Incresync

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
alogliptin, pioglitazon
Tilgængelig fra:
Takeda Pharma A/S
ATC-kode:
A10BD09
INN (International Name):
alogliptin / pioglitazone
Terapeutisk gruppe:
Lægemidler, der anvendes i diabetes, en kombination af orale blod-glukose sænkende medicin
Terapeutisk område:
Diabetes Mellitus, Type 2
Terapeutiske indikationer:
Incresync er angivet som en anden - eller tredje linje behandling hos voksne patienter i alderen 18 år og ældre med type 2-diabetes mellitus:som et supplement til kost og motion til forbedring af glykæmisk kontrol hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter), der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på pioglitazone alene, og for hvem metformin er uhensigtsmæssig på grund af kontraindikationer eller intolerance, og i kombination med metformin (jeg. triple kombinationsbehandling) som supplement til diæt og motion til forbedring af glykæmisk kontrol hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter), der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på deres maksimal tolereret dosis af metformin og pioglitazone. Hertil kommer, at Incresync kan bruges til at erstatte separate tabletter af alogliptin og pioglitazone i disse voksne patienter i alderen 18 år og ældre med type 2-diabetes mellitus, der allerede er i behandling med denne kombination. Efter initiering af behandling med Incresync, patienter bør revidere
Produkt oversigt:
Revision: 7
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002178
Autorisation dato:
2013-09-19
EMEA kode:
EMEA/H/C/002178

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Incresync 12,5 mg/30 mg filmovertrukne tabletter

Incresync 12,5 mg/45 mg filmovertrukne tabletter

Incresync 25 mg/30 mg filmovertrukne tabletter

Incresync 25 mg/45 mg filmovertrukne tabletter

alogliptin/pioglitazon

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet, eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give det til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Incresync

Sådan skal du tage Incresync

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger.

1.

Virkning og anvendelse

Hvad Incresync er

Incresync indeholder to forskellige lægemidler, alogliptin og pioglitazon, i én tablet:

alogliptin tilhører en gruppe af lægemidler, der kaldes DPP-4-hæmmere

(dipeptidyl peptidase-4-hæmmere). Alogliptin virker ved at øge insulinniveauet i kroppen efter

et måltid og sænke mængden af sukker i kroppen.

pioglitazon tilhører en gruppe af lægemidler, der kaldes thiazolidindioner. Pioglitazon hjælper

din krop med bedre at udnytte den insulin, den producerer.

Begge disse grupper af lægemidler er såkaldte orale antidiabetika (diabetesmedicin til at indtage

gennem munden).

Hvad Incresync bruges til

Incresync sænker blodsukkeret hos voksne med type 2-diabetes. Type 2-diabetes kaldes også

ikke-insulinkrævende diabetes mellitus eller gammelmandssukkersyge.

Du kan tage Incresync, hvis dit blodsukker ikke kan styres godt nok gennem kost, motion og andre

orale antidiabetika såsom pioglitazon eller pioglitazon og metformin taget samtidigt. Din læge tjekker,

om Incresync virker tilfredsstillende, 3 til 6 måneder efter du er startet med at tage det.

Hvis du allerede tager både alogliptin og pioglitazon som separate tabletter, kan Incresync erstatte dem

begge.

Det er vigtigt, at du bliver ved med at følge de råd om kost og motion, som din læge eller

sygeplejerske har givet dig.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Incresync

Tag ikke Incresync:

hvis du er allergisk over for alogliptin, pioglitazon eller et af de øvrige indholdsstoffer i

Incresync (angivet i punkt 6).

hvis du har haft en alvorlig allergisk reaktion over for andre lignende lægemidler, som du tager

for at styre dit blodsukker. Tegn på en alvorlig allergisk reaktion kan være udslæt, hævede røde

områder på huden (nældefeber) og hævelse af ansigt, læber, tunge eller svælg, som kan gøre det

svært for dig at trække vejret eller synke. De tegn, du skal være opmærksom på, er kløe, en

følelse af varme især i hovedbund, mund, hals, håndflader og fodsåler (Stevens-Johnsons

syndrom).

hvis du lider af hjertesvigt eller tidligere har haft hjertesvigt.

hvis du har en leversygdom.

hvis du lider af diabetisk ketoacidose (en alvorlig komplikation ved dårligt reguleret diabetes).

De symptomer, du skal være opmærksom på, er udtalt tørst, hyppig vandladning, appetitløshed,

kvalme eller opkastning og hurtigt vægttab.

hvis du lider af eller tidligere har haft blærecancer.

hvis du har blod i urinen, som din læge ikke har undersøgt. Undlad at tage Incresync, og få din

læge til at tjekke din urin hurtigst muligt.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du tager Incresync:

hvis du har type 1-diabetes (din krop kan ikke producere insulin).

hvis du tager diabetesmedicin af typen sulfonylurinstof (f.eks. glipizid, tolbutamid,

glibenclamid) eller insulin.

hvis du lider af en hjertesygdom eller af væskeophobning. Hvis du tager antiinflammatorisk

medicin, som også kan forårsage væskeophobning og hævelse, skal du også fortælle din læge

det.

hvis du er ældre og tager insulin, fordi du kan have en øget risiko for hjerteproblemer.

hvis du har problemer med lever eller nyrer. Før du begynder at tage Incresync, vil du få taget

en blodprøve til kontrol af lever- og nyrefunktion. Denne kontrol skal måske udføres løbende.

Hvis du har en nyresygdom, vil din læge muligvis nedsætte dosen af Incresync.

hvis du lider af en særlig diabetisk øjenlidelse, som hedder makulaødem (væskeansamling i det

bagerste af øjet).

hvis du har cyster på æggestokkene (polycystisk ovariesyndrom). Der kan være større

sandsynlighed for at blive gravid, fordi du kan få ægløsning igen, når du tager Incresync. Hvis

dette er relevant for dig, skal du anvende sikker prævention, så du undgår uønsket graviditet.

hvis du har eller har haft sygdom i bugspytkirtlen.

Blodprøverne kan vise små ændringer i dine blodværdier. Din læge vil muligvis tale med dig om det.

Der er set et øget antal knoglebrud hos patienter, især kvinder, der tager pioglitazon. Din læge vil tage

dette i betragtning ved planlægning af din behandling.

Børn og unge

Incresync anbefales ikke til børn og unge under 18 år, da der ikke foreligger tilstrækkelige data for

denne aldersgruppe.

Brug af anden medicin sammen med Incresync

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept, f.eks. naturlægemidler og vitaminer og

mineraler.

Det er især vigtigt, at du fortæller det til lægen, hvis du i forvejen tager et af disse lægemidler:

gemfibrozil (bruges til at sænke kolesterol)

rifampicin (bruges til at behandle tuberkulose og andre infektionssygdomme).

Du vil få kontrolleret blodsukkeret for at se, om du skal have ændret doseringen af Incresync.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Der er ingen erfaringer med brug af Incresync til gravide eller ammende kvinder. Du må ikke tage

Incresync, hvis du er gravid eller ammer.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du kan opleve synsforstyrrelser, når du tager Incresync. Hvis dette sker, må du ikke køre bil eller

betjene værktøj eller maskiner. Hvis du tager Incresync samtidig med anden diabetesmedicin, kan du

få for lavt blodsukker (hypoglykæmi), hvilket kan påvirke din evne til at køre bil og betjene maskiner.

Incresync indeholder lactose

Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke kan tåle visse

sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Incresync

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens, eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen, eller apotekspersonalet.

Lægen fortæller dig, hvor meget Incresync du skal tage, og om du skal ændre mængden af andre

lægemidler, du tager.

Den højeste anbefalede dosis er én 25 mg/45 mg-tablet dagligt.

Incresync skal tages én gang dagligt. Synk tabletten hel sammen med vand. Du kan tage Incresync

med eller uden et måltid.

Hvis du har nyreproblemer, vil din læge muligvis ordinere en lavere dosis til dig.

Hvis du følger en diabetesdiæt, skal du fortsætte med denne, mens du tager Incresync.

Din vægt bør tjekkes med jævne mellemrum, og hvis den stiger, skal du kontakte din læge.

Hvis du har taget for mange Incresync-tabletter

Hvis du har taget flere tabletter, end du skulle, eller hvis en anden person, f.eks. et barn, tager dine

tabletter, skal du kontakte læge eller søge til den nærmeste skadestue med det samme. Tag denne

indlægsseddel eller nogle tabletter med, så lægen nøjagtigt ved, hvad der er indtaget.

Hvis du har glemt at tage Incresync

Hvis du har glemt at tage en dosis, skal du tage den så snart, du kommer i tanke om det. Du må ikke

tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Incresync

Hold ikke op med at tage Incresync uden at tale med din læge først. Dit blodsukker kan blive højere,

når du holder op med at tage Incresync.

Spørg lægen, sundhedspersonalet eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

STOP med at tage Incresync, og kontakt lægen med det samme, hvis du får en eller flere af de

følgende alvorlige bivirkninger:

Almindelige bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 10 personer):

Pludselige og stærke knoglesmerter eller ubevægelighed (særligt hos kvinder).

Ikke almindelige bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 100 personer):

Symptomer på blærecancer, herunder blod i urinen, smerter ved vandladning og pludselig

vandladningstrang.

Bivirkninger med ukendt hyppighed (hyppigheden kan ikke bestemmes ud fra de foreliggende

data):

En allergisk reaktion. Tegnene kan være udslæt, nældefeber, synke- eller åndedrætsbesvær,

opsvulmede læber, ansigt, svælg eller tunge og besvimelsesfornemmelse.

En alvorlig allergisk reaktion: hudlæsioner eller pletter på huden, der kan udvikle sig til et sår

omgivet af blege eller røde ringe, blæredannelse og/eller afskalning af huden eventuelt med

symptomer som kløe, feber, generel utilpashed, smertende led, synsforstyrrelser, brændende

smertefuld eller kløende øjne og sår i munden (Steven-Johnson syndrome og erythema

multiforme).

Stærke og vedvarende smerter i maven, som kan stråle ud i ryggen, samt kvalme og

opkastning. Det kan være tegn på betændelse i bugspytkirtlen (pancreatitis).

Du skal også fortælle din læge, hvis du får følgende bivirkninger:

Almindelige bivirkninger:

Tegn på lavt blodsukker (hypoglykæmi), som kan opstå, hvis Incresync tages i kombination

med insulin eller sulfonylurinstof (f.eks. glipizid, tolbutamid eller glibenclamid). Tegnene kan

være rysten, svedtendens, angst, sløret syn, prikkende fornemmelse i læber, bleghed,

humørsvingninger eller forvirring. Blodsukkeret kan falde til under det normale niveau, men kan

bringes til at stige igen, hvis du indtager sukker. Det anbefales, at du altid medbringer lidt

sukkerknalder, slik, kiks eller sukkerholdig frugtjuice.

forkølelse eller influenzalignende symptomer som ondt i halsen og tilstoppet næse

bihulebetændelse (sinusitis)

hudkløe

hovedpine

mavesmerter

diarré

fordøjelsesbesvær, opstød

almen sygdomsfornemmelse

muskelsmerter

følelsesløshed i en del af kroppen

sløret eller forvrænget syn

vægtforøgelse

hævede hænder eller fødder

udslæt.

Ikke almindelige bivirkninger:

søvnbesvær.

Bivirkninger med ukendt hyppighed:

synsforstyrrelser (forårsaget af en diabetisk øjenlidelse kaldet makulaødem)

leverproblemer, der viser sig som kvalme, opkastning, mavesmerter, usædvanlig eller

uforklarlig træthed, manglende appetit, mørkfarvet urin eller gulfarvning af huden eller det

hvide i øjnene.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke Incresync efter den udløbsdato, der står på pakningen og blisterkortet efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel. Opbevares i den

originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Incresync indeholder:

Aktive stoffer: alogliptin og pioglitazon.

Hver 25 mg/30 mg filmovertrukken tablet indeholder alogliptinbenzoat og pioglitazonhydrochlorid

svarende til 25 mg alogliptin og 30 mg pioglitazon.

Øvrige indholdsstoffer: mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, hydroxypropylcellulose,

croscarmelosenatrium, magnesiumstearat, lactosemonohydrat, hypromellose, talkum,

titandioxid (E171), gul jernoxid (E172), rød jernoxid (E172), macrogol 8000, shellac, og sort

jernoxid (E172). Se punkt 2 "Incresync indeholder lactose".

