Incivo

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
telaprevir
Tilgængelig fra:
Janssen-Cilag International N.V.
ATC-kode:
J05AE
INN (International Name):
telaprevir
Terapeutisk gruppe:
Antivirale midler til systemisk brug,
Terapeutisk område:
Hepatitis C Kronisk
Terapeutiske indikationer:
Incivo, i kombination med peginterferon alfa og ribavirin, er indiceret til behandling af genotype-1 kronisk hepatitis C hos voksne patienter med kompenseret leversygdom (herunder skrumpelever):der er i behandling naive;som tidligere er blevet behandlet med interferon alfa (pegyleret eller non-pegyleret) alene eller i kombination med ribavirin, herunder relapsers, delvis respondenter og respondenter null.
Produkt oversigt:
Revision: 19
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002313
Autorisation dato:
2011-09-19
EMEA kode:
EMEA/H/C/002313

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indlægsseddel: Information til brugeren

INCIVO 375 mg filmovertrukne tabletter

telaprevir

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

punkt 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage medicinen, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret INCIVO til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage INCIVO

Sådan skal du tage INCIVO

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

INCIVO virker mod den virus, der giver hepatitis C-leverbetændelse, og det bruges til at behandle

kronisk hepatitis C hos voksne patienter (i alderen 18–65 år) i kombination med pegyleret interferon-

alfa og ribavirin. INCIVO indeholder stoffet telaprevir og hører til en gruppe medicin, der kaldes

”NS3-4A-proteasehæmmere”. NS3-4A-proteasehæmmeren nedsætter mængden af hepatitis C virus i

kroppen. INCIVO må ikke tages alene, men skal anvendes sammen med pegyleret interferon-alfa og

ribavirin for at sikre, at behandlingen virker. INCIVO kan anvendes til patienter med kronisk

hepatitis C, som aldrig tidligere har været i behandling, eller det kan anvendes til patienter med

kronisk hepatitis C, som tidligere har fået en behandling, der omfattede et interferon.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage INCIVO

Tag ikke INCIVO, hvis du er allergisk over for telaprevir eller et af de øvrige indholdsstoffer i

INCIVO (angivet i punkt 6).

Se indlægssedlerne for pegyleret interferon-alfa og ribavirin, som giver en oversigt over, hvornår de

ikke må anvendes (f.eks. forholdsregler mod graviditet for mænd og kvinder), eftersom INCIVO skal

anvendes sammen med pegyleret interferon-alfa og ribavirin. Spørg din læge hvis du er usikker på

nogle af de forhold hvor medicinen ikke må anvendes (kontraindikationer) der nævnes i

indlægssedlerne.

Brug ikke INCIVO i kombination med et af følgende lægemidler, da de kan øge risikoen for

alvorlige bivirkninger og/eller påvirke virkningen af INCIVO eller de andre midler:

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Medicin (navn på det aktive stof)

Medicinens formål

alfuzosin

til behandling af symptomerne på forstørret

blærehalskirtel (adrenergt

alfa-receptorblokerende middel)

amiodaron, bepridil, quinidin, andre klasse Ia-

eller III-antiarytmika

til behandling af visse hjertesygdomme såsom

uregelmæssig puls (antiarytmika)

astemizol, terfenadin

til at behandle symptomerne på allergi

(antihistaminer)

rifampicin

til at behandle visse infektioner såsom

tuberkulose (antibiotikum)

dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin,

methylergometrin

til at behandle migræne og hovedpine

(sekalealkaloid)

cisaprid

til at behandle visse mavesygdomme (midler,

der påvirker mave-tarm-kanalens funktion)

perikon (Hypericum perforatum)

et plantelægemiddel mod angst

atorvastatin, lovastatin, simvastatin

til at sænke kolesteroltallet (HMG-COA-

reduktasehæmmere)

pimozid

til at behandle psykiske lidelser (antipsykotika)

sildenafil, tadalafil

Sildenafil eller tadalafil må ikke bruges til at

behandle pulmonal arteriel hypertension - en

sygdom, der berører hjerte og lunger. Sildenafil

og tadalafil anvendes også til andre formål. Se

afsnittet "Brug af anden medicin sammen med

INCIVO"

quetiapin

til behandling af skizofreni, bipolar (manio-

depressiv) sygdom og svære depressive episoder

midazolam (indtaget gennem munden),

triazolam (indtaget gennem munden)

sovemidler og/eller angstdæmmende midler

carbamazepin, phenobarbital, phenytoin

til at behandle epileptiske anfald (antiepileptika)

Hvis du tager et af disse midler, skal du bede din læge om at finde en anden medicin til dig.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager INCIVO.

INCIVO skal tage i kombination med pegyleret interferon-alfa og ribavirin. Derfor er det yderst

vigtigt, at du også læser de indlægssedler, som udleveres sammen med disse lægemidler. Spørg lægen

eller apotekspersonalet, hvis du har spørgsmål om din medicin.

Sørg for at undersøge følgende punkter, og fortæl det til den læge, der behandler dig for hepatitis C

(HCV), hvis et eller flere af punkterne passer på dig.

Hududslæt

Patienter, der tager INCIVO, kan få udslæt. Udslættet kan være ledsaget af kløe. Sædvanligvis

er udslættet mildt til moderat, men det kan også være eller blive alvorligt og/eller livstruende.

Kontakt straks lægen, hvis du får et udslæt, eller hvis dit udslæt forværres. Du må ikke

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

begynde at tage INCIVO igen, hvis din læge har afbrudt behandlingen. Det er vigtigt, at du

læser oplysningerne under "Udslæt" i afsnit 4: Bivirkninger.

Anæmi (fald i de røde blodlegemer)

Fortæl det til lægen, hvis du bliver træt eller svækket eller lider af kortåndethed, svimmelhed

og/eller hjertebanken. Det kan være symptomer på blodmangel (anæmi).

Hjerteproblemer

Fortæl det til lægen, hvis du lider af hjertesvigt, uregelmæssig puls, langsom puls, en unormal

visning på hjertediagrammet (ekg), der kaldes “langt QT-syndrom”, eller en hjertesygdom i

familien, der kaldes “medfødt QT-syndrom”.

Lægen kan foreskrive yderligere kontrol under din behandling med INCIVO.

Leverproblemer

Fortæl det til lægen, hvis du har haft andre problemer med leveren såsom nedsat leverfunktion.

De kan vise sig ved, at huden eller øjnene bliver gule (gulsot), maven bliver større (ascites) eller

benene hæver på grund af væske, eller der opstår blødning på grund af hævede årer (åreknuder)

i spiserøret. Lægen vil eventuelt vurdere alvoren af din leversygdom, før det besluttes, om du

må tage INCIVO.

Infektioner

Fortæl det til lægen, hvis du har en hepatitis B-leverbetændelse, så lægen kan afgøre, om

INCIVO er den rette behandling til dig.

Organtransplantation

Fortæl det til lægen, hvis du har fået eller skal have en ny lever eller et andet organ

transplanteret, da INCIVO måske ikke er den rette medicin for dig i denne situation.

Blodprøver

Før behandlingens start og løbende under behandlingen vil lægen tage nogle blodprøver:

for at se, hvor meget virus du har i blodet, og bestemme, om du har den type virus (genotype 1),

som kan behandles med INCIVO. Din behandling kan så planlægges ud fra resultaterne af disse

blodprøver. Din læge vil følge din tidlige reaktion på behandlingen og hvor meget virus du har i

blodet. Hvis behandlingen ikke virker på dig, kan lægen vælge at stoppe medicinen. Hvis lægen

stopper behandling med INCIVO, må du ikke starte med det igen.

for at kontrollere, om du har anæmi (fald i de røde blodlegemer).

for at kontrollere, om der er forandringer i visse blodværdier eller blodets kemiske

sammensætning. Sådanne forandringer kan ses i resultaterne af blodprøver. Lægen vil

gennemgå resultaterne med dig. Eksempler på disse blodprøver: blodbillede,

skjoldbruskkirtelhormoner (dannes i kirtel i halsen og regulerer stofskiftet), lever- og

nyreprøver.

INCIVO har kun været anvendt til et begrænset antal patienter over 65 år. Rådfør dig med din læge

om brug af INCIVO, hvis du hører til denne aldersgruppe.

Børn og unge

INCIVO må ikke anvendes til børn og unge, da det ikke er undersøgt tilstrækkeligt hos patienter under

18 år.

Brug af anden medicin sammen med INCIVO

INCIVO kan påvirke behandling med anden medicin, eller anden medicin kan påvirke behandling med

INCIVO. Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det

for nylig.

Fortæl det til lægen, hvis du tager et af følgende lægemidler:

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Medicin (navn på det aktive stof)

Medicinens formål

flecainid, propafenon

til behandling af visse hjertesygdomme såsom

uregelmæssig puls (antiarytmika)

alfentanil, fentanyl

til smertebehandling (analgesi) eller til

indsovning i forbindelse med en operation

digoxin, intravenøst lidocain

til behandling af visse hjertesygdomme såsom

unormal puls (antiarytmika)

clarithromycin, erythromycin, telithromycin,

troleandomycin

til at behandle bakterielle infektioner

(antibiotika)

warfarin, dabigatran

blodfortyndende midler til at forebygge

blodpropper (antikoagulantia)

escitalopram, trazodon

til at behandle humørforandringer

(antidepressiva)

metformin

til at behandle diabetes (sukkersyge)

(antidiabetika)

domperidon

til at behandle kvalme og opkastning

(antiemetika)

itraconazol, ketoconazol, posaconazol,

voriconazol

til at behandle svampeinfektioner (antimykotika)

colchicin

til at behandle urinsur gigt (antiinflammatoriske

midler mod akut arthritis)

rifabutin

til at behandle visse infektioner (antibiotika mod

mycobakterier)

alprazolam, midazolam som injektion

sovemidler og/eller angstdæmmende midler

(benzodiazepiner)

zolpidem

sovemidler og/eller angstdæmmende midler

(ikke-benzodiazepiner)

amlodipin, diltiazem, felodipin, nicardipin,

nifedipin, nisoldipin, verapamil

til at sænke blodtrykket (calciumantagonister)

maraviroc

til at behandle hiv-infektioner (CCR5-

antagonist)

budesonid, fluticason til inhalation eller som

næsespray, dexamethason der indtages gennem

munden eller gives som injektion

til at behandle astma, betændelsestilstande eller

autoimmune lidelser (kortikosteroider)

bosentan

mod hjerte- og lungesygdommen pulmonal

arteriel hypertension

(endothelinreceptorantagonist)

atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir,

fosamprenavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir

til at behandle hiv-infektioner (hiv-

proteasehæmmere)

abacavir, efavirenz, tenofovirdisoproxilfumarat,

zidovudin

til at behandle hiv-infektioner (revers

transkriptasehæmmere)

fluvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin

til at sænke kolesteroltallet (HMG-CoA-

reduktasehæmmere)

alle former for p-piller (hormonale

kontraceptiva)

hormonale kontraceptiva

medicin med østrogen

hormonsubstitution/hormonterapi

ciclosporin, sirolimus, tacrolimus

medicin til at undertrykke immunsystemet

(immunsupprimerende midler), medicin mod

visse gigtsygdomme eller til at undgå problemer

ved organtransplantation

salmeterol

til at forbedre vejrtrækningen ved astma (beta-

agonister til inhalation)

repaglinid

til at behandle type 2-diabetes (medicin til

sænkning af blodsukkeret)

methadon

til afvænning fra opioidmisbrug

(narkotikamisbrug)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

sildenafil, tadalafil, vardenafil

til at behandle rejsningsproblemer eller mod

hjerte- og lungesygdommen pulmonal arteriel

hypertension (PDE-5-hæmmere)

Brug af INCIVO sammen med mad og drikke

INCIVO skal altid tages i forbindelse med et måltid. Maden har betydning for, at du får den rigtige

koncentration af lægemidlet i kroppen.

Graviditet og amning

Du må ikke tage INCIVO, hvis du er gravid. INCIVO skal tages i kombination med pegyleret

interferon-alfa og ribavirin. Ribavirin kan give fosterskader. Det er derfor yderst vigtigt, at du træffer

alle forholdsregler for ikke at blive gravid under behandlingen.

Kontakt straks lægen, hvis du eller din kvindelige partner bliver gravid under behandling med

INCIVO eller i månederne efter behandlingen (se afsnittet "Prævention til mænd og kvinder

nedenfor).

Hvis du ammer, skal du holde op med at amme, før du begynder at tage INCIVO. Det vides ikke, om

telaprevir, det aktive stof i INCIVO, går over i modermælken.

Spørg din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager nogen form for medicin.

Prævention til mænd og kvinder

Eftersom INCIVO skal anvendes i kombination med ribavirin, og ribavirin kan give alvorlige

fosterskader, skal både kvindelige og mandlige patienter tage særlige forholdsregler for at undgå

graviditet. Enhver form for prævention kan svigte, og derfor er det vigtigt, at du og din partner

anvender mindst to sikre former for prævention under og efter behandling med INCIVO. Efter at du

har gennemført INCIVO-behandlingen, kan du læse om det fortsatte behov for prævention i

indlægssedlen for ribavirin.

Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og deres mandlige partnere

P-piller (hormonale kontraceptiva) er muligvis ikke effektive under behandling med INCIVO. Derfor

skal du og din partner anvende to andre former for sikker prævention i den tid, hvor du tager INCIVO,

og i 2 måneder efter, at du stopper med dette lægemiddel.

Læs indlægssedlen for pegyleret interferon-alfa og ribavirin for at få yderligere oplysninger om dette.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Nogle patienter kan opleve besvimelser eller problemer med synet i løbet af INCIVO-behandling. Du

skal ikke føre bil eller betjene maskiner hvis du føler dig svag eller har synsforstyrrelser, mens du er i

behandling med INCIVO. Se også indlægssedlen for pegyleret interferon-alfa og ribavirin.

INCIVO indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder 2,3 mg natrium pr. tablet, og patienter, som får en diæt med kontrolleret

natriumindhold, skal tage hensyn hertil. Fortæl det til din læge, hvis du skal passe på, hvor meget salt

du indtager, og derfor er på natrium- (salt) fattig diæt.

3.

Sådan skal du tage INCIVO

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller på apoteket.

Brugsanvisning

Din læge fastsætter den rette behandling.

Den anbefalede dosis er:

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

3 tabletter INCIVO to gange dagligt (morgen og aften) i forbindelse med et måltid. Den

samlede dosis er 6 tabletter dagligt

eller

2 tabletter INCIVO hver 8. time i forbindelse med et måltid. Den samlede dosis er 6 tabletter

dagligt.

Hvis du både har hepatitis C-infektion og hiv-infektion og tager efavirenz, er den anbefalede dosis

3 tabletter INCIVO hver 8. time i forbindelse med et måltid.

Du skal altid tage INCIVO sammen med mad, så kroppen kan optage den rette mængde af medicinen.

Du må ikke nedsætte din dosis af INCIVO. Tabletterne skal synkes hele. Du må ikke tygge, dele eller

opløse tabletterne, før du synker dem. Tal med lægen, hvis du har problemer med at synke hele

tabletter.

Da INCIVO altid skal anvendes sammen med pegyleret interferon-alfa og ribavirin, er det vigtigt, at

du også læser afsnittene om dosisvejledninger i indlægssedlerne for disse lægemidler. Spørg eventuelt

din læge eller apoteket til råds.

Tag INCIVO sammen med pegyleret interferon-alfa og ribavirin i 12 uger. Den samlede

behandlingsvarighed for pegyleret interferon-alfa og ribavirin kan vare fra 24 til 48 uger afhængigt af,

hvordan du reagerer på behandlingen, og om du tidligere har været i behandling. Lægen vil kontrollere

blodets indhold af virus i 4. og 12. uge for at fastsætte, hvor længe din behandling skal vare. Den

anbefalede samlede behandlingsvarighed for patienter, som har gennemgået en levertransplantation, er

48 uger. Gå til kontrol hos din læge, og følg behandlingen i den anbefalede periode.

Hvis lægen stopper INCIVO på grund af bivirkninger, eller fordi behandlingen ikke virker, må du ikke

begynde at tage INCIVO igen.

Sådan åbnes det børnesikrede låg

Plastbeholderen er forsynet med et børnesikret låg, der åbnes som følger:

Tryk plastskruelåget ned, mens det drejes mod uret.

Fjern det afskruede låg.

Hvis du har taget for mange INCIVO

Kontakt straks lægen eller apoteket for at spørge dem til råds.

I tilfælde af en overdosis kan du få kvalme, hovedpine, diarré, nedsat appetit, smagsforstyrrelser og

opkastning.

Hvis du har glemt at tage INCIVO

Hvis du tager INCIVO to gange dagligt (morgen og aften)

Hvis du inden for 6 timer opdager, at du har glemt en dosis, skal du straks tage tre tabletter. Tag altid

tabletterne i forbindelse med et måltid. Hvis der går over 6 timer, før du opdager den glemte dosis, så

spring den over. Fortsæt dernæst med den sædvanlige dosis. Du må ikke tage en dobbeltdosis som

erstatning for en glemt dosis.

Hvis du tager INCIVO hver 8. time

Hvis du inden for 4 timer opdager, at du har glemt en dosis, skal du straks tage to tabletter. Tag altid

tabletterne i forbindelse med et måltid. Hvis der går over 4 timer, før du opdager den glemte dosis, så

spring den over. Fortsæt dernæst med den sædvanlige dosis. Du må ikke tage en dobbeltdosis som

erstatning for en glemt dosis.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hvis du holder op med at tage INCIVO

Med mindre lægen anbefaler, at du stopper, skal du fortsætte med at tage INCIVO for at sikre, at

medicinen bliver ved med bekæmpe virussen. Du må ikke begynde at tage INCIVO igen, når din læge

har afbrudt behandlingen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Udslæt

Patienter, der tager INCIVO, får hyppigt et kløende hududslæt. Sædvanligvis er udslættet mildt til

moderat, men det kan også være eller blive alvorligt og/eller livstruende. I sjældne tilfælde kan

patienter få andre symptomer sammen med udslættet, hvilket kan være tegn på en alvorlig

hudreaktion.

Kontakt straks lægen, hvis du får hududslæt.

Du skal også kontakte lægen med det samme:

hvis dit udslæt forværres - ELLER

hvis du får andre symptomer samtidig med udslættet såsom:

feber

træthed

hævelser i ansigtet

hævede lymfekirtler - ELLER

hvis du har et udbredt udslæt med skællende hud, som kan være ledsaget af feber, influenza-

lignende symptomer, smertefulde blærer i huden eller blærer i mund, øjne og/eller på

kønsorganerne.

Lægen skal kontrollere udslættet for at finde frem til den rette behandling. Din læge kan afbryde

behandlingen. Du må ikke begynde at tage INCIVO igen, når først din læge har afbrudt behandlingen.

Kontakt også straks lægen, hvis du får et af følgende symptomer:

træthed, svaghed, kortåndethed, svimmelhed og/eller galopperende hjerte. Det kan være

symptomer på blodmangel (anæmi – fald i de røde blodlegemer).

besvimelse

smerteful betændelse i leddene – hyppigst i foden (urinsur gigt)

problemer med synet

blødning fra endetarmen

hævelser i ansigtet.

Hyppigheden af de bivirkninger, som forbindes med INCIVO, er opstillet nedenfor.

Meget almindelige bivirkninger (forekommer hos flere end 1 ud af 10 behandlede)

lavt antal røde blodlegemer (anæmi)

kvalme, diarré, opkastning

hævede blodårer i endetarmen eller dens udmunding (rektum eller anus) (hæmorider), smerter i

anus eller rektum

udslæt og kløe i huden.

Almindelige bivirkninger (forekommer hos færre end 1 ud af 10 behandlede)

svampeinfektion i munden

lavt antal blodplader, fald i lymfocytter (en type hvide blodlegemer), nedsat aktivitet af

skjoldbruskkirtlen, forhøjet urinsyre i blodet, nedsat mængde kalium i blodet, forhøjet bilirubin i

blodet

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

smagsforandringer

besvimelse

kløe omkring endetarmen, blødninger omkring eller nær endetarmen (anus eller rektum), en lille

rift i huden inde i anus, som kan give smerter og/eller blødning under afføring,

rød, tør, skællende hud med revner (eksem), udslæt med rød, tør, skællende hud med revner

(eksfoliativt udslæt)

hævelse i ansigtet, hævelse af arme og/eller ben (ødem)

abnorm smag af lægemidlet.

