Invirase

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
saquinavir
Tilgængelig fra:
Roche Registration GmbH
ATC-kode:
J05AE01
INN (International Name):
saquinavir
Terapeutisk gruppe:
Antivirale midler til systemisk brug,
Terapeutisk område:
HIV infektioner
Terapeutiske indikationer:
Invirase er indiceret til behandling af HIV-1-inficerede voksne patienter. Invirase bør kun gives i kombination med ritonavir og andre antiretrovirale lægemidler.
Produkt oversigt:
Revision: 46
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000113
Autorisation dato:
1996-10-03
EMEA kode:
EMEA/H/C/000113

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Invirase 500 mg filmovertrukne tabletter

Saquinavir

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere du vil vide.

Lægen har ordineret Invirase til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre. Det

kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlægsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Invirase

Sådan skal du tage Invirase

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelse og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Invirase indeholder det aktive stof saquinavir, der er et antiviralt stof. Det tilhører den

lægemiddelgruppe, som kaldes proteasehæmmere. Det anvendes til behandling af infektion med det

humane immundefekt virus (hiv).

Invirase anvendes til voksne med hiv-1-infektion. Invirase skal anvendes sammen med ritonavir

(Norvir) samt andre antiretrovirale lægemidler.

2.

Det skal du vide før du begynder at tage Invirase

Tag ikke Invirase:

hvis du er allergisk over for saquinavir, ritonavir eller et af de øvrige indholdsstoffer i Invirase

(angivet i punkt 6)

hvis du har problemer med hjertet, som kan ses på et elektrokardiogram (ekg, optagelse af

hjertets elektriske aktivitet) – det kan være medfødt

hvis du har en meget langsom hjerterytme (bradykardi)

hvis du har et svagt hjerte (hjertesvigt)

hvis du tidligere har haft uregelmæssig hjerterytme (arytmier)

hvis du har forstyrrelser i saltbalancen i blodet, især lavt kaliumindhold i blodet (hypokaliæmi),

som ikke kontrolleres ved behandling

hvis du lider af en alvorlig leversygdom såsom gulsot, leverbetændelse eller leversvigt – hvor

du har væskeophobning i maven, bliver forvirret eller bløder fra spiserøret

hvis du for nyligt har taget hiv lægemidlet rilpivirin

Tag ikke Invirase, hvis noget af ovenstående passer på dig. Hvis du er i tvivl, så kontakt din læge eller

apoteket, før du tager Invirase.

Tag ikke Invirase, hvis du tager eller får nogen af følgende lægemidler:

Lægemidler som kan ændre din hjerterytme,

såsom:

visse lægemidler mod hiv - såsom atazanavir, lopinavir, rilpivirin

visse former for hjertemedicin - amiodaron, bepridil, disopyramid, dofetilid, flecainid,

hydrokinidin, ibutilid, lidocain, propafenon, kinidin og sotalol

visse lægemidler mod depression - amitriptylin, imipramin, trazodon, maprotilin

lægemidler til behandling af andre alvorlige mentale forstyrrelser – såsom clozapin, haloperidol,

mesoridazin, phenothiaziner, sertindol, sultoprid, thioridazin, ziprasidon

visse lægemidler mod infektioner - såsom clarithromycin, dapson, erythromycin, halofantrin,

pentamidin, sparfloxacin

visse lægemidler mod stærke smerter (narkotiske analgetika) - såsom alfentanyl, fentanyl,

methadon

lægemidler til behandling af impotens - sildenafil, vardenafil, tadalafil

visse andre lægemidler som kan benyttes mod forskellige sygdomme: cisaprid, difemanil,

mizolastin, quinin, vincamin

visse lægemidler som bruges til at forhindre afstødning af nye organer efter en

organtransplantation, såsom tacrolimus

visse lægemidler til behandling af symptomerne ved godartet prostatahyperplasi (forstørret

prostata) – såsom alfuzosin

visse lægemidler sædvanligvis anvendt til behandling af allergiske symptomer – såsom

terfenadin og astemizol

visse lægemidler som bruges til behandling af alvorlige mentale forstyrrelser – såsom pimozid

visse lægemidler (tyrosinkinasehæmmere) som bruges til behandling af visse former for kræft

såsom dasatinib og sunitinib

Nogen af nedenstående lægemidler:

sekalealkaloider - anvendes til behandling af migræneanfald

triazolam og midazolam (indtaget gennem munden) - til at hjælpe dig med at sove eller mod

angst

rifampicin – til at forebygge eller behandle tuberkulose

simvastatin og lovastatin - til at sænke kolesterolindholdet i blodet.

quetiapin – bruges til at behandle skizofreni, bipolar (manio-depressiv) lidelse og svær

depression

lurasidon – bruges til at behandle skizofreni

Du må ikke tage Invirase sammen med andre lægemidler uden først at have talt med din læge. De

ovenfor nævnte lægemidler kan forårsage alvorlige bivirkninger, hvis du tager dem sammen med

Invirase.

Tag ikke Invirase, hvis noget af ovenstående passer på dig. Hvis du er i tvivl, så kontakt din læge eller

apoteket, før du tager Invirase.

Advarsler og forsigtighedsregler

Du bør vide at Invirase/ritonavir ikke helbreder hiv-infektion og at du fortsat kan få infektioner eller

andre sygdomme associeret med hiv-lidelse. Du bør derfor forblive under tilsyn af din læge medens du

behandles med Invirase/ritonavir.

Du kan stadig smitte andre med hiv, selvom du tager dette lægemiddel, selvom risikoen er nedsat ved

effektiv antiretroviral terapi. Tal med lægen om, hvilke forholdsregler der er nødvendige for at undgå

at smitte andre personer.

På nuværende tidspunkt findes der kun begrænset dokumentation for behandling med

Invirase/ritonavir hos børn og hos voksne over 60 år.

Uregelmæssige hjerterytmer (arytmier)

Invirase kan ændre den måde dit hjerte slår på – dette kan være alvorligt. Dette kan især forekomme,

hvis du er kvinde eller ældre.

Hvis du tager medicin, som nedsætter kaliumindholdet i dit blod, så tal med din læge, før du

tager Invirase

Kontakt omgående din læge, hvis du får hjertebanken eller uregelmæssig hjerterytme

(puls) under behandlingen.

Din læge kan vælge at tage et ekg for at tjekke din hjerterytme.

Andre tilstande

Der er visse tilstande, som du kan lide af eller have haft, som gør det nødvendigt at tage særlige

forholdsregler før eller medens du tager Invirase/ritonavir. Før du begynder at tage denne medicin,

skal du fortælle din læge, hvis du har diarré eller allergier (se afsnit 4), eller hvis du ikke kan tåle visse

sukkerarter (se afsnit “Invirase indeholder lactose”).

Nyresygdom: Kontakt din læge, hvis du har haft en nyresygdom.

Leversygdom: Tal med din læge, hvis du har haft en leversygdom. Patienter med kronisk hepatitis B

eller C, og som samtidig bliver behandlet med antiretrovirale lægemidler, kan have øget risiko for

alvorlige og potentielt dødelige leverskader og kan være nødt til at afgive blodprøver til kontrol af

leverfunktionen.

Infektion: Hos nogle patienter med fremskreden hiv-infektion (aids), som tidligere har haft

opportunistisk infektion, kan tegn og symptomer på betændelse fra tidligere infektioner forekomme

kort efter, at anti-hiv-behandlingen er startet. Det antages, at disse symptomer skyldes en forbedring i

kroppens immunforsvar, som således gør kroppen i stand til at bekæmpe infektioner, der kan have

været til stede uden tydelige symptomer. Hvis du bemærker nogen som helst symptomer på infektion,

skal du omgående informere din læge (se afsnit 4).

Ud over de opportunistiske infektioner kan autoimmune lidelser (skyldes, at immunsystemet angriber

sundt kropsvæv) også opstå, efter du er begyndt at tage medicin til behandling af din hiv-infektion.

Autoimmune lidelser kan opstå mange måneder efter, du er påbegyndt behandling. Du skal straks

informere din læge for at få den nødvendige behandling, hvis du bemærker symptomer på infektion

eller andre symptomer, såsom muskelsvaghed, svaghed begyndende i hænder og fødder, og som

bevæger sig op igennem kroppen, hjertebanken, rysten eller hyperaktivitet

Knogleproblemer: Nogle af de patienter, der får flere antiretrovirale lægemidler på samme tid, kan

udvikle en knoglesygdom, der kaldes knoglenekrose (hvor knoglevævet dør på grund af nedsat

blodtilførsel til knoglen). Til de mange risikofaktorer for udvikling af denne sygdom hører blandt

andre: Hvor længe den samtidige behandling med flere antiretrovirale lægemidler varer, anvendelse af

kortikosteroider, alkoholforbrug, alvorligt nedsat immunforsvar samt (over-)vægt (højere Body Mass

Index (BMI)). Stivhed, ømhed og smerter i leddene (især hofte, knæ og skulder) samt

bevægelsesbesvær er tegn på knoglenekrose. Hvis du bemærker et eller flere af disse symptomer, bør

du fortælle det til din læge.

Brug af anden medicin sammen med Invirase

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Invirase/ritonavir

kan tages

sammen med en del andre lægemidler som er almindeligt anvendt ved hiv-

infektioner.

Der er nogle lægemidler, som ikke må indtages

sammen med Invirase/ritonavir (se afsnit ”Tag ikke

Invirase hvis du tager nogen af følgende lægemidler”

ovenfor). Der er også nogle lægemidler, hvor

dosisreduktion

af lægemidlet eller af Invirase eller ritonavir er nødvendig (se afsnit ”Lægemidler som

kan interagere med saquinavir og/eller ritonavir omfatter” nedenfor ). Bed din læge eller apoteket om

flere oplysninger om, hvordan Invirase/ritonavir skal indtages sammen med andre lægemidler.

Lægemidler, som kan interagere med saquinavir og/eller ritonavir omfatter:

andre lægemidler mod hiv - såsom nelfinavir, indinavir, nevirapin, delavirdin, efavirenz,

maraviroc, cobicistat

nogle lægemidler som påvirker immunsystemet - såsom ciclosporin, sirolimus (rapamycin),

tacrolimus

forskellige steroider - såsom dexamethason, ethinylestradiol, fluticason

visse former for hjertemedicin - såsom calciumantagonister, kinidin, digoxin

kolesterolsænkende lægemidler - såsom statiner

svampemidler – ketoconazol, itraconazol, fluconazol og miconazol,

epilepsimedicin - såsom phenobarbital, phenytoin og carbamazepin

beroligende lægemidler - såsom midazolam indgivet ved injektion

visse antibiotika - såsom quinipristin/dalfopristin, rifabutin, fusidinsyre,

lægemidler til behandling af depression - såsom nefazodon, tricykliske antidepressiva

blodfortyndende medicin - warfarin

naturmedicin, som indeholder perikon eller hvidløgskapsler

visse lægemidler, der anvendes til behandling af sygdomme, som skyldes for meget mavesyre –

såsom omeprazol eller andre syrepumpehæmmere

lægemidler til behandling af astma eller andre lungesygdomme, f.eks. kronisk obstruktiv

lungesygdom (KOL) - såsom salmeterol

lægemidler mod urinsyregigt - såsom colchicin

lægemidler til behandling af højt blodtryk i lungernes blodårer (en sygdom kendt som pulmonal

arterial hypertension) - såsom bosentan

Du må derfor ikke indtage Invirase/ritonavir sammen med andre lægemidler med mindre din læge er

indforstået dermed.

Hvis du tager p-piller for at undgå graviditet skal du yderligere anvende et præventionsmiddel eller en

anden type prævention da ritonavir kan nedsætte effekten af p-pillerne.

Brug af Invirase sammen med mad og drikke

Invirase skal tages sammen med ritonavir, og med eller efter et måltid.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager Invirase.

Du må ikke amme, hvis du tager Invirase/ritonavir.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Indflydelsen af Invirase på din evne til at køre bil eller motorcykel eller cykle eller arbejde med

værktøj eller maskiner er ikke undersøgt. Der er dog rapporteret om svimmelhed, træthed og

synsnedsættelse efter anvendelse af Invirase. Du må derfor ikke køre bil eller motorcykel eller cykle

eller arbejde med værktøj eller maskiner, hvis du oplever disse symptomer.

Invirase indeholder lactose

Hver filmovertrukken tablet indeholder lactose (monohydrat) 38,5 mg. Hvis du har fået at vide af din

læge at du ikke kan tåle visse sukkerarter, skal du kontakte lægen før du begynder at tage dette

lægemiddel.

3.

Sådan skal du tage Invirase

Tag altid Invirase/ritonavir nøjagtig efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på

apoteket. Invirase leveres som en 500 mg filmovertrukken tablet. Din læge vil ordinere Invirase i

kombination med ritonavir (Norvir) og andre lægemidler mod hiv.

Sådan skal du tage

Tag Invirase samtidig med dine ritonavir (Norvir) kapsler

Tag dine Invirase filmovertrukne tabletter i forbindelse med et måltid

Synk tabletterne hele med vand.

Så meget skal du tage

Den sædvanlige dosis er

Tag to 500 mg Invirase filmovertrukne tabletter to gange daglig

Tag én 100 mg ritonavir (Norvir) kapsel to gange daglig

Hvis det er første gang du får lægemidler mod hiv eller det er første gang du skal tage ritonavir

(Norvir)

Du skal tage en lavere dosis af Invirase i den første uge.

Uge 1:

Tag én 500 mg filmovertrukken Invirase tablet to gange daglig

Tag én 100 mg ritonavir (Norvir) kapsel to gange daglig

Uge 2 og frem:

Fortsæt med standarddosis.

Hvis du har taget for meget Invirase

Hvis du har indtaget flere tabletter Invirase/ritonavir end foreskrevet, skal du kontakte din læge eller

apoteket.

Hvis du har glemt at tage Invirase

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte enkeltdosis. Hvis du glemmer at

indtage en dosis skal du indtage dosis sammen med føde så snart du kommer i tanke om det. Derefter

fortsætter du som foreskrevet. Du må ikke selv ændre på den foreskrevne dosering.

Hvis du holder op med at tage Invirase

Du skal fortsætte med at tage medicinen indtil din læge beslutter at du skal ophøre dermed. Spørg

lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Under hiv-behandling kan der forekomme vægtstigning samt forhøjede niveauer af lipider og glukose

i blodet. Dette er til dels forbundet med forbedret helbredstilstand og med livsstil, og for lipidernes

vedkommende sommetider med selve hiv-medicinen. Lægen vil holde øje med disse ændringer.

Når man behandler hiv-infektion er det ikke altid muligt at skelne imellem uønskede virkninger

forårsaget af Invirase, eller forårsaget af anden medicin du indtager samtidig, eller af infektionens

komplikationer. Af disse grunde er det vigtigt at du fortæller din læge om enhver ændring i din

tilstand.

De hyppigst

(hos flere end 10 ud af 100 patienter)

rapporterede bivirkninger af saquinavir taget

sammen med ritonavir vedrører mave-tarmkanalen såsom utilpashed, diarré, træthed, opkastning,

prutten og mavesmerter som de mest almindelige. Ændringer i laboratorieværdier (f.eks. blod- og

urinundersøgelser) er også meget almindeligt rapporteret.