Hver 25 mg/45 mg filmovertrukken tablet indeholder alogliptinbenzoat og pioglitazonhydrochlorid

svarende til 25 mg alogliptin og 45 mg pioglitazon.

Øvrige indholdsstoffer: mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, hydroxypropylcellulose,

croscarmelosenatrium, magnesiumstearat, lactosemonohydrat, hypromellose, talkum,

titandioxid (E171), rød jernoxid (E172), macrogol 8000, shellac, og sort jernoxid (E172). Se

punkt 2 "Incresync indeholder lactose".

Hver 12,5 mg/30 mg filmovertrukken tablet indeholder alogliptinbenzoat og pioglitazonhydrochlorid

svarende til 12,5 mg alogliptin og 30 mg pioglitazon.

Øvrige indholdsstoffer: mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, hydroxypropylcellulose,

croscarmelosenatrium, magnesiumstearat, lactosemonohydrat, hypromellose, talkum,

titandioxid (E171), gul jernoxid (E172), rød jernoxid (E172), macrogol 8000, shellac,

carnaubavoks og glycerol mono-oleat. Se punkt 2 "Incresync indeholder lactose".

Hver 12,5 mg/45 mg filmovertrukken tablet indeholder alogliptinbenzoat og pioglitazonhydrochlorid

svarende til 12,5 mg alogliptin og 45 mg pioglitazon.

Øvrige indholdsstoffer: mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, hydroxypropylcellulose,

croscarmelosenatrium, magnesiumstearat, lactosemonohydrat, hypromellose, talkum,

titandioxid (E171), rød jernoxid (E172), macrogol 8000, shellac, carnaubavoks og glycerol

mono-oleat. Se punkt 2 "Incresync indeholder lactose".

Udseende og pakningstørrelser

Incresync 25 mg/30 mg filmovertrukne tabletter (tabletter) er ferskenfarvede, runde (ca. 8,7 mm

i diameter), bikonvekse, filmovertrukne tabletter med både "A/P" og"25/30" trykt i gråt på den

ene side.

Incresync 25 mg/45 mg filmovertrukne tabletter (tabletter) er røde, runde (ca. 8,7 mm i

diameter), bikonvekse, filmovertrukne tabletter med både "A/P" og"25/45" trykt i gråt på den

ene side.

Incresync 12,5 mg/30 mg filmovertrukne tabletter (tabletter) er svagt ferskenfarvede, runde (ca.

8,7 mm i diameter), bikonvekse, filmovertrukne tabletter med både "A/P" og"12.5/30" trykt i

rødt på den ene side.

Incresync 12,5 mg/45 mg filmovertrukne tabletter (tabletter) er svagt røde, runde (ca. 8,7 mm i

diameter), bikonvekse, filmovertrukne tabletter med både "A/P" og"12.5/45" trykt i rødt på den

ene side.

Incresync fås i blisterpakninger indeholdende 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 eller 100 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danmark

Fremstiller

Takeda Ireland Limited

Bray Business Park

Kilruddery

Co. Wicklow

Irland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om Incresync, skal du henvende dig til den lokale repræsentant

for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien/

Luxembourg/Luxemburg

Takeda Belgium

Tél/Tel: +32 2 464 06 11

takeda-belgium@takeda.com

Lietuva

Takeda UAB

Tel: +370 521 09 070

lt-info@takeda.com

България

Такеда България

Тел.: +359 2 958 27 36; +359 2 958 15 29

Magyarország

Takeda Pharma Kft.

Tel: +361 2707030

Česká republika

Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.

Tel: +420 234 722 722

Malta

Takeda Italia S.p.A.

Tel: +39 06 502601

Danmark

Takeda Pharma A/S

Tlf./Tel: +45 46 77 11 11

Nederland

Takeda Nederland bv

Tel: +31 23 56 68 777

nl.medical.info@takeda.com

Deutschland

Takeda GmbH

Tel: 0800 825 3325

medinfo@takeda.de

Norge

Takeda AS

Tlf: +47 6676 3030

infonorge@takeda.com

Eesti

Takeda Pharma AS

Tel: +372 6177 669

Österreich

Takeda Pharma Ges m.b.H

Tel: +43 (0) 800-20 80 50

Ελλάδα

TAKEDA ΕΛΛΑΣ Α.Ε

Tel: +30 210 6387800

gr.info@takeda.com

Polska

Takeda Pharma sp. z o.o

tel. +48 22 608 13 00

España

Takeda Farmacéutica España S.A.

Tel: +34 917 14 99 00

spain@takeda.com

Portugal

Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.

Tel: +351 21 120 1457

France

Takeda France S.A.S

Tél: +33 1 46 25 16 16

România

Takeda Pharmaceuticals SRL

Tel: +40 21 335 03 91

Hrvatska

Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o

Tel: +385 1 377 88 96

Slovenija

Takeda GmbH, Podružnica Slovenija

Tel: +386 (0) 59 082 480

Ireland

Takeda Products Ireland Limited

Tel: +353 (0) 1 6420021

Slovenská republika

Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 (2) 20 602 600

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

vistor@vistor.is

Suomi/Finland

Takeda Oy

Tel. +358 20 746 5000

Italia

Takeda Italia S.p.A.

Tel: +39 06 502601

Sverige

Takeda Pharma AB

Tel: +46 8 731 28 00

infosweden@takeda.com

Κύπρος

Takeda Pharma A/S

Τηλ: +45 46 77 11 11

United Kingdom

Takeda UK Ltd

Tel: +44 (0) 1628 537 900

Latvija

Takeda Latvia SIA

Tel: +371 67840082

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Incresync 12,5 mg/30 mg filmovertrukne tabletter

Incresync 12,5 mg/45 mg filmovertrukne tabletter

Incresync 25 mg/30 mg filmovertrukne tabletter

Incresync 25 mg/45 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Incresync 12,5 mg/30 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder alogliptinbenzoat og pioglitazonhydrochlorid svarende til 12,5 mg alogliptin og

30 mg pioglitazon.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 121 mg lactose (som monohydrat).

Incresync 12,5 mg/45 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder alogliptinbenzoat og pioglitazonhydrochlorid svarende til 12,5 mg alogliptin og

45 mg pioglitazon.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 105 mg lactose (som monohydrat).

Incresync 25 mg/30 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder alogliptinbenzoat og pioglitazonhydrochlorid svarende til 25 mg alogliptin og

30 mg pioglitazon.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 121 mg lactose (som monohydrat).

Incresync 25 mg/45 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder alogliptinbenzoat og pioglitazonhydrochlorid svarende til 25 mg alogliptin og

45 mg pioglitazon.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 105 mg lactose (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet (tablet).

Incresync 12,5 mg/30 mg filmovertrukne tabletter

Svagt ferskenfarvede, runde (ca. 8,7 mm i diameter), bikonvekse, filmovertrukne tabletter med både

"A/P" og "12.5/30" trykt i rødt på den ene side.

Incresync 12,5 mg/45 mg filmovertrukne tabletter

Svagt røde, runde (ca. 8,7 mm i diameter), bikonvekse, filmovertrukne tabletter med både "A/P" og

"12.5/45" trykt i rødt på den ene side.

Incresync 25 mg/30 mg filmovertrukne tabletter

Ferskenfarvede, runde (ca. 8,7 mm i diameter), bikonvekse, filmovertrukne tabletter med både "A/P"

og"25/30" trykt i gråt på den ene side.

Incresync 25 mg/45 mg filmovertrukne tabletter

Røde, runde (ca. 8,7 mm i diameter), bikonvekse, filmovertrukne tabletter med både "A/P" og "25/45"

trykt i gråt på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Incresync er indiceret som anden- eller tredjevalgsbehandling til voksne patienter på 18 år eller

derover med type 2-diabetes mellitus:

som supplement til diæt og motion med det formål at forbedre den glykæmiske kontrol hos

voksne patienter (specielt overvægtige patienter), der er utilstrækkeligt reguleret med

pioglitazon alene, og for hvem metformin ikke er velegnet på grund af kontraindikationer eller

intolerans.

i kombination med metformin (dvs. kombinationsbehandling med tre stoffer) som tillæg til

diæt og motion med det formål at forbedre den glykæmiske kontrol hos voksne patienter

(specielt overvægtige patienter), der er utilstrækkeligt reguleret på den maksimalt tolererede

dosis metformin og pioglitazon.

Incresync kan desuden benyttes til at erstatte separate tabletter med alogliptin og pioglitazon hos

voksne patienter på 18 år eller derover med type 2-diabetes mellitus, som allerede er i behandling med

denne kombination.

3 til 6 måneder efter påbegyndelsen af behandlingen med Incresync skal patienten tilses, så det kan

vurderes, om behandlingen har tilstrækkelig effekt (f.eks. fald i HbA1c). Hvis patienten ikke opnår

tilstrækkelig effekt af behandlingen, skal behandlingen med Incresync afbrydes. De ordinerende læger

skal ved længerevarende behandling med pioglitazon ved de efterfølgende rutinekontrolbesøg

undersøge, om Incresync fortsat har den ønskede virkning (se pkt. 4.4).

4.2

Dosering og administration

Dosering

Incresync fås som filmovertrukne tabletter i styrkerne 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg, 12,5 mg/30 mg og

12,5 mg/45 mg.

Voksne (≥ 18 år)

Dosis skal tilpasses den enkelte patient ud fra dennes aktuelle behandling.

For patienter, som ikke tåler metformin, eller for hvem metformin er kontraindiceret, og som er

utilstrækkeligt reguleret med pioglitazon alene, er den anbefalede dosis Incresync én tablet a

25 mg/30 mg eller 25 mg/45 mg én gang dagligt, afhængigt af hvilken dosis pioglitazon der allerede

tages.

Patienter, som er utilstrækkeligt reguleret med en kombinationsbehandling bestående af pioglitazon

og den højeste tolererede dosis metformin, skal fortsætte på samme dosis metformin og tage Incresync

samtidigt. Den anbefalede daglige dosis er én tablet a 25 mg/30 mg eller 25 mg/45 mg én gang dagligt,

afhængigt af hvilken dosis pioglitazon, der allerede tages.

Der skal udvises forsigtighed, når alogliptin bruges i kombination med metformin og et

thiazolidindion, da der er observeret en øget risiko for hypoglykæmi ved denne

kombinationsbehandling med 3 aktive substanser (se pkt. 4.4). I tilfælde af hypoglykæmi kan en

lavere thiazolidindion- eller metformin-dosis overvejes.

Patienter, som skifter fra separate tabletbehandlinger med henholdsvis alogliptin og pioglitazon til

Incresync, skal fortsætte med den daglige dosis alogliptin og pioglitazon, der allerede indtages.

Maksimal daglig dosis

Den højeste anbefalede daglige dosis på 25 mg alogliptin og 45 mg pioglitazon bør ikke overskrides.

Særlige populationer

Ældre (≥ 65 år)

Dosistilpasning er ikke nødvendig på grund af alder (se pkt. 4.4). Der bør dog fastlægges en

konservativ dosering af alogliptin til ældre personer på grund af forhøjet risiko for nedsat nyrefunktion

i denne aldersgruppe.

Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis for Incresync hos patienter med let nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance (CrCl) > 50 til ≤ 80 ml/min) (se pkt. 5.2).

Patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CrCl ≥ 30 til ≤ 50 ml/min) bør have dosis halveret til

halvdelen af den anbefalede dosis alogliptin. Derfor anbefales én tablet på12,5 mg/30 mg eller

12,5 mg/45 mg 1 gang dagligt, afhængigt af, hvilken dosis pioglitazon de allerede får (se pkt. 5.2).

Incresync frarådes til patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/min) eller med

dialysekrævende terminal nyresygdom.

Det anbefales, at nyrefunktionen vurderes tilstrækkeligt inden igangsættelse af behandlingen med

Incresync og regelmæssigt herefter (se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Incresync må ikke gives til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

Sikkerheden ved og virkningen af Incresync hos børn og unge under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der

foreligger ingen data.

Administration

Oral anvendelse.

Incresync skal tages én gang dagligt alene eller i forbindelse med et måltid. Tabletterne skal synkes

hele med vand.