Ikke almindelige bivirkninger (forekommer hos færre end 1 ud af 100 behandlede)

forhøjet kreatinin i blodet

smertefuld ledbetændelse, for det meste i foden (urinsur gigt)

skader i øjets nethinde (retina)

betændelse i anus og rektum

betændelse i bugspytkirtlen

alvorligt udslæt, som kan være ledsaget af feber, træthed, hævelser i ansigtet eller hævede

lymfekirtler, forhøjet antal af en bestemt type hvide blodlegemer (eosinofile celler), påvirkning

af lever, nyrer eller lunger (en reaktion kendt som DRESS)

nældefeber (urticaria)

væskemangel (dehydrering). Symptomer på dehydrering omfatter øget tørst, mundtørhed,

mindre hyppig vandladning eller nedsat urinmængde og mørkfarvet urin. Det er vigtigt at

indtage rigelig væske under INCIVO kombinationsbehandling.

Sjældne bivirkninger (forekommer hos færre end 1 ud af 1.000 behandlede):

et udbredt, alvorligt udslæt med afskallende hud, der kan være ledsaget af feber, influenza-

lignende symptomer, blærer i mund, øjne og/eller på kønsdelene (Stevens-Johnsons syndrom).

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført

i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

Læs også om de indberettede bivirkninger af pegyleret interferon-alfa og ribavirin i indlægssedlerne

for disse lægemidler.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på etiketten efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste

dag i den nævnte måned.

Opbevar INCIVO tabletter i den originale beholder. Hold beholderen tæt tillukket for at beskytte mod

fugt. Hver beholder indeholder en eller to poser med tørremiddel til at holde tabletterne tørre. Fjern

ikke tørremidlet fra beholderen. Tørremidlet må ikke spises.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

INCIVO indeholder

Aktivt stof: telaprevir. En tablet INCIVO indeholder 375 mg telaprevir.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne

Hypromelloseacetatsuccinat, calciumhydrogenphosphat (vandfrit), mikrokrystallinsk cellulose,

vandfri kolloid silica, natriumlaurilsulfat, croscarmellosenatrium, natriumstearylfumarat.

Filmovertræk

Polyvinylalkohol, macrogol, talcum, titandioxid (E171), jernoxid, gul (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Filmovertrukne tabletter. Gule kapselformede tabletter, der er ca. 20 mm lange og mærket “T375” på

den ene side.

INCIVO fås i pakninger med 1 beholder eller 4 beholdere pr. æske. Hver beholder indeholder en eller

to poser med tørremiddel til at holde tabletterne tørre.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Janssen Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

Fremstiller

Janssen-Cilag SpA

Via C. Janssen

04100 Borgo San Michele

Latina, Italien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Janssen-Cilag NV

Antwerpseweg 15-17

B-2340 Beerse

Tel/Tél: +32 14 64 94 11

Lietuva

UAB „Johnson & Johnson“

Geležinio Vilko g. 18A

LT-08104 Vilnius

Tel: +370 5 278 68 88

България

„Джонсън & Джонсън България” ЕООД

ж.к. Младост 4

Бизнес Парк София, сграда 4

София 1766

Тел.: +359 2 489 94 00

Luxembourg/Luxemburg

Janssen-Cilag NV

Antwerpseweg 15-17

B-2340 Beerse

Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 14 64 94 11

Česká republika

Janssen-Cilag s.r.o.

Karla Engliše 3201/06

CZ-150 00 Praha 5 - Smíchov

Tel: +420 227 012 227

Magyarország

Janssen-Cilag Kft.

Nagyenyed u. 8-14

H-Budapest, 1123

Tel: +36 1 884 2858

Danmark

Janssen-Cilag A/S

Bregnerødvej 133

DK-3460 Birkerød

Tlf: +45 45 94 82 82

Malta

AM MANGION LTD.

Mangion Building, Triq Ġdida fi Triq Valletta

MT-Ħal-Luqa LQA 6000

Tel: +356 2397 6000

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Deutschland

Janssen-Cilag GmbH

Johnson & Johnson Platz 1

D-41470 Neuss

Tel: +49 2137 955-955

Nederland

Janssen-Cilag B.V.

Dr. Paul Janssenweg 150

NL-5026 RH Tilburg

Tel: +31 13 583 73 73

Eesti

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Eesti filiaal

Lõõtsa 2

EE-11415 Tallinn

Tel: +372 617 7410

Norge

Janssen-Cilag AS

Postboks 144

NO-1325-Lysaker

Tlf: +47 24 12 65 00

Ελλάδα

Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.

Λεωφόρος Ειρήνης 56

GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα

Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich

Janssen-Cilag Pharma GmbH

Vorgartenstraße 206B

A-1020 Wien

Tel: +43 1 610 300

España

Janssen-Cilag, S.A.

Paseo de las Doce Estrellas, 5-7

E-28042 Madrid

Tel: +34 91 722 81 00

Polska

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.

ul. Iłżecka 24

PL-02-135 Warszawa

Tel: +48 22 237 60 00

France

Janssen-Cilag

1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003

F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9

Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03

Portugal

Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.

Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A

Queluz de Baixo

PT-2734-503 Barcarena

Tel: +351 21 43 68 835

Hrvatska

Johnson & Johnson S.E. d.o.o.

Oreškovićeva 6h

10010 Zagreb

Tel: +385 1 6610 700

România

Johnson & Johnson România SRL

Str. Tipografilor nr. 11-15

Clădirea S-Park, Corp A2, Etaj 5

013714 Bucureşti, ROMÂNIA

Tel: +40 21 207 1800

Ireland

Janssen-Cilag Ltd.

50-100 Holmers Farm Way

High Wycombe

Buckinghamshire HP12 4EG

United Kingdom

Tel: +44 1 494 567 444

Slovenija

Johnson & Johnson d.o.o.

Šmartinska cesta 53

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 1 401 18 30

Ísland

Janssen-Cilag AB

c/o Vistor hf.

Hörgatúni 2

IS-210 Garðabær

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Johnson & Johnson s.r.o.

CBC III, Karadžičova 12

SK-821 08 Bratislava

Tel: +421 232 408 400

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Italia

Janssen-Cilag SpA

Via M.Buonarroti, 23

I-20093 Cologno Monzese MI

Tel: +39 02 2510 1

Suomi/Finland

Janssen-Cilag Oy

Vaisalantie/Vaisalavägen 2

FI-02130 Espoo/Esbo

Puh/Tel: +358 207 531 300

Κύπρος

Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ,

Λεωφόρος Γιάννου Κρανιδιώτη 226

Λατσιά

CY-2234 Λευκωσία

Τηλ: +357 22 207 700

Sverige

Janssen-Cilag AB

Box 7073

SE-192 07 Sollentuna

Tel: +46 8 626 50 00

Latvija

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. filiāle Latvijā

Mūkusalas iela 101

Rīga, LV-1004

Tel: +371 678 93561

United Kingdom

Janssen-Cilag Ltd.

50-100 Holmers Farm Way

High Wycombe

Buckinghamshire HP12 4EG - UK

Tel: +44 1 494 567 444

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}.

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om INCIVO på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

INCIVO 375 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En filmovertrukket tablet indeholder 375 mg telaprevir.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 2,3 mg natrium pr. filmovertrukket tablet.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Gule, kapselformede tabletter, der er ca. 20 mm lange og mærket “T375” på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

INCIVO i kombination med pegyleret interferon-alfa og ribavirin er indiceret til behandling af

genotype 1 kronisk hepatitis C hos voksne patienter med kompenseret leversygdom (inklusive

cirrose):

som er behandlingsnaive

som tidligere er blevet behandlet med interferon-alfa (pegyleret eller ikke-pegyleret) alene eller

i kombination med ribavirin, inklusive relapsers, partial responders og null responders (se

pkt. 4.4 og 5.1).

4.2

Dosering og administration

Behandling med INCIVO bør indledes og overvåges af en læge med erfaring i behandling af kronisk

hepatitis C.

Dosering

INCIVO i en dosis på 1.125 mg (tre 375 mg filmovertrukne tabletter) bør indtages oralt to gange

dagligt i forbindelse med et måltid. Alternativt kan en dosis på 750 mg (to 375 mg filmovertrukne

tabletter) indtages oralt hver 8. time i forbindelse med et måltid. Den totale døgndosis er 6 tabletter

(2.250 mg). Indtagelse af INCIVO uden føde eller uden at overholde doseringsintervallet kan føre til

nedsat plasmakoncentration af telaprevir, hvilket kan reducere INCIVOs terapeutiske virkning.

INCIVO skal administreres i kombination med ribavirin og enten pegyleret interferon-alfa-2a eller

-2b. Se pkt. 4.4 og 5.1 vedrørende valg af pegyleret interferon-alfa-2a eller -2b. Vedrørende særlige

doseringsvejledninger for pegyleret interferon-alfa og ribavirin henvises til produktresuméerne for

disse lægemidler.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Behandlingsvarighed for behandlingsnaive voksne og patienter, der har fået tilbagefald efter tidligere

behandling (tidligere relapsers)

Behandlingen med INCIVO skal indledes i kombination med pegyleret interferon-alfa og ribavirin og

gives i 12 uger (se figur 1).

Patienter med ikke-detekterbar hepatitis C-virus-ribonukleinsyre (HCV-RNA) (HCV-RNA ikke

påvist) i uge 4 og 12 skal behandles i yderligere 12 uger med pegyleret interferon-alfa og

ribavirin alene, så den samlede behandlingsvarighed bliver 24 uger.

Patienter med detekterbart HCV-RNA i enten uge 4 eller 12 skal behandles i yderligere 36 uger

med pegyleret interferon-alfa og ribavirin alene, så den samlede behandlingsvarighed bliver

48 uger.

For alle patienter med cirrose, uanset om de har ikke-detekterbart HCV-RNA (HCV-RNA ikke

påvist) i uge 4 eller 12, anbefales supplerende behandling i 36 uger med pegyleret

interferon-alfa og ribavirin alene, så den samlede behandlingsvarighed bliver 48 uger (se

pkt. 5.1).

Figur 1: Behandlingsvarighed for behandlingsnaive patienter og patienter med tilbagefald

efter tidligere behandling (tidligere relapsers)

HCV-RNA-niveauer skal kontrolleres i uge 4 og 12 for at fastsætte behandlingsvarighed. I fase 3-

studier anvendtes en sensitiv real-time PCR-analyse med en kvantificeringsgrænse på 25 IE/ml og en

detektionsgrænse på 10-15 IE/ml til at bestemme, om HCV-RNA-niveauer var ikke-detekterbare

(HCV-RNA ikke påvist) (se pkt. 5.1). Detekterbart HCV-RNA under den nedre kvantificeringsgrænse

bør ikke anvendes som erstatning for ”ikke-detekterbart” (HCV-RNA ikke påvist) til at træffe

afgørelser om behandlingsvarighed, da det ville kunne føre til en utilstrækkelig varighed af

behandlingen og højere relapse-rater. Se Vejledning i seponering af behandling med INCIVO,

pegyleret interferon-alfa og ribavirin i tabel 1.

Behandlingsvarighed for tidligere behandlede voksne med tidligere partial response eller null

response

Behandling med INCIVO skal indledes i kombination med pegyleret interferon-alfa og ribavirin og

gives i 12 uger, hvorefter der behandles med pegyleret interferon-alfa og ribavirin alene (uden

INCIVO), indtil den samlede behandlingsvarighed er 48 uger (se figur 2).

Figur 2: Behandlingsvarighed for tidligere behandlede patienter med tidligere partial

response eller null response

HCV-RNA-niveauerne bør kontrolleres i uge 4 og 12. Se Vejledning i seponering af behandling med

INCIVO, pegyleret interferon-alfa og ribavirin i tabel 1.

INCIVO

peginterferon alfa + ribavirin

Uge 4

Uge 12

Uge 48

INCIVO

peginterferon alfa + ribavirin

peginterferon alfa + ribavirin

(hvis påviselig ved uge 4 eller 12)

Uge 4

Uge 12

Uge 24

Uge 48

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Alle patienter

Eftersom det er højst usandsynligt, at patienter med utilstrækkeligt viralt respons opnår et vedvarende

virologisk respons (sustained virologic response, SVR), anbefales det, at patienter med

HCV-RNA > 1.000 IE/ml i uge 4 eller uge 12 stopper med behandlingen (se tabel 1).

Tabel 1: Vejledning i seponering af behandling med INCIVO, pegyleret interferon-alfa og

ribavirin

Lægemidler

HCV-RNA > 1.000 IE/ml i

uge 4 af behandlingen

a

HCV-RNA > 1.000 IE/ml i

uge 12 af behandlingen

a

INCIVO

Seponeres permanent

Behandling med INCIVO

gennemført

Pegyleret interferon-alfa og

ribavirin

Seponeres permanent

behandling med INCIVO, pegyleret interferon-alfa og ribavirin. Denne vejledning fungerer muligvis ikke tilsvarende,

når der er anvendt en indledende behandling med pegyleret interferon-alfa og ribavirin (lead-in) før start på

behandling med INCIVO (se pkt. 5.1).

I fase 3-studier opnåede ingen af patienterne med HCV-RNA > 1.000 IE/ml i enten uge 4 eller uge 12

SVR ved fortsat behandling med pegyleret interferon-alfa og ribavirin. Hos behandlingsnaive patienter

i fase 3-studier opnåedes SVR hos 4 ud af 16 patienter (25%) med HCV-RNA-niveauer mellem

100 IE/ml og 1.000 IE/ml i uge 4. Hos patienter med HCV-RNA mellem 100 IE/ml og 1.000 IE/ml i

uge 12 opnåedes SVR hos 2 ud af 8 patienter (25%).

Hos tidligere null responders bør det overvejes at udføre en yderligere HCV-RNA-test mellem uge 4

og uge 12. Hvis HCV-RNA-koncentrationen er > 1.000 IE/ml, bør behandling med INCIVO,

pegyleret interferon-alfa og ribavirin seponeres.

Hos patienter, der planlægges behandlet i 48 uger i alt, bør behandling med pegyleret interferon-alfa

og ribavirin seponeres, hvis de har påviseligt HCV-RNA i uge 24 eller uge 36.

INCIVO skal tages sammen med pegyleret interferon-alfa og ribavirin for at forebygge

behandlingssvigt.

For at forebygge behandlingssvigt må doseringen af INCIVO ikke reduceres, og behandlingen må ikke

afbrydes.

Hvis behandlingen med INCIVO seponeres på grund af bivirkninger eller på grund af et

utilstrækkeligt virologisk respons, må den ikke genoptages.

Der henvises til de respektive produktresuméer for pegyleret interferon-alfa og ribavirin for vejledning

om dosisændringer, midlertidig afbrydelse eller seponering eller genoptagelse af behandlingen med

disse lægemidler (se pkt. 4.4).

Patienter, der tager INCIVO to gange dagligt, skal informeres om, at hvis de glemmer at tage en dosis

INCIVO, og det opdages inden for 6 timer efter det sædvanlige tidspunkt, skal den foreskrevne dosis

INCIVO tages hurtigst muligt sammen med føde. Hvis det først opdages mere end 6 timer efter det

sædvanlige tidspunkt for indgift af INCIVO, skal den glemte dosis springes over, og det sædvanlige

behandlingsskema følges.

Patienter, der tager INCIVO hver 8. time, skal informeres om, at hvis de glemmer at tage en dosis

INCIVO, og det opdages inden for 4 timer efter det sædvanlige tidspunkt, skal den foreskrevne dosis

INCIVO tages hurtigst muligt sammen med føde. Hvis det først opdages mere end 4 timer efter det

sædvanlige tidspunkt for indgift af INCIVO, skal den glemte dosis springes over, og det sædvanlige

behandlingsskema følges.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Der foreligger ingen kliniske data om anvendelse af INCIVO til HCV-patienter med moderat til svært

nedsat nyrefunktion (CrCl ≤ 50 ml/min) (se pkt. 4.4). Hos HCV-negative patienter med svært nedsat

nyrefunktion observeredes ingen klinisk relevante forandringer i eksponeringen for telaprevir (se

pkt. 5.2). Dosisjustering af INCIVO anbefales derfor ikke hos HCV-patienter med nedsat

nyrefunktion.

Der foreligger ingen kliniske data om anvendelse af INCIVO hos patienter i hæmodialyse.

Se også produktresuméet for ribavirin vedrørende patienter med CrCl < 50 ml/min.

Nedsat leverfunktion

INCIVO anbefales ikke til patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse B

eller C, score ≥ 7) eller dekompenseret leversygdom (ascites, portal hypertensiv blødning, encefalopati

og/eller gulsot, der ikke er Gilberts syndrom, se pkt. 4.4). Dosismodifikation af INCIVO er ikke

nødvendig, når lægemidlet anvendes til patienter med hepatitis C og let nedsat leverfunktion

(Child-Pugh-klasse A, score 5-6).

Der henvises endvidere til produktresuméerne for pegyleret interferon-alfa og ribavirin, som er

kontraindiceret ved Child-Pugh-score ≥ 6.

Samtidig infektion med HCV og hiv-1 (humant immundefektvirus)

Patienter med samtidig HCV- og hiv-1-infektion skal behandles på samme måde som patienter, der

kun er inficeret med HCV. Der skal omhyggeligt tages højde for lægemiddelinteraktioner, se pkt. 4.4

og 4.5. Til patienter på et efavirenz-baseret regime gives INCIVO 1.125 mg hver 8. time. Der henvises

til pkt. 5.1 for oplysninger om resultater opnået med patienter med samtidig hiv-infektion.

Levertransplanterede patienter uden cirrose

Behandling med INCIVO skal indledes i kombination med pegyleret interferon alfa og ribavirin i

12 uger efterfulgt af pegyleret interferon alfa og ribavirin alene i yderligere 36 uger, dvs. en samlet

behandlingsvarighed på 48 uger. Det er ikke nødvendigt at justere INCIVO-dosis hos stabile

levertransplanterede patienter (se pkt. 4.8 og 5.1). Det anbefales at give en lavere dosis ribavirin

(600 mg/dag) ved indledning af behandling med INCIVO (se pkt. 5.1). Ved indledning og seponering

af behandling med INCIVO skal doser af co-administreret tacrolimus eller ciclosporin justeres

markant (se pkt. 4.4 og 4.5, Immunsupprimerende midler).

Ældre

Der foreligger begrænsede kliniske data om anvendelse af INCIVO til HCV-patienter ≥ 65 år.

Pædiatrisk population

INCIVOs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt.

Der foreligger ingen data.

Administration

Patienterne bør vejledes om, at tabletterne skal synkes hele (de må f.eks. ikke tygges, deles eller

opløses).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Samtidig anvendelse af aktive stoffer, hvis clearance er stærkt afhængig af CYP3A, og som ved

forhøjet plasmakoncentration sættes i forbindelse med alvorlige og/eller livstruende hændelser. Disse

aktive stoffer omfatter alfuzosin, amiodaron, bepridil, quinidin, astemizol, terfenadin, cisaprid,

pimozid, sekalealkaloider (dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin), lovastatin,

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

simvastatin, atorvastatin, sildenafil eller tadalafil (kun når det anvendes til behandling af pulmonal

arteriel hypertension), quetiapin og oral anvendelse af midazolam eller triazolam (se pkt. 4.5).

Samtidig anvendelse af klasse Ia- eller III-antiarytmika med undtagelse af intravenøst lidocain (se

pkt. 4.5).

Samtidig administration af INCIVO og aktive stoffer med stærk CYP3A-induktion, f.eks. rifampicin,

perikon (Hypericum perforatum), carbamazepin, phenytoin og phenobarbital, hvilket kan føre til

lavere eksponering og nedsat virkning af INCIVO.

For en oversigt over kontraindikationerne for pegyleret interferon-alfa og ribavirin henvises til

produktresuméerne for disse, eftersom INCIVO skal anvendes i kombination med pegyleret

interferon-alfa ogribavirin.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Alvorligt udslæt

Der er indberettet alvorlige, potentielt livstruende og fatale hudreaktioner i forbindelse med INCIVO-

kombinationsbehandling. Efter markedsføring er der observeret toksisk epidermal nekrolyse (TEN),

også med et dødeligt forløb (se pkt. 4.8). Der foreligger indberetninger af tilfælde med dødeligt forløb

hos patienter med progredierende udslæt og systemiske symptomer, der fortsatte med INCIVO-

kombinationsbehandling efter konstatering af en alvorlig hudreaktion.

I placebokontrollerede fase 2- og 3-studier forekom alvorligt udslæt (primært eksematøst og kløende

udslæt, der berører over 50% af legemsoverfladen) hos 4,8% af de patienter, der fik INCIVO-

kombinationsbehandling, sammenlignet med 0,4% af dem, der fik pegyleret interferon-alfa og

ribavirin. Data indikerer, at pegyleret interferon-alfa og muligvis også ribavirin kan påvirke

hyppigheden og sværhedsgraden af udslæt, der associeres med INCIVO-kombinationsbehandling.

5,8% af patienterne måtte afbryde behandlingen med INCIVO alene på grund af udslæt, og 2,6% af

patienterne afbrød INCIVO-kombinationsbehandling pga. udslæt sammenlignet med ingen af dem, der

fik pegyleret interferon-alfa og ribavirin.