Andre rapporterede bivirkninger

(hos flere end 1 af 100, men færre end 1 ud af 10 patienter),

som kan

optræde er: Udslæt, kløen, eksem og tør hud, hårtab, mundtørhed, hovedpine, perifer neuropati (en

forstyrrelse af nerverne i hænder og fødder i form af følelsesløshed, prikkende og stikkende

fornemmelser og jagende eller brændende smerter), slaphed, svimmelhed, libidoproblemer,

smagsforstyrrelser, sår i munden, tørre læber, mavebesvær, fordøjelsesbesvær, vægttab, forstoppelse,

øget appetit, muskelkramper og åndenød.

Andre mindre hyppigt rapporterede bivirkninger (

hos flere end 1 ud af 1000, men færre end 1 ud af

100 patienter

) er: Nedsat appetit, synsforstyrrelser, leverbetændelse, kramper, allergiske reaktioner,

blistre, søvnighed, abnorm nyrefunktion, betændelse i bugspytskirtlen, gulfarvning af huden og det

hvide i øjnene pga. leverproblemer samt Stevens-Johnsons syndrom (en alvorlig sygdom med blistre

på huden, øjnene, i munden og på kønsdelene).

Hos nogle patienter med hæmofili A og B er der meddelt tilfælde om øget blødningstendens under

denne behandling eller behandling med en anden proteasehæmmer. Skulle dette ske for dig, bør du

øjeblikkelig kontakte din læge.

Der er rapporteret smerter eller ømhed i musklerne samt muskelsvækkelse, især efter antiretroviral

kombinationsbehandling med proteasehæmmere og nukleosidanaloger. Muskellidelserne har i sjældne

tilfælde været alvorlige (rabdomyolyse).

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsenvia det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar Invirase utilgængeligt for børn.

Brug ikke Invirase efter den udløbsdato, der står på pakningen efter Exp. Udløbsdatoen er den sidste

dag i den nævnte måned.

Opbevares i den originale yderpakning.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet eller toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Invirase indeholder:

Aktivt stof: saquinavir. En Invirase filmovertrukken tablet indeholder 500 mg saquinavir som

saquinavirmesilat.

Øvrige indholdsstoffer (hjælpestoffer): mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium,

povidon, lactose (monohydrat) 38,5 mg, magnesiumstearat, hypromellose, titandioxid (E171),

talcum, glyceroltriacetat, gul jernoxid (E172) og rød jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Invirase 500 mg filmovertrukne tabletter er lyse orange til grå- eller brunligt orange ovale tabletter

mærket med “SQV 500” på den ene side og “ROCHE” på den anden side. En plastikflaske (HDPE)

indeholder 120 filmovertrukne tabletter.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Fremstiller

Roche Pharma AG,

Emil-Barell-Strasse 1,

79639 Grenzach-Wyhlen,

Tyskland.

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva

UAB ”Roche Lietuva”

Tel: +370 5 2546799

България

Рош България ЕООД

Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika

Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft.

Tel: +36 - 23 446 800

Danmark

Roche a/s

Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta

(See Ireland)

Deutschland

Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland

Roche Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich

Roche Austria GmbH

Tel: +43 (0) 1 27739

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska

Roche Polska Sp.z o.o.

Tel: +48 - 22 345 18 88

France

Roche

Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda

Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska

Roche d.o.o.

Tel: + 385 1 47 22 333

România

Roche România S.R.L.

Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche a/s

c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o.

Tel: +421 - 2 52638201

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland

Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.

Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige

Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 – 6 7039831

United Kingdom

Roche Products Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om Invirase på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu/

Denne indlægsseddel findes på alle EU-/EØS-sprog på det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside.

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

INVIRASE 500 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En Invirase filmovertrukken tablet indeholder 500 mg saquinavir som saquinavirmesilat.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Vandfrit lactose: 38,5 mg.

Hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Lyseorange til grålig- eller brunligorange filmovertrukne, ovale, cylindriske, bikonvekse tabletter

mærket ” SQV 500” på den ene side og ”ROCHE” på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Invirase er indiceret til behandling af hiv-1-inficerede voksne patienter. Invirase må kun gives i

kombination med ritonavir og andre antiretrovirale lægemidler (se pkt. 4.2).

4.2

Dosering og administration

Dosering

Behandling med Invirase bør påbegyndes af en læge med erfaring i behandling af hiv-infektion.

I kombination med ritonavir

Den anbefalede dosis af Invirase er 1.000 mg (2 x 500 mg filmovertrukne tabletter) 2 gange daglig

sammen med 100 mg ritonavir 2 gange daglig i kombination med andre antiretrovirale stoffer. For

behandlingsnaive patienter, som skal påbegynde behandling med Invirase/ritonavir, er den anbefalede

startdosis af Invirase 500 mg (1 x 500 mg filmovertrukken tablet) 2 gange daglig med 100 mg

ritonavir 2 gange daglig i kombination med andre antiretrovirale stoffer i de første 7 dage af

behandlingen. Efter 7 dage er den anbefalede dosis af Invirase 1.000 mg 2 gange daglig med 100 mg

ritonavir 2 gange daglig i kombination med andre antiretrovirale stoffer. Patienter, som uden

udvaskningsperiode skifter umiddelbart fra behandling med en anden proteasehæmmer sammen med

ritonavir eller skifter fra et behandlingsregime baseret på non-nukleosid revers

transskriptasehæmmere, bortset fra rilpivirin (se pkt. 4.5), bør dog påbegynde og fortsætte med

Invirase ved standarddosering på 1.000 mg 2 gange daglig sammen med 100 mg ritonavir 2 gange

daglig.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion. Der bør

udvises forsigtighed hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos hiv-inficerede patienter med let nedsat leverfunktion. Baseret på

begrænsede data synes dosisjustering ikke at være påkrævet hos patienter med moderat nedsat

leverfunktion. Tæt monitorering af sikkerhed (herunder tegn på hjertearytmi) og virologisk respons

anbefales på grund af øget variabilitet i eksponeringen hos denne population. Invirase/ritonavir er

kontraindiceret til patienter med dekompenseret nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pædiatrisk population

Sikkerheden og virkningen af ritonavirboostet saquinavir hos hiv-inficerede børn under 2 år er ikke

klarlagt. Det har ikke været muligt at fastsætte dosisanbefalinger for pædiatriske patienter ≥ 2 år, som

både er vist at være effektive, og som er under de fastsatte grænser for, hvornår forlængelse af QT- og

PR-intervallet er uden betydning.

Voksne over 60 år

Erfaring med Invirase til behandling af voksne over 60 år er begrænset.

Administration

De filmovertrukne Inviraset-tabletter skal synkes hele og tages samtidig med ritonavir og sammen

med eller efter fødeindtagelse (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Invirase er kontraindiceret hos patienter med:

overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1

dekompenseret leversygdom (se pkt. 4.4)

medfødt eller dokumenteret erhvervet QT-forlængelse

elektrolytforstyrrelser, især ukorrigeret hypokaliæmi

klinisk relevant bradykardi

klinisk relevant hjerteinsufficiens med nedsat ejektionsfraktion fra venstre ventrikel

symptomatiske arytmier i anamnesen

samtidig behandling med et af følgende lægemidler, som kan interferere og resultere i

potentielt livstruende bivirkninger (se pkt. 4.4, 4.5 og 4.8):

-

lægemidler, som forlænger QT- og/eller PR-intervallet (se pkt. 4.4 og 4.5)

oralt administreret midazolam (se pkt. 4.5 om forsigtighed ved parenteralt administreret

midazolam), triazolam (risiko for forlænget eller øget sedation, respirationsdepression)

simvastatin, lovastatin (øget risiko for myopati herunder rabdomyolyse)

sekale alkaloider (f.eks. ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og methylergonovin)

(risiko for akut sekale-toksicitet)

rifampicin (risiko for alvorlig hepatocellulær toksicitet) (se pkt. 4.4, 4.5 og 4.8).

quetiapin (risiko for koma, se pkt. 4.5)

lurasidon (risiko for alvorlige og/eller livstruende reaktioner, se pkt. 4.5)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Overvejelser i forbindelse med initiering af Invirasebehandling:

Invirase bør ikke gives som eneste

proteasehæmmer. Invirase bør kun gives i kombination med ritonavir (se pkt. 4.2 ). Det anbefales ikke

at bruge Invirase i kombination med cobicistat, da doseringsanbefalinger for denne kombination ikke

er fastslået.

Patienterne bør informeres om, at saquinavir ikke kurerer hiv-infektion og at de fortsat kan pådrage sig

sygdomme, som kan forekomme i forbindelse med fremskreden hiv-infektion, inklusiv

opportunistiske infektioner. Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling er vist at

nedsætte risikoen for seksuel overførsel væsentligt, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør

træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale

retningslinjer.

Patienterne bør også rådgives om, at de kan få bivirkninger i forbindelse med samtidigt administrerede

lægemidler.

Kardiale lednings- og repolariseringsabnormiteter:

Der er observeret dosisafhængige forlængelser af QT- og PR-intervaller hos raske frivillige, som fik

ritonavirboostet Invirase (se pkt. 5.1).

Samtidig anvendelse af ritonavirboostet Invirase og andre

lægemidler, som forlænger QT- og/eller PR-intervallet, er derfor kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Da QT- og PR-forlængelsen øges med stigende koncentrationer af saquinavir, bør den anbefalede

dosis af ritonavirboostet Invirase ikke overskrides. Ritonavirboostet Invirase i en dosis på 2000 mg 1

gang daglig med 100 mg ritonavir 1 gang daglig er ikke blevet undersøgt med henblik på risikoen for

QT-forlængelse og anbefales ikke. Der bør udvises forsigtighed ved anvendelse af andre lægemidler,

som er kendt for at øge plasmakoncentrationen af ritonavirboostet Invirase.

Kvinder og ældre patienter kan være mere følsomme for lægemiddelrelaterede virkninger på QT-

og/eller PR-intervallet.

Klinisk håndtering

Det bør overvejes at udføre

baseline

- og opfølgnings-elektrokardiogram efter initiering af behandling,

f.eks. hos patienter, som samtidigt er i behandling med lægemidler kendt for at øge eksponeringen af

saquinavir (se pkt. 4.5). Hvis der forekommer tegn eller symptomer, som tyder på hjertearytmier, bør

ekg-monitorering udføres løbende. Ritonavirboostet Invirase bør seponeres, hvis der påvises arytmier,

eller hvis der forekommer forlængelse i QT- eller PR-intervallet.

Patienter, som starter behandling med ritonavirboostet Invirase:

Før opstart af behandling skal der tages et ekg på alle patienter: Patienter med et QT-

interval > 450 ms bør ikke behandles med ritonavirboostet Invirase.For patienter med

et QT-interval < 450 ms anbefales det at tage et opfølgende ekg, når behandlingen er

påbegyndt.

For behandlingsnaive patienter med et

baseline

-QT-interval < 450 ms, der påbegynder

behandling med Invirase/ritonavir 500 mg/100 mg 2 gange daglig i de første 7 dage,

efterfulgt af Invirase/ritonavir 1.000 mg/100 mg 2 gange daglig, anbefales det at tage

et opfølgende ekg efter ca. 10 dages behandling.

Patienter, der efterfølgende viser forlængelse af QT- intervallet til > 480 ms eller en

forlængelse i forhold til før behandling på > 20 ms, skal stoppe behandlingen med

ritonavirboostet Invirase.

Patienter, som er stabile i behandling med ritonavirboostet Invirase, og samtidigt behøver

behandling med lægemidler, som potentielt øger eksponeringen af saquinavir, eller patienter,

der får medicin, som potentielt øger eksponeringen af saquinavir, og samtidig behøver

behandling med ritonavir-boostet Invirase, hvor ingen alternativ behandling er tilgængelig, og

fordelene opvejer risiciene:

Et ekg skal tages før start af samtidig behandling: Patienter med et QT- interval >

450 ms bør ikke starte den samtidige behandling (se pkt. 4.5)

For patienter med

baseline

QT-interval < 450 ms bør der tages et opfølgende ekg

under behandlingen. For patienter, der efterfølgende viser forlængelse af QT-

intervallet til > 480 ms eller en forlængelse på >20 ms efter start af samtidig

behandling, må lægen efter bedste kliniske dømmekraft afgøre, om enten

behandlingen med ritonavirboostet Invirase eller det andet lægemiddel skal ophøre

eller om begge skal ophøre.

Vigtig patientinformation:

Den ordinerende læge skal sikre sig, at patienten er fuldt informeret om følgende information omkring

kardiale lednings- og repolariseringsabnormiteter:

Patienter, som begynder behandling med ritonavirboostet Invirase, skal advares om

den arytmogene risiko forbundet med QT- og PR-forlængelse og skal informeres om

at rapportere ethvert tegn eller symptom på mistænkt hjertearytmi (f.eks. palpitationer,

synkope, præsynkope) til deres læge.

Lægen skal forhøre sig om ethvert tilfælde af pludselig død i en ung alder i

familieanemnesen, da dette kan være tegn på medfødt QT-forlængelse.

Patienterne skal informeres om vigtigheden af ikke at overskride den anbefalede

dosering.

Enhver patient (eller patientens plejer) skal mindes om at læse indlægssedlen, som

findes i pakken med Invirase.

Leversygdom:

Sikkerheden og effekten af saquinavir/ritonavir er ikke blevet undersøgt hos patienter

med betydende, underliggende leversygdom. Derfor bør saquinavir/ritonavir anvendes med

forsigtighed til denne gruppe af patienter. Invirase/ritonavir er kontraindiceret til patienter med

dekompenseret leversygdom (se pkt. 4.3). Patienter med kronisk hepatitis B eller C, og som bliver

behandlet med antiretroviral kombinationsterapi, har en øget risiko for alvorlige og potentielt fatale

leverskader. Ved samtidig behandling med antiretroviral behandling for hepatitis B eller C, henvises

også til produktresuméerne for disse produkter.

Patienter med allerede kendt leverdysfunktion, inklusiv kronisk aktiv hepatitis har en øget risiko for

leverfunktionsabnormaliteter ved antiretroviral kombinationsterapi og bør monitoreres i henhold til

standard praksis. Hvis det kan påvises at leversygdommen forværres, bør afbrydelse eller stop af

behandlingen overvejes.

Baseret på begrænset data er dosisjustering ikke nødvendig hos hiv-inficerede patienter med moderat

nedsat leverfunktionen. Tæt monitorering af sikkerhed (herunder tegn på hjertearytmi) og virologisk

respons anbefales på grund af øget variabilitet i eksponeringen hos denne population (se pkt. 4.2 og

5.2). Der er rapporteret om forværring af kronisk leverdysfunktion herunder portal hypertension hos

patienter med underliggende hepatitis B eller C, cirrose og andre underliggende leverabnormaliteter.

