Imatinib Teva

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
imatinib
Tilgængelig fra:
Teva B.V.
ATC-kode:
L01XE01
INN (International Name):
imatinib
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler, -, Protein-kinase-hæmmere
Terapeutisk område:
Leukæmi, Myeloid, Kronisk, BCR-ABL Positive, der er en Forløber Celle Lymfoblastær Leukæmi-Lymfom, Myelodysplastisk-Myeloproliferative Sygdomme, Hypereosinophilic Syndrom, Dermatofibrosarcoma
Terapeutiske indikationer:
Imatinib Teva er indiceret til behandling ofAdult og pædiatriske patienter med nyligt diagnosticeret Philadelphia-kromosom (bcr‑abl) positiv (Ph+) kronisk myeloid leukæmi (CML), for hvem bone marrow transplantation er ikke betragtes som den første linje behandling. Voksne og pædiatriske patienter med Ph+ CML i kronisk fase efter svigt af interferon‑alfa terapi, eller i accelereret fase eller blast krise. Voksne og pædiatriske patienter med nyligt diagnosticeret Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastær leukæmi (Ph+ ALL) integreret med kemoterapi. Voksne patienter med recidiverende eller refraktær Ph+ ALLE som monoterapi. Voksne patienter med myelodysplastiske/myeloproliferative sygdomme (MDS/MPD), der er forbundet med platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) gen re-arrangementer. Voksne patienter med avanceret hypereosinophilic syndrom (HES) og/eller kronisk eosinofil leukæmi (CEL) med FIP1L1-PDGFRa omlejring. Virkning af imatinib om resultatet af bone marrow transplantation er ikke fastlagt. Ima
Produkt oversigt:
Revision: 13
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002585
Autorisation dato:
2013-01-07
EMEA kode:
EMEA/H/C/002585

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Imatinib Teva 100 mg filmovertrukne tabletter

imatinib

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Imatinib Teva

Sådan skal tage Imatinib Teva

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Imatinib Teva er et lægemiddel, der indeholder et aktivt stof kaldet imatinib. Dette lægemiddel virker

ved at hæmme væksten af unormale celler ved de sygdomme, der er nævnt nedenfor. Disse omfatter

nogle former for kræft.

Imatinib Teva er en behandling til voksne og børn mod:

Kronisk myeloid leukæmi (CML).

Leukæmi er kræft i de hvide blodlegemer. Hvide

blodlegemer hjælper som regel kroppen med at bekæmpe infektioner. Kronisk myeloid leukæmi

er en type leukæmi, hvor nogle bestemte unormale hvide blodlegemer (der kaldes myeloide

celler) vokser ukontrolleret.

Philadelphia kromosom positiv akut lymfoblast leukæmi (Ph-positiv ALL).

Leukæmi er

kræft i de hvide blodlegemer. Hvide blodlegemer hjælper som regel kroppen med at bekæmpe

infektioner. Akut lymfoblast leukæmi er en form af leukæmi, hvor visse abnorme hvide

blodlegemer (kaldet lymfoblaster) vokser ukontrolleret. Imatinib Teva hæmmer væksten af

disse celler.

Imatinib Teva anvendes også til behandling af voksne med:

Myelodysplastiske/myeloproliferative sygdomme (MDS/MDP).

Disse er en gruppe af

sygdomme i blodet, hvor nogle blodlegemer begynder at vokse ukontrolleret. Imatinib Teva

hæmmer væksten af disse blodlegemer i en vis undergruppe af disse sygdomme.

Hypereosinofil syndrom (HES) og/eller kronisk eosinofil leukæmi (CEL).

Disse er

sygdomme i blodet, i hvilke visse blodlegemer (kaldet eosinofile celler) begynder at vokse

ukontrolleret. Imatinib Teva hæmmer væksten af disse celler i en vis undergruppe af disse

sygdomme.

Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP).

DFSP er en kræftform i vævet under huden, hvor

visse celler vokser ukontrolleret. Imatinib Teva hæmmer væksten af disse celler.

I resten af denne indlægsseddel, vil vi bruge forkortelserne, når vi omtaler disse sygdomme.

Hvis du har spørgsmål om, hvordan Imatinib Teva virker, eller hvorfor du har fået ordineret dette

lægemiddel, kontakt din læge.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Imatinib Teva

Imatinib Teva vil kun blive ordineret til dig af en læge med erfaring i behandlingen af kræft i blodet

eller kræftknuder.

Følg omhyggeligt din læges anvisninger, selvom de er forskellige fra den generelle information i

denne indlægsseddel.

Tag ikke Imatinib Teva:

hvis du er allergisk over for imatinib eller et af de øvrige indholdsstoffer Imatinib Teva (angivet

i punkt 6).

Hvis dette gælder for dig,

skal du fortælle din læge det, før du tager Imatinib Teva

Hvis du tror, du er allergisk, men ikke er sikker, skal du kontakte din læge for at få rådgivning.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du tager Imatinib Teva:

hvis du har eller har haft lever-, nyre- eller hjerteproblemer.

hvis du tager medicin indeholdende levothyroxin, fordi din skjoldbruskkirtel er blevet fjernet.

hvis du nogensinde har været eller måske er smittet med hepatitis B-virus. Dette skyldes, at

Imatinib Teva kan forårsage, at hepatitis B-infektionen bliver aktiv igen, hvilket undertiden

kan være dødeligt. Lægen vil omhyggeligt kontrollere dig for tegn på denne infektion, før

behandlingen påbegyndes.

hvis du får blå mærker, blødninger, feber, træthed og oplever forvirring, mens du tager

Imatinib Teva, skal du kontakte din læge. Dette kan være tegn på beskadigelse af dine

blodkar, hvilket kaldes trombotisk mikroangiopati (TMA).

Hvis noget af det ovenstående gælder for dig,

skal du fortælle din læge det, før du tager Imatinib

Teva

Du kan blive mere følsom overfor sollys, når du tager Imatinib Teva. Det er vigtigt at dække de

områder af huden, som udsættes for solen, og at bruge solcreme med høj solbeskyttelsesfaktor (SPF).

Disse forholdsregler gælder også for børn.

Du skal straks fortælle din læge,

hvis du meget hurtigt tager på i vægt,

mens du er i behandling

med Imatinib Teva.

Imatinib Teva kan forårsage, at din krop begynder at ophobe væske (svær

væskeretention).

Mens du tager Imatinib Teva, vil din læge regelmæssigt kontrollere, om lægemidlet virker. Du vil

også få taget blodprøver og blive vejet regelmæssigt.

Børn og unge

Imatinib Teva bruges også til behandling af børn med CML. Der er ingen erfaring med behandling af

CML hos børn under 2 år. Der er begrænset erfaring hos børn og Ph-positiv ALL og meget begrænset

erfaring med børn med MDS/MPD, DFSP og HEL/CEL..

Nogle børn og unge, der får Imatinib Teva, kan vokse langsommere end normalt. Lægen vil

kontrollere væksten ved regelmæssige besøg.

Brug af anden medicin sammen med Imatinib Teva

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept (såsom paracetamol), inklusive

naturlægemidler (såsom perikon). Nogle lægemidler kan påvirke virkningen af Imatinib Teva, når de

bruges samtidigt. De kan enten øge eller nedsætte virkningen af Imatinib Teva, hvilket kan resultere i

enten flere bivirkninger, eller de kan gøre Imatinib Teva mindre virksomt. Imatinib Teva kan gøre det

samme ved andre lægemidler.

Fortæl din læge hvis du tager medicin, der forebygger dannelsen af blodpropper.

Graviditet, amning og frugtbarhed

-

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive

gravid, skal du spørge din læge til råds, før du tager dette lægemiddel.

Imatinib Teva anbefales ikke under graviditeten, medmindre det er strengt nødvendigt, da det

kan skade din baby. Din læge vil fortælle dig om de mulige risici, der er forbundet med brug af

Imatinib Teva under graviditeten.

Under behandlingen anbefales det, at kvinder som kan blive gravide, anvender effektiv

beskyttelse mod graviditet.

Du må ikke amme, mens du er i behandling med Imatinib Teva.

Hvis du er bekymret for din frugtbarhed, mens du tager Imatinib Teva, skal du kontakte din

læge.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du kan blive svimmel eller søvnig eller få sløret syn, mens du tager dette lægemiddel. Hvis dette sker,

bør du ikke køre bil eller bruge værktøj og maskiner, før du føler dig godt tilpas igen.

3.

Sådan skal du tage Imatinib Teva

Din læge har udskrevet Imatinib Teva, fordi du lider af en alvorlig sygdom. Imatinib Teva kan hjælpe

dig med at bekæmpe denne tilstand.

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Det er vigtigt, at du

tager det så længe, lægen eller apotekspersonalet fortæller dig, at du skal. Er du i tvivl, så spørg lægen

eller apotekspersonalet.

Du må ikke stoppe med at tage Imatinib Teva, medmindre din læge fortæller dig det. Hvis du ikke er i

stand til at tage medicinen, som din læge har foreskrevet, eller hvis du føler, at du ikke længere

behøver den, skal du kontakte din læge med det samme.

Den sædvanlige dosis af Imatinib Teva er

Brug til voksne

Din læge vil fortælle dig, præcis hvor mange Imatinib Teva-tabletter, du skal tage.

Hvis du er i behandling for CML:

Afhængigt af din tilstand er den almindelige startdosis enten 400 mg eller 600 mg:

400 mg

som skal tages som 4 tabletter

én gang

daglig.

600 mg

som skal tages som 6 tabletter

én gang

daglig.

Din læge kan beslutte at nedsætte eller øge dosis afhængig af, hvordan du responderer på

behandlingen. Hvis din daglige dosis er 800 mg (8 tabletter), skal du tage 4 tabletter om morgenen og

4 tabletter om aftenen.

Hvis du behandles for Ph-positiv ALL:

Startdosis er 600 mg, som skal tages som 6 tabletter

én gang

daglig.

Hvis du behandles for MDS/MPD:

Startdosis er 400 mg, som skal tages som 4 tabletter

én gang

daglig.

Hvis du behandles for HES/CEL:

Startdosis er 100 mg, som skal tages som 1 tablet

én gang

daglig. Din læge kan beslutte at øge

dosis til 400 mg, som skal tages som 4 tabletter

én gang

daglig afhængig af, hvordan du

responderer på behandlingen.

Hvis du behandles for DSFP:

Dosis er 800 mg pr. dag (8 tabletter). Du skal tage 4 tabletter om morgenen og 4 tabletter om

aftenen.

Brug til børn og unge

Lægen vil fortælle dig, hvor mange Imatinib Teva-tabletter, du skal give dit barn. Antallet af Imatinib

Teva-tabletter afhænger af barnets tilstand, kropsvægt og højde. Den totale daglige dosis til børn og

teenagere må ikke overstige 800 mg for CML-patienter og 600 mg for Ph+ALL-patienter.

Behandlingen kan enten gives til dit barn som én daglig dosis eller alternativt kan den daglige dosis

deles og gives to gange (halvdelen om morgenen og den anden halvdel om aftenen).

Hvornår og hvordan skal du tage Imatinib Teva

Tag Imatinib Teva sammen med et måltid.

Dette vil hjælpe med at beskytte dig mod

maveproblemer, når du tager Imatinib Teva.

Synk tabletterne hele med et stort glas vand.

Hvis du ikke kan synke tabletterne, kan du opløse dem i et glas almindeligt vand eller æblejuice:

Brug ca. 50 ml til hver 100 mg tablet.

Omrør med en ske indtil tabletterne er opløst fuldstændig.

Når tabletten er opløst, så drik hele glassets indhold med det samme. Spor af de opløste tabletter

kan blive tilbage i glasset.

Tabletten kan deles i lige store doser.

Hvor længe skal du tage Imatinib Teva

Bliv ved med at tage Imatinib Teva hver dag, så længe som lægen har foreskrevet det.

Hvis du har taget for meget Imatinib Teva

Hvis du ved et uheld har indtaget for mange tabletter, skal du kontakte din læge

med det samme

Lægebehandling kan være nødvendig. Tag pakningen med dig.

Hvis du har glemt at tage Imatinib Teva

Hvis du glemmer at tage en dosis, så tag den, så snart du kommer i tanker om det. Men hvis det

næsten er tid til at tage den næste dosis, skal du springe den glemte dosis over.

Fortsæt derefter med den planlagte dosering.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De er

som regel lette til moderate.

Nogle bivirkninger kan være alvorlige. Kontakt din læge med det samme, hvis du oplever nogle

af de følgende bivirkninger:

Meget almindelige (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 mennesker ) eller almindelige (kan

forekomme hos op til 1 ud af 10 mennesker):

Hurtig vægtøgning. Imatinib Teva kan føre til, at din krop kan begynde at ophobe væske (svære

ødemer).

Symptomer på infektioner såsom feber, kraftige kulderystelser, ondt i halsen eller sår i munden.

Imatinib Teva kan nedsætte antallet af hvide blodlegemer, så du lettere kan få infektioner.

Hvis du oplever uventede blødninger eller blå mærker (når du ikke er kommet til skade).

Ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 mennesker) til sjældne (kan forekomme

hos op til 1 ud af 1.000 mennesker):

Brystsmerter, uregelmæssig hjerterytme (tegn på hjerteproblemer).

Hoste, åndedrætsbesvær eller smerter ved vejrtrækning (tegn på lungeproblemer).

Føle sig svimmel eller besvime (tegn på lavt blodtryk).

Have kvalme med tab af appetitten, mørk urin, gul hud eller øjne (tegn på leverproblemer).

Udslæt, rød hud med små blærer på læber, øjne, hud eller mund, afskallet hud, feber, hævede røde

eller lilla hudområder, kløe, brændende fornemmelse, pustuløst udslæt (tegn på hudproblemer).

Kraftige mavesmerter, blod i opkast, afføring eller urin, sortfarvet afføring

(tegn på mave-tarm-sygdomme).

Kraftigt nedsat urinmængde, følelse af tørst (tegn på nyreproblemer).

Have kvalme med diarré og opkastning, mavesmerter eller feber (tegn på tarmproblemer).

Kraftig hovedpine, svækkelse eller lammelser af lemmer eller ansigt, talebesvær, pludseligt

bevidsthedstab (tegn på problemer med nervesystemet såsom blødning eller hævelse i

kranie/hjerne).

Bleghed, føle sig træt og stakåndet og have mørk urin (tegn på lavt antal røde blodceller).

Øjensmerter eller svækkelse af dit syn, blødning i øjnene.

Smerte i hoften eller svært ved at gå.

Følelsesløse eller kolde tæer og fingre (tegn på Raynaud´s syndrom).

Pludselig hævelse og rødme af huden (tegn på en hudinfektion kaldet cellulitis).

Hørebesvær.

Muskelsvaghed, kramper og en unormal hjerterytme (tegn på ændringer i mængden af kalium i dit

blod).

Let ved at få blå mærker.

Mavesmerter med kvalme.

Muskelkramper med feber, rød-brun urin, smerter eller svaghed i dine muskler (tegn på

muskelproblemer).

Bækkensmerter, nogle gange med kvalme og opkastninger med uventet vaginalblødning, føle sig

svimmel eller besvime pga. nedsat blodtryk (tegn på problemer med dine æggestokke eller

livmoder).

Kvalme, åndenød, uregelmæssig hjerterytme (puls), uklar urin, træthed og/eller ubehag forbundet

med abnorme resultater af laboratorieprøver (f.eks. højt indhold af kalium, urinsyre og calcium i

blodet og lavt indhold af fosfor i blodet).

Blodpropper i små blodkar (trombotisk mikroangiopati).

Ikke kendt (kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

Kombination af omfattende svært udslæt, følelse af at være syg, feber, højt indhold af visse hvide

blodlegemer eller gul hud eller øjne (tegn på gulsot) med stakåndethed, brystsmerter/ubehag,

svært nedsat urinproduktion og tørst osv. (tegn på en behandlingsrelateret allergisk reaktion).

Kronisk nyresvigt.

Genopblussen (reaktivering) af hepatitis B-infektion, hvis du tidligere har haft hepatitis B

(leverbetændelse type B).

Kontakt din læge med det samme,

hvis du oplever en af ovenstående bivirkninger.

Andre bivirkninger kan omfatte:

Meget almindelige (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter):

Hovedpine eller følelse af træthed.

Kvalme opkastninger, diarré eller fordøjelsesbesvær.

Udslæt.

Muskelkramper eller led-, muskel- eller knoglesmerter mens du er i behandling med Imatinib

Teva, eller efter du er stoppet med at tage Imatinib Teva.

Hævelse, som fx af anklerne eller omkring øjnene.

Vægtøgning.

Fortæl din læge

, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

Appetitløshed, vægttab eller smagsforstyrrelser.

Føle sig svimmel eller svag.

Svært ved at sove (søvnløshed).

Flåd fra øjet med kløe, rødme og hævelse (betændelse af øjets bindehinde), øget tåreflåd eller

sløret syn.

Næseblod.

Smerte eller oppustning af maven, luft i maven, halsbrand eller forstoppelse.

Kløe.

Usædvanligt hårtab eller udtynding af håret.

Følelsesløshed i hænder eller fødder.

Sår i munden.

Hævede led og ledsmerter

Mundtørhed, tør hud eller tørre øjne.

Nedsat eller øget følsomhed i huden.

Hedeture, kulderystelser eller natlig svedtendens.

Fortæl din læge

, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Ikke kendt (kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

Rødmen og/eller hævelse af håndflader eller fodsåler, hvilket kan være ledsaget af en prikkende

følelse eller brændende smerte.

Smertefulde og/eller blæredannende hudlæsioner.

Langsommere vækst hos børn og unge.

Fortæl din læge

, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og blisterpakningen efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen specielle opbevaringsforhold.

Pakningen må ikke anvendes, hvis den er beskadiget, eller der er tegn på, at pakningen har været

åbnet.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Imatinib Teva indeholder:

Aktivt stof: imatinib (som mesilat).

Hver Imatinib Teva filmovertrukken tablet indeholder 100 mg imatinib (som mesilat).

Øvrige indholdsstoffer: calciumhydrogenphosphat, Crospovidon type A og

magnesiumstearat.

Filmovertrækket består af polyvinylalkohol (delvist hydrolyseret), macrogol, gul jernoxid (E

172), talcum, titandioxid (E171) og rød jernoxid (E 172).

Udseende og pakningsstørrelser

Imatinib Teva 100 mg filmovertrukne tabletter er mørkegule til brun-orange runde filmovertrukne

tabletter med delekærv på den ene side. Tabletten er præget med ”IT” på den ene side af delekærven

og ”1” på den anden side af delekærven. Tabletterne er ca. 9 mm i diameter.

Imatinib Teva 100 mg filmovertrukne tabletter findes i pakninger med 60 eller 120 filmovertrukne

tabletter i blisterpakninger.

Imatinib Teva 100 mg filmovertrukne tabletter findes i pakninger med 20x1, 60x1, 120x1 eller

180x1 filmovertrukne tabletter i perforerede enkeltdosisblisterpakninger.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederlandene

Fremstiller

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13

Debrecen H-4042

Ungarn

TEVA UK Ltd

Brampton Road

Hampden Park

Eastbourne, East Sussex

BN22 9AG

Storbritannien

Teva Czech Industries s.r.o.

Ostravska 29, c.p. 305, 74770

Opava-Komarov

Tjekkiet

TEVA PHARMA, S.L.U.

C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica

50016 Zaragoza

Spanien

Merckle GmbH

Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm

Tyskland

Teva Operations Poland Sp. z o.o.

ul. Mogilska 80, 31-546 Krakow

Polen

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem

Nederlandene

PLIVA Croatia Ltd.

Prilaz baruna Filipovica 25

10000 Zagreb

Kroatien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tél/Tel: +32 38207373

Lietuva

UAB Sicor Biotech

Tel: +370 52660203

България

Актавис ЕАД

Teл: +359 24899585

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG,

Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 38207373

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251007111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: +36 12886400

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44985511

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland

L-Irlanda

Tel: +353 51321740

Deutschland

A

Z

-Pharma GmbH

Tel: +49 73140205

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 8000228400

Eesti

UAB Sicor Biotech Eesti filiaal

Tel: +372 6610801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66775590

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 2118805000

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1970070

España

Teva Pharma, S.L.U.

Tél: +34 913873280

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 223459300

France

Teva Santé

Tél: +33 155917800

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda.

Tel: +351 214767550

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 13720000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L.

Tel: +40 212306524

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 (0)19630330

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 15890390

Ísland

ratiopharm Oy, Finnland

Sími: +358 201805900

Slovenská republika

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 257267911

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 028917981

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 201805900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε.

Ελλάδα

Τηλ: +30 2118805000

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42121100

Latvija

UAB Sicor Biotech filiāle Latvijā

Tel: +371 67323666

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44 1977628500

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Indlægsseddel: Information til brugeren

Imatinib Teva 400 mg filmovertrukne tabletter

imatinib

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonaleteller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Imatinib Teva

Sådan skal tage Imatinib Teva

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Imatinib Teva er et lægemiddel, der indeholder et aktivt stof kaldet imatinib. Dette lægemiddel virker

ved at hæmme væksten af unormale celler ved de sygdomme, der er nævnt nedenfor. Disse omfatter

nogle former for kræft.

Imatinib Teva er en behandling til voksne og børn mod:

Kronisk myeloid leukæmi (CML).

Leukæmi er kræft i de hvide blodlegemer. Hvide

blodlegemer hjælper som regel kroppen med at bekæmpe infektioner. Kronisk myeloid leukæmi

er en type leukæmi, hvor nogle bestemte unormale hvide blodlegemer (der kaldes myeloide

celler) vokser ukontrolleret.

Philadelphia kromosom positiv akut lymfoblast leukæmi (Ph-positiv ALL).

Leukæmi er

kræft i de hvide blodlegemer. Hvide blodlegemer hjælper som regel kroppen med at bekæmpe

infektioner. Akut lymfoblast leukæmi er en form af leukæmi, hvor visse abnorme hvide

blodlegemer (kaldet lymfoblaster) vokser ukontrolleret. Imatinib Teva hæmmer væksten af

disse celler.

Imatinib Teva anvendes også til behandling af voksne med:

Myelodysplastiske/myeloproliferative sygdomme (MDS/MDP).

Disse er en gruppe af

sygdomme i blodet, hvor nogle blodlegemer begynder at vokse ukontrolleret. Imatinib Teva

hæmmer væksten af disse blodlegemer i en vis undergruppe af disse sygdomme.

Hypereosinofil syndrom (HES) og/eller kronisk eosinofil leukæmi (CEL).

Disse er

sygdomme i blodet, i hvilke visse blodlegemer (kaldet eosinofile celler) begynder at vokse

ukontrolleret. Imatinib Teva hæmmer væksten af disse celler i en vis undergruppe af disse

sygdomme.

Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP).

DFSP er en kræftform i vævet under huden, hvor

visse celler vokser ukontrolleret. Imatinib Teva hæmmer væksten af disse celler.

I resten af denne indlægsseddel, vil vi bruge forkortelserne, når vi omtaler disse sygdomme.

Hvis du har spørgsmål om, hvordan Imatinib Teva virker, eller hvorfor du har fået ordineret dette

lægemiddel, kontakt din læge.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Imatinib Teva

Imatinib Teva vil kun blive ordineret til dig af en læge med erfaring i behandlingen af kræft i blodet

eller kræftknuder.

Følg omhyggeligt din læges anvisninger, selvom de er forskellige fra den generelle information i

denne indlægsseddel.

Tag ikke Imatinib Teva:

hvis du er allergisk over for imatinib eller et af de øvrige indholdsstoffer Imatinib Teva (angivet

i punkt 6).

Hvis dette gælder for dig,

skal du fortælle din læge det, før du tager Imatinib Teva

Hvis du tror, du er allergisk, men ikke er sikker, skal du kontakte din læge for at få rådgivning.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du tager Imatinib Teva:

hvis du har eller har haft lever-, nyre- eller hjerteproblemer.

hvis du tager medicin indeholdende levothyroxin, fordi din skjoldbruskkirtel er blevet fjernet.

hvis du nogensinde har været eller måske er smittet med hepatitis B-virus. Dette skyldes, at

Imatinib Teva kan forårsage, at hepatitis B-infektionen bliver aktiv igen, hvilket undertiden kan

være dødeligt. Lægen vil omhyggeligt kontrollere dig for tegn på denne infektion, før

behandlingen påbegyndes.

hvis du får blå mærker, blødninger, feber, træthed og oplever forvirring, mens du tager Imatinib

Teva, skal du kontakte din læge. Dette kan være tegn på beskadigelse af dine blodkar, hvilket

kaldes trombotisk mikroangiopati (TMA).

Hvis noget af det ovenstående gælder for dig,

skal du fortælle din læge det, før du tager Imatinib

Teva

Du kan blive mere følsom overfor sollys, når du tager Imatinib Teva. Det er vigtigt at dække de

områder af huden, som udsættes for solen, og at bruge solcreme med høj solbeskyttelsesfaktor (SPF).

Disse forholdsregler gælder også for børn.

Du skal straks fortælle din læge,

hvis du meget hurtigt tager på i vægt,

mens du er i behandling

med Imatinib Teva.

Imatinib Teva kan forårsage, at din krop begynder at ophobe væske (svær

væskeretention).

Mens du tager Imatinib Teva, vil din læge regelmæssigt kontrollere, om lægemidlet virker. Du vil

også få taget blodprøver og blive vejet regelmæssigt.

Børn og unge

Imatinib Teva bruges også til behandling af børn med CML. Der er ingen erfaring med behandling af

CML hos børn under 2 år. Der er begrænset erfaring hos børn og Ph-positiv ALL og meget begrænset

erfaring med børn med MDS/MPD, DFSP og HEL/CEL.

Nogle børn og unge, der får Imatinib Teva, kan vokse langsommere end normalt. Lægen vil

kontrollere væksten ved regelmæssige besøg.

Brug af anden medicin sammen med Imatinib Teva

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept (såsom paracetamol), inklusive

naturlægemidler (såsom perikon). Nogle lægemidler kan påvirke virkningen af Imatinib Teva, når de

bruges samtidigt. De kan enten øge eller nedsætte virkningen af Imatinib Teva, hvilket kan resultere i

enten flere bivirkninger, eller de kan gøre Imatinib Teva mindre virksomt. Imatinib Teva kan gøre det

samme ved andre lægemidler.

Fortæl din læge hvis du tager medicin, der forebygger dannelsen af blodpropper.

Graviditet, amning og frugtbarhed

-

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive

gravid, skal du spørge din læge til råds, før du tager dette lægemiddel.

Imatinib Teva anbefales ikke under graviditeten, medmindre det er strengt nødvendigt, da det

kan skade din baby. Din læge vil fortælle dig om de mulige risici, der er forbundet med brug af

Imatinib Teva under graviditeten.

Under behandlingen anbefales det, at kvinder som kan blive gravide, anvender effektiv

beskyttelse mod graviditet.

Du må ikke amme, mens du er i behandling med Imatinib Teva.

Hvis du er bekymret for din frugtbarhed, mens du tager Imatinib Teva, skal du kontakte din

læge.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du kan blive svimmel eller søvnig eller få sløret syn, mens du tager dette lægemiddel. Hvis dette sker,

bør du ikke køre bil eller bruge værktøj og maskiner, før du føler dig godt tilpas igen.

3.

Sådan skal du tage Imatinib Teva

Din læge har udskrevet Imatinib Teva, fordi du lider af en alvorlig sygdom. Imatinib Teva kan hjælpe

dig med at bekæmpe denne tilstand.

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Det er vigtigt, at du

tager det så længe, lægen eller apotekspersonalet fortæller dig, at du skal. Er du i tvivl, så spørg lægen

eller apotekspersonalet.

Du må ikke stoppe med at tage Imatinib Teva, medmindre din læge fortæller dig det. Hvis du ikke er i

stand til at tage medicinen, som din læge har foreskrevet, eller hvis du føler, at du ikke længere

behøver den, skal du kontakte din læge med det samme.

Den sædvanlige dosis af Imatinib Teva er

Brug til voksne

Din læge vil fortælle dig, præcis hvor mange Imatinib Teva-tabletter, du skal tage.

Hvis du er i behandling for CML:

Afhængigt af din tilstand er den almindelige startdosis enten 400 mg eller 600 mg:

400 mg

som skal tages som én tablet

én gang

daglig.

600 mg

som skal tages som én tablet af 400 mg plus 2 tabletter af 100 mg eller som

halvanden 400 mg tablet

én gang

daglig.

Din læge kan beslutte at nedsætte eller øge dosis afhængig af, hvordan du responderer på

behandlingen. Hvis din daglige dosis er 800 mg (2 tabletter), skal du tage én tablet om morgenen og

én tablet om aftenen.

Hvis du behandles for Ph-positiv ALL:

Startdosis er 600 mg, som skal tages som 1 tablet á 400 mg og 2 tabletter á 100 mg eller som

halvanden 400 mg tablet

én gang

daglig.

Hvis du behandles for MDS/MPD:

Startdosis er 400 mg, som skal tages som 1 tablet

én gang

daglig.

Hvis du behandles for HES/CEL:

Startdosis er 100 mg, som skal tages som 1 tablet á 100 mg

én gang

daglig. Din læge kan

beslutte at øge dosis til 400 mg, som skal tages som 1 tablet á 400 mg

én gang

daglig afhængig

af, hvordan du responderer på behandlingen.

Hvis du behandles for DSFP:

Dosis er 800 mg pr. dag (2 tabletter), som skal tages som 1 tablet om morgenen og 1 tablet om

aftenen.

Brug til børn og unge

Lægen vil fortælle dig, hvor mange Imatinib Teva-tabletter, du skal give dit barn. Antallet af Imatinib

Teva-tabletter afhænger af barnets tilstand, kropsvægt og højde. Den totale daglige dosis til børn og

teenagere må ikke overstige 800 mg med CML og 600 mg med Ph+ ALL. Behandlingen kan enten

gives til dit barn som én daglig dosis eller alternativt kan den daglige dosis deles og gives to gange

(halvdelen om morgenen og den anden halvdel om aftenen).

Hvornår og hvordan skal du tage Imatinib Teva

Tag Imatinib Teva sammen med et måltid.

Dette vil hjælpe med at beskytte dig mod

maveproblemer, når du tager Imatinib Teva.

Synk tabletterne hele med et stort glas vand.

Hvis du ikke kan synke tabletterne, kan du opløse dem i et glas almindeligt vand eller æblejuice:

Brug ca. 200 ml til hver 400 mg tablet.

Omrør med en ske indtil tabletterne er opløst fuldstændig.

Når tabletten er opløst, så drik hele glassets indhold med det samme. Spor af de opløste tabletter

kan blive tilbage i glasset.

Tabletten kan deles i lige store doser.

Hvor længe skal du tage Imatinib Teva

Bliv ved med at tage Imatinib Teva hver dag, så længe som lægen har foreskrevet det.

Hvis du har taget for meget Imatinib Teva

Hvis du ved et uheld har indtaget for mange tabletter, skal du kontakte din læge

med det samme

Lægebehandling kan være nødvendig. Tag pakningen med dig.

Hvis du har glemt at tage Imatinib Teva

Hvis du glemmer at tage en dosis, så tag den, så snart du kommer i tanker om det. Men hvis det

næsten er tid til at tage den næste dosis, skal du springe den glemte dosis over.

Fortsæt derefter med den planlagte dosering.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De er

som regel lette til moderate.

Nogle bivirkninger kan være alvorlige. Kontakt din læge med det samme, hvis du oplever nogle

af de følgende bivirkninger:

Meget almindelige (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter) eller almindelige (kan

forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

Hurtig vægtøgning. Imatinib Teva kan føre til, at din krop kan begynde at ophobe væske (svære

ødemer).

Symptomer på infektioner såsom feber, kraftige kulderystelser, ondt i halsen eller sår i munden.

Imatinib Teva kan nedsætte antallet af hvide blodlegemer, så du lettere kan få infektioner.

Hvis du oplever uventede blødninger eller blå mærker (når du ikke er kommet til skade).

Ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter) til sjældne (kan forekomme

hos op til 1 ud af 1.000 patienter):

Brystsmerter, uregelmæssig hjerterytme (tegn på hjerteproblemer).

Hoste, åndedrætsbesvær eller smerter ved vejrtrækning (tegn på lungeproblemer).

Føle sig svimmel eller besvime (tegn på lavt blodtryk).

Have kvalme med tab af appetitten, mørk urin, gul hud eller øjne (tegn på leverproblemer).

Udslæt, rød hud med små blærer på læber, øjne, hud eller mund, afskallet hud, feber, hævede røde

eller lilla hudområder, kløe, brændende fornemmelse, pustuløst udslæt (tegn på hudproblemer).