Hvis en dosis glemmes, skal den tages, så snart patienten husker det. Patienten må ikke tage en dobbelt

dosis på samme dag.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1 eller en tidligere alvorlig overfølsomhedsreaktion, herunder anafylaktisk reaktion,

anafylaktisk shock og angioødem, over for en dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4)-hæmmer (se

pkt. 4.4 og 4.8)

Hjerteinsufficiens eller tidligere hjerteinsufficiens (NYHA-klasse I til IV, se pkt. 4.4)

Nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4)

Diabetisk ketoacidose

Blærecancer eller tidligere blærecancer (se pkt. 4.4)

Ikke-udredt makroskopisk hæmaturi (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Incresync må ikke gives til patienter med type 1-diabetes mellitus. Incresync kan ikke erstatte insulin

hos patienter med insulinkrævende diabetes.

Ødemer og hjerteinsufficiens

Pioglitazon kan forårsage væskeretention, hvilket kan forværre eller forårsage hjerteinsufficiens. Ved

behandling af patienter, der har mindst én risikofaktor for udvikling af hjerteinsufficiens (f.eks.

tidligere hjerteinfarkt eller symptomgivende koronararteriesygdom eller ældre patienter), bør lægen

starte med den lavest tilgængelige dosis, som derefter øges gradvist. Patienterne bør observeres for

tegn og symptomer på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødem. Dette gælder især patienter med nedsat

hjertefunktion. Efter markedsføring har der været indberetninger af hjerteinsufficiens, hvor pioglitazon

har været anvendt i kombination med insulin, eller hvor pioglitazon har været anvendt til patienter

med tidligere hjerteinsufficiens. Patienter skal observeres for tegn og symptomer på hjerteinsufficiens,

vægtøgning og ødem, når pioglitazon bruges i kombination med insulin. Da både insulin og

pioglitazon er forbundet med væskeretention, kan samtidig administration øge risikoen for ødemer.

Efter markedsføring er der også indberettet tilfælde af perifert ødem og hjerteinsufficiens hos

patienter, der samtidigt fik pioglitazon og ikke-steroide antiinflamatoriske lægemidler (NSAID'er),

herunder selektive COX-2-hæmmere. Behandling med Incresync bør afbrydes, hvis der opstår en

forværring i hjertestatus.

Et studie med kardiovaskulære endepunkter med pioglitazon er udført med patienter under 75 år med

type 2-diabetes mellitus og betydende makrovaskulær sygdom. Behandling med pioglitazon eller

placebo blev tilføjet til en eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år.

Dette studie viste et øget antal indberetninger om hjerteinsufficiens, uden dog at føre til en øget

dødelighed i dette studie.

Ældre personer

Set i lyset af de aldersrelaterede risici (især blærecancer, frakturer og hjerteinsufficiens relateret til

pioglitazonkomponenten) bør forholdet mellem fordele og risici overvejes nøje både før og under

behandling af ældre personer med Incresync.

Blærecancer

En metaanalyse af kontrollerede kliniske studier af pioglitazon (19 tilfælde ud af 12.506 patienter,

0,15 %) viste en øget forekomst af blærecancer sammenlignet med kontrolgruppen (7 tilfælde ud af

10.212 patienter, 0,07 %) – HR = 2,64 (95 % konfidensinterval 1,11 - 6,31, p = 0,029). Efter

eksklusion af patienter, som kun havde været eksponeret for lægemidlet kortere end 1 år ved

diagnosticering af blærecancer, var der 7 tilfælde (0,06 %) tilbage, som fik pioglitazon, og 2 tilfælde

(0,02 %) i kontrolgruppen. Epidemiologiske studier har også antydet en let øget risiko for blærecancer

hos diabetespatienter behandlet med pioglitazon, selv om ikke alle studier fandt en statistisk

signifikant øget risiko.

Risikofaktorer, der er relateret til blærecancer, skal vurderes inden igangsættelsen af behandling med

Incresync (disse risici omfatter alder, rygehistorik, eksponering for visse arbejdsrelaterede stoffer eller

kemoterapeutiske lægemidler, f.eks. cyclofosfamid, eller tidligere strålebehandling af

bækkenregionen). Eventuel makroskopisk hæmaturi skal undersøges, inden behandlingen påbegyndes.

Patienterne skal rådes til straks at kontakte egen læge, hvis de oplever symptomer på makroskopisk

hæmaturi eller andre symptomer som dysuri eller imperiøs vandladning.

Monitorering af leverfunktion

Hepatocellulært funktionssvigt er i sjældne tilfælde indberettet efter markedsføring af pioglitazon (se

pkt. 4.8). Der er desuden indberettet tilfælde af leverfunktionssvigt, herunder leversvigt, efter

markedsføring af alogliptin. Det anbefales derfor, at patienter behandlet med Incresync regelmæssigt

får kontrolleret leverenzymer. Leverenzymerne bør kontrolleres forud for igangsættelse af en

behandling med Incresync hos alle patienter. Behandling med Incresync bør ikke igangsættes hos

patienter med forhøjede leverenzymtal (ALAT > 2,5 x øvre normalgrænse) eller med ethvert andet

tegn på leversygdom.

Efter igangsættelse af behandling med Incresync anbefales det, at leverenzymniveauet monitoreres

med jævne mellemrum baseret på en klinisk vurdering. Hvis ALAT-niveauerne øges til 3 gange den

øvre normale grænse under behandling med Incresync-behandling, bør de vurderes igen så hurtigt som

muligt. Hvis ALAT-niveauerne forbliver højere end 3 gange den øvre normale grænse, bør

behandlingen afbrydes. Enhver patient, der udvikler symptomer, der tyder på nedsat leverfunktion

(disse kan omfatte uforklarlig kvalme, opkastninger, abdominalsmerter, træthed, anoreksi og/eller

mørk urin), bør leverenzymerne tjekkes. Beslutningen om, hvorvidt patienten skal fortsætte med

behandling med Incresync, bør afhænge af en løbende klinisk bedømmelse, indtil laboratorieværdierne

foreligger. Hvis der observeres gulsot, bør behandlingen med lægemidlet afbrydes.

Nedsat nyrefunktion

Da det er nødvendigt at justere dosis for alogliptin hos patienter med moderat eller svært nedsat

nyrefunktion eller dialysekrævende terminal nyresygdom, anbefales det, at nyrefunktionen vurderes

inden igangsættelsen af behandling med Incresync og regelmæssigt derefter (se pkt. 4.2)

Incresync anbefales ikke til patienter med svært nedsat nyrefunktion eller med dialysekrævende

terminal nyresygdom. Der foreligger ingen oplysninger om anvendelse af pioglitazon og alogliptin til

dialysepatienter, og derfor bør alogliptin og pioglitazon ikke gives samtidigt til disse patienter (se

pkt. 4.2 og 5.2).

Vægtstigning

I kliniske studier med pioglitazon var der tegn på dosisrelateret vægtøgning, hvilket kan skyldes

fedtophobning og i nogle tilfælde væskeretention. I nogle tilfælde kan vægtøgning være et symptom

på hjertesvigt, så derfor bør vægten overvåges nøje. En del af diabetesbehandlingen er diætkontrol.

Patienter bør rådes til nøje at overholde en kaloriekontrolleret diæt.

Hæmatologi

Der var en lille reduktion i middelhæmoglobin (4 % relativ reduktion) og hæmatokrit (4,1 % relativ

reduktion) under behandling med pioglitazon, foreneligt med blodfortynding. Lignende ændringer

blev observeret hos patienter behandlet med metformin (hæmoglobin: 3-4 % relativ reduktion og

hæmatokrit: 3,6-4,1 % relativ reduktion) og i mindre grad hos patienter behandlet med

sulfonylurinstof og insulin (hæmoglobin: 1-2 % relativ reduktion og hæmatokrit: 1-3,2 % relativ

reduktion) i kontrollerede sammenlignende studier af pioglitazon.

Brug sammen med andre antihyperglykæmiske lægemidler og i forbindelse med hypoglykæmi

På grund af den øgede risiko for hypoglykæmi ved kombinationsbehandling med metformin kan en

lavere dosis af metformin- eller pioglitazon-komponenten overvejes for at mindske risikoen for

hypoglykæmi, når denne kombination anvendes (se pkt. 4.2).

Kombinationer, der ikke er undersøgt

Incresyncs virkning og sikkerhed ved trestofbehandling sammen med sulfonylurinstof er ikke klarlagt,

og derfor frarådes kombinationen.

Incresync bør ikke anvendes sammen med insulin, da sikkerheden ved og virkningen af denne

kombination ikke er klarlagt.

Øjensygdomme

Efter markedsføring er der indberettet nye tilfælde eller forværring af diabetisk makulaødem med

nedsat synsskarphed hos patienter, der blev behandlet med thiazolidindioner, herunder pioglitazon.

Mange af disse patienter indberettede samtidige perifere ødemer. Selvom det er uklart, om der er en

direkte sammenhæng mellem pioglitazon og makulaødem, tilrådes læger at være opmærksomme på

muligheden for makulaødem, hvis der for patienter, der tager Incresync, indberettes forstyrrelser i

synsskarpheden. I disse tilfælde bør det overvejes at henvise til en øjenundersøgelse.

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaktiske reaktioner, angioødem og eksfoliative

hudreaktioner, inklusive Stevens-Johnsons syndrom og erythema multiforme, er observeret for

DPP-4-hæmmere og er spontant indberettet for alogliptin efter markedsføring. I kliniske studier med

alogliptin blev anafylaktiske reaktioner indberettet med lav forekomst.

Akut pancreatitis

Brugen af DPP-4-hæmmere er sat i forbindelse med en risiko for udvikling af akut pancreatitis. I en

samlet analyse af data fra 13 studier var den samlede forekomst af pancreatitis hos patienter behandlet

med enten 25 mg alogliptin, 12,5 mg alogliptin, aktiv kontrol eller placebo henholdsvis 2, 1, 1 og

0 hændelser pr. 1.000 patientår. I studiet med kardiovaskulære endepunkter var hyppigheden af

indberetning af pancreatitis hos patienter, der blev behandlet med alogliptin eller placebo, henholdsvis

3 eller 2 hændelser pr. 1.000 patientår. Der har været spontane bivirkningsindberetninger i form af

akut pancreatitis efter markedsføring. Patienter skal oplyses om det karakteristiske symptom på akut

pancreatitis: vedholdende, svære abdominalsmerter, som kan stråle ud i ryggen. Hvis der er mistanke

om akut pancreatitis, skal behandlingen med Incresync afbrydes, og hvis mistanken bekræftes, må

behandlingen med Incresync ikke genoptages. Der skal udvises forsigtighed hos patienter, der har

pancreatitis i anamnesen.

Andet

I en samlet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede, kontrollerede,

dobbeltblindede kliniske studier af over 8.100 patienter på pioglitazon og 7.400 patienter på en

komparator, der blev behandlet i op til 3,5 år, blev der set en øget forekomst af frakturer hos kvinder.

Der blev observeret frakturer hos 2,6 % af de kvinder, der blev behandlet med pioglitazon,

sammenlignet med 1,7 % af de kvinder, der blev behandlet med en komparator. Der sås ingen øget

hyppighed af frakturer hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,3 %) sammenlignet med

komparator (1,5 %).

Forekomsten af frakturer er beregnet til 1,9 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev

behandlet med pioglitazon, og 1,1 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet med

en komparator. Den observerede overhyppighed af frakturer hos pioglitazonbehandlede kvinder i dette

datasæt er derfor 0,8 frakturer pr. 100 patientår.

I PROactive-studiet (kardiovaskulær risikostudie), som forløb over 3,5 år, fik 44 ud af 870 (5,1 %;

1,0 frakturer pr. 100 patientår) pioglitazonbehandlede kvindelige patienter frakturer. Til

sammenligning opstod der frakturer hos 23/905 (2,5 %; 0,5 frakturer pr. 100 patientår) af de

kvindelige patienter, som fik behandling med en komparator. Der sås ingen øget hyppighed af

frakturer hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,7 %) sammenlignet med komparator

(2,1 %).

Nogle epidemiologiske studier indikerer, at der er samme øgede risiko for frakturer hos både mænd og

kvinder. Risikoen for frakturer skal tages i betragtning ved langtidsbehandling med Incresync (se

pkt. 4.8).

Som en konsekvens af forøget insulinvirkning kan behandling med pioglitazon, hos patienter med

polycystisk ovariesyndrom, resultere i en fornyet ovulation. Disse patienter risikerer derfor at blive

gravide. Patienter skal derfor gøres opmærksomme på risikoen for graviditet, og hvis en patient ønsker

at blive gravid, eller hvis graviditet forekommer, bør behandlingen afbrydes (se pkt. 4.6).

Incresync bør bruges med forsigtighed ved samtidig administration af cytokrom P450 2C8-hæmmere

(f.eks. gemfibrozil) eller -induktorer (f.eks. rifampicin). Omhyggelig glykæmisk kontrol er nødvendig.

Dosisjustering af pioglitazon inden for det anbefalede område eller ændringer i diabetesbehandlingen

bør overvejes (se pkt. 4.5).

Incresync-tabletter indeholder lactose. Lægemidlet bør ikke anvendes til patienter med hereditær

galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig administration af 25 mg alogliptin én gang dagligt og 45 mg pioglitazon én gang dagligt i

12 dage hos raske forsøgspersoner havde ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken for

alogliptin, pioglitazon eller deres aktive metabolitter.

Der er ikke udført farmakokinetiske lægemiddelinteraktionsundersøgelser med Incresync. I det

følgende gennemgås de observerede interaktioner med de enkelte komponenter i Incresync (alogliptin

og pioglitazon) som beskrevet i deres respektive produktresuméer.

Interaktioner med pioglitazon

Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af

cytokrom P450 2C8) har resulteret i en tredobling af AUC for pioglitazon. Da der er en risiko for

stigning i dosisrelaterede bivirkninger, kan det være nødvendigt med en nedsættelse af dosis for

pioglitazon, når gemfibrozil gives samtidigt. Nøje overvågning af den glykæmiske regulering bør

overvejes (se pkt. 4.4).

Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og rifampicin (en induktor af cytokrom

P450 2C8) har resulteret i en 54 % nedsættelse af AUC for pioglitazon. Det er muligt, at dosis for

pioglitazon skal øges, hvis rifampicin gives samtidigt. Nøje overvågning af den glykæmiske regulering

bør overvejes (se pkt. 4.4).

Interaktionsundersøgelser har vist, at pioglitazon ikke har nogen relevant effekt på hverken

farmakokinetik eller farmakodynamik for digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Samtidig

administration af pioglitazon og sulfonylurinstoffer synes ikke at påvirke sulfonylurinstoffernes

farmakokinetik. Undersøgelser hos mennesker tyder ikke på induktion af de vigtigste inducerbare

cytokromer P450, 1A, 2C8/9 og 3A4. In vitro-undersøgelser har ikke vist hæmning af nogen

undertyper af cytokrom P450. Interaktion med stoffer, der omsættes af disse enzymer, f.eks. orale

kontraceptiva, ciclosporin, calciumkanalblokkere og HMGCoA-reduktasehæmmere, kan ikke

forventes.

Andre lægemidlers indvirkning på alogliptin

Alogliptin udskilles primært uomdannet i urinen, og omsætning via cytokrom P450

(CYP)-enzymsystemet er ubetydelig (se pkt. 5.2). Interaktion med CYP-hæmmere forventes derfor

ikke og er ikke påvist.

Resultater fra kliniske interaktionsstudier viser også, at følgende lægemidler ikke har klinisk relevant

virkning på alogliptins farmakokinetik: Det gælder gemfibrozil (en CYP2C8/9-hæmmer), fluconazol

(en CYP2C9-hæmmer), ketoconazol (en CYP3A4-hæmmer), ciclosporin (en p-glykoproteinhæmmer),

voglibose (en alfaglukosidasehæmmer), digoxin, metformin, cimetidin, pioglitazon og atorvastatin.

Alogliptins indvirkning på andre lægemidler

In vitro-studier indikerer, at alogliptin hverken hæmmer eller inducerer CYP 450-isoformer ved de

koncentrationer, der opstår ved den anbefalede dosis på 25 mg alogliptin (se pkt. 5.2). Interaktion med

substrater af CYP 450-isoformer er derfor ikke forventet og er ikke påvist. In vitro-studier påviste, at

alogliptin hverken er et substrat eller en hæmmer af involverede transportører af betydning for

tilstedeværelse af det aktive stof i nyrerne: organisk aniontransporter-1, organisk aniontransporter-3 og

organisk kationtransporter-2 (OCT2). Endvidere antyder de kliniske data ingen interaktion med

p-glykoproteinhæmmere eller -substrater.

I kliniske studier havde alogliptin ingen klinisk relevant indvirkning på farmakokinetikken for koffein,

(R)-warfarin, pioglitazon, glyburid, tolbutamid, (S)-warfarin, dextromethorphan, atorvastatin,

midazolam (et oralt kontraceptivum indeholdende norethindron og ethinyløstradiol), digoxin,

fexofenadin, metformin eller cimetidin, hvilket giver in vivo-evidens for stoffets lave tilbøjelighed til

at forårsage interaktion med substrater af CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glykoprotein og

OCT2.

Hos raske forsøgspersoner havde alogliptin ingen indvirkning på prothrombin-tid eller International

Normalised Ratio (INR), når det blev administreret samtidigt med warfarin.

Kombineret anvendelse af alogliptin og andre antidiabetiske lægemidler

Data fra studier med alogliptin, metformin, pioglitazon (thiazolidindion), voglibose

(alfaglukosidasehæmmer) og glyburid (sulfonylurinstof) har ikke påvist klinisk relevante

farmakokinetiske interaktioner.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af Incresync til gravide kvinder. Dyrestudie med

kombinationsbehandling med alogliptin og pioglitazon har vist reproduktionstoksicitet (let forøgelse af

føtal vækstretardering relateret til pioglitazon og føtale viscerale forandringer, se pkt. 5.3).

Incresync må ikke anvendes under graviditet.

Risiko relateret til alogliptin

Der er ingen data fra anvendelse af alogliptin til gravide kvinder. Dyrestudie indikerer hverken direkte

eller indirekte skadelige virkninger, hvad angår reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Risiko relateret til pioglitazon

Der foreligger ikke tilstrækkelige data for mennesker til at bedømme sikkerheden af pioglitazon under

en graviditet. Der var tydelig forsinket fosterudvikling ved dyrestudie med pioglitazon. Dette blev

tilskrevet pioglitazons virkning, idet det mindsker den maternelle hyperinsulinæmi, samt øget

insulinresistens, som forekommer under graviditet, hvorved de tilgængelige metaboliske substrater til

fosterets vækst reduceres. Relevansen af en sådan mekanisme hos mennesker er uklar.

Amning

Der er ikke foretaget studier af administration af kombinationen af de aktive stoffer i Incresync til

diegivende dyr. I studier udført med de enkelte aktive stoffer blev både alogliptin og pioglitazon

udskilt i mælken hos diegivende rotter. Det er ukendt, om alogliptin og pioglitazon bliver udskilt i

human mælk. En risiko for børn, der ammes, kan ikke udelukkes.

Det skal besluttes, om amning skal ophøre eller behandling med Incresync seponeres, idet der tages

højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Incresyncs indvirkning på fertiliteten hos mennesker er ikke undersøgt. I dyrestudie med alogliptin er

der ikke observeret bivirkninger relateret til fertilitet (se pkt. 5.3). I dyrestudie med pioglitazon er der

ikke fundet nogen effekt på kopulation, befrugtning eller fertilitetsindeks.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Incresync påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Patienter, som får synsforstyrrelser, skal dog udvise forsigtighed, når de færdes i trafikken

eller betjener maskiner. Patienterne bør dog advares om risikoen for hypoglykæmi, hvis Incresync

bruges i kombination med andre antidiabetiske lægemidler, som kan forårsage hypoglykæmi.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Akut pancreatitis er en alvorlig bivirkning og tilskrives alogliptin-komponenten i Incresync (se

pkt. 4.4). Overfølsomhedsreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom, anafylaktiske reaktioner og

angioødem er alvorlige bivirkninger og tilskrives alogliptin-komponenten i Incresync (se pkt. 4.4).

Andre bivirkninger såsom infektioner i de øvre luftveje, sinusitis, hovedpine, hypoglykæmi, kvalme,

vægtstigning og ødem kan er almindeligt forekommende (≥ 1/100 til < 1/10).

Kliniske studier, som blev udført for at understøtte virkningen af og sikkerheden ved Incresync,

omfattede samtidig administration af alogliptin og pioglitazon som separate tabletter.

Bioækvivalensstudier viser imidlertid, at Incresync, filmovertrukne-tabletter er bioækvivalente med

tilsvarende doser af alogliptin og pioglitazon givet samtidigt som separate tabletter.

De foreliggende data er baseret på i alt 3.504 patienter med type 2-diabetes mellitus, herunder

1.908 patienter, som blev behandlet med alogliptin og pioglitazon, og som deltog i 4 dobbeltblindede,

placebo- eller aktivt kontrollerede kliniske fase III-studier. Formålet med disse studier var at evaluere

virkningen af samtidig administration af alogliptin og pioglitazon på den glykæmiske kontrol samt

disse stoffers sikkerhed, når de gives som initial kombination med de 2 aktive substanser ved

behandling af patienter, der oprindelig er blevet behandlet med pioglitazon alene (med eller uden

metformin eller et sulfonylurinstof), og som tillægsbehandling til metformin.

Bivirkningstabel

Bivirkningerne er opstillet efter systemorganklasse og hyppighed. Hyppigheder defineres som meget

almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden

(≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Tabel 1: Bivirkninger

Systemorganklasse

Bivirkning

Bivirkningernes hyppighed

Alogliptin

Pioglitazon

Incresync

Infektioner og parasitære sygdomme

infektioner i de øvre luftveje

almindelig

almindelig

almindelig

nasofaryngitis

almindelig

sinusitis

ikke

almindelig

almindelig

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer

(inkl. cyster og polypper)

blærecancer

ikke

almindelig

Immunsystemet

overfølsomhed

ikke kendt

overfølsomhed og allergiske reaktioner

ikke kendt

Metabolisme og ernæring

hypoglykæmi

almindelig

almindelig

Nervesystemet

hovedpine

almindelig

almindelig

hypoæstesi

almindelig

søvnløshed

ikke

almindelig

Øjensygdomme

synsforstyrrelser

almindelig

makulaødem

ikke kendt

Mave-tarm-kanalen

mavesmerter

almindelig

almindelig

gastroøsofageal reflukssygdom

almindelig

diarré

almindelig

dyspepsi

almindelig

kvalme

almindelig

akut pancreatitis

ikke kendt

Lever og galdeveje

leverfdysunktion, herunder leversvigt

ikke kendt

Hud og subkutane væv

pruritus

almindelig

almindelig

udslæt

almindelig

eksfoliative hudsygdomme, herunder

Stevens-Johnsons syndrom

ikke kendt

erythema multiforme

ikke kendt

angioødem

ikke kendt

urticaria

ikke kendt

Knogler, led, muskler og bindevæv

myalgi

almindelig

knoglefraktur

almindelig

Systemorganklasse

Bivirkning

Bivirkningernes hyppighed

Alogliptin

Pioglitazon

Incresync

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

perifert ødem

almindelig

øget vægt

almindelig

Undersøgelser

øget vægt

almindelig

øget alaninaminotransferase

ikke kendt

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Efter markedsføring har der været spontane indberetninger om overfølsomhedsreaktioner hos patienter

behandlet med pioglitazon. Disse reaktioner omfatter anafylaksi, angioødem og urticaria.

Synsforstyrrelser er primært indberettet tidligt i et behandlingsforløb og er relateret til ændringer i

blodglucoseværdier. Synsforstyrrelserne er forårsaget af en forbigående hævelse og en forandring af

linsens brydningsindeks, som også ses med andre antidiabetika.

Der er indberettet ødemer hos 6-9 % af de patienter, der blev behandlet over 1 år med pioglitazon i

kontrollerede kliniske studier. Hyppigheden af ødemer i de sammenlignede grupper (sulfonylurinstof,

metformin) var 2-5 %. De indberettede tilfælde med ødemer var generelt lette til moderate og krævede

sædvanligvis ikke afbrydelse af behandling.

Der blev udført en samlet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede,

komparatorkontrollerede, dobbeltblindede kliniske studier af en varighed på op til 3,5 år med over

8.100 patienter i den pioglitazonbehandlede gruppe og 7.400 patienter i den komparatorbehandlede

gruppe. Der er observeret en øget hyppighed af frakturer hos kvinder, der tog pioglitazon (2,6 %)

sammenlignet med komparator (1,7 %). Der forekom ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der

blev behandlet med pioglitazon (1,3 %) sammenlignet med komparator (1,5 %). I PROactive-studiet,

som forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1 %) af de pioglitazonbehandlede kvindelige patienter frakturer.

Til sammenligning opstod der frakturer hos 23/905 (2,5 %) af de kvindelige patienter, som fik

behandling med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev behandlet

med pioglitazon (1,7 %) sammenlignet med komparator (2,1 %). Der er efter markedsføring

indberettet knoglefrakturer hos både mandlige og kvindelige patienter (se pkt. 4.4).

I aktivt kontrollerede komparator-studier af pioglitazon givet som enkeltstofbehandling var den

gennemsnitlige vægtforøgelse 2-3 kg i løbet af et år. En lignende forøgelse forekom i

komparatorgruppen, der fik sulfonylurinstof. I studier af kombinationsbehandling medførte

pioglitazon, givet som tillæg til metformin, en gennemsnitlig vægtforøgelse på 1,5 kg i løbet af et år

og på 2,8 kg, hvis pioglitazon blev givet som tillæg til sulfonylurinstof. I komparatorgrupperne

medførte sulfonylurinstof givet som tillæg til metformin en gennemsnitlig vægtforøgelse på 1,3 kg, og

metformin givet som tillæg til sulfonylurinstof medførte et gennemsnitligt vægttab på 1,0 kg.

I kliniske studier af pioglitazon var forekomsten af forhøjede ALAT-tal tre gange den øvre

normalgrænse identisk med placebo, men lavere end i komparatorgrupperne, der fik metformin eller

sulfonylurinstof. De gennemsnitlige leverenzymniveauer faldt ved behandling med pioglitazon. Efter

markedsføring er der set sjældne tilfælde af forhøjede leverenzymtal og hepatocellulær dysfunktion.

Selvom der i meget sjældne tilfælde har været rapporteret tilfælde med dødelig udgang, er der ikke

fundet nogen kausal sammenhæng.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der findes ingen data om overdosering af Incresync.

Alogliptin

De højeste doser alogliptin, der er givet i kliniske studier, har været enkeltdoser a 800 mg til raske

forsøgspersoner og doser på 400 mg én gang dagligt i 14 dage til patienter med type 2-diabetes

mellitus (dette svarer til henholdsvis 32 og 16 gange den anbefalede daglige dosis på 25 mg

alogliptin).

Pioglitazon

I kliniske studier har patienter taget pioglitazon i højere doser end den anbefalede maksimale dosis på

45 mg dagligt. Den højeste rapporterede dosis på 120 mg om dagen i fire dage og derefter 180 mg om

dagen i syv dage medførte ikke nogen symptomer.

Hypoglykæmi kan forekomme ved administration i kombination med sulfonylurinstof eller insulin.

Understøttende behandling

I tilfælde af overdosering skal der gives tilstrækkelig understøttende behandling, der afhænger af

patientens kliniske status.

Kun meget små mængder alogliptin kan fjernes ved hæmodialyse (ca. 7 % af stoffet blev fjernet i løbet

af en tretimers-dialysebehandling). Hæmodialyse gør således kun begrænset klinisk gavn ved

overdosering. Det er ukendt, om alogliptin kan fjernes med peritonealdialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetika; komb. af orale blodglucosesænkende midler,

ATC-kode: A10BD09.

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Incresync kombinerer to antihyperglykæmiske lægemidler med komplementære og individuelle

virkningsmekanismer med det formål at forbedre den glykæmiske kontrol hos patienter med

type 2-diabetes mellitus: alogliptin, en dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4)-hæmmer og pioglitazon, der

tilhører thiazolidindion-klassen. Studier med dyremodeller for diabetes har vist, at samtidig

behandling med alogliptin og pioglitazon giver både additive og synergistiske forbedringer i den

glykæmiske kontrol, øget insulinindhold i pancreas og normaliseret betacellefordeling i pancreas.

Alogliptin

Alogliptin er en potent og stærkt selektiv DPP-4-hæmmer, som er over 10.000 gange mere selektiv

over for DPP-4 end over for andre beslægtede enzymer, herunder DPP-8 og DPP-9. DPP-4 er det

primære enzym, der indgår i den hurtige nedbrydning af inkretinhormonerne GLP-1

(glukagonlignende peptid-1) og GIP (glucoseafhængigt insulinotropisk polypeptid). Ved indtagelse af

et måltid frisættes disse fra tarmen, og koncentrationerne øges. GLP-1 og GIP øger insulinbiosyntesen

og -sekretionen fra bugspytkirtlens betaceller, mens GLP-1 også hæmmer glukagonsekretionen og

leverens glucoseproduktion. Alogliptin forbedrer således den glykæmiske kontrol via en

glucoseafhængig mekanisme, hvorved insulinfrigivelsen øges og glukagonmængden nedsættes, når

glucosekoncentrationen er høj.

Pioglitazon

Pioglitazons virkninger kan medieres af en reduktion af insulinresistensen. Pioglitazon synes at virke

via aktivering af specifikke kernereceptorer (peroxisomproliferator-aktiveret receptorgamma), der

medfører øget insulinfølsomhed i lever-, fedt- og skeletmuskelceller hos dyr. Det er påvist, at

behandling med pioglitazon reducerer leverens glucoseproduktion og forøger den perifere deponering

af glucose i tilfælde af insulinresistens.

Reguleringen af fastende og postprandialt blodsukker forbedres hos patienter med type 2-diabetes

mellitus efter behandling med pioglitazon. Den forbedrede blodsukkerregulering hænger sammen med

en reduktion af både fastende og postprandiale insulinkoncentrationer i plasma.

En HOMA-analyse viser, at pioglitazon forbedrer beta-cellefunktionen og øger insulinfølsomheden.

Kliniske studier af en varighed på to år har vist, at denne effekt bibeholdes.

Pioglitazon gav konsekvent en statistisk signifikant reduktion i albumin/kreatinin-forholdet

sammenlignet med baseline i kliniske studier af 1 års varighed.

Effekten af pioglitazon (45 mg monoterapi versus placebo) er undersøgt i et mindre 18-ugers klinisk

studie med type 2-diabetikere. Pioglitazonbehandlingen var forbundet med en betydelig

vægtforøgelse. Mængden af visceralt fedtvæv blev signifikant reduceret, mens der sås en stigning i

den ekstraabdominale fedtmasse. Lignende ændringer i fordelingen af kropsfedt ved behandling med

pioglitazon har været fulgt af en forbedret insulinfølsomhed. I de fleste kliniske studier blev der

observeret en reduktion af niveauerne af totalplasmatriglycerider, frie fedtsyrer og en øgning i

HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med placebo. Der var små, men ikke klinisk signifikante

stigninger i LDL-kolesterolniveauerne.

I kliniske studier af en varighed på op til to år reducerede pioglitazon totalplasmatriglycerider og frie

fedtsyrer og forøgede HDL-kolesterolniveauet sammenlignet med placebo, metformin eller gliclazid.

Pioglitazon forøgede ikke LDL-kolesterolniveauer statistisk signifikant sammenlignet med placebo,

mens der sås reduktioner med metformin og gliclazid. I et 20-ugers-studie reducerede pioglitazon

såvel fastetriglycerider som postprandial hypertriglyceridæmi som følge af indvirkning på både

absorberede og leversyntetiserede triglycerider. Disse effekter var uafhængige af pioglitazons virkning

på glykæmi og var statistisk signifikant forskellige fra glibenclamid.

Klinisk virkning

Kliniske studier, som blev udført for at understøtte virkningen af Incresync, omfattede samtidig

administration af alogliptin og pioglitazon som separate tabletter. Bioækvivalensstudier viser

imidlertid, at Incresync, filmovertrukne tabletter er bioækvivalente med tilsvarende doser af alogliptin

og pioglitazon givet samtidigt som separate tabletter.

Samtidig administration af alogliptin og pioglitazon er blevet undersøgt som kombinationsbehandling

af patienter, der oprindelig er blevet behandlet med pioglitazon alene (med eller uden metformin eller

et sulfonylurinstof), og som tillægsbehandling til metformin.

Administration af 25 mg alogliptin til patienter med type 2-diabetes mellitus medførte maksimal

hæmning af DPP-4 efter 1-2 timer, og hæmningsgraden var på mere end 93 % både efter

administration af en enkeltdosis på 25 mg og efter administration af samme dosis én gang dagligt i

14 dage. Efter 14 dages behandling var DPP-4-hæmningen fortsat over 81 % 24 timer efter sidste

dosis. Når gennemsnittet af de 4-timers postprandiale glucosekoncentrationer ved morgenmad, frokost

og aftensmad blev beregnet, resulterede en 14-dages-behandling med 25 mg alogliptin i en

placebokorrigeret gennemsnitlig reduktion i forhold til baseline på -35,2 mg/dl.

Ved administration af 25 mg alogliptin både alene og sammen med 30 mg pioglitazon var der et

betydeligt fald i postprandial glucose og postprandial glukagon, mens der var en betydelig stigning i

de postprandiale aktive GLP-1-niveauer i uge 16 sammenlignet med placebo (p < 0,05). Desuden

medførte 25 mg alogliptin administreret både alene og sammen med 30 mg pioglitazon statistisk

signifikante (p < 0,001) fald i totaltriglycerider fra baseline til uge 16 målt som den postprandiale

gradvise ændring i AUC

(0-8)

sammenlignet med placebo.

I alt 3.504 patienter med type 2-diabetes mellitus, herunder 1.908 patienter, som blev behandlet med

alogliptin og pioglitazon, deltog i 4 dobbeltblindede, placebo- eller aktivt kontrollerede kliniske

fase III-studier, som blev gennemført for at evaluere virkningen af samtidig administration af

alogliptin og pioglitazon på den glykæmiske kontrol samt disse stoffers sikkerhed. I disse studier var

312 af de patienter, der blev behandlet med alogliptin/pioglitazon, i alderen 65 år eller derover. Der

var også 1.269 patienter med let nedsat nyrefunktion og 161 patienter med moderat nedsat

nyrefunktion, der alle blev behandlet med alogliptin/pioglitazon.

Generelt forbedrede behandlingen med den anbefalede daglige dosis på 25 mg alogliptin i

kombination med pioglitazon den glykæmiske kontrol. Dette blev fastlagt på grundlag af klinisk

relevante og statistisk signifikante fald i glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) og i fasteplasmaglucose

sammenlignet med kontrol fra baseline til endepunkt. Reduktionerne i HbA1c var på samme niveau i

de forskellige undergrupper, herunder nedsat nyrefunktion, alder, køn, og body mass index (BMI),

mens forskellene mellem racer (f.eks. hvide og ikke-hvide) var mindre. Klinisk relevante reduktioner i

HbA1c sammenlignet med kontrol blev også observeret uanset lægemiddeldosis for

baggrundsbehandling ved baseline. Højere HbA1c ved baseline var forbundet med større reduktion i

HbA1c. Generelt havde alogliptin neutral effekt på kropsvægt og lipidkoncentration.

Alogliptin som tillæg til pioglitazon

Tillæg af 25 mg alogliptin én gang dagligt til pioglitazonbehandling (gennemsnitlig dosis = 35,0 mg,

med eller uden metformin eller et sulfonylurinstof) resulterede i statistisk signifikante forbedringer af

HbA1c og fasteplasmaglucose fra baseline til uge 26 sammenlignet med tillæg af placebo (tabel 2).

Klinisk relevante reduktioner i HbA1c sammenlignet med placebo blev også observeret med 25 mg

alogliptin, uanset om patienterne samtidig blev behandlet med metformin eller sulfonylurinstof.

Signifikant flere patienter, der fik 25 mg alogliptin (49,2 %), nåede i uge 26 behandlingsmålet for

HbA1c på

7,0 % sammenlignet med de placebobehandlede patienter (34,0 %) (p = 0,004).

Alogliptin som tillæg til pioglitazon sammen med metformin

25 mg alogliptin én gang dagligt som tillægsbehandling til 30 mg pioglitazon i kombination med

metforminhydrochloridbehandling (gennemsnitlig dosis = 1.867,9 mg) resulterede i forbedringer af

HbA1c fra baseline til uge 52, som var både non-inferiøre og statistisk større end de forbedringer, som

45 mg pioglitazon i kombination med metforminhydrochloridbehandling gav (gennemsnitlig

dosis = 1.847,6 mg, tabel 3). De betydelige fald i HbA1c observeret med 25 mg alogliptin og 30 mg

pioglitazon og metformin var konsistente i løbet af hele den 52 uger lange behandling sammenlignet

med behandling med 45 mg pioglitazon og metformin (p < 0,001 på alle tidspunkter). Endvidere var

den gennemsnitlige ændring i fasteplasmaglucose fra baseline til uge 52 for 25 mg alogliptin plus

30 mg pioglitazon og metformin betydeligt større end for 45 mg pioglitazon og metformin (p < 0,001).

Signifikant flere patienter, der fik 25 mg alogliptin plus 30 mg pioglitazon og metformin (33,2 %),

nåede i uge 52 behandlingsmålet for HbA1c på

7,0 % sammenlignet med de patienter, der fik 45 mg

pioglitazon og metformin (21,3 %) (p < 0,001).

Tabel 2: Ændring i HbA1c (%) fra baseline til uge 26

i placebokontrollerede studier med alogliptin 25 mg (FAS, LOCF)

Studie

Gennemsnitlig

HbA1c ved baseline

(%) (SD)

Gennem-

snitlig

ændring i

HbA1c fra

baseline

(%)

(SE)

Placebo-korrigeret ændring i

HbA1c fra baseline (%)

(to-sidet

95 %-KI)

Placebokontrollerede studier med kombinationsbehandling som tillæg

Alogliptin 25 mg én

gang dagligt med

pioglitazon

metformin

eller et sulfonylurinstof

(n = 195)

8,01

(0,837)

-0,80

(0,056)

-0,61*

(-0,80, -0,41)

FAS = fuldt analysesæt

LOCF (last observation carried forward = sidste observation ekstrapoleret

Mindste kvadraters gennemsnit justeret mht. tidligere antihyperglykæmisk behandlingsstatus og

baselineværdier

* p < 0,001 sammenlignet med placebo eller placebo + kombinationsbehandling

Tabel 3: Ændring i HbA1c (%) fra baseline i aktivt kontrollerede studier af alogliptin 25 mg

(PPS, LOCF)

Studie

Gennemsnitlig HbA1c

ved baseline (%) (SD)

Gennemsnitlig

ændring i

HbA1c fra

baseline (%)

(SE)

Behandlings-

korrigeret

ændring

i HbA1c fra

baseline

(%)

(en-sidet KI)

Studier med kombinationsbehandling som tillæg

Alogliptin 25 mg én gang

dagligt med pioglitazon +

metformin

versus titrering af pioglitazon

+ metformin

Ændring i uge 26

(n = 303)

Ændring i uge 52

(n = 303)

8,25

(0,820)

8,25

(0,820)

-0,89

(0,042)

-0,70

(0,048)

-0,47*

(-uendelig, -0,35)

-0,42*

(-uendelig, -0,28)

PPS = pr. protokolsæt

LOCF = sidste observation fremført

* Non-inferioritet og superioritet statistisk bevist

Mindste kvadraters gennemsnit justeret mht. tidligere antihyperglykæmisk behandlingsstatus og

baselineværdier

Patienter med nedsat nyrefunktion

Incresync anbefales ikke til patienter med svært nedsat nyrefunktion eller med dialysekrævende

terminal nyresygdom (se pkt. 4.2).

Ældre (≥ 65 år)

Virkningen af og sikkerheden ved de anbefalede doser alogliptin og pioglitazon hos en undergruppe af

patienter på 65 år og derover med type 2-diabetes mellitus blev vurderet, og data svarede til profilen

for patienter under 65 år.

Klinisk sikkerhed

Kardiovaskulær sikkerhed

En samlet analyse af data fra 13 studier viste, at den samlede forekomst af kardiovaskulær død,

ikke-dødeligt myokardieinfarkt og ikke-dødelig apopleksi var sammenlignelig hos patienter behandlet

med 25 mg alogliptin, aktiv kontrol eller placebo.

Endvidere blev der udført et prospektivt, randomiseret, kardiovaskulært sikkerhedsendepunktstudie

med 5.380 patienter med høj underliggende kardiovaskulær risiko for at undersøge virkningen af

alogliptin sammenlignet med placebo (i tillæg til standardbehandling) på større utilsigtede

kardiovaskulære hændelser (MACE), herunder tid til den første forekomst af enhver hændelse i

kombinationen af kardiovaskulær død, ikke-dødeligt myokardieinfarkt og ikke-dødelig apopleksi hos

patienter med en nylig (15 til 90 dage) akut koronar hændelse. Ved baseline havde patienterne en

gennemsnitsalder på 61 år, gennemsnitsvarighed af diabetes på 9,2 år og gennemsnitligt HbA1c på

8,0 %.

Studiet påviste, at alogliptin ikke øgede risikoen for at få en MACE sammenlignet med placebo

[hazard ratio: 0,96; en-sidet 99 % konfidensinterval: 0-1,16]. I alogliptin-gruppen oplevede 11,3 % af

patienterne en MACE sammenlignet med 11,8 % af patienterne i placebogruppen.

Tabel 4. MACE indberettet i studiet med kardiovaskulære

endepunkter

Antal patienter (%)

Alogliptin

25 mg

Placebo

N = 2.701

N = 2.679

Primært sammensat endepunkt

[første hændelse af KV-død, ikke-

dødeligt MI og ikke-dødelig

apopleksi]

305 (11,3)

316 (11,8)

Kardiovaskulær død*

89 (3,3)

111 (4,1)

Ikke-dødeligt myokardieinfarkt

187 (6,9)

173 (6,5)

Ikke-dødelig apopleksi

29 (1,1)

32 (1,2)

*Samlet var der 153 forsøgspersoner (5,7 %) i alogliptin-gruppen og

173 forsøgspersoner (6,5 %) i placebogruppen, som døde (mortalitet

af enhver årsag).

Der var 703 patienter, som oplevede en hændelse inden for det sekundære, sammensatte

MACE-endepunkt (første hændelse af kardiovaskulær død, ikke-dødeligt myokardieinfarkt,

ikke-dødelig apopleksi og akut revaskularisering på grund af ustabil angina). I alogliptin-gruppen

oplevede 12,7 % (344 forsøgspersoner) en hændelse inden for det sekundære, sammensatte

MACE-endepunkt, sammenlignet med 13,4 % (359 forsøgspersoner) i placebogruppen

[hazard ratio = 0,95; en-sidet 99 % konfidensinterval: 0-1,14].

I kontrollerede kliniske studier er forekomsten af rapporteret hjerteinsufficiens ved

pioglitazonbehandling den samme som for placebo-, metformin- og sulfonylurinstof-grupperne, mens

den er forøget ved kombinationsbehandling med insulin. I et endepunktsstudie af patienter med

betydende makrovaskulær sygdom var forekomsten af alvorlig hjerteinsufficiens ved

kombinationsbehandling med insulin 1,6 % højere med pioglitazon end med placebo. Dette førte dog

ikke til en forøget dødelighed i studiet. Efter markedsføring af pioglitazon er der i sjældne tilfælde

indberettet tilfælde af hjerteinsufficiens. Hjerteinsufficiens er hyppigere indberettet ved brug af

pioglitazon i kombination med insulin eller hos patienter med tidligere hjerteinsufficiens.

I PROactive, et studie med kardiovaskulære endepunkter, blev 5.238 patienter med type 2-diabetes

mellitus og betydende makrovaskulær sygdom randomiseret til pioglitazon eller placebo i tillæg til

eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Studiepopulationen havde en

gennemsnitsalder på 62 år, og den gennemsnitlige varighed af diabetes var 9,5 år. Omkring en

tredjedel af patienterne fik insulin i kombination med metformin og/eller sulfonylurinstof. For at være

egnede skulle patienterne have haft/gennemgået mindst 1 af følgende sygdomme/indgreb:

myokardieinfarkt, apopleksi, perkutan koronarintervention eller koronar bypassoperation, akut

koronarsyndrom, koronararteriesygdom eller perifer arteriel obstruktiv sygdom. Næsten halvdelen af

patienterne havde tidligere haft et myokardieinfarkt, og omkring 20 % havde haft apopleksi. Omkring

halvdelen af studiepopulationen opfyldte mindst to af de kardiovaskulære inklusionskriterier. Næsten

alle patienterne (95 %) var i behandling med kardiovaskulære lægemidler (betablokkere,

ACE-hæmmere, angiotensin II-antagonister, kalciumantagonister, nitrater, diuretika, acetylsalisylsyre,

statiner og fibrater).

Selvom studiet ikke indfriede sit primære endepunkt, der var en sammensætning af mortalitet uanset

årsag, ikke-dødeligt myokardieinfarkt, apopleksi, akut koronarsyndrom, større benamputation, koronar

revaskularisering og revaskularisering i benene, tyder resultaterne på, at der ikke er

langtids-kardiovaskulære følgevirkninger ved brug af pioglitazon. Forekomsten af ødemer,

vægtforøgelse og hjertesvigt var dog øget. Der sås ingen stigning i dødeligheden som følge af

hjertesvigt.

Hypoglykæmi

En samlet analyse af data fra 12 studier viste, at den samlede forekomst af hypoglykæmi var lavere

hos patienter behandlet med 25 mg alogliptin end hos patienter behandlet med enten 12,5 mg

alogliptin, aktiv kontrol eller placebo (henholdsvis 3,6 %, 4,6 %, 12,9 % og 6,2 %). Størstedelen af

disse episoder var lette til moderate i intensitet. Den samlede forekomst af episoder med svær

hypoglykæmi var på samme niveau hos patienter behandlet med 25 mg alogliptin eller 12,5 mg

alogliptin, og dette niveau var lavere end forekomsten hos patienter behandlet med aktiv kontrol eller

placebo (henholdsvis 0,1 %, 0,1 %, 0,4 % og 0,4 %). I det prospektive, randomiserede, kontrollerede,

studie med kardiovaskulære endepunkter var investigatorindberettede tilfælde af hypoglykæmi på

samme niveau hos patienter, der fik placebo (6,5 %), og patienter, der fik alogliptin (6,7 %) i tillæg til

standardbehandling.

Et klinisk studie med alogliptin som tillæg til behandling med pioglitazon viste, at der ikke var nogen

klinisk relevant stigning i hypoglykæmihyppigheden sammenlignet med placebo. Forekomsten af

hypoglykæmi var større, når alogliptin blev anvendt i kombination med både pioglitazon og metformin

(sammenlignet med aktiv kontrol). Dette er også observeret i forbindelse med andre DPP-4-hæmmere.

Patienter (≥ 65 år) med type 2-diabetes mellitus vurderes at have større risiko for hypoglykæmi end

patienter under 65 år. En samlet analyse af data fra 12 studier viste, at den samlede forekomst af

hypoglykæmi var den samme for patienter på 65 år og derover behandlet med 25 mg alogliptin (3,8 %)

som for patienter under 65 år (3,6 %).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Incresync i alle undergrupper af den pædiatriske population med type 2-diabetes mellitus (se

pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Bioækvivalensstudier af raske forsøgspersoner viser, at Incresync, filmovertrukne-tabletter er

bioækvivalente med tilsvarende doser af alogliptin og pioglitazon givet samtidigt som separate

tabletter.

Samtidig administration af 25 mg alogliptin én gang dagligt og 45 mg pioglitazon én gang dagligt i

12 dage hos raske forsøgspersoner havde ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken for

alogliptin, pioglitazon eller deres aktive metabolitter.

Administration af Incresync sammen med mad resulterede ikke i nogen ændring i den samlede

eksponering for alogliptin eller pioglitazon. Incresync kan derfor tages med eller uden mad.

I det følgende gennemgås de farmakokinetiske egenskaber ved de enkelte komponenter i Incresync

(alogliptin og pioglitazon) som beskrevet i deres respektive produktresuméer.

Alogliptin

Alogliptins farmakokinetik hos raske forsøgspersoner og patienter med type 2-diabetes mellitus er

generelt ens.

Absorption

Alogliptins absolutte biotilgængelighed er ca. 100 %.