Nedsat nyrefunktion:

Renal clearance er kun en mindre udskillelsesvej. Den primær metabolisme og

udskillelse af saquinavir finder sted i leveren. Derfor er initial dosisjustering ikke nødvendig hos

patienter med nedsat nyrefunktion. Der findes imidlertid ingen data fra patienter med svært nedsat

nyrefunktion. Derfor bør der udvises forsigtighed når saquinavir/ritonavir anvendes til denne

patientpopulation.

Patienter med kronisk diarré eller malabsorption:

Der findes ingen henholdsvis kun begrænset

information om sikkerhed og effekt hos patienter med kronisk diarré eller malabsorption, der

behandles med boostet saquinavir henholdsvis ikke-boostet saquinavir. Det vides ikke om behandling

af patienter med disse tilstande vil medføre subterapeutiske saquinavirkoncentrationer.

Pædiatrisk population:

Sikkerheden og virknignen af ritonavirboostet saquinavir hos hiv-inficerede

børn under 2 år er ikke klarlagt. Det har ikke været muligt at fastsætte dosisanbefalinger for

pædiatriske patienter ≥ 2 år, som både er vist at være effektive og som er under de fastsatte grænser

for, hvornår forlængelse af QT- og PR-intervallet er uden betydning. Derfor anbefales brug hos denne

population ikke.

Voksne over 60 år:

Erfaring med Invirase hos voksne over 60 år er begrænset. Ældre patienter kan

være mere følsomme for lægemiddelinducerede påvirkninger af QT- og/eller PR-intervallet.

Laktoseintolerans:

Invirase 500 mg filmovertrukne tabletter indeholder lactose og bør ikke anvendes

til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp Lactase

deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

Patienter med hæmofili:

Hos patienter med hæmofili A og B har der været flere meddelelser om

spontan eller øget blødningstendens med spontane hudblødninger og ledblødninger under behandling

med proteasehæmmere. Hos nogle patienter blev der givet yderligere faktor VIII. I flere end halvdelen

af de meddelte tilfælde fortsattes behandlingen med proteasehæmmere eller behandlingen blev

genoptaget, hvis behandlingen var seponeret. Det er ikke klart dokumenteret, at der er en kausal

sammenhæng mellem behandling med proteasehæmmere og de ovenfor beskrevne episoder. Patienter

med hæmofili bør derfor gøres opmærksom på muligheden for øget blødningstendens.

Vægt og metaboliske parameter:

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan

forekomme under antiretroviral behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med

sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt,

mens der ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med

hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines

for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk indiceret.

Osteonekrose:

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden hiv-

sygdom og/eller hos patienter som befinder sig i langvarig kombinationsbehandling med

antiretrovirale lægemidler (CART). Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (omfattende

anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunosuppression, højere Body Mass Index

(BMI)). Patienter, der oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær bør rådes til

at søge læge.

Immunreaktiveringssyndrom:

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved

påbegyndelse af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på

asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske

tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få

uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis,

generaliserede og/eller fokale mycobakterielle infektioner og

pneumocystis carinii

pneumoni. Alle

inflammatoriske symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov.

Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom og autoimmun hepatitis) er også rapporteret at

forekomme i forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være

mange måneder efter initiering af behandling.

Interaktioner med CYP3A4:

Saquinavir kan interagere og ændre farmakokinetikken af andre

lægemidler, der er substrater for CYP3A4 og/eller P-gp, og der skal udvises forsigtighed ved samtidig

anvendelse. Omvendt kan andre lægemidler, der inducerer CYP3A4, reducere plasma koncentrationen

af saquinavir og monitorering af plasmaniveauer af saquinavir kan være indiceret. Se pkt. 4.5, tabel 1

for de lægemidler, der er kendt for, og/eller som har potentiale for, at interagere med saquinavir, , samt

specifikke anbefalinger.

Interaktion med ritonavir:

De anbefalede doser af Invirase og ritonavir er 1.000/100 mg 2 gange

daglig. Det er vist, at højere ritonavirdoser ledsages af flere bivirkninger. Samtidig administration af

saquinavir og ritonavir har medført svære bivirkninger, hovedsagelig diabetisk ketoacidose og

leverpåvirkninger, især hos patienter med præeksisterende leverlidelse.

Interaktion med tipranavir:

Samtidig anvendelse af boostet saquinavir og boostet tipranavir, begge i

kombination med lavdosis ritonavir i et således dobbeltboostet regime, resulterer i et betydeligt fald i

saquinavirplasmakoncentrationen (se pkt. 4.5). Derfor anbefales det ikke at anvende en kombination af

saquinavir og tipranavir begge boostet med lavdosis ritonavir.

Interaktion med HMG-CoA-reduktasehæmmere:

Der skal udvises forsigtighed hvis

Invirase/ritonavir anvendes samtidig med atorvastatin, som i mindre udstrækning metaboliseres af

CYP3A4, og det bør overvejes at reducere dosis af atorvastatin. Hvis behandling med HMG-CoA-

reduktasehæmmere er indiceret, anbefales pravastatin eller fluvastatin under nøje observation (se pkt.

4.5).

Orale kontraceptiva:

Da koncentrationen af ethinylestradiol kan falde hvis det administreres sammen

med Invirase/ritonavir, bør der anvendes andre eller ekstra præventionsmidler hvis der samtidigt gives

østrogenbaserede orale kontraceptiva (se pkt. 4.5).

Glukokortikoider:

Samtidig brug af boostet saquinavir og fluticason eller andre glukokortikoider, som

metaboliseres af CYP3A4, anbefales ikke, med mindre de potentielle fordele ved behandlingen

opvejer risikoen for systemiske bivirkninger forårsaget af kortikosteroider, herunder Cushings

syndrom og binyrebarksuppression (se pkt. 4.5).

Interaktion med efavirenz:

Det har vist sig, at kombinationen af saquinavir og ritonavir med efavirenz

er forbundet med en øget risiko for levertoksicitet. Leverfunktionen bør overvåges, når saquinavir og

ritonavir administreres sammen med efavirenz. Der er ikke set klinisk betydende ændringer i hverken

saquinavir- eller efavirenz-koncentrationerne i studier med raske frivillige eller hiv-inficerede

patienter (se pkt. 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

De fleste lægemiddelinteraktionsstudier med saquinavir er udført med ikke-boostet Invirase eller ikke-

boostet saquinavir bløde kapsler. Et begrænset antal studier er udført med ritonavirboostet Invirase

eller ritonavirboostet saquinavir bløde kapsler.

Observationerne fra lægemiddelinteraktionsstudierne med ikke-boostet saquinavir er ikke

repræsentative for de virkninger som ses med saquinavir/ritonavir-behandling. Desuden er de

resultater som ses med saquinavir bløde kapsler ikke prædiktive for størrelsesordenen af disse

interaktioner med Invirase/ritonavir.

Saquinavirs metabolisme medieres af cytokrom P450, med det specifikke isoenzym, CYP3A4, som

ansvarlig for 90 % af den hepatiske metabolisme. Derudover er det i

in vitro

studier vist at saquinavir

er et substrat og en inhibitor for P-glycoprotein (P-gp). Derfor kan lægemidler, som enten benytter den

samme metaboliseringsvej eller som modificerer aktiviteten af CYP3A4 og/eller af P-gp (se

”Andre

potentielle interaktioner

”), måske modificere saquinavirs farmakokinetik. På tilsvarende måde kan

saquinavir måske også modificere farmakokinetikken af andre lægemidler som er substrater for

CYP3A4 eller P-gp.

Ritonavir kan påvirke farmakokinetikken af andre lægemidler fordi det er en potent hæmmer af

CYP3A4 og P-pg. Hvis saquinavir derfor gives sammen med ritonavir, skal de potentielle virkninger

af ritonavir på andre lægemidler tages i betragtning (se produktresumeet for Norvir).

Baseret på forekomsten af dosisafhængig forlængelse af QT- og PR-intervallet hos raske frivillige,

som får Invirase/ritonavir (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1), kan der forekomme additive virkninger på

forlængelse af QT- og PR-intervallet. Derfor er samtidig anvendelse af ritonavirboostet Invirase og

andre lægemidler, som forlænger QT- og/eller PR-intervallet, kontraindiceret. Kombination af

Invirase/ritonavir med lægemidler kendt for at øge eksponeringen af saquinavir anbefales ikke og bør

undgås, hvis der findes alternative behandlingsmuligheder. Hvis samtidig brug anses for at være

nødvendig, fordi den potentielle fordel for patienten opvejer risikoen,er særlig forsigtighed påkrævet

(se pkt. 4.4, for information om de enkelte lægemidler, se tabel 1).

Tabel 1: Interaktioner og dosisanbefalinger med andre lægemidler

Lægemidler opdelt efter

terapeutisk område

(dosering af Invirase

anvendt i studie)

Interaktion

Anbefalinger vedrørende

co-administration

Antiretrovirale stoffer

Nukleosid reverse transkriptasehæmmere (NRTIs)

- Zalcitabin og/eller

zidovudin

- Der er ikke udført farmakokinetiske

interaktionsstudier.

- Brug af ikke-boostet saquinavir med

zalcitabin og/eller zidovudin er blevet

undersøgt hos voksne. Absorption,

fordeling og elimination af hvert af

disse lægemidler er uændret når de

bruges samtidig.

- Interaktion med zalcitabin er

usandsynlig, da dette lægemiddel har

andre metaboliserings- og

udskillelsesveje. Når zidovudin (200 mg

hver 8. time) blev kombineret med

ritonavir (300 mg hver 6. time), blev der

rapporteret om et 25 % fald i zidovudins

AUC. Ritonavirs farmakokinetik blev

ikke påvirket.

- Dosisjustering ikke

nødvendig.

Didanosin

400 mg enkeltdosis

(saquinavir/ritonavir

1.600/100 mg 1 gang

daglig)

Saquinavir AUC

30 %

Saquinavir C

25 %

Saquinavir C

Dosisjustering ikke

nødvendig.

Tenofovirdisoproxil

fumarat 300 mg 1 gang

daglig

(saquinavir/ritonavir

1.000/100 mg 2 gange

daglig)

Saquinavir AUC

Saquinavir C

Saquinavir C

Dosisjustering ikke

nødvendig.

Non-nukleosid reverse transkriptasehæmmere (NNRTIs)

Delavirdin

(saquinavir/ritonavir)

- Interaktion med Invirase/ritonavir er

ikke undersøgt.

Delavirdin

(ikke-boostet

saquinavir)

Saquinavir AUC ↑ 348 %.

For anvendelsen af denne kombination

er der begrænsede sikkerhedsdata og

ingen effektdata tilgængelige. I et lille,

præliminært studie forekom der

stigninger i hepatocellulært enzym hos

13 % af patienterne i de første mange

uger af kombinationsbehandlingen med

delavirdin og saquinavir (6 % grad 3

eller 4).

- Hepatocellulære ændringer

skal kontrolleres hyppigt

hvis denne kombination

anvendes.

Lægemidler opdelt efter

terapeutisk område

(dosering af Invirase

anvendt i studie)

Interaktion

Anbefalinger vedrørende

co-administration

Efavirenz 600 mg 1 gang

daglig

(saquinavir/ritonavir

1.600/200 mg 1 gang

daglig

eller

saquinavir/ritonavir

1.000/100 mg 2 gange

daglig

eller

saquinavir/ritonavir

1.200/100 mg 1 gang

daglig)

Saquinavir

Efavirenz

Dosisjustering ikke

nødvendig. Leverfunktionen

skal monitoreres (se pkt.

4.4).

Rilpivirin

Direkte skift fra en

rilpivirin-holdig behandling

til Invirase/ritonavir, ligesom

samtidig behandling med

disser stoffer er

kontraindiceret på grund af

risikoen for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3 og

4.4).

Nevirapin

(saquinavir/ritonavir)

Interaktion med Invirase/ritonavir er

ikke undersøgt.

Nevirapin

(ikke-boostet

saquinavir)

Saquinavir AUC

24 %

Nevirapin AUC

- Dosisjustering ikke

nødvendig.

Hiv-proteasehæmmere (PI´er)

Atazanavir 300 mg 1

gang daglig

(saquinavir/ritonavir

1.600/100 mg 1 gang

daglig)

Saquinavir AUC ↑ 60 %

Saquinavir C

↑ 42 %

Ritonavir AUC ↑ 41 %

Ritonavir C

↑ 34 %

Atazanavir

Der er ingen tilgængelige kliniske data

med kombinationen af saquinavir/ritonavir

1.000/100 mg 2 gange daglig og

atazanavir.

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund

af risikoen for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3 og

4.4).

Fosamprenavir

700 mg 2 gange daglig

(saquinavir/ritonavir

1.000/100 mg 2 gange

daglig)

Saquinavir AUC

15 %

Saquinavir C

Saquinavir C

24 % (forblev over den

terapeutiske tærskel for effektiv

behandling)

Dosisjustering ikke

nødvendig for

Invirase/ritonavir.

Indinavir

(saquinavir/ritonavir)

Administration af lav dosis ritonavir

øger koncentrationen af indinavir.

Øgede koncentrationer af

indinavir kan resultere i

nephrolithiasis.

Indinavir 800 mg 3

gange daglig

(saquinavir 600-

1.200 mg enkeltdosis)

Saquinavir AUC ↑ 4,6-7,2 gange

Indinavir

Der foreligger ingen sikkerheds- og

effektdata om anvendelsen af denne

kombination. Hensigtsmæssige doser

af kombinationen er ikke fastsat.

Lægemidler opdelt efter

terapeutisk område

(dosering af Invirase

anvendt i studie)

Interaktion

Anbefalinger vedrørende

co-administration

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg 2 gange

daglig

(saquinavir 1.000 mg 2

gange daglig i

kombination med 2 eller

3 NRTIs)

Saquinavir

Ritonavir

(effekten som booster var

uændret).

Lopinavir

(baseret på historisk

sammenligning med ikke-boostet

lopinavir)

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund

af risikoen for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3 og

4.4).

Nelfinavir 1.250 mg 2

gange daglig

(saquinavir/ritonavir

1.000/100 mg 2

gange daglig)

Saquinavir AUC ↑ 13 %

(90 % konfidensinterval: 27

-74↑)

Saquinavir C

↑ 9 %

(90 % konfidensinterval: 27

-61↑)

Nelfinavir AUC

(90 % konfidensinterval: 28

-22↑)

Nelfinavir C

(90 % konfidensinterval: 23

-16↑)

Kombinationen anbefales

Ikke

Ritonavir 100 mg 2

gange daglig

(saquinavir 1.000 mg 2

gange daglig)

Saquinavir ↑

Ritonavir

Hos hiv-inficerede patienter forårsagede

Invirase eller saquinavir bløde kapsler i

kombination med ritonavir i doser på

1.000/100 mg 2 gange daglig en systemisk

belastning af saquinavir i en periode på 24

timer svarende til eller større end hvad der

opnås med saquinavir bløde kapsler

1.200 mg 3 gange daglig (se pkt. 5.2).

Dette er den godkendte

kombinationsbehandling.

Der anbefales ingen

dosisjustering.

Tipranavir/ritonavir

(saquinavir/ritonavir)

Saquinavir C

78 %

Dobbeltboostet kombinationsbehandling

med proteasehæmmer hos

multibehandlede hiv-positive voksne.

Administration af tripranavir

+ lavdosis

ritonavir, samtidig med

saquinavir/ritonavir

anbefales ikke. Hvis

denne kombination anses

for nødvendig, opfordres der

kraftigt til, at

saquinavir-

plasmakoncentrationen

monitoreres (se pkt. 4.4).

Hiv-fusionshæmmer

Enfuvirtid

(saquinavir/ritonavir

1.000/100 mg 2 gange

daglig)

Saquinavir

Enfuvirtid

Der er ikke set klinisk signifikant

interaktion.

Dosisjustering ikke

nødvendig

Hiv-CCR5-antagonist

Maraviroc 100 mg 2

gange daglig

(saquinavir/ritonavir

1.000/100 mg 2 gange

daglig)

Maraviroc AUC

↑ 8,77

Maraviroc C

↑ 3,78

Saquinavir/ritonavir-koncentrationer er

ikke målt. Der forventes ingen påvirkning.

Dosisjustering ikke

nødvendig for

saquinavir/ritonavir.

Maravirocdosis bør

nedsættes til 150 mg 2 gange

daglig under monitorering.

Lægemidler opdelt efter

terapeutisk område

(dosering af Invirase

anvendt i studie)

Interaktion

Anbefalinger vedrørende

co-administration

Lægemidler indeholdende cobicistat

Cobicistat

Interaktion med Invirase/ritonavir er ikke

undersøgt. Cobicistat er ikke anbefalet i

kombination med behandlinger

indeholdende ritonavir på grund af

lignende virkninger af cobicistat og

ritonavir på CYP3A.

Det er ikke anbefalet at

administrere

Invirase/ritonavir sammen

med produkter indeholdende

cobicistat (se pkt. 4.4).

Andre lægemidler

Alfa-1-receptorantagonister

Alfuzosin

Samtidig brug af alfuzosin og

saquinavir/ritonavir forventes at øge

plasmakoncentrationen af alfuzosin.

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund

af potentiel stigning i

koncentrationen af alfuzosin,

hvilket kan føre til

hypotension og potentielt

livstruende hjertearytmi.

Antiarytmika

Bepridil

Lidocain (systemisk)

Kinidin

Hydrokinidin

(saquinavir/ritonavir)

Koncentrationen af bepridil, systemisk

lidocain kinidin eller hydrokinidin kan

være øget ved co-administration med

Invirase/ritonavir.

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund

af risikoen for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3 og

4.4).

Amiodaron

flecainid

propafenon

(saquinavir/ritonavir)

Koncentrationer af amiodaron, flecainid

eller propafenon kan være øget ved co-

administration med Invirase/ritonavir.

Kontraindiceret i

kombination med

saquinavir/ritonavir på grund

af den livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3).

Dofetilid

(saquinavir/ritonavir)

Selvom der ikke er udført specifikke

studier, kan samtidig administration af

Invirase/ritonavir og lægemidler, som

hovedsageligt metaboliseres af CYP3A4,

muligvis medføre stigning i

plasmakoncentrationen af disse

lægemidler.

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund

af risikoen for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3 og

4.4).

Ibutilid

Sotalol

(saquinavir/ritonavir)

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund

af risikoen for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3 og

4.4).

Antikoagulantia

Warfarin

(saquinavir/ritonavir)

Warfinkoncentrationen kan blive påvirket

ved administration sammen med

Invirase/ritonavir.

Der anbefales monitorering af

INR (international

normaliseret ratio).

Lægemidler opdelt efter

terapeutisk område

(dosering af Invirase

anvendt i studie)

Interaktion

Anbefalinger vedrørende

co-administration

Antikonvulsiva

Carbamazepin

Phenobarbital

Phenytoin

(saquinavir/ritonavir)

Interaktion med Invirase/ritonavir er

ikke undersøgt. Disse lægemidler

inducerer CYP3A4 og kan derfor

nedsætte koncentrationen af

saquinavir.

Forsigtighed ved brug.

Monitorering af saquinavir

plasmakoncentrationen

anbefales (se pkt. 4.4).

Antidepressiva

Tricykliske

antidepressiva

(f.eks. amitriptylin,

imipramin, clomipramin)

(saquinavir/ritonavir)

Invirase/ritonavir kan øge koncentrationen

af tricykliske antidepressiva.

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund

af risikoen for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3 og

4.4).

Maprotilin

Maprotelins metabolisme synes at

involvere CYP2D6 og CYP1A2.

Associeret med en forlængelse af QTc

intervallet.

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund

af risiko for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3 og

4.4).

Nefazodon

(saquinavir/ritonavir)

Interaktion med saquinavir/ritonavir er

ikke undersøgt.

- Nefazodon hæmmer CYP3A4.

Koncentrationen af saquinavir kan

øges.

Kombinationen kan ikke

anbefales. Forsigtighed ved

kombination på grund af

risiko for hjertearytmi. Det

anbefales at monitorere for

saquinavir-toksicitet (se pkt.

4.4).

Trazodon

(saquinavir/ritonavir)

Plasmakoncentrationen af trazodon kan

stige.

Bivirkninger som kvalme, svimmelhed,

hypotension og besvimelse er observeret

efter co-administration af trazodon og

ritonavir.

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund

af risikoen for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3 og

4.4).

Midler mod urinsyregigt

Colchicin

Samtidig brug af colchicin og

saquinavir/ritonavir forventes at øge

plasmakoncentrationen af colchicin på

grund af proteasehæmmerens hæmning af

P-gp og/eller CYP3A4.

Det anbefales ikke at

anvende colchicin samtidig

med saquinavir/ritonavir på

grund af mulig colchicin-

relateret toksicitet

(neuromuskulære

bivirkninger, herunder

rabdomyolyse), især ikke

ved nedsat nyre- eller

leverfunktion (se pkt. 4.4)

Antihistaminer

Terfenadin

Astemizol

(saquinavir/ritonavir)

Terfenadin AUC ↑, ledsaget af en

forlængelse af QTc-intervaller.

En tilsvarende interaktion er sandsynlig

for astemizol.

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund

af risiko for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3 og

4.4).

Lægemidler opdelt efter

terapeutisk område

(dosering af Invirase

anvendt i studie)

Interaktion

Anbefalinger vedrørende

co-administration

Mizolastin

(saquinavir/ritonavir)

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund

af risikoen for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3 og

4.4).

Anti-infektiva

- Clarithromycin

(saquinavir/ritonavir)

- Interaktion med Invirase/ritonavir er

ikke undersøgt.

- Clarithromycin er et CYP3A4-substrat

og er associeret med QT-forlængelse.

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund

af risiko for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3 og

4.4).

- Clarithromycin

500 mg 2 gange daglig

(ikke-

boostet saquinavir

1.200 mg 3 gange

daglig)

- Saquinavir AUC ↑ 177 %

Saquinavir C

↑ 187 %

Clarithromycin AUC ↑ 40 %

Clarithromycin C

↑ 40 %.

- Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund

af risikoen for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3 og

4.4).

- Erythromycin

(saquinavir/ritonavir)

Interaktion med Invirase/ritonavir er

ikke undersøgt.

- Erythromycin er et CYP3A4-substrat og

er associeret med QT-forlængelse.

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund

af risikoen for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3

og4.4).

- Erythromycin

250 mg 4 gange daglig

(ikke-boostet saquinavir

1.200 mg

3 gange daglig)

Saquinavir AUC ↑ 99 %

Saquinavir C

↑ 106 %

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund

af risiko for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3 og

4.4).

Fusidinsyre

(saquinavir/ritonavir)

Ikke undersøgt. Samtidig

administration af fusidinsyre og

Invirase/ritonavir kan medføre øget

plasmakoncentration af både

fusidinsyre og saquinavir/ritonavir.

- Streptogramin-

antibiotika

(saquinavir/ritonavir)

Interaktion med Invirase/ritonavir er

ikke undersøgt.

Streptogramin-antibiotika som f.eks.

quinupristin/dalfopristin hæmmer

CYP3A4. Koncentrationen af

saquinavir kan øges.

Forsigtighed ved

kombination på grund af

risiko for hjertearytmi. Det

anbefales at monitorere for

saquinavir-toksicitet (se pkt.

4.4).

Halofantrin

Pentadimin

Sparfloxacin

(saquinavir/ritonavir)

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på

grund af risikoen for

livstruende hjertearytmi

(se pkt. 4.3 og 4.4).

Lægemidler opdelt efter

terapeutisk område

(dosering af Invirase

anvendt i studie)

Interaktion

Anbefalinger vedrørende

co-administration

Antimykotika

Ketoconazol 200 mg 1

gang daglig

(saquinavir/ritonavir

1.000/100 mg 2 gange

daglig)

Saquinavir AUC

Saquinavir C

Ritonavir AUC

Ritonavir C

Ketoconazol AUC ↑ 168 %

(90 % konfidensinterval: 146 %-193 %)

Ketoconazol C

↑ 45 %

(90 % konfidensinterval: 32 %-59 %)

Dosisjustering er ikke

nødvendig, når

saquinavir/ritonavir

kombineres med

200 mg

ketoconazol/dag. Høje doser

af ketoconazol

(> 200 mg/dag) anbefales

ikke.

Itraconazol

(saquinavir/ritonavir)

Interaktion med Invirase/ritonavir er

ikke undersøgt.

Itraconazol er en moderat potent

hæmmer af CYP3A4. En interaktion er

mulig.

Forsigtighed ved

kombination på grund af

risiko for hjertearytmi. Det

anbefales at monitorere for

saquinavir-toksicitet (se pkt.

4.4).

Fluconazol/miconazol

(saquinavir/ritonavir)

Interaktion med Invirase/ritonavir er ikke

undersøgt. Begge lægemidler er CYP3A4

hæmmere og kan øge

plasmakoncentrationen af saquinavir.

Forsigtighed ved

kombination på grund af

risiko for hjertearytmi. Det

anbefales at monitorere for

saquinavir-toksicitet (se pkt.

4.4).

Antimykobakterielle midler

Rifampicin 600 mg 1

gang daglig

(saquinavir/ritonavir

1.000/100 mg 2 gange

daglig)

I et klinisk studie udviklede 11 ud af

17 (65 %) raske frivillige alvorlig

hepatocellulær toksicitet med stigninger i

transaminase på op til

> 20 gange den øvre normalgrænse efter

1 til 5 dages co-administration.

Rifampicin er

kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir (se

pkt. 4.3).

Lægemidler opdelt efter

terapeutisk område

(dosering af Invirase

anvendt i studie)

Interaktion

Anbefalinger vedrørende

co-administration

Rifabutin 150 mg hver 3.

(saquinavir/ritonavir

1.000/100 mg 2 gange

daglig) hos raske

frivillige

Saquinavir AUC

0-12

13 %

(90 % konfidensinterval: 31

- 9 ↑)

Saquinavir C

15 %

(90 % konfidensinterval: 32

- 7 ↑)

Ritonavir AUC

0-12

(90 % konfidensinterval: 10

- 9 ↑)

Ritonavir C

(90 % konfidensinterval: 8

- 7 ↑).

Rifabutin aktiv del*

0-72

↑ 134 %

(90 % konfidensinterval: 109 %-162 %)

Rifabutin aktiv del*

↑ 130 %

(90 % konfidensinterval: 98 %-167 %)

Rifabutin AUC

0-72

↑ 53 %

(90 % konfidensinterval: 36 %-73 %)

Rifabutin C

↑ 86 %

(90 % konfidensinterval: 57 %-119 %).

* Summen af rifabutin + 25-O-desacetyl-

rifabutin-metabolitten.

For at forebygge en mulig

udvikling af rifabutin-

resistens hos patienter med

TB/hiv-co-infektion

anbefales en rifabutindosis

på 150 mg hver anden dag

eller 3 gange om ugen, mens

dosis af saquinavir/ritonavir

er uændret (1.000/100 mg 2

gange daglig)

Det anbefales at monitorere

leverenzymniveauerne og for

neutropeni pga. en forventet

stigning i rifabutin-

eksponeringen.

Antipsykotika

Lurasidon

Koncentrationerne af lurasidon forventes

at stige på grund af saquinavir/ritonavirs

hæmning af CYP3A

Samtidig administration af

Invirase og lurasidon er

kontraindiceret, da det kan

øge lurasidon-relateret

toksicitet (se pkt. 4.3).

Quetiapin

Koncentrationerne af quetiapin forventes

at stige på grund af saquinavir/ritonavirs

hæmning af CYP3A

Samtidig administration af

Invirase og quetiapin er

kontraindiceret, da det kan

øge quetiapin-relateret

toksicitet. Øgede quetiapin-

plasmakoncentrationer kan

føre til koma (se pkt. 4.3).

Pimozid

(saquinavir/ritonavir)

Koncentrationer af pimozid kan blive øget

ved co-administration med

Invirase/ritonavir.

Primozid er substrat for CYP3A4 og er

associeret med QT-forlængelse.

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund

af risiko for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3 og

4.4).

Lægemidler opdelt efter

terapeutisk område

(dosering af Invirase

anvendt i studie)

Interaktion

Anbefalinger vedrørende

co-administration

Clozapin

Haloperidol

Chlorpromazin

Mesoridazin

Phenothiaziner

Sertindol

Sultoprid

Thioridazin

Ziprasidon

(saquinavir/ritonavir)

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund

af risiko for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3 og

4.4).

Benzodiazepiner

Midazolam 7,5 mg

enkeltdosis (oral)

(saquinavir/ritonavir

1.000/100 mg 2 gange

daglig)

Midazolam AUC ↑ 12,4 gange

Midazolam C

↑ 4,3 gange

Midazolam t

↑ fra 4,7 til 14,9 timer

Der er ingen tilgængelige data om

samtidig anvendelse af ritonavir boostet

saquinavir og intravenøs admininistration

af midazolam. Studier med andre CYP3A-

modulatorer og i.v. midazolam tyder på en

mulig forhøjelse af midazolams

plasmakoncentration på 3-4 gange.

Samtidig administration af

Invirase/ritonavir og oralt

administreret midazolam er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Der skal udvises forsigtighed

ved samtidig administration

af Invirase og parenteralt

administreret midazolam.

Samtidig administration af

Invirase og parenteralt

administreret midazolam bør

foregå på en intensivafdeling

eller et lignende sted, hvor

nøje klinisk overvågning og

passende medicinsk

behandling kan foretages i

tilfælde af

respirationsdepression

og/eller forlænget sedation.

Dosisjustering bør overvejes,

særligt hvis der

administreres mere end en

enkeltdosis af midazolam.

Alprazolam

Clorazepat

Diazepam

Flurazepam

(saquinavir/ritonavir)

Koncentrationen af disse lægemidler kan

være øget ved co-administration med

Invirase/ritonavir.

Det anbefales at monitorere

patienterne omhyggeligt med

hensyn til sedativ effekt. Det

kan blive nødvendigt at

nedsætte

benzodiazepindosis.