Kraftige mavesmerter, blod i opkast, afføring eller urin, sortfarvet afføring (tegn på mave-tarm-

sygdomme).

Kraftigt nedsat urinmængde, følelse af tørst (tegn på nyreproblemer).

Have kvalme med diarré og opkastning, mavesmerter eller feber (tegn på tarmproblemer).

Kraftig hovedpine, svækkelse eller lammelser af lemmer eller ansigt, talebesvær, pludseligt

bevidsthedstab (tegn på problemer med nervesystemet såsom blødning eller hævelse i

kranie/hjerne).

Bleghed, føle sig træt og stakåndet og have mørk urin (tegn på lavt antal røde blodceller).

Øjensmerter eller svækkelse af dit syn, blødning i øjnene.

Smerte i hoften eller svært ved at gå.

Følelsesløse eller kolde tæer og fingre (tegn på Raynaud´s syndrom).

Pludselig hævelse og rødme af huden (tegn på en hudinfektion kaldet cellulitis).

Hørebesvær.

Muskelsvaghed, kramper og en unormal hjerterytme (tegn på ændringer i mængden af kalium i dit

blod).

Let ved at få blå mærker.

Mavesmerter med kvalme.

Muskelkramper med feber, rød-brun urin, smerter eller svaghed i dine muskler (tegn på

muskelproblemer).

Bækkensmerter, nogle gange med kvalme og opkastninger med uventet vaginalblødning, føle sig

svimmel eller besvime pga. nedsat blodtryk (tegn på problemer med dine æggestokke eller

livmoder).

Kvalme, åndenød, uregelmæssig hjerterytme (puls), uklar urin, træthed og/eller ubehag forbundet

med abnorme resultater af laboratorieprøver (f.eks. højt indhold af kalium, urinsyre og calcium i

blodet og lavt indhold af fosfor i blodet).

Blodpropper i små blodkar (trombotisk mikroangiopati).

Ikke kendt (kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

Kombination af omfattende svært udslæt, følelse af at være syg, feber, højt indhold af visse hvide

blodlegemer eller gul hud eller øjne (tegn på gulsot) med stakåndethed, brystsmerter/ubehag,

svært nedsat urinproduktion og tørst osv. (tegn på en behandlingsrelateret allergisk reaktion).

Kronisk nyresvigt.

Genopblussen (reaktivering) af hepatitis B-infektion, hvis du tidligere har haft hepatitis B

(leverbetændelse type B).

Kontakt din læge med det samme,

hvis du oplever en af ovenstående bivirkninger.

Andre bivirkninger kan omfatte:

Meget almindelige (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter):

Hovedpine eller følelse af træthed.

Kvalme opkastninger, diarré eller fordøjelsesbesvær.

Udslæt.

Muskelkramper eller led-, muskel- eller knoglesmerter mens du er i behandling med Imatinib

Teva, eller efter du er stoppet med at tage Imatinib Teva.

Hævelse, som fx af anklerne eller omkring øjnene.

Vægtøgning.

Fortæl din læge

, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

Appetitløshed, vægttab eller smagsforstyrrelser.

Føle sig svimmel eller svag.

Svært ved at sove (søvnløshed).

Flåd fra øjet med kløe, rødme og hævelse (betændelse af øjets bindehinde), øget tåreflåd eller

sløret syn.

Næseblod.

Smerte eller oppustning af maven, luft i maven, halsbrand eller forstoppelse.

Kløe.

Usædvanligt hårtab eller udtynding af håret.

Følelsesløshed i hænder eller fødder.

Sår i munden.

Hævede led og ledsmerter

Mundtørhed, tør hud eller tørre øjne.

Nedsat eller øget følsomhed i huden.

Hedeture, kulderystelser eller natlig svedtendens.

Fortæl din læge

, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Ikke kendt (kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

Rødmen og/eller hævelse af håndflader eller fodsåler, hvilket kan være ledsaget af en prikkende

følelse eller brændende smerte.

Smertefulde og/eller blæredannende hudlæsioner.

Langsommere vækst hos børn og unge.

Fortæl din læge

, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og blisterpakningen efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen specielle opbevaringsforhold.

Pakningen må ikke anvendes, hvis den er beskadiget, eller der er tegn på, at pakningen har været

åbnet.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Imatinib Teva indeholder:

Aktivt stof: imatinib (som mesilat).

Hver Imatinib Teva-filmovertrukken tablet indeholder 400 mg imatinib (som mesilat).

Øvrige indholdsstoffer: calciumhydrogenphosphat, Crospovidon og

magnesiumstearat.

Filmovertrækket består af polyvinylalkohol (delvist hydrolyseret), macrogol, gul jernoxid (E

172), talcum, titandioxid (E171) og rød jernoxid (E 172).

Udseende og pakningsstørrelser

Imatinib Teva 400 mg filmovertrukne tabletter er mørkegule til brun-orange runde filmovertrukne

tabletter med delekærv på den ene side. Tabletten er præget med ”IT” på den ene side af delekærven

og ”4” på den anden side af delekærven. Tabletterne er ca. 20 mm lange og 10 mm brede.

Imatinib Teva 400 mg filmovertrukne tabletter findes i pakninger med 30 eller

90 filmovertrukne tabletter i blisterpakninger.

Imatinib Teva 400 mg filmovertrukne tabletter findes i pakninger med 30x1 eller

90x1 filmovertrukne tabletter i perforerede enkeltdosisblisterpakninger.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederlandene

Fremstiller

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13

Debrecen H-4042

Ungarn

TEVA UK Ltd

Brampton Road

Hampden Park

Eastbourne, East Sussex

BN22 9AG

Storbritannien

Teva Czech Industries s.r.o.

Ostravska 29, c.p. 305, 74770

Opava-Komarov

Tjekkiet

TEVA PHARMA, S.L.U.

C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica

50016 Zaragoza

Spanien

Merckle GmbH

Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm

Tyskland

Teva Operations Poland Sp. z o.o.

ul. Mogilska 80, 31-546 Krakow

Polen

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem

Nederlandene

PLIVA Croatia Ltd.

Prilaz baruna Filipovica 25

10000 Zagreb

Kroatien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tél/Tel: +32 38207373

Lietuva

UAB Sicor Biotech

Tel: +370 52660203

България

Актавис ЕАД

Teл: +359 24899585

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG,

Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 38207373

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251007111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: +36 12886400

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44985511

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland

L-Irlanda

Tel: +353 51321740

Deutschland

A

Z

-Pharma GmbH

Tel: +49 73140205

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 8000228400

Eesti

UAB Sicor Biotech Eesti filiaal

Tel: +372 6610801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66775590

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 2118805000

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1970070

España

Teva Pharma, S.L.U.

Tél: +34 913873280

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 223459300

France

Teva Santé

Tél: +33 155917800

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda.

Tel: +351 214767550

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 13720000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L.

Tel: +40 212306524

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 (0)19630330

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 15890390

Ísland

ratiopharm Oy, Finnland

Sími: +358 201805900

Slovenská republika

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 257267911

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 028917981

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 201805900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε.

Ελλάδα

Τηλ: +30 2118805000

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42121100

Latvija

UAB Sicor Biotech filiāle Latvijā

Tel: +371 67323666

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44 1977628500

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Indlægsseddel: Information til brugeren

Imatinib Teva 100 mg hårde kapsler

imatinib

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonaleteller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Imatinib Teva

Sådan skal tage Imatinib Teva

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Imatinib Teva er et lægemiddel, der indeholder et aktivt stof kaldet imatinib. Dette lægemiddel virker

ved at hæmme væksten af unormale celler ved de sygdomme, der er nævnt nedenfor. Disse omfatter

nogle former for kræft.

Imatinib Teva er en behandling til voksne og børn mod:

Kronisk myeloid leukæmi (CML).

Leukæmi er kræft i de hvide blodlegemer. Hvide

blodlegemer hjælper som regel kroppen med at bekæmpe infektioner. Kronisk myeloid leukæmi

er en type leukæmi, hvor nogle bestemte unormale hvide blodlegemer (der kaldes myeloide

celler) vokser ukontrolleret.

Philadelphia kromosom positiv akut lymfoblast leukæmi (Ph-positiv ALL).

Leukæmi er

kræft i de hvide blodlegemer. Hvide blodlegemer hjælper som regel kroppen med at bekæmpe

infektioner. Akut lymfoblast leukæmi er en form af leukæmi, hvor visse abnorme hvide

blodlegemer (kaldet lymfoblaster) vokser ukontrolleret. Imatinib Teva hæmmer væksten af

disse celler.

Imatinib Teva anvendes også til behandling af voksne med:

Myelodysplastiske/myeloproliferative sygdomme (MDS/MDP).

Disse er en gruppe af

sygdomme i blodet, hvor nogle blodlegemer begynder at vokse ukontrolleret. Imatinib Teva

hæmmer væksten af disse blodlegemer i en vis undergruppe af disse sygdomme.

Hypereosinofil syndrom (HES) og/eller kronisk eosinofil leukæmi (CEL).

Disse er

sygdomme i blodet, i hvilke visse blodlegemer (kaldet eosinofile celler) begynder at vokse

ukontrolleret. Imatinib Teva hæmmer væksten af disse celler i en vis undergruppe af disse

sygdomme.

Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP).

DFSP er en kræftform i vævet under huden, hvor

visse celler vokser ukontrolleret. Imatinib Teva hæmmer væksten af disse celler.

I resten af denne indlægsseddel, vil vi bruge forkortelserne, når vi omtaler disse sygdomme.

Hvis du har spørgsmål om, hvordan Imatinib Teva virker, eller hvorfor du har fået ordineret dette

lægemiddel, kontakt din læge.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Imatinib Teva

Imatinib Teva vil kun blive ordineret til dig af en læge med erfaring i behandlingen af kræft i blodet

eller kræftknuder.

Følg omhyggeligt din læges anvisninger, selvom de er forskellige fra den generelle information i

denne indlægsseddel.

Tag ikke Imatinib Teva:

hvis du er allergisk over for imatinib eller et af de øvrige indholdsstoffer Imatinib Teva (angivet

i punkt 6).

Hvis dette gælder for dig,

skal du fortælle din læge det, før du tager Imatinib Teva

Hvis du tror, du er allergisk, men ikke er sikker, skal du kontakte din læge for at få rådgivning.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du tager Imatinib Teva:

hvis du har eller har haft lever-, nyre- eller hjerteproblemer.

hvis du tager medicin indeholdende levothyroxin, fordi din skjoldbruskkirtel er blevet fjernet.

hvis du nogensinde har været eller måske er smittet med hepatitis B-virus. Dette skyldes, at

Imatinib Teva kan forårsage, at hepatitis B-infektionen bliver aktiv igen, hvilket undertiden kan

være dødeligt. Lægen vil omhyggeligt kontrollere dig for tegn på denne infektion, før

behandlingen påbegyndes.

hvis du får blå mærker, blødninger, feber, træthed og oplever forvirring, mens du tager Imatinib

Teva, skal du kontakte din læge. Dette kan være tegn på beskadigelse af dine blodkar, hvilket

kaldes trombotisk mikroangiopati (TMA).

Hvis noget af det ovenstående gælder for dig,

skal du fortælle din læge det, før du tager Imatinib

Teva

Du kan blive mere følsom overfor sollys, når du tager Imatinib Teva. Det er vigtigt at dække de

områder af huden, som udsættes for solen, og at bruge solcreme med høj solbeskyttelsesfaktor (SPF).

Disse forholdsregler gælder også for børn.

Du skal straks fortælle din læge,

hvis du meget hurtigt tager på i vægt,

mens du er i behandling

med Imatinib Teva.

Imatinib Teva kan forårsage, at din krop begynder at ophobe væske (svær

væskeretention).

Mens du tager Imatinib Teva, vil din læge regelmæssigt kontrollere, om lægemidlet virker. Du vil

også få taget blodprøver og blive vejet regelmæssigt.

Børn og unge

Imatinib Teva bruges også til behandling af børn med CML. Der er ingen erfaring med behandling af

CML hos børn under 2 år. Der er begrænset erfaring hos børn og Ph-positiv ALL og meget begrænset

erfaring med børn med MDS/MPD, DFSP og HEL/CEL.

Nogle børn og unge, der får Imatinib Teva, kan vokse langsommere end normalt. Lægen vil

kontrollere væksten ved regelmæssige besøg.

Brug af anden medicin sammen med Imatinib Teva

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept (såsom paracetamol), inklusive

naturlægemidler (såsom perikon). Nogle lægemidler kan påvirke virkningen af Imatinib Teva, når de

bruges samtidigt. De kan enten øge eller nedsætte virkningen af Imatinib Teva, hvilket kan resultere i

enten flere bivirkninger, eller de kan gøre Imatinib Teva mindre virksomt. Imatinib Teva kan gøre det

samme ved andre lægemidler.

Fortæl din læge hvis du tager medicin, der forebygger dannelsen af blodpropper.

Graviditet, amning og frugtbarhed

-

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive

gravid, skal du spørge din læge til råds, før du tager dette lægemiddel.

Imatinib Teva anbefales ikke under graviditeten, medmindre det er strengt nødvendigt, da det

kan skade din baby. Din læge vil fortælle dig om de mulige risici, der er forbundet med brug af

Imatinib Teva under graviditeten.

Under behandlingen anbefales det, at kvinder som kan blive gravide, anvender effektiv

beskyttelse mod graviditet.

Du må ikke amme, mens du er i behandling med Imatinib Teva.

Hvis du er bekymret for din frugtbarhed, mens du tager Imatinib Teva, skal du kontakte din

læge.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du kan blive svimmel eller søvnig eller få sløret syn, mens du tager dette lægemiddel. Hvis dette sker,

bør du ikke køre bil eller bruge værktøj og maskiner, før du føler dig godt tilpas igen.

3.

Sådan skal du tage Imatinib Teva

Din læge har udskrevet Imatinib Teva, fordi du lider af en alvorlig sygdom. Imatinib Teva kan hjælpe

dig med at bekæmpe denne tilstand.

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Det er vigtigt, at du

tager det så længe, lægen eller apotekspersonalet fortæller dig, at du skal. Er du i tvivl, så spørg lægen

eller apotekspersonalet.

Du må ikke stoppe med at tage Imatinib Teva, medmindre din læge fortæller dig det. Hvis du ikke er i

stand til at tage medicinen, som din læge har foreskrevet, eller hvis du føler, at du ikke længere

behøver den, skal du kontakte din læge med det samme.

Den sædvanlige dosis af Imatinib Teva er

Brug til voksne

Din læge vil fortælle dig, præcis hvor mange Imatinib Teva-kapsler, du skal tage.

Hvis du er i behandling for CML:

Afhængigt af din tilstand er den almindelige startdosis enten 400 mg eller 600 mg:

400 mg

som skal tages som 4 kapsler

én gang

daglig.

600 mg

som skal tages som 6 kapsler

én gang

daglig.

Din læge kan beslutte at nedsætte eller øge dosis afhængig af, hvordan du responderer på

behandlingen. Hvis din daglige dosis er 800 mg (8 kapsler), skal du tage 4 kapsler om morgenen og

4 kapsler om aftenen.

Hvis du behandles for Ph-positiv ALL:

Startdosis er 600 mg, som skal tages som 6 kapsler

én gang

daglig.

Hvis du behandles for MDS/MPD:

Startdosis er 400 mg, som skal tages som 4 kapsler

én gang

daglig.

Hvis du behandles for HES/CEL:

Startdosis er 100 mg, som skal tages som 1 kapsel

én gang

daglig. Din læge kan beslutte at øge

dosis til 400 mg, som skal tages som 4 kapsler

én gang

daglig afhængig af, hvordan du

responderer på behandlingen.

Hvis du behandles for DSFP:

Dosis er 800 mg pr. dag (8 kapsler). Du skal tage 4 kapsler om morgenen og 4 kapsler om

aftenen.

Brug til børn og unge

Lægen vil fortælle dig, hvor mange Imatinib Teva-kapsler, du skal give dit barn. Antallet af Imatinib

Teva-kapsler afhænger af barnets tilstand, kropsvægt og højde. Den totale daglige dosis til børn og

teenagere må ikke overstige 800 mg med CML og 600 mg med Ph+ ALL. Behandlingen kan enten

gives til dit barn som én daglig dosis eller alternativt kan den daglige dosis deles og gives to gange

(halvdelen om morgenen og den anden halvdel om aftenen).

Hvornår og hvordan skal du tage Imatinib Teva

Tag Imatinib Teva sammen med et måltid.

Dette vil hjælpe med at beskytte dig mod

maveproblemer, når du tager Imatinib Teva.

Synk kapslerne hele med et stort glas vand.

Du må ikke åbne eller knuse kapslerne med

mindre du ikke er i stand til at synke (for eksempel hos børn).

Hvis du ikke er i stand til at synke kapslerne, kan du åbne dem og opløse pulveret i et glas

almindeligt vand eller æblejuice.

Hvis du er kvinde og er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du være forsigtig, når du

åbner kasplerne og håndterer indholdet for at undgå hud- og øjenkontakt eller indånding af

pulveret. Du skal vaske dine hænder straks efter, du har åbnet kapslerne.

Hvor længe skal du tage Imatinib Teva

Bliv ved med at tage Imatinib Teva hver dag, så længe som lægen har foreskrevet det.

Hvis du har taget for meget Imatinib Teva

Hvis du ved et uheld har indtaget for mange kapsler, skal du kontakte din læge

med det samme

Lægebehandling kan være nødvendig. Tag pakningen med dig.

Hvis du har glemt at tage Imatinib Teva

Hvis du glemmer at tage en dosis, så tag den, så snart du kommer i tanker om det. Men hvis det

næsten er tid til at tage den næste dosis, skal du springe den glemte dosis over.

Fortsæt derefter med den planlagte dosering.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De er

som regel lette til moderate.

Nogle bivirkninger kan være alvorlige. Kontakt din læge med det samme, hvis du oplever nogle

af de følgende bivirkninger:

Meget almindelige (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter) eller almindelige (kan

forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

Hurtig vægtøgning. Imatinib Teva kan føre til, at din krop kan begynde at ophobe væske (svære

ødemer).

Symptomer på infektioner såsom feber, kraftige kulderystelser, ondt i halsen eller sår i munden.

Imatinib Teva kan nedsætte antallet af hvide blodlegemer, så du lettere kan få infektioner.

Hvis du oplever uventede blødninger eller blå mærker (når du ikke er kommet til skade).

Ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter) til sjældne (kan forekomme

hos op til 1 ud af 1.000 patienter):

Brystsmerter, uregelmæssig hjerterytme (tegn på hjerteproblemer).

Hoste, åndedrætsbesvær eller smerter ved vejrtrækning (tegn på lungeproblemer).

Føle sig svimmel eller besvime (tegn på lavt blodtryk).

Have kvalme med tab af appetitten, mørk urin, gul hud eller øjne (tegn på leverproblemer).

Udslæt, rød hud med små blærer på læber, øjne, hud eller mund, afskallet hud, feber, hævede røde

eller lilla hudområder, kløe, brændende fornemmelse, pustuløst udslæt (tegn på hudproblemer).

Kraftige mavesmerter, blod i opkast, afføring eller urin, sortfarvet afføring (tegn på mave-tarm-

sygdomme).

Kraftigt nedsat urinmængde, følelse af tørst (tegn på nyreproblemer).

Have kvalme med diarré og opkastning, mavesmerter eller feber (tegn på tarmproblemer).

Kraftig hovedpine, svækkelse eller lammelser af lemmer eller ansigt, talebesvær, pludseligt

bevidsthedstab (tegn på problemer med nervesystemet såsom blødning eller hævelse i

kranie/hjerne).

Bleghed, føle sig træt og stakåndet og have mørk urin (tegn på lavt antal røde blodceller).

Øjensmerter eller svækkelse af dit syn, blødning i øjnene.

Smerte i hoften eller svært ved at gå.

Følelsesløse eller kolde tæer og fingre (tegn på Raynaud´s syndrom).

Pludselig hævelse og rødme af huden (tegn på en hudinfektion kaldet cellulitis).

Hørebesvær.

Muskelsvaghed, kramper og en unormal hjerterytme (tegn på ændringer i mængden af kalium i dit

blod).

Let ved at få blå mærker.

Mavesmerter med kvalme.

Muskelkramper med feber, rød-brun urin, smerter eller svaghed i dine muskler (tegn på

muskelproblemer).

Bækkensmerter, nogle gange med kvalme og opkastninger med uventet vaginalblødning, føle sig

svimmel eller besvime pga. nedsat blodtryk (tegn på problemer med dine æggestokke eller

livmoder).

Kvalme, åndenød, uregelmæssig hjerterytme (puls), uklar urin, træthed og/eller ubehag forbundet

med abnorme resultater af laboratorieprøver (f.eks. højt indhold af kalium, urinsyre og calcium i

blodet og lavt indhold af fosfor i blodet).

Blodpropper i små blodkar (trombotisk mikroangiopati).

Ikke kendt (kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

Kombination af omfattende svært udslæt, følelse af at være syg, feber, højt indhold af visse hvide

blodlegemer eller gul hud eller øjne (tegn på gulsot) med stakåndethed, brystsmerter/ubehag,

svært nedsat urinproduktion og tørst osv. (tegn på en behandlingsrelateret allergisk reaktion).

Kronisk nyresvigt.

Genopblussen (reaktivering) af hepatitis B-infektion, hvis du tidligere har haft hepatitis B

(leverbetændelse type B).

Kontakt din læge med det samme,

hvis du oplever en af ovenstående bivirkninger.

Andre bivirkninger kan omfatte:

Meget almindelige (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter):

Hovedpine eller følelse af træthed.

Kvalme opkastninger, diarré eller fordøjelsesbesvær.

Udslæt.

Muskelkramper eller led-, muskel- eller knoglesmerter mens du er i behandling med Imatinib

Teva, eller efter du er stoppet med at tage Imatinib Teva.

Hævelse, som fx af anklerne eller omkring øjnene.

Vægtøgning.

Fortæl din læge

, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Almindelige (kan forekkome hos op til 1 ud af 10 patienter):

Appetitløshed, vægttab eller smagsforstyrrelser.

Føle sig svimmel eller svag.

Svært ved at sove (søvnløshed).

Flåd fra øjet med kløe, rødme og hævelse (betændelse af øjets bindehinde), øget tåreflåd eller

sløret syn.

Næseblod.

Smerte eller oppustning af maven, luft i maven, halsbrand eller forstoppelse.

Kløe.

Usædvanligt hårtab eller udtynding af håret.

Følelsesløshed i hænder eller fødder.

Sår i munden.

Hævede led og ledsmerter

Mundtørhed, tør hud eller tørre øjne.

Nedsat eller øget følsomhed i huden.

Hedeture, kulderystelser eller natlig svedtendens.

Fortæl din læge

, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Ikke kendt (kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

Rødmen og/eller hævelse af håndflader eller fodsåler, hvilket kan være ledsaget af en prikkende

følelse eller brændende smerte.

Smertefulde og/eller blæredannende hudlæsioner.

Langsommere vækst hos børn og unge.

Fortæl din læge

, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og blisterpakningen efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

Pakningen må ikke anvendes, hvis den er beskadiget, eller der er tegn på, at pakningen har været

åbnet.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Imatinib Teva indeholder:

Aktivt stof: imatinib (som mesilat).

Hver kapsel indeholder 100 mg imatinib (som mesilat).

Øvrige indholdsstoffer: mannitol, crospovidon, magnesiumstearat og kolloid vandfri silica.

Kapselskallen består af gelatine, titandioxid (E 171), gul jernoxid (E 172) og rød jernoxid (E

172). Prægeblækket består af shellac sort jernoxid (E 172) og propylenglycol.

Udseende og pakningsstørrelser

Imatinib Teva 100 mg hårde kapsler er ikke-tansperante orange kapsler præget i sort blæk med 7629

på kapselbunden og TEVA på kapseltoppen. Kapslen indeholder et hvidt til gulligt granuleret pulver.

Imatinib Teva 100 mg hårde kapsler findes i pakninger med 60 eller 120 hårde kapsler i

blisterpakninger. Kapslerne er ca. 19 mm lange og 7 mm brede.

Imatinib Teva 100 mg hårde kapsler findes i pakninger med 20x1, 60x1, 120x1 eller

180x1 hårde kapsler i perforerede enkeltdosisblisterpakninger.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederlandene

Fremstiller

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13

Debrecen H-4042

Ungarn

TEVA UK Ltd

Brampton Road

Hampden Park

Eastbourne, East Sussex

BN22 9AG

Storbritannien

Teva Czech Industries s.r.o.

Ostravska 29, c.p. 305, 74770

Opava-Komarov

Tjekkiet

TEVA PHARMA, S.L.U.

C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica

50016 Zaragoza

Spanien

Merckle GmbH

Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm

Tyskland

Teva Operations Poland Sp. z o.o.

ul. Mogilska 80, 31-546 Krakow

Polen

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem

Nederlandene

PLIVA Croatia Ltd.

Prilaz baruna Filipovica 25

10000 Zagreb

Kroatien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tél/Tel: +32 38207373

Lietuva

UAB Sicor Biotech

Tel: +370 52660203

България

Актавис ЕАД

Teл: +359 24899585

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG,

Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 38207373

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251007111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: +36 12886400

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44985511

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland

L-Irlanda

Tel: +353 51321740

Deutschland

A

Z

-Pharma GmbH

Tel: +49 73140205

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 8000228400

Eesti

UAB Sicor Biotech Eesti filiaal

Tel: +372 6610801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66775590

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 2118805000

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1970070

España

Polska

Teva Pharma, S.L.U.

Tél: +34 913873280

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 223459300

France

Teva Santé

Tél: +33 155917800

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda.

Tel: +351 214767550

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 13720000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L.

Tel: +40 212306524

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 (0)19630330

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 15890390

Ísland

ratiopharm Oy, Finnland

Sími: +358 201805900

Slovenská republika

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 257267911

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 028917981

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 201805900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε.

Ελλάδα

Τηλ: +30 2118805000

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42121100

Latvija

UAB Sicor Biotech filiāle Latvijā

Tel: +371 67323666

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44 1977628500

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Indlægsseddel: Information til brugeren

Imatinib Teva 400 mg hårde kapsler

imatinib

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonaleteller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Imatinib Teva

Sådan skal tage Imatinib Teva

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Imatinib Teva er et lægemiddel, der indeholder et aktivt stof kaldet imatinib. Dette lægemiddel virker

ved at hæmme væksten af unormale celler ved de sygdomme, der er nævnt nedenfor. Disse omfatter

nogle former for kræft.

Imatinib Teva er en behandling til voksne og børn mod:

Kronisk myeloid leukæmi (CML).

Leukæmi er kræft i de hvide blodlegemer. Hvide

blodlegemer hjælper som regel kroppen med at bekæmpe infektioner. Kronisk myeloid leukæmi

er en type leukæmi, hvor nogle bestemte unormale hvide blodlegemer (der kaldes myeloide

celler) vokser ukontrolleret.

Philadelphia kromosom positiv akut lymfoblast leukæmi (Ph-positiv ALL).

Leukæmi er

kræft i de hvide blodlegemer. Hvide blodlegemer hjælper som regel kroppen med at bekæmpe

infektioner. Akut lymfoblast leukæmi er en form af leukæmi, hvor visse abnorme hvide

blodlegemer (kaldet lymfoblaster) vokser ukontrolleret. Imatinib Teva hæmmer væksten af

disse celler.

Imatinib Teva anvendes også til behandling af voksne med:

Myelodysplastiske/myeloproliferative sygdomme (MDS/MDP).

Disse er en gruppe af

sygdomme i blodet, hvor nogle blodlegemer begynder at vokse ukontrolleret. Imatinib Teva

hæmmer væksten af disse blodlegemer i en vis undergruppe af disse sygdomme.

Hypereosinofil syndrom (HES) og/eller kronisk eosinofil leukæmi (CEL).

Disse er

sygdomme i blodet, i hvilke visse blodlegemer (kaldet eosinofile celler) begynder at vokse

ukontrolleret. Imatinib Teva hæmmer væksten af disse celler i en vis undergruppe af disse

sygdomme.

Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP).

DFSP er en kræftform i vævet under huden, hvor

visse celler vokser ukontrolleret. Imatinib Teva hæmmer væksten af disse celler.

I resten af denne indlægsseddel, vil vi bruge forkortelserne, når vi omtaler disse sygdomme.

Hvis du har spørgsmål om, hvordan Imatinib Teva virker, eller hvorfor du har fået ordineret dette

lægemiddel, kontakt din læge.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Imatinib Teva

Imatinib Teva vil kun blive ordineret til dig af en læge med erfaring i behandlingen af kræft i blodet

eller kræftknuder.

Følg omhyggeligt din læges anvisninger, selvom de er forskellige fra den generelle information i

denne indlægsseddel.

Tag ikke Imatinib Teva:

hvis du er allergisk over for imatinib eller et af de øvrige indholdsstoffer Imatinib Teva (angivet

i punkt 6).

Hvis dette gælder for dig,

skal du fortælle din læge det, før du tager Imatinib Teva

Hvis du tror, du er allergisk, men ikke er sikker, skal du kontakte din læge for at få rådgivning.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du tager Imatinib Teva:

hvis du har eller har haft lever-, nyre- eller hjerteproblemer.

hvis du tager medicin indeholdende levothyroxin, fordi din skjoldbruskkirtel er blevet fjernet.

hvis du nogensinde har været eller måske er smittet med hepatitis B-virus. Dette skyldes, at

Imatinib Teva kan forårsage, at hepatitis B-infektionen bliver aktiv igen, hvilket undertiden kan

være dødeligt. Lægen vil omhyggeligt kontrollere dig for tegn på denne infektion, før

behandlingen påbegyndes.

hvis du får blå mærker, blødninger, feber, træthed og oplever forvirring, mens du tager Imatinib

Teva, skal du kontakte din læge. Dette kan være tegn på beskadigelse af dine blodkar, hvilket

kaldes trombotisk mikroangiopati (TMA).

Hvis noget af det ovenstående gælder for dig,

skal du fortælle din læge det, før du tager Imatinib

Teva

Du kan blive mere følsom overfor sollys, når du tager Imatinib Teva. Det er vigtigt at dække de

områder af huden, som udsættes for solen, og at bruge solcreme med høj solbeskyttelsesfaktor (SPF).

Disse forholdsregler gælder også for børn.

Du skal straks fortælle din læge,

hvis du meget hurtigt tager på i vægt,

mens du er i behandling

med Imatinib Teva.

Imatinib Teva kan forårsage, at din krop begynder at ophobe væske (svær

væskeretention).

Mens du tager Imatinib Teva, vil din læge regelmæssigt kontrollere, om lægemidlet virker. Du vil

også få taget blodprøver og blive vejet regelmæssigt.

Børn og unge

Imatinib Teva bruges også til behandling af børn med CML. Der er ingen erfaring med behandling af

CML hos børn under 2 år. Der er begrænset erfaring hos børn og Ph-positiv ALL og meget begrænset

erfaring med børn med MDS/MPD, DFSP og HEL/CEL.

Nogle børn og unge, der får Imatinib Teva, kan vokse langsommere end normalt. Lægen vil

kontrollere væksten ved regelmæssige besøg.

Brug af anden medicin sammen med Imatinib Teva

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept (såsom paracetamol), inklusive

naturlægemidler (såsom perikon). Nogle lægemidler kan påvirke virkningen af Imatinib Teva, når de

bruges samtidigt. De kan enten øge eller nedsætte virkningen af Imatinib Teva, hvilket kan resultere i

enten flere bivirkninger, eller de kan gøre Imatinib Teva mindre virksomt. Imatinib Teva kan gøre det

samme ved andre lægemidler.

Fortæl din læge hvis du tager medicin, der forebygger dannelsen af blodpropper.

Graviditet, amning og frugtbarhed

-

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive

gravid, skal du spørge din læge til råds, før du tager dette lægemiddel.

Imatinib Teva anbefales ikke under graviditeten, medmindre det er strengt nødvendigt, da det

kan skade din baby. Din læge vil fortælle dig om de mulige risici, der er forbundet med brug af

Imatinib Teva under graviditeten.

Under behandlingen anbefales det, at kvinder som kan blive gravide, anvender effektiv

beskyttelse mod graviditet.

Du må ikke amme, mens du er i behandling med Imatinib Teva.

Hvis du er bekymret for din frugtbarhed, mens du tager Imatinib Teva, skal du kontakte din

læge.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du kan blive svimmel eller søvnig eller få sløret syn, mens du tager dette lægemiddel. Hvis dette sker,

bør du ikke køre bil eller bruge værktøj og maskiner, før du føler dig godt tilpas igen.

3.

Sådan skal du tage Imatinib Teva

Din læge har udskrevet Imatinib Teva, fordi du lider af en alvorlig sygdom. Imatinib Teva kan hjælpe

dig med at bekæmpe denne tilstand.

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Det er vigtigt, at du

tager det så længe, lægen eller apotekspersonalet fortæller dig, at du skal. Er du i tvivl, så spørg lægen

eller apotekspersonalet.

Du må ikke stoppe med at tage Imatinib Teva, medmindre din læge fortæller dig det. Hvis du ikke er i

stand til at tage medicinen, som din læge har foreskrevet, eller hvis du føler, at du ikke længere

behøver den, skal du kontakte din læge med det samme.

Den sædvanlige dosis af Imatinib Teva er

Brug til voksne

Din læge vil fortælle dig, præcis hvor mange Imatinib Teva-kapsler, du skal tage.

Hvis du er i behandling for CML:

Afhængigt af din tilstand er den almindelige startdosis enten 400 mg eller 600 mg:

400 mg

som skal tages som én kapsel

én gang

daglig.

600 mg

som skal tages som én kapsel af 400 mg plus 2 kapsler af 100 mg

én gang

daglig.

Din læge kan beslutte at nedsætte eller øge dosis afhængig af, hvordan du responderer på

behandlingen. Hvis din daglige dosis er 800 mg (2 kapsler), skal du tage én kapsel om morgenen og

én kapsel om aftenen.

Hvis du behandles for Ph-positiv ALL:

Startdosis er 600 mg, som skal tages s

om 1kapsel á 400 mg og 2 kapsler á 100 mg

én gang

daglig.

Hvis du behandles for MDS/MPD:

Startdosis er 400 mg, som skal tages som 1 kapsel

én gang

daglig.

Hvis du behandles for HES/CEL:

Startdosis er 100 mg, som skal tages som 1 kapsel á 100 mg

én gang

daglig. Din læge kan

beslutte at øge dosis til 400 mg, som skal tages som 1 kapsel á 400 mg

én gang

daglig afhængig

af, hvordan du responderer på behandlingen.

Hvis du behandles for DSFP:

Dosis er 800 mg pr. dag (2 kapsler), som skal tages som 1 kapsel om morgenen og 1 kapsel om

aftenen.

Brug til børn og unge

Lægen vil fortælle dig, hvor mange Imatinib Teva-kapsler, du skal give dit barn. Antallet af Imatinib

Teva-kapsler afhænger af barnets tilstand, kropsvægt og højde. Den totale daglige dosis til børn og

teenagere må ikke overstige 800 mg med CML og 600 mg med Ph+ ALL. Behandlingen kan enten

gives til dit barn som én daglig dosis eller alternativt kan den daglige dosis deles og gives to gange

(halvdelen om morgenen og den anden halvdel om aftenen).

Hvornår og hvordan skal du tage Imatinib Teva

Tag Imatinib Teva sammen med et måltid.

Dette vil hjælpe med at beskytte dig mod

maveproblemer, når du tager Imatinib Teva.

Synk kapslerne hele med et stort glas vand.

Du må ikke åbne eller knuse kapslerne med

mindre du ikke er i stand til at synke (for eksempel hos børn).

Hvis du ikke er i stand til at synke kapslerne, kan du åbne dem og opløse pulveret i et glas

almindeligt vand eller æblejuice.

Hvis du er kvinde og er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du være forsigtig, når du

åbner kasplerne og håndterer indholdet for at undgå hud- og øjenkontakt eller indånding af

pulveret. Du skal vaske dine hænder straks efter, du har åbnet kapslerne.

Hvor længe skal du tage Imatinib Teva

Bliv ved med at tage Imatinib Teva hver dag, så længe som lægen har foreskrevet det.

Hvis du har taget for meget Imatinib Teva

Hvis du ved et uheld har indtaget for mange kapsler, skal du kontakte din læge

med det samme

Lægebehandling kan være nødvendig. Tag pakningen med dig.

Hvis du har glemt at tage Imatinib Teva

Hvis du glemmer at tage en dosis, så tag den, så snart du kommer i tanker om det. Men hvis det

næsten er tid til at tage den næste dosis, skal du springe den glemte dosis over.

Fortsæt derefter med den planlagte dosering.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De er

som regel lette til moderate.

Nogle bivirkninger kan være alvorlige. Kontakt din læge med det samme, hvis du oplever nogle

af de følgende bivirkninger:

Meget almindelige (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter) eller almindelige (kan

forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

Hurtig vægtøgning. Imatinib Teva kan føre til, at din krop kan begynde at ophobe væske (svære

ødemer).

Symptomer på infektioner såsom feber, kraftige kulderystelser, ondt i halsen eller sår i munden.

Imatinib Teva kan nedsætte antallet af hvide blodlegemer, så du lettere kan få infektioner.

Hvis du oplever uventede blødninger eller blå mærker (når du ikke er kommet til skade).

Ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter) til sjældne (kan forekomme

hos op til 1 ud af 1.000 patienter):

Brystsmerter, uregelmæssig hjerterytme (tegn på hjerteproblemer).

Hoste, åndedrætsbesvær eller smerter ved vejrtrækning (tegn på lungeproblemer).

Føle sig svimmel eller besvime (tegn på lavt blodtryk).

Have kvalme med tab af appetitten, mørk urin, gul hud eller øjne (tegn på leverproblemer).

Udslæt, rød hud med små blærer på læber, øjne, hud eller mund, afskallet hud, feber, hævede røde

eller lilla hudområder, kløe, brændende fornemmelse, pustuløst udslæt (tegn på hudproblemer).

Kraftige mavesmerter, blod i opkast, afføring eller urin, sortfarvet afføring (tegn på mave-tarm-

sygdomme).

Kraftigt nedsat urinmængde, følelse af tørst (tegn på nyreproblemer).

Have kvalme med diarré og opkastning, mavesmerter eller feber (tegn på tarmproblemer).

Kraftig hovedpine, svækkelse eller lammelser af lemmer eller ansigt, talebesvær, pludseligt

bevidsthedstab (tegn på problemer med nervesystemet såsom blødning eller hævelse i

kranie/hjerne).

Bleghed, føle sig træt og stakåndet og have mørk urin (tegn på lavt antal røde blodceller).

Øjensmerter eller svækkelse af dit syn, blødning i øjnene.

Smerte i hoften eller svært ved at gå.

Følelsesløse eller kolde tæer og fingre (tegn på Raynaud´s syndrom).

Pludselig hævelse og rødme af huden (tegn på en hudinfektion kaldet cellulitis).

Hørebesvær.

Muskelsvaghed, kramper og en unormal hjerterytme (tegn på ændringer i mængden af kalium i dit

blod).

Let ved at få blå mærker.

Mavesmerter med kvalme.

Muskelkramper med feber, rød-brun urin, smerter eller svaghed i dine muskler (tegn på

muskelproblemer).

Bækkensmerter, nogle gange med kvalme og opkastninger med uventet vaginalblødning, føle sig

svimmel eller besvime pga. nedsat blodtryk (tegn på problemer med dine æggestokke eller

livmoder).

Kvalme, åndenød, uregelmæssig hjerterytme (puls), uklar urin, træthed og/eller ubehag forbundet

med abnorme resultater af laboratorieprøver (f.eks. højt indhold af kalium, urinsyre og calcium i

blodet og lavt indhold af fosfor i blodet).

Blodpropper i små blodkar (trombotisk mikroangiopati).

Ikke kendt (kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

Kombination af omfattende svært udslæt, følelse af at være syg, feber, højt indhold af visse hvide

blodlegemer eller gul hud eller øjne (tegn på gulsot) med stakåndethed, brystsmerter/ubehag,

svært nedsat urinproduktion og tørst osv. (tegn på en behandlingsrelateret allergisk reaktion).

Kronisk nyresvigt.

Genopblussen (reaktivering) af hepatitis B-infektion, hvis du tidligere har haft hepatitis B

(leverbetændelse type B).

Kontakt din læge med det samme,

hvis du oplever en af ovenstående bivirkninger.

Andre bivirkninger kan omfatte:

Meget almindelige (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter):

Hovedpine eller følelse af træthed.

Kvalme opkastninger, diarré eller fordøjelsesbesvær.

Udslæt.

Muskelkramper eller led-, muskel- eller knoglesmerter mens du er i behandling med Imatinib

Teva, eller efter du er stoppet med at tage Imatinib Teva.

Hævelse, som fx af anklerne eller omkring øjnene.

Vægtøgning.

Fortæl din læge

, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

Appetitløshed, vægttab eller smagsforstyrrelser.

Føle sig svimmel eller svag.

Svært ved at sove (søvnløshed).

Flåd fra øjet med kløe, rødme og hævelse (betændelse af øjets bindehinde), øget tåreflåd eller

sløret syn.

Næseblod.

Smerte eller oppustning af maven, luft i maven, halsbrand eller forstoppelse.

Kløe.

Usædvanligt hårtab eller udtynding af håret.

Følelsesløshed i hænder eller fødder.

Sår i munden.

Hævede led og ledsmerter

Mundtørhed, tør hud eller tørre øjne.

Nedsat eller øget følsomhed i huden.

Hedeture, kulderystelser eller natlig svedtendens.

Fortæl din læge

, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Ikke kendt (kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

Rødmen og/eller hævelse af håndflader eller fodsåler, hvilket kan være ledsaget af en prikkende

følelse eller brændende smerte.

Smertefulde og/eller blæredannende hudlæsioner.

Langsommere vækst hos børn og unge.

Fortæl din læge

, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og blisterpakningen efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

Pakningen må ikke anvendes, hvis den er beskadiget, eller der er tegn på, at pakningen har været

åbnet.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Imatinib Teva indeholder:

Aktivt stof: imatinib (som mesilat).

Hver kapsel indeholder 400 mg imatinib (som mesilat).

Øvrige indholdsstoffer: mannitol, crospovidon, magnesiumstearat og kolloid vandfri silica.

Kapselskallen består af gelatine, titandioxid (E 171), gul jernoxid (E 172) og rød jernoxid (E

172). Prægeblækket består af shellac sort jernoxid (E 172) og propylenglycol.

Udseende og pakningsstørrelser

Imatinib Teva 400 mg hårde kapsler er ikke-tansperante orange kapsler præget i sort blæk med 7630

på kapselbunden og TEVA på kapseltoppen. Kapslen indeholder et hvidt til gulligt granuleret pulver.

Kapslerne er ca. 23 mm lange og 9 mm brede.

Imatinib Teva 400 mg hårde kapsler findes i pakninger med 30 eller 90 hårde kapsler i

blisterpakninger.

Imatinib Teva 400 mg hårde kapsler findes i pakninger med 30x1 eller 90x1 hårde kapsler i

perforerede enkeltdosisblisterpakninger.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederlandene

Fremstiller

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13

Debrecen H-4042

Ungarn

TEVA UK Ltd

Brampton Road

Hampden Park

Eastbourne, East Sussex

BN22 9AG

Storbritannien

Teva Czech Industries s.r.o.

Ostravska 29, c.p. 305, 74770

Opava-Komarov

Tjekkiet

TEVA PHARMA, S.L.U.

C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica

50016 Zaragoza

Spanien

Merckle GmbH

Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm

Tyskland

Teva Operations Poland Sp. z o.o.

ul. Mogilska 80, 31-546 Krakow

Polen

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem

Nederlandene

PLIVA Croatia Ltd.

Prilaz baruna Filipovica 25

10000 Zagreb

Kroatien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tél/Tel: +32 38207373

Lietuva

UAB Sicor Biotech

Tel: +370 52660203

България

Актавис ЕАД

Teл: +359 24899585

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG,

Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 38207373

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251007111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: +36 12886400

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44985511

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland

L-Irlanda

Tel: +353 51321740

Deutschland

A

Z

-Pharma GmbH

Tel: +49 73140205

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 8000228400

Eesti

UAB Sicor Biotech Eesti filiaal

Tel: +372 6610801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66775590

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 2118805000

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1970070

España

Teva Pharma, S.L.U.

Tél: +34 913873280

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 223459300

France

Teva Santé

Tél: +33 155917800

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda.

Tel: +351 214767550

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 13720000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L.

Tel: +40 212306524

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 (0)19630330

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 15890390

Ísland

ratiopharm Oy, Finnland

Sími: +358 201805900

Slovenská republika

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 257267911

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 028917981

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 201805900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε.

Ελλάδα

Τηλ: +30 2118805000

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42121100

Latvija

UAB Sicor Biotech filiāle Latvijā

Tel: +371 67323666

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44 1977628500

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Imatinib Teva 100 mg filmovertrukne tabletter

Imatinib Teva 400 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Imatinib Teva 100 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 100 mg imatinib (som mesilat).

Imatinib Teva 400 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 400 mg imatinib (som mesilat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet

Imatinib Teva 100 mg filmovertrukne tabletter

Mørk gul til brunlig-orange rund filmovertrukken tablet med delekærv på den ene side. Tabletten er

indgraveret med ”IT” på den ene side af delekærven og ”1” på den anden side af delekærven.

Diameteren af den filmovertrukne tablet er ca. 9 mm.

Tabletten kan deles i lige store doser.

Imatinib Teva 400 mg filmovertrukne tabletter

Mørk gul til brunlig-orange aflang filmovertrukken tablet med delekærv på den ene side. Tabletten er

indgraveret med ”IT” på den ene side af delekærven og ”4” på den anden side af delekærven.

Længden af den filmovertrukne tablet er ca. 20 mm og bredden er ca. 10 mm.

Tabletten kan deles i to lige store doser.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Imatinib Teva er indiceret til behandling af

Voksne og pædiatriske patienter med nydiagnosticeret Philadelphiakromosom (bcr-abl) positiv

(Ph+) kronisk myeloid leukæmi (CML), for hvilke knoglemarvstransplantation ikke anses for

førstevalgsbehandling.

Voksne og pædiatriske patienter med Ph+ CML i kronisk fase efter manglende effekt af alfa-

interferonbehandling, eller i accelereret fase eller blastkrise.

Voksne patienter og pædiatriske patienter med nydiagnosticeret Philadelphiakromosom positiv

akut lymfoblastær leukæmi (Ph+ ALL) integreret med kemoterapi.

Voksne patienter med Ph+ ALL med tilbagefald eller refraktær sygdom som monoterapi.

Voksne patienter med myelodysplastisk syndrom/myeloproliferative sygdomme (MDS/MPD)

som er forbundet med platelet-derived growth factor receptor-omlejring (PDGFR-omlejring).

Voksne patienter med refraktært hypereosiniphil syndrom (HES) og/eller kronisk eosinofil

leukæmi (CEL) med FIP1L1-PDGFRα-omlejring.

Imatinib Tevas effekt på resultatet af knoglemarvstransplantation er ikke blevet bestemt.

Imatinib Teva er indiceret til:

behandling af voksne patienter med inoperabel dermatofibrosarkom protuberans (DFSP) og

voksne patienter med residiverende og/eller metastaserende DFSP som ikke er tilgængelig for

kirurgi.

Imatinib Tevas effekt er hos voksne og børn baseret på generelle hæmatologiske og cytogene

responsrater og progressionsfri overlevelse ved CML, på hæmatologiske og cytogenetiske responsrater

ved Ph+ ALL, MDS/MPD, på hæmatologiske responsrater ved HES/CEL og på objektive responsrater

hos voksne med DFSP. Der er kun begrænset erfaring med Imatinib Teva hos patienter med

MDS/MPD forbundet med PDGFR-omlejring (se pkt 5.1). Med undtagelse af nyligt diagnosticerede

patienter med CML i kronisk fase, er der ikke gennemført kontrollerede undersøgelser, der har vist

klinisk bedring eller øget overlevelse ved disse sygdomme.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør initieres af en læge med erfaring i behandling af patienter med maligne

hæmatologiske lidelser og maligne sakromer som passende.

Imatinib Teva 100 mg filmovertrukne tabletter

Til doser på 400 mg og derover (se anbefalede doser nedenfor) er en 400 mg filmovertrukken tablet

tilgængelig.

Imatinib Teva 400 mg filmovertrukne tabletter

Ved andre doser end 400 mg og 800 mg (se anbefalede doser nedenfor) er en 100 mg filmovertrukken

tablet tilgængelig.

Dosering ved CML hos voksne patienter

Den anbefalede dosis af Imatinib Teva er 400 mg/dag til voksne patienter med CML i kronisk fase.

CLM i kronisk fase defineres ved, at alle følgende kriterier er opfyldt: blaster <15% i blod og

knoglemarv, perifere blodbasofiltal <20%, trombocyttal >100 x 10

Den anbefalede dosis af Imatinib Teva er 600 mg/dag til voksne patienter i accelereret fase.

Accelereret fase defineres som tilstedeværelse af én eller flere af følgende: blaster ≥15%, men <30% i

blod eller knoglemarv, blaster plus promyelocytter ≥30% i blod eller knoglemarv (hvilket giver <30%

blaster), perifere blodbasofiltal ≥20%, trombocyttal <100 x 10

/l uafhængigt af behandlingen.

Den anbefalede dosis af Imatinib Teva er 600 mg/dag til voksne patienter i blastkrise. Blastkrise

defineres som ≥ 30% blaster i blod eller knoglemarv eller ekstramedullær sygdom ud over

hepatosplenomegali.

Behandlingsvarighed: I kliniske undersøgelser fortsattes behandling med Imatinib indtil

sygdomsprogression. Effekt af seponering af behandling efter opnåelse af komplet cytogenetisk

respons er ikke undersøgt.

Dosisøgninger fra 400 mg til 600 mg eller 800 mg til patienter med CML i kronisk fase, eller fra

600 mg til maksimalt 800 mg (givet som 400 mg 2 gange daglig) til patienter i accelereret fase eller i

blastkrise kan, hvis der ikke opstår svære bivirkninger og svær ikke-leukæmirelateret neutropeni eller

trombocytopeni, overvejes i følgende tilfælde: Sygdomsprogression (til enhver tid), udeblivende

tilfredsstillende hæmatologisk respons efter mindst 3 måneders behandling, udeblivende opnåelse af

cytogenetisk respons efter 12 måneders behandling, samt hvis tidligere hæmatologisk og/eller

cytogenetisk respons ikke genopnås. Patienterne bør, på baggrund af risikoen for øget

bivirkningsincidens ved højere doser, monitoreres tæt efter dosistitrering.

Dosering ved CML hos pædiatriske patienter

Dosering til børn bør baseres på legemsoverfladeareal (mg/m

). Der anbefales en dosering på

340 mg/m

daglig til børn med CML i kronisk fase og i fremskredne faser (må ikke overskride en total

dosering på 800 mg). Behandlingen kan gives én gang daglig eller alternativt deles i to - én dosis om

morgenen og én om aftenen. De aktuelle dosisanbefalinger er baseret på et lille antal pædiatriske

patienter (se pkt. 5.1 og 5.2).

Der er ingen erfaringer med behandling af børn under 2 år.

Dosisøgning fra 340 mg/m

daglig til 570 mg/m

daglig (uden at overstige total dosis på 800 mg) kan

overvejes hos børn ved fravær af alvorlige bivirkninger og svær ikke-leukæmirelateret neutropeni eller

trombocytopeni ved følgende omstændigheder: sygdomsprogression (på ethvert tidspunkt); hvis der

ikke er opnået tilfredsstillende hæmatologisk respons efter mindst 3 måneders behandling; hvis der

ikke er opnået cytogenetisk respons efter 12 måneders behandling; eller ved tab af tidligere opnået

hæmatologisk og/eller cytogenetisk respons. Patienterne bør monitoreres tæt under dosiseskaleringen,

da der er mulighed for øget forekomst af bivirkninger ved højere doseringer.

Dosering ved Ph+ ALL hos voksne patienter

Den anbefalede dosis af Imatinib Teva er 600 mg/dag til voksne patienter med Ph+ ALL. Gennem alle

faser af omsorgen bør behandlingen overvåges af hæmatologiske eksperter, som er ansvarlige for

denne sygdom.

Behandlingsskema: Eksisterende data har vist, at Imatinib Teva er effektiv og sikker ved

administration af 600 mg/dag i kombination med kemoterapi i induktionsfasen, i konsoliderings- og

vedligeholdelsesfaser af kemoterapi (se pkt. 5.1) brugt i behandlingen af voksne patienter med

nydiagnosticeret Ph+ALL. Varigheden af behandling med Imatinib Teva kan variere med det valgte

behandlingsprogram, men generelt har længere eksponering for Imatinib Teva givet de bedste

resultater.

Imatinib Teva monoterapi med 600 mg/dag er sikker og effektiv hos voksne patienter med

recidiverende eller refraktiv Ph+ALL, og kan gives indtil der sker sygdomsprogression.

Dosering ved Ph+ALL hos børn

Dosis til børn skal være baseret på overfladeareal (mg/m

). Den anbefalede daglige dosis er 340

mg/m

til børn med Ph+ALL (den totale dosis må dog ikke overstige 600 mg).

Dosering ved MDS/MPD

Den anbefalede dosis af Imatinib Teva er 400 mg/dag til voksne patienter med MDS/MPD.

Behandlingsvarighed: I det eneste kliniske studie, der er udført indtil nu, fortsattes behandlingen med

Imatinib Teva indtil sygdomsprogression (se pkt. 5.1). På opgørelsestidspunktet var medianen for

behandlingstiden 47 måneder (24 dage – 60 måneder).

Dosering ved HES/CEL

Den anbefalede dosis af Imatinib Teva er 100 mg/dag til voksne patienter med HES/CEL.

Dosisøgning fra 100 mg til 400 mg kan overvejes, hvis der ikke er observeret bivirkninger, og respons

på behandlingen vurderes som værende utilstrækkeligt.

Behandling bør fortsættes, så længe patienten har gavn af det.

Dosering ved DFSP

Den anbefalede dosis af Imatinib Teva er 800 mg/dag til voksne patienter med DSFP.

Dosisjustering i forbindelse med bivirkninger

Ikke-hæmatologiske bivirkninger

Hvis der opstår alvorlige ikke-hæmatologiske bivirkninger ved behandling med Imatinib Teva, skal

behandlingen seponeres, indtil bivirkningerne er ophørt. Alt efter bivirkningernes sværhedsgrad kan

behandlingen derefter genoptages.

Hvis der opstår stigninger i bilirubin >3 x IULN (institutional upper limit of normal) eller i

levertransaminaser >5 x IULN, skal Imatinib Teva seponeres indtil bilirubinniveauerne er faldet til

<1,5 x IULN og transaminaseniveauer til <2,5 x IULN. Behandling med Imatinib Teva kan da

genoptages ved reduceret daglig dosis. Hos voksne bør dosis reduceres fra 400 mg til 300 mg eller fra

600 mg til 400 mg, eller fra 800 mg til 600 mg, og hos børn fra 340 til 260 mg/m

/dag.

Hæmatologiske bivirkninger

I tilfælde af svær neutropeni og trombocytopeni anbefales dosisreduktion eller seponering af

behandlingen, som angivet i nedenstående tabel:

Dosisjusteringer på grund af neutropeni og trombocytopeni:

HES/CEL (start dosering 100

ANC <1,0 x 10

og/eller

trombocytter <50 x 10

Seponer Imatinib Teva

indtil ANC ≥1,5 x 10

/l og

trombocytter ≥

5 x 10

Genoptag Imatin

b Teva-

behandlingen ved den

tidligere dosis (dvs. før

svære bivirkninger).

CML i kronisk fase, MDS/MPD

(startdosis 400 mg)

HES/CEL

(ved 400 mg dosis)

ANC <1,0 x 10

og/eller

trombocytter <50 x 10

Seponer Imatinib Teva

indtil ANC ≥1,5 x 10

/l og

trombocytter ≥75 x 10

Genoptag Imatinib Teva-

behandlingen ved den

tidligere dosis (dvs. før

svære bivirkninger).

I tilfælde af recidiverende

ANC <1,0 x 10

/l og/eller

trombocytter <50 x 10

gentag trin 1 og genoptag

behandling med Imatinib

Teva i en reduceret dosis på

300 mg.

Børn med CML i kronisk fase

(ved en dosis på 340 mg/m

ANC < 1,0 x 10

og/eller

trombocytter < 50 x 10

Seponer Imatinib Teva

indtil ANC ≥ 1,5 x 10

/l og

trombocytter ≥75 x 10

Genoptag Imatinib Teva-

behandlingen ved den

tidligere dosis (dvs. før

svære bivirkninger).

I tilfælde af recidiverende

ANC <1,0 x 10

/l og/eller

trombocytter <50 x 10

gentag trin 1 og genoptag

behandling med Imatinib

Teva i en reduceret dosis på

260 mg/m

CML i accelereret fase og

blastkrise og Ph+ALL

(startdosis 600 mg)

ANC < 0,5 x 10

og/eller

trombocytter < 10 x 10

Undersøg om cytopeni er

relateret til leukæmi (marv-

aspirat eller biopsi).

Hvis cytopeni ikke er

leukæmirelateret, reducér

Imatinib Teva-dosis til 400

Hvis cytopeni vedvarer i 2

uger, reducér dosis

yderligere til 300 mg.

Hvis cytopeni vedvarer i 4

uger og stadig ikke er

leukæmirelateret, seponér

Imatinib Teva-behandling

indtil ANC ≥ 1,0 x 10

/l og

trombocytter ≥ 20 x 10

/l og

genoptag herefter

behandlingen med 300 mg.

Børn med CML i accelereret

fase og blastkrise (startdosis 340

mg/m

ANC < 0,5 x 10

og/eller

trombocytter < 10 x 10

Undersøg om cytopeni er

relateret til leukæmi (marv-

spirat eller biopsi).

Hvis cytopeni ikke er

leukæmirelateret, reducér

Imatinib Teva-dosis til 260

mg/m

Hvis cytopeni vedvarer i 2

uger, reducér dosis

yderligere til 200 mg/m

Hvis cytopeni vedvarer i 4

uger og stadig ikke er

leukæmirelateret, seponér

Imatinib Teva-behandlingen

indtil ANC ≥ 1,0 x 10

l og

trombocytter ≥ 20 x 10

l og

genoptag behandling med

200 mg/m

DFSP

(ved 800 mg dosis)

ANC <1,0 x 10

og/eller

trombocytter <50 x 10

Stop Imatinib Teva indtil

ANC ≥1,5 x 10

/l og

trombocytter ≥75 x 10

Genoptag behandling med

Imatinib Teva 600 mg.

I tilfælde af tilbagevenden

af ANC <1,0 x 10

/l og/eller

trombocytter <50 x 10

gentages trin 1 og Imatinib

Teva reintroduceres med

nedsat dosering på 400 mg.

ANC = fuldstændigt antal neutrofilocytter

opstået efter mindst 1 måneds behandling

Specielle populationer

Anvendelse til børn

Der er ingen erfaring med behandling af børn under 2 år med CML og ved behandling af børn under

1 år med Ph+ALL (se pkt. 5.1). Der er meget begrænset erfaring hos børn med MDS/MPD, DFSP og

HES/CEL.

Imatinibs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år med MDS/MPD, DFSP og HES/CEL er ikke

klarlagt i kliniske studier. De foreliggende publicerede data er opsummeret i pkt. 5.1, men der kan

ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Leverinsufficiens

Imatinib metaboliseres primært i leveren. Patienter med mild, moderat eller svær nedsat leverfunktion

bør gives den mindste anbefalede dosis på 400 mg daglig. Dosis kan reduceres ved intolerance (se pkt.

4.4, 4.8 og 5.2).

Klassificering af nedsat leverfunktion:

Nedsat leverfunktion

Liver function tests

Mild

Total bilirubin: = 1,5 ULN

AST: >ULN (kan være normal or < ULN hvis

total bilirubin er > ULN)

Moderat

Total bilirubin: > 1,5-3,0 ULN

AST: alt

Svær

Total bilirubin: > 3-10 ULN

AST: alt

ULN = laboratoriets øvre normalgrænse

AST = aspartat aminotransferase

Nyreinsufficiens

Patienter med nedsat nyrefunktion eller i dialyse bør gives den mindste anbefalede dosis på 400 mg

dagligt som startdosis. Forsigtighed anbefales dog hos disse patienter. Dosis kan reduceres, hvis den

ikke tolereres. Hvis dosis tolereres, kan den øges ved manglede effekt

(se pkt. 4.4 og 5.2).

Ældre

Imatinibs farmakokinetik er ikke specifikt undersøgt hos ældre. Der er ikke set signifikante

aldersrelaterede farmakokinetiske forskelle hos voksne patienter i kliniske afprøvninger, hvor mere

end 20% patienter af de inkluderede patienter var over 65 år. Specifik dosisjustering er ikke nødvendig

til ældre.

Administration

Den ordinerede dosis bør administreres oralt sammen med et måltid og et stort glas vand for at

minimere risikoen for gastrointestinale irritationer. Doser på 400 mg og 600 mg bør administreres

1 gang daglig, mens daglige doser på 800 mg bør administreres som 400 mg 2 gange daglig, én dosis

om morgenen og én dosis om aftenen.

Patienter, der ikke er i stand til at synke de filmovertrukne tabletter, kan dispergere tabletterne i et glas

med almindeligt vand eller æblejuice. Det nødvendige antal tabletter skal placeres i en drik af

passende volumen (ca. 50 ml til en 100 mg tablet og 200 ml til en 400 mg tablet) og omrøres med en

ske. Suspensionen skal administreres straks efter fuldstændig opløsning af tabletten/tabletterne.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Når imatinib administreres sammen med andre lægemidler, er der risiko for lægemiddelinteraktioner.

Der bør udvises forsigtighed, når imatinib tages sammen med proteasehæmmere, azol-antimykotika,

bestemte makrolider (se pkt. 4.5), CYP3A4 substrater med et snævert terapeutisk vindue (f.eks.

ciclosporin, pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin,

bortezomib, docetaxel, quinidin) eller warfarin og andre coumarin-derivater (se pkt. 4.5).

Samtidig anvendelse af imatinib og lægemidler, der inducerer CYP3A4 (f.eks. dexamethason,

phenytoin, carbamazepin, rifampicin, phenobarbital eller

Hypericum perforatum

, også kendt som

prikbladet perikum) kan signifikant reducere følsomheden over for imatinib, og dermed potientielt øge

risikoen for terapeutisk svigt. Samtidig anvendelse af stærke CYP3A4 induktorer og imatinib bør

derfor undgås (se pkt. 4.5).

Hypotyroidisme

Kliniske tilfælde af hypotyroidisme er rapporteret hos patienter, der har fået foretaget tyroidektomi, og

som er i levothyroxin-erstatningsterapi samtidig med imatinib -behandling (se pkt. 4.5). Thyroid-

stimulerende hormon (TSH)-niveauer bør følges nøje hos sådanne patienter.

Hepatotoksicitet

imatinib metaboliseres primært i leveren, og kun 13% udskilles via nyrerne. Hos patienter med nedsat

leverfunktion (let, moderat eller svær) bør perifere blodtal og leverenzymer monitoreres omhyggeligt

(se pkt. 4.2, 4.8 og 5.2). Det bør bemærkes, at GIST-patienter kan have levermetastaser, hvilket kan

medføre leverinsufficiens.

Tilfælde af leverskade, inklusive leversvigt og levernekrose er blevet observeret med imatinib. Når

imatinib kombineres med højdosis kemoterapi, ses en øget forekomst af alvorlige leverreaktioner.

Nøje monitoring af leverfunktionen skal udføres i tilfælde, hvor imatinib kombineres med

kemoterapiregimer, som også vides at være forbundet med leverdysfunktion (se pkt. 4.5 og 4.8).

Væskeretention

Hos ca. 2,5% af nyligt diagnosticerede CML-patienter i behandling med imatinib er der rapporteret

tilfælde af svær væskeretention (pleuraeksudat, ødem, pulmonært ødem,ascites, perifert ødem). Det

anbefales derfor stærkt, at patienterne vejes jævnligt. Uventede, hurtige vægtstigninger bør undersøges

nøje, og om nødvendigt bør understøttende terapi indledes, og relevante indgreb foretages. Der er i

kliniske undersøgelser set øget incidens af disse hændelser hos ældre og hos patienter med

hjertesygdom i anamnesen. Der bør derfor udvises forsigtighed hos patienter med kardiel dysfunktion.

Patienter med hjertesygdom

Patienter med hjertesygdom, risikofaktorer for hjerteinsufficiens eller nyreinsufficiens i anamnesen

skal monitoreres omhyggeligt, og alle patienter, som har symptomer forenelige med hjerte- eller

nyreinsufficiens, bør undersøges og behandles.

Hos patienter med hypereosinofilt syndrom (HES) med skjult infiltration af HES celler i myokardiet,

har der været isolerede tilfælde af carcinogent chok/dysfunktion af venstre ventrikel forbundet med

HES celledegranulering ved initiering af imatinibterapi. Tilstanden blev rapporteret som værende

reversibel ved indgift af systemiske steroider, understøttelse af kredsløbet og midlertidigt stop af

imatinib. Da der er rapporteret tilfælde af hjertebivirkninger med imatinib, bør der foretages en nøje

benefit/risk-vurdering hos HES/CEL-populationen før påbegyndelse af behandling.

Myelodysplastiske/myeloproliferative sygdomme med PDGFR-omlejring kan være forbundet med

høje eosinofiltal. Undersøgelse hos en kardiolog, optagelse af ekkokardiogram og bestemmelse af

serumtroponin bør derfor overvejes hos patienter med

MDS/MPD, som har høje eosinofiltal, før der

gives imatinib. Hvis en af disse undersøgelser viser abnormalitet, bør det overvejes at kombinere

imatinib med profylaktisk brug af systemisk steroid (1-2 mg/kg) i en til to uger ved behandlingsstart.

Gastrointestinal blødning

I undersøgelsen med patienter med inoperabel og/eller metastaserende GIST rapporteredes både

gastrointestinale og intra-tumorale blødninger (se pkt. 4.8). Der er, baseret på tilgængelige data, ikke

identificeret disponerende faktorer (for eksempel tumorstørrelse, tumorplacering,

koagulationsforstyrrelser), der kan placere GIST-patienter i en højere risikogruppe for nogen af

blødningstyperne. Da øget vaskularisering og blødningstendens er en del af det kliniske billede ved

GIST, bør der hos alle patienter anvendes standardtiltag og -procedurer for monitorering og

behandling af blødning.

Derudover er der efter markedsføring rapporteret

gastric antral vascular ecstasia

(GAVE), en sjælden

form for gastrointestinal blødning, hos patienter med CML, ALL og andre sygdomme (se pkt. 4.8).

Om nødvendigt kan det overvejes at ophøre med Imatinib Teva-behandling.

Tumorlysesyndrom

På grund af den mulige forekomst af tumorlysesyndrom (TLS) anbefales korrektion af klinisk

signifikant dehydrering og behandling af forhøjede urinsyreniveauer før påbegyndelse af behandling

med imatinib (se pkt. 4.8).

Reaktivering af hepatitis B

Reaktivering af hepatitis B er forekommet hos kroniske bærere af hepatitis B-virus (HBV), efter at

patienten har fået en BCR-ABL-tyrosinkinasehæmmer. I nogle tilfælde har dette medført akut

leversvigt eller fulminant hepatitis, førende til levertransplantation eller død.

Patienten bør testes for HBV-infektion før initiering af behandling med Imatinib Teva. En specialist i

leversygdomme og i behandling af hepatitis B skal konsulteres, før behandling initieres hos patienter

med positiv hepatitis B-serologi (herunder patienter med aktiv sygdom), og hvis patienten testes HBV-

positiv under behandlingen. Bærere af HBV, hvor behandling med Imatinib Teva er nødvendig, skal

overvåges tæt for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion i hele behandlingsperioden og i flere

måneder efter behandlingsophør (se pkt. 4.8).

Fototoksicitet

Eksponering for direkte sollys bør undgås eller minimeres på grund af risikoen for fototoksicitet, der

er forbundet med behandling med imatinib. Patienter bør instrueres i at tage forholdsregler såsom at

bære beskyttende tøj eller bruge solcreme med en høj solbeskyttelsesfaktor (SPF).

Trombotisk mikroangiopati

BCR-ABL-tyrosinkinasehæmmere (TKI’er) er blevet associeret med trombotisk mikroangiopati

(TMA), herunder enkeltstående rapporter for Imatinib Teva (se pkt. 4.8). Hvis laboratorie- eller

kliniske fund associeret med TMA forekommer hos en patient, som er i behandling med Imatinib

Teva, skal behandlingen seponeres og der skal foretages en grundig undersøgelse for TMA, inklusiv

ADAMTS13-aktivitet og anti-ADAMTS13-antistofbestemmelse. Hvis niveauet af ADAMTS13-

antistoffer er forøget samtidig med lav ADAMTS13-aktivitet, må behandlingen med Imatinib Teva

ikke genoptages.

Laboratorieundersøgelser

Fuldstændige blodtællinger skal foretages jævnligt under behandling med imatinib. Behandling af

CML-patienter med imatinib har været associeret med neutropeni eller trombocytopeni. Disse

cytopenier opstår imidlertid sandsynligvis relateret til det sygdomsstadie, der behandles, og er

hyppigere hos patienter med CML i accelereret fase eller blastkrise end hos patienter med CML i

kronisk fase. Behandling med imatinib kan seponeres eller dosis kan reduceres, som anbefalet i pkt.

4.2.

Leverfunktionen (transaminaser, bilirubin og alkalisk fosfatase) bør monitoreres jævnligt hos patienter

i imatinib-behandling.

Plasmaeksponeringen synes at være højere hos patienter med nedsat nyrefunktion end hos patienter

med normal nyrefunktion, formentlig på grund af forhøjede plasmaniveauer af alpha-acid glucoprotein

(AGP), et imatinib-bindende protein, hos disse patienter. Der bør anvendes mindste startdosis til

patienter med nedsat nyrefunktion. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af patienter med svært

nedsat nyrefunktion. Startdoseringen af imatinib kan reduceres, hvis den ikke tolereres (se pkt. 4.2 og

5.2).

Langtidsbehandling med imatinib kan være forbundet med en klinisk signifikant nedsættelse af

nyrefunktionen. Nyrefunktionen bør derfor vurderes før behandlingsstart med imatinib og monitoreres

omhyggeligt under behandlingen med særligt fokus på patienter, der har risikofaktorer for nedsat

nyrefunktion. Hvis nedsat nyrefunktion observeres, skal passende håndtering og behandling i

overensstemmelse med standard behandlingsguidelines iværksættes.

Pædiatrisk population

Der har været

case

-rapporter med væksthæmning hos børn og præ-teenagere, der fik imatinib. I et

observationsstudie i den pædiatriske population med CML blev der rapporteret et statistisk signifikant

fald (men med usikker klinisk relevans) i resultaterne for standardafvigelse af medianhøjde efter 12 og

24 måneders behandling i to små undergrupper, uanset pubertetsstatus og køn. Hos børn, der er i

behandling med imatinib, anbefales tæt monitorering af væksten (se pkt. 4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Aktive stoffer der kan

øge

plasmakoncentrationen af imatinib

Stoffer der hæmmer cytochrom P450 isoenzym CYP3A4-aktivitet (f.eks. proteasehæmmere som f.eks.

indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, teleprevir, nelfinavir, boceprevir; azol-

antimykotika inklusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; bestemte makrolider som

f.eks. erythromycin, clarithromycin og telithromycin) kan nedsætte metabolismen og øge

koncentrationen af imatinib. Der sås signifikant øgning i følsomhed for imatinib (gennemsnitlig C

og AUC for imatinib steg med henholdsvis 26% og 40%) hos raske frivillige ved samtidig

administration af enkeltdosis ketoconazol (en CYP3A4-hæmmer). Forsigtighed bør udvises, når

imatinib administreres sammen med hæmmere af CYP3A4-familien.

Aktive stoffer der kan

reducere

plasmakoncentrationen af imatinib

Stoffer, der inducerer CYP3A4-aktivitet (f.eks. dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampicin,

phenobarbital, fosphenytoin, primidon eller perikon (

Hypericum perforatum

), kan signifikant reducere

følsomheden for imatinib og dermed potentielt øge risikoen for terapeutisk svigt. Præbehandling med

gentagne doser af rifampicin 600 mg efterfulgt af enkeltdosis imatinib 400 mg resulterede i fald i C

og AUC

(0-∞)

på mindst 54% og 74% af værdierne uden rifampicinbehandling. Lignende resultater blev

observeret hos patienter med maligne gliomer behandlet med imatinib samtidig med indtagelse af

enzyminducerende antiepileptiske lægemidler (EIAEDs) som carbamazepin, oxcarbazepin og

phenytoin. Plasma AUC for imatinib blev reduceret med 73% sammenlignet med patienter som ikke

blev behandlet med EIAEDs. Samtidig anvendelse af rifampicin eller andre stærke CYP3A4-

induktorer og imatinib bør undgås.

Aktive stoffer hvis plasmakoncentration kan ændres af imatinib

Imatinib øger gennemsnitligt C

og AUC af simvastatin (et CYP3A4-substrat) henholdsvis 2 og

3,5 gange, hvilket indikerer, at imatinib hæmmer CYP3A4. Forsigtighed tilrådes derfor, når imatinib

administreres sammen med CYP3A4-substrater med snævert terapeutisk interval (f.eks. ciclosporin,

pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib,

docetaxel og quinidin). Imatinib kan øge plasmakoncentrationen af andre CYP3A4-metaboliserede

lægemidler (for eksempel triazol-benzodiazepiner, dihydropyridin-calciumantagonister, visse HMG-

CoA reduktasehæmmere, såsom statiner osv.).

På grund af kendt øget risiko for blødning i forbindelse med brug af imitanib (f.eks. hæmoragi) bør

patienter med behov for antikoagulantia have heparin med lav molekylevægt eller standardheparin i

stedet for coumarinderivater som warfarin.

In vitro

hæmmer imatinib cytochrom P450 isoenzym CYP2D6-aktivitet ved koncentrationer svarende

til dem, der påvirker CYP3A4-aktivitet. 400 mg imatinib to gange daglig havde en inhibitorisk effekt

på CYP2D6-medieret metoprololmetabolisme, som gav en stigning af C

og AUC for metoprolol på

cirka 23% (90%CI [1,16-1,30]). Dosisjustering ser ikke ud til at være nødvendigt, når imatinib

administreres samtidig med CYP2D6-substrater. Forsigtighed tilrådes dog ved CYP2D6-substrater

med et snævert terapeutisk vindue som f.eks. metoprolol. Hos patienter, der behandles med

metoprolol, bør klinisk monitorering overvejes.

In vitro

hæmmer imatinib O-glucuronidationen af paracetamol med en Ki-værdi på 58,5 mikromol/l.

Denne hæmning er ikke observeret

in vivo

efter administrationen af 400 mg imatinib og

1 g paracetamol. Højere doser af imatinib og paracetamol er ikke blevet undersøgt.

Der rådes derfor til forsigtighed, når høje doser imatinib og paracetamol anvendes samtidig.

Plasmaeksponeringen af levothyroxin kan muligvis mindskes, når imatinib gives samtidig til

thyreoidektomerede patienter (se pkt. 4.4). Det anbefales derfor at udvise forsigtighed. Mekanismen

for den observerede interaktion er dog endnu ukendt.

Der er klinisk erfaring med administration af imatinib sammen med kemoterapi til patienter med

Ph+ ALL, men specifikke interaktionsstudier mellem imatinib og kemoterapiregimer er ikke

tilstrækkeligt karakteriseret. Bivirkninger af imitanib f.eks. hepatotoksicitet, myelosuppression eller

andre kan øges. Det er rapporteret, at samtidig brug med L-asparaginase kan være associeret med øget

hepatotoksicitet (se pkt. 4.8). Brug af imatinib i denne kombination kræver derfor særlig forsigtighed.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anbefales at anvende sikker kontraception under behandlingen.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af imatinib til gravide kvinder. Der har efter markedsføring

været rapporter om spontane aborter og medfødte abnormaliteter hos spædbørn født af kvinder, som

har taget imatinib. Dyreforsøg har dog påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle

risiko for fostret er ukendt. Imatinib bør ikke anvendes under graviditeten, medmindre det er klart

nødvendigt. Hvis imatinib anvendes under graviditet, skal patienten informeres om den potentielle

risiko for fostret.

Amning

Der er begrænset information om fordelingen af imatinib i modermælk. Studier i to ammende kvinder

viste, at både imatinib og dets aktive metabolit kan blive udskilt i modermælk. Mælk/plasma ratio

undersøgt i en enkelt patient blev bestemt til at være 0,5 for imatinib og 0,9 for metabolitten, hvilket

tyder på en større fordeling af metabolitten i modermælken. Den totale koncentration af imatinib og

metabolitten og spædbørns maksimale daglige indtagelse af mælk taget i betragtning, er det forventet,

at den totale eksponering er lav (~10% af den terapeutiske dosis). Da effekten af lavdosiseksponering

af imatinib hos spædbarnet er ukendt, bør kvinder, der tager imatinib, ikke amme.

Fertilitet

I prækliniske studier var fertiliteten hos han- og hunrotter ikke påvirket (se pkt. 5.3). Der er ikke

udført studier med patienter, der fik imatinib, og dets virkning på fertilitet og gametogenese. Patienter,

der bekymrer sig om deres fertilitet under imatinib-behandling, bør konsultere deres læge.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Patienter skal advares om, at de kan opleve bivirkninger som svimmelhed, sløret syn eller døsighed

under behandling med imatinib. Forsigtighed anbefales derfor, når der føres motorkøretøj og betjenes

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Patienter med fremskredne stadier af maligne lidelser kan frembyde en kompleks blanding af

sygdomsbilleder, der kan gøre det svært at vurdere årsagen til bivirkninger på grund af prævalens og

stor mangeartethed af symptomer relateret til den underliggende sygdom, sygdommens progression og

samtidig administration af adskillige lægemidler.

I kliniske undersøgelser i CML blev der hos 2% af nydiagnosticerede patienter, hos 2,4% af

patienterne i sen kronisk fase efter svigtende interferonbehandling, hos 4% af patienterne i accelereret

fase efter svigtende interferonbehandling og hos 5% af patienterne i blastkrise efter svigtende

interferonbehandling observeret seponering af undersøgelsesmedicinen på grund af

lægemiddelrelaterede bivirkninger. Hos 4% af GIST-patienterne blev undersøgelsesmedicinen

seponeret på grund af lægemiddelrelaterede bivirkninger.

Bivirkningsmønstret var, med 2 undtagelser, det sammme ved alle indikationer. Der sås hyppigere

myelosuppression hos CML-patienter end hos GIST-patienter, hvilket sandsynligvis skyldes

primærsygdommen. I undersøgelsen med patienter med inoperabel og/eller metastaserende GIST,

oplevede 7 (5%) af patienterne CTC grad 3–4: gastrointestinale blødninger (3 patienter), intra-

tumorale blødninger (3 patienter) eller begge dele (1 patient). De gastrointestinale tumorer kan have

været blødningskilden ved den gastrointestinale blødning (se pkt. 4.4). Gastrointestinal og tumoral

blødning kan være alvorlig og i visse tilfælde fatal. De mest almindelige rapporterede (

10%)

lægemiddelrelaterede bivirkninger var i begge patientgrupper: let kvalme, opkastning, diarré,

abdominalsmerter, træthed, myalgi og muskelkramper samt udslæt. Overfladiske ødemer var et

hyppigt fund i alle undersøgelser og blev primært beskrevet som værende periorbitale eller ødemer i

nedre ekstremiteter. Disse ødemer var dog sjældent svære og kunne behandles med diuretika, andre

understøttende tiltag eller ved at reducere dosis af imatinib.

Når imatinib blev kombineret med højdosis kemoterapi hos Ph+ ALL patienter, sås forbigående

levertoksicitet i form af forhøjet transaminase og hyperbilirubinæmi. Den begrænsede

bivirkningsdatabase taget i betragtning er de rapporterede bivirkninger i overensstemmelse med den

kendte bivirkningsprofil for voksne patienter med Ph+ALL. Bivirkningsdatabasen for børn med

Ph+ALL er meget begrænset, med der er ikke identificeret nye bivirkninger.

Diverse bivirkninger, som for eksempel pleuraeksudat, ascites, lungeødem og hurtig vægtstigning med

eller uden overfladiske ødemer, kan kollektivt betegnes som ”væskeretention”. Disse tilfælde blev

sædvanligvis behandlet ved midlertidigt at tilbageholde behandling med imatinib, og behandle med

diuretika og andre relevante, understøttende tiltag. I nogle tilfælde kan disse tilstande dog være

alvorlige eller livstruende, og flere patienter med blastkrise døde med en kompleks anamnese af

pleuraeksudat, kongestivt hjerteinsufficiens og nyresvigt. Der var ingen særlige sikkerhedsmæssige

fund i kliniske undersøgelser med børn.

Bivirkninger

Bivirkninger rapporteret med mere end et isoleret tilfælde er listet nedenfor efter organklasse og

frekvens. Frekvenskategorier er defineret ved brug af følgende konvention: Meget almindelig (≥1/10),

almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000),

meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter frekvens med de hyppigste først

Bivirkninger og deres frekvens er angivet i Tabel 1.

Tabel 1

Opsummering af bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig

Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumoni

, sinuitis,

cellulitis, infektioner i øvre luftveje, influenza, urinvejsinfektion,

gastroenteritis, sepsis

Sjælden

Svampeinfektion

Ikke kendt

Reaktivering af hepatitis B

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Sjælden

Tumorlysesyndrom

Ikke kendt

Tumorblødning/tumornekrose*

Immunsystemet

Ikke kendt:

Anafylaktisk shock*

Blod og lymfesystem

Meget almindelig

Neutropeni, trombocytopeni, anæmi

Almindelig

Pancytopeni, febril neutropeni

Ikke almindelig

Trombocytæmi, lymfopeni, knoglemarvsdepression, eosinofili,

lymfadenopati

Sjælden

Hæmolytisk anæmi, trombotisk mikroangiopati

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Anoreksi

Ikke almindelig

Hypokaliæmi, øget appetit, hypofosfatæmi, nedsat appetit, dehydrering,

gigt, hyperurikæmi, hyperkalcæmi, hyperglykæmi, hyponatriæmi

Sjælden

Hyperkaliæmi, hypomagnesiæmi

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Insomni

Ikke almindelig

Depression, nedsat libido, angst

Sjælden

Konfusion

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Almindelig

Svimmelhed, paræstesi, smagsforstyrrelser, hypoæstesi

Ikke almindelig

Migræne, døsighed, synkope, perifer neuropati, hukommelsessvigt, iskias,

restless leg syndrome, tremor, hjerneblødning

Sjælden

Øget interkranielt tryk, kramper, synsnervebetændelse

Ikke kendt:

Cerebralt ødem*

Øjne

Almindelig

Øjenlågsødem, øget tåreflåd, konjunktivalblødning, konjunktivitis,

øjentørhed, sløret syn

Ikke almindelig

Øjenirritation, øjensmerter, orbitalt ødem, sclerablødning, retinablødning,

blepharitis, makulært ødem

Sjælden

Katarakt, glaukom, papilødem

Ikke kendt:

Glaslegemeblødning*

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Vertigo, tinnitus, tab af hørelse

Hjerte

Ikke almindelig

Palpitationer, takykardi, hjerteinsufficiens

, lungeødem

Sjælden

Arytmi, atrieflimren, hjertestop, myokardieinfarkt, angina pectoris,

perikardiel effusion

Ikke kendt:

Perikardit*, hjertetamponade*

Vaskulære sygdomme

4

Almindelig

Flushing

, blødning

Ikke almindelig

Hypertension, hæmatom, subduralt hæmatom, kuldefornemmelser i

ekstremiteter, hypotension, Raynaud’s syndrom

Ikke kendt:

Trombose/emboli*

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø, næseblod, hoste

Ikke almindelig

Pleuraekssudat

, faryngolaryngeale smerter, pharyngitis

Sjælden

Pleuralgi, pulmonær fibrose, pulmonær hypertension, pulmonær blødning

Ikke kendt:

Akut respirationssvigt

*, interstitiel lungesygdom*

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Kvalme, diarré, opkast, dyspepsi, abdominalsmerter

Almindelig

Flatulens, abdominal udspilling, gastrooesophageal refluks, obstipation,

mundtørhed, gastritis

Ikke almindelig

Stomatitis, mundulcera, gastrointestinalblødning

, sure opstød, melæna,

betændelse i spiserøret, ascites, mavesår, hæmatemese, cheilitis, dysfagi,

pankreatitis

Sjælden

Colitis, ileus, inflammatorisk tarmsygdom

Ikke kendt:

Ileus/intestinal obstruktion

, gastrointestinal perforation*, diverticulitis*,

gastric antral vascular ectasia

(GAVE)*

Lever og galdeveje

Almindelig

Forhøjede leverenzymer

Ikke almindelig

Hyperbilirubinæmi, hepatitis, gulsot

Sjælden

Leversvigt

, levernekrose

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Periorbitalt ødem, dermatitis/eksem/udslæt

Almindelig

Pruritus, ansigtsødem, tør hud, erythem, alopeci, natlig svedtendens,

lysoverfølsomhedsreaktion

Ikke almindelig

Pustuløst udslæt, kontusion, øget svedtendens, urticaria, ecchymose, let til

knubs og mærker, hypotrichosis, hypopigmentering af huden, dermatitis

exfoliativa, onychoclasi, folliculitis, petechier, psoriasis, purpura,

hyperpigmentering af huden, bulløst udslæt

Sjælden

Akut febril neutrofil dermatose (Sweets syndrom), misfarvning af negle,

angioødem, vesikulært udslæt, erythema multiforme, leukocytoklastisk

vasculitis, Stevens-Johnson syndrom, akut generaliseret eksantematøs

pustulose (AGEP)

Ikke kendt:

Palmoplantar erytrodysæstesi syndrom*, lichenoid keratosis*, lichen

planus*, toksisk epidermal nekrolyse*, medikamentelt udslæt med

eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)*, pseudoporfyri

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig

Muskelspasmer og kramper, muskuloskeletale smerter herunder myalgi

artralgi, knoglesmerter

Almindelig

Hævelse af led

Ikke almindelig

Stivhed i led og muskler

Sjælden

Musklesvaghed, arthritis, rabdomyolyse/myopati

Ikke kendt:

Avaskulær nekrose/hoftenekrose*, væksthæmning hos børn*

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Nyresmerter, hæmaturi, akut nyresvigt, øget vandladningsfrekvens

Ikke kendt:

Kronisk nyresvigt

Det reproductive system og mammae

Ikke almindelig

Gynækomasti, erektil dysfunktion, menoragi, uregelmæssig menstruation,

seksuel dysfunktion, smerter i brystvorterne, brystforstørrelse, skrotalt

ødem

Sjælden

Hæmoragisk corpus luteum/ hæmoragisk ovariecyste

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Væskeretention og ødem, træthed

Almindelig

Svaghed, pyreksi, anasarka, kuldegysninger og kulderystelser

Ikke almindelig

Brystsmerter, utilpashed

Undersøgelser

Meget almindelig

Vægtstigning

Almindelig

Vægttab

Ikke almindelig

Forhøjet serumkreatinin, forhøjet serumkreatinkinase og forhøjet

serumlaktatdehydrogenase, forhøjet alkalisk fosfatase

Sjælden

Forhøjet serumamylase

Denne type bivirkninger er hovedsageligt blevet rapporteret efter markedsføring af imatinib.

Det inkluderer spontane kasuistikker såvel som alvorlige bivirkninger fra igangværende studier,

expanded access

programmer, klinisk farmakologiske studier og eksplorative studier med ikke

godkendte indikationer. Eftersom disse bivirkninger er rapporteret fra en population af ukendt

størrelse, er det ikke altid muligt at bestemme frekvensen pålideligt eller at fastlægge en kausal

sammenhæng med eksponering for imatinib.

Pneumoni blev oftest observeret hos patienter med transformeret CML og hos patienter med

GIST.

Hovedpine var hyppigst hos GIST-patienter.

På patientårsbasis blev kardielle hændelser, herunder hjerteinsufficiens, observeret oftere

patienter med transformeret CML end hos patienter med kronisk CML.

Flushing

var almindeligst host patienter med GIST, og blødning (hæmatom og blødning) var

almindeligst hos patienter med GIST og med transformeret CML (CML-AP og CML-BC).

Pleural effusion blev observeret oftere hos patienter med GIST og hos patienter med

transformeret CML (CML-AP og CML-BC) end hos patienter med kronisk CML.

Abdominalsmerter og gastrointestinalblødning blev oftest observeret hos patienter med GIST.

Der er rapporteret tilfælde af letalt leversvigt og levernekrose.

Muskuloskeletale smerter under behandling med imatinib eller efter seponering er blevet

observeret efter markedsføring.

Muskuloskeletale smerter og relaterede hændelser blev observeret oftere hos patienter med

CML end hos patienter med GIST.

Der er blevet rapporteret dødelige tilfælde hos patienter med fremskreden sygdom, alvorlige

infektioner, alvorlig neutropeni og andre alvorlige, samtidige tilstande.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Reaktivering af hepatitis B er beskrevet i forbindelse med behandling med

BCR-ABL-tyrosinkinasehæmmere. I nogle tilfælde har dette medført akut leversvigt eller fulminant

hepatitis, førende til levertransplantation eller død (se pkt. 4.4).

Afvigelser i laboratorieværdier

Hæmatologi

Cytopeni hos CML-patienter, særligt neutropeni og trombocytopeni, har været gennemgående fund i

alle undersøgelser med tegn på større hyppighed ved doser ≥ 750 mg (fase I undersøgelse). Incidensen

af cytopeni hang imidlertid også tydeligt sammen med sygdomsstadiet, idet hyppighed af 3. eller 4.

grads neutropeni (ANC <1,0 x 10

/l) og trombocytopeni (trombocyttal <50 x 10

/l) var 4–6 gange

højere ved blastkrise og accelereret fase (59–64% og 44–63% for henholdsvis neutropeni og

trombopeni) end ved sammenligning med nydiagnosticerede patienter med kronisk fase CML

(16,7% neutropeni og 8,9% trombocytopeni). Der sås 4. grads neutropeni (ANC <0,5 x 10

/l) og

trombopeni (trombocyttal <10 x 10

/l) hos henholdsvis 3,6% og < 1% af patienterne med

nydiagnosticeret CML i kronisk fase. Den gennemsnitlige varighed af neutropeni- og

trombocytopeniepisoderne varierede sædvanligvis fra henholdsvis 2–3 uger og 3–4 uger. Disse

episoder kan sædvanligvis behandles med enten dosisreduktion eller seponering af imatinib, men kan i

sjældne tilfælde medføre permanent seponering af behandlingen. De hyppigst observerede alvorlige

bivirkninger hos børn med CML var grad 3 eller 4 cytopenier med neutropeni, trombocytopeni og

anæmi. Disse opstår almindeligvis indenfor de første måneders behandling.

I undersøgelsen med patienter med inoperabel og/eller metastaserende GIST rapporteredes anæmi

grad 3 og 4 hos henholdsvis 5,4% og 0,7% af patienterne, hvilket kan hænge sammen med

gastrointestinal eller intra-tumoral blødning, i hvert fald hos enkelte af patienterne. Grad 3 og 4

neutropeni sås hos henholdsvis 7,5% og 2,7% af patienterne og grad 3 trombocytopeni hos 0,7% af

patienterne. Ingen patienter udviklede grad 4 trombocytopeni. Fald i leukocytter (WBC) og

neutrofiltal sås primært i løbet af de første 6 uger af behandlingen, herefter sås relativ stabilisering af

værdierne.

Biokemi

Svære stigninger i transaminaser (<5%) eller bilirubin (<1%) blev observeret hos CML-patienterne og

blev sædvanligvis behandlet med dosisreduktion eller seponering (den gennemsnitlige varighed af

disse episoder var ca. 1 uge). Færre end 1% af CML-patienterne fik seponeret behandlingen

permanent på grund af abnormaliteter i levertal. Der blev hos GIST patienter (studie B2222)

observeret stigning i grad 3 eller 4 ALT (alaninaminotransferase) hos 6,8% og stigning i grad 3 eller

4 AST (aspartat aminotransferase) hos 4,8%. Stigning af bilirubin var under 3%.

Der har været tilfælde af cytolytisk og cholestatisk hepatitis samt leversvigt, i nogle tilfælde var

udfaldet letalt, inkluderende én patient, der fik højdosis paracetamol.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er begrænset erfaring med doser højere end den anbefalede terapeutiske dosis. Enkelte tilfælde af

overdosering med imatinib er blevet spontant rapporteret i literaturen. I tilfælde af overdosis bør

patienten observeres og passende symptomatisk behandling institueres. Generelt var de rapporterede

udfald i disse sager ”forbedret” eller ”blevet rask”. Tilfælde, der er blevet rapporteret i forskellige

dosisintervaller, er følgende:

Voksen population

1200 mg til 1600 mg (varighed varierer mellem 1 og 10 dage): Kvalme, opkastning, diarré, rødme,

erytem, ødem, hævelse, træthed, muskelkramper, trombocytopeni, pancytopeni, abdominalsmerter,

hovedpine, nedsat appetit.

1800 mg til 3200 mg (så høj som 3200 mg daglig i 6 dage): Svaghed, myalgi, øget

kreatininfosfokinase, øget bilirubin, gastrointestinale smerter.

6400 mg (enkeltdosis): Der er beskrevet et tilfælde i litteraturen om en patient, der fik kvalme,

opkastning, abdominalsmerter, feber, hævelse af ansigt, nedsat neutrofiltal, stigning i transaminaser.

8 g til 10 g (enkeltdosis): Opkastning og gastrointestinale smerter er blevet rapporteret.

Pædiatrisk population

En 3-årig dreng, der fik en enkelt dosis på 400 mg, oplevede opkastning, diarré og appetitløshed, og en

anden 3-årig dreng, der fik en enkelt dosis på 980 mg, oplevede nedsat antal hvide blodlegemer og

diarré.

I tilfælde af overdosering bør patienten observeres, og der bør gives relevant understøttende

behandling.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Protein-kinasehæmmer, ATC-kode: L01XE01

Virkningsmekanisme

Imatinib er et lille molekyle. Det er en potent protein-tyrosinkinasehæmmer, der hæmmer aktiviteten

af Bcr-Abl-tyrosinkinase (TK) såvel som adskillige TK-receptorer: Kit, receptoren for

stamcellefaktoren (SCF) kodet for af c-kit proto-onkogenet, discoidin-domænereceptorerne (DDR1 og

DDR2), receptoren for den kolonistimulerende faktor (CSF-1R) og receptorerne for trombocytafledte

vækstfaktorer alfa og beta (PDGFR-alfa og PDGFR-beta). Imatinib kan også hæmme cellulære

signaler medieret ved aktivering af disse receptorkinaser.

Farmakodynamisk virkning

Imatinib er en protein-tyrosinkinasehæmmer, som potent hæmmer Bcr-Abl tyrosinkinasen

in vitro

in

vivo

og på cellulært niveau. Stoffet hæmmer selektivt proliferationen og inducerer apoptosis i

Bcr-Abl-positive cellelinier såvel som i friske leukæmiceller fra Philadelphia-kromosompositiv (Ph

CML og hos patienter med akut lymfoblastisk leukæmi (ALL).

I dyremodeller, hvor der anvendes Bcr-Abl-positive tumorceller, har stoffet som enkeltstof

in vivo

antitumoraktivitet.

Imatinib hæmmer også receptortyrosinkinaserne for trombocytafledte vækstfaktorer (PDGF), PDGF-

R, og hæmmer PDGF-medierede cellulære signaler. Vedvarende aktivering af PDGF receptoren eller

Abl protein tyrosinkinase, der opstår på grund af en fusion med andre proteiner eller konstitutiv

produktion af PDGF er blevet impliceret i patogenesen af MDS/MPD, HES/CEL og DFSP. Imatinib

hæmmer signalleringen og vækst af celler, der drives af dysreguleret PDGFR og Abl kinaseaktivitet.

Kliniske undersøgelser vedrørende kronisk myeloid leukæmi

Imatinibs effekt er baseret på generelle hæmatologiske og cytogene responsrater og progressionsfri

overlevelse. Der er ingen kontrollerede undersøgelser, undtagen hos nyligt diagnosticerede kronisk

fase CML-patienter,der har vist klinisk bedring såsom forbedring af sygdomsrelaterede symptomer

eller øget overlevelse.

Der er udført 3 store, internationale, åbne, ikke-kontrollerede fase II undersøgelser med patienter med

Philadelphia-kromosompositiv (Ph+) CML i fremskreden blastkrise eller accelereret fase, andre Ph+-

leukæmier eller med CML i kronisk fase men tidligere behandlet med alfa-interferonbehandling (IFN)

uden effekt. Der er gennemført en større, åben, international, randomiseret, fase III

multicenterundersøgelse med patienter med nydiagnosticeret Ph+ CML. Derudover har børn været

behandlet i 2 fase I-studier og et fase II studie.

I alle kliniske undersøgelser var 38-40% af patienterne ≥60 år, og 10-12% af patienterne var ≥70 år.

Kronisk fase, nydiagnosticeret

Denne fase III undersøgelse hos voksne patienter sammenlignede enkeltstof-behandling med imatinib

med behandling med en kombination af interferon-alfa (IFN) og cytarabin (Ara-C). Patienter, der ikke

viste respons (manglende fuldstændig hæmatologisk respons (CHR) efter 6 måneder, øget leukocyttal,

intet større cytogenetisk respons (MCyR) efter 24 måneder), tab af respons (tab af CHR eller MCyR)

eller svær intolerance over for behandling, fik lov at krydse over til den anden behandlingsarm. I

imatinib-armen blev patienterne behandlet med 400 mg daglig. I IFN-armen blev patienterne

behandlet med en måldosis IFN på 5 MIE/m2/dag subkutant i kombination med subkutant Ara-C

20 mg/m

/dag i 10 dage/måned.

I alt randomiseredes 1.106 patienter, 553 til hver arm. Baselinekarakteristika var velafbalancerede

mellem de to arme. Gennemsnitsalderen var 51 år (range 18–70 år), med 21,9% patienter ≥60 år. 59%

var mænd, 41% kvinder; 89,9% var af kaukatisk afstamning og 4,7% af negroid afstamning.

Medianvarigheden af førstevalgsbehandling var henholdsvis 82 og 8 måneder i imatinib- og INF-

armene syv år efter, at den sidste patient var rekrutteret. Medianvarigheden af andenvalgsbehandling

med imatinib var 64 måneder. Overordnet var den gennemsnitlige daglige dosis 406 ± 76 mg hos

patienter som fik imatinib som førstevalg. Undersøgelsens primære effektmål er progressionsfri

overlevelse. Progression blev defineret som enhver af følgende hændelser: progression til accelereret

fase eller blastkrise, død, tab af CHR eller MCyR, eller patienter der ikke opnår CHR eller øget

leukocyttal på trods af relevant terapeutisk behandling. Større cytogenetisk respons, hæmatologisk

respons, molekulær respons (evaluering af minimal tilbageværende sygdom), tid til accelereret fase

eller blastkrise samt overlevelse er de sekundære hovedeffektmål. Responsdata fremgår af Tabel 2.

Tabel 2

Respons i undersøgelsen vedrørende nydiagnosticeret CML (84 måneders data)

(Bedste respons)

Imatinib

n=553

n=553

Hæmatologisk respons

CHR rate n (%)

[95% CI]

534 (96,6%)*

[96,7%, 97,9%]

313 (56,6%)*

[52,4%, 60,8%]

Cytogenetisk respons

Major respons n (%)

[95% CI]

Komplet CyR n (%)

Delvis CyR n (%)

490 (88,6%)*

[85,7%, 91,1%]

456 (82,5%)*

34 (6,1%)

129 (23,3%)*

[19,9%, 27,1%]

64 (11,6%)*

65 (11,8%)

Molekulær respons**

Major respons ved 12 måneder (%)

Major respons ved 24 måneder (%)

Major respons ved 84 måneder (%)

153/305=50,2%

73/104=70,2%

102/116=87,9%

8/83=9,6%

3/12=25%

3/4=75%

* p<0,001, Fischers exact test

** Procentvise molekylære respons er baseret på tilgængelige prøver.

Hæmatologiske responskriterier

(alle

r

es

p

on

s skal bekræftes efter

4 uger)

:

Leukocytter <10 x 10

/l, trombocytter <450 x 10

/l, myelocytter+metamyelocytter <5% i blod,

ingen blaster og promyelocytter i blod, basofile <20%, ingen ekstramedullær påvirkning

Cytogenetiske responskriterier

:

fuldstændig (0% Ph+ metafaser), delvis (1–35%), mindre (36–

65%) eller minimal (66–95%). Et større respons (0–35%) omfatter både fuldstændig og delvis

respons.

Molekylær major responskriterier

:

I det perifere blod reduktion på

≥3 logariter i antallet af

Bcr-Abl-transkriptioner (målt ved real-time kvantitativ reverse transkriptase PCR assay) over for en

standardiseret

baseline

Frekvensen for fuldstændig hæmatologisk respons, cytogenetisk respons og fuldstændig cytogenetisk

respons for førstevalgsbehandling blev estimeret ved brug af Kaplan-Meier-metoden, hvor patienter,

der ikke responderede, blev sorteret fra ved datoen for sidste undersøgelse. Ved brug af denne metode

øgedes den estimerede kumulative responsfrekvens for førstevalgsbehandling med imatinib fra

12 måneders behandling til 84 måneders behandling som følgende: hhv. CHR fra 96,4% til 98,4% og

CCyR fra 69,5% til 87,2%.

Ved 7-års opfølgning var der 93 (16,8%) progressionshændelser i imatinib-armen: 37 (6,7%)

omhandlede progression til accelereret fase/blastkrise, 31 (5,6%) tab af MCyR, 15 (2,7%) tab af CHR

eller stigning i leukocytter, og 10 (1,8%) dødsfald ikke relateret til CML. Til sammenligning var der

165 (29,8%) hændelser i IFN+Ara-C-armen, af hvilke 130 opstod under førstevalgsbehandling med

IFN+Ara-C.

Den estimerede frekvens af patienter fri for progressions til fremskreden fase eller blastkrise efter

84 måneder var signifikant højere i imatinib-armen end i IFN-armen (92,5% vs. 85,1%, p<0,001). Den

årlige frekvens for progression til fremskreden fase eller blastkrise aftog, jo længere behandlingen stod

på, og var mindre end 1% årlig i fjerde og femte år. Den estimerede progressionsfri overlevelse efter

84 måneder var 81,2% i imatinib-armen og 60,6% i kontrolarmen (p<0,001). Årlige frekvenser af

enhver type progression blev reduceret over tid med imatinib.

I alt døde 71 (12,8%) og 85 (15,4%) patienter i henholdsvis imatinib- og IFN+Ara-C-grupperne. Ved

84 måneder var den estimerede samlede overlevelse 86,4% (83, 90) vs. 83,3% (80, 87) i henholdsvis

de randomiserede imatinib- og IFN+Ara-C-grupper (p=0,073, log-rank test). Dette tid-til-hændelse

effektmål er stærkt påvirket af det høje antal skift fra IFN+Ara-C-armen til imatinib-armen. Effekten

af imatinib-behandling på overlevelse i kronisk fase, nyligt diagnostiseret CML er blevet yderligere

undersøgt i en retrospektiv analyse af ovenstående rapporterede imatinib-data med primærdata fra et

andet fase III-studie hvor IFN+Ara-C (n=325) blev anvendt i et identisk behandlingsregime. I denne

retrospektive analyse af total overlevelse blev imatinibs overlegenhed vist i forhold til IFN+Ara-C

(p<0,001); inden for 42 måneder var 47 (8,5%) imatinib-patienter og 63 (19,4%) IFN+Ara-C-patienter

døde.

Graden af cytogenisk respons og molekylært respons havde en klar effekt på langtidsudfaldet for

patienter i imatinib-behandling. Hvor estimeret 96% (93%) af patienterne med CCyR (PCyR) ved

12 måneder var fri for progression til accelereret fase/blastkrise ved 84 måneder, var kun 81% af

patienterne uden CCyR ved 12 måneder fri for progression til fremskreden CML ved 84 måneder

(p<0,001 samlet, p=0,25 mellem CCyR og PCyR). For patienter med reduktion i Bcr-Abl transkripter

på mindst 3 logaritmer ved 12 måneder, var sandsynligheden for at forblive fri for progression til

accelereret fase/blastkrise 99% efter 84 måneder. Lignende resultater fandtes baseret på analysen efter

18 måneder.

I dette studie var dosisoptrapning tilladt fra 400 mg daglig til 600 mg daglig og derefter fra 600 mg

daglig til 800 mg daglig. Efter 42 måneders opfølgning fik 11 patienter bekræftet tab (inden for 4

uger) af cytogenetiske respons (inden for 4 uger). Af disse 11 patienter, blev 4 patienter optrappet til

800 mg daglig, hvoraf 2 af dem genopnåede cytogenetisk respons (1 delvist og 1 fuldstændigt, og den

sidst nævnte opnåede også et molekulær respons), mens kun 1 af de 7 patienter, som ikke fik større

dosis genopnåede et fuldstændigt cytogenetisk respons. Procentdelen af nogle bivirkninger var højere

hos de 40 patienter, hvor dosis blev øget til 800 mg daglig sammenlignet med patientpopulationen

inden dosisstigning (n=551). De mere hyppige bivirkninger var gastrointestinalblødning,

konjunktivitis og stigning i transaminase eller bilirubin. Andre bivirkninger blev indberettet med

lavere eller den samme hyppighed.

Kronisk fase; manglende effekt med Interferon

532 voksne patienter blev behandlet med en startdosis på 400 mg. Patienterne blev fordelt i

3 hovedkategorier: Manglende hæmatologisk effekt (29%), manglende cytogenetisk effekt (35%) eller

interferonintolerans (36%). Patienterne havde i gennemsnit tidligere modtaget 14 måneders IFN-

behandling med doser ≥2 x 10

IE/uge og var alle i sen kronisk fase med en gennemsnitlig tid siden

diagnose på 32 måneder. Undersøgelsens primære effektvariable var graden af det cytogenetiske

hovedrespons (fuldstændigt plus partielt respons, 0–35% Ph+-metafaser i knoglemarven).

I denne undersøgelse opnåede 65% af patienterne et cytogenetisk hovedrespons, som var fuldstændigt

hos 53% (bekræftet 43%) af patienterne (Tabel 3). Fuldstændigt hæmatologisk respons opnåedes hos

95% af patienterne.

Accelereret fase

Der inkluderedes 235 voksne patienter med accelereret sygdomsfase. De første 77 patienter startede

med en dosis på 400 mg, protokollen blev efterfølgende ændret og tillod højere doser, hvorefter de

resterende 158 patienter startede med en dosis på 600 mg.

Den primære effektvariable var graden af hæmatologisk hovedrespons, rapporteret enten som

fuldstændigt hæmatologisk respons, intet tegn på leukæmi (dvs. clearance af blaster fra knoglemarv og

blod, men uden fuldstændig restitution i perifert blod som ved fuldstændigt respons) eller remission til

CML i kronisk fase. Der opnåedes konfirmeret hæmatologisk respons hos 71,5% af patienterne

(Tabel 3). Væsentligt er det, at 27,7% af patienterne også opnåede et cytogenetisk hovedrespons,

hvilket var fuldstændigt hos 20,4% (bekræftet 16%) af patienterne. For patienter behandlet med

600 mg, var de nuværende estimater for median progressionsfri overlevelse og overlevelse i det hele

taget henholdsvis 22,9 og 42,5 måneder.

Myeloid blastkrise

Der inkluderedes 260 patienter med myeloid blastkrise. 95 (37%) havde tidligere modtaget kemoterapi

til behandling af enten accelereret fase eller blastkrise (”tidligere behandlede patienter”), hvorimod

165 (63%) ikke havde (”ubehandlede patienter”). De første 37 patienter startede med 400 mg,

protokollen blev efterfølgende ændret og tillod højere doser, hvorefter de resterende 223 patienter

startede med 600 mg.

Den primære effektvariable var graden af hæmatologisk hovedrespons, rapporteret enten som

fuldstændigt hæmatologisk respons, intet tegn på leukæmi, eller remission til CML i kronisk fase, med

anvendelse af samme kriterier som i undersøgelsen med patienter i accelereret fase. I denne

undersøgelse opnåede 31% af patienterne et hæmatologisk respons (36% af de tidligere ”ubehandlede

patienter” og 22% af de ”tidligere behandlede patienter”). Hovedresponsniveauet var også større hos

patienter behandlet med 600 mg (33%) sammenlignet med patienter behandlet med 400 mg (16%,

p=0,0220). Den aktuelle estimerede gennemsnitlige overlevelse hos tidligere ”ubehandlede” og

”behandlede patienter” var henholdsvis 7,7 og 4,7 måneder.

Lymfoid blastkrise

Der inkluderedes et begrænset antal patienter i fase I undersøgelser (n=10). Incidensen af

hæmatologisk respons var 70% med en varighed på 2

3 måneder.

Tabel 3 Respons hos voksne CML-patienter

Undersøgelse 0110

37 måneders data

Kronisk fase,

IFN-svigt

(n=532)

Undersøgelse 0109

40,5 måneders data

Accelereret fase

(n=235)

Undersøgelse 0102

38 måneders data

Myeloid blastkrise

(n=260)

% patienter (CI

Hæmatologisk respons

Fuldstændigt hæmatologisk

respons (CHR)

Intet tegn på leukæmi

(NEL)

Remission til kronisk

fasehronic phase

95% (92,3–96,3)

Ikke relevant

Ikke relevant

71% (65,3–77,2)

31% (25,2–36,8)

Cytogenetisk hovedrespons

Fuldstændigt

(Bekræftet

) [95% CI]

Delvist

65% (61,2–69,5)

(43%) [38,6–47,2]

28% (22,0–33,9)

(16%) [11,3–21,0]

15% (11,2–20,4)

(2%) [0,6–4,4]

1

Hæmatologiske responskriterier

(hvert respons skal bekræftes

4 uger)

:

CHR: Undersøgelse 0110 [leukocytter <10 x 10

/l, trombocytter <450 x 10

myelocyt+metamyelocyt <5% i blodet, ingen blaster eller promyelocytter i blodet,

basophiler <20%, ingen ekstramedullær involvering] og i undersøgelse 0102 og 0109

[ANC

1,5 x 10

/l, trombocytter

100 x 10

/l, ingen blaster i blodet, BM-blaster <5% og

ingen ekstramedullær sygdom]

NEL Samme kriterier som for CHR, men ANC

1 x 10

/l og trombocytter

20 x 10

/l (kun

0102 og 0109)

RTC <15% blaster i BM and PB, <30% blaster+promyelocytter i BM and PB, < 20% basophiler i

PB, ingen ekstramedullær sygdom andet end milt og lever (kun 0102 og 0109).

BM = Knoglemarv, PB = Perifert blod

2

Cytogenetiske responskriterier

:

Et hovedrespons kombinerer både fuldstændig og partiel respons: Fuldstændig (0% Ph+

metafaser), delvis (1–35%)

Fuldstændigt cytogenetisk respons bekræftet ved endnu en cytogenetisk knoglemarvsundersøgelse

udført mindst 1 måned efter den initiale knoglemarvsundersøgelse

Pædiatriske patienter

Ialt 26 pædiatriske patienter i alderen <18 år med enten CML i kronisk fase (n=11) eller CML i

blastkrise eller Ph+ akut leukæmi (n=15) blev inkluderet i en fase I undersøgelse med dosis-

eskalering. Det var en population af patienter, der i udtalt grad tidligere havde modtaget anden

behandling, eftersom 46% tidligere havde modtaget BMT og 73% tidligere havde modtaget multi-stof

kemoterapi. Patienterne blev behandlet med imatinib-doser på 260 mg/m

/dag (n=5), 340 mg/m

/dag

(n=9), 440 mg/m

/dag (n=7) og 570 mg/m

/dag (n=5). Af 9 patienter med kronisk fase CML og

tilgængelige cytogenetiske data opnåede henholdsvis 4 (44%) og 3 (33%) fuldstændigt og delvist

cytogenetisk respons, med en McyR-rate på 77%.

I alt 51 børn med nydiagnosticeret og ubehandlet CML i kronisk fase blev inkluderet i en åben,

multicenter, enkeltarm fase II undersøgelse. Hvis der ikke var dosisbegrænsende toksicitet, blev

patienterne behandlet med 340 mg/m

/dag imatinib uden afbrydelse. Imatinib-behandling inducerer et

hurtigt respons hos nydiagnosticerede pædiatriske CML-patienter med en CHR hos 78% efter 8 ugers

behandling. Den høje rate af CHR er ledsaget af udvikling af komplet cytogenetisk respons (CCyR)

hos 65%, hvilket er sammenligneligt med resultater observeret hos voksne. Derudover sås partielt

cytogetisk respons (PCyR) hos 16%, dermed MCyR hos 81%. Hovedparten af patienterne, som

opnåede CCyR, udviklede dette mellem 3. og 10. måned med en mediantid til respons på 5,6 måneder

baseret på et Kaplan-Meier estimat.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med imatinib i alle undergrupper af den pædiatriske population med Philadelphiakromosom

(bcr-abl translokation)-positiv kronisk myeloid leukæmi (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk

anvendelse).

Kliniske studier ved Ph+ ALL

Nydiagnostiseret Ph+ ALL

I et kontrolleret studie (ADE10) hvor imatinib blev sammenlignet med kemoterapi-induktion hos 55

nydiagnostiserede patienter i alderen 55 år og derover, gav imatinib brugt som monoterapi anledning

til en signifikant højere ratio af hæmalogisk respons end kemopterapi (96,3%

vs.

50%, p=0,0001). Da

imatinib blev givet som ”salvage therapy” til patienter, som ikke responderede eller som responderede

dårligt på kemoterapi, opnåedes komplet hæmatologisk respons hos 9 (81,8%) ud af 11 patienter.

Denne kliniske effekt var efter 2 ugers behandling forbundet med en højere reduktion i bcr-abl

transkriptionen hos de imatinibbehandlede patienter end i kemoterapiarmen (p=0,02). Alle patienter

blev efter induktion behandlet med imatinib og standard kemoterapi (se Tabel 3), og bcr-abl

transkriptionerne var identiske i de to arme efter 8 ugers behandling. Som det var forventet på basis af

studiedesignet, sås ingen forskel i varighed af remission, sygdomsfri overlevelse eller generel

overlevelse, skønt patienter med komplet molekylær respons og forblivende i minimal residual

sygdom havde større udbytte af behandlingen i form af både varighed af remission (p=0,01) og

sygdomsfri overlevelse (p=0,02).

Resultaterne, som blev opnået i en population af 211 nydiagnosticerede Ph+ ALL patienter i fire ikke

kontrollerede studier (AAU02, ADE04, AJP01 og AUS01), er i overensstemmelse med resultaterne

beskrevet ovenfor. Imatinib givet i kombination med kemoterapi-induktion (se Tabel 3) resulterede i

en komplet hæmatologisk responsrate på 93% (147 ud af 158 evaluerbare patienter), og i en væsentlig

cytogenetisk responsrate på 90% (19 ud af 21 evaluerbare patienter). Den samlede molekylære

responsrate var 48% (49 ud af 102 evaluerbare patienter). Sygdomsfri overlevelse (disease-free

survival DFS) og overordnede overlevelse (overall survival OS) var konstant mere end 1 år og var

superior til historiske kontroller (DFS p<0,001; OS p<0,0001) i to studier (AJp01 og AUS01).

Tabel 4 Kemoterapiregime anvendt i kombination med imatinib

Studie ADE10

Præfase

DEX 10 mg/m

oral, dag 1-5; CP 200 mg/m

i.v., dag 3, 4, 5; MTX 12 mg intrathecal, dag

Remissionsinduktion

DEX 10 mg/m

oral, dag 6-7, 13-16; VCR 1

mg i.v., dag 7, 14; IDA 8 mg/m

i.v. (0,5

time), dag 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m

i.v.(1

time) dag 1; Ara-C 60 mg/m

i.v., dag 22-25,

29-32

Konsoliderende behandling I, III, V

MTX 500 mg/m

i.v. (24 timer), dag 1, 15; 6-

MP 25 mg/m

oral, dag 1-20

Konsoliderende behandling II, IV

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 time), dag 1-5; VM26

60 mg/m

i.v. (1 time), dag 1-5

Studie AAU02

Induktionsbehandling (

de novo

Ph+ ALL)

Daunorubicin 30 mg/m

i.v., dag 1-3, 15-16;

VCR 2 mg total dose i.v., dag 1, 8, 15, 22; CP

750 mg/m

i.v., dag 1, 8; prednison 60 mg/m

oral, dag 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m

oral, dag 1-

28; MTX 15 mg intrathecal, dag 1, 8, 15, 22;

Ara-C 40 mg intrathecal, dag 1, 8, 15, 22;

methylprednisolon 40 mg intrathecal, dag 1,

8, 15, 22

Konsoliderende behandling (

de novo

ALL)

Ara-C 1.000 mg/m

/12 timer i.v.(3 timer), dag

1-4; mitoxantron 10 mg/m

i.v. dag 3-5; MTX

15 mg intrathecal, dag 1; methylprednisolon

40 mg intrathecal, dag 1

Studie ADE04

Præfase

DEX 10 mg/m

oral, dag 1-5; CP 200 mg/m

i.v., dag 3-5; MTX 15 mg intrathecal, dag 1

Induktionsbehandling I

DEX 10 mg/m

oral, dag 1-5; VCR 2 mg i.v.,

dag 6, 13, 20; daunorubicin 45 mg/m

i.v., dag

6-7, 13-14

Induktionsbehandling II

CP 1 g/m

i.v. (1 time), dag 26, 46; Ara-C 75

mg/m

i.v. (1 time), dag 28-31, 35-38, 42-45;

6-MP 60 mg/m

oral, dag 26-46

Konsoliderende behandling

DEX 10 mg/m

oral, dag 1-5; vindesin 3

mg/m

i.v., dag 1; MTX 1,5 g/m

i.v. (24

timer), dag 1; etoposid 250 mg/m

i.v. (1 time)

dag 4-5; Ara-C 2x 2 g/m

i.v. (3 timer, q 12

timer), dag 5

Studie AJP01

Induktionsbehandling

CP 1,2 g/m

i.v. (3 timer), dag 1; daunorubicin

60 mg/m

i.v. (1 time), dag 1-3; vinkistin 1,3

mg/m

i.v., dag 1, 8, 15, 21; prednisolon 60

mg/m

/dag oral

Konsoliderende behandling

Supplerende kemoterapi omgange: høj-dosis

kemoterapi med MTX 1 g/m

i.v. (24 timer),

dag 1, og Ara-C 2 g/m

i.v. (q 12 timer), dag

2-3, i 4 cyklus

Vedligeholdelse

VCR 1,3 g/m

i.v., dag 1; prednisolon 60

mg/m

oral, dag 1-5

Studie AUS01

Induktions-konsoliderende behandling

Hyper-CVAD regimen: CP 300 mg/m

i.v. (3

timer, q 12 timer), dag 1-3; vinkristin 2 mg

i.v., dag 4, 11; doxorubicin 50 mg/m

i.v. (24

timer), dag 4; DEX 40 mg/dag på dag 1-4 og

11-14, supplerende med MTX 1 g/m

i.v. (24

timer), dag 1, Ara-C 1 g/m

i.v. (2 timer, q 12

timer), dag 2-3 (total af 8 omgange)

Vedligeholdelse

VCR 2 mg i.v. månedligt i 13 måneder;

prednisolon 200 mg oral, 5 dag per måned i

13 måneder

Alle behandlingsregimer inkluderer administration af steroider mod CNS profylakse

Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyclophosphamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexat; 6-

MP: 6-mercaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenøs

Pædiatriske patienter

I studie I2301 blev der inkluderet i alt 93 børn, unge og yngre voksne (fra 1 til 22 år) med Ph+ALL i et

åbent, multicenter, ikke-radomiseret fase III sekventielt kohorte-forsøg. Patienterne blev behandlet

med imatinib (340 mg/m2/dag) i kombination med intensiv kemoterapi efter induktionsbehandling.

Imatinib blev administreret periodisk i kohorte 1-5 med stigende varighed og tidligere start med

imatinib fra kohorte til kohorte; kohorte 1 fik den mindst intensive imatinibbehandling og kohorte 5

den mest intensive (længste varighed i dage med kontinuerlig, daglig imatinibdosering i de første

kemobehandlingsforløb). Kontinuerlig daglig eksponering for imatinib tidligt i behandlingsforløbet i

kombination med kemoterapi hos kohorte 5-patienter (n=50) forbedrede den 4-årige hændelsesfri

overlevelse (EFS) sammenlignet med en historisk kontrolgruppe (n=120), der fik standard-kemoterapi

uden imatinib (hhv. 69,6% vs. 31,6%). Den estimerede 4-års OS hos kohorte 5-patienter var 83,6%

sammenlignet med 44,8% i den historiske kontrolgruppe. 20 ud af 50 (40%) patienter i kohorte 5 fik

hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Tabel 5 Kemoterapi-regime anvendt i kombination med imatinib i studie I2301

Konsolidering blok 1

(3 uger)

VP-16 (100 mg/m

/dag, i.v.): dag 1-5

Ifosfamid (1,8 g/m

/dag, i.v.): dag 1-5

MESNA (360 mg/m

/dosis hver 3 time, x 8 doser/dag, i.v.): dag 1-5

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 6-15, eller indtil ANC > 1500 post nadir

I.t. methotrexat (aldersjusteret): KUN dag 1

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 8, 15

Konsolidering blok 2

(3 uger))

Methotrexat (5 g/m

over 24 timer, i.v.): dag 1

Leucovorin (75 mg/m

i time 36, i.v.; 15 mg/m

i.v. eller p.o. q6h x

6 doser)iii: dag 2 og 3

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1

ARA-C (3 g/m

/dosis q 12 h x 4, i.v.): dag 2 og 3

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 4-13, eller indtil ANC >1500 post nadir

Reinduktion blok 1

(3 uger)

VCR (1,5 mg/m

/dag, i.v.): dag 1, 8, og 15

DAUN (45 mg/m

/dag bolus, i.v.): dag 1 og 2

CPM (250 mg/m

/dosis q12h x 4 doser, i.v.): dag 3 og 4

PEG-ASP (2.500 IE/m

, i.m.): dag 4

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 5-14, eller indtil ANC >1500 post nadir

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1 og 15

DEX (6 mg/m

/dag,p.o.): dag 1-7 og 15-21

Intensivering blok 1

(9 uger)

Methotrexate (5 g/m

over 24 hours, IV): days 1 and 15

Methotrexat (5 g/m

over 24 timer, i.v.): dag 1 og 15

Leucovorin (75 mg/m

i time 36, i.v.; 15 mg/m

i.v. eller p.o. q6h x

6 doser)iii: dag 2, 3, 16, og 17

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1 og 22

VP-16 (100 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

CPM (300 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

MESNA (150 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 27-36, eller indtil ANC >1500 post nadir

ARA-C (3 g/m

, q12h, i.v.): dag 43, 44

L-ASP (6.000 IE/m

, i.m.): dag 44

Reinduktion blok 2

(3 uger)

VCR (1,5 mg/m

/dag, i.v.): dag 1, 8 og 15

DAUN (45 mg/m

/dag bolus, i.v.): dag 1 og 2

CPM (250 mg/m

/dosis q12h x 4 doser, i.v.): dag 3 og 4

PEG-ASP (2.500 IE/m

, i.m.): dag 4

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 5-14, eller indtil ANC >1500 post nadir

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1 og 15

DEX (6 mg/m

/dag, p.o.): dag 1-7 og 15-21

Intensivering blok 2

(9 uger)

Methotrexat (5 g/m

over 24 timer, i.v.): dag 1 og 15

Leucovorin (75 mg/m

i time 36, i.v.; 15 mg/m

i.v. eller p.o. q6h x

6 doser)iii: dag 2, 3, 16, og 17

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1 og 22

VP-16 (100 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

CPM (300 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

MESNA (150 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 27-36, eller indtil ANC >1500 post nadir

ARA-C (3 g/m

, q12h, i.v.): dag 43, 44

L-ASP (6000 IE/m

,i.m.): dag 44

Vedligeholdelse

(8-ugers cykler)

Cyklus 1–4

Methotrexat (5 g/m

over 24 timer, i.v.): dag 1

Leucovorin (75 mg/m

i time 36, i.v.; 15 mg/m

i.v. eller p.o. q6h x 6

doses)iii: dag 2 og 3

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1, 29

VCR (1,5 mg/m

, i.v.): dag 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag p.o.): dag 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, p.o.): dag 8-28

Methotrexat (20 mg/m

/uge, p.o.): dag 8, 15, 22

VP-16 (100 mg/m

, i.v.): dag 29-33

CPM (300 mg/m

, i.v.): dag 29-33

MESNA i.v.: dag 29-33

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 34-43

Vedligeholdelse

(8-ugers cykler)

Cyklus 5

Kraniebestråling (kun blok 5)

12 Gy i 8 fraktioner for alle patienter, som er CNS1 og CNS2 ved

diagnosticering

18 Gy i 10 fraktioner for patienter, som er CNS3 ved diagnosticering

VCR (1,5 mg/m

/dag, i.v.): dag 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag, p.o.): dag 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, p.o.): dag 11-56 (tilbagehold 6-MP i de 6-10 dage

med kraniebestråling med start dag 1 i cyklus 5. Start 6-MP den første

efter gennemført kraniebestråling.)

Methotrexat (20 mg/m

/uge, p.o.): dag 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Vedligeholdelse

(8-ugers cykler)

Cyklus 6-12

VCR (1,5 mg/m

/dag, i.v.: dag 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag, p.o.): dag 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, p.o.): dag 1-56

Methotrexat (20 mg/m

/uge, p.o.): dag 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = granulocyt-koloni-stimulerende faktor, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexat, i.v. =

intravenøs, s.c. = subkutan, i.t. = intratekal, p.o. = oral, i.m. = intramuskulær, ARA-C = cytarabin,

CPM = cyclophosphamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin, 6-

MP = 6-mercaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = PEG asparaginase,

MESNA= 2-mercaptoethan-natriumsulfonat, iii= eller indtil MTX-niveauet er <0,1 μM, Gy=

Gray

Studie AIT07 var et multicenter, åbent, randomiseret, fase II/III-studie, der inkluderede 128 patienter

(1 til <18 år), som fik behandling med imatinib i kombination med kemoterapi. Sikkerhedsdata fra

dette studie synes at være i overensstemmelse med sikkersprofilen for imatinib hos Ph+ ALLpatienter.

Recidiverendet/refraktær Ph+ ALL

Da imatinib blev brugt som enkeltstofbehandling ved recidiverende/refraktær Ph+ ALL var resultatet

hos 53 ud af 411 evaluerbare patienter en hæmatologisk responsrate på 30% (9% komplet) og en

væsentlig cytogenetisk responsrate på 23%. (Det skal bemærkes, at af de 411 patienter blev 353

behandlet i et program med udvidet adgang til behandling uden indsamling af primære responsdata).

Mediantid før progression varierede i den samlede population af 411 patienter med

recidiverende/refraktær Ph+ ALL fra 2,6 til 3,1 måned, og median for samlet overlevelse hos de 401

evaluerbare patienter varierede fra 4,9 til 9 måneder. Der blev opnået samme data ved reanalyse med

inklusion kun af patienter i en alder af over 55 år.

Kliniske undersøgelser vedrørende MDS/MPD

Der er meget begrænset erfaring med Imatinib Teva ved denne indikation, og den er baseret på

hæmatologiske og cytogenetiske responsrater. Der er ingen kontrollerede undersøgelser, der påviser

klinisk gavn eller øget overlevelse. Der er udført et åbent multicenter, klinisk fase II-studie (studie

B2225) med henblik på vurdering af Imatinib Teva i en blandet patientpopulation med livstruende

sygdomme forbundet med Abl, Kit eller PDGFR protein-tyrosinkinaser. I dette studie indgik 7

patienter med MDS/MPD, som blev behandlet med 400 mg Imatinib Teva daglig. Tre patienter viste

komplet hæmatologisk respons (CHR) og en patient viste partiel hæmatologisk respons (PHR). På

tidspunktet for den oprindelige analyse, havde 3 af 4 patienter med konstateret PDGFR-omlejring

opnået hæmatologisk respons (2 CHR og 1 PHR). Disse patienters alder varierede fra 20 til 72 år.

Et observationelt registerstudie (studie L2401) blev udført for at indsamle langsigtede sikkerheds- og

effektdata for patienter, som lider af myeloproliferative neoplasier med PDGFR- β rearrangement og

som blev behandlet med imatinib. De 23 patienter som var inkluderet i registerstudiet, fik imatinib

med en daglig mediandosis på 264 mg (dosisområde: 100 til 400 mg) med en median varighed på

7,2 år (behandlingstid 0,1 til 12,7 år). På grund af studiets observationelle karakter var data for

hæmatologisk, cytogenetisk og molekylær vurdering tilgængelige for henholdvis 22, 9 og 17 af de

23 inkluderede patienter. Ved en konservativ antagelse af at patienter med manglende data er ikke-

respondenter, blev CHR observeret hos 20/23 (87 %), CCyR hos 9/23 (39,1 %) og MR hos 11/23

(47,8 %) af patienterne. Hvis responsraten beregnes ud fra patienter med mindst en valid

parametervurdering er reponsraten for CHR, CCyr og MR henholdvis 20/22 (90,9 %), 9/9 (100 %) og

11/17 (64,7 %).

Derudover er yderligere 24 patienter med MDS/MPD beskrevet i 13 publikationer. 21 patienter blev

behandlet med 400 mg Imatinib Teva daglig, mens 3 patienter fik en lavere dosis. Der blev set

PDGFR-omlejring hos 11 patienter, 9 af disse opnåede CHR og 1 PHR. Alderen hos disse patienter

varierede fra 2 til 79 år. Opdaterede oplysninger om 6 af disse 11 patienter, som er publiceret for

nylig, viste, at alle disse patienter forblev i cytogenetisk remission ( 32-38 måneder). Der var i samme

publikation oplysning om længere varende opfølgningsdata fra 12 MDS/MPD-patienter med PDGFR-

omlejring (5 patienter fra studie B2225). Disse patienter fik Imatinib Teva i en periode varierende

mellem 24 dage og 60 måneder (median 47 måneder). Seks af disse patienter er nu fulgt i mere end 4

år. Elleve patienter opnåede hurtig CHR; hos 10 patienter var cytogenetiske abnormaliteter svundet

fuldstændig og der sås mindskning eller forsvinden af fusion-transcripts målt med RT-PCR.

Hæmatologisk og cytogenetisk respons er bibeholdt i en periode varende fra henholdsvis 19-60

måneder (median 49 måneder) og 16-59 måneder (median 47 måneder). Den generelle overlevelse er

65 måneder, når diagnosen er stillet (varierende mellem 25-234 måneder. Der ses generelt ingen

bedring ved indgift af Imatinib Teva til patienter uden genetisk translokation.

Der er ingen kontrollerede forsøg med pædiatriske patienter med MDS/MPD. I fire publikationer var

der rapporteret om fem (5) patienter med MDS/MPD forbundet med PDGFR-omlejring. Alderen på

disse patienter rangerede fra 3 måneder til 4 år, og imatinib blev givet i en dosis på 50 mg dagligt eller

doser, der lå i intervallet fra 92,5 til 340 mg/m

dagligt. Alle patienter opnåede komplet hæmatologisk

respons, cytogenetisk repons og/eller klinisk respons.

Kliniske undersøgelser vedrørende HES/CEL

Der er udført en åben, multicenter fase II-undersøgelse (studie B2225) med henblik på at vurdere

Imatinib Teva hos en blandet patientpopulation med livstruende sygdomme forbundet med Abl-, Kit-

eller PDGFR-proteintyrosinkinaser. I dette studie blev 14 patienter med HES/CEL behandlet med 100

mg - 1.000 mg Imatinib Teva daglig. Yderligere er 162 patienter med HES/CEL i alderen 11 til 78 år

omtalt i 35 publicerede kasuistikker og behandlingsserier. De blev behandlet med Imatinib Teva i

doser fra 75 mg til 800 mg daglig. Cytogenetiske abnormiteter blev evalueret hos 117 af hele

populationen på 176 behandlede patienter. Af disse 117 patienter var 61 positive for FIP1L1-PDGFRα

fusionkinase. Yderligere 4 HES patienter blev fundet FIP1L1-PDGFRα positive i 3 andre publicerede

kasuistikker. Alle 65 FIP1L1-PDGFRα fusionkinase-positive patienter opnåede CHR, som vedvarede i

måneder (varighed fra 1+ til 44+ måneder censureret på opgørelsestidpunktet). Som beskrevet i en

nylig publikation opnåede 21 af disse 65 patienter også komplet molekylær remission med en median

opfølgningstid på 28 måneder (varierende fra 13-67 måneder). Patienternes alder varierede fra 25 til

72 år. Derudover angav investigatorene symptomatisk bedring af andre organdysfunktioner i

kasuistikkerne. Bedring blev rapportert for: hjerte, nervesystem, hud/subkutant væv, respiratoriske/

thorakale/ mediastinale, muskuloskeletale/bindevævs/kar og gastroentestinale organsystemer.

Der er ingen kontrollerede forsøg med pædiatriske patienter med HES/CEL. I tre publikationer var der

rapporteret om tre (3) patienter med HES og CEL forbundet med PDGFR-omlejring. Alderen på disse

patienter rangerede fra 2 til 16 år, og imatinib blev givet i en dosis på 300 mg/m

dagligt eller doser,

der lå i intervallet fra 200 til 400 mg dagligt. Alle patienter opnåede komplet hæmatologisk respons,

komplet cytogenetisk repons og/eller komplet molekylært respons.

Kliniske studier ved DFSP

Der er udført et åbent multicenter fase II-klinisk forsøg (studie B2225) med inklusion af 12 patienter

med DFSP, som blev behandlet med Imatinib Teva 800 mg daglig. Alderen hos patienterne med DFSP

varierede fra 23 til 75 år; DFSP var på tidspunktet for inklusion i studiet metastaseret, recidiveret

lokalt efter initial resektionskirurgi og vurderet som ikke modtagelig for yderligere resekterende

kirurgi. Det primære bevis for effekt var baseret på onjektive responsrater. Af de 12 inkluderede

patienter responderede 9, en komplet og 8 partielt. Tre af de partielt responderende blev sygdomsfri

efter kirurgi. Den mediane varighed af behandlingen i studie B2225 var 6,2 måneder med en

maksimum varighed på 24,3 måneder. Yderligere seks patienter, behandlet med Imatinib Teva, er

blevet beskrevet i 5 publicerede kasuistikker, alderen varierede fra 18 måneder til 49 år. De voksne

patienter, som er beskrevet i publiceret litteratur blev behandlet med enten 400 mg (fire tilfælde) eller

800 mg (et tilfælde) Imatinib Teva daglig. Fem patienter responderede, 3 komplet og 2 partielt. Den

mediane behandlingsvarighed i publiceret litteratur varierede mellem 4 uger og mere end 20 måneder.

Translokationen t(17:22) [(q22:q13)], eller dets gen-produkt, var til stede i næsten alle respons på

Imatinib Teva-behandling.

Der er ingen kontrollerede forsøg med pædiatriske patienter med DFSP. I tre publikationer var der

rapporteret om fem (5) patienter med DFSP og PDGFR-omlejringer. Alderen på disse patienter

rangerede fra nyfødt til 14 år, og imatinib blev givet i en dosis på 50 mg dagligt eller doser, der lå i

intervallet fra 400 til 520 mg/m

dagligt. Alle patienter opnåede delvist og/eller komplet respons.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Imatinibs farmakokinetik

Imatinibs farmakokinetik er evalueret i dosisintervallet: 25–1.000 mg. Plasmafarmakokinetiske

profiler blev analyseret på dag 1 og på enten dag 7 eller dag 28, hvor plasmakoncentrationerne havde

nået steady-state.

Absorption

Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed for imatinib er 98%. Der var stor variabilitet

patienterne i mellem i plasmaimatinib AUC efter en oral dosis. Når imatinib indtages i forbindelse

med et måltid med høj fedtprocent, reduceres absorptionen af imatinib minimalt (11%’s fald i C

forlængelse af t

med 1,5 time), med et lille fald i AUC (7,4%) sammenlignet med fastende.

Tidligere gastrointestinale indgrebs påvirkning af lægemiddelabsorptionen er ikke undersøgt.

Fordeling

Baseret på

in vitro

undersøgelser, bindes, ved kliniske relevante koncentrationer af imatinib, ca. 95%

til plasmaproteiner, hovedsagelig albumin og alfa-syre-glycoprotein, med en mindre binding til

lipoproteiner.

Biotransformation

Den cirkulerende hovedmetabolit i mennesker er N-demethyl-piperazinderivatet, som udviser samme

potens

in vitro

som det stof, den er afledt af. Plasma AUC for denne metabolit blev kun fundet at være

16% af AUC for imatinib. Plasmaproteinbindingen af den N-demethylerede metabolit er

sammenlignlig med den for hovedkomponenten.

Imatinib og N-demethylmetabolitten udgjorde tilsammen ca. 65% af den cirkulerende radioaktivitet

(AUC

(0-48t)

). Den resterende cirkulerende radioaktivitet bestod af en række mindre metabolitter.

In vitro

resultater viste, at CYP3A4 var det primære CYP-enzym som katalysator af

biotransformationen af imatinib. Af en række potentielt samtidigt administrerede lægemidler

(acetaminophen, aciclovir, allopurinol, amphotericin, cytarabin, erythromycin, fluconazol,

hydroxyurea, norfloxacin, phenoxymethylpenicillin) hæmmede kun erythromycin (IC

50 μm) og

fluconazol (IC

118 μm) imatinib-metabolismen i et omfang, der kunne have klinisk betydning.

Imatinib blev

in vitro

vist at være en kompetitiv hæmmer af markørsubstrater for CYP2C9, CYP2D6

og CYP3A4/5. K

værdier i humane levermikrosomer var henholdsvis 27; 7,5 og 7,9 µmol/l.

Maksimale plasmakoncentrationer af imatinib er hos patienter 2–4 µmol/l, og hæmning af CYP2D6

og/eller CYP3A4/5-medieret metabolisme af samtidigt administrerede lægemidler er derfor mulig.

Imatinib interfererede ikke med biotransformationen af 5-fluorouracil, men hæmmede

paclitaxelmetabolismen på grund af kompetitiv hæmning af CYP2C8 (K

= 34,7 μm). Denne K

værdi

er langt højere end de forventede plasmaniveauer af imatinib hos patienter, og der forventes derfor

ingen interaktion i forbindelse med samtidig administration af hverken 5-fluorouracil eller paclitaxel

og imatinib.

Elimination

Baseret på fremkomne stof(fer) efter oral dosis af

C-mærket imatinib, genfandtes ca. 81% af dosis

inden for 7 dage i fæces (68% af dosis) og urin (13% af dosis). Uomdannet imatinib er ansvarlig for

ca. 25% af dosis (5% urin og 20% fæces), resten er metabolitter.

Plasmafarmakokinetik

Efter oral administration til raske frivillige var t

ca. 18 timer, hvilket indikerer, at dosering 1 gang

daglig er passende. Øgningen i gennemsnitlig AUC ved dosisøgning efter oral administration var

lineær og dosisproportional i intervallet 25–1.000 mg imatinib. Der var ingen ændringer i imatinibs

kinetik ved gentagen dosering, og akkumulering var 1,5–2,5 gange ved steady-state ved dosering

1 gang daglig.

Populationsfarmakokinetik

Populationsfarmakokinetiske analyser hos CML-patienter har vist, at alder har en lille effekt på

fordelingsvolumen (12% stigning hos patienter >65 år). Denne ændring menes ikke at være klinisk

signifikant. Kropsvægtens betydning for clearance af imatinib er således, at for patienter, der vejer

50 kg, forventes den gennemsnitlige clearance at være 8,5 l/t, mens den for patienter, der vejer

100 kg,

vil stige til 11,8 l/t. Disse ændringer anses ikke for at være tilstrækkelige til at indføre dosisjusteringer

på basis af kg kropsvægt. Køn har ingen betydning for imatinib’s kinetik.

Farmakokinetik hos den pædiatriske population

Ligesom hos voksne absorberedes imatinib hurtigt hos pædiatriske patienter efter oral administration i

både fase I- og fase II-undersøgelser. Doser på 260 og 340 mg/m

/dag til børn gav samme optagelse

som doser på henholdsvis 400 mg og 600 mg til voksne. Sammenligningen af AUC

(0-24)

på dag 8 og

dag 1 ved 340 mg/m

/dag dosisniveauet viste en 1,7 gang højere lægemiddelakkumulering efter

gentagen dosering, én gang daglig.

Baseret på den poolede farmakokinetiske populationsanalyse hos børn med hæmatologiske sygdomme

(CML, Ph+ ALL eller andre hæmatologiske sygdomme behandlet med imatinib), stiger

imatinibclearance med stigende legemsoverflade. Efter korrigering for legemsoverflade-effekten

havde andre demografiske faktorer som alder, kropsvægt og kropsmasseindeks (

body mass index

) ikke

klinisk signifikant effekt på imatinib-eksponeringen. Analysen bekræftede, at imatinib-eksponeringen

hos børn, som fik 260 mg/m

en gang daglig (højst 400 mg en gang daglig) eller 340 mg/m

en gang

daglig (højst 600 mg en gang daglig), svarede til eksponeringen hos voksne, som fik imatinib 400 mg

eller 600 mg en gang daglig.

Nedsat organfunktion

Imatinib og dets metabolitter udskilles kun i ubetydelig grad via nyrerne. Patienter med mild og

moderat nedsat nyrefunktion ser ud til at have større plasmaeksponering end patienter med normal

nyrefunktion. Eksponeringen er ca. 1,5- til 2- fold, svarende til en 1,5-gangs stigning af plasma AGP

som imatinib binder stærkt til. Udskildning af fri imatinib er sandsynligvis sammenlignelig for

patienter med nedsat nyrefunktion og dem med normal nyrefunktion, eftersom udskillelse via nyren

kun udgør en mindre elimineringsvej for imatinib (se pkt. 4.2 og 4.4).

Selvom resultaterne fra en farmakokinetisk analyse viste, at der var en betydelig variation mellem

forsøgspersoner, øgede den gennemsnitlige eksponering af imatinib sig ikke hos patienter med

varierende grad af nedsat leverfunktion, sammenlignet med patienter med normal leverfunktion (se

pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Imatinibs prækliniske sikkerhedsprofil blev vurderet hos rotter, hunde, aber og kaniner.

Toksicitetsundersøgelser med gentagen dosering viste milde til moderate hæmatologiske forandringer

hos rotter, hunde og aber, ledsaget af knoglemarvsændringer hos rotter og hunde.

Leveren var målorganet hos rotter og hunde. Der sås milde til moderate stigninger i transaminaser og

lette stigninger i kolesterol, triglycerider, totale protein- og albuminniveauer hos begge dyrearter. Der

sås ingen histopatologiske forandringer i rottelever. Der sås svær levertoksicitet hos hunde behandlet i

2 uger, inkluderende forhøjede leverenzymer, hepatocellulær nekrose, galdevejsnekrose samt

galdevejshyperplasia.

Der sås nyretoksicitet hos aber behandlet i 2 uger, inkluderende fokal mineralisering og dilatering af

nyretubuli samt tubulær nefrose. Der sås forhøjet se-carbamid og se-creatinin hos adskillige af disse

dyr. Ved doser >6 mg/kg, sås hos rotter i 13-ugers undersøgelsen hyperplasi af det transitoriske epithel

i nyrepapillerne og i urinblæren, uden ændringer i serum- eller urinparametre. Der sås øget incidens af

opportunistiske infektioner ved kronisk imatinib-behandling.

Der fandtes i en 39-ugers undersøgelse med aber ingen NOAEL (no observed adverse effect

level/niveau ved ingen observeret bivirkningseffekt) ved den laveste dosis på 15 mg/kg, ca. 1/3 af den

maksimale humane dosis på 800 mg baseret på legemsoverfladeareal. Behandlingen resulterede hos

disse dyr i en forværring af normalt kontrollerede malariainfektioner.

Imatinib ansås ikke som værende genotoksisk i

in vitro

bakteriecelleundersøgelse (Ames test), i

in

vitro

pattedyrscelleundersøgelse (muselymfom) samt i

in vivo

rottemikronukleusundersøgelse. Der sås

positiv genotoksisk effekt med imatinib i en

in vitro

pattedyrscelleundersøgelse (kinesisk

hamsterovarium) for clastogenicitet (kromosomafvigelser) ved metabolisk aktivering. To

intermediatorer i fremstillingsprocessen, der også tilstede i det endelige produkt, er positive for

mutagenese i Ames testen. En af disse intermediatorer var også positiv i muselymfomtesten.

En fertilitetsundersøgelse med hanrotter doseret i 70 dage før parring, sås nedsat testikel- og

epididymisvægt samt reduceret antal bevægelige sædceller ved 60 mg/kg, ca. svarende til den

maksimale kliniske dosis på 800 mg/dag, baseret på legemsoverfladeareal. Dette sås ikke ved doser

≤20 mg/kg. Der sås også en let til moderat reduktion i spermatogenesen hos hunde ved orale doser

>30 mg/kg. Når hunrotter doseredes 14 dage inden parring og vedvarende til gestationsdag 6, sås

ingen effekt på parringen eller antallet af gravide hunner. Ved en dosis på 60 mg/kg, havde

hunrotterne et signifikant føtaltab efter implantation og et reduceret antal levende fostre. Dette sås ikke

ved doser ≤20 mg/kg.

I et oralt præ- og postnatalt udviklingsstudie med rotter sås rødt, vaginalt udflåd i gruppen med

45 mg/kg/dag på enten dag 14 eller dag 15 efter gestation. Der sås ved samme dosis øgning i antallet

af dødfødte unger, såvel som i antallet af unger der døde postpartum mellem dag 0 og dag 4. I F

afkommet var den gennemsnitlige kropsvægt ved samme dosisniveau reduceret fra fødsel til aflivning

og antallet af kuld der opfyldte kriteriet for præputial separation var let nedsat. F

fertilitet var ikke

påvirket, mens der sås et øget antal resorptioner og et nedsat antal levende fostre ved 45 mg/kg/dag.

Niveauet for ingen observeret effekt (NOEL) var 15 mg/kg/dag for både moderdyr og F

generation

(en ¼ af den maksimale humane dosis på 800 mg).

Imatinib var teratogent hos rotter ved administration under organgenese ved doser ≥100 mg/kg, ca.

svarende til den maksimale kliniske dosis på 800 mg/dag, baseret på legemsoverfladeareal. Teratogene

virkninger inkluderede exencephali eller encephalocele, manglende/reducerede frontale knogler og

manglende parietalknogler. Disse virkninger sås ikke ved doser ≤30 mg/kg.

I et juvenilt udviklingstoksikologisk rottestudie blev der ikke identificeret nye målorganer (dag 10 til

70 postpartum) med hensyn til kendte målorganer hos voksne rotter. I det juvenile toksikologistudie

blev der set effekt på vækst samt forsinket vaginalåbning og præputial separation ved ca. 0,3 til

2 gange den gennemsnitlige pædiatriske eksponering ved den højst anbefalede dosis på 340 mg/m

Derudover blev der set mortalitet hos juvenile dyr (omkring fravænningsfase) ved ca. 2 gange den

gennemsnitlige pædiatriske eksponering ved den højst anbefalede dosis på 340 mg/m

I et 2-års karcinogenicitetsstudie i rotter resulterede administration af imatinib på 15, 30 og 60

mg/kg/dag i en signifikant reduktion i levetiden ved 60 mg/kg/dag for hanner og for hunner ved ≥30

mg/kg/dag. Histopatologiske undersøgelser af de afdøde rotter afslørede kardiomyopati (begge køn),

kronisk progressiv nefropati (hunner) og papillomaer på forhuden som hovedårsag til død eller

begrundelse for aflivning. Målorganerne for neoplastiske ændringer var nyrerne, urinblæren, urinrøret,

fedtkirtlerne på forhuden og klitoris, tyndtarmen, biskjoldbruskkirtlerne, binyrererne og den ikke-

kirtellignende del af maven.

Papillomaer/carcinomer i fedtkirtlerne på forhuden/klitoris blev set fra 30 mg/kg/dag og højere, som

svarer til cirka 0,5 eller 0,3 gange den daglige humane eksponering (baseret på AUC) på henholdsvis

400 mg/dag eller 800 mg/dag. Dette svarer til 0,4 gange den daglige eksponering (baseret på AUC)

hos børn på 340 mg/m

/dag. Niveauet for ingen observeret effekt (NOEL) var 15 mg/kg/dag. Renale

adenomer/carcinomer, papillomaer i blæren og urinrøret, adenocarcinomer i tyndtarmen, adenomer i

bisskjoldbruskkirtlerne, de benigne og maligne tumorer i binyremarven og ikke-kirtellignende

ventrikelpapillomaer/carcinomer blev observeret ved 60 mg/kg/dag. Dette svarer til ca. 1,7 eller

1 gang den humane daglige eksponering (baseret på AUC) på henholdsvis 400 mg/dag eller

800 mg/dag, og 1,2 gange den daglige eksponering hos børn (baseret på AUC) på 340 mg/m

/dag.

Niveauet for ingen observeret effekt (NOEL) var 30 mg/kg/dag.

Mekanismen og betydningen for mennesker af disse resultater i karcinogenicitetsstudiet hos rotter er

endnu ikke afklaret.

Non-neoplastisk skade, som ikke er identificeret ved tidligere prækliniske studier, er i det

kardiovaskulære system, pankreas, endokrine organer og tænder. Den vigtigste ændring er

hjertehypertrofi og dilation, som i nogle dyr kan føre til tegn på hjerteinsufficiens.

Det aktive stof imatinib udgør en miljørisiko for organismer i sedimenter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Calciumhydrogenphosphat

Crospovidon

Magnesiumstearat

Tabletovertræk:

Polyvinylalkohol (delvist hydrolyseret)

Macrogol

Jernoxid, gul (E 172)

Talcum

Titandioxid (E171)

Jernoxid, rød (E 172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsforhold.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/PE/PVdC/PE/PVC//Al blister

OPA/Al/PVC//Al blister

Imatinib Teva 100 mg filmovertrukne tabletter

Pakningsstørrelser indeholdende 60 eller 120 filmovertrukne tabletter i blisterpakninger.

Pakningsstørrelser indeholdende 20x1, 60x1, 120x1 eller 180x1 filmovertrukne tabletter i perforeret

enkeltdosisblister.

Imatinib Teva 400 mg filmovertrukne tabletter

Pakningsstørrelser indeholdende 30 eller 90 filmovertrukne tabletter i blisterpakninger.

Pakningsstørrelser indeholdende 30x1 eller 90x1 filmovertrukne tabletter i perforeret

enkeltdosisblister.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederlandene

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/12/808/00120

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 8. januar 2013

Dato for seneste fornyelse: 18. september 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Imatinib Teva 100 mg hårde kapsler

Imatinib Teva 400 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Imatinib Teva 100 mg kapsler

Hver kapsel indeholder 100 mg imatinib (som mesilat).

Imatinib Teva 400 mg kapsler

Hver kapsel indeholder 400 mg imatinib (som mesilat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel

Imatinib Teva 100 mg hårde kapsler

Ikke transparent orange kapsel præget i sort blæk med 7629 på kapselbunden og præget i sort blæk

med TEVA på kapseltoppen. Kapslen indeholder hvidt/gult granuleret pulver.

Kapslen er fra 19,1 mm til 19,7 mm lang og 6,91 mm bred.

Imatinib Teva 400 mg hårde kapsler

Ikke transparent orange kapsel præget i sort blæk med 7630 på kapselbunden og præget i sort blæk

med TEVA på kapseltoppen. Kapslen indeholder hvidt/gult granuleret pulver.

Kapslen er fra 23,0 mm til 23,6 mm lang og 8,53 mm bred.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Imatinib Teva er indiceret til behandling af

Voksne og pædiatriske patienter med nydiagnosticeret Philadelphiakromosom (bcr-abl) positiv

(Ph+) kronisk myeloid leukæmi (CML), for hvilke knoglemarvstransplantation ikke anses for

førstevalgsbehandling.

Voksne og pædiatriske patienter med Ph+ CML i kronisk fase efter manglende effekt af alfa-

interferonbehandling, eller i accelereret fase eller blastkrise.

Voksne patienter og pæditriske patienter med nydiagnosticeret Philadelphiakromosom positiv

akut lymfoblastær leukæmi (Ph+ ALL) integreret med kemoterapi.

Voksne patienter med Ph+ ALL med tilbagefald eller refraktær sygdom som monoterapi.

Voksne patienter med myelodysplastisk syndrom/myeloproliferative sygdomme (MDS/MPD)

som er forbundet med platelet-derived growth factor receptor-omlejring (PDGFR-omlejring).

Voksne patienter med refraktært hypereosiniphil syndrom (HES) og/eller kronisk eosinofil

leukæmi (CEL) med FIP1L1-PDGFRα-omlejring.

Imatinib Tevas effekt på resultatet af knoglemarvstransplantation er ikke blevet bestemt.

Imatinib Teva er indiceret til:

behandling af voksne patienter med inoperabel dermatofibrosarkom protuberans (DFSP) og

voksne patienter med residiverende og/eller metastaserende DFSP som ikke er tilgængelig for

kirurgi.

Imatinib Tevas effekt er hos voksne og børn baseret på generelle hæmatologiske og cytogene

responsrater og progressionsfri overlevelse ved CML, på hæmatologiske og cytogenetiske responsrater

ved Ph+ ALL, MDS/MPD, på hæmatologiske responsrater ved HES/CEL og på objektive responsrater

hos voksne med DFSP. Der er kun begrænset erfaring med Imatinib Teva hos patienter med

MDS/MPD forbundet med PDGFR-omlejring (se pkt 5.1). Med undtagelse af nyligt diagnosticerede

patienter med CML i kronisk fase, er der ikke gennemført kontrollerede undersøgelser, der har vist

klinisk bedring eller øget overlevelse ved disse sygdomme.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør initieres af en læge med erfaring i behandling af patienter med maligne

hæmatologiske lidelser og maligne sakromer som passende.

Imatinib Teva 100 mg hårde kapsler

Til doser på 400 mg og derover (se anbefalede doser nedenfor) er en 400 mg hård kapsel tilgængelig.

Imatinib Teva 400 mg hårde kapsler

Til andre doser end 400 mg og 800 mg (se anbefalede doser nedenfor) er en 100 mg hård kapsel

tilgængelig.

Dosering ved CML hos voksne patienter

Den anbefalede dosis af Imatinib Teva er 400 mg/dag til voksne patienter med CML i kronisk fase.

CLM i kronisk fase defineres ved, at alle følgende kriterier er opfyldt: blaster <15% i blod og

knoglemarv, perifere blodbasofiltal <20%, trombocyttal >100 x 10

Den anbefalede dosis af Imatinib Teva er 600 mg/dag til voksne patienter i accelereret fase.

Accelereret fase defineres som tilstedeværelse af én eller flere af følgende: blaster ≥15%, men <30% i

blod eller knoglemarv, blaster plus promyelocytter ≥30% i blod eller knoglemarv (hvilket giver <30%

blaster), perifere blodbasofiltal ≥20%, trombocyttal <100 x 10

/l uafhængigt af behandlingen.

Den anbefalede dosis af Imatinib Teva er 600 mg/dag til voksne patienter i blastkrise. Blastkrise

defineres som ≥ 30% blaster i blod eller knoglemarv eller ekstramedullær sygdom ud over

hepatosplenomegali.

Behandlingsvarighed: I kliniske undersøgelser fortsattes behandling med Imatinib indtil

sygdomsprogression. Effekt af seponering af behandling efter opnåelse af komplet cytogenetisk

respons er ikke undersøgt.

Dosisøgninger fra 400 mg til 600 mg eller 800 mg til patienter med CML i kronisk fase, eller fra

600 mg til maksimalt 800 mg (givet som 400 mg 2 gange daglig) til patienter i accelereret fase eller i

blastkrise kan, hvis der ikke opstår svære bivirkninger og svær ikke-leukæmirelateret neutropeni eller

trombocytopeni, overvejes i følgende tilfælde: Sygdomsprogression (til enhver tid), udeblivende

tilfredsstillende hæmatologisk respons efter mindst 3 måneders behandling, udeblivende opnåelse af

cytogenetisk respons efter 12 måneders behandling, samt hvis tidligere hæmatologisk og/eller

cytogenetisk respons ikke genopnås. Patienterne bør, på baggrund af risikoen for øget

bivirkningsincidens ved højere doser, monitoreres tæt efter dosistitrering.

Dosering ved CML hos pædiatriske patienter

Dosering til børn bør baseres på legemsoverfladeareal (mg/m

). Der anbefales en dosering på

340 mg/m

daglig til børn med CML i kronisk fase og i fremskredne faser (må ikke overskride en total

dosering på 800 mg). Behandlingen kan gives én gang daglig eller alternativt deles i to - én dosis om

morgenen og én om aftenen. De aktuelle dosisanbefalinger er baseret på et lille antal pædiatriske

patienter (se pkt. 5.1 og 5.2).

Der er ingen erfaringer med behandling af børn under 2 år.

Dosisøgning fra 340 mg/m

daglig til 570 mg/m

daglig (uden at overstige total dosis på 800 mg) kan

overvejes hos børn ved fravær af alvorlige bivirkninger og svær ikke-leukæmirelateret neutropeni eller

trombocytopeni ved følgende omstændigheder: sygdomsprogression (på ethvert tidspunkt); hvis der

ikke er opnået tilfredsstillende hæmatologisk respons efter mindst 3 måneders behandling; hvis der

ikke er opnået cytogenetisk respons efter 12 måneders behandling; eller ved tab af tidligere opnået

hæmatologisk og/eller cytogenetisk respons. Patienterne bør monitoreres tæt under dosiseskaleringen,

da der er mulighed for øget forekomst af bivirkninger ved højere doseringer.

Dosering ved Ph+ ALL hos voksne patienter

Den anbefalede dosis af Imatinib Teva er 600 mg/dag til voksne patienter med Ph+ ALL. Gennem alle

faser af omsorgen bør behandlingen overvåges af hæmatologiske eksperter, som er ansvarlige for

denne sygdom.

Behandlingsskema: Eksisterende data har vist, at Imatinib Teva er effektiv og sikker ved

administration af 600 mg/dag i kombination med kemoterapi i induktionsfasen, i konsoliderings- og

vedligeholdelsesfaser af kemoterapi (se pkt. 5.1) brugt i behandlingen af voksne patienter med

nydiagnosticeret Ph+ALL. Varigheden af behandling med Imatinib Teva kan variere med det valgte

behandlingsprogram, men generelt har længere eksponering for Imatinib Teva givet de bedste

resultater.

Imatinib Teva monoterapi med 600 mg/dag er sikker og effektiv hos voksne patienter med

recidiverende eller refraktiv Ph+ALL, og kan gives indtil der sker sygdomsprogression.

Dosering ved Ph+ ALL hos børn

Dosering hos børn bør baseres på legemsoverflade (mg/m

). Der anbefales en dosis på 340 mg/m

daglig til børn med Ph+ ALL (totaldosis på 600 mg må ikke overskrides).

Dosering ved MDS/MPD

Den anbefalede dosis af Imatinib Teva er 400 mg/dag til voksne patienter med MDS/MPD.

Behandlingsvarighed: I det eneste kliniske studie, der er udført indtil nu, fortsattes behandlingen med

Imatinib Teva indtil sygdomsprogression (se pkt. 5.1). På opgørelsestidspunktet var medianen for

behandlingstiden 47 måneder (24 dage – 60 måneder).

Dosering ved HES/CEL

Den anbefalede dosis af Imatinib Teva er 100 mg/dag til voksne patienter med HES/CEL.

Dosisøgning fra 100 mg til 400 mg kan overvejes, hvis der ikke er observeret bivirkninger, og respons

på behandlingen vurderes som værende utilstrækkeligt.

Behandling bør fortsættes, så længe patienten har gavn af det.

Dosering ved DFSP

Den anbefalede dosis af Imatinib Teva er 800 mg/dag til voksne patienter med DSFP.

Dosisjustering i forbindelse med bivirkninger

Ikke-hæmatologiske bivirkninger

Hvis der opstår alvorlige ikke-hæmatologiske bivirkninger ved behandling med Imatinib Teva, skal

behandlingen seponeres, indtil bivirkningerne er ophørt. Alt efter bivirkningernes sværhedsgrad kan

behandlingen derefter genoptages.

Hvis der opstår stigninger i bilirubin >3 x IULN (institutional upper limit of normal) eller i

levertransaminaser >5 x IULN, skal Imatinib Teva seponeres indtil bilirubinniveauerne er faldet til

<1,5 x IULN og transaminaseniveauer til <2,5 x IULN. Behandling med Imatinib Teva kan da

genoptages ved reduceret daglig dosis. Hos voksne bør dosis reduceres fra 400 mg til 300 mg eller fra

600 mg til 400 mg, eller fra 800 mg til 600 mg, og hos børn fra 340 til 260 mg/m

/dag.

Hæmatologiske bivirkninger

I tilfælde af svær neutropeni og trombocytopeni anbefales dosisreduktion eller seponering af

behandlingen, som angivet i nedenstående tabel:

Dosisjusteringer på grund af neutropeni og trombocytopeni:

HES/CEL (start dosering 100

ANC <1,0 x 10

og/eller

trombocytter <50 x 10

Seponer Imatinib Teva

indtil ANC ≥1,5 x 10

/l og

trombocytter ≥75 x 10

Genoptag Imatinib Teva-

behandlingen ved den

tidligere dosis (dvs. før

svære bivirkninger).

CML i kronisk fase, MDS/MPD

(startdosis 400 mg)

HES/CEL

(ved 400 mg dosis)

ANC <1,0 x 10

og/eller

trombocytter <50 x 10

Seponer Imatinib Teva

indtil ANC ≥1,5 x 10

/l og

trombocytter ≥75 x 10

Genoptag Imatinib Teva-

behandlingen ved den

tidligere dosis (dvs. før

svære bivirkninger).

I tilfælde af recidiverende

ANC <1,0 x 10

/l og/eller

trombocytter <50 x 10

gentag trin 1 og genoptag

behandling med Imatinib

Teva i en reduceret dosis på

300 mg.

Børn med CML i kronisk fase

(ved en dosis på 340 mg/m

ANC < 1.0 x 10

og/eller

trombocytter < 50 x 10

Seponer Imatinib Teva

indtil ANC ≥ 1,5 x 10

/l og

trombocytter ≥75 x 10

Genoptag Imatinib Teva-

behandlingen ved den

tidligere dosis (dvs. før

svære bivirkninger).

I tilfælde af recidiverende

ANC <1,0 x 10

/l og/eller

trombocytter <50 x 10

gentag trin 1 og genoptag

behandling med Imatinib

Teva i en reduceret dosis på

260 mg/m

CML i accelereret fase og

blastkrise of Ph+ALL

(startdosis 600 mg)

ANC < 0.5 x 10

og/eller

trombocytter < 10 x 10

Undersøg om cytopeni er

relateret til leukæmi (marv-

aspirat eller biopsi).

Hvis cytopeni ikke er

leukæmirelateret, reducér

Imatinib Teva-dosis til 400

Hvis cytopeni vedvarer i 2

uger, reducér dosis

yderligere til 300 mg.

Hvis cytopeni vedvarer i 4

uger og stadig ikke er

leukæmirelateret, seponér

Imatinib Teva-behandling

indtil ANC ≥ 1,0 x 10

/l og

trombocytter ≥ 20 x 10

/l og

genoptag herefter

behandlingen med 300 mg.

Børn med CML i accelereret

fase og blastkrise (startdosis 340

mg/m

a ANC < 0.5 x 10

og/eller

trombocytter < 10 x 10

Undersøg om cytopeni er

relateret til leukæmi (marv-

spirat eller biopsi).

Hvis cytopeni ikke er

leukæmirelateret, reducér

Imatinib Teva-dosis til 260

mg/m

Hvis cytopeni vedvarer i 2

uger, reducér dosis

yderligere til 200 mg/m

Hvis cytopeni vedvarer i 4

uger og stadig ikke er

leukæmirelateret, seponér

Imatinib Teva-behandlingen

indtil ANC ≥ 1,0 x 10

l og

trombocytter ≥ 20 x 10

l og

genoptag behandling med

200 mg/m

DFSP

(ved 800 mg dosis)

ANC <1,0 x 10

og/eller

trombocytter <50 x 10

Stop Imatinib Teva indtil

ANC ≥1,5 x 10

/l og

trombocytter ≥75 x 10

Genoptag behandling med

Imatinib Teva 600 mg.

I tilfælde af tilbagevenden

af ANC <1,0 x 10

/l og/eller

trombocytter <50 x 10

gentages trin 1 og Imatinib

Teva reintroduceres med

nedsat dosering på 400 mg.

ANC = fuldstændigt antal neutrofilocytter

opstået efter mindst 1 måneds behandling

Specielle populationer

Anvendelse til børn

Der er ingen erfaring med behandling af børn under 2 år med CML og børn

under 1 år med Ph+ ALL

(se pkt. 5.1). Der er meget begrænset erfaring hos børn med MDS/MPD,

DFSP og HES/CEL.

Imatinibs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år med MDS/MPD, DFSP og HES/CEL er ikke

klarlagt i kliniske studier. De foreliggende publicerede data er opsummeret i pkt. 5.1, men der kan

ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Leverinsufficiens

Imatinib metaboliseres primært i leveren. Patienter med mild, moderat eller svær nedsat leverfunktion

bør gives den mindste anbefalede dosis på 400 mg daglig. Dosis kan reduceres ved intolerance (se pkt.

4.4, 4.8 og 5.2).

Klassificering af nedsat leverfunktion:

Nedsat leverfunktion

Liver function tests

Mild

Total bilirubin: = 1,5 ULN

AST: >ULN (kan være normal or < ULN hvis

total bilirubin er > ULN)

Moderat

Total bilirubin: > 1,5-3,0 ULN

AST: alt

Svær

Total bilirubin: > 3-10 ULN

AST: alt

ULN = laboratoriets øvre normalgrænse

AST = aspartat aminotransferase

Nyreinsufficiens

Patienter med nedsat nyrefunktion eller i dialyse bør gives den mindste anbefalede dosis på 400 mg

dagligt som startdosis. Forsigtighed anbefales dog hos disse patienter. Dosis kan reduceres, hvis den

ikke tolereres. Hvis dosis tolereres, kan den øges ved manglede effekt

(se pkt. 4.4 og 5.2).

Ældre

Imatinibs farmakokinetik er ikke specifikt undersøgt hos ældre. Der er ikke set signifikante

aldersrelaterede farmakokinetiske forskelle hos voksne patienter i kliniske afprøvninger, hvor mere

end 20% patienter af de inkluderede patienter var over 65 år. Specifik dosisjustering er ikke nødvendig

til ældre.

Administration

Den ordinerede dosis bør administreres oralt sammen med et måltid og et stort glas vand for at

minimere risikoen for gastrointestinale irritationer. Doser på 400 mg og 600 mg bør administreres

1 gang daglig, mens daglige doser på 800 mg bør administreres som 400 mg 2 gange daglig, én dosis

om morgenen og én dosis om aftenen. Til patienter (børn), der ikke er i stand til at synke kapslerne,

kan indholdet opløses i et glas almindeligt vand eller æblejuice. Da dyreundersøgelser har vist

reproduktionstoksicitet, og den potentielle risiko for humane fostre er ukendt, bør kvinder i den

fødedygtige alder tilrådes at udvise forsigtighed ved åbning af kapsler og håndtering af indholdet, samt

at undgå hud- og øjenkontakt eller inhalation (se pkt. 4.6). Der bør vaskes hænder straks efter

håndtering af åbne kapsler.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Når imatinib administreres sammen med andre lægemidler, er der risiko for lægemiddelinteraktioner.

Der bør udvises forsigtighed, når imatinib tages sammen med proteasehæmmere, azol-antimykotika,

bestemte makrolider (se pkt. 4.5), CYP3A4 substrater med et snævert terapeutisk vindue (f.eks.

ciclosporin, pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin,

bortezomib, docetaxel, quinidin) eller warfarin og andre coumarin-derivater (se pkt. 4.5).

Samtidig anvendelse af imatinib og lægemidler, der inducerer CYP3A4 (f.eks. dexamethason,

phenytoin, carbamazepin, rifampicin, phenobarbital eller

Hypericum perforatum

, også kendt som

prikbladet perikum) kan signifikant reducere følsomheden over for imatinib, og dermed potientielt øge

risikoen for terapeutisk svigt. Samtidig anvendelse af stærke CYP3A4 induktorer og imatinib bør

derfor undgås (se pkt. 4.5).

Hypotyroidisme

Kliniske tilfælde af hypotyroidisme er rapporteret hos patienter, der har fået foretaget tyroidektomi, og

som er i levothyroxin-erstatningsterapi samtidig med Imatinib Teva-behandling (se pkt. 4.5). Thyroid-

stimulerende hormon (TSH)-niveauer bør følges nøje hos sådanne patienter.

Hepatotoksicitet

imatinib metaboliseres primært i leveren, og kun 13% udskilles via nyrerne. Hos patienter med nedsat

leverfunktion (let, moderat eller svær) bør perifere blodtal og leverenzymer monitoreres omhyggeligt

(se pkt. 4.2, 4.8 og 5.2). Det bør bemærkes, at GIST-patienter kan have levermetastaser, hvilket kan

medføre leverinsufficiens.

Tilfælde af leverskade, inklusive leversvigt og levernekrose er blevet observeret med imatinib. Når

imatinib kombineres med højdosis kemoterapi, ses en øget forekomst af alvorlige leverreaktioner.

Nøje monitoring af leverfunktionen skal udføres i tilfælde, hvor imatinib kombineres med

kemoterapiregimer, som også vides at være forbundet med leverdysfunktion (se pkt. 4.5 og 4.8).

Væskeretention

Hos ca. 2,5% af nyligt diagnosticerede CML-patienter i behandling med imatinib er der rapporteret

tilfælde af svær væskeretention (pleuraeksudat, ødem, pulmonært ødem,ascites, perifert ødem). Det

anbefales derfor stærkt, at patienterne vejes jævnligt. Uventede, hurtige vægtstigninger bør undersøges

nøje, og om nødvendigt bør understøttende terapi indledes, og relevante indgreb foretages. Der er i

kliniske undersøgelser set øget incidens af disse hændelser hos ældre patienter og hos patienter med

hjertesygdom i anamnesen. Der bør derfor udvises forsigtighed hos patienter med kardiel dysfunktion.

Patienter med hjertesygdom

Patienter med hjertesygdom, risikofaktorer for hjerteinsufficiens eller nyreinsufficiens i anamnesen

skal monitoreres omhyggeligt, og alle patienter, som har symptomer forenelige med hjerte- eller

nyreinsufficiens, bør undersøges og behandles.

Hos patienter med hypereosinofilt syndrom (HES) med skjult infiltration af HES celler i myokardiet,

har der været isolerede tilfælde af carcinogent chok/dysfunktion af venstre ventrikel forbundet med

HES celledegranulering ved initiering af imatinibterapi. Tilstanden blev rapporteret som værende

reversibel ved indgift af systemiske steroider, understøttelse af kredsløbet og midlertidigt stop af

imatinib. Da der er rapporteret tilfælde af hjertebivirkninger med imatinib, bør der foretages en nøje

benefit/risk-vurdering hos HES/CEL-populationen før påbegyndelse af behandling.

Myelodysplastiske/myeloproliferative sygdomme med PDGFR-omlejring kan være forbundet med

høje eosinofiltal. Undersøgelse hos en kardiolog, optagelse af ekkokardiogram og bestemmelse af

serumtroponin bør derfor overvejes hos patienter med

MDS/MPD, som har høje eosinofiltal, før der

gives imatinib. Hvis en af disse undersøgelser viser abnormalitet, bør det overvejes at kombinere

imatinib med profylaktisk brug af systemisk steroid (1-2 mg/kg) i en til to uger ved behandlingsstart.

Gastrointestinal blødning

I undersøgelsen med patienter med inoperabel og/eller metastaserende GIST rapporteredes både

gastrointestinale og intra-tumorale blødninger (se pkt. 4.8). Der er, baseret på tilgængelige data, ikke

identificeret disponerende faktorer (for eksempel tumorstørrelse, tumorplacering,

koagulationsforstyrrelser), der kan placere GIST-patienter i en højere risikogruppe for nogen af

blødningstyperne. Da øget vaskularisering og blødningstendens er en del af det kliniske billede ved

GIST, bør der hos alle patienter anvendes standardtiltag og -procedurer for monitorering og

behandling af blødning.

Derudover er der efter markedsføring rapporteret

gastric antral vascular ecstasia

(GAVE), en sjælden

form for gastrointestinal blødning, hos patienter med CML, ALL og andre sygdomme (se pkt. 4.8).

Om nødvendigt kan det overvejes at ophøre med Imatinib Teva-behandling.

Tumorlysesyndrom

På grund af den mulige forekomst af tumorlysesyndrom (TLS) anbefales korrektion af klinisk

signifikant dehydrering og behandling af forhøjede urinsyreniveauer før påbegyndelse af behandling

med imatinib (se pkt. 4.8).

Reaktivering af hepatitis B

Reaktivering af hepatitis B er forekommet hos kroniske bærere af hepatitis B-virus (HBV), efter at

patienten har fået en BCR-ABL-tyrosinkinasehæmmer. I nogle tilfælde har dette medført akut

leversvigt eller fulminant hepatitis, førende til levertransplantation eller død.

Patienten bør testes for HBV-infektion før initiering af behandling med Imatinib Teva. En specialist i

leversygdomme og i behandling af hepatitis B skal konsulteres, før behandling initieres hos patienter

med positiv hepatitis B-serologi (herunder patienter med aktiv sygdom), og hvis patienten testes HBV-

positiv under behandlingen. Bærere af HBV, hvor behandling med Imatinib Teva er nødvendig, skal

overvåges tæt for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion i hele behandlingsperioden og i flere

måneder efter behandlingsophør (se pkt. 4.8).

Fototoksicitet

Eksponering for direkte sollys bør undgås eller minimeres på grund af risikoen for fototoksicitet, der

er forbundet med behandling med imatinib. Patienter bør instrueres i at tage forholdsregler såsom at

bære beskyttende tøj eller bruge solcreme med en høj solbeskyttelsesfaktor (SPF).

Trombotisk mikroangiopati

BCR-ABL-tyrosinkinasehæmmere (TKI’er) er blevet associeret med trombotisk mikroangiopati

(TMA), herunder enkeltstående rapporter for Imatinib Teva (se pkt. 4.8). Hvis laboratorie- eller

kliniske fund associeret med TMA forekommer hos en patient, som er i behandling med Imatinib

Teva, skal behandlingen seponeres og der skal foretages en grundig undersøgelse for TMA, inklusiv

ADAMTS13-aktivitet og anti-ADAMTS13-antistofbestemmelse. Hvis niveauet af ADAMTS13-

antistoffer er forøget samtidig med lav ADAMTS13-aktivitet, må behandlingen med Imatinib Teva

ikke genoptages.

Laboratorieundersøgelser

Fuldstændige blodtællinger skal foretages jævnligt under behandling med imatinib. Behandling af

CML-patienter med imatinib har været associeret med neutropeni eller trombocytopeni. Disse

cytopenier opstår imidlertid sandsynligvis relateret til det sygdomsstadie, der behandles, og er

hyppigere hos patienter med CML i accelereret fase eller blastkrise end hos patienter med CML i

kronisk fase. Behandling med imatinib kan seponeres eller dosis kan reduceres, som anbefalet i pkt.

4.2.

Leverfunktionen (transaminaser, bilirubin og alkalisk fosfatase) bør monitoreres jævnligt hos patienter

i imatinib-behandling.

Plasmaeksponeringen synes at være højere hos patienter med nedsat nyrefunktion end hos patienter

med normal nyrefunktion, formentlig på grund af forhøjede plasmaniveauer af alpha-acid glucoprotein

(AGP), et imatinib-bindende protein, hos disse patienter. Der bør anvendes mindste startdosis til

patienter med nedsat nyrefunktion. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af patienter med svært

nedsat nyrefunktion. Startdoseringen af imatinib kan reduceres, hvis den ikke tolereres (se pkt. 4.2 og

5.2).

Langtidsbehandling med imatinib kan være forbundet med en klinisk signifikant nedsættelse af

nyrefunktionen. Nyrefunktionen bør derfor vurderes før behandlingsstart med imatinib og monitoreres

omhyggeligt under behandlingen med særligt fokus på patienter, der har risikofaktorer for nedsat

nyrefunktion. Hvis nedsat nyrefunktion observeres, skal passende håndtering og behandling i

overensstemmelse med standard behandlingsguidelines iværksættes.

Pædiatrisk population

Der har været

case

-rapporter med væksthæmning hos børn og præ-teenagere, der fik imatinib. I et

observationsstudie i den pædiatriske population med CML blev der rapporteret et statistisk signifikant

fald (men med usikker klinisk relevans) i resultaterne for standardafvigelse af medianhøjde efter 12 og

24 måneders behandling i to små undergrupper, uanset pubertetsstatus og køn. Hos børn, der er i

behandling med imatinib, anbefales tæt monitorering af væksten (se pkt. 4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Aktive stoffer der kan

øge

plasmakoncentrationen af imatinib

Stoffer der hæmmer cytochrom P450 isoenzym CYP3A4-aktivitet (f.eks. proteasehæmmere som f.eks.

indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, teleprevir, nelfinavir, boceprevir; azol-

antimykotika inklusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; bestemte makrolider som

f.eks. erythromycin, clarithromycin og telithromycin) kan nedsætte metabolismen og øge

koncentrationen af imatinib. Der sås signifikant øgning i følsomhed for imatinib (gennemsnitlig C

og AUC for imatinib steg med henholdsvis 26% og 40%) hos raske frivillige ved samtidig

administration af enkeltdosis ketoconazol (en CYP3A4-hæmmer). Forsigtighed bør udvises, når

imatinib administreres sammen med hæmmere af CYP3A4-familien.

Aktive stoffer der kan

reducere

plasmakoncentrationen af imatinib

Stoffer, der inducerer CYP3A4-aktivitet (f.eks. dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampicin,

phenobarbital, fosphenytoin, primidon eller perikon (

Hypericum perforatum

), kan signifikant reducere

følsomheden for Imatinib og dermed potentielt øge risikoen for terapeutisk svigt. Præbehandling med

gentagne doser af rifampicin 600 mg efterfulgt af enkeltdosis imatinib 400 mg resulterede i fald i C

og AUC

(0-∞)

på mindst 54% og 74% af værdierne uden rifampicinbehandling. Lignende resultater blev

observeret hos patienter med maligne gliomer behandlet med imatinib samtidig med indtagelse af

enzyminducerende antiepileptiske lægemidler (EIAEDs) som carbamazepin, oxcarbazepin og

phenytoin. Plasma AUC for imatinib blev reduceret med 73% sammenlignet med patienter som ikke

blev behandlet med EIAEDs. Samtidig anvendelse af rifampicin eller andre stærke CYP3A4-

induktorer og imatinib bør undgås.

Aktive stoffer hvis plasmakoncentration kan ændres af imatinib

Imatinib øger gennemsnitligt C

og AUC af simvastatin (et CYP3A4-substrat) henholdsvis 2 og

3,5 gange, hvilket indikerer, at imatinib hæmmer CYP3A4. Forsigtighed tilrådes derfor, når imatinib

administreres sammen med CYP3A4-substrater med snævert terapeutisk interval (f.eks. ciclosporin,

pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib,

docetaxel og quinidin).. Imatinib kan øge plasmakoncentrationen af andre CYP3A4-metaboliserede

lægemidler (for eksempel triazol-benzodiazepiner, dihydropyridin-calciumantagonister, visse HMG-

CoA reduktasehæmmere, såsom statiner osv.).

På grund af kendt øget risiko for blødning i forbindelse med brug af imitanib (f.eks. hæmoragi) bør

patienter med behov for antikoagulantia have heparin med lav molekylevægt eller standardheparin i

stedet for coumarinderivater som warfarin.

In vitro

hæmmer imatinib cytochrom P450 isoenzym CYP2D6-aktivitet ved koncentrationer svarende

til dem, der påvirker CYP3A4-aktivitet. 400 mg imatinib to gange daglig havde en inhibitorisk effekt

på CYP2D6-medieret metoprololmetabolisme, som gav en stigning af C

og AUC for metoprolol på

cirka 23% (90%CI [1,16-1,30]). Dosisjustering ser ikke ud til at være nødvendigt, når imatinib

administreres samtidig med CYP2D6-substrater. Forsigtighed tilrådes dog ved CYP2D6-substrater

med et snævert terapeutisk vindue som f.eks. metoprolol. Hos patienter, der behandles med

metoprolol, bør klinisk monitorering overvejes.

In vitro

hæmmer imatinib O-glucuronidationen af paracetamol med en Ki-værdi på 58,5 mikromol/l.

Denne hæmning er ikke observeret

in vivo

efter administrationen af 400 mg imatinib og

1 g paracetamol. Højere doser af imatinib og paracetamol er ikke blevet undersøgt.

Der rådes derfor til forsigtighed, når høje doser imatinib og paracetamol anvendes samtidig.

Plasmaeksponeringen af levothyroxin kan muligvis mindskes, når imatinib gives samtidig til

thyreoidektomerede patienter (se pkt. 4.4). Det anbefales derfor at udvise forsigtighed. Mekanismen

for den observerede interaktion er dog endnu ukendt.

Der er klinisk erfaring med administration af imatinib sammen med kemoterapi til patienter med

Ph+ ALL, men specifikke interaktionsstudier mellem imatinib og kemoterapiregimer er ikke

tilstrækkeligt karakteriseret. Bivirkninger af imitanib f.eks. hepatotoksicitet, myelosuppression eller

andre kan øges. Det er rapporteret, at samtidig brug med L-asparaginase kan være associeret med øget

hepatotoksicitet (se pkt. 4.8). Brug af imatinib i denne kombination kræver derfor særlig forsigtighed.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal tilrådes at anvende sikker kontraception under behandlingen.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af imatinib til gravide kvinder. Der har efter markedsføring

været rapporter om spontane aborter og medfødte abnormaliteter hos spædbørn født af kvinder, som

har taget imatinib. Dyreforsøg har dog påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle

risiko for fostret er ukendt. Imatinib bør ikke anvendes under graviditeten, medmindre det er klart

nødvendigt. Hvis imatinib anvendes under graviditet, skal patienten informeres om den potentielle

risiko for fostret.

Amning

Der er begrænset information om fordelingen af imatinib i modermælk. Studier i to ammende kvinder

viste, at både imatinib og dets aktive metabolit kan blive udskilt i modermælk. Mælk/plasma ratio

undersøgt i en enkelt patient blev bestemt til at være 0,5 for imatinib og 0,9 for metabolitten, hvilket

tyder på en større fordeling af metabolitten i modermælken. Den totale koncentration af imatinib og

metabolitten og spædbørns maksimale daglige indtagelse af mælk taget i betragtning, er det forventet,

at den totale eksponering er lav (~10% af den terapeutiske dosis). Da effekten af lavdosiseksponering

af imatinib hos spædbarnet er ukendt, bør kvinder, der tager imatinib, ikke amme.

Fertilitet

I prækliniske studier var fertiliteten hos han- og hunrotter ikke påvirket (se pkt. 5.3). Der er ikke

udført studier med patienter, der fik imatinib, og dets virkning på fertilitet og gametogenese. Patienter,

der bekymrer sig om deres fertilitet under imatinib-behandling, bør konsultere deres læge.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Patienter skal advares om, at de kan opleve bivirkninger som svimmelhed, sløret syn eller døsighed

under behandling med imatinib. Forsigtighed anbefales derfor, når der føres motorkøretøj og betjenes

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Patienter med fremskredne stadier af maligne lidelser kan frembyde en kompleks blanding af

sygdomsbilleder, der kan gøre det svært at vurdere årsagen til bivirkninger på grund af prævalens og

stor mangeartethed af symptomer relateret til den underliggende sygdom, sygdommens progression og

samtidig administration af adskillige lægemidler.

I kliniske undersøgelser i CML blev der hos 2% af nydiagnosticerede patienter, hos 2,4% af

patienterne i sen kronisk fase efter svigtende interferonbehandling, hos 4% af patienterne i accelereret

fase efter svigtende interferonbehandling og hos 5% af patienterne i blastkrise efter svigtende

interferonbehandling observeret seponering af undersøgelsesmedicinen på grund af

lægemiddelrelaterede bivirkninger. Hos 4% af GIST-patienterne blev undersøgelsesmedicinen

seponeret på grund af lægemiddelrelaterede bivirkninger.

Bivirkningsmønstret var, med 2 undtagelser, det sammme ved alle indikationer. Der sås hyppigere

myelosuppression hos CML-patienter end hos GIST-patienter, hvilket sandsynligvis skyldes

primærsygdommen. I undersøgelsen med patienter med inoperabel og/eller metastaserende GIST,

oplevede 7 (5%) af patienterne CTC grad 3–4: gastrointestinale blødninger (3 patienter), intra-

tumorale blødninger (3 patienter) eller begge dele (1 patient). De gastrointestinale tumorer kan have

været blødningskilden ved den gastrointestinale blødning (se pkt. 4.4). Gastrointestinal og tumoral

blødning kan være alvorlig og i visse tilfælde fatal. De mest almindelige rapporterede (

10%)

lægemiddelrelaterede bivirkninger var i begge patientgrupper: let kvalme, opkastning, diarré,

abdominalsmerter, træthed, myalgi og muskelkramper samt udslæt. Overfladiske ødemer var et

hyppigt fund i alle undersøgelser og blev primært beskrevet som værende periorbitale eller ødemer i

nedre ekstremiteter. Disse ødemer var dog sjældent svære og kunne behandles med diuretika, andre

understøttende tiltag eller ved at reducere dosis af imatinib.

Når imatinib blev kombineret med højdosis kemoterapi hos Ph+ ALL patienter, sås forbigående

levertoksicitet i form af forhøjet transaminase og hyperbilirubinæmi. Under hensyntagen til den

begrænsede sikkerhedsdatabase er de bivirkninger, der hidtil er rapporteret hos børn, i

overensstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil for voksne patienter med Ph+ ALL.

Sikkerhedsdatabasen for børn med Ph+ ALL er meget begrænset. Der er dog ikke identificeret nye

forhold vedrørende sikkerheden.

Diverse bivirkninger, som for eksempel pleuraeksudat, ascites, lungeødem og hurtig vægtstigning med

eller uden overfladiske ødemer, kan kollektivt betegnes som ”væskeretention”. Disse tilfælde blev

sædvanligvis behandlet ved midlertidigt at tilbageholde behandling med imatinib, og behandle med

diuretika og andre relevante, understøttende tiltag. I nogle tilfælde kan disse tilstande dog være

alvorlige eller livstruende, og flere patienter med blastkrise døde med en kompleks anamnese af

pleuraeksudat, kongestivt hjerteinsufficiens og nyresvigt. Der var ingen særlige sikkerhedsmæssige

fund i kliniske undersøgelser med børn.

Bivirkninger

Bivirkninger rapporteret med mere end et isoleret tilfælde er listet nedenfor efter organklasse og

frekvens. Frekvenskategorier er defineret ved brug af følgende konvention: Meget almindelig (≥1/10),

almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000),

meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter frekvens med de hyppigste først

Bivirkninger og deres frekvens er angivet i Tabel 1.

Tabel 1

Opsummering af bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig

Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumoni

, sinuitis,

cellulitis, infektioner i øvre luftveje, influenza, urinvejsinfektion,

gastroenteritis, sepsis

Sjælden

Svampeinfektion

Ikke kendt

Reaktivering af hepatitis B

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Sjælden

Tumorlysesyndrom

Ikke kendt

Tumorblødning/tumornekrose*

Immunsystemet

Ikke kendt:

Anafylaktisk shock*

Blod og lymfesystem

Meget almindelig

Neutropeni, trombocytopeni, anæmi

Almindelig

Pancytopeni, febril neutropeni

Ikke almindelig

Trombocytæmi, lymfopeni, knoglemarvsdepression, eosinofili,

lymfadenopati

Sjælden

Hæmolytisk anæmi, trombotisk mikroangiopati

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Anoreksi

Ikke almindelig

Hypokaliæmi, øget appetit, hypofosfatæmi, nedsat appetit, dehydrering,

gigt, hyperurikæmi, hyperkalcæmi, hyperglykæmi, hyponatriæmi

Sjælden

Hyperkaliæmi, hypomagnesiæmi

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Insomni

Ikke almindelig

Depression, nedsat libido, angst

Sjælden

Konfusion

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Almindelig

Svimmelhed, paræstesi, smagsforstyrrelser, hypoæstesi

Ikke almindelig

Migræne, døsighed, synkope, perifer neuropati, hukommelsessvigt, iskias,

restless leg syndrome, tremor, hjerneblødning

Sjælden

Øget interkranielt tryk, kramper, synsnervebetændelse

Ikke kendt:

Cerebralt ødem*

Øjne

Almindelig

Øjenlågsødem, øget tåreflåd, konjunktivalblødning, konjunktivitis,

øjentørhed, sløret syn

Ikke almindelig

Øjenirritation, øjensmerter, orbitalt ødem, sclerablødning, retinablødning,

blepharitis, makulært ødem

Sjælden

Katarakt, glaukom, papilødem

Ikke kendt:

Glaslegemeblødning*

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Vertigo, tinnitus, tab af hørelse

Hjerte

Ikke almindelig

Palpitationer, takykardi, hjerteinsufficiens

, lungeødem

Sjælden

Arytmi, atrieflimren, hjertestop, myokardieinfarkt, angina pectoris,

perikardiel effusion

Ikke kendt:

Perikardit*, hjertetamponade*

Vaskulære sygdomme

4

Almindelig

Flushing

, blødning

Ikke almindelig

Hypertension, hæmatom,

subduralt hæmatom,

kuldefornemmelser i

ekstremiteter, hypotension, Raynaud’s syndrom

Ikke kendt:

Trombose/emboli*

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø, næseblod, hoste

Ikke almindelig

Pleuraekssudat

, faryngolaryngeale smerter, pharyngitis

Sjælden

Pleuralgi, pulmonær fibrose, pulmonær hypertension, pulmonær blødning

Ikke kendt:

Akut respirationssvigt

*, interstitiel lungesygdom*

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Kvalme, diarré, opkast, dyspepsi, abdominalsmerter

Almindelig

Flatulens, abdominal udspilling, gastrooesophageal refluks, obstipation,

mundtørhed, gastritis

Ikke almindelig

Stomatitis, mundulcera, gastrointestinalblødning

, sure opstød, melæna,

betændelse i spiserøret, ascites, mavesår, hæmatemese, cheilitis, dysfagi,

pankreatitis

Sjælden

Colitis, ileus, inflammatorisk tarmsygdom

Ikke kendt:

Ileus/intestinal obstruktion

, gastrointestinal perforation*, diverticulitis*,

gastric antral vascular ectasia

(GAVE)*

Lever og galdeveje

Almindelig

Forhøjede leverenzymer

Ikke almindelig

Hyperbilirubinæmi, hepatitis, gulsot

Sjælden

Leversvigt

, levernekrose

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Periorbitalt ødem, dermatitis/eksem/udslæt

Almindelig

Pruritus, ansigtsødem, tør hud, erythem, alopeci, natlig svedtendens,

lysoverfølsomhedsreaktion

Ikke almindelig

Pustuløst udslæt, kontusion, øget svedtendens, urticaria, ecchymose, let til

knubs og mærker, hypotrichosis, hypopigmentering af huden, dermatitis

exfoliativa, onychoclasi, folliculitis, petechier, psoriasis, purpura,

hyperpigmentering af huden, bulløst udslæt

Sjælden

Akut febril neutrofil dermatose (Sweets syndrom), misfarvning af negle,

angioødem, vesikulært udslæt, erythema multiforme, leukocytoklastisk

vasculitis, Stevens-Johnson syndrom, akut generaliseret eksantematøs

pustulose (AGEP)

Ikke kendt:

Palmoplantar erytrodysæstesi syndrom*, lichenoid keratosis*, lichen

planus*, toksisk epidermal nekrolyse*, medikamentelt udslæt med

eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)*, pseudoporfyri

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig

Muskelspasmer og kramper, muskuloskeletale smerter herunder myalgi

artralgi, knoglesmerter

Almindelig

Hævelse af led

Ikke almindelig

Stivhed i led og muskler

Sjælden

Musklesvaghed, arthritis, rabdomyolyse/myopati

Ikke kendt:

Avaskulær nekrose/hoftenekrose*, væksthæmning hos børn*

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Nyresmerter, hæmaturi, akut nyresvigt, øget vandladningsfrekvens

Ikke kendt:

Kronisk nyresvigt

DEt reproductive system og mammae

Ikke almindelig

Gynækomasti, erektil dysfunktion, menoragi, uregelmæssig menstruation,

seksuel dysfunktion, smerter i brystvorterne, brystforstørrelse, skrotalt

ødem

Sjælden

Hæmoragisk corpus luteum/ hæmoragisk ovariecyste

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Væskeretention og ødem, træthed

Almindelig

Svaghed, pyreksi, anasarka, kuldegysninger og kulderystelser

Ikke almindelig

Brystsmerter, utilpashed

Undersøgelser

Meget almindelig

Vægtstigning

Almindelig

Vægttab

Ikke almindelig

Forhøjet serumkreatinin, forhøjet serumkreatinkinase og forhøjet

serumlaktatdehydrogenase, forhøjet alkalisk fosfatase

Sjælden

Forhøjet serumamylase

Denne type bivirkninger er hovedsageligt blevet rapporteret efter markedsføring af imatinib.

Det inkluderer spontane kasuistikker såvel som alvorlige bivirkninger fra igangværende studier,

expanded access

programmer, klinisk farmakologiske studier og eksplorative studier med ikke

godkendte indikationer. Eftersom disse bivirkninger er rapporteret fra en population af ukendt

størrelse, er det ikke altid muligt at bestemme frekvensen pålideligt eller at fastlægge en kausal

sammenhæng med eksponering for imatinib.

Pneumoni blev oftest observeret hos patienter med transformeret CML og hos patienter med

GIST.

Hovedpine var hyppigst hos GIST-patienter.

På patientårsbasis blev kardielle hændelser, herunder hjerteinsufficiens, observeret oftere hos

patienter med transformeret CML end hos patienter med kronisk CML.

Flushing

var almindeligst host patienter med GIST, og blødning (hæmatom og blødning) var

almindeligst hos patienter med GIST og med transformeret CML (CML-AP og CML-BC).

Pleural effusion blev observeret oftere hos patienter med GIST og hos patienter med

transformeret CML (CML-AP og CML-BC) end hos patienter med kronisk CML.

Abdominalsmerter og gastrointestinalblødning blev oftest observeret hos patienter med GIST.

Der er rapporteret tilfælde af letalt leversvigt og levernekrose.

Muskuloskeletale smerter under behandling med imatinib eller efter seponering er blevet

observeret efter markedsføring.

Muskuloskeletale smerter og relaterede hændelser blev observeret oftere hos patienter med

CML end hos patienter med GIST.

Der er blevet rapporteret dødelige tilfælde hos patienter med fremskreden sygdom, alvorlige

infektioner, alvorlig neutropeni og andre alvorlige, samtidige tilstande.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Reaktivering af hepatitis B er beskrevet i forbindelse med behandling med

BCR-ABL-tyrosinkinasehæmmere. I nogle tilfælde har dette medført akut leversvigt eller fulminant

hepatitis, førende til levertransplantation eller død (se pkt. 4.4).

Afvigelser i laboratorieværdier

Hæmatologi

Cytopeni hos CML-patienter, særligt neutropeni og trombocytopeni, har været gennemgående fund i

alle undersøgelser med tegn på større hyppighed ved doser ≥ 750 mg (fase I undersøgelse). Incidensen

af cytopeni hang imidlertid også tydeligt sammen med sygdomsstadiet, idet hyppighed af 3. eller 4.

grads neutropeni (ANC <1,0 x 10

/l) og trombocytopeni (trombocyttal <50 x 10

/l) var 4–6 gange

højere ved blastkrise og accelereret fase (59–64% og 44–63% for henholdsvis neutropeni og

trombopeni) end ved sammenligning med nydiagnosticerede patienter med kronisk fase CML (16,7%

neutropeni og 8,9% trombocytopeni). Der sås 4. grads neutropeni (ANC <0,5 x 10

/l) og trombopeni

(trombocyttal <10 x 10

/l) hos henholdsvis 3,6% og < 1% af patienterne med nydiagnosticeret CML i

kronisk fase. Den gennemsnitlige varighed af neutropeni- og trombocytopeniepisoderne varierede

sædvanligvis fra henholdsvis 2–3 uger og 3–4 uger. Disse episoder kan sædvanligvis behandles med

enten dosisreduktion eller seponering af imatinib, men kan i sjældne tilfælde medføre permanent

seponering af behandlingen. De hyppigst observerede alvorlige bivirkninger hos børn med CML var

grad 3 eller 4 cytopenier med neutropeni, trombocytopeni og anæmi. Disse opstår almindeligvis

indenfor de første måneders behandling.

I undersøgelsen med patienter med inoperabel og/eller metastaserende GIST rapporteredes anæmi

grad 3 og 4 hos henholdsvis 5,4% og 0,7% af patienterne, hvilket kan hænge sammen med

gastrointestinal eller intra-tumoral blødning, i hvert fald hos enkelte af patienterne. Grad 3 og 4

neutropeni sås hos henholdsvis 7,5% og 2,7% af patienterne og grad 3 trombocytopeni hos 0,7% af

patienterne. Ingen patienter udviklede grad 4 trombocytopeni. Fald i leukocytter (WBC) og

neutrofiltal sås primært i løbet af de første 6 uger af behandlingen, herefter sås relativ stabilisering af

værdierne.

Biokemi

Svære stigninger i transaminaser (<5%) eller bilirubin (<1%) blev observeret hos CML-patienterne og

blev sædvanligvis behandlet med dosisreduktion eller seponering (den gennemsnitlige varighed af

disse episoder var ca. 1 uge). Færre end 1% af CML-patienterne fik seponeret behandlingen

permanent på grund af abnormaliteter i levertal. Der blev hos GIST patienter (studie B2222)

observeret stigning i grad 3 eller 4 ALT (alaninaminotransferase) hos 6,8% og stigning i grad 3 eller 4

AST (aspartat aminotransferase) hos 4,8%. Stigning af bilirubin var under 3%.

Der har været tilfælde af cytolytisk og cholestatisk hepatitis samt leversvigt, i nogle tilfælde var

udfaldet letalt, inkluderende én patient, der fik højdosis paracetamol.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er begrænset erfaring med doser højere end den anbefalede terapeutiske dosis. Enkelte tilfælde af

overdosering med imatinib er blevet spontant rapporteret i literaturen. I tilfælde af overdosis bør

patienten observeres og passende symptomatisk behandling institueres. Generelt var de rapporterede

udfald i disse sager ”forbedret” eller ”blevet rask”. Tilfælde, der er blevet rapporteret i forskellige

dosisintervaller, er følgende:

Voksen population

1200 mg til 1600 mg (varighed varierer mellem 1 og 10 dage): Kvalme, opkastning, diarré, rødme,

erytem, ødem, hævelse, træthed, muskelkramper, trombocytopeni, pancytopeni, abdominalsmerter,

hovedpine, nedsat appetit.

1800 mg til 3200 mg (så høj som 3200 mg daglig i 6 dage): Svaghed, myalgi, øget

kreatininfosfokinase, øget bilirubin, gastrointestinale smerter.

6400 mg (enkeltdosis): Der er beskrevet et tilfælde i litteraturen om en patient, der fik kvalme,

opkastning, abdominalsmerter, feber, hævelse af ansigt, nedsat neutrofiltal, stigning i transaminaser.

8 g til 10 g (enkeltdosis): Opkastning og gastrointestinale smerter er blevet rapporteret.

Pædiatrisk population

En 3-årig dreng, der fik en enkelt dosis på 400 mg, oplevede opkastning, diarré og appetitløshed, og en

anden 3-årig dreng, der fik en enkelt dosis på 980 mg, oplevede nedsat antal hvide blodlegemer og

diarré.

I tilfælde af overdosering bør patienten observeres, og der bør gives relevant understøttende

behandling.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Protein-kinasehæmmer, ATC-kode: L01XE01

Virkningsmekanisme

Imatinib er et lille molekyle. Det er en potent protein-tyrosinkinasehæmmer, der hæmmer aktiviteten

af Bcr-Abl-tyrosinkinase (TK) såvel som adskillige TK-receptorer: Kit, receptoren for

stamcellefaktoren (SCF) kodet for af c-kit proto-onkogenet, discoidin-domænereceptorerne (DDR1 og

DDR2), receptoren for den kolonistimulerende faktor (CSF-1R) og receptorerne for trombocytafledte

vækstfaktorer alfa og beta (PDGFR-alfa og PDGFR-beta). Imatinib kan også hæmme cellulære

signaler medieret ved aktivering af disse receptorkinaser.

Farmakodynamisk virkning

Imatinib er en protein-tyrosinkinasehæmmer, som potent hæmmer Bcr-Abl tyrosinkinasen

in vitro

in

vivo

og på cellulært niveau. Stoffet hæmmer selektivt proliferationen og inducerer apoptosis i Bcr-

Abl-positive cellelinier såvel som i friske leukæmiceller fra Philadelphia-kromosompositiv (Ph

) CML

og hos patienter med akut lymfoblastisk leukæmi (ALL).

I dyremodeller, hvor der anvendes Bcr-Abl-positive tumorceller, har stoffet som enkeltstof

in vivo

antitumoraktivitet.

Imatinib hæmmer også receptortyrosinkinaserne for trombocytafledte vækstfaktorer (PDGF), PDGF-

R, og hæmmer PDGF-medierede cellulære signaler. Vedvarende aktivering af PDGF receptoren eller

Abl protein tyrosinkinase, der opstår på grund af en fusion med andre proteiner eller konstitutiv

produktion af PDGF er blevet impliceret i patogenesen af MDS/MPD, HES/CEL og DFSP. Imatinib

hæmmer signalleringen og vækst af celler, der drives af dysreguleret PDGFR og Abl kinaseaktivitet.

Kliniske undersøgelser vedrørende kronisk myeloid leukæmi

Imatinibs effekt er baseret på generelle hæmatologiske og cytogene responsrater og progressionsfri

overlevelse. Der er ingen kontrollerede undersøgelser, undtagen hos nyligt diagnosticerede kronisk

fase CML-patienter,der har vist klinisk bedring såsom forbedring af sygdomsrelaterede symptomer

eller øget overlevelse.

Der er udført 3 store, internationale, åbne, ikke-kontrollerede fase II undersøgelser med patienter med

Philadelphia-kromosompositiv (Ph+) CML i fremskreden blastkrise eller accelereret fase, andre Ph+-

leukæmier eller med CML i kronisk fase men tidligere behandlet med alfa-interferonbehandling (IFN)

uden effekt. Der er gennemført en større, åben, international, randomiseret, fase III

multicenterundersøgelse med patienter med nydiagnosticeret Ph+ CML. Derudover har børn været

behandlet i 2 fase I-studier og et fase II studie.

I alle kliniske undersøgelser var 38-40% af patienterne

60 år, og 10-12% af patienterne var

70 år.

Kronisk fase, nydiagnosticeret

Denne fase III undersøgelse hos voksne patienter sammenlignede enkeltstof-behandling med imatinib

med behandling med en kombination af interferon-alfa (IFN) og cytarabin (Ara-C). Patienter, der ikke

viste respons (manglende fuldstændig hæmatologisk respons (CHR) efter 6 måneder, øget leukocyttal,

intet større cytogenetisk respons (MCyR) efter 24 måneder), tab af respons (tab af CHR eller MCyR)

eller svær intolerance over for behandling, fik lov at krydse over til den anden behandlingsarm. I

imatinib-armen blev patienterne behandlet med 400 mg daglig. I IFN-armen blev patienterne

behandlet med en måldosis IFN på 5 MIE/m2/dag subkutant i kombination med subkutant Ara-C

20 mg/m

/dag i 10 dage/måned.

I alt randomiseredes 1.106 patienter, 553 til hver arm. Baselinekarakteristika var velafbalancerede

mellem de to arme. Gennemsnitsalderen var 51 år (range 18–70 år), med 21,9% patienter ≥60 år. 59%

var mænd, 41% kvinder; 89,9% var af kaukatisk afstamning og 4,7% af negroid afstamning.

Medianvarigheden af førstevalgsbehandling var henholdsvis 82 og 8 måneder i imatinib- og INF-

armene syv år efter, at den sidste patient var rekrutteret. Medianvarigheden af andenvalgsbehandling

med imatinib var 64 måneder. Overordnet var den gennemsnitlige daglige dosis 406 ± 76 mg hos

patienter som fik imatinib som førstevalg. Undersøgelsens primære effektmål er progressionsfri

overlevelse. Progression blev defineret som enhver af følgende hændelser: progression til accelereret

fase eller blastkrise, død, tab af CHR eller MCyR, eller patienter der ikke opnår CHR eller øget

leukocyttal på trods af relevant terapeutisk behandling. Større cytogenetisk respons, hæmatologisk

respons, molekulær respons (evaluering af minimal tilbageværende sygdom), tid til accelereret fase

eller blastkrise samt overlevelse er de sekundære hovedeffektmål. Responsdata fremgår af Tabel 2.

Tabel 2

Respons i undersøgelsen vedrørende nydiagnosticeret CML (84 måneders data)

(Bedste respons)

Imatinib

n=553

n=553

Hæmatologisk respons

CHR rate n (%)

[95% CI]

534 (96,6%)*

[96,7%, 97,9%]

313 (56,6%)*

[52,4%, 60,8%]

Cytogenetisk respons

Major respons n (%)

[95% CI]

Komplet CyR n (%)

Delvis CyR n (%)

490 (88,6%)*

[85,7%, 91,1%]

456 (82,5%)*

34 (6,1%)

129 (23,3%)*

[19,9%, 27,1%]

64 (11,6%)*

65 (11,8%)

Molekulær respons**

Major respons ved 12 måneder (%)

Major respons ved 24 måneder (%)

Major respons ved 84 måneder (%)

153/305=50,2%

73/104=70,2%

102/116=87,9%

8/83=9,6%

3/12=25%

3/4=75%

* p<0,001, Fischers exact test

** Procentvise molekylære respons er baseret på tilgængelige prøver.

Hæmatologiske responskriterier

(alle

r

es

p

on

s skal bekræftes efter

4 uger)

:

Leukocytter <10 x 10

/l, trombocytter <450 x 10

/l, myelocytter+metamyelocytter <5% i blod,

ingen blaster og promyelocytter i blod, basofile <20%, ingen ekstramedullær påvirkning

Cytogenetiske responskriterier

:

fuldstændig (0% Ph+ metafaser), delvis (1–35%), mindre (36–

65%) eller minimal (66–95%). Et større respons (0–35%) omfatter både fuldstændig og delvis

respons.

Molekylær major responskriterier

:

I det perifere blod reduktion på

≥3 logariter i antallet af

Bcr-Abl-transkriptioner (målt ved real-time kvantitativ reverse transkriptase PCR assay) over for en

standardiseret

baseline

Frekvensen for fuldstændig hæmatologisk respons, cytogenetisk respons og fuldstændig cytogenetisk

respons for førstevalgsbehandling blev estimeret ved brug af Kaplan-Meier-metoden, hvor patienter,

der ikke responderede, blev sorteret fra ved datoen for sidste undersøgelse. Ved brug af denne metode

øgedes den estimerede kumulative responsfrekvens for førstevalgsbehandling med imatinib fra

12 måneders behandling til 84 måneders behandling som følgende: hhv. CHR fra 96,4% til 98,4% og

CCyR fra 69,5% til 87,2%.

Ved 7-års opfølgning var der 93 (16,8%) progressionshændelser i imatinib-armen: 37 (6,7%)

omhandlede progression til accelereret fase/blastkrise, 31 (5,6%) tab af MCyR, 15 (2,7%) tab af CHR

eller stigning i leukocytter, og 10 (1,8%) dødsfald ikke relateret til CML. Til sammenligning var der

165 (29,8%) hændelser i IFN+Ara-C-armen, af hvilke 130 opstod under førstevalgsbehandling med

IFN+Ara-C.

Den estimerede frekvens af patienter fri for progressions til fremskreden fase eller blastkrise efter

84 måneder var signifikant højere i imatinib-armen end i IFN-armen (92,5% vs. 85,1%, p<0,001). Den

årlige frekvens for progression til fremskreden fase eller blastkrise aftog, jo længere behandlingen stod

på, og var mindre end 1% årlig i fjerde og femte år. Den estimerede progressionsfri overlevelse efter

84 måneder var 81,2% i imatinib-armen og 60,6% i kontrolarmen (p<0,001). Årlige frekvenser af

enhver type progression blev reduceret over tid med imatinib.

I alt døde 71 (12,8%) og 85 (15,4%) patienter i henholdsvis imatinib- og IFN+Ara-C-grupperne. Ved

84 måneder var den estimerede samlede overlevelse 86,4% (83, 90) vs. 83,3% (80, 87) i henholdsvis

de randomiserede imatinib- og IFN+Ara-C-grupper (p=0,073, log-rank test). Dette tid-til-hændelse

effektmål er stærkt påvirket af det høje antal skift fra IFN+Ara-C-armen til imatinib-armen. Effekten

af imatinib-behandling på overlevelse i kronisk fase, nyligt diagnostiseret CML er blevet yderligere

undersøgt i en retrospektiv analyse af ovenstående rapporterede imatinib-data med primærdata fra et

andet fase III-studie hvor IFN+Ara-C (n=325) blev anvendt i et identisk behandlingsregime. I denne

retrospektive analyse af total overlevelse blev imatinibs overlegenhed vist i forhold til IFN+Ara-C

(p<0,001); inden for 42 måneder var 47 (8,5%) imatinib-patienter og 63 (19,4%) IFN+Ara-C-patienter

døde.

Graden af cytogenisk respons og molekylært respons havde en klar effekt på langtidsudfaldet for

patienter i imatinib-behandling. Hvor estimeret 96% (93%) af patienterne med CCyR (PCyR) ved

12 måneder var fri for progression til accelereret fase/blastkrise ved 84 måneder, var kun 81% af

patienterne uden CCyR ved 12 måneder fri for progression til fremskreden CML ved 84 måneder

(p<0,001 samlet, p=0,25 mellem CCyR og PCyR). For patienter med reduktion i Bcr-Abl transkripter

på mindst 3 logaritmer ved 12 måneder, var sandsynligheden for at forblive fri for progression til

accelereret fase/blastkrise 99% efter 84 måneder. Lignende resultater fandtes baseret på analysen efter

18 måneder.

I dette studie var dosisoptrapning tilladt fra 400 mg daglig til 600 mg daglig og derefter fra 600 mg

daglig til 800 mg daglig. Efter 42 måneders opfølgning fik 11 patienter bekræftet tab (inden for 4

uger) af cytogenetiske respons (inden for 4 uger). Af disse 11 patienter, blev 4 patienter optrappet til

800 mg daglig, hvoraf 2 af dem genopnåede cytogenetisk respons (1 delvist og 1 fuldstændigt, og den

sidst nævnte opnåede også et molekulær respons), mens kun 1 af de 7 patienter, som ikke fik større

dosis genopnåede et fuldstændigt cytogenetisk respons. Procentdelen af nogle bivirkninger var højere

hos de 40 patienter, hvor dosis blev øget til 800 mg daglig sammenlignet med patientpopulationen

inden dosisstigning (n=551). De mere hyppige bivirkninger var gastrointestinalblødning,

konjunktivitis og stigning i transaminase eller bilirubin. Andre bivirkninger blev indberettet med

lavere eller den samme hyppighed.

Kronisk fase; manglende effekt med Interferon

532 voksne patienter blev behandlet med en startdosis på 400 mg. Patienterne blev fordelt i

3 hovedkategorier: Manglende hæmatologisk effekt (29%), manglende cytogenetisk effekt (35%) eller

interferonintolerans (36%). Patienterne havde i gennemsnit tidligere modtaget 14 måneders IFN-

behandling med doser ≥2 x 10

IE/uge og var alle i sen kronisk fase med en gennemsnitlig tid siden

diagnose på 32 måneder. Undersøgelsens primære effektvariable var graden af det cytogenetiske

hovedrespons (fuldstændigt plus partielt respons, 0–35% Ph+-metafaser i knoglemarven).

I denne undersøgelse opnåede 65% af patienterne et cytogenetisk hovedrespons, som var fuldstændigt

hos 53% (bekræftet 43%) af patienterne (Tabel 3). Fuldstændigt hæmatologisk respons opnåedes hos

95% af patienterne.

I denne undersøgelse opnåede 65% af patienterne et cytogenetisk hovedrespons, som var fuldstændigt

hos 53% (bekræftet 43%) af patienterne (Tabel 3). Fuldstændigt hæmatologisk respons opnåedes hos

95% af patienterne.

Accelereret fase

Der inkluderedes 235 voksne patienter med accelereret sygdomsfase. De første 77 patienter startede

med en dosis på 400 mg, protokollen blev efterfølgende ændret og tillod højere doser, hvorefter de

resterende 158 patienter startede med en dosis på 600 mg.

Den primære effektvariable var graden af hæmatologisk hovedrespons, rapporteret enten som

fuldstændigt hæmatologisk respons, intet tegn på leukæmi (dvs. clearance af blaster fra knoglemarv og

blod, men uden fuldstændig restitution i perifert blod som ved fuldstændigt respons) eller remission til

CML i kronisk fase. Der opnåedes konfirmeret hæmatologisk respons hos 71,5% af patienterne (Tabel

3). Væsentligt er det, at 27,7% af patienterne også opnåede et cytogenetisk hovedrespons, hvilket var

fuldstændigt hos 20,4% (bekræftet 16%) af patienterne. For patienter behandlet med 600 mg, var de

nuværende estimater for median progressionsfri overlevelse og overlevelse i det hele taget henholdsvis

22,9 og 42,5 måneder.

Myeloid blastkrise

Der inkluderedes 260 patienter med myeloid blastkrise. 95 (37%) havde tidligere modtaget kemoterapi

til behandling af enten accelereret fase eller blastkrise (”tidligere behandlede patienter”), hvorimod

165 (63%) ikke havde (”ubehandlede patienter”). De første 37 patienter startede med 400 mg,

protokollen blev efterfølgende ændret og tillod højere doser, hvorefter de resterende

223 patienter startede med 600 mg.

Den primære effektvariable var graden af hæmatologisk hovedrespons, rapporteret enten som

fuldstændigt hæmatologisk respons, intet tegn på leukæmi, eller remission til CML i kronisk fase, med

anvendelse af samme kriterier som i undersøgelsen med patienter i accelereret fase. I denne

undersøgelse opnåede 31% af patienterne et hæmatologisk respons (36% af de tidligere ”ubehandlede

patienter” og 22% af de ”tidligere behandlede patienter”). Hovedresponsniveauet var også større hos

patienter behandlet med 600 mg (33%) sammenlignet med patienter behandlet med 400 mg

(16%, p=0,0220). Den aktuelle estimerede gennemsnitlige overlevelse hos tidligere ”ubehandlede” og

”behandlede patienter” var henholdsvis 7,7 og 4,7 måneder.

Lymfoid blastkrise

Der inkluderedes et begrænset antal patienter i fase I undersøgelser (n=10). Incidensen af

hæmatologisk respons var 70% med en varighed på 2

3 måneder.

Tabel 3 Respons hos voksne CML-patienter

Undersøgelse 0110

37 måneders data

Kronisk fase,

IFN-svigt

(n=532)

Undersøgelse 0109

40,5 måneders data

Accelereret fase

(n=235)

Undersøgelse 0102

38 måneders data

Myeloid blastkrise

(n=260)

% patienter (CI

Hæmatologisk respons

Fuldstændigt hæmatologisk

respons (CHR)

Intet tegn på leukæmi

(NEL)

Remission til kronisk

fasehronic phase

95% (92,3–96,3)

Ikke relevant

Ikke relevant

71% (65,3–77,2)

31% (25,2–36,8)

Cytogenetisk hovedrespons

Fuldstændigt

(Bekræftet

) [95% CI]

Delvist

65% (61,2–69,5)

(43%) [38,6–47,2]

28% (22,0–33,9)

(16%) [11,3–21,0]

15% (11,2–20,4)

(2%) [0,6–4,4]

1

Hæmatologiske responskriterier

(hvert respons skal bekræftes

4 uger)

:

CHR: Undersøgelse 0110 [leukocytter <10 x 10

/l, trombocytter <450 x 10

myelocyt+metamyelocyt <5% i blodet, ingen blaster eller promyelocytter i blodet,

basophiler <20%, ingen ekstramedullær involvering] og i undersøgelse 0102 og 0109

[ANC

1,5 x 10

/l, trombocytter

100 x 10

/l, ingen blaster i blodet, BM-blaster <5% og

ingen ekstramedullær sygdom]

NEL Samme kriterier som for CHR, men ANC

1 x 10

/l og trombocytter

20 x 10

/l (kun

0102 og 0109)

RTC <15% blaster i BM and PB, <30% blaster+promyelocytter i BM and PB, < 20% basophiler i

PB, ingen ekstramedullær sygdom andet end milt og lever (kun 0102 og 0109).

BM = Knoglemarv, PB = Perifert blod

2

Cytogenetiske responskriterier

:

Et hovedrespons kombinerer både fuldstændig og partiel respons: Fuldstændig (0% Ph+

metafaser), delvis (1–35%)

Fuldstændigt cytogenetisk respons bekræftet ved endnu en cytogenetisk knoglemarvsundersøgelse

udført mindst 1 måned efter den initiale knoglemarvsundersøgelse

Pædiatriske patienter

Ialt 26 pædiatriske patienter i alderen <18 år med enten CML i kronisk fase (n=11) eller CML i

blastkrise eller Ph+ akut leukæmi (n=15) blev inkluderet i en fase I undersøgelse med dosis-

eskalering. Det var en population af patienter, der i udtalt grad tidligere havde modtaget anden

behandling, eftersom 46% tidligere havde modtaget BMT og 73% tidligere havde modtaget multi-stof

kemoterapi. Patienterne blev behandlet med imatinib-doser på 260 mg/m

/dag (n=5), 340 mg/m

/dag

(n=9), 440 mg/m

/dag (n=7) og 570 mg/m

/dag (n=5). Af 9 patienter med kronisk fase CML og

tilgængelige cytogenetiske data opnåede henholdsvis 4 (44%) og 3 (33%) fuldstændigt og delvist

cytogenetisk respons, med en McyR-rate på 77%.

I alt 51 børn med nydiagnosticeret og ubehandlet CML i kronisk fase blev inkluderet i en åben,

multicenter, enkeltarm fase II undersøgelse. Hvis der ikke var dosisbegrænsende toksicitet, blev

patienterne behandlet med 340 mg/m

/dag imatinib uden afbrydelse. Imatinib-behandling inducerer et

hurtigt respons hos nydiagnosticerede pædiatriske CML-patienter med en CHR hos 78% efter 8 ugers

behandling. Den høje rate af CHR er ledsaget af udvikling af komplet cytogenetisk respons (CCyR)

hos 65%, hvilket er sammenligneligt med resultater observeret hos voksne. Derudover sås partielt

cytogetisk respons (PCyR) hos 16%, dermed MCyR hos 81%. Hovedparten af patienterne, som

opnåede CCyR, udviklede dette mellem 3. og 10. måned med en mediantid til respons på 5,6 måneder

baseret på et Kaplan-Meier estimat.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med imatinib i alle undergrupper af den pædiatriske population med Philadelphiakromosom (bcr-abl

translokation)-positiv kronisk myeloid leukæmi (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk

anvendelse).

Kliniske studier ved Ph+ ALL

Nydiagnostiseret Ph+ ALL

I et kontrolleret studie (ADE10) hvor imatinib blev sammenlignet med kemoterapi-induktion hos 55

nydiagnostiserede patienter i alderen 55 år og derover, gav imatinib brugt som monoterapi anledning

til en signifikant højere ratio af hæmalogisk respons end kemopterapi (96,3%

vs.

50%, p=0,0001). Da

imatinib blev givet som ”salvage therapy” til patienter, som ikke responderede eller som responderede

dårligt på kemoterapi, opnåedes komplet hæmatologisk respons hos 9 (81,8%) ud af 11 patienter.

Denne kliniske effekt var efter 2 ugers behandling forbundet med en højere reduktion i bcr-abl

transkriptionen hos de imatinibbehandlede patienter end i kemoterapiarmen (p=0,02). Alle patienter

blev efter induktion behandlet med imatinib og standard kemoterapi (se Tabel 3), og bcr-abl

transkriptionerne var identiske i de to arme efter 8 ugers behandling. Som det var forventet på basis af

studiedesignet, sås ingen forskel i varighed af remission, sygdomsfri overlevelse eller generel

overlevelse, skønt patienter med komplet molekylær respons og forblivende i minimal residual

sygdom havde større udbytte af behandlingen i form af både varighed af remission (p=0,01) og

sygdomsfri overlevelse (p=0,02).

Resultaterne, som blev opnået i en population af 211 nydiagnosticerede Ph+ ALL patienter i fire ikke

kontrollerede studier (AAU02, ADE04, AJP01 og AUS01), er i overensstemmelse med resultaterne

beskrevet ovenfor. Imatinib givet i kombination med kemoterapi-induktion (se Tabel 3) resulterede i

en komplet hæmatologisk responsrate på 93% (147 ud af 158 evaluerbare patienter), og i en væsentlig

cytogenetisk responsrate på 90% (19 ud af 21 evaluerbare patienter). Den samlede molekylære

responsrate var 48% (49 ud af 102 evaluerbare patienter). Sygdomsfri overlevelse (disease-free

survival DFS) og overordnede overlevelse (overall survival OS) var konstant mere end 1 år og var

superior til historiske kontroller (DFS p<0,001; OS p<0,0001) i to studier (AJp01 og AUS01).

Tabel 4 Kemoterapiregime anvendt i kombination med imatinib

Studie ADE10

Præfase

DEX 10 mg/m

oral, dag 1-5; CP 200 mg/m

i.v., dag 3, 4, 5; MTX 12 mg intrathecal, dag

Remissionsinduktion

DEX 10 mg/m

oral, dag 6-7, 13-16; VCR 1

mg i.v., dag 7, 14; IDA 8 mg/m

i.v. (0,5

time), dag 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m

i.v.(1

time) dag 1; Ara-C 60 mg/m

i.v., dag 22-25,

29-32

Konsoliderende behandling I, III, V

MTX 500 mg/m

i.v. (24 timer), dag 1, 15; 6-

MP 25 mg/m

oral, dag 1-20

Konsoliderende behandling II, IV

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 time), dag 1-5; VM26

60 mg/m

i.v. (1 time), dag 1-5

Studie AAU02

Induktionsbehandling (

de novo

Ph+ ALL)

Daunorubicin 30 mg/m

i.v., dag 1-3, 15-16;

VCR 2 mg total dose i.v., dag 1, 8, 15, 22; CP

750 mg/m

i.v., dag 1, 8; prednison 60 mg/m

oral, dag 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m

oral, dag 1-

28; MTX 15 mg intrathecal, dag 1, 8, 15, 22;

Ara-C 40 mg intrathecal, dag 1, 8, 15, 22;

methylprednisolon 40 mg intrathecal, dag 1,

8, 15, 22

Konsoliderende behandling (

de novo

ALL)

Ara-C 1.000 mg/m

/12 timer i.v.(3 timer), dag

1-4; mitoxantron 10 mg/m

i.v. dag 3-5; MTX

15 mg intrathecal, dag 1; methylprednisolon

40 mg intrathecal, dag 1

Studie ADE04

Præfase

DEX 10 mg/m

oral, dag 1-5; CP 200 mg/m

i.v., dag 3-5; MTX 15 mg intrathecal, dag 1

Induktionsbehandling I

DEX 10 mg/m

oral, dag 1-5; VCR 2 mg i.v.,

dag 6, 13, 20; daunorubicin 45 mg/m

i.v., dag

6-7, 13-14

Induktionsbehandling II

CP 1 g/m

i.v. (1 time), dag 26, 46; Ara-C 75

mg/m

i.v. (1 time), dag 28-31, 35-38, 42-45;

6-MP 60 mg/m

oral, dag 26-46

Konsoliderende behandling

DEX 10 mg/m

oral, dag 1-5; vindesin 3

mg/m

i.v., dag 1; MTX 1,5 g/m

i.v. (24

timer), dag 1; etoposid 250 mg/m

i.v. (1 time)

dag 4-5; Ara-C 2x 2 g/m

i.v. (3 timer, q 12

timer), dag 5

Studie AJP01

Induktionsbehandling

CP 1,2 g/m

i.v. (3 timer), dag 1; daunorubicin

60 mg/m

i.v. (1 time), dag 1-3; vinkistin 1,3

mg/m

i.v., dag 1, 8, 15, 21; prednisolon 60

mg/m

/dag oral

Konsoliderende behandling

Supplerende kemoterapi omgange: høj-dosis

kemoterapi med MTX 1 g/m

i.v. (24 timer),

dag 1, og Ara-C 2 g/m

i.v. (q 12 timer), dag

2-3, i 4 cyklus

Vedligeholdelse

VCR 1,3 g/m

i.v., dag 1; prednisolon 60

mg/m

oral, dag 1-5

Studie AUS01

Induktions-konsoliderende behandling

Hyper-CVAD regimen: CP 300 mg/m

i.v. (3

timer, q 12 timer), dag 1-3; vinkristin 2 mg

i.v., dag 4, 11; doxorubicin 50 mg/m

i.v. (24

timer), dag 4; DEX 40 mg/dag på dag 1-4 og

11-14, supplerende med MTX 1 g/m

i.v. (24

timer), dag 1, Ara-C 1 g/m

i.v. (2 timer, q 12

timer), dag 2-3 (total af 8 omgange)

Vedligeholdelse

VCR 2 mg i.v. månedligt i 13 måneder;

prednisolon 200 mg oral, 5 dag per måned i

13 måneder

Alle behandlingsregimer inkluderer administration af steroider mod CNS profylakse

Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyclophosphamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexat; 6-

MP: 6-mercaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenøs

