, diabetiske patienter og/eller patienter

med andre komorbiditeter, er risikoen for hyperkalæmi, der kan være fatal, forhøjet. Der bør foretages

passende monitorering af kalium.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Der skal udvises ekstra forsigtighed hos patienter med aorta- eller mitralklapstenose eller hypertrofisk

obstruktiv kardiomyopati.

Graviditet

Angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes under graviditet. Patienter, som planlægger

graviditet, bør skifte til en alternativ antihypertensiv behandling, der er sikker at anvende for gravide,

medmindre den fortsatte behandling med angiotensin II-receptorantagonist er påkrævet. I tilfælde af

konstateret graviditet skal behandling med angiotensin II-receptorantagonister straks seponeres, og

alternativ behandling påbegyndes (se pkt. 4.3 og 4.6).

Lithium

Som for andre angiotensin II-receptorantagonister frarådes kombinationen af lithium og Ipreziv (se

pkt. 4.5).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig anvendelse kontraindiceret

Aliskiren

Samtidig anvendelse af azilsartan medoxomil og aliskiren er kontraindiceret hos patienter med

diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73m

) og frarådes hos andre patienter

(se pkt. 4.3 og 4.4).

Samtidig anvendelse frarådes

Lithium

Der er rapporteret reversible stigninger i serum-lithiumkoncentrationerne samt toksicitet ved samtidig

anvendelse af lithium og angiotensin-konverterende enzyminhibitorer. En tilsvarende virkning kan

forekomme med angiotensin II-receptorantagonister. Denne kombination frarådes på grund af

manglende erfaring med samtidig anvendelse af azilsartan medoxomil og lithium. Såfrem denne

kombination skønnes nødvendig, tilrådes tæt monitorering af serum-lithiumniveauet.

Forsigtighed bør udvises ved samtidig anvendelse

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), inklusive selektive COX-2 hæmmere,

acetylsalicylsyre > 3 g/dag) og nonselektive NSAID

Når angiotensin II-receptorantagonister administreres samtidig med NSAID (f.eks. selektive COX-2

hæmmere, acetylsalicylsyre (> 3 g/dag) og nonselektive NSAID), kan den antihypertensive virkning

svækkes. Ydermere kan samtidig brug af angiotensin II-receptorantagonister og NSAID medføre øget

risiko for svækkelse af nyrefunktionen samt øgning af serumkalium. Det tilrådes derfor at sørge for

adækvat hydrering samt monitorering af nyrefunktionen, når behandlingen initieres.

Kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, salterstatninger indeholdende kalium og andre stoffer, der

kan øge kaliumniveauet

Samtidig brug af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, salterstatninger, der indeholder kalium,

eller andre lægemidler (f.eks. heparin) kan øge kaliumniveauet. Der bør foretages passende

monitorering af serumkalium (se pkt. 4.4).

Supplerende oplysninger

Der er ikke rapporteret signifikante interaktioner i studier med azilsartan medoxomil eller azilsartan

administreret sammen med amlodipin, antacider, chlortalidon, digoxin, fluconazol, glyburid,

ketoconazol, metformin og warfarin.

Azilsartan medoxomil hydrolyseres hurtigt af esteraser til den aktive del af azilsartan i mave-tarm-

kanalen og/eller under optagelsen af medicin (se pkt. 5.2).

In vitro

-studier indikerede, at interaktioner

baseret på hæmning af esterase er usandsynlige.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

I 1. trimester kan behandling med angiotensin II-receptorantagonister ikke anbefales (se pkt. 4.4).

I 2. og 3. trimester er behandling med angiotensin II-receptorantagonister kontraindiceret (se pkt. 4.3

og 4.4).

Der foreligger ingen data om brugen af Ipreziv hos gravide kvinder. Dyreforsøg har vist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ud fra de epidemiologiske data, kan man ikke konkludere, at behandling med angiotensin-

konverterende enzyminhibitorer i 1. trimester medfører en risiko for teratogenicitet. Det kan dog ikke

udelukkes, at der er en lille risiko. Selvom der ikke findes kontrollerede epimiologiske data for

angiotensin II-receptorantagonister, kan der være en lignende risiko for denne lægemiddelklasse.

Patienter, som planlægger graviditet, bør skifte til alternativ antihypertensiv behandling, der er sikker

at anvende for gravide, med mindre fortsat behandling med angiotensiv II-receptorantagonister er

påkrævet. I tilfælde af graviditet bør behandling med angiotensin II-receptorantagonister straks

seponeres, og alternativ behandling påbegyndes.

Behandling i 2. og 3. trimester med angiotensin II-receptorantagonister kan medføre human

føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, forsinkelse af knogledannelsen i kraniet) og

neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) (se pkt. 5.3).

Hvis angiotensin II-receptorantagonister har været anvendt efter start af 2. trimester, bør

nyrefunktionen og kraniet kontrolleres ved hjælp af ultralyd.

Spædbørn, hvis mødre har anvendt angiotensin II-receptorantagonister, bør observeres nøje for

hypertension (se pkt. 4.3 og 4.4).

Amning

Det frarådes at anvende Ipreziv ved amning, idet der ikke findes tilgængelige data vedrørende brug af

Ipreziv ved amning. Som alternativ anbefales behandlingsregimer med bedre etablerede

sikkerhedsprofiler ved amning, specielt ved amning af nyfødte og præmature spædbørn.

Fertilitet

Der er ingen tilgængelige data om virkningen af Ipreziv på den humane fertilitet. Non-kliniske studier

viser, at azilsartan ikke synes at påvirke fertiliteten hos han- eller hunrotter (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Baseret på azilsartan medoxomils farmakodynamiske egenskaber kan det forventes, at azilsartan

medoxomil vil have ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Man skal dog være opmærksom på, at der ved antihypertensiv behandling kan forekomme

lejlighedsvis svimmelhed eller træthed.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Ipreziv i doser à 20, 40 eller 80 mg er blevet undersøgt for sikkerhed i kliniske studier hos patienter

behandlet i op til 56 uger. I disse kliniske studier var bivirkningerne forbundet med behandling med

Ipreziv overvejende milde eller moderate, med en generel forekomst svarende til forekomsten for

placebo. Den mest almindelige bivirkning var svimmelhed. Incidensen af bivirkninger med Ipreziv var

ikke påvirket af køn, alder eller race.

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger baseret på sammenfattede data (40 mg og 80 mg doser) er angivet i nedenstående tabel i

henhold til systemorganklasse og foretrukne termer.

Bivirkningerne er opdelt efter frekvens ud fra følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10),

almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til

< 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), herunder isolerede indberetninger. Inden for hver enkelt

frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er

anført først. I et placebokontrolleret studie blev der indberettet samme hyppighed af bivirkninger ved

Ipreziv 20 mg dosis, som ved doser på 40 mg og 80 mg.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Systemorganklasse

Frekvens

Bivirkning

Nervesystemet

Almindelig

Svimmelhed

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Hypotension

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Ikke almindelig

Diarré

Kvalme

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig

Sjælden

Udslæt, pruritus

Angioødem

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Ikke almindelig

Muskelspasmer

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Ikke almindelig

Træthed

Perifert ødem

Undersøgelser

Almindelig

Ikke almindelig

Forhøjet

blodkreatininfosfokinase

Forhøjet blodkreatinin

Forhøjet urinsyre i

blodet/hyperurikæmi

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Når Ipreziv blev administreret samtidig med chlortalidon, forhøjedes frekvensen af blodkreatinin, og

frekvensen af hypotension blev forhøjet fra ikke almindelig til almindelig.

Når Ipreziv blev administreret samtidig med amlodipin, blev frekvensen af perifere ødemer forhøjet

fra ikke almindelig til almindelig, men frekvensen var lavere end for amlodipin alene.

Undersøgelser

Serumkreatinin

Incidensen af forhøjet serumkreatinin efter behandling med Ipreziv svarede til placebo i de

randomiserede, placebokontrollerede monoterapistudier. Samtidig administration af Ipreziv med

diuretika, såsom chlortalidon, resulterede i en større forekomst af kreatininforhøjelser, hvilket er en

observation, der stemmer overens med observationen for andre angiotensin II-receptorantagonister og

angiotensin-konverterende enzyminhibitorer. Stigningerne i serum-kreatinin var forbundet med en

større blodtryksreduktion ved samtidig administration af Ipreziv og diuretika sammenlignet med

administration af et enkelt lægemiddel alene. Mange af disse forhøjelser var forbigående eller ikke-

progressive, mens patienterne fortsat modtog behandling. Efter seponering af behandlingen var den

overvejende del af forhøjelserne, der ikke var forsvundet under behandlingen, reversible, og

kreatininniveauet for størstedelen af patienterne vendte tilbage til baseline- eller næsten til

baselineniveauet.

Urinsyre

Der blev observeret en lille gennemsnitlig stigning af urinsyre i serum med Ipreziv (10,8 µmol/l)

sammenlignet med placebo

(4,3 µmol/l).

Hæmoglobin og hæmatokrit

Det blev observeret små fald i hæmoglobin og hæmatokritværdier (gennemsnitligt fald på henholdsvis

ca. 3 g/l og 1 volumenprocent) i placebokontrollerede monoterapistudier. Denne virkning er også set

med andre inhibitorer af renin-angiotensin-aldosteronsystemet.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomer

Ud fra farmakologiske betragtninger vil de sandsynlige tegn på en overdosering være symptomatisk

hypotension og svimmelhed. I kontrollerede, kliniske studier med raske personer blev daglige doser

på op til 320 mg Ipreziv administreret i 7 dage og var veltolererede.

Behandling

Hvis der skulle opstå symptomatisk hypotension, skal der iværksættes understøttende behandling, og

de vitale tegn skal monitoreres.

Azilsartan kan ikke fjernes ved dialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Angiotensin II-antagonist, almindelig

ATC-kode: C09CA09

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Azilsartan medoxomil er et oralt aktivt prodrug, der hurtigt omdannes til den aktive del, azilsartan,

som selektivt antagoniserer virkningerne af angiotensin II ved at blokere bindingen heraf til AT

receptoren i mange vævstyper (se pkt. 5.2). Angiotensin II er det primære pressorstof af renin-

angiotensinsystemet med virkninger, der omfatter vasokonstriktion, stimulering af syntese og

frigivelse af aldosteron, hjertestimulering og renal reabsorption af natrium.

Blokering af AT

-receptoren hæmmer reguleringen af angiotensin IIs negative feedback på

reninsekretionen, men de resulterende stigninger i plasmareninaktiviteten og det cirkulerende

angiotensin II-niveau overvinder ikke azilsartans antihypertensive virkning.

Essentiel hypertension

I syv dobbeltblinde, kontrollerede studier blev i alt 5941 patienter vurderet (3672 fik Ipreziv, 801 fik

placebo og 1468 fik en aktiv komparator). 51 % af patienterne var mænd og 26 % var 65 år eller ældre

(5 % ≥ 75 år); 67 % var hvide og 19 % var negroide.