Triazolam

(saquinavir/ritonavir)

Koncentrationer af triazolam kan være

øget ved co-administration med

Invirase/ritonavir.

Triazolam er kontraindiceret

sammen med

saquinavir/ritonavir på grund

af risikoen for forlænget

eller øget sedation og

respirationsdepression (se

pkt. 4.3).

Lægemidler opdelt efter

terapeutisk område

(dosering af Invirase

anvendt i studie)

Interaktion

Anbefalinger vedrørende

co-administration

Calciumantagonister

Felodipin, nifedipin,

nicardipin, diltiazem,

nimodipin, verapamil,

amlodipin, nisoldipin,

isradipin

(saquinavir/ritonavir)

Koncentrationer af disse lægemidler kan

være øget ved co-administration med

Invirase/ritonavir.

Forsigtighed er påkrævet og

klinisk monitorering af

patienterne anbefales.

Kortikosteroider

Dexamethason

(saquinavir/ritonavir)

Interaktion med Invirase/ritonavir er

ikke undersøgt.

Dexamethason inducerer CYP3A4 og

kan nedsætte koncentrationer af

saquinavir.

Anvendes med forsigtighed.

Monitorering af saquinavir-

plasmakoncentrationen

anbefales (se pkt. 4.4)

Fluticasonpropionat

50 µg 4 gange daglig,

intranasal

(ritonavir 100 mg 2

gange daglig)

Fluticasonpropionat ↑

Intern kortisol

86 %

(90 % konfidensinterval 82 %-89 %)

Større påvirkning kan forventes når

fluticasonpropionat inhaleres. Hos

patienter, der fik ritonavir og inhaleret

eller intranasalt fluticasonpropionat, er der

rapporteret om systemiske bivirkninger

forårsaget af kortikosteroider, herunder

Cushings syndrom og

binyrebarksuppression, hvilket også kan

forekomme med andre kortikosteroider,

som metaboliseres via P450 3A, som

f.eks. budesonid.

Påvirkningen af ritonavirs

plasmakoncentration ved høj systemisk

fluticasonkoncentration er endnu ukendt.

Samtidig administration af

boostet saquinavir og

fluticasonpropionat og andre

kortikosteroider

metaboliseret via P450 3A

(f.eks. budesonid) anbefales

ikke, medmindre den

potentielle fordel ved

behandlingen opvejer

risikoen for systemiske

bivirkninger forårsaget af

kortikosteroider (se pkt. 4.4).

Det bør overvejes at

reducere dosis af

glukokortikoidet samtidig

med tæt monitorering af

lokale og systemiske

bivirkninger eller at skifte til

et glukokortikoid, som ikke

er substrat for CYP3A4

(f.eks. beclometason). Ved

seponering af

glukokortikoider kan det

være nødvendigt at

nedtrappe behandlingen

gradvist over en længere

periode.

Lægemidler opdelt efter

terapeutisk område

(dosering af Invirase

anvendt i studie)

Interaktion

Anbefalinger vedrørende

co-administration

Endothelin-receptor-antagonist

Bosentan

Ikke undersøgt. Samtidig brug af bosentan

og saquinavir/ritonavir kan øge

plasmakoncentrationen af bosentan og

nedsætte plasmakoncentrationen af

saquinavir/ritonavir.

Dosisjustering af bosentan

kan være nødvendig.

Patientens tolerance over for

bosentan bør overvåges, hvis

bosentan anvendes samtidig

med saquinavir/ritonavir.

Der anbefales også at

monitorere patientens hiv-

behandling.

Lægemidler der er substrater for P-glycoprotein

Digitalis glykosider

Digoxin 0,5 mg

enkeltdosis

(saquinavir/ritonavir

1.000/100 mg 2 gange

daglig)

Digoxin AUC

0-72

↑ 49 %

Digoxin C

↑ 27 %

Digoxinkoncentrationen kan ændre sig

over tid. En stor stigning i

digoxinkoncentrationen kan forventes, når

saquinavir/ritonavir administreres til

patienter, der allerede er i behandling med

digoxin.

Der skal udvises

forsigtighed, når

Invirase/ritonavir og digoxin

administreres samtidigt.

Serumkoncentrationen af

digoxin skal overvåges, og

om nødvendigt bør det

overvejes at reducere

digoxindosis.

Histamin H

2

-receptorantagonist

- Ranitidin

(saquinavir/ritonavir)

- Ranitidin

(ikke-boostet

saquinavir)

Interaktion med Invirase/ritonavir er

ikke undersøgt.

Saquinavir AUC ↑ 67 %

Stigning anses ikke for at

være klinisk relevant.

Dosisjustering af

saquinavir anbefales ikke.

HMG-CoA-reduktasehæmmere

Pravastatin

Fluvastatin

(saquinavir/ritonavir)

Interaktion er ikke undersøgt.

Metabolisering af pravastatin og

fluvastatin er ikke afhængig af CYP3A4.

Interaktion via virkning på

transportproteiner kan ikke udelukkes.

Interaktion er ukendt. Hvis

ingen alternative

behandlingsmuligheder er

tilgængelige, skal de

anvendes med omhyggelig

monitorering (se pkt. 4.4).

Simvastatin

Lovastatin

(saquinavir/ritonavir)

Simvastatin ↑↑

Lovastatin ↑↑

Plasmakoncentrationen afhænger i høj

grad af CYP3A4-metabolisme.

Forhøjede koncentrationer af

simvastatin og lovastatin er

blevet forbundet med

rabdomyolose. Disse

lægemidler er derfor

kontraindiceret til

anvendelse sammen med

Invirase/ritonavir (se pkt.

4.3).

Lægemidler opdelt efter

terapeutisk område

(dosering af Invirase

anvendt i studie)

Interaktion

Anbefalinger vedrørende

co-administration

Atorvastatin

(saquinavir/ritonavir)

Atorvastatin er mindre afhængig af

CYP3A4 for metabolisme.

Når det anvendes sammen

med Invirase/ritonavir, skal

der administreres den lavest

mulige atorvastatindosis, og

patienterne

bør kontrolleres omhyggeligt

for tegn/symptomer på

myopati (muskelslaphed,

muskelsmerter, stigende

plasmakreatininkinase) (se

pkt. 4.4).

Immunosuppressiva

Tacrolimus

Tacrolimus er substrat for CYP3A4 og P-

glykoprotein. Samtidig brug af tacrolimus

og saquinavir/ritonavir forventes at øge

plasmakoncentrationen af tacrolimus.

Tacrolimus kan være associeret med

torsades de pointes.

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund af

risiko for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3 og

4.4).

Ciclosporin

Rapamycin

(saquinavir/ritonavir)

Koncentrationer af disse lægemidler øges

mange gange ved co-administration med

Invirase/ritonavir.

Nøje monitorering af de

terapeutiske koncentrationer

af de immunsuppressive

lægemidler er nødvendig, når

de gives sammen med

Invirase/ritonavir.

Langtidsvirkende beta2-adrenerg agonist

Salmeterol

Samtidig brug af salmeterol og

saquinavir/ritonavir forventes at øge

plasmakoncentrationen af salmeterol.

Kombinationen anbefales

ikke, da den kan øge

risikoen for kardiovaskulære

bivirkninger associeret med

salmeterol, inklusive QT-

forlængelse, palpitationer og

sinustakykardi.

Narkotiske analgetika

Methadon 60-120 mg 1

gang daglig

(saquinavir/ritonavir

1.000/100 mg 2 gange

daglig)

Methadon AUC

19 %

(90 % konfidensinterval 9 % to 29 %)

Ingen af de 12 patienter oplevede

abstinenssymptomer.

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund af

risikoen for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3 og

4.4).

Orale kontraceptiva

Ethinylestradiol

(saquinavir/ritonavir)

Koncentrationen af ethinylestradiol kan

falde når det administreres sammen med

Invirase/ritonavir.

Der bør anvendes andre eller

ekstra præventionsmidler når

østrogenbaserede orale

kontraceptiva co-

administreres (se pkt. 4.4).

Lægemidler opdelt efter

terapeutisk område

(dosering af Invirase

anvendt i studie)

Interaktion

Anbefalinger vedrørende

co-administration

Phosphodiesterase-type 5-hæmmere (PDE5-hæmmere)

- Sildenafil

(saquinavir/ritonavir)

- Sildenafil 100 mg

(enkeltdosis)

(ikke-

boostet saquinavir

1.200 mg 3 gange

daglig)

Interaktion med Invirase/ritonavir er

ikke undersøgt.

Saquinavir

Sildenafil C

↑ 140 %

Sildenafil AUC ↑ 210 %

Sildenafil er et substrat for CYP3A4.

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på

grund af risikoen for

livstruende hjertearytmi

(se pkt. 4.3 og 4.4).

Vardenafil

(saquinavir/ritonavir)

Koncentrationer af vardenafil kan være øget

ved co-administration med

Invirase/ritonavir.

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund af

risikoen for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3 og

4.4).

Tadalafil

(saquinavir/ritonavir)

Koncentrationer af tadalafil kan være øget

ved co-administration med

Invirase/ritonavir.

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund af

risikoen for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3 og

4.4).

Syrepumpehæmmere

Omeprazol 40 mg 1 gang

daglig

(saquinavir/ritonavir

1.000/100 mg 2 gange

daglig)

Saquinavir AUC ↑ 82 %

(90 % konfidensinterval 44 - 131 %)

Saquinavir C

↑ 75 %

(90 % konfidensinterval 38 - 123 %)

Ritonavir

Kombinationen anbefales

ikke.

Andre

syrepumpehæmmere

(saquinavir/ritonavir

1.000/100 mg 2 gange

daglig)

Der er ingen tilgængelig data om samtidig

administration af Invirase/ritonavir og

andre syrepumpehæmmere.

Kombinationen anbefales

ikke.

Tyrosinkinasehæmmere

Alle

tyrosinkinasehæmmere

med en risiko for QT-

forlængelse, f.eks.

dasatinib, sunitinib

Interaktion med Invirase/ritonavir er ikke

undersøgt.

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund

af risikoen for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3 og

4.4).

Andre

Sekalealkaloider (f.eks.

ergotamin,

dihydroergotamin,

ergonovin og

methylergonovin)

(saquinavir/ritonavir)

Invirase/ritonavir kan øge eksponering af

sekalealkaloider og som en konsekvens af

dette øge risikoen for akut

ergotamintoksicitet.

Samtidig anvendelse af

sekalealkaloider og

Invirase/ritonavir er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

- Grapefrugtjuice

(saquinavir/ritonavir)

Interaktion med Invirase/ritonavir er

ikke

undersøgt.

Lægemidler opdelt efter

terapeutisk område

(dosering af Invirase

anvendt i studie)

Interaktion

Anbefalinger vedrørende

co-administration

- Grapefrugtjuice

(enkeltdosis)

(ikke-boostet

saquinavir)

Saquinavir ↑ 50 % (normal styrke

grapefrugtjuice)

Saquinavir ↑ 100 % (dobbelt styrke

grapefrugtjuice).

Stigning anses ikke for

klinisk relevant.

Dosisjustering ikke

nødvendig.

- Hvidløgskapsler

(saquinavir/ritonavir)

Interaktion med Invirase/ritonavir er

ikke undersøgt.

- Hvidløgskapsler

(dosis svarer til ca. to

fed hvidløg på 4 g hver

daglig)

(ikke-boostet saquinavir

1.200 mg 3 gange

daglig)

Saquinavir AUC

51 %

Saquinavir C

trough

49 % (8 timer efter

indtagelse)

Saquinavir C

54 %.

Patienter i

saquinavirbehandling må

ikke indtage hvidløgskapsler

på grund af risikoen for fald

i plasmakoncentration og tab

af virologisk respons samt

mulig resistens over for en

eller flere af komponenterne

i den antiretrovirale regime.

- Perikon (

Hypericum

perforatum

(saquinavir/ritonavir)

- Interaktion med Invirase/ritonavir er

ikke undersøgt.

-Perikon (

Hypericum

perforatum

(ikke-boostet

saquinavir)

- Plasmakoncentrationen af ikke-boostet

saquinavir kan reduceres ved samtidigt

brug af naturlægemidletperikon

(Hypericum perforatum)

. Dette skyldes

at perikon virker inducerende på

lægemiddelmetaboliserende enzymer

og/eller kan påvirke transportproteiner.

Naturlægemidler

indeholdende perikon må

ikke anvendes samtidig med

Invirase. Hvis patienten

allerede tager perikon, skal

brug af perikon ophøre og

virusmængden og, om

muligt,

saquinavirkoncentrationer

kontrolleres.

Saquinavirkoncentrationer

kan stige ved ophør med

perikon og det kan blive

nødvendigt at justere

saquinavirdosis. Den

inducerende effekt af

perikon kan vedvare i mindst

2 uger efter ophør af

behandling.

Andre potentielle interaktioner

Lægemidler som er substrater for CYP3A4

F.eks. dapson,

disopyramid, quinin,

fentanyl og alfentanyl

Selvom der ikke er udført specifikke

studier, kan samtidig

administration af Invirase/ritonavir og

lægemidler, som hovedsageligt

metaboliseres af CYP3A4, muligvis

medføre stigninger i

plasmakoncentrationer af disse

lægemidler.

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund

af risikoen for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3 og

4.4).

Gastroenterologiske lægemidler

Metoclopramid

Det vides ikke om lægemidler, der

nedsætter den gastrointestinale transittid,

kan medføre lavere plasmakoncentrationer

af saquinavir.

Lægemidler opdelt efter

terapeutisk område

(dosering af Invirase

anvendt i studie)

Interaktion

Anbefalinger vedrørende

co-administration

Cisaprid

(saquinavir/ritonavir)

Selvom der ikke er udført specifikke

studier, kan samtidig

administration af Invirase/ritonavir og

lægemidler, som hovedsageligt

metaboliseres af CYP3A4, muligvis

medføre stigninger i

plasmakoncentrationen af disse

lægemidler.

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund

af risikoen for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3 og

4.4).

Difemanil

(saquinavir/ritonavir)

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund

af risikoen for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3 og

4.4).

Vasodilatorer (periferale)

Vincamin i.v.

Kontraindiceret i

kombination med

Invirase/ritonavir på grund

af risikoen for livstruende

hjertearytmi (se pkt. 4.3 og

4.4).

indikerer fald, ↑ indikerer stigning,

indikerer ingen ændring, ↑↑ indikerer markant stigning

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet:

Vurdering af eksperimentelle dyrestudier indicerer ikke nogle direkte eller indirekte

skadelige virkninger med hensyn til udviklingen af embryonet eller fostret, forløbet af svangerskabet

og den peri- eller postnatale udvikling. Der findes kun begrænsede kliniske erfaringer på gravide

kvinder: Kongenitte misdannelser, fødselsskader og andre lidelser (uden kongenitte misdannelser) er

blevet rapporteret sjældent hos gravide kvinder der har fået saquinavir i kombination med andre

antiretrovirale stoffer. Imidlertid er de indtil nu tilgængelige data utilstrækkelige og identificerer ikke

specifikke risici for det ufødte barn. Saquinavir bør kun gives til gravide hvis den potentielle fordel

retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret (se pkt. 5.3).