Administration sammen med et fedtholdigt måltid resulterede ikke i ændringer i den samlede og den

højeste eksponering for alogliptin. Alogliptin kan derfor tages med eller uden mad.

Efter administration af orale enkeltdoser på op til 800 mg hos raske personer blev alogliptin hurtigt

absorberet, og den højeste plasmakoncentration forekom 1 til 2 timer (median T

maks

) efter

administration.

Der blev ikke observeret nogen klinisk relevant akkumulation efter gentagen administration hos

hverken raske forsøgspersoner eller hos patienter med type 2-diabetes mellitus.

Den samlede og den højeste eksponering for alogliptin steg proportionalt ved stigende enkeltdoser fra

6,25 mg og op til 100 mg alogliptin (dækkende det terapeutiske dosisinterval). Forsøgspersonernes

intervariationskoefficient for alogliptins AUC var lav (17 %).

Fordeling

Efter at raske forsøgspersoner havde fået en intravenøs enkeltdosis på 12,5 mg alogliptin, var

fordelingsvolumenet i den terminale fase 417 l, hvilket indikerer, at det aktive stof fordeles godt i

vævene.

Alogliptin har en plasmaproteinbinding på 20-30 %.

Biotransformation

Alogliptin gennemgår ikke en omfattende metabolisering; 60-70 % af en dosis udskilles i urinen som

uomdannet aktivt stof.

Der blev fundet to mindre metabolitter efter administration af en oral dosis [

C]-alogliptin:

N-demethyleret alogliptin, M-I (< 1 % af moderstoffet) og N-acetyleret alogliptin, M-II (< 6 % af

moderstoffet). M-I er en aktiv metabolit og en stærkt selektiv DPP-4-hæmmer, der minder om

alogliptin; M-II hæmmer ikke DPP-4 eller andre DPP-relaterede enzymer. In vitro-data indikerer, at

CYP2D6 og CYP3A4 bidrager til alogliptins begrænsede metabolisering.

Data fra in vitro-studier indikerer, at alogliptin ikke inducerer CYP1A2, CYP2B6 og CYP2C9 og ikke

hæmmer CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4 ved

koncentrationer, der er opnået ved den anbefalede dosis på 25 mg alogliptin. In vitro-studier har vist,

at alogliptin inducerer CYP3A4 i mindre grad, men stoffet har ikke vist sig at inducere CYP3A4 i

in vivo-studier.

I in vitro-studier viste alogliptin ingen hæmning af de renale transportører OAT1, OAT3 og OCT2.

Alogliptin findes primært som (R)-enantiomeren (> 99 %) og gennemgår ingen eller kun meget

begrænset kiral konvertering til (S)-enantiomeren in vivo. (S)-enantiomeren kan ikke måles ved

terapeutiske doser.

Elimination

Alogliptin blev elimineret med en gennemsnitlig terminal halveringstid (T

) på ca. 21 timer.

Efter administration af en oral dosis [

C]-alogliptin blev 76 % af den samlede radioaktivitet udskilt i

urinen, og 13 % blev udskilt i fæces.

Den gennemsnitlige renale clearance af alogliptin (170 ml/min) var højere end den gennemsnitlige

anslåede glomerulære filtrationshastighed (ca. 120 ml/min), hvilket indikerer nogen aktivitet i renal

udskillelse.

Tidsafhængighed

Den samlede eksponering (AUC

(0-inf)

) for alogliptin efter administration af en enkeltdosis svarede til

eksponeringen i løbet af et dosisinterval (AUC

(0-24)

) efter 6 dage med administration én gang dagligt.

Dette indikerer, at der ikke er nogen tidsafhængighed i alogliptins kinetik efter gentagne doseringer.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

En enkelt dosis 50 mg alogliptin blev givet til 4 grupper af patienter med forskellige grader af nedsat

nyrefunktion (CrCl beregnet ud fra Cockcroft-Gault-formlen): let nedsat (CrCl = > 50 til ≤ 80 ml/min),

moderat nedsat (CrCl = ≥ 30 til ≤ 50 ml/min), svært nedsat (CrCl = < 30 ml/min) eller

dialysekrævende terminal nyresygdom.

En stigning på ca. 1,7 gange i AUC for alogliptin blev observeret hos patienter med let nedsat

nyrefunktion. Da fordelingen af AUC-værdier for alogliptin hos disse patienter imidlertid var inden for

det samme interval som for kontrolpersonerne, er justering af alogliptindosis ikke nødvendig hos

patienter med let nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).

Hos patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion eller patienter med hæmodialysekrævende

terminal nyresygdom sås en stigning i den systemiske eksponering for alogliptin på henholdsvis

ca. 2 og 4 gange. (Patienter med terminal nyresygdom fik hæmodialyse umiddelbart efter dosis med

alogliptin. Vurderet ud fra de gennemsnitlige dialysatkoncentrationer blev ca. 7 % af det aktive stof

fjernet i løbet af en hæmodialyse af 3 timers varighed). For at opretholde en systemisk eksponering for

alogliptin svarende til den, der er observeret hos patienter med normal nyrefunktion, bør der derfor

gives lavere doser alogliptin til patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion eller

dialysekrævende terminal nyresygdom (se ovenfor og pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Den samlede eksponering for alogliptin var ca. 10 % lavere og den højeste eksponering var ca. 8 %

lavere hos patienter med moderat nedsat leverfunktion sammenlignet med raske forsøgspersoner.

Størrelsen af disse reduktioner blev ikke anset for at være klinisk relevant. Det er derfor ikke

nødvendigt at justere dosis for alogliptin hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion

(Child-Pugh-scorer på 5 til 9). Alogliptin er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat

leverfunktion (Child-Pugh-scorer > 9).

Alder, køn, race, kropsvægt

Alder (65-81 år), køn, race (hvid, sort eller asiatisk) og kropsvægt havde ingen klinisk relevant

indvirkning på alogliptins farmakokinetik. Der er ikke behov for dosisjustering (se pkt. 4.2).

Pædiatrisk population

Alogliptins farmakokinetik hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der er ingen tilgængelige

data (se pkt. 4.2).

Pioglitazon

Absorption

Pioglitazon absorberes hurtigt efter oral indgivelse, og maksimale serumkoncentrationer af uomdannet

pioglitazon opnås som regel 2 timer efter administration. Proportionale stigninger i

serumkoncentrationen sås for doser fra 2 til 60 mg. Steady-state opnås efter 4-7 dages administration.

Gentaget dosering resulterer ikke i akkumulation af dette stof eller af metabolitter. Absorptionen

påvirkes ikke af fødeindtagelse. Den absolutte biotilgængelighed er større end 80 %.

Fordeling

Det beregnede fordelingsvolumen hos mennesker er 19 l.

Pioglitazon og alle aktive metabolitter er stærkt bundet til plasmaprotein (> 99 %).

Biotransformation

Pioglitazon gennemgår en omfattende metabolisering i leveren ved hydroxylering af alifatiske

methylengrupper. Dette sker fortrinsvis via cytokrom P450 2C8, selvom andre isoformer kan være

involveret i mindre grad. Tre af de seks identificerede pioglitazon-metabolitter er aktive (M-II, M-III

og M-IV). Når aktivitet, koncentrationer og proteinbinding tages med i betragtning, bidrager

pioglitazon og metabolit M-III ligeligt til effekten. Med udgangspunkt i dette er M-IV’s bidrag til

effekten omkring tre gange pioglitazons, mens den relative effekt af M-II er minimal.

In vitro-undersøgelser har ikke vist holdepunkter for, at pioglitazon hæmmer nogen undertype af

cytokrom P450. Der sker ingen induktion af de vigtigste inducerbare P450-isoenzymer, 1A, 2C8/9 og

3A4, hos mennesket.

Interaktionsforsøg har vist, at pioglitazon ikke har relevant effekt på hverken farmakokinetikken eller

farmakodynamikken for digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Der er set henholdsvis en

forøgelse og en nedsættelse af plasmakoncentrationen af pioglitazon ved samtidig administration af

pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af cytochrom P450 2C8) eller rifampicin (en induktor af

cytokrom P450 2C8) (se pkt. 4.5).

Elimination

Efter oral administration af radioaktivt mærket pioglitazon hos mennesker genfandtes den mærkede

del hovedsagelig i fæces (55 %) og i en mindre mængde i urin (45 %). Hos dyr kan der kun påvises en

lille mængde uomdannet pioglitazon i enten urin eller fæces. Den gennemsnitlige serumhalveringstid

for uomdannet pioglitazon er hos mennesket 5-6 timer og for dets samlede, aktive metabolitter

16-23 timer.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion er plasmakoncentrationerne af pioglitazon og dets metabolitter

lavere end dem, der ses hos forsøgspersoner med normal nyrefunktion, men den orale clearance af

moderstoffet er den samme. Koncentrationen af frit (ubundet) pioglitazon er således uændret (se

pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Den totale plasmakoncentration af pioglitazon er uændret, men med øget fordelingsvolumen. Intrinsic

clearance reduceres derfor kombineret med en større ubundet fraktion af pioglitazon (se pkt. 4.2).

Ældre personer (≥ 65 år)

Steady state-farmakokinetikken er ens hos patienter på 65 år og derover og unge forsøgspersoner (se

pkt. 4.2).

Pædiatrisk population

Pioglitazons farmakokinetik hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der er ingen tilgængelige

data (se pkt. 4.2).

Incresync

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Patienter med moderat nedsat nyrefunktion skal have Incresync 12,5 mg/30 mg eller 12,5 mg/45 mg

én gang dagligt. Incresync frarådes til patienter med svært nedsat nyrefunktion eller dialysekrævende

terminal nyresygdom (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

På grund af indholdet af pioglitazon må Incresync ikke anvendes til patienter med nedsat leverfunktion

(se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er blevet udført dyrestudier af op til 13 ugers varighed med kombinationen af stoffer i Incresync.

Samtidig behandling med alogliptin og pioglitazon medførte ikke ny toksicitet og forværrede heller

ikke de pioglitazon-relaterede fund. Der blev ikke observeret effekt på nogen af stoffernes

toksikokinetik.

Kombinationsbehandling af drægtige rotter med alogliptin og pioglitazon gav en let forøgelse af

pioglitazon-relaterede føtale effekter i form af vækstretardering og viscerale forandringer, men

inducerede ikke embryoføtal dødelighed eller teratogenicitet.

Følgende data er resultater af studier udført med alogliptin og pioglitazon hver for sig.

Alogliptin

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af

sikkerhedsfarmakologi og toksicitet.

Niveauet uden observeret negativ effekt (NOAEL) i toksicitetsstudier med gentagen dosering hos

rotter og hunde, som varede op til henholdsvis 26 og 39 uger, viste eksponeringsmargener, der var

henholdsvis ca. 147 og 227 gange større end eksponeringen hos mennesker, der tager den anbefalede

daglige dosis på 25 mg alogliptin.

Alogliptin var ikke genotoksisk i en række standardgenotoksicitetsstudier udført in vitro og in vivo.

Alogliptin var ikke karcinogent i de to-årige karcinogenicitetsstudier, der blev udført på rotter og mus.

Minimal til let simpel overgangsepitelhyperplasi sås i blæren hos hanrotter ved den laveste anvendte

dosis (27 gange større end den humane eksponering), uden at et klart NOEL (niveau uden observeret

effekt) blev fastlagt.

Der blev ikke observeret bivirkninger af alogliptin, hvad angår fertilitet, reproduktionsevne eller tidlig

embryonal udvikling hos rotter op til en systemisk eksponering, som var langt højere end den humane

eksponering ved den anbefalede dosis. Selvom fertiliteten ikke blev påvirket, blev der observeret en

lille, statistisk signifikant forøgelse i antallet af abnorme sædceller hos hanrotter ved en eksponering,

som var langt højere end den humane eksponering ved den anbefalede dosis.

Placentaoverførsel af alogliptin er set hos rotter.

Alogliptin var ikke teratogent hos rotter og kaniner, der blev udsat for systemisk eksponering med

NOAEL, der var langt højere end den humane eksponering ved den anbefalede dosis. Højere doser

alogliptin var ikke teratogene, men resulterede i toksicitet hos moderen og blev forbundet med

forsinket og/eller manglende knogledannelse og nedsat føtal kropsvægt.

I et studie af den prænatale og postnatale udvikling hos rotter blev disse udsat for eksponeringer, som

var langt højere end den humane eksponering ved den anbefalede dosis, men dette skadede ikke den

embryonale udvikling og påvirkede heller ikke afkommets vækst og udvikling. Højere doser alogliptin

medførte en lavere kropsvægt hos afkommet og havde en vis indvirkning på afkommets udvikling,

som blev betragtet som en sekundær effekt af den lave kropsvægt.

Studier af diegivende rotter tyder på, at alogliptin udskilles i mælken.

Ingen alogliptin-relaterede virkninger blev observeret hos unge rotter efter gentagne doseringer i 4 og

8 uger.

Pioglitazon

I toksikologiske studier sås plasmavolumenforøgelse med fortynding af blodet, anæmi og reversibel,

excentrisk hypertrofi af hjertet konsistent efter gentagen dosering til mus, rotter, hunde og aber.

Derudover blev der observeret øget fedtaflejring og -infiltration. Disse fund blev observeret i

forskellige dyrearter ved plasmakoncentrationer ≤ 4 gange den kliniske eksponering. Forsinket

fosterudvikling var tydelig i dyrestudie med pioglitazon. Dette skyldtes, at pioglitazon mindskede den

maternelle hyperinsulinæmi og øgede insulinresistensen, som optræder under graviditet og derved

reducerer tilgængeligheden af metaboliske substrater til fostervækst.

Pioglitazon var uden genotoksisk potentiale i en omfattende række af genotoksicitetsundersøgelser

foretaget in vivo og in vitro. Der sås øget forekomst af hyperplasi (hos hanner og hunner) og tumorer

(hos hanner) i urinblærens epitel hos rotter behandlet med pioglitazon i op til 2 år.

Dannelse og forekomst af nyresten med efterfølgende irritation og hyperplasi blev angivet som det

mekanistiske grundlag for det observerede tumorfremkaldende respons hos hanrotter. Et 24-måneders

mekanistisk forsøg med hanrotter viste, at administration af pioglitazon medførte en øget forekomst af

hyperplastiske forandringer i blæren. Tilsætning af syre til kosten reducerede tumorforekomster

signifikant, men eliminerede ikke tumordannelse helt. Tilstedeværelse af mikrokrystaller forværrede

det hyperplastiske respons, men ansås ikke for at være den primære årsag til de hyperplastiske

forandringer. Det kan ikke udelukkes, at påvisning af tumordannelse hos hanrotter har relevans for

mennesker.

Der var intet tumorfremkaldende respons hos hverken han- eller hunmus. Hyperplasi af urinblæren sås

ikke hos hunde eller aber behandlet med pioglitazon i op til 12 måneder.

I en dyremodel af familiær adenomatøs polypose behandlet med to andre thiazolidindioner øgedes

tumormangfoldigheden i kolon. Relevansen af dette fund er ukendt.

Miljørisikovurdering

Der forventes ingen virkninger på miljøet ved klinisk anvendelse af pioglitazon.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mannitol

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydroxypropylcellulose

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Lactosemonohydrat

Filmovertræk

12,5 mg/30 mg

filmovertrukne

tabletter

12,5 mg/45 mg

filmovertrukne

tabletter

25 mg/30 mg

filmovertrukne

tabletter

25 mg/45 mg

filmovertrukne

tabletter

Hypromellose

Hypromellose

Hypromellose

Hypromellose

Talkum

Talkum

Talkum

Talkum

Titandioxid (E171)

Titandioxid (E171)

Titandioxid (E171)

Titandioxid (E171)

Macrogol 8000

Macrogol 8000

Macrogol 8000

Macrogol 8000

Rød jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

Gul jernoxid (E172)

Gul jernoxid (E172)

Blæk til prægning

12,5 mg/30 mg

filmovertrukne

tabletter

12,5 mg/45 mg

filmovertrukne

tabletter

25 mg/30 mg

filmovertrukne

tabletter

25 mg/45 mg

filmovertrukne

tabletter

Shellac

Shellac

Shellac

Shellac

Rød jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

Sort jernoxid (E172)

Sort jernoxid (E172)

Carnaubavoks

Carnaubavoks

Glycerol mono-oleat

Glycerol mono-oleat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

4 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel. Opbevares i den

originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterkort af nylon/aluminium/polyvinylklorid (PVC) med aluminiumsfolie, som tabletterne kan

trykkes ud igennem. Pakninger med 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 eller 100 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danmark

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/13/842/001-036

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 19. september 2013

Dato for seneste fornyelse: 24. maj 2018

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om Incresync findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu.

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2013. Gengivelse af indholdet heri er tilladt med kildeangivelse.

EMA/472045/2013

EMEA/H/C/002654

EPAR - sammendrag for offentligheden

Incresync

alogliptin / pioglitazon

Dette er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Incresync. Det

forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af en

markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Incresync bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Incresync, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Incresync, og hvad anvendes det til?

Incresync er et lægemiddel mod sukkersyge, der indeholder de to aktive stoffer alogliptin og

pioglitazon. Det anvendes som supplement til diæt og motion hos voksne med type 2-sukkersyge til at

forbedre reguleringen af blodsukkeret:

hos patienter, der ikke er tilfredsstillende reguleret med pioglitazon alene, og som ikke kan

behandles med metformin (et andet lægemiddel mod sukkersyge),

sammen med metformin, hos patienter, der ikke er tilfredsstillende reguleret med en kombination

af pioglitazon og metformin.

Incresync kan desuden anvendes som erstatningstablet (indeholdende både alogliptin og pioglitazon)

til patienter, der i forvejen er i behandling med alogliptin og pioglitazon hver for sig.

Hvordan anvendes Incresync?

Incresync leveres som tabletter (12,5 eller 25 mg alogliptin og 30 mg pioglitazon; 12,5 eller 25 mg

alogliptin og 45 mg pioglitazon) og udleveres kun på recept. Det tages gennem munden en gang

dagligt. Den tabletstyrke, patienten skal begynde med, afhænger af den hidtidige behandling. Har

patienten tidligere fået pioglitazon alene, skal der anvendes den styrke af Incresync, der giver uændret

dosis pioglitazon. Får patienten også metformin, kan det være nødvendigt at anvende en lavere

dosering af metformin eller pioglitazon for at nedsætte risikoen for hypoglykæmi (for lavt blodsukker).

Har patienten tidligere fået pioglitazon og alogliptin hver for sig, skal Incresync anvendes i en styrke,

Incresync

EMA/472045/2013

Side 2/3

der giver uændrede doser heraf. Til patienter med moderat nedsat nyrefunktion bør anvendes en

lavere dosis. Yderligere oplysninger fremgår af produktresuméet, der ligeledes er en del af denne

EPAR.

Hvordan virker Incresync?

Ved type -2-sukkersyge producerer bugspytkirtlen enten ikke nok insulin til at regulere blodsukkeret,

eller også er kroppen ikke i stand til at udnytte insulinet tilstrækkeligt. De aktive stoffer i Incresync,

alogliptin og pioglitazon, korrigerer dette på hver sin måde.

Alogliptin er en dipeptidyl-peptidase-4- (DPP 4)-hæmmer. Det virker ved at blokere nedbrydningen af

“inkretin”-hormoner i kroppen. Inkretiner er hormoner, der frigives efter et måltid og får bugspytkirtlen

til at producere insulin. Alogliptin blokerer nedbrydningen af inkretiner i blodet. Det får bugspytkirtlen

til at producere mere insulin, når blodsukkeret er højt. Alogliptin virker ikke, når blodsukkeret er lavt.

Alogliptin nedsætter desuden leverens sukkerproduktion ved at øge insulinindholdet og sænke

indholdet af hormonet glukagon. Tilsammen nedsætter disse processer blodsukkeret og medvirker til

at regulere type-2-sukkersygen. Alogliptin er godkendt i EU under navnet Vipidia.

Pioglitazon gør cellerne (i fedtvæv, muskler og lever) mere følsomme for insulin, således at kroppen

bedre kan udnytte den insulin, den danner. Pioglitazon er godkendt i EU under navnet Actos og

relaterede navne.

Tilsammen nedsætter de to aktive stoffer blodsukkeret og medvirker dermed til at regulere

type 2-sukkersyge.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Incresync?

Incresync har været omfattet af to hovedundersøgelser hos 1 296 patienter med type 2-sukkersyge,

der ikke var velreguleret ved den foregående behandling. I den ene undersøgelse blev virkningerne af

alogliptin sammenlignet med placebo (virkningsløs behandling), når de blev anvendt som supplement

til eksisterende behandling med pioglitazon (samme kombination som i Incresync) med eller uden

metformin eller et andet lægemiddel mod sukkersyge. I den anden undersøgelse blev virkningerne af

at tilføje alogliptin til eksisterende behandling med with pioglitazon og metformin sammenlignet med

stigende doser af pioglitazon. I begge undersøgelserne blev virkningen hovedsagelig bedømt på

ændringen i indholdet af glykosyleret hæmoglobin (HbA1c), dvs. den procentdel af blodets

hæmoglobin, der er bundet til sukker (glukose). HbA1c-niveauet er et mål for, hvor velreguleret

blodsukkeret er. HbA1c-niveauet blev målt efter 26 uger i den første undersøgelse og efter 52 uger i

den anden undersøgelse.

Begge undersøgelser viste, at kombinationen af aktive stoffer i Incresync kunne frembringe en lille,

men klinisk relevant bedring i HbA1c. Ved anvendelse som tillægsbehandling til pioglitazon var

bedringen et fald på 0,47 % ved en dosis alogliptin på 12,5 mg, og 0,61 % for alogliptin 25 mg.

Incresync var mindst ligeså effektivt som pioglitazon og metformin til at nedsætte HbA1c.

Hvilke risici er der forbundet med Incresync?

De hyppigste bivirkninger ved Incresync (som kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer) er øvre

luftvejsinfektioner (forkølelse), sinuitis (bihulebetændelse), hovedpine, kvalme, dyspepsi (halsbrand),

mavesmerter, kløe, myalgi (muskelsmerter), perifert ødem (hævede arme og ben) og vægtøgning.

Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved Incresync fremgår af indlægssedlen.

Incresync må ikke anvendes hos patienter, som er overfølsomme (allergiske) over for de aktive stoffer

eller et eller flere af hjælpestofferne, eller som har fået alvorlige allergiske reaktioner over for en

Incresync

EMA/472045/2013

Side 3/3

dipeptidyl-peptidase-4- (DPP 4-) hæmmer. Den må heller ikke anvendes hos patienter, som har eller

nogensinde har haft hjertesvigt eller blærekræft, patienter med nedsat leverfunktion, diabetisk

ketoacidose (en alvorlig tilstand, der kan forekomme ved sukkersyge) eller blod i urinen af ikke udredt

årsag. Den fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor er Incresync blevet godkendt?

Agenturets Udvalg for Lægemidler til Mennesker (CHMP) konkluderede, at fordelene ved Incresync er

større end risiciene, og anbefalede, at det godkendes til anvendelse i EU. CHMP fandt det påvist, at

anvendelse af alogliptin som tillægsbehandling til eksisterende behandling med pioglitazon med eller

uden metformin bevirker en beskeden, men klinisk relevant bedring i HbA1c. CHMP fandt derfor, at

kombinationen af alogliptin og pioglitazon i Incresync er til fordel for patienterne. Vedrørende

sikkerheden svarede sikkerhedsprofilen af Incresync til den, der ses med de enkelte komponenter.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Incresync?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Incresync anvendes så risikofrit som muligt. I

produktresuméet og indlægssedlen for Incresync er der indsat sikkerhedsoplysninger baseret på denne

plan, herunder passende forholdsregler, der skal følges af sundhedspersonale og patienter.

Desuden skal den virksomhed, der markedsfører Incresync, udarbejde oplysningsmateriale til de

læger, der ordinere lægemidlet. Materialet skal omfattede den mulige risiko for hjertesvigt og

blærekræft ved lægemidler indeholdende pioglitazon, kriterier for udvælgelse af patienterne og

nødvendigheden af regelmæssig gennemgang af behandlingen og indstilling af behandlingen, hvis

patienten ikke længere har gavn af den.

Andre oplysninger om Incresync

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Incresync den 19. september 2013.

Den fuldstændige EPAR for Incresync findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Incresync, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR)

eller kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 08-2013.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information