Ipreziv blev sammenlignet med placebo og aktive komparatorer i to randomiserede, dobbeltblinde 6-

ugers studier. Blodtryksreduktionerne sammenlignet med placebo baseret på 24-timers gennemsnitligt

blodtryk ved ambulant blodtryksmåling (ABPM) og kliniske blodtryksmålinger for begge studier er

vist i tabellen nedenfor.

Ipreziv 80 mg resulterede endvidere i signifikant større reduktioner i SBP end de højeste godkendte

doser af olmesartan medoxomil og valsartan.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Placebo

Ipreziv

20 mg

Ipreziv

40

mg#

Ipreziv

80 mg#

OLM-M

40

mg#

Valsartan

320

mg#

Primært endepunkt:

24-timers middel SBP: LS middel ændring fra baseline (BL) til uge 6 (mm Hg)

Studie 1

Ændring fra BL

-1,4

-12,2 *

-13,5 *

-14,6 *†

-12,6

Studie 2

Ændring fra BL

-0,3

-13,4 *

-14,5 *†

-12,0

-10,2

Centralt sekundært endepunkt:

KlinikSBP: LS middel ændring fra baseline (BL) til uge 6 (mm Hg) (LOCF)

Studie 1

Ændring fra BL

-2,1

-14,3 *

-14,5 *

-17,6 *

-14,9

Studie 2

Ændring fra BL

-1,8

-16,4 *†

-16,7 *†

-13,2

-11,3

OLM-M = olmesartan medoxomil, LS= least squares (mindste kvadraters metode), LOCF= Last

observation Carried Forward (sidste udførte observation)

* Signifikant forskel vs. placebo ved 0,05 niveau inden for rammerne af den trinvise analyse

† Signifikant forskel vs. Komparator(er) ved 0,05 niveau inden for rammerne af den trinvise

analyse

# Maksimal dosis opnået i studie 2. Doserne blev optitreret ved uge 2 fra 20 til 40 mg og 40 til

80 mg for Ipreziv, og 20 til 40 mg og 160 til 320 mg for henholdsvis olmesartan medoxomil

og valsartan

I disse to studier omfattede klinisk vigtige og mest almindelige bivirkninger svimmelhed, hovedpine

og dyslipædimi. Svimmelhed blev observeret med en hyppighed på 3,0 %, 3,3 % og 1,8 %, hovedpine

med en hyppighed på 4,8 %, 5,5 % og 7,6 % og dyslipædimi med en hyppighed på 3,5 %, 2,4 % og

1,1 % for henholdsvis Ipreziv, olmesartan medoxomil og valsartan.

I studier med aktive komparatorer med enten valsartan eller ramipril blev Iprezivs antihypertensive

virkning opretholdt ved langtidsbehandling. Der var en lavere forekomst af hoste med Ipreziv (1,2

sammenlignet med ramipril (8,2

Iprezivs antihypertensive virkning viste sig inden for de 2 første uger efter dosering, med fuld opnået

virkning efter 4 uger. Iprezivs blodtryksreducerende virkning blev også opretholdt over hele

doseringsintervallet på 24 timer. Den placebokorrigerede

trough-to-peak

ratio for SBP og DBP var ca.

80 % eller højere.

Der blev ikke observeret rebound-hypertension efter brat ophør med Ipreziv efter 6 måneders

behandling.

Der blev ikke observeret generelle forskelle i sikkerhed og virkning mellem ældre patienter og yngre

patienter, men det kan ikke udelukkes, at nogle ældre er mere følsomme over for den

blodtrykssænkende virkning (se pkt. 4.2). Som det også er tilfældet for andre angiotensin II-

receptorantagonister og angiotensin-konverterende enzyminhibitorer, var den antihypertensive

virkning lavere hos negroide patienter (normalt en population med lav-renin tilstande).

Samtidig administration af Ipreziv 40 og 80 mg med en kalciumkanalblokker (amlodipin) eller et

diuretikum af thiazid-typen (chlortalidon) resulterede i yderligere blodtryksreduktion sammenlignet

med de andre antihypertensiva alene. Dosisafhængige bivirkninger, herunder svimmelhed,

hypotension og forhøjet serumkreatininniveau, forekom hyppigere med samtidig administration af et

diuretikum sammenlignet med Ipreziv alene. Hypokaliæmi forekom mindre hyppigt sammenlignet

med et diuretikum alene.

De gavnlige virkninger af Ipreziv på mortalitet og kardiovaskulær morbiditet og målorganskade

kendes ikke på nuværende tidspunkt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Påvirkning af kardial repolarisering

Der blev udført et indgående QT/QTc-studie for at vurdere Iprezivs potentiale for at forlænge

QT/QTc-intervallet hos raske forsøgspersoner. Der var ikke evidens for QT/QTc-forlængelse ved en

dosis på 320 mg Ipreziv.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat kravet om fremlæggelse af resultaterne af studier med

Ipreziv hos en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med hypertension (se pkt. 4.2 for

information om pædiatrisk anvendelse).

Supplerende oplysninger

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i to store

randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination

with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in

Diabetes)).

ONTARGET

studie

patienter,

havde

anamnese

kardiovaskulær

eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på organpåvirkning. VA

NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og mortalitet

sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyrepåvirkning og/eller

forhøjet blodtryk observeredes. På baggrund af de fælles farmakodynamiske egenskaber er disse

resultater også relevante for andre ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere

angiotensin

II-receptorantagonister

bør

derfor

ikke

anvendes

samtidigt

patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)

var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til standardbehandling med en

ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos patienter med type 2-diabetes mellitus og

kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en

øget risiko for bivirkninger. Både kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere

forekommende i aliskiren-gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige

bivirkninger (såsom hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i

aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Efter oral administration hydrolyseres azilsartan medoxomil hurtigt til den aktive del azilsartan i

mave-tarm-kanalen og/eller under absorption. Baseret på

in vitro

-studier, er

carboxymethylenebutenolidase involveret i hydrolysen i tarmen og leveren. Derudover er

plasmaesteraser involveret i hydrolysen af azilsartan medoxomil til azilsartan.

Absorption

Azilsartan medoxomils estimerede absolutte orale biotilgængelighed baseret på plasmaniveauet af

azilsartan er ca. 60 %. Efter oral administration af azilsartan medoxomil nås azilsartans peak-

plasmakoncentration (C

) inden for 1,5 til 3 timer. Føde påvirker ikke azilsartans biotilgængelighed

(se pkt. 4.2).

Fordeling

Azilsartans fordelingsvolumen er ca. 16 liter. Azilsartan er i høj grad bundet til plasmaproteiner

(> 99 %), hovedsagelig til serumalbumin. Proteinbindingen er konstant når plasmakoncentrationen af

azilsartan er noget over det niveau, der blev opnået med de anbefalede doser.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Biotransformation

Azilsartan metaboliseres til to primære metabolitter. Den største metabolit i plasma dannes ved

O

dealkylering, denne kaldes metabolit M-II, og den mindste metabolit dannes ved decarboxylering,

denne kaldes metabolit M-I. Systemisk eksponering for de større og mindre metabolitter hos

mennesker var henholdsvis ca. 50 % og mindre end 1 % for eksponeringen af azilsartan. M-I og M-II

bidrager ikke til Iprezivs farmakologiske aktivitet. Det største enzym, der er ansvarligt for

metabolisme af azilsartan, er CYP2C9.

Eliminering

Efter en oral dosis på

C-mærket azilsartan medoxomil blev ca. 55 % af radioaktiviteten genfundet i

fæces og ca. 42 % i urinen. 15 % af dosen blev udskilt i urinen som azilsartan.

Eliminationshalveringstiden for azilsartan er ca. 11 timer og renal clearance er ca. 2,3 ml/min.

Azilsartans steady-stateniveau opnås inden for 5 dage og der forekommer ingen ophobning i plasma

ved gentagen dosering 1 gang dagligt.

Linearitet/ikke-linearitet

Dosisproportionaliteten ved eksponering blev fastslået for azilsartan i doseringsintervallet af

azilsartan medoxomil fra 20 mg til 320 mg efter en enkelt- dosering eller efter flere doseringer.

Karakteristika hos specifikke patientgrupper

Pædiatrisk population

Azilsartans farmakokinetik er ikke undersøgt hos børn under 18 år.

Ældre

Azilsartans farmakokinetik adskiller sig ikke signifikant mellem yngre (aldersinterval 18-45 år) og

ældre (aldersinterval 65-85 år) patienter.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med mild, moderat og svært nedsat nyrefunktion var den totale azilsartaneksponering

(AUC) forøget med +30 %, +25 % og +95 %. Der blev ikke observeret en stigning (+5 %) hos

patienter med terminal nyresygdom, der havde været i dialyse. Der er imidlertid ingen klinisk erfaring

med patienter med svært nedsat nyrefunktion og terminal nyresygdom (se pkt. 4.2). Hæmodialyse

fjerner ikke azilsartan fra den systemiske cirkulation.

Nedsat leverfunktion

Administration af Ipreziv i op til 5 dage hos patienter med mild (Child-Pugh A) eller moderat (Child-

Pugh B) nedsat leverfunktion resulterede i en let stigning i azilsartaneksponering (AUC steg med 1,3

til 1,6 gange, se pkt. 4.2). Ipreziv er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion.

Køn

Der er ikke en signifikant forskel i azilsartans farmakokinetik hos mænd og kvinder. Der er ikke

behov for dosisjustering på baggrund af køn.

Race

Der er ikke en signifikant forskel i azilsartans farmakokinetik mellem negroide og ikke-negroide

populationer. Der er ikke behov for dosisjustering på baggrund af race.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Azilsartan medoxomil og M-II, den største humane metabolit, blev undersøgt for toksicitet ved

gentagne doser, reproduktionstoksicitet, mutagenicitet og carcinogenicitet i prækliniske

sikkerhedsstudier.

I toksicitetsstudier med gentagne doser i normotensive dyr, frembringer eksponering, som kan

sammenlignes med eksponeringen i det kliniske, terapeutiske interval, reduktion af de røde

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

blodlegemer, ændringer i nyre- og leverhæmodynamik, såvel som forhøjet serumkalium. Disse

virkninger, der blev forebygget ved hjælp af oral saltvandstilskud, har ingen klinisk signifikans for

behandlingen af hypertension.

I rotter og hunde blev der observeret forhøjet plasmareninaktivitet og hypertrofi/hyperplasi af de

juxtaglomerulære nyreceller. Disse ændringer, der også er en klassevirkning for angiotensin-

konverterende enzyminhibitorer og andre angiotensin II-receptorantagonister, forekommer ikke at

have klinisk signifikans.