Amning:

Der findes ingen data fra laboratoriedyr eller humane data om udskillelse af saquinavir i

modermælk. Potentielle bivirkninger af saquinavir hos brystbørn kan ikke vurderes, derfor bør amning

ophøre forud for indgift af saquinavir. Det anbefales at hiv-inficerede kvinder under ingen

omstændigheder ammer deres børn for at undgå overførsel af hiv.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Invirase kan i mindre grad påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Der er blevet

rapporteret om svimmelhed, træthed og synsnedsættelse under behandling med Invirase. Der er ikke

foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

a. Resumé af sikkerhedsprofilen

Der er begrænset information om sikkerheden fra to kliniske studier, hvor saquinavir bløde kapsler

(1000 mg 2 gange daglig) blev anvendt i kombination med lavdosis ritonavir (100 mg 2 gange daglig)

i mindst 48 uger hos i 311 patienter.

Følgende uønskede hændelser med i det mindste en mulig sammenhæng med ritonavir boostet

saquinavir (dvs. bivirkninger) og blev rapporteret hyppigst: Kvalme, diarré, træthed, opkastning,

flatulens og mavesmerter.

Følgende bivirkninger blev rapporteret med højest grad af alvorlighed (grad 3 og 4): Anæmi, diabetes

mellitus, diarré, kvalme, opkastning og træthed.

For detaljeret information om anbefalede dosisjusteringer og lægemiddelassocierede bivirkninger for

ritonavir og andre lægemidler, der anvendes i kombination med saquinavir, henvises de behandlende

læger til produktresuméerne for hvert af disse lægemidler.

b. Bivirkninger i tabelform

Bivirkninger fra to pivotale studier med saquinavir bløde kapsler (1.000 mg 2 gange daglig) anvendt i

kombination med lavdosis ritonavir (100 mg 2 gange daglig) i mindst 48 uger er opstillet i tabel 2.

Tabellen inkluderer også alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger fra spontane rapporter efter

markedsføring, hvor en kausal sammenhæng med saquinavir ikke kan udelukkes.

Bivirkninger er præsenteret i henhold til MedDRA-systemorganklasser. Frekvenserne er inddelt i

henhold til MedDRA på følgende måde: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10),

ikke almindelig

(≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000),

ikke kendt (frekvens kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data).

Tabel 2: Hyppigheder af bivirkninger og ændrede laboratorieværdier i kliniske studier og fra erfaring

efter markedsføring hos voksne patienter.

Organklasse

Bivirkningsfrekvens

Bivirkninger

Blod og lymfesystem

Meget almindelig

Nedsat trombocyttal

Almindelig

Anæmi, nedsat hæmoglobin, nedsat lymfocyttal,

nedsat antal hvide blodlegemer

Ikke almindelig

Neutropeni

Øjne

Ikke almindelig

Synsnedsættelse

Immunsystemet

Almindelig

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Forhøjet kolesterol, forhøjede triglycerider

Almindelig

Diabetes mellitus, anoreksi, øget appetit

Ikke almindelig

Nedsat appetit

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Nedsat libido, søvnforstyrrelser

Nervesystemet

Almindelig

Paræstesier, perifer neuropati, svimmelhed,

smagsforstyrrelser, hovedpine

Ikke almindelig

Døsighed, kramper

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Diarré, kvalme

Almindelig

Opkastning, abdominal udspilning,

abdominalsmerter, øvre abdominalsmerter,

forstoppelse, mundtørhed, dyspepsi, opstød,

flatulens, tørre læber, løs afførring

Ikke almindelig

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Meget almindelig

Forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet

aspartataminotransferase, forhøjet LDL

Almindelig

Forhøjet bilirubin, forhøjet amylase

Ikke almindelig

Hepatitis, gulsot

Nyrer og urinveje

Almindelig

Forhøjet kreatinin

Ikke almindelig

Nedsat nyrefunktion

Hud og subkutane væv

Almindelig

Alopeci, tør hud, eksem, lipoatrofi, kløe, udslæt

Ikke almindelig

Stevens-Johnsons syndrom, bulløs dermatitis

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Muskelkramper

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Asteni, træthed, øget fedtvæv, utilpashed

Ikke almindelig

Slimhindeulceration

c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling

(se pkt. 4.4).

Der er rapporteret om forøget blødning, inklusive spontane hudhæmatomer og hæmartroser hos

patienter med hæmofili type A og B, som behandledes med proteasehæmmere (se pkt. 4.4).

Forhøjet kreatinkinase, myalgi, myositis og i sjældne tilfælde rabdomyolyse er blevet rapporteret for

proteasehæmmere, specielt ved kombination med nukleosidanaloger.

Særligt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig

kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART) er der rapporteret om tilfælde af

osteonekrose. Hyppigheden heraf er ukendt (se pkt. 4.4).

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom og autoimmun hepatitis) er

også set; tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling

(se pkt. 4.4).

d. Pædiatrisk population

Begrænsede sikkerhedsdata er tilgængelige fra et pædiatrisk studie (NV20911, n=18), der undersøgte

sikkerheden af saquinavir hårde kapsler (50 mg/kg 2 gange daglig, dog højst 1.000 mg 2 gange daglig)

i kombination med lavdosis ritonavir oral opløsning (3 mg/kg 2 gange daglig ved legemsvægt fra 5 kg

til < 15 kg, 2,5 mg/kg 2 gange daglig ved legemsvægt fra 15 kg til 40 kg og 100 mg 2 gange daglig

ved en legemsvægt > 40 kg) hos pædiatriske patienter i alderen 4 måneder til 6 år.

Fire patienter i studiet oplevede fem bivirkninger, som blev betragtet som relateret til

forsøgsbehandlingen. Disse bivirkninger var opkastning (3 patienter), abdominalsmerter (1 patient) og

diarré (1 patient). Ingen uventede bivirkninger blev observeret i dette studie.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indbrette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9

Overdosering

Der er begrænset erfaring med overdosering med saquinavir. Akut eller kronisk overdosering med

saquinavir monoterapi medførte ikke alvorlige komplikationer. Derimod er der observeret

overdoseringssymptomer og tegn som generel svaghed, træthed, diarré, kvalme, opkastning, hårtab,

mundtørhed, hyponatriæmi, vægttab og ortostatisk hypotension efter administration af saquinavir

sammen med andre proteasehæmmere. Der findes ingen specifik antidot mod overdosering med

saquinavir. Behandlingen for overdosering med saquinavir bør bestå af generel støttende behandling,

herunder overvågning af vitale tegn og ekg, samt observationer af patientens kliniske situation. Om

nødvendigt kan forebyggelse af yderligere absorption overvejes. Det er usandsynligt, at dialyse

signifikant kan fjerne det aktive stof, da saquinavir er stærkt proteinbundet.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation:

Antiviralt middel, ATC kode J05AE01.

Virkningsmekanisme:

Hiv-protease er et essentielt viralt enzym, der er nødvendigt for den specifikke

spaltning af virale gag og gag-pol polyproteiner. Saquinavir hæmmer selektivt hiv-proteasen, hvorved

dannelsen af modne, infektiøse viruspartikler forhindres.

QT- og PR-forlængelse i elektrokardiogram:

Effekten af terapeutiske (1.000/100 mg 2 gange daglig)

og supraterapeutiske (1.500/100 mg 2 gange daglig) doser af Invirase/ritonavir på QT-intervallet blev

evalueret i et 4-vejs crossover, dobbeltblindet, placebo- og aktivt kontrolleret (moxifloxacin 400 mg)

studie med raske mandlige og kvindelige frivillige i alderen 18 til 55 år (N=59). På dag 3 efter

doseringsstart blev ekg-målinger udført over en 20 timers periode. Dag 3 tidspunktet blev valgt, fordi

den farmakokinetiske eksponering i et tidligere 14-dages flerdosis farmakokinetisk studie var

maksimal på denne dag. På dag 3 var de gennemsnitlige C

-værdier for de terapeutiske og

supraterapeutiske doser henholdsvis ca. 3 gange og 4 gange højere end den gennemsnitlige C

, der

blev observeret ved

steady state

med den terapeutiske dosis administreret til hiv-patienter. På dag 3

var det øvre ensidede 95 % konfidensinterval for den maksimale ændring fra gennemsnitlig præ-dosis

baseline

-korrigeret QTcS (studiespecifik hjertefrekvens-korrigeret QT) mellem den aktive

lægemiddelarm og placeboarmen > 10 ms for de to ritonavirboostede Invirase-behandlingsgrupper (se

resultater i tabel 3). Mens den supraterapeutiske dosis af Invirase/ritonavir syntes at have en større

effekt på QT-intervallet end den terapeutiske dosis af Invirase/ritonavir, er det ikke sikkert, hvorvidt

der for begge doser er observeret maksimal effekt. I den terapeutiske og den supraterapeutiske arm

havde henholdsvis 11 % og 18 % af forsøgspersonerne en QTcS mellem 450 og 480 ms. Der var ingen

QT-forlængelse > 500 ms og ingen torsades de pointes-takykardi i studiet (se også pkt. 4.4).

Tabel 3: Maksimal gennemsnitlig ddQTcS

(ms) hos raske frivillige på dag 3 for terapeutisk dosis af

Invirase/ritonavir, supraterapeutisk dosis af Invirase/ritonavir og aktiv kontrol moxifloxacin i

Thorough-

QT (TQT) studiet

Behandling

Post-dosis

tidspunkt

Gennemsnitlig

ddQTcS

Standardfejl

Øvre 95 %

konfidensinterval

for ddQTcS

Invirase/ritonavir

1.000/100 mg

2 gange daglig

12 timer

18,86

1,91

22,01

Invirase/ritonavir

1.500/100 mg

2 gange daglig

20 timer

30,22

1,91

33,36

Moxifloxacin^

4 timer

12,18

1,93

15,36

Afledt ændring fra præ-dosis

baseline

-korrigeret QTcS mellem aktiv behandlingsarm og

placeboarm

400 mg blev kun administreret på dag 3

Bemærk: QTcS var i dette studie QT/RR

0,319

for mænd og QT/RR

0,337

for kvinder, hvilket svarer til

Fridericia’s korrektion (QTcF=QT/RR

0,333

I dette studie blev der også observeret PR-interval på > 200 ms hos 40 % og 47 % af

forsøgspersonerne, som på dag 3 fik Invirase/ritonavir henholdsvis 1.000/100 mg 2 gange daglig og

1.500/100 mg 2 gange daglig. PR-intervaller på > 200 ms blev set hos 3 % af forsøgspersonerne i den

aktive kontrolgruppe (moxifloxacin) og hos 5 % i placebo-armen. De maksimale gennemsnitlige

ændringer i PR-intervallet relativt til præ-dosis

baseline

værdien var 25 ms og 34 ms i de to

ritonavirboostede Invirase-behandlingsgrupper; henholdsvis 1.000/100 mg 2 gange daglig og

1.500/100 2 gange daglig (se også pkt. 4.4).

Tilfælde af synkope/præsynkope forekom oftere end forventet og blev set hyppigere under behandling

med saquinavir (11 af 13). Den kliniske relevans af disse resultater i dette studie med raske frivillige i

forhold til anvendelsen af Invirase/ritonavir hos hiv-inficerede patienter er uklar, men doser, som

overstiger Invirase/ritonavir 1.000/100 mg 2 gange daglig, bør undgås.

Effekten på QTc-interval, farmakokinetik og viral belastning af behandlingsinitiering med et

dosisregime med Invirase/ritonavir 500 mg/100 mg 2 gange daglig i kombination med 2 NRTI’er i de

første 7 dage af behandlingen efterfulgt af Invirase/ritonavir 1.000 mg/100 mg 2 gange daglig i

kombination med 2 NRTI’er i de efterfølgende 7 dage blev evalueret i et ublindet 2 ugers

observationsstudie hos 23 hiv-1-inficerede, behandlingsnaive patienter, der skulle påbegynde

Invirase/ritonavir-behandling. Ekg og farmakokinetiske data blev indsamlet på dag 3, 4, 7, 10 og 14 i

behandlingen med den modificerede Invirase/ritonavir-behandling. Den primære studievariabel var en

maksimal ændring fra gennemsnitlig præ-dosis

baseline

i QTcF intervallet (ΔQTcF

gennemsnit

). Det

modificerede Invirase/ritonavir-regime reducerede gennemsnittet af maksimal ΔQTcF

gennemsnit

i den

første uge af behandlingen sammenlignet med den samme værdi i raske frivillige, der fik

Invirase/ritonavir-standarddosisregimet i TQT studiet på dag 3 (tabel 4), baseret på en sammenligning

på tværs af studier i en anden population. Kun 2/21 (9 %) patienter hen over alle forsøgsdage havde en

maksimal ændring fra gennemsnitlig præ-dosis

baseline

i QTcF intervallet ≥ 30 ms efter

administration af det modificerede Invirase/ritonavir-regime i populationen med behandlingsnaive hiv-

1-inficerede patienter; og den maksimale ændring fra gennemsnitlig præ-dosis

baseline

i QTcF

intervallet var < 10 ms hen over alle forsøgsdagene. Disse resultater tyder på, at det modificerede

Invirase/ritonavir-dosisregime reducerer påvirkningen af QTc, baseret på en sammenligning på tværs

af studier i en anden population (tabel 4). Andelen af patienter med en rapporteret forlængelse af PR-

intervallet > 200 ms i dette studie spændte fra 3/22 (14 %) (dag 3) til 8/21 (38 %) (dag 14).

Efter det modificerede Invirase/ritonavir-regime, nåede tilgængeligheden af saquinavir sit maksimum

på dag 3 under den første uge og faldt til den laveste tilgængelighed på dag 7 med induktionseffekten

af ritonavir, mens saquinavirs farmakokinetiske parametre på dag 14 (efter fuld dosis af

Invirase/ritonavir i den anden uge) nærmede sig niveauet for tidligere middelværdier for saquinavirs

steady state

værdier i hiv-1-inficerede patienter (tabel 9). Gennemsnitlig C

af Invirase ved det

modificerede Invirase/ritonavir-regime var ca. 53-83 % lavere hen over forsøgsdagene hos hiv-1-

inficerede patienter i forhold til de gennemsnitlige C

-værdier, der blev opnået hos raske frivillige i

TQT-studiet på dag 3. Vedvarende fald i hiv-RNA blev observeret hos alle behandlingsnaive patienter,

der modtog det modificerede Invirase/ritonavir-dosisregime over behandlingsperioden på 2 uger,

hvilket tyder på hiv viral suppression under forsøgsperioden. Langtidsvirkningen af det modificerede

regime blev ikke undersøgt.

Tabel 4: Sammendrag af elektrokardiogramparametre efter administration af det modificerede

Invirase/ritonavir-regime i behandlingsnaive hiv-1-inficerede patienter, der indledte behandling med

Invirase/ritonavir.

Parameter

Dag 3

500/100

mg

(n=22)

Dag 4

500/100

mg

(n=21)

Dag 7

500/100

mg

(n=21)

Dag 10

1.000/100

mg

(n=21)

Dag 14

1.000/100

mg

(n=21)

TQT

Studie

Dag 3*

(n=57)

Gennemsnit af

maksimal

ΔQTcF

gennemsnit

ms (SD)

3,26 ±

7,01

0,52 ±

9,25

7,13 ±

7,36

11,97 ±

11,55

7,48 ±

8,46

32,2 ± 13,4

Patienter med maksimal

ΔQTcF

gennemsnit

≥ 30 ms

2/21 (9 %)

29/57

(51 %)

*Tidligere data fra det grundige QT-studiet udført med raske frivillige.

Antiviral aktivitet in vitro:

Saquinavir udviser antiviral aktivitet mod et panel af laboratoriestammer

og kliniske isolater af hiv-1 med typiske EC

- og EC

-værdier i intervaller på henholdsvis 1-10 nM

og 5-50 nM. Der er ingen tydelig forskel mellem subtype B og non-clade B-isolater. De

korresponderende serum-justerede (50 % human serum) EC

-værdier var i intervallet 25-250 nM.

Kliniske isolater af hiv-2 gav EC

-værdier i intervallet fra 0,3-2,4 nM.

Resistens

Antiviral aktivitet i henhold til baseline-genotype og fænotype:

Genotypiske og fænotypiske, kliniske skæringspunkter, som forudsiger den kliniske effekt af ritanovir

boostet saquinavir, er blevet fastlagt på baggrund af retrospektive analyser af RESIST 1- og 2-

studierne samt analyse af en stor hospital kohorte (Marcelin et al 2007).

Saquinavir-fænotype ved

baseline

(skift i følsomhed i forhold til reference, PhenoSense Assay) har

vist sig at være en forudsigelig faktor for virologisk resultat. Det blev først observeret, at virologisk

respons faldt, når ændringen var større end 2,3 gange. Hvorimod der ikke blev observeret virologisk

fordel, når ændringen var større end 12 gange.

Marcelin et al (2007) identificerede ni proteasekodoner (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I,

I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M), som var forbundet med nedsat virologisk respons af

saquinavir/ritonavir (1.000/100 mg 2 gange daglig) hos 138 saquinavir naive patienter.

Tilstedeværelse af 3 eller flere mutationer var forbundet med nedsat respons af saquinavir/ritonavir.

Sammenhængen mellem antallet af disse saquinavir-associerede resistensmutationer og det virologiske

respons blev bekræftet i et uafhængigt klinisk studie (RESIST 1 og 2), som involverede en

erfaringsmæssig stærkere behandlet patientpopulation, hvoraf 54 % tidligere havde været behandlet

med saquinavir (p=0,0133, se tabel 5). G48V-mutationen, som tidligere er blevet identificeret

in vitro

som saquinavirs signaturmutation, var til stede ved

baseline

i virus fra tre patienter, som ikke

reagerede på behandlingen.

Tabel 5: Virologisk respons af saquinavir/ritonavir indelt efter antallet af

baseline

saquinavir-

associerede resistensmutationer.

Antal baseline

saquinavir-

forbundne

resistensmutationer*

Marcelin et al (2007)

SQV Naiv population

RESIST 1 & 2

SQV Naiv/Tidligere behandlet

population

N=138

Ændring i

baselineplasma

hiv-1-RNA efter

uger 12-20

N=114

Ændring i

baselineplasma

hiv-1-RNA efter

uge 4

-2,24

-2,04

-1,88

-1,69

-1,43

-1,57

-0,52

-1,41

-0,18

-0,75

-0,11

-0,44

-0,30

0,08

0,24

Saquinavir mutationsscore mutationer: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V,

G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M

Kliniske resultater fra studier med naive og tidligere behandlede patienter

I MaxCmin1-studiet, blev sikkerhed og effekt af saquinavir bløde kapsler/ritonavir 1.000/100 mg 2

gange daglig plus 2 NRTI/Non-nukleosid reverse transkriptasehæmmere (NNRTI) sammenlignet med

indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 gange daglig plus 2 NRTI/NNRTI i over 300 patienter (både naive

og tidligere proteasehæmmerebehandlede). Kombinationen af saquinavir og ritonavir udviste større

virologisk aktivitet i forhold til indinavir- og ritonavir-armen, når skift fra den oprindelige behandling

blev regnet som virologisk svigt.

I MaxCmin2-studiet blev sikkerhed og effekt af saquinavir bløde kapsler/ritonavir 1.000/100 mg 2

gange daglig plus 2 NRTIs/NNRTIs sammenlignet med lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 gange daglig

plus 2 NRTIs/NNRTIs hos 324 patienter (både naive og tidligere proteasehæmmerebehandlede). Ingen

af patienterne i armen med lopinavir/ritonavir havde været udsat for lopinavir før randomiseringen,

mens 16 af patienterne i armen med saquinavir/ritonavir havde tidligere været udsat for saquinavir.

Tabel 6: Patientdemografiske karakteristika for MaxCmin1 og MaxCmin2

MaxCmin1

MaxCmin2

SQV/r

IDV/r

SQV/r

LPV/r

N=148

N=158

N=161

N=163

Køn

Mænd

82 %

74 %

81 %

76 %

Race (hvid/sort/asiatisk) %

86/9/1

82/12/4

75/19/1

74/19/2

Alder, median, år

CDC Kategori C (%)

32 %

28 %

32 %

31 %

Antiretroviral tidligere

ubehandlede (%)

28 %

22 %

31 %

34 %

PI-naive (%)

41 %

38 %

48 %

48 %

Median

baseline

hiv-1 RNA,

kopier/ml (IQR)

(1,7-5,1)

(1,7-5,2)

(3,1-5,1)

(3,5-5,3)

Median

baseline

celletal,

celler/mm

(IQR)

(135-420)

(139-453)

(86-400)

(95-420)

data fra den kliniske studierapport

Tabel 7: Resultater ved uge 48 MaxCmin1 og MaxCmin2

Resultat

MaxCmin1

MaxCmin2

SQV/r

IDV/r

SQV/r

LPV/r

Påbegyndt tildelt behandling,

n (%)

(94 %)

(99 %)

(94 %)

(98 %)

Afbrudt tildelt behandling,

n (%)

(27 %)

(41 %)

(30 %)

(14 %)

P=0,01

P=0,001

Virologisk svigt ITT/e*

36/148 (24 %)

41/158 (26 %)

53/161 (33 %)

29/163 (18 %)

P=0,76

P=0,002

Andel med VL < 50

kopier/ml ved uge 48, ITT/e

97/144

(67 %)

106/154

(69 %)

90/158

(57 %)

106/162

(65 %)

P >0,05

P=0,12

Andel med VL < 50

kopier/ml ved uge 48,

i behandling

82/104

(79 %)

73/93

(78 %)

84/113

(74 %)

97/138

(70 %)

P>0,05

P=0,48

Median stigning i CD4

celletal ved uge 48

(celler/mm

For begge studier: For patienter, der ved indgang i studiet havde VL < 200 kopier/ml, er VF

defineret som > 200 kopier/ml. MaxCmin1: For patienter der indgik i studiet med

VL > 200 kopier/ml, er VF defineret som enhver stigning > 0,5 logs og/eller

VL > 50.000 kopies/ml ved uge 4, > 5.000 kopier/ml ved uge 12, eller > 200 kopier/ml ved

uge 24 eller derefter. MaxCmin2: enhver stigning > 0,5 log ved et enkelt besøg ; < 0,5 log

reduktion hvis VL > 200 kopier/ml ved uge 4; < 1,0 log reduktion fra

baseline

hvis

VL > 200 kopier/ml ved uge 12; og VL > 200 kopier/ml ved uge 24.

ITT/e = Intent-to-treat/exposed

Data fra den kliniske studierapport

Data fra MaxCmin1 publikationen

Kliniske resultater fra pædiatriske studier

Farmakokinetikken, sikkerheden og virkningen af saquinavir er blevet undersøgt i et åbent

multicenterstudie hos 18 børn i alderen 4 måneder til yngre end 6 år. Saquinavir (50 mg/kg to gange

daglig op til voksendosis på 1.000 mg to gange daglig) blev administreret i kombination med ritonavir

oral opløsning (3 mg/kg to gange daglig ved en legemsvægt fra 5 kg til < 15 kg, 2,5 mg/kg to gange

daglig ved en legemsvægt fra 15 kg til 40 kg og 100 mg to gange daglig ved en legemsvægt over

40 kg) plus 2 eller flere antiretrovirale baggrundsbehandlinger. Spædbørnene og de små børn blev

stratificeret til 2 grupper: Gruppe A ”Yngre aldersgruppe” børn i alderen fra 4 måneder til yngre end 2

år (n=5 og gruppe B ”Ældre aldersgruppe” børn i alderen fra 2 år til yngre end 6 år (n=13).

I den ”Ældre aldersgruppe” var antallet af patienter, der ved uge 48 havde en virusbelastning under

400 kopier/ml, 11 ud af 13. Antallet af patienter, som havde en virusbelastning under 50 kopier/ml,

var 9 ud af 13 i den samme periode. CD4-lymfocyt-tallet (udtrykt som gennemsnitlig CD4 i procent)

steg med gennemsnitlig 2,97 % i løbet af den samme 48 ugers periode. Størrelsen af studiet var for

lille til, at der kan drages konklusioner omkring klinisk fordel.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Saquinavir bliver hovedsageligt komplet metaboliseret af CYP3A4. Ritonavir hæmmer

metaboliseringen af saquinavir og øger (”booster”) derved plasmaniveauerne af saquinavir.

Absorption:

Hos hiv-inficerede voksne patienter giver Invirase i kombination med ritonavir i doser på

1.000/100 mg 2 gange daglig en systemisk tilgængelighed af saquinavir over en 24-timers periode

svarende til eller højere end opnåede værdier med saquinavir bløde kapsler 1.200 mg 3 gange daglig

(se tabel 8). Farmakokinetikken af saquinavir er stabil ved langtidsbehandling.

Tabel 8: Middel (% CV)-AUC, C

og C

af saquinavir hos patienter efter behandling med Invirase,

saquinavir bløde kapsler, Invirase/ritonavir og saquinavir bløde kapsler/ritonavir i multiple

doser

Behandling

N

AUCτ

(ng·time/ml)

AUC

0-24

(ng·time/ml)

C

max

(ng/ml)

C

min

(ng/ml)

Invirase (hårde kapsler)

600 mg 3 gange daglig

866 (62)

2.598

197 (75)

75 (82)

saquinavir bløde kapsler

1.200 mg 3 gange

daglig

7.249 (85)

21.747

2.181 (74)

216 (84)

Invirase (tabletter)

1.000 mg 2 gange

daglig plus ritonavir

100 mg to gange

daglig* (fastende)

10.320

(2.530-30.327)

20.640

1.509

(355-4.101)

(70-1.725)

††

Invirase (tabletter)

1.000 mg 2 gange

daglig plus ritonavir

100 mg 2 gange daglig*

(måltid med højt

fedtindhold)

34.926

(11.826-105.992)

69.852

5.208

(1.536-14.369)

1.179

(334-5.176)

††

τ = doseringsinterval, dvs. 8 timer for dosering 3 gange daglig og 12 timer for dosering 2 gange

daglig.

= de observerede plasmakoncentrationer ved slutningen af dosisintervallet.

* resultaterne er geometriske gennemsnit (min – max)

afledt fra 2 eller 3 gange daglig dosering

††

trough

værdier

Absolut biotilgængelighed var i gennemsnit 4 % (CV 73 %, range: 1 % til 9 %) hos 8 raske frivillige

der fik en enkelt 600 mg dose (3 x 200 mg hårde kapsler) Invirase efter et stort morgenmåltid. Den

lave biotilgængelighed menes at skyldes en kombination af ufuldstændig absorption og udtalt first

pass metabolisme. Ventrikel pH er vist kun at være af mindre betydning ved den store øgning i

biotilgængelighed der ses ved samtidig fødeindtagelse. Den absolutte biotilgængelighed af saquinavir

administreret samtidig med ritonavir er ikke blevet bestemt hos mennesker.

Bioækvivalensen af Invirase hårde kapsler og filmovertrukne tabletter blev undersøgt i kombination

med ritonavir hos patienter efter fødeindtagelse.

Effektiv behandling af naive patienter er forbundet med C

på ca. 50 ng/ml og en AUC

0-24

omkring 20.000 ng

time/ml. Effektiv behandling af behandlingserfarne patienter er forbundet med en

på ca. 100 ng/ml og en AUC

0-24

på omkring 20.000 ng

time/ml.

Hos behandlingsnaive hiv-1-inficerede patienter, der påbegyndte Invirase/ritonavir-behandling med et

modificeret Invirase/ritonavir-dosisregime bestående af Invirase 500 mg 2 gange daglig med ritonavir

100 mg 2 gange daglig i de første 7 dage af behandlingen og derefter øget til Invirase 1.000 mg 2

gange daglig med ritonavir 100 mg 2 gange daglig i de efterfølgende 7 dage, nærmede eller oversteg

saquinavirs systemiske tilgængelighed generelt niveauet af tidligere

steady state

værdier for

standarddosisregimet bestående af Invirase/ritonavir 1.000 mg/ 100 mg to gange daglig hen over

forsøgsdagene (se tabel 9 og 8).

Tabel 9: Middel (CV%) farmakokinetiske parametre efter administration af det modificerede

Invirase/ritonavir-regime i behandlingsnaive hiv-1-inficerede patienter, der indledte behandling med

Invirase/ritonavir.

Parameter

Dag 3

500/100 mg

(n=22)

Dag 4

500/100 mg

(n=21)

Dag 7

500/100 mg

(n=21)

Dag 10

1.000/100 mg

(n=21)

Dag 14

1.000/100 mg

(n=21)

0-12

(ng*t/ml)

27.100 (35,7)

20.300

(39,9)

12.600

(54,5)

34.200 (48,4)

31.100 (49,6)

(ng/ml)

4.030 (29,1)

2.960 (40,2)

1.960 (53,3)

5.300 (36,0)

4.860 (46,8)

12

(ng/ml)

899 (64,9)

782 (62,4)

416 (98,5)

1.220 (91,6)

1.120 (80,9)

In vitro

studier har vist, at saquinavir er et substrat for P-glycoprotein (P-gp).

Effekt af føde:

Et overkrydsningsstudie blev udført med 22 hiv-smittede patienter, der blev behandlet

med Invirase/ritonavir 1.000 mg/ 100 mg 2 gange daglig. Patienterne fik tre konsekutive doser under

fastende betingelser eller efter et fedt- og kalorierigt måltid (46 g fedt, 1.091 kcal), hvor AUC

0-12

og C

trough

værdier af saquinavir under fastende betingelser var omkring 70 % lavere end efter et måltid

med højt fedtindhold. Alle undtagen én patient ramte C

trough

værdier for saquinavir over den

terapeutiske grænseværdi (100 ng/ml) under fastende betingelser. Der var ingen klinisk signifikante

forskelle i den farmakokinetiske profil af ritonavir i fastende eller mæt tilstand, men ritonavir C

trough

(geometrisk gennemsnit 245 mod 348 ng/ml) var lavere under fastende betingelser end efter indtagelse

af et måltid. Invirase/ritonavir kan administreres med eller uden samtidig fødeindtagelse.

Fordeling hos voksne:

Saquinavir penetrerer udtalt ind i vævene. Middel

steady state

fordelingsvolumen efter intravenøs indgift af en 12 mg dosis af saquinavir var 700 l (CV 39 %). Det er

vist, at saquinavir er ca. 97 % bundet til plasmaproteiner op til 30

g/ml. Hos to patienter, der fik

Invirase 600 mg 3 gange daglig, fandtes koncentrationer af saquinavir i cerebrospinalvæsken

ubetydelig sammenlignet med koncentrationeni tilsvarende plasmaprøver.

Biotransformation og udskillelse hos voksne:

In vitro

eksperimenter har vist at saquinavir's

metabolisme er P450 medieret med det specifikke isoenzym, CYP3A4, som ansvarlig for over 90 % af

den hepatiske metabolisme. Baseret på

in vitro

studier, metaboliseres saquinavir hurtigt til en række

mono- og dihydroxylerede inaktive stoffer. I en massebalanceundersøgelse med anvendelse af 600 mg

C-saquinavir (n = 8), genfandtes henholdsvis 88 % og 1 % af den oralt indgivne radioaktivitet i

fæces og i urin indenfor 4 døgn efter indgift. Hos yderligere 4 personer der fik indgivet 10,5 mg

C-saquinavir intravenøst, genfandtes henholdsvis 81 % og 3 % af den intravenøst indgivne

radioaktivitet i fæces og i urin indenfor 4 døgn efter indgift. 13 % af cirkulerende saquinavir i plasma

fandtes som uomdannet stof efter oral indgift og resten som metabolitter. Efter intravenøs indgift

fandtes 66 % af cirkulerende saquinavir som uomdannet stof og resten som metabolitter, hvilket tyder

på at saquinavir undergår udtalt first pass metabolisme.

In vitro

eksperimenter har vist at den hepatiske

metabolisme af saquinavir mættes ved koncentrationer over 2

g/ml.

Systemisk clearance af saquinavir var høj, 1,14 l/h/kg (CV 12 %), lidt over leverens plasma-

gennemstrømning og konstant efter intravenøse doser på 6, 36 og 72 mg. Middeltiden saquinavir er til

stede fandtes at være 7 timer (n = 8).

Særlige populationer

Effekten af køn efter behandling med Invirase/ritonavir:

Der blev observeret en kønsforskel, idet

kvinder havde højere saquinavireksponering end mænd (AUC gennemsnitligt 56 % højere og C

gennemsnitligt 26 % højere) i det bioækvivalensstudie, som sammenlignede Invirase 500 mg

filmovertrukne tabletter med Invirase 200 mg hårde kapsler, i begge tilfælde i kombination med

ritonavir. Der var ikke evidens for, at alder og legemsvægt kunne forklare kønsforskellen i dette studie.

Begrænsede data fra kontrollerede kliniske studier med godkendte doseringsregimer indikerer ikke en

større forskel mellem effekt og sikkerhedsprofilerne for mænd og kvinder.

Patienter med nedsat leverfunktion:

Effekten af nedsat leverfunktion på

steady state

farmakokinetikken af saquinavir/ritonavir (1.000 mg/100 mg 2 gange daglig i 14 dage) blev undersøgt

hos 7 hiv-inficerede patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child Pugh klasse B score på 7 til 9).

Studiet omfattede en kontrolgruppe bestående af 7 hiv-inficerede patienter med normal leverfunktion

parret i forhold til alder, køn, vægt og tobaksforbrug med patienterne med nedsat leverfunktion.

Gennemsnitsværdierne (% variationskoefficient i parenteser) for saquinavir AUC

0-12

og C

henholdsvis 24,3 (102 %) µg·timer/ml og 3,6 (83 %) µg/ml for hiv-inficerede patienter med moderat

nedsat leverfunktion. De tilsvarende værdier for kontrolgruppen var 28,5 (71 %) µg·timer/ml og 4,3

(68 %) µg/ml. Den geometriske gennemsnitsratio (ratioen af farmakokinetiske parametere hos

patienter med nedsat leverfunktion i forhold til hos patienter med normal leverfunktion) (90 %

konfidensinterval) var 0,7 (0,3 til 1,6) for både AUC

0-12

og C

max,

hvilket tyder på ca. 30 % reduktion i

den farmakokinetiske eksponering hos patienter med moderat nedsat leverfunktion. Resultaterne er

baseret på totale koncentrationer (proteinbundet og ubundet). Koncentrationerne af ubundet ved

steady

state

blev ikke vurderet. Baseret på begrænset data synes dosisjustering ikke at være påkrævet for

patienter med moderat nedsat leverfunktion. Tæt monitorering af sikkerhed (herunder tegn på

hjertearytmi) og virologisk respons anbefales på grund af øget variabilitet i eksponeringen hos denne

population (se pkt. 4.2 og 4.4).

Pædiatriske patienter:

Steady state

farmakokinetisk information er tilgængelig fra hiv-inficerede

pædiatriske patienter fra studie NV20911. I dette studie var 5 patienter yngre end 2 år og 13 patienter

var i alderen 2 til under 6 år. De fik 50 mg/kg saquinavir to gange daglig (højst 1.000 mg to gange

daglig) boostet med ritonavir 3 mg/kg for patienter med legemsvægt i intervallet 5 kg til < 15 kg og

2,5 mg/kg for patienter med legemsvægt i intervallet 15 kg til 40 kg (højst 100 mg to gange daglig). 16

ud af 18 børn kunne ikke sluge Invirase, hårde kapsler og fik medicinen ved at åbne kapslerne og

blande indholdet med forskellige vehikler. De farmakokinetiske eksponeringsparametre for den

”Ældre aldersgruppe”er listet nedenfor i tabel 10. Resultaterne fra den ”Yngre aldersgruppe” er ikke

vist, da data er begrænsede pga. de få patienter i gruppen.

Tabel 10: Saquinavirs farmakokinetiske parametre ved

steady state

hos hiv-inficerede pædiatriske

patienter

Gennemsnit ± SD (% CV) saquinavir

famakokinetiske parametre*

Studie

Aldersgruppe

(år)

N

AUC

0-12t

(ng·t/ml)

C

trough

(ng/ml)

C

max

(ng/ml)

NV20911

2 til < 6 år

38.000 ±

18.100

(48 %)

1.860 ± 1.060

(57 %)

5.570 ± 2.780

(50 %)

* alle parametre er normaliseret til en dosis på 50 mg/kg

Eksponeringen for saqunavir ved

steady state

observeret i pædiatriske studier var væsentligt højere

end historiske data hos voksne, hvor dosis- og eksponerings-afhængig QTc- og PR-forlængelse blev

observeret (se pkt. 4.4).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut og kronisk toksicitet:

Saquinavir blev udmærket tolereret i orale akutte og kroniske

toksicitetsstudier på mus, rotter, hunde og silkeaber.

Mutagenicitet:

Mutagene og genotoksiske studier, med og uden relevant metabolisk aktivering, har

vist, at saquinavir ikke har mutagen aktivitet

in vitro

i hverken bakterielle celler (Ames test) eller

pattedyrsceller (kinesisk hamsterlunge V79/HPRT-test). Saquinavir inducerer ikke kromosomale

skader

in vivo

i en mikronukleus-test på mus eller

in vitro

i humane perifere blodlymfocytter.

Saquinavir inducerer heller ikke primære DNA-skader

in vitro

i den ikke-skemalagte DNA-

syntesetest.

Karcinogenicitet:

Der var ingen tegn på Karcinogen aktivitet efter indgift af saquinavirmesilat i 96 til

104 uger t rotter og mus. Plasmakoncentrationerne (AUC-værdier) hos rotter (maksimumdosis

1.000 mg/kg/dag) og hos mus (maksimumdosis 2500 mg/kg/dag) var lavere end de forventede

plasmakoncentrationer, der blev opnået hos mennesker ved den anbefalede kliniske dosis af Invirase

boostet med ritonavir.

Forplantningstoksicitet:

Fertilitet, peri- og postnatal udvikling blev ikke påvirket og embryo-

toksiske/teratogene virkninger blev ikke observeret hos rotter eller kaniner ved plasmakoncentrationer,

der var lavere end de, der blev opnået hos mennesker ved den anbefalede kliniske dosis af Invirase

boostet med ritonavir. Distributionsstudier i disse arter viste at placentaoverførslen af saquinavir er lav

(mindre end 5 % af maternelle plasmakoncentrationer).

Sikkerhedsfarmakologi

In vitro

aktiviteten af klonede humane kardielle kaliumkanaler (hERG) blev

hæmmet 75 % ved 30 µM saquinavir. Saquinavir hæmmede både hERG-strøm og L-type Ca

kanalstrøm med en IC

på henholdsvis 4,7 µM og 6,3 µM. I et studie over myokardiel fordeling hos

rotter blev der observeret en 2-fold større akkumulering af saquinavir i hjertet sammenlignet med

plasma efter samtidig administration af saquinavir og ritonavir. Den kliniske relevans af disse

prækliniske resultater er ikke kendt, men kardielle lednings- og repolariseringsabnormiteter hos

mennesker er blevet observeret ved kombinationsbehandling med saquinavir og ritonavir (se pkt.4.4

og 5.1).

6.

FARMACEUTISKE

OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Povidon

Lactose (monohydrat)

Magnesiumstearat

Tabletfilm:

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Talcum

Glyceroltriacetat

Gult og rødt jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ingen

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Plastikglas (HDPE) indeholdende 120 tabletter.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER

EU/1/96/026/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 4. oktober 1996

Dato for seneste fornyelse: 4. oktober 2006

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/165191/2018

EMEA/H/C/000113

Invirase (saquinavir)

En oversigt over Invirase og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Invirase, og hvad anvendes det til?

Invirase er et lægemiddel mod virus og anvendes til behandling af voksne, som er smittet med HIV 1

(humant immundefektvirus type 1). Dette virus er årsag til AIDS (erhvervet immundefektsyndrom).

Invirase bør kun anvendes i kombination med ritonavir (et andet antiviralt lægemiddel) og andre

antivirale lægemidler.

Invirase indeholder det aktive stof saquinavir.

Hvordan anvendes Invirase?

Invirase udleveres kun efter recept, og behandlingen bør iværksættes af en læge med erfaring i

behandling af HIV-infektion.

Invirase fås som kapsler (200 mg) og tabletter (500 mg). For patienter, der i forvejen tager HIV-

medicin, er den anbefalede dosis Invirase 1.000 mg med 100 mg ritonavir to gange dagligt. Patienter,

der ikke får HIV-lægemidler, begynder med Invirase 500 mg to gange dagligt med ritonavir 100 mg to

gange dagligt i de første 7 dages behandling, i kombination med andre HIV-lægemidler. Efter 7 dage

er den anbefalede dosis af Invirase 1.000 mg to gange dagligt sammen med 100 mg ritonavir to gange

dagligt i kombination med andre HIV-lægemidler.

For mere information om brug af Invirase, se indlægssedlen, eller kontakt lægen eller

apotekspersonalet.

Hvordan virker Invirase?

Det aktive stof i Invirase, saquinavir, er en "proteasehæmmer". Det blokerer protease, som er et

enzym, der medvirker ved formeringen af HIV. Når enzymet blokeres, formerer virusset sig ikke

normalt, og infektionen spredes langsommere. Ritonavir er en anden proteasehæmmer, der bruges

som "booster". Det bremser nedbrydningen af saquinavir, hvilket øger koncentrationen af saquinavir i

blodet. Dette giver mulighed for effektiv behandling, samtidig med at man undgår højere dosis af

saquinavir. Når Invirase anvendes i kombination med andre HIV-lægemidler, mindsker det

virusbelastningen (mængden af HIV i blodet) og holder den nede. Invirase helbreder ikke HIV-infektion

eller AIDS, men kan sinke den skade på immunsystemet og de infektioner og sygdomme, der er

forbundet med AIDS.

Invirase (saquinavir)

EMA/165191/2018

Side 2/3

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Invirase?

Invirase blev påvist at være effektivt til behandling af HIV-infektion i seks hovedstudier med i alt 1.576

patienter.

I de første fire studier reducerede Invirase i kombination med andre HIV-lægemidler (men uden

ritonavir) virusbelastningen og forbedrede immunsystemet.

I to yderligere studier med 656 patienter blev Invirase sammenlignet med andre HIV-lægemidler

(indinavir eller lopinavir). Lægemidlerne blev anvendt i kombination med ritonavir og to andre HIV-

lægemidler. I disse studier blev virusbelastningen målt efter 48 uger. Invirase i kombination med

ritonavir var lige så effektivt som indinavir, men mere effektivt end lopinavir til at nedsætte

virusbelastningen til under 50 kopier/ml.

Hvilke risici er der forbundet med Invirase?

De hyppigste bivirkninger ved Invirase i kombination med ritonavir (som kan forekomme hos mere end

1 ud af 10 patienter) er diarré, kvalme, forhøjede leverenzymer, kolesterol og triglycerider (en type

fedtstoffer) i blodet og nedsat antal blodplader (som medvirker til blodets størkning). Den fuldstændige

liste over bivirkninger ved Invirase fremgår af indlægssedlen.

Invirase må ikke anvendes til patienter, som har svære leverproblemer, QT-forlængelse (en ændring af

den elektriske aktivitet i hjertet), ændrede elektrolytmængder i blodet (især for lavt indhold af kalium i

blodet), bradykardi (langsom hjerterytme) eller hjerteinsufficiens (når hjertet ikke fungerer så godt,

som det skulle). Det må ikke anvendes til patienter, som tidligere har haft arytmi (uregelmæssig

hjerterytme). Det må heller ikke anvendes til patienter, som tager et af følgende lægemidler, der kan

give skadelige bivirkninger, hvis de tages sammen med Invirase:

lægemidler, som kan give QT-forlængelse eller PR-forlængelse (en anden form for ændring af

hjertefunktionen)

midazolam taget oralt, triazolam (mod angst eller søvnbesvær)

simvastatin og lovastatin (kolesterolsænkende midler)

ergotalkaloider såsom ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og methylergonovin (til behandling

af migræne)

rifampicin (til behandling af tuberkulose)

lurasidon, quetiapin (til behandling af psykisk sygdom såsom skizofreni).

Den fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Invirase godkendt i EU?

Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede, at fordelene ved Invirase opvejer risiciene, og at

det kan godkendes til anvendelse i EU.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Invirase?

Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og

sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Invirase.

Invirase (saquinavir)

EMA/165191/2018

Side 3/3

Som for alle lægemidler bliver data vedrørende brug af Invirase løbende overvåget. Indberettede

bivirkninger ved Invirase vurderes omhyggeligt, og der træffes de nødvendige forholdsregler til at

beskytte patienterne.

Andre oplysninger om Invirase

Invirase fik en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU den 4. oktober 1996.

Yderligere information om Invirase findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 03-2018.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information