I placebokontrollerede fase 2- og 3-studier fik 0,4% af patienterne mistænkt DRESS (Drug Rash with

Eosinophilia and Systemic Symptoms). I forbindelse med klinisk brug af INCIVO fik færre end 0,1%

af patienterne Stevens-Johnsons syndrom (SJS). Alle disse reaktioner forsvandt igen ved seponering

af behandlingen.

DRESS viser sig som et udslæt med eosinofili og associeres med et eller flere af følgende symptomer:

feber, lymfadenopati, ansigtsødem og påvirkning af indre organer (lever, nyrer, lunger). Det kan opstå

når som helst efter behandlingens start, omend de fleste tilfælde opstod seks til ti uger efter indledning

af behandling med INCIVO.

Ved ordination bør lægen sørge for, at patienten er velinformeret om risikoen for alvorlige udslæt og

ved, at lægen skal kontaktes i tilfælde af et nyt udslæt eller forværring af et eksisterende udslæt.

Ethvert udslæt bør overvåges for progression, indtil udslættet forsvinder. Der kan gå flere uger, før

udslættet er væk. Forsigtighed tilrådes ved brug af andre lægemidler associeret med alvorlige kutane

reaktioner under administration af INCIVO-kombinationsbehandling for at undgå potentiel usikkerhed

med hensyn til, hvilket lægemiddel kunne have medvirket til en alvorlig kutan reaktion. I tilfælde af en

alvorlig hudreaktion bør det overvejes at seponere andre lægemidler, som vides at være associeret med

alvorlige hudreaktioner.

Se pkt. 4.8 vedrørende yderligere oplysninger om mildt til moderat udslæt.

Anbefalinger for overvågning af kutane reaktioner og for seponering af behandling med INCIVO,

ribavirin og pegyleret interferon-alfa gengives i tabellen nedenfor:

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Kutane reaktioner - omfang og

symptomer

Anbefalinger for overvågning af kutane

reaktioner og seponering af behandling med

INCIVO, ribavirin og pegyleret interferon-alfa

ved alvorligt udslæt

Mildt udslæt: lokalt udbrud af hududslæt

og/eller hududslæt med begrænset

udbredelse (op til flere isolerede steder på

kroppen)

Overvåges for progression eller systemiske

symptomer, indtil udslættet forsvinder.

Moderat udslæt: Diffust udslæt ≤ 50% af

legemsoverfladen

Overvåges for progression eller systemiske

symptomer, indtil udslættet forsvinder. Konsultation

af speciallæge i dermatologi bør overvejes.

Ved progression af et moderat udslæt bør permanent

seponering af behandlingen med INCIVO overvejes.

Hvis udslættet ikke bedres i løbet af 7 dage efter

seponering af INCIVO, bør behandling med

ribavirin indstilles. Der kan opstå behov for tidligere

indstilling af behandlingen med ribavirin, hvis

udslættet forværres til trods for seponering af

telaprevir. Pegyleret interferon-alfa kan fortsættes,

med mindre der er medicinsk indikation for at

indstille denne behandling.

Ved moderat udslæt, der progredierer til alvorligt

udslæt (≥ 50% legemsoverflade) skal INCIVO

seponeres permanent (se nedenfor).

Alvorligt udslæt: Udslættets omfang > 50%

af legemsoverfladen eller associeret med

vesikler, bullae og ulcerationer andre end

Omgående og permanent seponering af INCIVO.

Konsultation af speciallæge i dermatologi anbefales.

Overvåges for progression eller systemiske

symptomer, indtil udslættet forsvinder.

Pegyleret interferon-alfa og ribavirin kan fortsættes.

Hvis der ikke ses bedring inden for 7 dage efter

seponering af INCIVO, bør det overvejes sekventielt

eller samtidigt at indstille eller seponere behandling

med ribavirin og/eller pegyleret interferon-alfa. Der

kan opstå medicinsk indikation for tidligere

indstilling eller seponering af pegyleret interferon-

alfa og ribavirin.

Alvorlige hudreaktioner, herunder udslæt

med systemiske symptomer, progredierende

alvorligt udslæt, mistænkt eller

diagnosticeret generaliseret bulløst udslæt,

DRESS, SJS/TEN, akut generaliseret

eksantematøs pustulose, erythema

multiforme

Omgående og permanent seponering af INCIVO,

pegyleret interferon-alfa og ribavirin. Konsultation

af speciallæge i dermatologi.

Hvis INCIVO seponeres på grund af en hudreaktion, må behandlingen ikke genoptages. Se også

produktresuméerne for pegyleret interferon-alfa og ribavirin for alvorlige hudreaktioner i forbindelse

med disse lægemidler.

Anæmi

I kliniske placebokontrollede fase 2- og 3-studier øgedes den samlede incidens og sværhedsgrad af

anæmi med INCIVO-kombinationsbehandling sammenlignet med pegyleret interferon-alfa og

ribavirin alene. Hæmoglobinværdier på < 10 g/dl observeredes hos 34% af de patienter, der fik

INCIVO-kombinationsbehandling, og hos 14% af de patienter, der fik pegyleret interferon-alfa og

ribavirin. Hæmoglobinværdier < 8,5 g/dl blev observeret hos 8%, der fik INCIVO-

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

kombinationsbehandling, sammenlignet med 2% af de patienter, der fik pegyleret interferon-alfa og

ribavirin. Der opstår et fald i hæmoglobinniveauet under de første 4 uger af behandlingen, hvor de

laveste værdier nås ved slutningen af INCIVO-behandlingen. Efter gennemførelse af behandlingen

med INCIVO stiger hæmoglobinværdierne gradvist.

Hæmoglobin bør kontrolleres med jævne mellemrum før og under kombinationsbehandling med

INCIVO (se pkt. 4.4 under Laboratorieundersøgelser).

Reduktion af ribavirin-dosis er den foretrukne strategi ved behandling af anæmi, som opstår under

behandlingen. Der henvises til produktresuméet for ribavirin for oplysninger om dosisreduktion og

seponering af ribavirin. Hvis ribavirin seponeres permanent mhp. behandling af anæmi, skal INCIVO

ligeledes seponeres permanent. Hvis INCIVO-behandling seponeres permanent mhp. behandling af

anæmi, kan der fortsat behandles med pegyleret interferon-alfa og ribavirin. Ribavirin kan genoptages

i henhold til vejledningen for dosisændringer for ribavirin. Doseringen af INCIVO må ikke reduceres,

og hvis behandlingen med INCIVO seponeres, må den ikke genoptages.

Særlige krav vedrørende graviditet og kontraception

Eftersom INCIVO skal anvendes i kombination med pegyleret interferon-alfa og ribavirin, gælder

kontraindikationerne og advarslerne for disse lægemidler også for kombinationsbehandlingen.

Der er påvist signifikant teratogenicitet og/eller fosterdød hos alle dyrearter efter eksponering for

ribavirin, hvorfor det er yderst vigtigt at undgå graviditet hos kvindelige patienter samt hos mandlige

patienters kvindelige partnere.

Kvindelige patienter i den fertile alder og deres mandlige partnere samt mandlige patienter og deres

kvindelige partnere skal anvende 2 forskellige sikre kontraceptionsmetoder under INCIVO-behandling

og efterfølgende som anbefalet i produktresumeet for ribavirin og som beskrevet nedenfor.

Hormonale kontraceptiva kan fortsat tages, men er muligvis ikke pålidelige under INCIVO-behandling

og i op til 2 måneder efter afslutning på denne behandling (se pkt. 4.5). I løbet af denne periode bør

kvindelige patienter i den fertile alder anvende to sikre ikke-hormonale kontraceptionsmetoder. To

måneder efter gennemførelse af INCIVO-behandlingen kan hormonale kontraceptiva atter anvendes

som den ene af de to krævede sikre kontraceptionsmetoder.

Yderligere oplysninger fremgår af pkt. 4.5 og 4.6.

Hjerte og kar

Resultaterne af et studie udført med raske forsøgspersoner viste en beskeden virkning af telaprevir i en

dosis på 1.875 mg hver 8. time på QTcF-intervallet med en placebojusteret maksimal middelstigning

på 8,0 millisekunder (90% konfidensinterval: 5,1-10,9) (se pkt. 5.1). Eksponeringen ved denne dosis

var sammenlignelig med eksponeringen hos HCV-inficerede patienter, der fik en dosis INCIVO på

750 mg hver 8. time plus pegyleret interferon-alfa og ribavirin. Den potentielle kliniske betydning af

disse fund er dog uvis.

Forsigtighed tilrådes ved brug af INCIVO sammen med klasse Ic-antiarytmika propafenon og

flecainid, og behandlingen skal følges med passende klinisk kontrol og ekg.

Forsigtighed tilrådes ved ordination af INCIVO samtidig med lægemidler, som er kendt for at

inducere QT-forlængelse, og som er substrater for CYP3A, såsom erythromycin, clarithromycin,

telithromycin, posaconazol, voriconazol, ketoconazol, tacrolimus og salmeterol (se pkt. 4.5). Samtidig

anvendelse af INCIVO og domperidon bør undgås (se pkt. 4.5). INCIVO kan øge koncentrationerne af

det samtidigt administrerede lægemiddel, hvilket kan resultere i en øget risiko for kardielle

bivirkninger associeret med disse lægemidler. Hvis samtidig anvendelse af sådanne lægemidler og

INCIVO skønnes absolut nødvendig, anbefales klinisk kontrol inklusive ekg-vurderinger. Se også

pkt. 4. 3 vedrørende lægemidler, som er kontraindiceret ved behandling med INCIVO.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Anvendelse af INCIVO bør undgås hos patienter med medfødt QT-forlængelse eller familiær

anamnese med medfødt QT-forlængelse eller pludselig død. I de tilfælde, hvor behandling med

INCIVO hos sådanne patienter skønnes absolut nødvendig, skal patienterne kontrolleres nøje inklusive

ekg-vurderinger.

Forsigtighed tilrådes ved anvendelse af INCIVO hos patienter med:

erhvervet QT-forlængelse i anamnesen

klinisk relevant bradykardi (vedvarende hjertefrekvens < 50 slag i minuttet)

hjertesvigt i anamnesen med nedsat ejection fraction i venstre ventrikel

behov for lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet, men hvis metabolisme ikke

hovedsageligt beror på CYP3A4 (f.eks. methadon, se pkt. 4.5).

Disse patienter bør kontrolleres nøje inklusive ekg.

Forstyrrelser i elektrolytbalancen (f.eks., hypokaliæmi, hypomagnesiæmi og hypocalcæmi) bør

kontrolleres og korrigeres efter behov før indledning af og under behandlingen med INCIVO.

Patienter med fremskreden leversygdom

Hypoalbuminæmi og lavt trombocyttal er blevet identificeret som prædiktorer for svære

komplikationer af leversygdom såvel som af interferonbaserede terapier (f.eks.dekompenseret

leverlidelse, alvorlige bakterieinfektioner). Endvidere er der set en høj hyppighed af anæmi ved

anvendelse af INCIVO sammen med peginterferon og ribavirin hos patienter med disse karakteristika.

Anvendelse af INCIVO i kombination med peginterferon og ribavirin anbefales ikke til patienter med

et trombocyttal < 90.000/mm

og/eller albumin < 3,3 g/dl. Hvis INCIVO anvendes til patienter med

fremskreden leversygdom, anbefales meget tæt monitorering og tidlig behandling af uønskede

virkninger.

Laboratorieundersøgelser

HCV-RNA-niveauerne bør kontrolleres i uge 4 og 12 samt når der er klinisk indikation for dette (se

også vejledningen i seponering af behandling med INCIVO, pkt. 4.2).

Følgende laboratorieundersøgelser (komplet blodstatus inklusive differentialtælling af leukocyttyper,

elektrolytter, serumkreatinin, leverfunktionsprøver, TSH, urat) skal udføres hos alle patienter før

indledning af kombinationsbehandling med INCIVO.

Anbefalede baselineværdier for indledning af INCIVO-kombinationsbehandling:

Hæmoglobin: ≥ 12 g/dl (kvinder); ≥ 13 g/dl (mænd)

Trombocyttal ≥ 90.000/mm

Neutrofile granulocytter ≥ 1.500/mm

Velkontrolleret thyroideafunktion (TSH)

Beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min

Kalium ≥ 3,5 mmol/l

Albumin > 3,3 g/dl

Hæmatologisk evaluering (inklusive differentialtælling af leukocytter) anbefales i uge 2, 4, 8 og 12 og

efter klinisk behov.

Klinisk-kemiske undersøgelser (elektrolytter, serumkreatinin, urat, leverenzymer, bilirubin, TSH) bør

udføres lige så hyppigt som de hæmatologiske undersøgelser eller ved klinisk indikation (se pkt. 4.8).

Se produktresuméerne for pegyleret interferon-alfa og ribavirin inklusive behov for graviditetsprøver

(se pkt. 4.6).

Anvendelse af INCIVO i kombination med pegyleret interferon-alfa-2b

Fase 3-studierne blev alle udført med pegyleret interferon-alfa-2a i kombination med INCIVO og

ribavirin. Der foreligger ingen data baseret på INCIVO i kombination med pegyleret interferon-alfa-2b

hos tidligere behandlede patienter og kun begrænsede data fra behandlingsnaive patienter. Naive

patienter, der fik enten pegyleret interferon-alfa-2a/ribavirin (n = 80) eller pegyleret interferon-alfa-

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

2b/ribavirin (n = 81) i kombination med INCIVO, havde sammenlignelige SVR-rater. Patienterne, der

fik pegyleret interferon-alfa-2b, fik dog hyppigere viralt gennembrud og var mindre tilbøjelige til at

opfylde kriterierne for en afkortet samlet behandlingsvarighed (se pkt. 5.1).

Generelt

INCIVO må ikke gives som monoterapi, men skal ordineres i kombination med både pegyleret

interferon-alfa og ribavirin. Produktresuméerne for pegyleret interferon-alfa og ribavirin skal derfor

gennemgås før indledning af behandling med INCIVO.

Der foreligger ingen kliniske data om fornyet behandling af patienter, som oplevede svigt af

behandling baseret på HCV-NS3-4A-proteasehæmmere (se pkt. 5.1).

Utilstrækkeligt virologisk respons

Behandlingen bør seponeres hos patienter, som ikke opnår et tilstrækkeligt virologisk respons (se

pkt. 4.2 og 4.4, Laboratorieundersøgelser).

Anvendelse af INCIVO til behandling af andre HCV-genotyper

Der foreligger ikke tilstrækkelige kliniske data til at forsvare behandling af patienter med andre

HCV-genotyper end genotype1. INCIVO anbefales derfor ikke til patienter med non-genotype 1 HCV.

Nedsat nyrefunktion

Sikkerhed og virkning er ikke klarlagt hos patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion

(CrCl < 50 ml/min) eller hos patienter i hæmodialyse. Se pkt. 4.4 under Laboratorieundersøgelser. Der

henvises også til produktresuméet for ribavirin vedrørende patienter med CrCl < 50 ml/min (se også

pkt. 4.2 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

INCIVO er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse C, score

≥ 10) eller dekompenseret leversygdom (ascites, portal hypertensiv blødning, encefalopati og/eller

gulsot, der ikke er Gilberts syndrom), og anbefales ikke til disse populationer.

INCIVO er ikke undersøgt hos HCV-inficerede patienter med moderat nedsat leverfunktion

(Child-Pugh-klasse B, score 7-9). Hos HCV-negative patienter med moderat nedsat leverfunktion blev

der observeret nedsat eksponering for telaprevir. Der er ikke fastsat en passende dosering af INCIVO

til patienter inficeret med hepatitis C, som har moderat nedsat leverfunktion. INCIVO anbefales derfor

ikke til disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2).

Se produktresuméerne for pegyleret interferon-alfa og ribavirin, som skal gives sammen med

INCIVO.

Organtransplanterede patienter

INCIVO i kombination med pegyleret interferon alfa og ribavirin blev evalueret hos 74 HCV-1-

inficerede levertransplanterede patienter uden cirrose, som fik enten tacrolimus eller ciclosporin. Ved

indledning af behandling med INCIVO skal doser af co-administreret tacrolimus eller ciclosporin

nedsættes markant, herunder en forlængelse af doseringsintervallet for tacrolimus, med henblik på at

opretholde den terapeutiske plasmakoncentration af det immunsupprimerende middel. Når

behandlingen med INCIVO er fuldført, skal doserne af tacrolimus eller ciclosporin øges, og

doseringsintervallet for tacrolimus skal afkortes. Nogle patienter kan have brug for en højere dosis af

tacrolimus eller ciclosporin end ved indledning af behandlingen. Disse ændringer skal baseres på

hyppig monitorering af plasmakoncentrationen af tacrolimus eller ciclosporin under behandlingen med

INCIVO. Der henvises til pkt. 4.2, 4.5, Immunsupprimerende midler, 4.8 og 5.1 for oplysninger om

brugen af INCIVO i kombination med pegyleret interferon alfa og ribavirin til behandlingsnaive og

behandlingserfarne HCV-1-inficerede patienter, som var levertransplantatmodtagere og i stabil

behandling med de immunsupprimerende midler tacrolimus eller ciclosporin.

Der foreligger ingen kliniske data om behandling af patienter før eller under transplantation af lever

eller andre organer med INCIVO i kombination med pegyleret interferon-alfa og ribavirin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Samtidig infektion med hepatitis C/hiv

Interaktioner mellem telaprevir og antiretrovirale midler mod hiv er hyppige, og anbefalingerne i

tabel 2, pkt. 4.5 skal følges nøje.

Blandt de hiv-regimer, der kan anvendes (ikke begrænset til nedenstående), skal der tages højde for

følgende:

Atazanavir/ritonavir: Denne kombination er forbundet med en høj forekomst af

hyperbilirubinæmi/icterus. I studie HPC3008 (se pkt. 4.8 og 5.1) blev der observeret forbigående

bilirubin-stigning af grad 3 (2,5 til ≤ 5 X ULN) og grad 4 (> 5 X ULN) under behandling med

INCIVO hos henholdsvis 39% og 22% af de 59 patienter, der fik atazanavir/ritonavir.

Efavirenz: Med denne kombination skal telaprevir-dosis øges til 1.125 mg tre gange dagligt (hver 8.

time).

Samtidig infektion med hepatitis C og hepatitis B-virus

Der foreligger ingen data om anvendelse af INCIVO til patienter, som er co-inficeret med både

hepatitis C og hepatitis B.

Pædiatrisk population

INCIVO anbefales ikke til børn og unge under 18 år, da sikkerhed og virkning ikke er klarlagt hos

denne population.

Thyroideasygdom

Der kan forekomme stigning i thyroidea-stimulerende hormon (TSH) under INCIVO

kombinationsbehandling, hvilket kan indikere forværring eller recidiv af eksisterende eller tidligere

hypothyroidisme eller debut af hypothyroidisme (se pkt. 4.8). TSH-niveauer bør bestemmes før og

under INCIVO-kombinationsbehandlingen, og behandles som klinisk indiceret, inklusiv potentiel

justering af thyroideahormon-substitutionsbehandlingen hos patienter med eksisterende

hypothyroidisme (se pkt. 4.4, Laboratorieundersøgelser).

Lægemiddelinteraktioner

Telaprevir er en stærk hæmmer af det vigtige lægemiddelmetaboliserende enzym CYP3A4. Hvis

telaprevir gives sammen med lægemidler, der i omfattende grad metaboliseres af dette enzym, må der

forventes øget systemisk eksponering. Se listen i pkt. 4.3 over lægemidler, som er kontraindiceret

sammen med INCIVO på grund af potentielt livstruende bivirkninger eller potentiel manglende

terapeutisk virkning af INCIVO. Vedrørende påviste og andre potentielt signifikante

lægemiddelinteraktioner henvises til pkt. 4.5.

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i INCIVO

Dette lægemiddel indeholder 2,3 mg natrium pr. tablet, og patienter som er på natrium- eller saltfattig

diæt, skal tage hensyn hertil.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Telaprevir metaboliseres delvist i leveren af CYP3A, og det er et substrat for P-glykoprotein (P-gp).

Andre enzymer er også involveret i metaboliseringen (se pkt. 5.2). Samtidig anvendelse af INCIVO og

lægemidler, der inducerer CYP3A og/eller P-gp, kan nedsætte plasmakoncentrationen af telaprevir

markant. Samtidig anvendelse af INCIVO og lægemidler, der hæmmer CYP3A og/eller P-gp, kan øge

plasmakoncentrationen af telaprevir.

INCIVO er en stærk, tidsafhængig CYP3A4-hæmmer, der også hæmmer P-gp markant.

Tidsafhængigheden indikerer, at hæmning af CYP3A4 kan blive forstærket i løbet af de første 2 ugers

behandling. Efter endt behandling vil der gå omtrent en uge, før hæmningen er aftaget helt.

Administration af INCIVO kan øge den systemiske eksponering for lægemidler, der er substrater for

CYP3A eller P-gp. Dette kan øge eller forlænge deres virkning og bivirkninger. Ud fra resultater fra

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

kliniske lægemiddelinteraktionsstudier (f.eks. med escitalopram, zolpidem, ethinylestradiol) kan det

ikke udelukkes, at telaprevir inducerer metaboliske enzymer.

Telaprevir hæmmer de 2 organisk anion-transportpolypeptider (OATP) OATP1B1 og OATP2B1. Der

skal udvises forsigtighed ved samtidig administration af INCIVO og lægemidler, der transporteres af

disse transportører, såsom fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin, pitavastatin, bosentan og repaglinid

(se tabel 2). Simvastatin er kontraindiceret, da det forventes at øge eksponeringen markant på grund af

en række forskellige mekanismer.

Ud fra in vitro-studier kan telaprevir potentielt øge plasmakoncentrationen af lægemidler, hvis

elimination afhænger af MATE1 og MATE2-K (MATE = multidrug and toxin extrusion) (se tabel 2).

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Lægemidler, hvor samtidig anvendelse er kontraindiceret (se pkt. 4.3)

INCIVO må ikke gives samtidig med aktive stoffer hvis clearance i høj grad er afhængige af CYP3A

og hvor øget plasmakoncentration af disse aktive stoffer er forbundet med alvorlige og/eller

livstruende reaktioner såsom hjertearytmi (amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, pimozid, quinidin,

terfenadin) eller perifer vasospasme eller iskæmi (dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin,

methylergometrin) eller myopati inklusive rabdomyolyse (lovastatin, simvastatin, atorvastatin) eller

forlænget eller øget sedation eller respiratorisk depression (quetiapin, oralt midazolam eller triazolam)

eller hypotension eller hjertearytmi (alfuzosin og sildenafil mod pulmonal arteriel hypertension).

INCIVO må ikke anvendes samtidig med klasse Ia- eller III-antiarytmika med undtagelse af

intravenøst lidocain.

Forsigtighed tilrådes ved brug af INCIVO sammen med klasse Ic-antiarytmika propafenon og

flecainid, og behandlingen skal følges med passende klinisk kontrol inklusive ekg-vurderinger (se

pkt. 4.4).

Rifampicin

Rifampicin reducerer telaprevirs plasma-AUC med ca. 92%, og INCIVO må derfor ikke anvendes

samtidig med rifampicin.

Perikon (Hypericum perforatum)

Telaprevirs plasmakoncentration kan blive reduceret ved samtidig brug af plantelægemidlet perikon

(Hypericum perforatum), og naturmedicin, der indeholder perikon, må derfor ikke kombineres med

INCIVO.

Carbamazepin, phenytoin og phenobarbital

Co-administration af induktorer kan føre til lavere eksponering for telaprevir med risiko for nedsat

virkning. Potente CYP3A-induktorer såsom carbamazepin, phenytoin og phenobarbital er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Svage og moderate CYP3A-induktorer

Svage og moderate CYP3A-induktorer bør undgås – især hos patienter, som er tidligere

non-responders (med partial response eller null response på pegyleret interferon-alfa/ribavirin), med

mindre der gives specifikke dosisrekommandationer (se tabel 2).

Andre kombinationer

Tabel 2 viser dosisrekommandationer som følge af lægemiddelinteraktioner med INCIVO. Disse

rekommandationer er baseret på enten lægemiddelinteraktionsstudier (mærket med *) eller forventede

interaktioner pga. det forventede omfang af interaktioner og potentialet for alvorlige bivirkninger eller

nedsat effekt. I de fleste lægemiddelinteraktionsstudier anvendtes en telapravir-dosis på 750 mg hver

8. time. I betragtning af, at et regime med 1.125 mg to gange dagligt resulterer i den samme døgndosis

og tilsvarende eksponering for telapravir, forventes de respektive lægemiddelinteraktioner at være

sammenlignelige.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Pilens retning (↑ = stigning,= fald,= ingen ændring) for de enkelte farmakokinetiske parametre

er baseret på, at 90%-konfidensintervallet for den geometriske gennemsnitsratio ligger inden for (↔),

under (↓) eller over (↑) 80-125%-intervallet.

Tabel 2: INTERAKTIONER OG DOSISREKOMMANDATIONER I FORBINDELSE MED ANDRE

LÆGEMIDLER

Lægemidler inddelt efter

terapeutisk område

Virkning på koncentration af

INCIVO eller samtidigt

lægemiddel og mulig mekanisme

Klinisk anmærkning

ANALGETIKA

alfentanil

fentanyl

↑ alfentanil

↑ fentanyl

Omhyggelig monitorering af den

terapeutiske virkning og bivirk-

ninger (herunder respirations-

depression) anbefales ved

samtidig anvendelse af telaprevir

og alfentanil eller fentanyl,

inklusive orale, bukkale og nasale

formuleringer samt transdermale

eller transmukosale depot-

formuleringer af fentanyl, specielt

ved behandlingsstart.

Dosisjustering af fentanyl eller

alfentanil kan være nødvendig. De

mest markante virkninger

forventes at være med orale,

nasale og bukkale/

sublinguale formuleringer af

fentanyl.

ANTIARYTMIKA

lidocain

(intravenøst)

↑ lidocain

hæmning af CYP3A

Forsigtighed tilrådes, og klinisk

monitorering anbefales, når

intravenøst lidocain administreres

til behandling af akut ventrikulær

arytmi.

digoxin*

↑ digoxin

AUC 1,85 (1,70-2,00)

1,50 (1,36-1,65)

effekt på P-gp-transport i tarmen

Initialdosis af digoxin bør være

den lavest mulige dosis.

Serumkoncentrationen af digoxin

bør kontrolleres og anvendes til

dosistitrering af digoxin mhp. at

opnå den ønskede kliniske

virkning.

ANTIBIOTIKA

clarithromycin

erythromycin

telithromycin

troleandomycin

↑ telaprevir

↑ antibiotika

hæmning af CYP3A

Forsigtighed tilrådes, og klinisk

monitorering anbefales ved

samtidig anvendelse af INCIVO.

Forlænget QT-interval og torsades

de pointes er rapporteret i

forbindelse med clarithromycin og

erythromycin. Forlænget QT-

interval er rapporteret i forbindelse

med telithromycin (se pkt. 4.4).

ANTIKOAGULANTER

warfarin

↑ eller ↓ warfarin

modulering af metaboliske

enzymer

Monitorering af INR

(international normalised ratio)

anbefales ved samtidig anvendelse

af telaprevir.

dabigatran

dabigatran

telaprevir

effekt på P-gp-transport i tarmen

Forsigtighed tilrådes, og klinisk

kontrol med

laboratorieundersøgelser

anbefales.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

ANTIEPILEPTIKA

carbamazepin*

↓ telaprevir

AUC 0,68 (0,58-0,79)

0,79 (0,70-0,90)

0,53 (0,44-0,65)

↔ carbamazepin

AUC 1,10 (0,99-1,23)

1,09 (0,98-1,21)

1,10 (0,97-1,24)

carbamazepin inducerer CYP3A,

mens telaprevir hæmmer CYP3A

Co-administration af

carbamazepin er kontraindiceret.

phenytoin*

↓ telaprevir

AUC 0,53 (0,47-0,60)

0,68 (0,60-0,77)

0,32 (0,25-0,42)

↑ phenytoin

AUC 1,31 (1,15-1,49)

1,27 (1,09-1,47)

1,36 (1,21-1,53)

phenytoin inducerer CYP3A,

mens telaprevir hæmmer CYP3A

Co-administration af phenytoin er

kontraindiceret.

phenobarbital

↓ telaprevir

↑ eller ↓ phenobarbital

phenobarbital inducerer CYP3A,

mens telaprevir hæmmer CYP3A

Co-administration af

phenobarbital er kontraindiceret.

ANTIDEPRESSIVA

escitalopram*

↔ telaprevir

↓ escitalopram

AUC 0,65 (0,60-0,70)

0,70 (0,65-0,76)

0,58 (0,52-0,64)

mekanisme ukendt

Klinisk relevans ukendt. Der kan

være behov for dosisøgning ved

kombination med telaprevir.

trazodon

↑ trazodon

hæmning af CYP3A

Samtidig brug kan føre til

bivirkninger i form af kvalme,

svimmelhed, hypotension og

synkope. Hvis trazodon eller

anvendes sammen med telaprevir,

skal der udvises forsigtighed ved

denne kombination, og det bør

overvejes at give en lavere dosis af

trazodon.

ANTIDIABETIKA

metformin

↑ metformin

hæmning af MATE1 og

MATE2-K

Tæt monitorering af metformins

virkning og sikkerhed anbefales

ved start eller stop af behandling

med INCIVO hos patienter, der får

metformin. Justering af

metformindosis kan være

nødvendig.

ANTIEMETIKA

domperidon

↑ domperidon

hæmning af CYP3A

Samtidig anvendelse af

domperidon og INCIVO bør

undgås (se pkt. 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

ANTIMYKOTIKA

ketoconazol*

itraconazol

posaconazol

voriconazol

↑ ketoconazol (200 mg)

AUC 2,25 (1,93-2,61)

1,75 (1,51-2,03)

↑ ketoconazol (400 mg)

AUC 1,46 (1,35-1,58)

1,23 (1,14-1,33)

↑ telaprevir (sammen med

ketoconazol 400 mg)

AUC 1,62 (1,45-1,81)

1,24 (1,10-1,41)

↑ itraconazol

↑ posaconazol

↑ eller ↓ voriconazol

Hæmning af CYP3A.

Eftersom der indgår flere enzymer

i voriconazols metabolisme, er det

vanskeligt at forudsige stoffets

interaktion med telaprevir.

Ved behov for samtidig

anvendelse anbefales det ikke at

anvende høje doser af itraconazol

(> 200 mg/dag) eller ketoconazol

(> 200 mg/dag). Forsigtighed

tilrådes, og klinisk monitorering af

itraconazol, posaconazol og

voriconazol anbefales.

Forlænget QT-interval og torsades

de pointes er rapporteret i

forbindelse med voriconazol og

posaconazol. Forlænget QT-

interval er rapporteret i forbindelse

med ketoconazol (se pkt. 4.4).

Voriconazol bør ikke anvendes til

patienter, der er i behandling med

telaprevir, med mindre en

vurdering af benefit/risk-forholdet

berettiger dette.

MIDLER MOD ARTHRITIS URICA

colchicin

↑ colchicin

hæmning af CYP3A

Patienter med nedsat nyre- eller

leverfunktion bør ikke ordineres

colchicin sammen med INCIVO

på grund af risikoen for colchicin-

toksicitet.

Hos patienter med normal nyre-

og leverfunktion anbefales det at

indstille colchicinbehandlingen

midlertidigt eller kun gennemføre

et begrænset behandlingsforløb

med colchicin med en reduceret

colchicindosis.

ANTIBIOTIKA MED VIRKNING PÅ MYKOBAKTERIER

rifabutin

↓ telaprevir

↑ rifabutin

rifabutin medfører induktion af

CYP3A, telaprevir hæmmer

CYP3A

Telaprevir kan blive mindre

virksomt på grund af de nedsatte

koncentrationer. Rifabutin og

telaprevir anbefales ikke anvendt

samtidig.

rifampicin*

↓ telaprevir

AUC 0,08 (0,07-0,11)

0,14 (0,11-0,18)

↑ rifampicin

rifampicin medfører induktion af

CYP3A, telaprevir hæmmer

CYP3A

Samtidig brug af rifampicin og

telaprevir er kontraindiceret.

ANTIPSYKOTIKA

quetiapin

Eftersom telaprevir hæmmer

CYP3A, forventes en øget

koncentration af quetiapin.

Samtidig administration af

INCIVO og quetiapin er

kontraindiceret, da quetiapin-

relateret toksicitet derved kan

øges. En øget koncentration af

quetiapin kan føre til koma.

BENZODIAZEPINER

alprazolam*

↑ alprazolam

AUC 1,35 (1,23-1,49)

0,97 (0,92-1,03)

Klinisk relevans ukendt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

parenteral anvendelse af

midazolam*

oralt midazolam*

oralt triazolam

↑ midazolam (intravenøst)

AUC 3,40 (3,04-3,79)

1,02 (0,80-1,31)

↑ midazolam (per os)

AUC 8,96 (7,75-10,35)

2,86 (2,52-3,25)

↑ triazolam

Hæmning af CYP3A

Samtidig brug bør finde sted under

forhold, der muliggør klinisk

monitorering og passende

medicinsk behandling i tilfælde af

respirationsdepression og/eller

langvarig sedation.

Dosisreduktion ved parenteral

anvendelse af midazolam bør

overvejes – især hvis der anvendes

mere end en enkelt dosis

midazolam.

Samtidig brug af oralt midazolam

eller triazolam og telaprevir er

kontraindiceret.

zolpidem (benzodiazepinlignende

sedativ)*

↓ zolpidem

AUC 0,53 (0,45-0,64)

0,58 (0,52-0,66)

mekanisme ukendt

Klinisk relevans ukendt.

Der kan være behov for

dosisøgning for at vedligeholde

virkningen.

CALCIUMANTAGONISTER

amlodipin*

↑ amlodipin

AUC 2,79 (2,58-3,01)

1,27 (1,21-1,33)

hæmning af CYP3A

Forsigtighed tilrådes, og

dosisreduktion for amlodipin bør

overvejes. Klinisk monitorering

anbefales.

diltiazem

felodipin

nicardipin

nifedipin

nisoldipine

verapamil

↑ calciumantagonister

hæmning af CYP3A og/eller

effekt på P-gp-transport i tarmen

Forsigtighed tilrådes, og klinisk

monitorering af patienterne

anbefales.

CCR5-ANTAGONISTER

maraviroc*

↑ maraviroc

9,49 (7,94-11,34)

7,81 (5,92-10,32)

10,17 (8,73-11,85)

Det er ikke sandsynligt, at

koncentrationen af telaprevir

påvirkes af co-administration af

maraviroc (vurderet på baggrund

af historiske data og telaprevirs

elimineringsvej).

Maraviroc 150 mg to gange

dagligt ved co-administration med

telaprevir.

KORTIKOSTEROIDER

systemisk

dexamethason

↓ telaprevir

induktion af CYP3A

Samtidig brug kan medføre nedsat

terapeutisk virkning af telaprevir.

Kombinationen bør derfor

anvendes med forsigtighed, og

anden behandling bør overvejes.

til inhalation/nasal anvendelse

fluticason

budesonid

↑ fluticason

↑ budesonid

hæmning af CYP3A

Co-administration af fluticason

eller budesonid og telaprevir

anbefales ikke, medmindre den

potentielle fordel for patienten

opvejer risikoen for systemiske

bivirkninger af kortikosteroid.

ENDOTHELINRECEPTORANTAGONIST

bosentan

↑ bosentan

↓ telaprevir

bosentan medfører induktion af

CYP3A, telaprevis hæmmer

CYP3A og organisk anion-

transportpolypeptider (OATP)

Forsigtighed tilrådes, og klinisk

monitorering anbefales.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

ANTIVIRALE MIDLER MOD HIV: HIV-PROTEASEHÆMMERE

atazanavir/ritonavir*

↓ telaprevir

AUC 0,80 (0,76-0,85)

0,79 (0,74-0,84)

0,85 (0,75-0,98)

↑ atazanavir

AUC 1,17 (0,97-1,43)

0,85 (0,73-0,98)

1,85 (1,40-2,44)

telaprevis hæmmer CYP3A

Hyperbilirubinæmi ses ofte med

denne kombination. Klinisk

kontrol og

laboratorieundersøgelser for

hyperbilirubinæmi anbefales (se

pkt. 4.4 og 4.8).

darunavir/ritonavir*

↓ telaprevir

AUC 0,65 (0,61-0,69)

0,64 (0,61-0,67)

0,68 (0,63-0,74)

↓ darunavir

AUC 0,60 (0,57-0,63)

0,60 (0,56-0,64)

0,58 (0,52-0,63)

mekanisme ukendt

Darunavir/ritonavir anbefales ikke

anvendt sammen med telaprevir

(se pkt. 4.4.

fosamprenavir/ritonavir*

↓ telaprevir

AUC 0,68 (0,63-0,72)

0,67 (0,63-0,71)

0,70 (0,64-0,77)

↓ amprenavir

AUC 0,53 (0,49-0,58)

0,65 (0,59-0,70)

0,44 (0,40-0,50)

mekanisme ukendt

Fosamprenavir/ritonavir anbefales

ikke anvendt sammen med

telaprevir (se pkt. 4.4).

lopinavir/ritonavir*

telaprevir

AUC 0,46 (0,41-0,52)

0,47 (0,41-0,52)

0,48 (0,40-0,56)

↔ lopinavir

AUC 1,06 (0,96-1,17)

0,96 (0,87-1,05)

1,14 (0,96-1,36)

mekanisme ukendt

Lopinavir/ritonavir anbefales ikke

anvendt sammen med telaprevir

(se pkt. 4.4).

ANTIVIRALE MIDLER MOD HIV: REVERS TRANSKRIPTASEHÆMMERE

efavirenz*

↓ telaprevir 1,125 mg hver 8. time

(i forhold til 750 mg hver 8. time)

AUC 0,82 (0,73-0,92)

0,86 (0,76-0,97)

0,75 (0,66-0,86)

↓ efavirenz (+ TVR 1,125 mg hver

8. time)

AUC 0,82 (0,74-0,90)

0,76 (0,68-0,85)

0,90 (0,81-1,01)

efivarenz medfører induktion af

CYP3A

Ved co-administration bør der

gives telaprevir 1,125 mg hver 8.

time (se pkt. 4.4).

tenofovirdisoproxilfumarat*

↔ telaprevir

AUC 1,00 (0,94-1,07)

1,01 (0,96-1,05)

1,03 (0,93-1,14)

↑ tenofovir

AUC 1,30 (1,22-1,39)

1,30 (1,16-1,45)

1,41 (1,29-1,54)

effekt på P-gp-transport i tarmen

Øget klinisk monitorering med

laboratorieundersøgelser tilrådes

(se pkt. 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

abacavir

zidovudin

Ikke undersøgt.

Det kan ikke udelukkes, at

telaprevir indvirker på

UDP-glucuronyltransferaser,

hvilket kan påvirke

plasmakoncentrationen af abacavir

eller zidovudin.

etravirin*

↓ telaprevir 750 mg hver 8. time

AUC 0,84 (0,71-0,98)

0,90 (0,79-1,02)

0,75 (0,61-0,92)

↔ etravirin (+ TVR 750 mg hver

8. time)

AUC 0,94 (0,85-1,04)

0,93 (0,84-1,03)

0,97 (0,86-1,10)

Dosisjustering er ikke nødvendig

ved co-administration.

rilpivirin*

↓ telaprevir 750 mg hver 8. time

AUC 0,95 (0,76-1,18)

0,97 (0,79-1,21)

0,89 (0,67-1,18)

↑ rilpivirin (+ TVR 750 mg hver

8. time)

AUC 1,78 (1,44-2,20)

1,49 (1,20-1,84)

1,93 (1,55-2,41)

Dosisjustering er ikke nødvendig

ved co-administration.

INTEGRASEHÆMMERE

raltegravir*

↔ telaprevir

AUC1,07 (1,00-1,15)

1,07 (0,98-1,16)

1,14 (1,04-1,26)

↑ raltegravir

AUC 1,31 (1,03-1,67)

1,26 (0,97-1,62)

1,78 (1,26-2,53)

Dosisjustering er ikke nødvendig

ved co-administration.

HMG-CoA-REDUKTASEHÆMMERE

atorvastatin*

↑ atorvastatin

AUC 7,88 (6,82-9,07)

10,6 (8,74-12,85)

telaprevir hæmmer CYP3A og

OATP

Co-administration af atorvastatin

og telaprevir er kontraindiceret (se

pkt. 4.3).

fluvastatin

pitavastatin

pravastatin

rosuvastatin

↑ statin

telaprevir hæmmer CYP3A og

OATP

Forsigtighed tilrådes, og klinisk

monitorering anbefales.

Se pkt. 4.3 vedrørende

HMG-CoA-reduktasehæmmere,

som er kontraindicerede ved

behandling med INCIVO.

HORMONALE KONTRACEPTIVA/ØSTROGEN

ethinylestradiol*

norethisteron*

↓ ethinylestradiol

AUC 0,72 (0,69-0,75)

0,74 (0,68-0,80)

0,67 (0,63-0,71)

↔ norethisteron

AUC 0,89 (0,86-0,93)

0,85 (0,81-0,89)

0,94 (0,87-1,00)

mekanisme ukendt

Der bør suppleres med andre,

ikke-hormonale

kontraceptionsmetoder, når

hormonale kontraceptiva anvendes

sammen med telaprevir.

Patienter, der anvender østrogener

til hormonerstatningsterapi, bør

monitoreres klinisk for symptomer

på østrogenmangel.

Se pkt. 4.4 og 4.6.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

IMMUNSUPPRIMERENDE MIDLER

ciclosporin*

tacrolimus*

sirolimus

↑ ciclosporin

AUC 4,64 (3,90-5,51)

1,32 (1,08-1,60)

↑ tacrolimus

AUC 70,3 (52,9-93,4)**

9,35 (6,73-13,0)**

↑ sirolimus

↑ telaprevir

** beregnet ud fra data

fremkommet med en reduceret

dosis

hæmning af CYP3A

hæmning af transportproteiner

Markant dosisreduktion med eller

uden forlængelse af

doseringsintervallet er nødvendig

for immunsupprimerende midler.

Nøje monitorering af det

immunsupprimerende middels

blodkoncentration, nyrefunktion

og bivirkninger af det

immunsupprimerende middel

anbefales ved samtidig brug af

telaprevir. Tacrolimus kan

forlænge QT-intervallet (se

pkt. 4.4).

BETA-AGONISTER TIL INHALATION

salmeterol

↑ salmeterol

hæmning af CYP3A

Salmeterol anbefales ikke anvendt

sammen med telaprevir. Denne

kombination kan resultere i en

øget risiko for de kardiovaskulære

hændelser, der er forbundet med

salmeterol, inklusive QT-

forlængelse, palpitationer og

sinustakykardi (se pkt. 4.4).

β-CELLESTIMULERENDE MIDLER

repaglinid

↑ repaglinid

telaprevir hæmmer OATP

Forsigtighed tilrådes, og klinisk

monitorering anbefales.

NARKOTISKE ANALGETIKA

methadon*

↓ R-methadon

AUC 0,71 (0,66-0,76)

0,71 (0,66-0,76)

0,69 (0,64-0,75)

Ingen effekt på koncentrationen af

ubundet R-methadon.

Displacering af methadon fra

plasmaproteiner

Det er ikke nødvendigt at justere

doseringen af methadon ved

indledning af samtidig behandling

med telaprevir. Klinisk kontrol

anbefales dog, da der kan opstå

behov for at justere

methadondosen hos nogle

patienter under vedligeholdelses-

behandling.

Der er rapporteret forlængelse af

QT-intervallet og torsades de

pointes ved brug af methadon (se

pkt. 4.4). Ekg-vurderinger bør

udføres ved baseline og

regelmæssigt under behandling

med telaprevir.

buprenorphin*

buprenorphin

AUC 0,96 (0,84-1,10)

0,80 (0,69-0,93)

1,06 (0,87-1,30)

Det er ikke nødvendigt at ændre

buprenorphindosis ved samtidig

anvendelse af telaprevir.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

PDE-5-HÆMMERE

sildenafil

tadalafil

vardenafil

↑ PDE-5-hæmmere

hæmning af CYP3A

Sildenalfil eller vardenafil

anbefales ikke anvendt sammen

med telaprevir. Tadalafil til

behandling af erektil dysfunktion

kan anvendes med forsigtighed

som en enkelt dosis, der ikke

overstiger 10 mg i løbet af

72 timer, og ved øget samtidig

kontrol for bivirkninger associeret

med tadalafil.

Samtidig brug af telaprevir og

sildenafil eller tadalafil til

behandling af pulmonal arteriel

hypertension er kontraindiceret (se

pkt. 4.3).

SYREPUMPEHÆMMERE

esomeprazol*

↔ telaprevir

AUC 0,98 (0,91-1,05)

0,95 (0,86-1,06)

Syrepumpehæmmere kan

anvendes uden dosisændring.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data fra anvendelse af INCIVO til gravide kvinder. Data fra dyrestudier er

utilstrækkelige, hvad angår human reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Det anbefales ikke at anvende

INCIVO under graviditeten eller til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker

kontraception.

Kontraception til mænd og kvinder

Eftersom INCIVO skal anvendes i kombination med pegyleret interferon-alfa og ribarivin, gælder

kontraindikationerne og advarslerne for disse lægemidler også for kombinationsbehandlingen.

På grund af kombinationsbehandling med pegyleret interferon-alfa og ribavirin skal kvindelige

patienter i den fertile alder og deres mandlige partnere samt mandlige patienter og deres kvindelige

partnere anvende 2 sikre kontraceptionsmetoder under INCIVO-behandling. Efter afslutningen af

INCIVO-behandlingen skal kontraceptionsrekommendationerne i produktresumeet for ribavirin følges

som nedenfor anført.

Hormonale kontraceptiva kan fortsat anvendes, men er muligvis ikke pålidelige under

INCIVO-behandling og i op til to måneder efter seponering af INCIVO-behandlingen (se pkt. 4.5). I

løbet af denne periode bør kvindelige patienter i den fertile alder anvende to sikre ikke-hormonale

kontraceptionsmetoder. To måneder efter gennemførelse af INCIVO-behandlingen kan hormonale

kontraceptiva atter anvendes som den ene af de to krævede sikre kontraceptionsmetoder.

Se yderligere oplysninger i produktresuméerne for ribarivirin og pegyleret interferon-alfa.

Amning

Telaprevir og dets hovedmetabolit udskilles i rottemælk (se pkt. 5.3). Det er ukendt, om telaprevir

udskilles i human mælk. På grund af risikoen for bivirkninger hos ammede børn ved kombination af

INCIVO med pegyleret interferon-alfa og ribavirin skal amningen ophøre, inden behandlingen

indledes. Se også ribavirins produktresumé.

Fertilitet

INCIVO påvirkede ikke fertiliteten i dyrestudier med rotter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

INCIVO påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Der er ikke foretaget studier af INCIVO for virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner. Der er rapporteret synkope og retinopati hos nogle patienter, der fik INCIVO, og det bør

tages i betragtning ved vurdering af en patients evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Se

yderligere oplysninger i produktresuméerne for pegyleret interferon-alfa og ribavirin.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Den samlede sikkerhedsprofil af INCIVO er baseret på data fra kliniske fase 2- og 3-studier (såvel

kontrollerede som ukontrollerede), der omfatter 3.441 patienter, som fik INCIVO-

kombinationsbehandling, samt på spontane indberetninger efter markedsføring.

INCIVO skal anvendes i kombination med pegyleret interferon-alfa og ribavirin. Bivirkningerne af de

enkelte produkter fremgår af de respektive produktresuméer.

Incidensen af bivirkninger af mindst moderat intensitet (≥ grad 2) var højere i INCIVO-gruppen end i

placebogruppen.

Under behandlingsfasen med INCIVO/placebo var de hyppigst rapporterede bivirkninger (incidens

≥ 5,0%) i INCIVO-gruppen, som havde en sværhedsgrad på mindst grad 2, anæmi, udslæt, pruritus,

kvalme og diarré.

Under fasen med INCIVO-/placebo-behandling var de hyppigst rapporterede bivirkninger (incidens

≥ 1,0%) i INCIVO-gruppen, som havde en sværhedsgrad på mindst grad 3, anæmi, udslæt,

trombocytopeni, lymfopeni, pruritus og kvalme.

Bivirkninger opstillet i tabelform

INCIVOs bivirkninger er opstillet i tabel 3.

Bivirkningerne er opstillet efter systemorganklasse og hyppighed: meget almindelig (≥ 1/10),

almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100) og sjælden (≥ 1/10.000 til

< 1/1.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste bivirkninger anføres først.

Tabel 3: Bivirkninger af INCIVO (taget i kombination med pegyleret interferon-alfa og

ribavirin) hos HCV-inficerede patienter i kliniske studier

a

og efter markedsføring

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Kombinationsbehandling med INCIVO,

pegyleret interferon-alfa og ribavirin

Infektioner og parasitære

sygdomme

almindelige

trøske

Blod og lymfesystem

meget almindelige

anæmi

almindelige

trombocytopeni

, lymfopeni

Det endokrine system

almindelige

Hypotyreose

Metabolisme og ernæring

almindelige

hyperurikæmi

, hypokaliæmi

ikke almindelige

arthritis urica

Nervesystemet

almindelige

dysgeusi, synkope

Øjne

ikke almindelige

retinopati

Mave-tarm-kanalen

meget almindelige

kvalme, diarré, opkastning, hæmorider,

proktalgi

almindelige

anal pruritus, rektal blødning, analfissur

ikke almindelige

Proktitis, pancreatitis

Lever og galdeveje

almindelige

hyperbilirubinæmi

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hud og subkutane væv

meget almindelige

pruritus, udslæt

almindelige

eksem, hævelser i ansigtet, eksfoliativt

udslæt

ikke almindelige

lægemiddelinduceret udslæt med eosinofili

og systemiske symptomer (DRESS),

urticaria

sjældne

SJS, TEN, erythema multiforme

Nyrer og urinveje

ikke almindelige

forhøjet serumkreatinin

, prærenal azotæmi

med eller uden akut nyresvigt

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

almindelige

perifert ødem, abnorm smag af lægemidlet

de placebokontrollerede fase 2- og fase 3-studier (poolede data) omfattede 1.346 HCV-inficerede patienter

incidensen er baseret på hyppigheden af indberetttede bivirkninger (se også Abnorme laboratorieundersøgelser

nedenfor)

I analysen af et supplerende studie, Studie C211, svarede sikkerhedsprofilen af kombinations-

behandling med INCIVO 1.125 mg to gange dagligt til sikkerhedsprofilen hos patienter, der fik

kombinationsbehandling med INCIVO 750 mg hver 8. time. Der blev ikke påvist nye

sikkerhedsmæssige aspekter.

Abnorme laboratorieundersøgelser

Selekterede abnorme laboratoriefund med mindst moderat intensitet (≥ grad 2), som udgjorde en

forværring fra baseline og ansås for bivirkninger observeret hos HCV-inficerede patienter, der blev

behandlet med INCIVO-kombinationsbehandling, fra de poolede data fra de placebokontrollerede

fase 2- og fase 3-studier fremgår af tabellen nedenfor:

Tabel 4: Selekterede anormale laboratoriefund (DAIDS-grad ≥ 2

a

) som udgør en forværring

fra baseline og anses for bivirkninger hos HCV-inficerede patienter, der får INCIVO-

kombinationsbehandling, fra de poolede data fra de placebokontrollerede fase 2- og 3-studier

Grad 2

Grad 3

Grad 4

Stigning

urinsyre

17,9%

(10,1-12,0 mg/dl)

4,6%

(12,1-15,0 mg/dl)

1,1%

(> 15,0 mg/dl)

bilirubin

13,6%

(1,6-2,5 x ULN)

3,6%

(2,6-5,0 x ULN)

0,3%

(> 5,0 x ULN)

total kolesterol

15,4%

(6,20-7,77 mmol/l

240-300 mg/dl)

2,0%

(> 7,77 mmol/l

> 300 mg/dl)

lavdensitets

lipoprotein

6,9%

(4,13-4,90 mmol/l

160-190 mg/dl)

2,5%

(≥ 4,91 mmol/l

≥ 191 mg/dl)

kreatinin

0,9%

(1,4-1,8 x ULN)

0,2%

(1,9-3,4 x ULN)

(> 3,4 x ULN)

Fald

hæmoglobin

27,0%

(9,0-9,9 g/dl

eller ethvert fald

3,5-4,4 g/dl)

51,1%

(7,0-8,9 g/dl

eller ethvert fald

≥ 4,5 g/dl)

1,1%

(< 7,0 g/dl)

trombocyttal

24,4%

(50.000-99.999/mm

2,8%

(25.000–

49.999/mm

0,2%

(< 25.000/mm

absolut

lymfocyttal

13,1%

(500-599/mm

11,8%

(350-499/mm

4,8%

(< 350/mm

kalium

1,6%

(2,5-2,9 mEq/l)

(2,0-2,4 mEq/l)

(< 2,0 mEq/l)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

IR – ikke relevant.

DAIDS-tabellen fra Division of AIDS til inddeling af uønskede hændelser hos voksne og børn (DAIDS, version 1.0,

december 2004) blev anvendt til de poolede laboratoriedatasæt.

Incidensen blev beregnet ud fra antallet af patienter for hvert parameter.

De fleste laboratorieværdier vendte tilbage til de værdier, som sås sammen med pegyleret

interferon-alfa og ribavirin i uge 24, med undtagelse af trombocyttallene, som forblev lavere end

observeret for pegyleret interferon-alfa og ribavirin frem til uge 48 (se pkt. 4.4).

Stigninger i serumurat er meget almindelige under behandling med INCIVO i kombination med

pegyleret interferon-alfa og ribavirin. Efter afslutning på INCIVO-behandling faldt uratværdierne

typisk i løbet af de næste 8 uger og er sammenlignelige med de værdier, der sås hos patienter, der fik

pegyleret interferon-alfa og ribavirin alene.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Udslæt

I forbindelse med INCIVO-kombinationsbehandling er der indberettet alvorlige, potentielt livstruende

og fatale hudreaktioner, der omfatter DRESS, SJS og TEN (se pkt. 4.4). I placebokontrollerede fase 2-

og 3-studier steg den samlede incidens og sværhedsgrad af udslæt, når INCIVO blev givet sammen

med pegyleret interferon-alfa og ribavirin. Under INCIVO-behandlingen rapporteredes der om

hændelser med udslæt (af alle grader) hos 55% af de patienter, som fik INCIVO-

kombinationsbehandling, og hos 33% af de patienter, som kun fik pegyleret interferon-alfa og

ribavirin.

Over 90% af alle udslæt var lette til moderate. Udslæt rapporteret under INCIVO-kombinations-

behandling bedømtes til typisk udslæt med pruritus og eksem, som omfattede mindre end 30% af

legemsoverfladen. Halvdelen af udslættene opstod i de første 4 uger, men der kan forekomme udslæt

når som helst under INCIVO-kombinationsbehandling. Det er ikke nødvendigt at seponere

kombinationsbehandling med INCIVO pga. let til moderat udslæt.

Se pkt. 4.4 vedrørende anbefalinger for kontrol af udslæt og seponering af behandling med INCIVO,

ribavirin og pegyleret interferon-alfa. Patienter, der får let til moderat udslæt, bør kontrolleres for tegn

på progression, men det forekom dog ikke hyppigt (hos færre end 10%). I kliniske studier fik de fleste

patienter antihistaminer og lokalbehandling med kortikosteroider. Der ses bedring af udslæt efter

gennemførelse eller seponering af behandling med INCIVO, men udslættene kan være flere uger om

at gå væk.

Anæmi

I placebokontrollerede fase 2- og 3-studier rapporteredes anæmi (af alle grader) hos 32,1% af de

patienter, som fik INCIVO-kombinationsbehandling, og hos 14,8% af de patienter, som kun fik

pegyleret interferon-alfa og ribavirin. Anæmi blev behandlet ved at reducere doseringen af ribavirin.

21,6% af de patienter, som fik INCIVO-kombinationsbehandling, havde behov for dosisreduktion af

ribavirin sammenlignet med 9,4% af de patienter, som fik pegyleret interferon-alfa og ribavirin alene.

Erytropoisestimulerende stoffer (ESA) var generelt ikke tilladt og blev kun anvendt hos 1% af

patienterne i de kliniske fase 2- og 3-studier. I de placebokontrollerede fase 2- og 3-studier blev der

rapporteret transfusion under behandlingsfasen med INCIVO/placebo hos 2,5% af de patienter, der fik

kombinationsbehandling med INCIVO, og hos 0,7% af de patienter, der fik pegyleret interferon-alfa

og ribavirin alene. I løbet af hele studieperioden fik henholdsvis 4,6% og 1,6% transfusion. I

placebokontrollerede fase 2- og 3-studier holdt 1,9% af patienterne op med at tage INCIVO på grund

af anæmi, og 0,9% af patienterne holdt op med at tage INCIVO kombinationsbehandling på grund af

anæmi sammenlignet med 0,5% af dem, der fik pegyleret interferon-alfa og ribavirin (se pkt. 4.4).

Symptomer i anus og rektum

I kliniske studier var de fleste af disse hændelser (f.eks. hæmorider, anorektale gener, anal pruritus og

svie i rektum) lette til moderate, yderst få førte til seponering af behandlingen, og de forsvandt efter

gennemførelse af behandlingen med INCIVO.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Patienter co-inficeret med hiv-1

INCIVOs samlede sikkerhedsprofil hos patienter co-inficeret med HCV og hiv-1 (i eller ikke i

antiretroviral behandling) svarede til sikkerhedsprofilen hos patienter, der kun var inficeret med HCV,

med undtagelse af patienter, der fik atazanavir/ritonavir, som hyppigt oplevede en forbigående

stigning i ukonjugeret (indirekte) bilirubin (herunder grad 3 til 4) til og med uge 2. Niveauet var

næsten faldet til baselineniveau i uge 12 (se pkt. 4.4).

Levertransplanterede patienter uden cirrose

Den samlede sikkerhedsprofil for INCIVO hos behandlingsnaive og behandlingserfarne HCV-1-

inficerede, levertransplanterede patienter i stabil behandling med de immunsupprimerende midler

tacrolimus eller ciclosporin svarede generelt til sikkerhedsprofilen for INCIVO hos patienter, som ikke

havde gennemgået en levertransplantation. Dog indberettedes anæmi hyppigere (55,4% kontra 32,1% i

fase 2-3-sikkerhedspuljen) i fasen med INCIVO-behandling. For at håndtere anæmi blev der anvendt

en lavere startdosis af ribavirin (600 mg/dag) ved indledning af INCIVO-behandling. I løbet af den

samlede behandlingsfase blev ribavirin-dosis yderligere nedsat hos 36,5% af patienterne, 41,9% fik

ESA’er, og 21,6% fik blodtransfusioner (se pkt. 4.4 og 4.5, Immunsupprimerende midler).

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af INCIVO hos børn i alderen < 18 år er endnu ikke klarlagt.

Der foreligger ingen data.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Den højeste dokumenterede dosis INCIVO er 1.875 mg givet hver 8. time i 4 dage i raske

forsøgspersoner. I det studie sås følgende almindelige bivirkninger hyppigere med regimet på

1.875 mg hver 8 time sammenlignet med regimet med 750 mg hver 8 time: kvalme, hovedpine, diarré,

nedsat appetit, dysgeusi og opkastning.

Der findes intet specifikt antidot mod overdosering med INCIVO. Behandling af overdosering med

INCIVO består af generel understøttende behandling, der omfatter overvågning af de vitale funktioner

og observation af patientens kliniske tilstand. Hvis det er indikeret, kan elimination af ikke-absorberet

aktivt stof opnås med emese eller ventrikelskylning. Ventrikelskylning bør kun udføres, hvis den kan

finde sted inden for en time efter indtagelse. Indgift af aktivt kul kan også anvendes for at understøtte

fjernelse af ikke-absorberet aktivt stof.

Det vides ikke, om telaprevir kan fjernes ved peritoneal- eller hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Direkte virkende antiviralt middel, ATC-kode: J05AE11.

Virkningsmekanisme

Telaprevir hæmmer HCV-NS34A-serinprotease, som er essentielt for viral replikation.

In vitro-studier

Telaprevirs aktivitet mod hepatitis C

I en HCV-subtype 1b replicon assay var telaprevirs IC

-værdi mod en vildtype-HCV 0,354 µM,

hvilket svarede til en IC

på 0,28 µM i et subtype 1a virusinfektionsassay.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Resistens

HCV-varianter associeret med virologisk svigt eller relapse under behandlingen blev evalueret ved

hjælp af site-directed mutagenese i replicon-analysen. Varianterne V36A/M, T54A/S, R155K/T og

A156S medførte lavere niveauer af in vitro-resistens mod telaprevir (en stigning på faktor 3-25 i

telaprevirs IC

-værdi), og varianterne A156V/T og V36M+R155K medførte højere niveauer af in

vitro-resistens mod telaprevir (en stigning på > faktor 25 i telaprevirs IC

-værdi). Replicon-varianter

genereret fra sekvenser der stammede fra patienterne viste lignende resultater.

In vitro replikationskapaciteten var lavere hos telaprevir-resistente varianter end hos vildtype-virus.

Krydsresistens

Telaprevir-resistente varianter blev testet for krydsresistens mod repræsentive proteasehæmmere i

HCV-replicon-systemet. Replika med enkeltsubstitutioner ved position 155 eller 156 og

dobbeltvarianter med substitutioner ved position 36 og 155 viste krydsresistens over for alle

proteasehæmmere testet med et bredt interval af følsomhed. Alle de undersøgte telaprevir-resistente

varianter bevarede deres følsomhed over for interferon-alfa, ribavirin og repræsentative

HCV-nukleoside og non-nukleoside polymerasehæmmere i replicon-systemet. Der foreligger ingen

kliniske data om genbehandlede patienter, som oplevede behandlingssvigt med

HCV-NS3-4A-proteasehæmmere såsom telaprevir, ligesom der heller ikke foreligger data om

gentagne behandlingsforløb med telaprevir.

Kliniske virologiske studier

I kliniske fase 2- og fase 3-studier med telaprevir sås sjældne tilfælde af behandlingsnaive patienter

samt patienter med tidligere behandlingssvigt med overvejende telaprevir-resistente varianter ved

baseline (før behandlingen) (V36M, T54A og R155K < 1% og T54S 2,7%). Overvejende resistens

mod telaprevir ved baseline udelukker ikke vellykket behandling med telaprevir, pegyleret

interferon-alfa og ribavirin. Påvirkningen fra overvejende telaprevir-resistente varianter ved baseline

er sandsynligvis størst hos patienter med dårligt respons på interferon såsom tidligere null responders.

I alt 215 ud af 1.169 patienter, der fik et T12/PR-regime i et klinisk fase 3-studier, oplevede virologisk

svigt under behandlingen (n = 125) eller relapse (n = 90). Ud fra populationssekventeringsanalyser af

HCV hos disse 215 patienter blev der påvist telaprevir-resistente HCV-varianter hos 105 patienter

(84%) med virologisk svigt og hos 55 patienter (61%) med relapse, og vildtype-virus blev påvist hos

15 patienter (12%) med virologisk svigt og hos 24 patienter (27%) med relapse.

HCV-sekventeringsdata forelå ikke for 16 patienter (7%). Sekvensanalyser af telaprevir-resistente

varianter identificerede substitutioner på 4 positioner i NS3-4A-proteaseregionen, hvilket svarer til

virkningsmekanismen for telaprevir (V36A/M, T54A/S, R155K/T og A156S/T/V). I det kliniske fase

3-studie C211 var der ingen forskel mellem den type varianter, der opstod hos patienter, som fik

telaprevir 1.125 mg to gange dagligt, og typen hos patienter, som fik telaprevir 750 mg hver 8. time.

Samme andel af patienter i de 2 behandlingsgrupper havde varianter, der var resistente over for

telaprevir, på tidspunktet for svigt. Virologisk svigt under behandlingen med telaprevir var

overvejende associeret med mere resistente varianter, og relapse var overvejende associeret med

mindre resistente varianter eller vildtype-virus.

Patienter med HCV-genotype 1a havde overvejende V36M- og R155K-enkelt- og

kombinationsvarianter, mens patienter med HCV-genotype 1b overvejende havde V36A-, T54A/S- og

A156S/T/V-varianter. Denne forskel skyldes formentlig den højere genetiske barriere for V36M- og

R155K-substitutioner for genotype 1b end for genotype 1a. Blandt patienter, der fik telaprevir, var

virologisk svigt under behandlingen hyppigere hos patienter med genotype 1a end med genotype 1b og

hyppigere hos patienter med tidligere null response end i andre populationer (behandlingsnaive,

personer med tidligere relapse, personer med tidligere partial response (se pkt. 5.1 under Klinisk

erfaring, Virkning hos tidligere behandlede voksne).

Den observerede resistensprofil i studie HPC3008 hos patienter med samtidig HCV/hiv-1-infektion

svarede til resistensprofilen hos patienter, der kun havde HCV-infektion.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Den observerede resistensprofil i studie HPC3006 hos behandlingsnaive og behandlingserfarne

HCV-1-inficerede levertransplantatmodtagere i stabil behandling med de immunsupprimerende midler

tacrolimus eller ciclosporin svarede til resistensprofilen hos HCV-inficerede patienter, der ikke havde

gennemgået en levertransplantation.

Opfølgende analyse af INCIVO-behandlede patienter, som ikke opnåede et vedvarende virologisk

respons (SVR) viste, at med tiden efter endt behandling med telaprevir øgedes populationen af

vildtype-virus, og populationen af telaprevir-resistente varianter blev upåviselige. Ud af i alt

255 behandlingsnaive og tidligere behandlede patienter fra fase 3-studie 108, 111 og C216, hos hvem

der var opstået telaprevir-resistente varianter under behandlingen, havde 152 patienter (60%) ikke

længere resistente varianter påvist ved populationssekvensering (median opfølgningstid 10 måneder).

Ud af de 393 resistente varianter påvist hos de 255 patienter kunne 68% ud af NS3-36, 84% ud af

NS3-54, 59% ud af NS3-155, 86% ud af NS3-156 og 52% ud af NS3-36M+NS3-155K varianter ikke

længere påvises.

I et opfølgningsstudie med 98 patienter der var behandlingsnaive eller med tidligere behandlingssvigt,

som blev behandlet med et INCIVO-regime i et fase 2- eller et fase 3-studie, og som ikke opnåede

SVR, kunne telaprevir-resistente varianter ikke længere påvises hos 85% (83/98) af patienterne

(median opfølgning 27,5 måneder). Hos en undergruppe af patienterne, som havde vildtype-HCV ved

populationssekvensering (n=20), viste klonal sekvenseringsanalyse, at HCV-variantpopulationen var

vendt tilbage til niveauet før behandlingen hos alle patienter ved sammenligning af frekvensen af

resistente varianter før indledning af telaprevir-behandling og ved opfølgningen. Median tid, før

telaprevir-resistente varianter blev ikke-påviselige ved populationssekvensering, var længere for

varianterne NS3-36 (6 måneder), NS3-155 (9 måneder) og NS3-36M+NS3-155K (12 måneder), der

overvejende observeredes hos patienter med genotype 1a, end for varianterne NS3-54 (2 måneder) og

NS3-156 (3 måneder), der overvejende observeredes hos patienter med genotype 1b.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkning og sikkerhed af INCIVO blev evalueret hos patienter med kronisk hepatitis C af genotype 1 i

fire fase 3-studier: 3 med behandlingsnaive og 1 med tidligere behandlede patienter (med relapse,

partial response eller null response). Patienterne i disse studier, 108, 111 og C216, havde kompenseret

leversygdom, påviseligt HCV-RNA, og lever-histopatologi svarende til kronisk hepatitis C. Med

mindre andet angives, blev INCIVO givet i en dosis på 750 mg hver 8. time. Doseringen af pegyleret

interferon-alfa-2a var 180 µg/uge, og ribavirin-dosis var 1.000 mg/dag (hos patienter der vejede

< 75 kg) eller 1.200 mg/dag (hos patienter der vejede ≥ 75 kg). Plasmakoncentrationen af HCV-RNA

blev målt ved hjælp af COBAS

TaqMan

HCV-testen (version 2.0), som anvendes sammen med

High Pure-systemet. Denne analyse havde en laveste kvantificeringsgrænse på 25 IE/ml.

I beskrivelsen af resultaterne af fase 3-studierne 108, 111 og C216 blev SVR, hvilket anses som

virologisk helbredelse, defineret på basis af HCV-RNA-vurderingen ved besøget i studiets uge 72 ved

hjælp af den sidste måling i dette vindue. I tilfælde af manglende data i vinduet for uge 72 anvendtes

de sidste HCV-RNA-datapoint fra og med uge 12 i studiets opfølgning. Desuden anvendtes

kvantificeringsgrænsen på 25 IE/ml til at bestemme SVR.

I beskrivelsen af resultaterne af fase 3-studierne C211, HPC3008 og HPC3006 blev SVR12, hvilket

anses som virologisk helbredelse, defineret på basis af HCV-RNA under kvantificeringsgrænsen

(25 IE/ml) ved hjælp af den sidste måling i besøgsvinduet 12 uger efter behandlingens planlagte

afslutning.

Virkning hos behandlingsnaive voksne

Studie C211

Studie C211 var et randomiseret, åbent fase 3-studie, der omfattede behandlingsnaive patienter, som

blev randomiseret til en af de to behandlingsgrupper: INCIVO 750 mg hver 8. time [T12(q8h)/PR]

eller INCIVO 1.125 mg to gange dagligt [T12(b.i.d.)/PR] i kombination med pegyleret interferon-

alfa-2a and ribavirin. Det primære formål var at påvise non-inferioritet af T12(b.i.d.)/PR i forhold til

T12(q8h)/PR. Alle patienter fik 12 ugers behandling med INCIVO i kombination med pegyleret

interferon-alfa-2a og ribavirin. Efter 12 uger stoppede administration af INCIVO, og patienterne

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

fortsatte behandling med pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin. Varigheden af den samlede

behandling blev fastsat ud fra den enkelte patients virologiske respons under behandlingen. Hvis en

patient havde ikke-detekterbart HCV-RNA (HCV-RNA ikke påvist) i uge 4, var den samlede

behandlingsvarighed 24 uger. Ellers var den samlede behandlingsvarighed 48 uger.

Gennemsnitsalderen for de 740 patienter i studiet var 51 år (interval: 18-70). 60% af patienterne var

mænd. 21% havde et body mass index ≥ 30 kg/m

. 5% var sorte, mens 2% var asiater. 85% havde et

HCV-RNA-niveau ≥ 800.000 IE/ml ved baseline. 15% havde brofibrose. 14% havde cirrose.

57% havde HCV-genotype 1a, og 43% havde HCV-genotype 1b.

SVR12-raten for T12(b.i.d.)/PR-gruppen var 74% (274/369) sammenlignet med 73% (270/371) i

T12(q8h)/PR-gruppen med et 95% konfidensinterval for forskellen: -4,9%; 12,0%. Den nedre grænse

af 95% CI (-4,9%) var højere end den på forhånd fastsatte margen for non-inferioritet på -11%, hvilket

således påviste non-inferioritet af T12(b.i.d.)/PR i forhold til T12(q8h)/PR. Tabel 5 viser

responsraterne for T12(b.i.d.)/PR- og T12(q8h)/PR-gruppen.

Tabel 5:

Responsrater: Studie C211

Behandlingsvirkning

T12(b.i.d.)/PR

N = 369

% (n/N)

T12(q8h)/PR

N = 371

% (n/N)

SVR12

74% (274/369)

73% (270/371)

Ikke-detekterbart HCV- RNA (HCV-RNA

ikke påvist) i uge 4

69% (256/369)

67% (250/371)

Ikke-detekterbart HCV- RNA (HCV-RNA

ikke påvist) i uge 4 og 12

66% (244/369)

63% (234/371)

SVR hos patienter med ikke-detekterbart

HCV-RNA (HCV-RNA ikke påvist) i uge 4

og 12

89% (218/244)

89% (209/234)

SVR hos patienter, som ikke havde ikke-

detekterbart HCV-RNA (HCV-RNA ikke

påvist) i uge 4 og 12

45% (56/125)

45% (61/137)

Patienter uden SVR

26% (95/369)

27% (101/371)

Virologisk svigt under behandlingen

10% (38/369)

10% (36/371)

Relapse

8% (23/300)

6% (19/293)

Andet

9% (34/369)

12% (46/371)

T12(b.i.d.)/PR: INCIVO 1.125 mg to gange dagligt i 12 uger med pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin i 24 eller

48 uger. T12(q8h)/PR: INCIVO 750 mg hver 8. time i 12 uger med pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin i 24 eller

48 uger.

Patienter med planlagt samlet behandlingsvarighed på 24 uger.

Virologisk svigt i løbet af behandlingen omfatter patienter, som mødte en virologisk stopregel fastlagt i protokollen

og/eller havde et viralt gennembrud.

Relapse blev defineret som havende mindre end 25 IE/ml på det planlagte tidspunkt for behandlingsafslutning

efterfulgt af HCV- RNA ≥ 25 IE/ml ved den sidste observation inden for besøgsvinduet for SVR-opfølgning.

Nævneren ved beregning af relapse-raten er antallet af patienter med respons ved endt behandling (HCV-RNA

< 25 IE/ml).

Andet omfatter patienter med detekterbart HCV-RNA på det planlagte tidspunkt for behandlingsafslutning, men som

ikke fik et viralt gennembrud, samt patienter med manglende SVR-vurdering under den planlagte opfølgning.

Tabel 6 viser SVR-rater fordelt på IL28B-genotype og stadiet af leverfibrose ved baseline.

Tabel 6:

SVR-rater i patientundergrupper: Studie C211

Undergruppe

T12(b.i.d.)/PR

N = 369

% (n/N)

T12(q8h)/PR

N = 371

% (n/N)

IL28B-genotype

92% (97/105)

87% (92/106)

67% (139/206)

68% (141/208)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

66% (38/58)

65% (37/57)

Leverfibrose ved baseline

Ingen eller minimal fibrose

80% (138/172)

79% (140/177)

Portal fibrose

79% (75/95)

80% (68/85)

Brofibrose

67% (32/48)

64% (38/59)

Cirrose

54% (29/54)

49% (24/49)

T12(b.i.d.)/PR: INCIVO 1.125 mg to gange dagligt i 12 uger sammen med pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin i

24 eller 48 uger.

T12(q8h)/PR: INCIVO 750 mg hver 8. time i 12 uger sammen med pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin i 24 eller

48 uger.

Studie 108 (ADVANCE)

Studie 108 var et randomiseret, dobbeltblindt, parallelgruppe, placebokontrolleret fase 3-studie med

behandlingsnaive patienter. Der blev givet INCIVO under de første 8 uger af behandlingen

(T8/PR-regimet) eller de første 12 uger af behandlingen (T12/PR-regimet) i kombination med

pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin i enten 24 eller 48 uger. Patienter, som havde ikke-

detekterbart HCV-RNA (HCV-RNA ikke påvist) i uge 4 og 12, fik 24 ugers behandling med pegyleret

interferon-alfa-2a og ribavirin, og patienter, som havde påviseligt HCV-RNA (HCV-RNA ikke påvist)

i uge 4 og uge 12 fik 48 ugers behandling med pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin.

Kontrolregimet (Pbo/PR) havde en fast behandlingsvarighed på 48 uger med telaprevir-matchende

placebo i de første 12 uger og pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin i 48 uger.

De 1.088 patienter havde en gennemsnitsalder på 49 år (interval: 18-69). 58% af patienterne var

mænd, 23% havde et body mass index ≥ 30 kg/m

, 9% var sorte, 11% var af latinamerikansk

afstamning, 77% havde HCV-RNA ≥ 800.000 IE/ml ved baseline, 15% havde brofibrose, 6% havde

cirrose, 59% havde HCV af genotype 1a og 40% havde HCV af genotype 1b.

SVR-raten for T8/PR-gruppen var 72% (261/364) (P < 0,0001 sammenlignet med Pbo/PR48-

gruppen). I tabel 7 vises responsraterne for de anbefalede T12/PR- og Pbo/PR48-grupper.

Table 7:

Responsrater: Studie 108

Behandlingsrespons

T12/PR

N = 363

n/N (%)

Pbo/PR48

N = 361

n/N (%)

SVR

a

79% (285/363)

(74%, 83%)

46% (166/361)

(41%, 51%)

Ikke-detekterbart HCV-RNA (HCV-RNA ikke

påvist) i uge 4 og 12 (eRVR – extended rapid viral

response)

58% (212/363)

8% (29/361)

SVR hos patienter med eRVR

92% (195/212)

93% (27/29)

Intet eRVR

42% (151/363)

92% (332/361)

SVR hos patienter uden eRVR

60% (90/151)

42% (139/332)

HCV-RNA < 25 IE/ml efter endt behandling

82% (299/363)

62% (225/361)

Relapse

4% (13/299)

26% (58/225)

T12/PR: INCIVO i 12 uger med pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin i 24 eller 48 uger.

Pbo/PR: Placebo i 12 uger med pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin i 48 uger.

P < 0,0001, T12/PR sammenlignet med Pbo/PR48. Forskellen i SVR-rater (95% konfidensinterval) mellem T12/PR-

og Pbo/PR-gruppen var 33 (26, 39).

95% konfidensinterval

SVR-raterne var højere (absolut forskel mindst 28%) i T12/PR-gruppen end i Pbo/PR48-gruppen på

tværs af undergrupperne fordelt efter køn, alder, race, etnisk afstamning, body mass index,

HCV-genotype subtype, baseline HCV-RNA (< 800.000, ≥ 800.000 IE/ml) og omfanget af

leverfibrose. I tabel 8 vises SVR-rater for patienterne i de enkelte undergrupper.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 8:

SVR-rater i patientundergrupper: Studie 108

Undergruppe

T12/PR

Pbo/PR

Mænd

78% (166/214)

46% (97/211)

45 til ≤ 65 år

73% (157/214)

39% (85/216)

Sorte

62% (16/26)

29% (8/28)

Latinamerikansk afstamning

77% (27/35)

39% (15/38)

BMI ≥ 30 kg/m

73% (56/77)

44% (38/87)

HCV-RNA ≥ 800.000 IE/ml ved baseline

77% (215/281)

39% (109/279)

HCV-genotype 1a

75% (162/217)

43% (90/210)

HCV-genotype 1b

84% (119/142)

51% (76/149)

Leverfibrose ved baseline

Ingen fibrose, minimal fibrose eller

portal fibrose

82% (237/290)

49% (140/288)

Brofibrose

63% (33/52)

35% (18/52)

Cirrose

71% (15/21)

38% (8/21)

T12/PR: INCIVO i 12 uger med pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin i 24 eller 48 uger.

Pbo/PR: Placebo i 12 uger med pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin i 48 uger.

Studie 111 (ILLUMINATE)

Studie 111 var et randomiseret, åbent fase 3-studie med behandlingsnaive patienter. Studiet var

designet til sammenligning af SVR-rater hos patienter med ikke-detekterbart HCV-RNA (HCV-RNA

ikke påvist) i uge 4 og 12, som blev behandlet med INCIVO i 12 uger i kombination med pegyleret

interferon-alfa-2a og ribavirin i enten 24 uger (T12/PR24-regimet) eller 48 uger (T12/PR48-regimet).

Patienter med ikke-detekterbart HCV-RNA (HCV-RNA ikke påvist) i uge 4 og 12 blev randomiseret i

uge 20 til behandling i enten 24 uger eller 48 uger med pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin. Den

primære vurdering var en evaluering af non-inferiority med en margin på -10,5% for 24-ugers regimet

sammenlignet med 48-ugers regimet hos patienter med ikke-detekterbart HCV-RNA (HCV-RNA ikke

påvist) i uge 4 og 12.

De 540 patienter havde en gennemsnitsalder på 51 år (interval: 19-70). 60% af patienterne var mænd,

32% havde et body mass index ≥ 30 kg/m

, 14% var sorte, 10% var af latinamerikansk afstamning,

82% havde HCV-RNA ≥ 800.000 IE/ml ved baseline, 16% havde brofibrose, 11% havde cirrose, 72%

havde HCV af genotype 1a og 27% havde HCV af genotype 1b.

I alt 352 (65%) af patienterne havde ikke-detekterbart HCV-RNA (HCV-RNA ikke påvist) i uge 4

og 12. I tabel 9 vises responsraterne. Hos patienter, som havde ikke-detekterbart HCV-RNA (HCV-

RNA ikke påvist) i uge 4 og 12, var der ingen yderligere fordel ved at udvide behandlingen med

pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin til 48 uger (forskel i SVR-rater 2%, 95% konfidensinterval:

-4%, 8%).

Tabel 9:

Responsrater: Studie 111

Patienter med ikke-detekterbart

HCV-RNA (HCV-RNA ikke påvist) i

uge 4 og 12

T12/PR

Alle patienter

a

N=540

Behandlingsvirkning

T12/PR24

N = 162

T12/PR48

N = 160

SVR

92% (149/162)

(87%, 96%)

90% (144/160)

(84%, 94%)

74% (398/540)

(70%, 77%)

HCV-RNA < 25 IE/ml efter endt

behandling

98% (159/162)

93% (149/160)

79% (424/540)

Relapse

6% (10/159)

1% (42/149)

4% (19/424)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

T12/PR24 INCIVO i 12 uger med pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin i 24 uger.

T12/PR24: INCIVO i 12 uger med pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin i 48 uger.

Alle patienter omfatter de 322 patienter med ikke-detekterbart HCV-RNA

(HCV-RNA ikke påvist)

i uge 4 og 12

og de 218 andre patienter, der blev behandlet i studiet (118 som ikke havde ikke-detekterbart HCV-RNA

(HCV-RNA ikke påvist)

i uge 4 og 12 og 100 som udgik af studier før uge 20, da randomiseringen fandt sted).

95% konfidensinterval

For sorte patienter var SVR-raten 62% (45/73). I tabel 10 vises SVR-rater ved forskellige grader af

leverfibrose ved baseline.

Tabel 10:

SVR-rater ved forskellige grader af leverfibrose ved baseline: Studie 111

Undergruppe

Patienter med ikke-detekterbart

HCV-RNA (HCV-RNA ikke påvist) i

uge 4 og 12

T12/PR

Alle patienter

a

T12/PR24

T12/PR48

Ingen fibrose, minimal fibrose

eller portal fibrose

96% (119/124)

91% (115/127)

77% (302/391)

Brofibrose

95% (19/20)

86% (18/21)

74% (65/88)

Cirrose

61% (11/18)

92% (11/12)

51% (31/61)

T12/PR24 INCIVO i 12 uger med pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin i 24 uger.

T12/PR48: INCIVO i 12 uger med pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin i 48 uger.

Alle patienter omfatter de 322 patienter med ikke-detekterbart HCV-RNA

(HCV-RNA ikke påvist)

i uge 4 og 12

og de 218 andre patienter, der blev behandlet i studiet (118 som ikke havde ikke-detekterbart HCV-RNA

(HCV-RNA ikke påvist)

i uge 4 og 12 og 100 som udgik af studier før uge 20, da randomiseringen fandt sted).

Virkning hos tidligere behandlede voksne

Studie C216 (REALIZE)

Studie C216 var et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, fase 3-studie, der omfattede

patienter, som ikke opnåede SVR med tidligere behandling med pegyleret interferon-alfa-2a og

ribavirin eller pegyleret interferon-alfa-2b og ribavirin. I studiet indgik patienter med tidligere relapse

(med ikke-detekterbart HCV-RNA ved afslutning af behandling med et regime baseret på pegyleret

interferon, men påviseligt HCV-RNA inden for 24 ugers opfølgning) og tidligere non-responders

(patienter, som ikke havde ikke-detekterbart HCV-RNA under eller ved afslutning af et tidligere

forløb på mindst 12 ugers behandling). Populationen af non-responders omfattede 2 undergrupper:

patienter med tidligere partial response (≥ 2 log

reduktion i HCV-RNA i uge 12, men uden ikke-

detekterbart HCV-RNA ved afsluttet behandlingen med et pegyleret interferon og ribavirin) og

patienter med tidligere null response (<2 log

reduktion i HCV-RNA i uge 12 af den tidligere

behandling med pegyleret interferon og ribavirin).

Patienterne blev randomiseret til en af de tre behandlingsgrupper i forholdet 2:2:1: Samtidig start

(T12/PR48): INCIVO fra dag 1 til og med uge 12. Delayed start (T12(DS)/PR48): INCIVO fra og

med uge 5 til og med uge 16. Pbo/PR48: placebo til og med uge 16. Alle behandlingsregimer

omfattede 48 ugers behandling med pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin.

De 662 patienter havde en medianalder på 51 år (interval: 21-70). 70% af patienterne var mænd, 26%

havde et body mass index ≥ 30 kg/m

, 5% var sorte, 11% var af latinamerikansk afstamning, 89%

havde HCV-RNA ≥ 800.000 IE/ml ved baseline, 22% havde brofibrose, 26% havde cirrose, 54%

havde HCV af genotype 1a og 46% havde HCV af genotype 1b.

SVR-raterne for T12(DS)/PR-gruppen var 88% (124/141) for deltagere med tidligere relapse,

56% (27/48) for deltagere med tidligere partial response og 33% (25/75) for deltager med tidligere

null response. I tabel 11 vises responsraterne for studiearmen med den anbefalede samtidige start

(T12/PR48-gruppen) og Pbo/PR48-gruppen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 11:

Responsrater: Studie C216

Behandlingsvirkning

T12/PR48

(%) n/N

Pbo/PR48

(%) n/N

SVR

Tidligere relapsers

84% (122/145)

(77%, 90%)

22% (15/68)

(13%, 34%)

Tidligere partial responders

61% (30/49)

(46%, 75%)

15% (4/27)

(4%, 34%)

Tidligere null responders

31% (22/72)

(20%, 43%)

5% (2/37)

(1%, 18%)

HCV-RNA < 25 IE/ml efter endt

behandling

Tidligere relapsers

87% (126/145)

63% (43/68)

Tidligere partial responders

73% (36/49)

15% (4/27)

Tidligere null responders

39% (28/72)

11% (4/37)

Relapse

Tidligere relapsers

3% (4/126)

63% (27/43)

Tidligere partial responders

17% (6/36)

0% (0/4)

Tidligere null responders

21% (6/28)

50% (2/4)

T12/PR48: INCIVO i 12 uger efterfulgt af placebo i 4 uger i kombination med pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin i

48 uger.

Pbo/PR48: Placebo i 16 uger i kombination med pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin i 48 uger.

P < 0,001, T12/PR sammenlignet med Pbo/PR48. Forskellen i SVR-rater (95% konfidensinterval) mellem T12/PR- og

Pbo/PR-gruppen var 63 (51, 74) for tidligere relapsers, 46 (27, 66) for tidligere partial responders og 26 (13, 39) for

tidligere null responders.

95% konfidensinterval

For alle populationer i studiet (tidligere relapsers, tidligere partial responders eller tidligere null

responders) var SVR-raterne højere for T12/PR-gruppen end for Pbo/PR48-gruppen på tværs af

undergrupper inddelt efter køn, alder, race, etnisk afstamning, body mass index, HCV-genotype

subtype, HCV-RNA-niveau ved baseline og omfang af leverfibrose. I tabel 12 vises SVR-rater ved

forskellige grader af leverfibrose.

Tabel 12:

SVR-rater ved forskellige grader af leverfibrose: Studie C216

Grad af leverfibrose

T12/PR

Pbo/PR48

Tidligere relapsers

Ingen eller minimal fibrose eller portal fibrose

84% (68/81)

32% (12/38)

Brofibrose

86% (31/36)

13% (2/15)

Cirrose

82% (23/28)

7% (1/15)

Tidligere partial responders

Ingen eller minimal fibrose eller portal fibrose

79% (19/24)

18% (3/17)

Brofibrose

71% (5/7)

0 (0/5)

Cirrose

33% (6/18)

20% (1/5)

Tidligere null responders

Ingen eller minimal fibrose eller portal fibrose

31% (9/29)

6% (1/18)

Brofibrose

47% (8/17)

0 (0/9)

Cirrose

19% (5/26)

10% (1/10)

T12/PR48: INCIVO i 12 uger efterfulgt af placebo i 4 uger i kombination med pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin i

48 uger.

Pbo/PR48: Placebo i 16 uger i kombination med pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin i 48 uger.

I tabel 13 vises SVR-raterne ud fra response i uge 4 (< 1 log

eller ≥ 1 log

reduktion i HCV-RNA)

for tidligere partial responders og for tidligere null responders i T12(DS)/PR-gruppen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 13: SVR-rater ud fra response i uge 4 (< 1 log

10

eller ≥ 1 log

10

reduktion) i

T12(DS)/PR48-gruppen: Studie C216

Tidligere behandlingsrespons

T12(DS)/PR

% (n/N)

a

< 1 log

10

reduktion i HCV-

RNA i uge 4

≥ 1 log

10

reduktion i HCV-

RNA i uge 4

Tidligere partial responders

56% (10/18)

63% (17/27)

Tidligere null responders

15% (6/41)

54% (15/28)

omfatter kun data om patienter med resultater for HCV-RNA i uge 4

Studie 106 og studie 107

Studie 106 var et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, fase 2-studie med patienter, som

oplevede behandlingssvigt med pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin eller pegyleret

interferon-alfa-2b og ribavirin. Blandt patienterne med tidligere relapse i T12/PR24-gruppen, som

havde ikke-detekterbart HCV-RNA (HCV-RNA ikke påvist) i behandlingsuge 4 og 12, var SVR-raten

89% (25/28), og relapse-raten var 7%.

Studie 107 var et åbent, ekstensionsstudie for patienter, som blev behandlet i kontrolgruppen (placebo,

pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin) i et fase 2-studie med telaprevir, og som ikke opnåede SVR i

fase 2-studiet. Blandt patienterne med tidligere relapse i T12/PR24-gruppen, som havde ikke-

detekterbart HCV-RNA (HCV-RNA ikke påvist) i behandlingsuge 4 og 12, var SVR-raten 100%

(24/24).

Anvendelse af pegyleret interferon-alfa-2a eller -2b

To typer pegyleret interferon-alfa (2a og 2b) blev undersøgt i det åbne, randomiserede

fase 2a-studie C208 hos behandlingsnaive patienter.

Alle patienter fik INCIVO i 12 uger i kombination med standardbehandling med pegyleret

interferon-alfa/ribavirin. Patienterne blev randomiseret til 1 ud af 4 behandlingsgrupper:

INCIVO 750 mg hver 8. time sammen med pegyleret interferon-alfa-2a 180

g/uge og ribavirin

1.000 eller 1.200 mg/dag

INCIVO 750 mg hver 8. time sammen med pegyleret interferon-alfa-2b 1,5

g/kg/uge og

ribavirin 800 eller 1.200 mg/dag

INCIVO 1.125 mg hver 12. time sammen med pegyleret interferon-alfa-2a 180

g/uge og

ribavirin 1.000 eller 1.200 mg/dag

INCIVO 1.125 mg hver 12. time sammen med pegyleret interferon-alfa-2b 1,5

g/kg/uge og

ribavirin 800 eller 1.200 mg/dag

Pegyleret interferon-alfa-2a/pegyleret interferon-alfa-2b og ribavirin blev anvendt som angivet i de

respektive produktresuméer.

I uge 12 afsluttedes indgift af INCIVO, og patienterne fortsatte med standardbehandling alene. 73,8%

af patienterne (59 ud af 80) i den poolede pegyleret interferon-alfa-2a-gruppe opfyldte kriterierne

(ikke-detekterbart HCV-RNA (HCV-RNA ikke påvist) fra uge 4 t.o.m. uge 20) for den afkortede 24-

ugers behandlingsvarighed med pegyleret interferon/ribavirin versus 61,7% af patienterne (50 ud af

81) i den poolede pegyleret interferon-alfa-2b-gruppe.

Tabel 14: Poolede responsrater: Studie C208

Behandlingsvirkning

T12P(2a)R48

N = 80

(%) n/N

T12P(2a)R48

N = 81

(%) n/N

83,8 (67/80)

81,5 (66/81)

Viralt gennembrud

5 (4/80)

12,3 (10/81)

Relapse

8,1 (6/74

4,2 (3/71

T12/P(2a)R48: INCIVO i 12 uger i kombination med pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin i 24 eller 48 uger.

T12/P(2b)R48: INCIVO i 12 uger i kombination med pegyleret interferon-alfa-2b og ribavirin i 24 eller 48 uger.

95% konfidensintervallet for forskellen var (-10,8, 12,1)

Nævneren var antal patienter med ikke-detekterbart HCV-RNA (HCV-RNA ikke påvist) efter endt behandling

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Langtids-effektdata

Studie 112 (EXTEND)

Et 3-års opfølgningsstudie med patienter, som opnåede SVR med et INCIVO-baseret regime, viste, at

> 99% (122/123) af patienterne opretholdt deres SVR-status under den foreliggende

opfølgningsperiode (median varighed 22 måneder).

Virkning hos voksne med samtidig infektion med HCV/hiv-1

Studie 110

Studie 110 var et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret fase 2-studie, som blev udført hos

patienter, der var co-inficeret med kronisk hepatitis C af genotype 1 og hiv, og som var

behandlingsnaive for hepatitis C. Enten fik disse patienter ikke antiretroviral behandling (CD4-

celletal ≥ 500 celler/mm

), eller de havde stabil, kontrolleret hiv (hiv-RNA < 50 kopier/ml, CD4-

celletal ≥ 300 celler/mm

), som blev behandlet med efavirenz eller atazanavir/ritonavir i kombination

med tenofovirdisoproxilfumarat og emtricitabin eller lamivudin. Patienterne blev randomiseret til

12 ugers behandling med INCIVO (750 mg hver 8. time, hvis de fik det i kombination med

atazanavir/ritonavir, tenofovirdisoproxilfumarat og emtricitabin eller lamivudin, ELLER 1.125 mg

hver 8. time, hvis de fik det i kombination med efavirenz, tenofovirdisoproxilfumarat og emtricitabin)

eller placebo. Alle patienter fik pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin i 48 uger. 55 ud af

60 patienter fik ribavirin i en fast dosis på 800 mg/dag, og de resterende 5 patienter fik en vægtbaseret

dosis ribavirin. I T12/PR48-gruppen havde 3 forsøgspersoner (8%) brofibrose ved baseline, og 2

forsøgspersoner (5%) havde cirrose. I Pbo/PR-gruppen havde 2 forsøgspersoner (9%) brofibrose ved

baseline, og ingen havde cirrose ved baseline. Responsraterne for T12/PR48- og Pbo/PR48-gruppen

fremgår af tabel 15. Responsraten i Pbo/PR-gruppen var højere end i andre kliniske studier af

pegyleret interferon baseret 2-stof behandling (historiske SVR-rater < 36%).

Tabel 15: Responsrater: Studie 110

Behandlingsvirkning

T12/PR48

% (n/N)

Pbo/PR

% (n/N)

Samlet SVR12-rate

74% (28/38)

45% (10/22)

Forsøgspersoner på efavirenzbaseret

regime

69% (11/16)

50% (4/8)

Forsøgspersoner på

atazanavir/ritonavirbaseret regime

80% (12/15)

50% (4/8)

Forsøgspersoner, der ikke fik

antiretroviral behandling

71% (5/7)

33% (2/6)

T12/PR48: INCIVO i 12 uger sammen med pegyleret interferon-alfa

2a og ribavirin i 48 uger. Pbo/PR: placebo i 12 uger

sammen med pegyleret interferon-alfa

2a og ribavirin i 48 uger

HCV-RNA < 25 IE/ml i uge 12 opfølgningsvinduet

Studie HPC3008

Studie HPC3008 var et åbent fase 3b-studie, der omfattede patienter med samtidig infektion med

kronisk hepatitis C af genotype 1 og hiv-1, som var behandlingsnaive for hepatitis C, eller som ikke

havde opnået SVR med tidligere behandling med peginterferon alfa (2a eller 2b) og ribavirin

(herunder tidligere relapsers, tidligere partial responders og tidligere null responders). Patienterne

skulle have hiv-1-RNA < 50 kopier/ml og CD4-celletal > 300 celler/mm

ved screening. Patienterne

fik INCIVO i doser på 750 mg hver 8. time med undtagelse af patienter på et efavirenz-baseret regime,

som fik INCIVO i doser på 1.125 mg hver 8. time. Behandlingsnaive patienter og tidligere relapsers,

som ikke havde cirrose, og som opnåede hurtig virologisk respons (eRVR), fik behandling med

INCIVO plus peginterferon alfa-2a og ribavirin i 12 uger efterfulgt af 12 ugers behandling med

peginterferon alfa-2a og ribavirin (samlet behandlingsvarighed 24 uger). Behandlingsnaive patienter

og tidligere relapsers, som ikke opnåede eRVR, tidligere partial responders, tidligere null responders

og alle patienter med cirrose fik behandling i 12 uger med INCIVO plus peginterferon alfa-2a og

ribavirin efterfulgt af 36 ugers behandling med peginterferon alfa-2a og ribavirin (samlet

behandlingsvarighed 48 uger). Alle patienter fik en fast dosis ribavirin på 800 mg/dag. Antiretrovirale

behandlingsregimer inkluderede efavirenz, atazanavir/ritonavir, raltegravir, etravirin eller

darunavir/ritonavir i kombination med tenofovir eller abacavir og enten lamivudin eller emtricitabin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Studiets primære formål var at vurdere den antivirale virkning af INCIVO, peginterferon alfa-2a og

ribavirin hos patienter med samtidig HCV/hiv-1-infektion, målt som SVR12.

Medianalderen for de 162 rekrutterede patienter var 46 år (interval 20 til 67 år). 78,4% af patienterne

var mænd. 6,8% havde et body mass index ≥ 30 kg/m

. 4,3% var sorte, og 1,9% var asiater. 87,0%

havde et HCV-RNA-niveau ≥ 800.000 IE/ml ved baseline. 17,3% havde brofibrose. 13,0% havde

cirrose. 65,6% havde HCV-genotype 1a. 33,8% havde HCV-genotype 1b. 39,5% (n = 64) var HCV-

behandlingsnaive. 17,9% (n = 29) var tidligere relapsers. 11,1% (n = 18) var tidligere partial

responders. 31,5% (n = 51) var tidligere null responders. Median-CD4-celletal ved baseline var

651 (interval 277 til 1.551 celler/mm

Tabel 16 viser responsrater hos behandlingsnaive patienter og tidligere behandlede patienter inddelt i

undergrupper (behandlingsnaive, tidligere relapsers og tidligere non-responders).

Tabel 16:

Behandlingsresultater hos voksne patienter med samtidig infektion med hepatitis

C af genotype 1 og hiv-1 i studie HPC3008

Tidligere behandlede patienter efter

undergruppe

Behandlingsvirkning

Behandlings-

naive patienter

N = 64

% (n/N)

Tidligere relapsers

N = 29

% (n/N)

Tidligere

non-responders

a

N = 69

% (n/N)

SVR12

64,1% (41/64)

62,1% (18/29)

49,3% (34/69)

Ikke-detekterbart HCV

RNA (mål ikke påvist) i

uge 4 og 12

57,8% (37/64)

48,3% (14/29)

42,0% (29/69)

SVR hos patienter med

ikke-detekterbart HCV

RNA (mål ikke påvist) i

uge 4 og 12

83,8% (31/37)

92,9% (13/14)

89,7% (26/29)

SVR hos patienter, som

ikke havde ikke-

detekterbart HCV RNA

(mål ikke påvist) i uge 4

og 12

37,0% (10/27)

33,3% (5/15)

20,0% (8/40)

SVR-rater for patienter med eller uden cirrose

Patienter uden cirrose

65,5% (38/58)

61,5% (16/26)

52,6% (30/57)

Patienter med cirrose

50,0% (3/6)

66,7% (2/3)

33,3% (4/12)

Resultat for patienter uden SVR12

Virologisk svigt under

behandlingen

21,9% (14/64)

3,4% (1/29)

37,7% (26/69)

Relaps

8,9% (4/45)

5,3% (1/19)

8,1% (3/37)

Andet

7,8% (5/64)

31,0% (9/29)

8,7% (6/69)

Tidligere non-responders omfatter tidligere partial responders og tidligere null responders.

Virologisk svigt under behandlingen blev defineret som udløsning af en virologisk stopregel og/eller med viralt

gennembrud.

Relaps blev defineret som havende HCV RNA ≥ 25 IE/ml i opfølgningsperioden efter tidligere at have haft HCV

RNA < 25 IE/ml på det planlagte tidspunkt for behandlingsafslutning og manglende opnåelse af SVR12.

Andet omfatter patienter med detekterbart HCV RNA på det faktiske tidspunkt for behandlingsafslutning, men som

ikke fik et viralt gennembrud, samt patienter med manglende HCV RNA-vurdering under den planlagte opfølgning.

Levertransplantatmodtagere

Studie HPC3006 var et åbent fase 3b-studie, der omfattede behandlingsnaive og behandlingserfarne

patienter med kronisk HCV-genotype 1-infektion, som var førstegangs-levertransplantatmodtagere i

stabil behandling med de immunsupprimerende midler tacrolimus eller ciclosporin. Ingen patienter

havde cirrose i levertransplantatet. Patienterne fik INCIVO i doser på 750 mg hver 8. time. Alle

patienter startede med en dosis på 600 mg ribavirin daglig og 180 µg pegyleret interferon alfa-2a

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

ugentligt. Alle patienter fik INCIVO plus pegyleret interferon alfa-2a og ribavirin i 12 uger, efterfulgt

af pegyleret interferon alfa-2a og ribavirin i 36 uger (samlet behandlingsvarighed 48 uger).

Det primære formål med studiet var at vurdere den antivirale virkning af INCIVO, pegyleret interferon

alfa-2a og ribavirin hos HCV-inficerede levertransplantatmodtagere målt ved SVR12.

Medianalderen for de 74 patienter i studiet var 56 år (interval: 43 til 68 år). 91,9% af patienterne var

mænd. 24,3% havde et body mass index ≥ 30 kg/m

. 1,4% var sorte. 95,9% havde HCV-RNA-niveau

ved baseline ≥ 800.000 IE/ml. 10,8% havde brofibrose. Ingen havde cirrose. 38,9% havde HCV-

genotype 1a, 58,3% havde HCV-genotype 1b, og 2,8% havde HCV-genotype 1d. 21,6% havde IL28B-

genotype CC, 54,1% havde IL28B-genotype CT, og 24,3% havde IL28B-genotype TT. 28,4% (n = 21)

var HCV-behandlingsnaive, og 71,6% (n = 53) var behandlingserfarne [14,9% (n = 11) var tidligere

relapsers, mens 40,5% (n = 30) var tidligere non-responders, og 16,2% (n = 12) kunne ikke

klassificeres]. Mediantiden efter levertransplantation var 2,5 år (interval: 0,6 til 9,5 år). 67,6% (n = 50)

fik tacrolimus, og 32,4% (n = 24) fik ciclosporin.

Tabel 17 viser de samlede responsrater hos behandlingsnaive og behandlingserfarne

levertransplantatmodtagere med kronisk HCV-genotype 1-infektion samt efter undergruppe

(tacrolimus eller ciclosporin).

Tabel 17: Behandlingsresultater hos levertransplantatmodtagere inficeret med HCV-

genotype 1 (studie HPC3006)

Behandlingsresultat

Patienter, der fik

tacrolimus

N = 50

% (n/N)

Patienter, der fik

ciclosporin

N = 24

% (n/N)

Alle patienter

N = 74

% (n/N)

SVR12

66% (33/50)

83% (20/24)

72% (53/74)

Resultat for patienter uden SVR12

Alle patienter

Virologisk svigt under

behandlingen

12% (6/50)

8% (2/24)

11% (8/74)

Relaps

11% (4/37)

7% (4/56)

Andet

14% (7/50)

8% (2/24)

12% (9/74)

Virologisk svigt under behandlingen blev defineret som udløsning af en virologisk stopregel eller et viralt

gennembrud. Bemærk, at de virologiske stopregler, der er taget højde for i denne analyse af behandlingsresultater, er

faktiske stopregler, dvs. afledt af dispositions- og eksponeringsdata til forskel fra matematiske stopregler, dvs. afledt

fra HCV-RNA-data.

Relaps blev defineret som havende detekterbart plasma-HCV RNA fra det planlagte tidspunkt for

behandlingsafslutning og fremefter efter tidligere at have haft HCV RNA < 25 IE/ml på det planlagte tidspunkt for

HCV-behandlingsafslutning og manglende opnåelse af SVR12. Nævneren er antallet af patienter med HCV RNA

< 25 IE/ml på det planlagte tidspunkt for behandlingsafslutning eller manglende vurdering af HCV RNA på det

planlagte tidspunkt for behandlingsafslutning og HCV RNA < 25 IE/ml i opfølgningsperioden fra det planlagte

tidspunkt for behandlingsafslutning og fremefter.

Andet omfatter patienter med detekterbart HCV RNA på det faktiske tidspunkt for behandlingsafslutning, men som

ikke opfyldte definitionen af virologisk svigt under behandlingen, samt patienter med manglende HCV RNA-

vurdering under den planlagte opfølgning.

Kliniske studier til undersøgelse af QT-intervallet

I to dobbeltblinde, randomiserede, placebo- og aktivt-kontrollerede studier, der blev udført for at

evaluere virkningen på QT-intervallet, var telaprevir monoterapi i en dosis på 750 mg hver 8. time

ikke forbundet med en klinisk relevant påvirkning af QTcF-intervallet. I et af disse studier blev et

regime med telaprevir 1.875 mg hver 8. time evalueret, og den placebojusterede maksimale

middelstigning i QTcF var 8,0 millisekunder (90% KI: 5,1-10,9). Plasmakoncentrationer med

telaprevir-dosen på 1.875 mg hver 8. time, som blev anvendt i dette studie, var sammenlignelig med

koncentrationerne i studier med HCV-inficerede patienter, som fik telaprevir 750 mg hver 8. time i

kombination med pegyleret interferon-alfa-2a og ribavirin.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført kliniske studier med pædiatriske patienter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med INCIVO i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med kronisk hepatitis C (se

pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Telaprevirs farmakokinetiske egenskaber blev evalueret hos voksne raske forsøgspersoner og hos

forsøgspersoner med kronisk HCV-infektion. Telaprevir kan indgives oralt med samtidig

fødeindtagelse som 375 mg tabletter, dvs. 1.125 mg to gange dagligt i 12 uger, i kombination med

pegyleret interferon-alfa og ribavirin. Alternativt kan telapravir indgives oralt med samtidig

fødeindtagelse som 375 mg tabletter, 750 mg hver 8. time, i 12 uger i kombination med pegyleret

interferon-alfa og ribavirin. Eksponeringen for telaprevir er højere under samtidig behandling med

pegyleret interferon-alfa og ribavirin end efter administration af telaprevir alene.

Der ses sammenlignelig eksponering for telaprevir under samtidig brug af enten pegyleret

interferon-alfa-2a og ribavirin eller pegyleret interferon-alfa-2b og ribavirin.

Absorption

Telaprevir er oralt tilgængelig og absorberes formentlig i tyndtarmen, mens absorption i colon ikke er

påvist. Maksimal plasmakoncentration efter en enkelt dosis telaprevir opnås generelt efter 4-5 timer.

In vitro-studier udført med humane CaCo-2-celler indikerede, at telaprevir er et substrat for

P-glykoprotein (P-gp).

Eksponeringen for telaprevir var den samme, uanset om den totale døgndosis på 2.250 mg blev

administreret som 750 mg hver 8. time eller som 1.125 mg to gange dagligt. Baseret på en

populationsfarmakokinetisk model af eksponeringen for telaprevir ved steady state var ratioerne af

middelværdierne (fundet ved mindste kvadraters metode; 90% CI) af 1.125 mg to gange dagligt versus

750 mg hver 8. time 1,08 (1,02; 1,13) for AUC

24,ss

, 0,878 (0,827; 0,930) for C

trough,ss

, og 1,18

(1,12; 1,24) for C

max,ss

Eksponeringen for telaprevir øgedes med 20%, når lægemidlet blev indtaget efter et måltid med højt

fedt- og kalorieindhold (56 g fedt, 928 kcal) sammenlignet med indtagelse efter et standardmåltid med

normalt kalorieindhold (21 g fedt, 533 kcal). Ved sammenligning med indtagelse efter et

standardmåltid med normalt kalorieindhold faldt eksponeringen (AUC) med 73%, når telaprevir blev

indtaget på tom mave, med 26% efter et måltid med lavt kalorieindhold og højt proteinindhold (9 g

fedt, 260 kcal), og med 39% efter et måltid med lavt kalorie- og fedtindhold (3,6 g fedt, 249 kcal).

Telaprevir bør derfor indtages i forbindelse med et måltid.

Fordeling

Omtrent 59% til 76% af telaprevir er bundet til plasmaproteiner. Telaprevir bindes primært til

orosomucoid og albumin.

Efter oral indtagelse estimeres den typiske tilsyneladende fordelingsvolumen (V

) til 252 l med en

interindividuel variabilitet på 72,2%.

Biotransformation

Telaprevir metaboliseres i udstrakt grad i leveren ved hjælp af hydrolyse, oxidation og reduktion. Der

blev påvist flere metabolitter i fæces, plasma og urin. Efter gentagen indgift per oralt blev det påvist, at

telaprevirs hovedmetabolitter er dens R-diastereomer (30 gange mindre aktiv), pyrazinoinsyre og en

metabolit, der gennemgik reduktion ved telaprevirs α-ketoamid-binding (ikke aktiv).

CYP3A4 er delvist ansvarlig for telaprevirs metabolisme. Andre enzymer såsom aldo-ketoreduktaser

og andre proteolytiske enzymer er også involveret i metabolismen. Det fremgik af studier, der

anvendte humane rekombinante CYP-supersomer, at telaprevir er en CYP3A4-hæmmer, og telaprevirs

tids- og koncentrationsafhængige hæmning af CYP3A4 blev observeret i humane levermikrosomer.

In vitro fandtes ingen relevant hæmning af CYP1A2-, CYP2A6-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-,

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

CYP2C19-, CYP2D6- og CYP2E1-isozymer af telaprevir. In vitro fandtes der ingen relevant

telaprevir-relateret induktion af CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C- og CYP3A-isozymer. Ud fra kliniske

studieresultater for lægemiddelinteraktion (f.eks. med escitalopram, zolpidem, ethinylestradiol) kan

det ikke udelukkes, at telaprevir inducerer metaboliske enzymer.

In vitro-studier har vist, at telaprevir ikke hæmmer UGT1A9 eller UGT2B7. In vitro-studier med

rekombinant UGT1A3 tyder på, at telaprevir kan hæmme dette enzym. Den kliniske relevans heraf er

usikker, da administration af telaprevir sammen med en enkelt dosis buprenorphin, et partielt substrat

for UGT1A3, til raske voksne forsøgspersoner ikke førte til øget eksponering for buprenorphin. In

vitro blev det ikke observeret, at telaprevir udøver relevant hæmning af alkoholdehydrogenase. Der

blev dog ikke undersøgt tilstrækkeligt høje koncentrationer til, at hæmning i tarmsystemet kan

udelukkes.

In vitro fandtes det, at telaprevir og VRT-127394 supprimerer CYP-enzymer reguleret via de nukleære

receptorer CAR, PXR og Ah i humane hepatocytter. Kliniske studier af lægemiddelinteraktion med

substrater af CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6 og CYP2C19 samt UGT1A1, UGT2B7 og UGT1A3

indikerer ingen klinisk relevant effekt af suppressionen observeret in vitro. For andre enzymer og

transportører (f.eks. CYP1A1, CYP1A2, BCRP, OATP-er), der reguleres af de samme nukleære

receptorer, er den potentielle kliniske effekt ukendt.

Transportører

In vitro-studier har vist, at telaprevir hæmmer OATP1B1 og OATP2B1.

In vitro fandtes der ingen relevant telaprevir-relateret hæmning af den organiske kation-transportør

(OCT) OCT2.

Telaprevir er en svag in vitro-hæmmer af MATE1- og MATE2-K-transportørerne med en IC

henholdsvis 28,3 μM og 32,5 μM. Den kliniske betydning af dette fund er endnu ikke klarlagt.

Elimination

Efter indgift af en enkelt oral dosis på 750 mg

C-telaprevir hos raske forsøgspersoner blev 90% af

den totale radioaktivitet genfundet i fæces, urin og eksspirationsluft inden for 96 timer efter indgift.

Median genfinding af den indgivne radioaktive dosis var ca. 82% i fæces, 9% i eksspirationsluft og

1% i urin. Uomdannet

C-telaprevir og VRT-127394 bidrog med henholdsvis 31,8% og 18,7% til den

totale radioaktivitet genfundet i fæces.

Efter oral anvendelse estimeredes tilsyneladende total clearance (Cl/F) til 32,4 l/time med en

interindividuel variabilitet på 27,2%. Det gennemsnitlige eliminationshalveringstid efter en enkelt

dosis telaprevir på 750 mg indgivet per os lå typisk i intervallet ca. 4,0 til 4,7 timer. Den effektive

halveringstid ved steady state er ca. 9-11 timer.

Linearitet/non-linearitet

Eksponeringen (AUC) for telaprevir steg lidt mere end proportionalt med dosis efter indgift af en

enkelt dosis fra 375 og op til 1.875 mg samtidig med fødeindtagelse, hvilket muligvis skyldes

mætning af metaboliske processer eller effluks-transportører.

En dosisøgning fra 750 mg hver 8. time til 1.875 mg hver 8. time i et studie med gentagne doser

resulterede i en mindre end proportional stigning (dvs. ca. 40%) i eksponering for telaprevir.

Særlige populationer

Pædiatrisk population

Aktuelt foreligger der ingen data om den pædiatriske population.

Nedsat nyrefunktion

Telaprevirs farmakokinetik blev vurderet efter indgift af en enkelt dosis på 750 mg til forsøgspersoner

uden hepatitis C med stærkt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min). Telaprevirs

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

gennemsnitsværdier for C

og AUC var henholdsvis 10% og 21% større end hos raske

forsøgspersoner (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Telaprevir metaboliseres fortrinsvis i leveren. Eksponering for telaprevir ved steady state var 15%

lavere hos forsøgspersoner med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse A, score 5-6)

sammenlignet med raske forsøgspersoner. Eksponering for telaprevir ved steady state var 46% lavere

hos forsøgspersoner med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse B, score 7-9)

sammenlignet med raske forsøgspersoner. Virkningen på koncentrationer af ubundet telaprevir er

ukendt (se pkt. 4.2 og 4.4).

Køn

Effekten af forsøgspersonernes køn på telaprevirs farmakokinetik blev evalueret ved hjælp af

populationsfarmakokinetiske data fra fase 2- og 3-studier af INCIVO. Der sås ingen relevant effekt

pga. køn.

Race

Populationsfarmakokinetisk analyse af INCIVO hos HCV-inficerede forsøgspersoner indikerede, at

eksponeringen for telaprevir var sammenlignelig hos sorte/afroamerikanere og kaukasere.

Ældre

Der foreligger begrænsede farmakokinetiske data om anvendelse af INCIVO til HCV-patienter i

aldersgruppen ≥ 65 år og ingen data om personer > 70 år.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Dyretoksikologi og/eller -farmakologi

I rotter og hunde blev telaprevir associeret med et reversibelt fald i erytrocytparametre ledsaget af et

regenerativt respons. I de fleste studier sås forhøjet ASAT og ALAT hos både rotter og hunde, hvor

stigningen i ALAT i rotter ikke normaliseredes i observationsperioden. I studier med rotter og med

hunde sås samme histopatologiske fund i leveren, og ikke alle forsvandt igen i observationsperioden. I

studier med rotter (men ikke hunde) medførte telaprevir degenerative forandringer i testes, som var

reversible og ikke påvirkede fertiliteten. Generelt var eksponeringsniveauet lavere i farmakologiske og

toksikologiske dyrestudier i forhold til værdier hos mennesker.

Karcinogenese og mutagenese

Telaprevir er ikke undersøgt for potentiel karcinogenicitet. Hverken telaprevir eller dets

hovedmetabolit førte til DNA-skade, da det blev afprøvet i standardanalyserne for mutagenese med og

uden aktivering af metabolismen.

Nedsat fertilitet

Telaprevir påvirkede ikke fertilitet eller frugtbarhed i dyrestudier med rotter.

Embryoets/fostrets udvikling

Telaprevir passerer let placenta hos både rotter og mus, hvilket giver en føtal:maternel eksponering på

19-50%. Telaprevir udviste ikke teratogent potentiale hos rotter eller mus. I et studie af fertilitet og

tidlig embryonal udvikling hos rotter sås en stigning i ikke-levedygtige fostre. Indgift hos dyrene

resulterede ikke i en eksponeringsmargin i forhold til human eksponering.

Udskillelse i mælk

Når telaprevir gives til diegivende rotter, er de observerede koncentrationer af stoffet og dets hoved-

metabolit højere i mælk end i plasma. Rotteunger, der blev eksponeret for telaprevir in utero, havde

normal legemsvægt ved fødslen. Når rotteungerne fik mælk fra telaprevir-behandlede moderdyr, var

deres vægtøgning dog lavere end normalt (formentlig på grund af aversion mod smagen). Efter

afvænning blev rotteungernes legemsvægtsøgning atter normal.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

hypromelloseacetatsuccinat

calciumhydrogenphosphat, vandfri

mikrokrystallinsk cellulose

silica, vandfri kolloid

natriumlaurilsulfat

croscarmellosenatrium

natriumstearylfumarat

Filmovertræk

polyvinylalkohol

macrogol

talcum

titandioxid (E171)

jernoxid, gul (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale beholder. Hold beholderen tæt tillukket for at beskytte mod fugt.

Tørremidlet må ikke fjernes.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Beholder af højdensitetspolyethylen (HDPE), der indeholder 42 filmovertrukne tabletter og er forsynet

med børnesikret lukke af polypropylen (PP) med forsegling. Der er ilagt tørremiddel (en eller to

poser).

INCIVO fås i æsker, der indeholder 1 beholder (42 tabletter i alt) eller 4 beholdere (168 tabletter i alt).

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Janssen Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/11/720/001 pakning med 4 beholdere

EU/1/11/720/002 pakning med 1 beholder

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

Dato for første markedsføringstilladelse: 19. september 2011

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om INCIVO findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

EMA/302432/2013

EMEA/H/C/002313

EPAR - Sammendrag for offentligheden

Incivo

telaprevir

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Incivo.

Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede

frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om,

hvordan Incivo skal anvendes.

Hvad er Incivo?

Incivo er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof telaprevir. Det fås som tabletter (375 mg).

Hvad anvendes Incivo til?

Incivo anvendes til behandling af kronisk (langvarig) hepatitis C (en leversygdom, der skyldes infektion

med hepatitis C-virus) i kombination med to andre lægemidler, peginterferon alfa og ribavirin.

Det anvendes hos voksne med kompenseret leversygdom (når leveren er beskadiget, men stadig er i

stand til at fungere normalt), herunder cirrose (skrumpelever), enten hos patienter, som ikke er blevet

behandlet tidligere, eller hos patienter, som tidligere er blevet behandlet med interferon alfa.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Incivo?

Behandling med Incivo skal indledes og overvåges af en læge med erfaring i behandling af kroniske

hepatitis C-infektioner.

Der tages dagligt to gange tre Incivo-tabletter, som synkes hele i forbindelse med et måltid i en

periode på 12 uger. Alternativt kan to Incivo tabletter tages hver 8. time i forbindelse med et måltid.

Behandling med ribavirin og peginterferon alfa skal fortsætte i en længere periode, alt efter om

patienten er blevet behandlet tidligere og alt efter testresultaterne under behandlingen med Incivo.

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hvordan virker Incivo?

Det aktive stof i Incivo, telaprevir, er en proteasehæmmer. Det hæmmer virkningen af et enzym i

hepatitis C-virus, der kaldes NS3-4A-protease, og som er vigtigt for dets livscyklus. Dette hindrer

hepatitis C-virus i at formere sig i kroppens inficerede værtsceller. Når Incivo føjes til peginterferon

alfa og ribavirin (den almindelige standardbehandling for hepatitis C), øger dette sandsynligheden for,

at virussen bliver dræbt.

Hvordan blev Incivo undersøgt?

Incivo blev undersøgt i tre hovedundersøgelser hos patienter med hepatitis C. Den første undersøgelse

omfattede 1 095 tidligere ubehandlede patienter, og den anden undersøgelse omfattede 663 patienter,

som allerede var blevet behandlet med peginterferon alfa og ribavirin, men som stadig led af

sygdommen. I begge undersøgelser sammenlignedes Incivo med placebo (en uvirksom behandling),

som blev tilføjet et behandlingsforløb med peginterferon alfa og ribavirin. I en tredje undersøgelse hos

tidligere ubehandlede patienter sammenlignedes virkningerne af at give peginterferon alfa og ribavirin

med forskellig behandlingsvarighed (enten seks måneder eller et år) sammen med tre måneders

behandling med Incivo. I alle tre undersøgelser var det primære effektmål antallet af patienter, hvis

blodprøver ikke viste nogen tegn på hepatitis C-virus seks måneder efter behandlingens afslutning.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Incivo?

I den første undersøgelse, hvor Incivo blev givet i tre måneder, blev 75 % af patienterne testet

negative for hepatitis C sammenlignet med 44 % af de patienter, der fik placebo. I den anden

undersøgelse blev 88 % af de patienter, der fik Incivo i tre måneder, testet negative for hepatitis C

sammenlignet med 24 % af de patienter, der fik placebo. Den tredje undersøgelse viste, at hos

patienter, der fik Incivo, var det lige så effektivt at give peginterferon alfa og ribavirin i seks måneder

som at give disse lægemidler i et år, eftersom 92 % af de patienter, der fik dem i seks måneder, blev

testet negative for hepatitis C sammenlignet med 88 % af de patienter, der fik dem i et år.

Hvilke risici er der forbundet med Incivo?

De hyppigste bivirkninger ved Incivo (som kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter) er

anæmi (lavt antal røde blodlegemer), kvalme, diarré, opkastning, hæmorider, proktalgi (smerter i

endetarmen), pruritus (kløe) og udslæt. Den fuldstændige liste over alle indberettede bivirkninger ved

Incivo fremgår af indlægssedlen.

Incivo må ikke anvendes til patienter, der er overfølsomme (allergiske) over for telaprevir eller andre

af indholdsstofferne. Incivo må ikke gives i kombination med adskillige andre lægemidler, herunder

lægemidler, der påvirkes af eller kan påvirke CYP3A-genet og klasse Ia- eller III-antiarytmika. Den

fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Incivo godkendt?

CHMP var af den opfattelse, at tilføjelsen af Incivo til standardbehandlingen udgør et stort fremskridt i

behandlingen af den mest almindelige type hepatitis C-virus. Udvalget bemærkede, at hos ikke

tidligere behandlede patienter og hos tidligere behandlede patienter øgede tilføjelsen af Incivo til

standardbehandlingen i væsentlig grad antallet af patienter, der ikke viste noget tegn på infektion efter

seks måneder. Hertil kommer, at behandlingen kan afkortes for mange patienter, og at fordelene kan

ses hos forskellige patienttyper med forskellige grader af leverskader.

Incivo

Side 2/3

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Udvalget bemærkede, at de største risici, der blev identificeret, var alvorligt udslæt og muligheden for,

at virussen udvikler resistens mod lægemidlet. Udvalget var dog af den opfattelse, at det er muligt at

styre disse risici. CHMP besluttede derfor, at fordelene ved Incivo opvejer risiciene, og anbefalede

udstedelse af markedsføringstilladelse.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri anvendelse af

Incivo?

Den virksomhed, der markedsfører Incivo, vil give alle læger, som forventes at ordinere lægemidlet,

undervisningsmateriale med vigtig sikkerhedsinformation om de største risici ved Incivo, navnlig

risikoen for udslæt og svære hudreaktioner.

Andre oplysninger om Incivo

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Incivo den 19.9.2011.

Den fuldstændige EPAR for Incivo findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Incivo, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 06-2013.

Incivo

Side 3/3

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Del denne information