Azilsartan og M-II krydsede placenta og blev fundet i fostrene hos drægtige rotter og blev udskilt i

mælken hos diegivende rotter. Der sås ingen påvirkning af fertiliteten hos han- eller hunrotter i

reproduktionsstudier. Der er ikke evidens for en teratogen effekt, men dyrestudier viste en potentiel

risiko i forhold til den postnatale udvikling af afkommet, såsom lav legemsvægt, lettere forsinket

fysisk udvikling (forsinket gennembrud af gnavertænder, frigørelse af det ydre øre, åbning af øjne) og

højere mortalitet.

Azilsartan og M-II viste ingen tegn på mutagenicitet og relevant klastogen aktivitet i

in vitro-

studier

og ingen tegn på carcinogenicitet i rotter og mus.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol (E 421)

Fumarsyre (E 297)

Natriumhydroxid

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Croscarmellosenatrium

Cellulose, mikrokrystallinsk (E 460)

Magnesiumstearat (E 572)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den original pakning for at beskytte mod lys og fugt.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Æsker med aluminiumblisterpakninger og tørremiddel.

Pakningsstørrelser:

En blisterpakning indeholder enten 14 eller 15 tabletter.

14, 28, 30, 56, 90 eller 98 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danmark

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSENS NUMMER (NUMRE)

EU/1/11/735/001 14 tabletter

EU/1/11/735/002 28 tabletter

EU/1/11/735/012 30 tabletter

EU/1/11/735/003 56 tabletter

EU/1/11/735/013 90 tabletter

EU/1/11/735/004 98 tabletter

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

7. december 2011

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om Ipreziv findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ipreziv 40 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 40 mg azilsartan medoxomil (som kalium).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Hvide til næsten hvide, runde tabletter, 7,6 mm i diameter, præget med ”ASL” på den ene side og

”40” på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Ipreziv er indiceret til behandling af essentiel hypertension hos voksne.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Den anbefalede startdosis er 40 mg én gang dagligt. Dosis kan øges til maksimalt 80 mg én gang

dagligt til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret ved den lavere dosis.

Næsten maksimal antihypertensiv virkning opnås efter 2 uger. Maksimal virkning opnås efter 4 uger.

Hvis blodtrykket ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med Ipreziv alene, kan der opnås yderligere

blodtryksreduktion, når Ipreziv administreres i kombination med andre antihypertensiva, herunder

diuretika (såsom chlortalidon og hydrochlorthiazid) og calciumkanalblokkere (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og

5.1).

Særlige patientgrupper

Ældre (65 år og derover)

Det er ikke nødvendigt at justere initialdosis af Ipreziv hos ældre patienter (se pkt. 5.2), selvom det

kan overvejes at give 20 mg som startdosis til de noget ældre patienter (≥ 75 år), der kan have risiko

for hypotension

.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Nedsat nyrefunktion

Der bør udvises forsigtighed hos hypertensive patienter med svært nedsat nyrefunktion og terminal

nyresygdom, da der ikke er erfaring med brug af Ipreziv til disse patienter (se pkt. 4.4 og 5.2).

Hæmodialyse fjerner ikke azilsartan fra den systemiske cirkulation.

Det er ikke nødvendigt at justere dosis til patienter med mild eller moderat nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Ipreziv er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion, og derfor bør Ipreziv

ikke anvendes hos denne patientgruppe (se pkt. 4.2 og 5.2).

Da der er begrænset erfaring med brug af Ipreziv til patienter med mild eller moderat nedsat

leverfunktion, anbefales tæt monitorering, og det bør overvejes at give 20 mg som startdosis (se pkt.

5.2).

Nedsat intravaskulær volumen

Ipreziv bør initieres under tæt lægelig overvågning hos patienter med muligt nedsat intravaskulært

volumen eller saltmangel (f.eks. patienter med opkastninger, diarré, eller patienter, som har taget høje

doser diuretika). Det kan overvejes at give 20 mg som startdosis (se pkt. 4.4).

Hjertesvigt

Der bør udvises forsigtighed hos hypertensive patienter med kongestivt hjertesvigt, da der

ikke er erfaring med brug af Ipreziv til disse patienter (se pkt. 4.4).

Negroid population

Der er ikke behov for dosisjustering hos den negroide population, selvom der er observeret mindre

blodtrykssænkende virkning hos denne population sammenlignet med den ikke-negroide population

(se pkt. 5.1). Dette har generelt været tilfældet for andre angiotensin II-receptor- (AT

) antagonister

og angiotensin-konverterende enzyminhibitorer. Der kan, som følge heraf, hyppigere være behov for

optitrering af Ipreziv samt samtidig behandling ved blodtrykskontrol hos negroide patienter

Pædiatrisk population

Iprezivs sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen 0 til < 18 år er endnu ikke klarlagt.

Der foreligger ingen data.

Indgivelsesmåde

Ipreziv

er til oral brug og kan tages med eller uden mad (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

2. og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.4 og 4.6).

Samtidig brug af Ipreziv og lægemidler indeholdende

aliskiren er kontraindiceret hos patienter

med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73m

) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Aktiveret renin-angiotensin-aldosteronsystem

Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion overvejende afhænger af aktiviteten af renin-

angiotensin-aldosteronsystemet (f.eks. patienter med kongestivt hjertesvigt, svært nedsat nyrefunktion

eller nyrearteriestenose), har behandling med lægemidler, som påvirker dette system, såsom

angiotensin-konverterende enzyminhibitorer og angiotensin II-receptorantagonister, været forbundet

med akut hypotension, azotæmi, oliguri eller i sjældne tilfælde med akut nyresvigt. Risikoen for

tilsvarende virkninger med Ipreziv kan ikke udelukkes.

Der bør udvises forsigtighed hos hypertensive patienter med svært nedsat nyrefunktion, kongestivt

hjertesvigt eller nyrearteriestenose, da der ikke er erfaring med brug af Ipreziv til disse patienter (se

pkt. 4.2 og 5.2).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Kraftigt blodtryksfald hos patienter med iskæmisk kardiomyopati eller iskæmisk cerebrovaskulær

sygdom kan resultere i myokardieinfarkt eller apopleksi.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister eller

aliskiren

øger

risikoen

hypotension,

hyperkaliæmi

nedsat

nyrefunktion

(inklusive

akut

nyresvigt).

Dobbelthæmning

RAAS ved kombination af ACE-hæmmere med angiotensin II-

receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under supervision

af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos patienter med

diabetisk nefropati.

Nyretransplantation

Der er på nuværende tidspunkt ingen erfaring med anvendelse af Ipreziv til patienter, der for nylig har

fået foretaget en nyretransplantation.

Nedsat leverfunktion

Ipreziv er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion, og derfor bør Ipreziv

ikke anvendes hos denne patientgruppe (se pkt. 4.2 og 5.2).

Hypotension hos volumen- og/eller saltdepleterede patienter

Hos patienter med markant volumen- og saltdepletering (f.eks. patienter med opkastninger, diarré,

eller patienter, som har taget høje doser diuretika), kan der forekomme symptomatisk hypotension

efter initiering af behandling med Ipreziv. Hypovolæmi bør korrigeres før behandling med Ipreziv,

eller behandlingen bør starte under tæt lægelig overvågning. Det kan overvejes at give 20 mg som

startdosis.

Primær hyperaldosteronisme

Patienter med primær hyperaldosteronisme vil normalt ikke respondere på antihypertensiva, som

virker ved at hæmme renin-angiotensin-systemet. Derfor bør Ipreziv ikke anvendes til disse patienter.

Hyperkaliæmi

Baseret på erfaringen med brug af andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-

aldosteronsystemet, kan samtidig anvendelse af Ipreziv med kaliumbesparende diuretika,

kaliumtilskud, salterstatninger indeholdende kalium eller andre lægemidler, der kan øge

kaliumniveauet (f.eks. heparin) medføre stigninger i serumkalium hos hypertensive patienter (se pkt.

4.5). Hos ældre patienter, patienter med nedsat nyrefunktion, diabetiske patienter og/eller patienter

med andre komorbiditeter, er risikoen for hyperkalæmi, der kan være fatal, forhøjet. Der bør foretages

passende monitorering af kalium.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Der skal udvises ekstra forsigtighed hos patienter med aorta- eller mitralklapstenose eller hypertrofisk

obstruktiv kardiomyopati.

Graviditet

Angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes under graviditet. Patienter, som planlægger

graviditet, bør skifte til en alternativ antihypertensiv behandling, der er sikker at anvende for gravide,

medmindre den fortsatte behandling med angiotensin II-receptorantagonist er påkrævet. I tilfælde af

konstateret graviditet skal behandling med angiotensin II-receptorantagonister straks seponeres, og

alternativ behandling påbegyndes (se pkt. 4.3 og 4.6).

Lithium

Som for andre angiotensin II-receptorantagonister frarådes kombinationen af lithium og Ipreziv (se

pkt. 4.5).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig anvendelse frarådes

Lithium

Der er rapporteret reversible stigninger i serum-lithiumkoncentrationerne samt toksicitet ved samtidig

anvendelse af lithium og angiotensin-konverterende enzyminhibitorer. En tilsvarende virkning kan

forekomme med angiotensin II-receptorantagonister. Denne kombination frarådes på grund af

manglende erfaring med samtidig anvendelse af azilsartan medoxomil og lithium. Såfrem denne

kombination skønnes nødvendig, tilrådes tæt monitorering af serum-lithiumniveauet.

Forsigtighed bør udvises ved samtidig anvendelse

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), inklusive selektive COX-2 hæmmere,

acetylsalicylsyre > 3 g/dag) og nonselektive NSAID

Når angiotensin II-receptorantagonister administreres samtidig med NSAID (f.eks. selektive COX-2

hæmmere, acetylsalicylsyre (> 3 g/dag) og nonselektive NSAID), kan den antihypertensive virkning

svækkes. Ydermere kan samtidig brug af angiotensin II-receptorantagonister og NSAID medføre øget

risiko for svækkelse af nyrefunktionen samt øgning af serumkalium. Det tilrådes derfor at sørge for

adækvat hydrering samt monitorering af nyrefunktionen, når behandlingen initieres.

Kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, salterstatninger indeholdende kalium og andre stoffer, der

kan øge kaliumniveauet

Samtidig brug af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, salterstatninger, der indeholder kalium,

eller andre lægemidler (f.eks. heparin) kan øge kaliumniveauet. Der bør foretages passende

monitorering af serumkalium (se pkt. 4.4).

Supplerende oplysninger

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorantagonister eller

aliskiren, er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger som hypotension, hyperkaliæmi og

nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende

lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Der er ikke rapporteret signifikante interaktioner i studier med azilsartan medoxomil eller azilsartan

administreret sammen med amlodipin, antacider, chlortalidon, digoxin, fluconazol, glyburid,

ketoconazol, metformin og warfarin.

Azilsartan medoxomil hydrolyseres hurtigt af esteraser til den aktive del af azilsartan i mave-tarm-

kanalen og/eller under optagelsen af medicin (se pkt. 5.2).

In vitro

-studier indikerede, at interaktioner

baseret på hæmning af esterase er usandsynlige.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

I 1. trimester kan behandling med angiotensin II-receptorantagonister ikke anbefales (se pkt. 4.4).

I 2. og 3. trimester er behandling med angiotensin II-receptorantagonister kontraindiceret (se pkt. 4.3

og 4.4).

Der foreligger ingen data om brugen af Ipreziv hos gravide kvinder. Dyreforsøg har vist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ud fra de epidemiologiske data, kan man ikke konkludere, at behandling med angiotensin-

konverterende enzyminhibitorer i 1. trimester medfører en risiko for teratogenicitet. Det kan dog ikke

udelukkes, at der er en lille risiko. Selvom der ikke findes kontrollerede epimiologiske data for

angiotensin II-receptorantagonister, kan der være en lignende risiko for denne lægemiddelklasse.

Patienter, som planlægger graviditet, bør skifte til alternativ antihypertensiv behandling, der er sikker

at anvende for gravide, med mindre fortsat behandling med angiotensiv II-receptorantagonister er

påkrævet. I tilfælde af graviditet bør behandling med angiotensin II-receptorantagonister straks

seponeres, og alternativ behandling påbegyndes.

Behandling i 2. og 3. trimester med angiotensin II-receptorantagonister kan medføre human

føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, forsinkelse af knogledannelsen i kraniet) og

neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) (se pkt. 5.3).

Hvis angiotensin II-receptorantagonister har været anvendt efter start af 2. trimester, bør

nyrefunktionen og kraniet kontrolleres ved hjælp af ultralyd.

Spædbørn, hvis mødre har anvendt angiotensin II-receptorantagonister, bør observeres nøje for

hypertension (se pkt. 4.3 og 4.4).

Amning

Det frarådes at anvende Ipreziv ved amning, idet der ikke findes tilgængelige data vedrørende brug af

Ipreziv ved amning. Som alternativ anbefales behandlingsregimer med bedre etablerede

sikkerhedsprofiler ved amning, specielt ved amning af nyfødte og præmature spædbørn.

Fertilitet

Der er ingen tilgængelige data om virkningen af Ipreziv på den humane fertilitet. Non-kliniske studier

viser, at azilsartan ikke synes at påvirke fertiliteten hos han- eller hunrotter (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Baseret på azilsartan medoxomils farmakodynamiske egenskaber kan det forventes, at azilsartan

medoxomil vil have ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Man skal dog være opmærksom på, at der ved antihypertensiv behandling kan forekomme

lejlighedsvis svimmelhed eller træthed.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Ipreziv i doser à 20, 40 eller 80 mg er blevet undersøgt for sikkerhed i kliniske studier hos patienter

behandlet i op til 56 uger. I disse kliniske studier var bivirkningerne forbundet med behandling med

Ipreziv overvejende milde eller moderate, med en generel forekomst svarende til forekomsten for

placebo. Den mest almindelige bivirkning var svimmelhed. Incidensen af bivirkninger med Ipreziv var

ikke påvirket af køn, alder eller race.

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger baseret på sammenfattede data (40 mg og 80 mg doser) er angivet i nedenstående tabel i

henhold til systemorganklasse og foretrukne termer.

Bivirkningerne er opdelt efter frekvens ud fra følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10),

almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til

< 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), herunder isolerede indberetninger. Inden for hver enkelt

frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er

anført først. I et placebokontrolleret studie blev der indberettet samme hyppighed af bivirkninger ved

Ipreziv 20 mg dosis, som ved doser på 40 mg og 80 mg.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Systemorganklasse

Frekvens

Bivirkning

Nervesystemet

Almindelig

Svimmelhed

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Hypotension

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Ikke almindelig

Diarré

Kvalme

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig

Sjælden

Udslæt, pruritus

Angioødem

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Ikke almindelig

Muskelspasmer

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Ikke almindelig

Træthed

Perifert ødem

Undersøgelser

Almindelig

Ikke almindelig

Forhøjet

blodkreatininfosfokinase

Forhøjet blodkreatinin

Forhøjet urinsyre i

blodet/hyperurikæmi

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Når Ipreziv blev administreret samtidig med chlortalidon, forhøjedes frekvensen af blodkreatinin, og

frekvensen af hypotension blev forhøjet fra ikke almindelig til almindelig.

Når Ipreziv blev administreret samtidig med amlodipin, blev frekvensen af perifere ødemer forhøjet

fra ikke almindelig til almindelig, men frekvensen var lavere end for amlodipin alene.

Undersøgelser

Serumkreatinin

Incidensen af forhøjet serumkreatinin efter behandling med Ipreziv svarede til placebo i de

randomiserede, placebokontrollerede monoterapistudier. Samtidig administration af Ipreziv med

diuretika, såsom chlortalidon, resulterede i en større forekomst af kreatininforhøjelser, hvilket er en

observation, der stemmer overens med observationen for andre angiotensin II-receptorantagonister og

angiotensin-konverterende enzyminhibitorer. Stigningerne i serum-kreatinin var forbundet med en

større blodtryksreduktion ved samtidig administration af Ipreziv og diuretika sammenlignet med

administration af et enkelt lægemiddel alene. Mange af disse forhøjelser var forbigående eller ikke-

progressive, mens patienterne fortsat modtog behandling. Efter seponering af behandlingen var den

overvejende del af forhøjelserne, der ikke var forsvundet under behandlingen, reversible, og

kreatininniveauet for størstedelen af patienterne vendte tilbage til baseline- eller næsten til

baselineniveauet.

Urinsyre

Der blev observeret en lille gennemsnitlig stigning af urinsyre i serum med Ipreziv (10,8 µmol/l)

sammenlignet med placebo

(4,3 µmol/l).

Hæmoglobin og hæmatokrit

Det blev observeret små fald i hæmoglobin og hæmatokritværdier (gennemsnitligt fald på henholdsvis

ca. 3 g/l og 1 volumenprocent) i placebokontrollerede monoterapistudier. Denne virkning er også set

med andre inhibitorer af renin-angiotensin-aldosteronsystemet.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomer

Ud fra farmakologiske betragtninger vil de sandsynlige tegn på en overdosering være symptomatisk

hypotension og svimmelhed. I kontrollerede, kliniske studier med raske personer blev daglige doser

på op til 320 mg Ipreziv administreret i 7 dage og var veltolererede.

Behandling

Hvis der skulle opstå symptomatisk hypotension, skal der iværksættes understøttende behandling, og

de vitale tegn skal monitoreres.

Azilsartan kan ikke fjernes ved dialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation:

Angiotensin II-antagonist, almindelig

ATC-kode: C09CA09

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Azilsartan medoxomil er et oralt aktivt prodrug, der hurtigt omdannes til den aktive del, azilsartan,

som selektivt antagoniserer virkningerne af angiotensin II ved at blokere bindingen heraf til AT

receptoren i mange vævstyper (se pkt. 5.2). Angiotensin II er det primære pressorstof af renin-

angiotensinsystemet med virkninger, der omfatter vasokonstriktion, stimulering af syntese og

frigivelse af aldosteron, hjertestimulering og renal reabsorption af natrium.

Blokering af AT

-receptoren hæmmer reguleringen af angiotensin IIs negative feedback på

reninsekretionen, men de resulterende stigninger i plasmareninaktiviteten og det cirkulerende

angiotensin II-niveau overvinder ikke azilsartans antihypertensive virkning.

Essentiel hypertension

I syv dobbeltblinde, kontrollerede studier blev i alt 5941 patienter vurderet (3672 fik Ipreziv, 801 fik

placebo og 1468 fik en aktiv komparator). 51 % af patienterne var mænd og 26 % var 65 år eller ældre

(5 % ≥ 75 år); 67 % var hvide og 19 % var negroide.

Ipreziv blev sammenlignet med placebo og aktive komparatorer i to randomiserede, dobbeltblinde 6-

ugers studier. Blodtryksreduktionerne sammenlignet med placebo baseret på 24-timers gennemsnitligt

blodtryk ved ambulant blodtryksmåling (ABPM) og kliniske blodtryksmålinger for begge studier er

vist i tabellen nedenfor.

Ipreziv 80 mg resulterede endvidere i signifikant større reduktioner i SBP end de højeste godkendte

doser af olmesartan medoxomil og valsartan.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Placebo

Ipreziv

20 mg

Ipreziv

40

mg#

Ipreziv

80 mg#

OLM-M

40

mg#

Valsartan

320

mg#

Primært endepunkt:

24-timers middel SBP: LS middel ændring fra baseline (BL) til uge 6 (mm Hg)

Studie 1

Ændring fra BL

-1,4

-12,2 *

-13,5 *

-14,6 *†

-12,6

Studie 2

Ændring fra BL

-0,3

-13,4 *

-14,5 *†

-12,0

-10,2

Centralt sekundært endepunkt:

KlinikSBP: LS middel ændring fra baseline (BL) til uge 6 (mm Hg) (LOCF)

Studie 1

Ændring fra BL

-2,1

-14,3 *

-14,5 *

-17,6 *

-14,9

Studie 2

Ændring fra BL

-1,8

-16,4 *†

-16,7 *†

-13,2

-11,3

OLM-M = olmesartan medoxomil, LS= least squares (mindste kvadraters metode), LOCF= Last

observation Carried Forward (sidste udførte observation)

* Signifikant forskel vs. placebo ved 0,05 niveau inden for rammerne af den trinvise analyse

† Signifikant forskel vs. Komparator(er) ved 0,05 niveau inden for rammerne af den trinvise

analyse

# Maksimal dosis opnået i studie 2. Doserne blev optitreret ved uge 2 fra 20 til 40 mg og 40 til

80 mg for Ipreziv, og 20 til 40 mg og 160 til 320 mg for henholdsvis olmesartan medoxomil

og valsartan

I disse to studier omfattede klinisk vigtige og mest almindelige bivirkninger svimmelhed, hovedpine

og dyslipædimi. Svimmelhed blev observeret med en hyppighed på 3,0 %, 3,3 % og 1,8 %, hovedpine

med en hyppighed på 4,8 %, 5,5 % og 7,6 % og dyslipædimi med en hyppighed på 3,5 %, 2,4 % og

1,1 % for henholdsvis Ipreziv, olmesartan medoxomil og valsartan.

I studier med aktive komparatorer med enten valsartan eller ramipril blev Iprezivs antihypertensive

virkning opretholdt ved langtidsbehandling. Der var en lavere forekomst af hoste med Ipreziv (1,2

sammenlignet med ramipril (8,2

Iprezivs antihypertensive virkning viste sig inden for de 2 første uger efter dosering, med fuld opnået

virkning efter 4 uger. Iprezivs blodtryksreducerende virkning blev også opretholdt over hele

doseringsintervallet på 24 timer. Den placebokorrigerede

trough-to-peak

ratio for SBP og DBP var ca.

80 % eller højere.

Der blev ikke observeret rebound-hypertension efter brat ophør med Ipreziv efter 6 måneders

behandling.

Der blev ikke observeret generelle forskelle i sikkerhed og virkning mellem ældre patienter og yngre

patienter, men det kan ikke udelukkes, at nogle ældre er mere følsomme over for den

blodtrykssænkende virkning (se pkt. 4.2). Som det også er tilfældet for andre angiotensin II-

receptorantagonister og angiotensin-konverterende enzyminhibitorer, var den antihypertensive

virkning lavere hos negroide patienter (normalt en population med lav-renin tilstande).

Samtidig administration af Ipreziv 40 og 80 mg med en kalciumkanalblokker (amlodipin) eller et

diuretikum af thiazid-typen (chlortalidon) resulterede i yderligere blodtryksreduktion sammenlignet

med de andre antihypertensiva alene. Dosisafhængige bivirkninger, herunder svimmelhed,

hypotension og forhøjet serumkreatininniveau, forekom hyppigere med samtidig administration af et

diuretikum sammenlignet med Ipreziv alene. Hypokaliæmi forekom mindre hyppigt sammenlignet

med et diuretikum alene.

De gavnlige virkninger af Ipreziv på mortalitet og kardiovaskulær morbiditet og målorganskade

kendes ikke på nuværende tidspunkt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Påvirkning af kardial repolarisering

Der blev udført et indgående QT/QTc-studie for at vurdere Iprezivs potentiale for at forlænge

QT/QTc-intervallet hos raske forsøgspersoner. Der var ikke evidens for QT/QTc-forlængelse ved en

dosis på 320 mg Ipreziv.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat kravet om fremlæggelse af resultaterne af studier med

Ipreziv hos en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med hypertension (se pkt. 4.2 for

information om pædiatrisk anvendelse).

Supplerende oplysninger

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i to store

randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination

with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in

Diabetes)).

ONTARGET

studie

patienter,

havde

anamnese

kardiovaskulær

eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på organpåvirkning. VA

NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og mortalitet

sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyrepåvirkning og/eller

forhøjet blodtryk observeredes. På baggrund af de fælles farmakodynamiske egenskaber er disse

resultater også relevante for andre ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere

angiotensin

II-receptorantagonister

bør

derfor

ikke

anvendes

samtidigt

patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)

var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til standardbehandling med en

ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos patienter med type 2-diabetes mellitus og

kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en

øget risiko for bivirkninger. Både kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere

forekommende i aliskiren-gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige

bivirkninger (såsom hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i

aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Efter oral administration hydrolyseres azilsartan medoxomil hurtigt til den aktive del azilsartan i

mave-tarm-kanalen og/eller under absorption. Baseret på

in vitro

-studier, er

carboxymethylenebutenolidase involveret i hydrolysen i tarmen og leveren. Derudover er

plasmaesteraser involveret i hydrolysen af azilsartan medoxomil til azilsartan.

Absorption

Azilsartan medoxomils estimerede absolutte orale biotilgængelighed baseret på plasmaniveauet af

azilsartan er ca. 60 %. Efter oral administration af azilsartan medoxomil nås azilsartans peak-

plasmakoncentration (C

) inden for 1,5 til 3 timer. Føde påvirker ikke azilsartans biotilgængelighed

(se pkt. 4.2).

Fordeling

Azilsartans fordelingsvolumen er ca. 16 liter. Azilsartan er i høj grad bundet til plasmaproteiner

(> 99 %), hovedsagelig til serumalbumin. Proteinbindingen er konstant når plasmakoncentrationen af

azilsartan er noget over det niveau, der blev opnået med de anbefalede doser.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Biotransformation

Azilsartan metaboliseres til to primære metabolitter. Den største metabolit i plasma dannes ved

O

dealkylering, denne kaldes metabolit M-II, og den mindste metabolit dannes ved decarboxylering,

denne kaldes metabolit M-I. Systemisk eksponering for de større og mindre metabolitter hos

mennesker var henholdsvis ca. 50 % og mindre end 1 % for eksponeringen af azilsartan. M-I og M-II

bidrager ikke til Iprezivs farmakologiske aktivitet. Det største enzym, der er ansvarligt for

metabolisme af azilsartan, er CYP2C9.

Eliminering

Efter en oral dosis på

C-mærket azilsartan medoxomil blev ca. 55 % af radioaktiviteten genfundet i

fæces og ca. 42 % i urinen. 15 % af dosen blev udskilt i urinen som azilsartan.

Eliminationshalveringstiden for azilsartan er ca. 11 timer og renal clearance er ca. 2,3 ml/min.

Azilsartans steady-stateniveau opnås inden for 5 dage og der forekommer ingen ophobning i plasma

ved gentagen dosering 1 gang dagligt.

Linearitet/ikke-linearitet

Dosisproportionaliteten ved eksponering blev fastslået for azilsartan i doseringsintervallet af

azilsartan medoxomil fra 20 mg til 320 mg efter en enkelt- dosering eller efter flere doseringer.

Karakteristika hos specifikke patientgrupper

Pædiatrisk population

Azilsartans farmakokinetik er ikke undersøgt hos børn under 18 år.

Ældre

Azilsartans farmakokinetik adskiller sig ikke signifikant mellem yngre (aldersinterval 18-45 år) og

ældre (aldersinterval 65-85 år) patienter.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med mild, moderat og svært nedsat nyrefunktion var den totale azilsartaneksponering

(AUC) forøget med +30 %, +25 % og +95 %. Der blev ikke observeret en stigning (+5 %) hos

patienter med terminal nyresygdom, der havde været i dialyse. Der er imidlertid ingen klinisk erfaring

med patienter med svært nedsat nyrefunktion og terminal nyresygdom (se pkt. 4.2). Hæmodialyse

fjerner ikke azilsartan fra den systemiske cirkulation.

Nedsat leverfunktion

Administration af Ipreziv i op til 5 dage hos patienter med mild (Child-Pugh A) eller moderat (Child-

Pugh B) nedsat leverfunktion resulterede i en let stigning i azilsartaneksponering (AUC steg med 1,3

til 1,6 gange, se pkt. 4.2). Ipreziv er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion.

Køn

Der er ikke en signifikant forskel i azilsartans farmakokinetik hos mænd og kvinder. Der er ikke

behov for dosisjustering på baggrund af køn.

Race

Der er ikke en signifikant forskel i azilsartans farmakokinetik mellem negroide og ikke-negroide

populationer. Der er ikke behov for dosisjustering på baggrund af race.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Azilsartan medoxomil og M-II, den største humane metabolit, blev undersøgt for toksicitet ved

gentagne doser, reproduktionstoksicitet, mutagenicitet og carcinogenicitet i prækliniske

sikkerhedsstudier.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I toksicitetsstudier med gentagne doser i normotensive dyr, frembringer eksponering, som kan

sammenlignes med eksponeringen i det kliniske, terapeutiske interval, reduktion af de røde

blodlegemer, ændringer i nyre- og leverhæmodynamik, såvel som forhøjet serumkalium. Disse

virkninger, der blev forebygget ved hjælp af oral saltvandstilskud, har ingen klinisk signifikans for

behandlingen af hypertension.

I rotter og hunde blev der observeret forhøjet plasmareninaktivitet og hypertrofi/hyperplasi af de

juxtaglomerulære nyreceller. Disse ændringer, der også er en klassevirkning for angiotensin-

konverterende enzyminhibitorer og andre angiotensin II-receptorantagonister, forekommer ikke at

have klinisk signifikans.

Azilsartan og M-II krydsede placenta og blev fundet i fostrene hos drægtige rotter og blev udskilt i

mælken hos diegivende rotter. Der sås ingen påvirkning af fertiliteten hos han- eller hunrotter i

reproduktionsstudier. Der er ikke evidens for en teratogen effekt, men dyrestudier viste en potentiel

risiko i forhold til den postnatale udvikling af afkommet, såsom lav legemsvægt, lettere forsinket

fysisk udvikling (forsinket gennembrud af gnavertænder, frigørelse af det ydre øre, åbning af øjne) og

højere mortalitet.

Azilsartan og M-II viste ingen tegn på mutagenicitet og relevant klastogen aktivitet i

in vitro-

studier

og ingen tegn på carcinogenicitet i rotter og mus.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol (E 421)

Fumarsyre (E 297)

Natriumhydroxid

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Croscarmellosenatrium

Cellulose, mikrokrystallinsk (E 460)

Magnesiumstearat (E 572)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den original pakning for at beskytte mod lys og fugt.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Æsker med aluminiumblisterpakninger og tørremiddel.

Pakningsstørrelser:

En blisterpakning indeholder enten 14 eller 15 tabletter.

14, 28, 30, 56, 90 eller 98 tabletter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danmark

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSENS NUMMER (NUMRE)

EU/1/11/735/005 14 tabletter

EU/1/11/735/006 28 tabletter

EU/1/11/735/014 30 tabletter

EU/1/11/735/007 56 tabletter

EU/1/11/735/015 90 tabletter

EU/1/11/735/008 98 tabletter

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

7. december 2011

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om Ipreziv findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ipreziv 80 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 80 mg azilsartan medoxomil (som kalium).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Hvide til næsten hvide, runde tabletter, 9,6 mm i diameter, præget med ”ASL” på den ene side og

”80” på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Ipreziv er indiceret til behandling af essentiel hypertension hos voksne.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Den anbefalede startdosis er 40 mg én gang dagligt. Dosis kan øges til maksimalt 80 mg én gang

dagligt til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret ved den lavere dosis.

Næsten maksimal antihypertensiv virkning opnås efter 2 uger. Maksimal virkning opnås efter 4 uger.

Hvis blodtrykket ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med Ipreziv alene, kan der opnås yderligere

blodtryksreduktion, når Ipreziv administreres i kombination med andre antihypertensiva, herunder

diuretika (såsom chlortalidon og hydrochlorthiazid) og calciumkanalblokkere (se pkt. . 4.3, 4.4, 4.5 og

5.1).

Særlige patientgrupper

Ældre (65 år og derover)

Det er ikke nødvendigt at justere initialdosis af Ipreziv hos ældre patienter (se pkt. 5.2), selvom det

kan overvejes at give 20 mg som startdosis til de noget ældre patienter (≥ 75 år), der kan have risiko

for hypotension

.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Nedsat nyrefunktion

Der bør udvises forsigtighed hos hypertensive patienter med svært nedsat nyrefunktion og terminal

nyresygdom, da der ikke er erfaring med brug af Ipreziv til disse patienter (se pkt. 4.4 og 5.2).

Hæmodialyse fjerner ikke azilsartan fra den systemiske cirkulation.

Det er ikke nødvendigt at justere dosis til patienter med mild eller moderat nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Ipreziv er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion, og derfor bør Ipreziv

ikke anvendes hos denne patientgruppe (se pkt. 4.2 og 5.2).

Da der er begrænset erfaring med brug af Ipreziv til patienter med mild eller moderat nedsat

leverfunktion, anbefales tæt monitorering, og det bør overvejes at give 20 mg som startdosis (se pkt.

5.2).

Nedsat intravaskulær volumen

Ipreziv bør initieres under tæt lægelig overvågning hos patienter med muligt nedsat intravaskulært

volumen eller saltmangel (f.eks. patienter med opkastninger, diarré, eller patienter, som har taget høje

doser diuretika). Det kan overvejes at give 20 mg som startdosis (se pkt. 4.4).

Hjertesvigt

Der bør udvises forsigtighed hos hypertensive patienter med kongestivt hjertesvigt, da der

ikke er erfaring med brug af Ipreziv til disse patienter (se pkt. 4.4).

Negroid population

Der er ikke behov for dosisjustering hos den negroide population, selvom der er observeret mindre

blodtrykssænkende virkning hos denne population sammenlignet med den ikke-negroide population

(se pkt. 5.1). Dette har generelt været tilfældet for andre angiotensin II-receptor- (AT

) antagonister

og angiotensin-konverterende enzyminhibitorer. Der kan, som følge heraf, hyppigere være behov for

optitrering af Ipreziv samt samtidig behandling ved blodtrykskontrol hos negroide patienter

Pædiatrisk population

Iprezivs sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen 0 til < 18 år er endnu ikke klarlagt.

Der foreligger ingen data.

Indgivelsesmåde

Ipreziv

er til oral brug og kan tages med eller uden mad (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

2. og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.4 og 4.6).

Samtidig brug af Ipreziv og lægemidler indeholdende

aliskiren er kontraindiceret hos patienter

med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73m

) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Aktiveret renin-angiotensin-aldosteronsystem

Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion overvejende afhænger af aktiviteten af renin-

angiotensin-aldosteronsystemet (f.eks. patienter med kongestivt hjertesvigt, svært nedsat nyrefunktion

eller nyrearteriestenose), har behandling med lægemidler, som påvirker dette system, såsom

angiotensin-konverterende enzyminhibitorer og angiotensin II-receptorantagonister, været forbundet

med akut hypotension, azotæmi, oliguri eller i sjældne tilfælde med akut nyresvigt. Risikoen for

tilsvarende virkninger med Ipreziv kan ikke udelukkes.

Der bør udvises forsigtighed hos hypertensive patienter med svært nedsat nyrefunktion, kongestivt

hjertesvigt eller nyrearteriestenose, da der ikke er erfaring med brug af Ipreziv til disse patienter (se

pkt. 4.2 og 5.2).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Kraftigt blodtryksfald hos patienter med iskæmisk kardiomyopati eller iskæmisk cerebrovaskulær

sygdom kan resultere i myokardieinfarkt eller apopleksi.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister eller

aliskiren

øger

risikoen

hypotension,

hyperkaliæmi

nedsat

nyrefunktion

(inklusive

akut

nyresvigt).

Dobbelthæmning

RAAS ved kombination af ACE-hæmmere med angiotensin II-

receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under supervision

af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos patienter med

diabetisk nefropati.

Nyretransplantation

Der er på nuværende tidspunkt ingen erfaring med anvendelse af Ipreziv til patienter, der for nylig har

fået foretaget en nyretransplantation.

Nedsat leverfunktion

Ipreziv er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion, og derfor bør Ipreziv

ikke anvendes hos denne patientgruppe (se pkt. 4.2 og 5.2).

Hypotension hos volumen- og/eller saltdepleterede patienter

Hos patienter med markant volumen- og saltdepletering (f.eks. patienter med opkastninger, diarré,

eller patienter, som har taget høje doser diuretika), kan der forekomme symptomatisk hypotension

efter initiering af behandling med Ipreziv. Hypovolæmi bør korrigeres før behandling med Ipreziv,

eller behandlingen bør starte under tæt lægelig overvågning. Det kan overvejes at give 20 mg som

startdosis.

Primær hyperaldosteronisme

Patienter med primær hyperaldosteronisme vil normalt ikke respondere på antihypertensiva, som

virker ved at hæmme renin-angiotensin-systemet. Derfor bør Ipreziv ikke anvendes til disse patienter.

Hyperkaliæmi

Baseret på erfaringen med brug af andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-

aldosteronsystemet, kan samtidig anvendelse af Ipreziv med kaliumbesparende diuretika,

kaliumtilskud, salterstatninger indeholdende kalium eller andre lægemidler, der kan øge

kaliumniveauet (f.eks. heparin) medføre stigninger i serumkalium hos hypertensive patienter (se pkt.

4.5). Hos ældre patienter, patienter med nedsat nyrefunktion, diabetiske patienter og/eller patienter

med andre komorbiditeter, er risikoen for hyperkalæmi, der kan være fatal, forhøjet. Der bør foretages

passende monitorering af kalium.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Der skal udvises ekstra forsigtighed hos patienter med aorta- eller mitralklapstenose eller hypertrofisk

obstruktiv kardiomyopati.

Graviditet

Angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes under graviditet. Patienter, som planlægger

graviditet, bør skifte til en alternativ antihypertensiv behandling, der er sikker at anvende for gravide,

medmindre den fortsatte behandling med angiotensin II-receptorantagonist er påkrævet. I tilfælde af

konstateret graviditet skal behandling med angiotensin II-receptorantagonister straks seponeres, og

alternativ behandling påbegyndes (se pkt. 4.3 og 4.6).

Lithium

Som for andre angiotensin II-receptorantagonister frarådes kombinationen af lithium og Ipreziv (se

pkt. 4.5).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig anvendelse frarådes

Lithium

Der er rapporteret reversible stigninger i serum-lithiumkoncentrationerne samt toksicitet ved samtidig

anvendelse af lithium og angiotensin-konverterende enzyminhibitorer. En tilsvarende virkning kan

forekomme med angiotensin II-receptorantagonister. Denne kombination frarådes på grund af

manglende erfaring med samtidig anvendelse af azilsartan medoxomil og lithium. Såfrem denne

kombination skønnes nødvendig, tilrådes tæt monitorering af serum-lithiumniveauet.

Forsigtighed bør udvises ved samtidig anvendelse

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), inklusive selektive COX-2 hæmmere,

acetylsalicylsyre > 3 g/dag) og nonselektive NSAID

Når angiotensin II-receptorantagonister administreres samtidig med NSAID (f.eks. selektive COX-2

hæmmere, acetylsalicylsyre (> 3 g/dag) og nonselektive NSAID), kan den antihypertensive virkning

svækkes. Ydermere kan samtidig brug af angiotensin II-receptorantagonister og NSAID medføre øget

risiko for svækkelse af nyrefunktionen samt øgning af serumkalium. Det tilrådes derfor at sørge for

adækvat hydrering samt monitorering af nyrefunktionen, når behandlingen initieres.

Kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, salterstatninger indeholdende kalium og andre stoffer, der

kan øge kaliumniveauet

Samtidig brug af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, salterstatninger, der indeholder kalium,

eller andre lægemidler (f.eks. heparin) kan øge kaliumniveauet. Der bør foretages passende

monitorering af serumkalium (se pkt. 4.4).

Supplerende oplysninger

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorantagonister eller

aliskiren, er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger som hypotension, hyperkaliæmi og

nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende

lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Der er ikke rapporteret signifikante interaktioner i studier med azilsartan medoxomil eller azilsartan

administreret sammen med amlodipin, antacider, chlortalidon, digoxin, fluconazol, glyburid,

ketoconazol, metformin og warfarin.

Azilsartan medoxomil hydrolyseres hurtigt af esteraser til den aktive del af azilsartan i mave-tarm-

kanalen og/eller under optagelsen af medicin (se pkt. 5.2).

In vitro

-studier indikerede, at interaktioner

baseret på hæmning af esterase er usandsynlige.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

I 1. trimester kan behandling med angiotensin II-receptorantagonister ikke anbefales (se pkt. 4.4).

I 2. og 3. trimester er behandling med angiotensin II-receptorantagonister kontraindiceret (se pkt. 4.3

og 4.4).

Der foreligger ingen data om brugen af Ipreziv hos gravide kvinder. Dyreforsøg har vist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ud fra de epidemiologiske data, kan man ikke konkludere, at behandling med angiotensin-

konverterende enzyminhibitorer i 1. trimester medfører en risiko for teratogenicitet. Det kan dog ikke

udelukkes, at der er en lille risiko. Selvom der ikke findes kontrollerede epimiologiske data for

angiotensin II-receptorantagonister, kan der være en lignende risiko for denne lægemiddelklasse.

Patienter, som planlægger graviditet, bør skifte til alternativ antihypertensiv behandling, der er sikker

at anvende for gravide, med mindre fortsat behandling med angiotensiv II-receptorantagonister er

påkrævet. I tilfælde af graviditet bør behandling med angiotensin II-receptorantagonister straks

seponeres, og alternativ behandling påbegyndes.

Behandling i 2. og 3. trimester med angiotensin II-receptorantagonister kan medføre human

føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, forsinkelse af knogledannelsen i kraniet) og

neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) (se pkt. 5.3).

Hvis angiotensin II-receptorantagonister har været anvendt efter start af 2. trimester, bør

nyrefunktionen og kraniet kontrolleres ved hjælp af ultralyd.

Spædbørn, hvis mødre har anvendt angiotensin II-receptorantagonister, bør observeres nøje for

hypertension (se pkt. 4.3 og 4.4).

Amning

Det frarådes at anvende Ipreziv ved amning, idet der ikke findes tilgængelige data vedrørende brug af

Ipreziv ved amning. Som alternativ anbefales behandlingsregimer med bedre etablerede

sikkerhedsprofiler ved amning, specielt ved amning af nyfødte og præmature spædbørn.

Fertilitet

Der er ingen tilgængelige data om virkningen af Ipreziv på den humane fertilitet. Non-kliniske studier

viser, at azilsartan ikke synes at påvirke fertiliteten hos han- eller hunrotter (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Baseret på azilsartan medoxomils farmakodynamiske egenskaber kan det forventes, at azilsartan

medoxomil vil have ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Man skal dog være opmærksom på, at der ved antihypertensiv behandling kan forekomme

lejlighedsvis svimmelhed eller træthed.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Ipreziv i doser à 20, 40 eller 80 mg er blevet undersøgt for sikkerhed i kliniske studier hos patienter

behandlet i op til 56 uger. I disse kliniske studier var bivirkningerne forbundet med behandling med

Ipreziv overvejende milde eller moderate, med en generel forekomst svarende til forekomsten for

placebo. Den mest almindelige bivirkning var svimmelhed. Incidensen af bivirkninger med Ipreziv var

ikke påvirket af køn, alder eller race.

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger baseret på sammenfattede data (40 mg og 80 mg doser) er angivet i nedenstående tabel i

henhold til systemorganklasse og foretrukne termer.

Bivirkningerne er opdelt efter frekvens ud fra følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10),

almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til

< 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), herunder isolerede indberetninger. Inden for hver enkelt

frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er

anført først. I et placebokontrolleret studie blev der indberettet samme hyppighed af bivirkninger ved

Ipreziv 20 mg dosis, som ved doser på 40 mg og 80 mg.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Systemorganklasse

Frekvens

Bivirkning

Nervesystemet

Almindelig

Svimmelhed

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Hypotension

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Ikke almindelig

Diarré

Kvalme

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig

Sjælden

Udslæt, pruritus

Angioødem

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Ikke almindelig

Muskelspasmer

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Ikke almindelig

Træthed

Perifert ødem

Undersøgelser

Almindelig

Ikke almindelig

Forhøjet

blodkreatininfosfokinase

Forhøjet blodkreatinin

Forhøjet urinsyre i

blodet/hyperurikæmi

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Når Ipreziv blev administreret samtidig med chlortalidon, forhøjedes frekvensen af blodkreatinin, og

frekvensen af hypotension blev forhøjet fra ikke almindelig til almindelig.

Når Ipreziv blev administreret samtidig med amlodipin, blev frekvensen af perifere ødemer forhøjet

fra ikke almindelig til almindelig, men frekvensen var lavere end for amlodipin alene.

Undersøgelser

Serumkreatinin

Incidensen af forhøjet serumkreatinin efter behandling med Ipreziv svarede til placebo i de

randomiserede, placebokontrollerede monoterapistudier. Samtidig administration af Ipreziv med

diuretika, såsom chlortalidon, resulterede i en større forekomst af kreatininforhøjelser, hvilket er en

observation, der stemmer overens med observationen for andre angiotensin II-receptorantagonister og

angiotensin-konverterende enzyminhibitorer. Stigningerne i serum-kreatinin var forbundet med en

større blodtryksreduktion ved samtidig administration af Ipreziv og diuretika sammenlignet med

administration af et enkelt lægemiddel alene. Mange af disse forhøjelser var forbigående eller ikke-

progressive, mens patienterne fortsat modtog behandling. Efter seponering af behandlingen var den

overvejende del af forhøjelserne, der ikke var forsvundet under behandlingen, reversible, og

kreatininniveauet for størstedelen af patienterne vendte tilbage til baseline- eller næsten til

baselineniveauet.

Urinsyre

Der blev observeret en lille gennemsnitlig stigning af urinsyre i serum med Ipreziv (10,8 µmol/l)

sammenlignet med placebo

(4,3 µmol/l).

Hæmoglobin og hæmatokrit

Det blev observeret små fald i hæmoglobin og hæmatokritværdier (gennemsnitligt fald på henholdsvis

ca. 3 g/l og 1 volumenprocent) i placebokontrollerede monoterapistudier. Denne virkning er også set

med andre inhibitorer af renin-angiotensin-aldosteronsystemet.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomer

Ud fra farmakologiske betragtninger vil de sandsynlige tegn på en overdosering være symptomatisk

hypotension og svimmelhed. I kontrollerede, kliniske studier med raske personer blev daglige doser

på op til 320 mg Ipreziv administreret i 7 dage og var veltolererede.

Behandling

Hvis der skulle opstå symptomatisk hypotension, skal der iværksættes understøttende behandling, og

de vitale tegn skal monitoreres.

Azilsartan kan ikke fjernes ved dialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Angiotensin II-antagonist, almindelig

ATC-kode: C09CA09

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Azilsartan medoxomil er et oralt aktivt prodrug, der hurtigt omdannes til den aktive del, azilsartan,

som selektivt antagoniserer virkningerne af angiotensin II ved at blokere bindingen heraf til AT

receptoren i mange vævstyper (se pkt. 5.2). Angiotensin II er det primære pressorstof af renin-

angiotensinsystemet med virkninger, der omfatter vasokonstriktion, stimulering af syntese og

frigivelse af aldosteron, hjertestimulering og renal reabsorption af natrium.

Blokering af AT

-receptoren hæmmer reguleringen af angiotensin IIs negative feedback på

reninsekretionen, men de resulterende stigninger i plasmareninaktiviteten og det cirkulerende

angiotensin II-niveau overvinder ikke azilsartans antihypertensive virkning.

Essentiel hypertension

I syv dobbeltblinde, kontrollerede studier blev i alt 5941 patienter vurderet (3672 fik Ipreziv, 801 fik

placebo og 1468 fik en aktiv komparator). 51 % af patienterne var mænd og 26 % var 65 år eller ældre

(5 % ≥ 75 år); 67 % var hvide og 19 % var negroide.

Ipreziv blev sammenlignet med placebo og aktive komparatorer i to randomiserede, dobbeltblinde 6-

ugers studier. Blodtryksreduktionerne sammenlignet med placebo baseret på 24-timers gennemsnitligt

blodtryk ved ambulant blodtryksmåling (ABPM) og kliniske blodtryksmålinger for begge studier er

vist i tabellen nedenfor.

Ipreziv 80 mg resulterede endvidere i signifikant større reduktioner i SBP end de højeste godkendte

doser af olmesartan medoxomil og valsartan.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Placebo

Ipreziv

20 mg

Ipreziv

40

mg#

Ipreziv

80 mg#

OLM-M

40

mg#

Valsartan

320

mg#

Primært endepunkt:

24-timers middel SBP: LS middel ændring fra baseline (BL) til uge 6 (mm Hg)

Studie 1

Ændring fra BL

-1,4

-12,2 *

-13,5 *

-14,6 *†

-12,6

Studie 2

Ændring fra BL

-0,3

-13,4 *

-14,5 *†

-12,0

-10,2

Centralt sekundært endepunkt:

KlinikSBP: LS middel ændring fra baseline (BL) til uge 6 (mm Hg) (LOCF)

Studie 1

Ændring fra BL

-2,1

-14,3 *

-14,5 *

-17,6 *

-14,9

Studie 2

Ændring fra BL

-1,8

-16,4 *†

-16,7 *†

-13,2

-11,3

OLM-M = olmesartan medoxomil, LS= least squares (mindste kvadraters metode), LOCF= Last

observation Carried Forward (sidste udførte observation)

* Signifikant forskel vs. placebo ved 0,05 niveau inden for rammerne af den trinvise analyse

† Signifikant forskel vs. Komparator(er) ved 0,05 niveau inden for rammerne af den trinvise

analyse

# Maksimal dosis opnået i studie 2. Doserne blev optitreret ved uge 2 fra 20 til 40 mg og 40 til

80 mg for Ipreziv, og 20 til 40 mg og 160 til 320 mg for henholdsvis olmesartan medoxomil

og valsartan

I disse to studier omfattede klinisk vigtige og mest almindelige bivirkninger svimmelhed, hovedpine

og dyslipædimi. Svimmelhed blev observeret med en hyppighed på 3,0 %, 3,3 % og 1,8 %, hovedpine

med en hyppighed på 4,8 %, 5,5 % og 7,6 % og dyslipædimi med en hyppighed på 3,5 %, 2,4 % og

1,1 % for henholdsvis Ipreziv, olmesartan medoxomil og valsartan.

I studier med aktive komparatorer med enten valsartan eller ramipril blev Iprezivs antihypertensive

virkning opretholdt ved langtidsbehandling. Der var en lavere forekomst af hoste med Ipreziv (1,2

sammenlignet med ramipril (8,2

Iprezivs antihypertensive virkning viste sig inden for de 2 første uger efter dosering, med fuld opnået

virkning efter 4 uger. Iprezivs blodtryksreducerende virkning blev også opretholdt over hele

doseringsintervallet på 24 timer. Den placebokorrigerede

trough-to-peak

ratio for SBP og DBP var ca.

80 % eller højere.

Der blev ikke observeret rebound-hypertension efter brat ophør med Ipreziv efter 6 måneders

behandling.

Der blev ikke observeret generelle forskelle i sikkerhed og virkning mellem ældre patienter og yngre

patienter, men det kan ikke udelukkes, at nogle ældre er mere følsomme over for den

blodtrykssænkende virkning (se pkt. 4.2). Som det også er tilfældet for andre angiotensin II-

receptorantagonister og angiotensin-konverterende enzyminhibitorer, var den antihypertensive

virkning lavere hos negroide patienter (normalt en population med lav-renin tilstande).

Samtidig administration af Ipreziv 40 og 80 mg med en kalciumkanalblokker (amlodipin) eller et

diuretikum af thiazid-typen (chlortalidon) resulterede i yderligere blodtryksreduktion sammenlignet

med de andre antihypertensiva alene. Dosisafhængige bivirkninger, herunder svimmelhed,

hypotension og forhøjet serumkreatininniveau, forekom hyppigere med samtidig administration af et

diuretikum sammenlignet med Ipreziv alene. Hypokaliæmi forekom mindre hyppigt sammenlignet

med et diuretikum alene.

De gavnlige virkninger af Ipreziv på mortalitet og kardiovaskulær morbiditet og målorganskade

kendes ikke på nuværende tidspunkt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Påvirkning af kardial repolarisering

Der blev udført et indgående QT/QTc-studie for at vurdere Iprezivs potentiale for at forlænge

QT/QTc-intervallet hos raske forsøgspersoner. Der var ikke evidens for QT/QTc-forlængelse ved en

dosis på 320 mg Ipreziv.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat kravet om fremlæggelse af resultaterne af studier med

Ipreziv hos en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med hypertension (se pkt. 4.2 for

information om pædiatrisk anvendelse).

Supplerende oplysninger

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i to store

randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination

with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in

Diabetes)).

ONTARGET

studie

patienter,

havde

anamnese

kardiovaskulær

eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på organpåvirkning. VA

NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og mortalitet

sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyrepåvirkning og/eller

forhøjet blodtryk observeredes. På baggrund af de fælles farmakodynamiske egenskaber er disse

resultater også relevante for andre ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere

angiotensin

II-receptorantagonister

bør

derfor

ikke

anvendes

samtidigt

patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)

var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til standardbehandling med en

ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos patienter med type 2-diabetes mellitus og

kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en

øget risiko for bivirkninger. Både kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere

forekommende i aliskiren-gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige

bivirkninger (såsom hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i

aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Efter oral administration hydrolyseres azilsartan medoxomil hurtigt til den aktive del azilsartan i

mave-tarm-kanalen og/eller under absorption. Baseret på

in vitro

-studier, er

carboxymethylenebutenolidase involveret i hydrolysen i tarmen og leveren. Derudover er

plasmaesteraser involveret i hydrolysen af azilsartan medoxomil til azilsartan.

Absorption

Azilsartan medoxomils estimerede absolutte orale biotilgængelighed baseret på plasmaniveauet af

azilsartan er ca. 60 %. Efter oral administration af azilsartan medoxomil nås azilsartans peak-

plasmakoncentration (C

) inden for 1,5 til 3 timer. Føde påvirker ikke azilsartans biotilgængelighed

(se pkt. 4.2).

Fordeling

Azilsartans fordelingsvolumen er ca. 16 liter. Azilsartan er i høj grad bundet til plasmaproteiner

(> 99 %), hovedsagelig til serumalbumin. Proteinbindingen er konstant når plasmakoncentrationen af

azilsartan er noget over det niveau, der blev opnået med de anbefalede doser.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Biotransformation

Azilsartan metaboliseres til to primære metabolitter. Den største metabolit i plasma dannes ved

O

dealkylering, denne kaldes metabolit M-II, og den mindste metabolit dannes ved decarboxylering,

denne kaldes metabolit M-I. Systemisk eksponering for de større og mindre metabolitter hos

mennesker var henholdsvis ca. 50 % og mindre end 1 % for eksponeringen af azilsartan. M-I og M-II

bidrager ikke til Iprezivs farmakologiske aktivitet. Det største enzym, der er ansvarligt for

metabolisme af azilsartan, er CYP2C9.

Eliminering

Efter en oral dosis på

C-mærket azilsartan medoxomil blev ca. 55 % af radioaktiviteten genfundet i

fæces og ca. 42 % i urinen. 15 % af dosen blev udskilt i urinen som azilsartan.

Eliminationshalveringstiden for azilsartan er ca. 11 timer og renal clearance er ca. 2,3 ml/min.

Azilsartans steady-stateniveau opnås inden for 5 dage og der forekommer ingen ophobning i plasma

ved gentagen dosering 1 gang dagligt.

Linearitet/ikke-linearitet

Dosisproportionaliteten ved eksponering blev fastslået for azilsartan i doseringsintervallet af

azilsartan medoxomil fra 20 mg til 320 mg efter en enkelt- dosering eller efter flere doseringer.

Karakteristika hos specifikke patientgrupper

Pædiatrisk population

Azilsartans farmakokinetik er ikke undersøgt hos børn under 18 år.

Ældre

Azilsartans farmakokinetik adskiller sig ikke signifikant mellem yngre (aldersinterval 18-45 år) og

ældre (aldersinterval 65-85 år) patienter.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med mild, moderat og svært nedsat nyrefunktion var den totale azilsartaneksponering

(AUC) forøget med +30 %, +25 % og +95 %. Der blev ikke observeret en stigning (+5 %) hos

patienter med terminal nyresygdom, der havde været i dialyse. Der er imidlertid ingen klinisk erfaring

med patienter med svært nedsat nyrefunktion og terminal nyresygdom (se pkt. 4.2). Hæmodialyse

fjerner ikke azilsartan fra den systemiske cirkulation.

Nedsat leverfunktion

Administration af Ipreziv i op til 5 dage hos patienter med mild (Child-Pugh A) eller moderat (Child-

Pugh B) nedsat leverfunktion resulterede i en let stigning i azilsartaneksponering (AUC steg med 1,3

til 1,6 gange, se pkt. 4.2). Ipreziv er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion.

Køn

Der er ikke en signifikant forskel i azilsartans farmakokinetik hos mænd og kvinder. Der er ikke

behov for dosisjustering på baggrund af køn.

Race

Der er ikke en signifikant forskel i azilsartans farmakokinetik mellem negroide og ikke-negroide

populationer. Der er ikke behov for dosisjustering på baggrund af race.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Azilsartan medoxomil og M-II, den største humane metabolit, blev undersøgt for toksicitet ved

gentagne doser, reproduktionstoksicitet, mutagenicitet og carcinogenicitet i prækliniske

sikkerhedsstudier.

I toksicitetsstudier med gentagne doser i normotensive dyr, frembringer eksponering, som kan

sammenlignes med eksponeringen i det kliniske, terapeutiske interval, reduktion af de røde

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

blodlegemer, ændringer i nyre- og leverhæmodynamik, såvel som forhøjet serumkalium. Disse

virkninger, der blev forebygget ved hjælp af oral saltvandstilskud, har ingen klinisk signifikans for

behandlingen af hypertension.

I rotter og hunde blev der observeret forhøjet plasmareninaktivitet og hypertrofi/hyperplasi af de

juxtaglomerulære nyreceller. Disse ændringer, der også er en klassevirkning for angiotensin-

konverterende enzyminhibitorer og andre angiotensin II-receptorantagonister, forekommer ikke at

have klinisk signifikans.

Azilsartan og M-II krydsede placenta og blev fundet i fostrene hos drægtige rotter og blev udskilt i

mælken hos diegivende rotter. Der sås ingen påvirkning af fertiliteten hos han- eller hunrotter i

reproduktionsstudier. Der er ikke evidens for en teratogen effekt, men dyrestudier viste en potentiel

risiko i forhold til den postnatale udvikling af afkommet, såsom lav legemsvægt, lettere forsinket

fysisk udvikling (forsinket gennembrud af gnavertænder, frigørelse af det ydre øre, åbning af øjne) og

højere mortalitet.

Azilsartan og M-II viste ingen tegn på mutagenicitet og relevant klastogen aktivitet i

in vitro-

studier

og ingen tegn på carcinogenicitet i rotter og mus.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol (E 421)

Fumarsyre (E 297)

Natriumhydroxid

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Croscarmellosenatrium

Cellulose, mikrokrystallinsk (E 460)

Magnesiumstearat (E 572)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den original pakning for at beskytte mod lys og fugt.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Æsker med aluminiumblisterpakninger og tørremiddel.

Pakningsstørrelser:

En blisterpakning indeholder enten 14 eller 15 tabletter.

14, 28, 30, 56, 90 eller 98 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danmark

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSENS NUMMER (NUMRE)

EU/1/11/735/016 14 tabletter

EU/1/11/735/009 28 tabletter

EU/1/11/735/017 30 tabletter

EU/1/11/735/010 56 tabletter

EU/1/11/735/018 90 tabletter

EU/1/11/735/011 98 tabletter

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

7. december 2011

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om Ipreziv findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2011. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/807106/2011

EMEA/H/C/002517

EPAR - sammendrag for offentligheden

Ipreziv

azilsartan-medoxomil

Dette er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Ipreziv. Det

forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede frem

til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om

anvendelsesbetingelserne for Ipreziv.

Hvad er Ipreziv?

Ipreziv er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof azilsartan-medoxomil. Det fås som tabletter

(20, 40 og 80 mg).

Hvad anvendes Ipreziv til?

Ipreziv anvendes til voksne, der har essentiel hypertension (for højt blodtryk). "Essentiel" betyder, at

hypertensionen ikke har nogen klar årsag.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Ipreziv?

Ipreziv tages gennem munden, og den normale anbefalede dosis er 40 mg én gang dagligt. Hvis

blodtrykket ikke er tilstrækkeligt kontrolleret, kan dosis øges til 80 mg, eller der kan tilføjes et andet

lægemiddel mod hypertension, for eksempel chlortalidon eller hydrochlorthiazid.

Hvordan virker Ipreziv?

Det aktive stof i Ipreziv, azilsartan-medoxomil, er en "angiotensin II-receptorantagonist", hvilket

betyder, at det blokerer virkningen af et hormon i kroppen kaldet angiotensin II. Angiotensin II er en

kraftig vasokonstriktor (et stof, som forsnævrer blodkarrene). Ved at blokere de receptorer, som

angiotensin II normalt binder sig til, forhindrer azilsartan-medoxomil virkningen af hormonet og gør

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

det således muligt for blodkarrene at udvide sig. Dette sænker blodtrykket, så det falder til

normalniveauet, og reducerer risiciene forbundet med højt blodtryk, såsom hjerteanfald og

slagtilfælde.

Hvordan blev Ipreziv undersøgt?

Virkningerne af Ipreziv blev først afprøvet i forsøgsmodeller, inden de blev undersøgt hos mennesker.

Der blev foretaget otte hovedundersøgelser med flere end 6 000 patienter med essentiel hypertension.

I fem af undersøgelserne blev virkningerne af Ipreziv, når det blev taget alene, sammenlignet med

placebo (en virkningsløs behandling) eller med andre lægemidler mod hypertension (ramipiril,

valsartan og olmesartan-medoxomil). Patienterne i disse undersøgelser havde mild til moderat

hypertension.

I tre af undersøgelserne undersøgte man virkningerne af Ipreziv i kombination med andre lægemidler

mod hypertension (chlortalidon, amlodipin og hydrochlorthiazid). Patienterne i

kombinationsundersøgelserne havde moderat til svær hypertension.

Undersøgelserne varede mellem seks og 56 uger, og det primære effektmål var ændringen i det

systoliske blodtryk (blodtrykket, når hjertet trækker sig sammen).

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Ipreziv?

Ipreziv taget alene var mere virkningsfuldt end placebo. I de to undersøgelser, hvor Ipreziv taget alene

blev sammenlignet med placebo, faldt patienternes systoliske blodtryk efter 6 uger med ca. 13,5 mmHg

i gennemsnit for Ipreziv 40 mg og med ca. 14,5 mmHg for Ipreziv 80 mg. Til sammenligning faldt det

med 0,3 til 1,4 mmHg hos patienter, der fik placebo.

Når Ipreziv taget alene blev sammenlignet med andre lægemidler, havde 80 mg Ipreziv større

blodtrykssænkende effekt end den højeste godkendte dosis valsartan (320 mg) og olmesartan-

medoxomil (40 mg). Ipreziv 40 og 80 mg var også mere virkningsfuldt end ramipiril (10 mg).

Undersøgelserne viste også, at Ipreziv, når det tages i kombination med andre lægemidler, kan

nedsætte blodtrykket yderligere, sammenlignet med når lægemidlerne tages uden Ipreziv.

Hvilken risiko er der forbundet med Ipreziv?

Bivirkningerne ved Ipreziv er generelt milde eller moderate med svimmelhed som den mest

almindelige bivirkning. Den fuldstændige liste over alle de indberettede bivirkninger ved Ipreziv

fremgår af indlægssedlen.

Ipreziv må ikke anvendes hos patienter, der er overfølsomme (allergiske) over for azilsartan-

medoxomil eller andre af indholdsstofferne. Det må ikke anvendes hos kvinder, som er mere end tre

måneder henne i graviditeten. Det anbefales heller ikke at anvende det i de første tre måneder af

graviditeten.

Hvorfor blev Ipreziv godkendt?

CHMP konkluderede, at Ipreziv hører til en velkendt klasse af lægemidler til behandling af

hypertension, og at det indebærer samme risici som andre lægemidler inden for denne klasse. CHMP

konkluderede, at fordelene ved Ipreziv opvejer risiciene hos patienter med essentiel hypertension og

anbefalede udstedelse af markedsføringstilladelse for Ipreziv.

Ipreziv

Side 2/3

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ipreziv

Side 3/3

Andre oplysninger om Ipreziv:

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Ipreziv den 7. december 2011.

Den fuldstændige EPAR for Ipreziv findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Ipreziv, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 10-2011.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Andre produkter

search_alerts

share_this_information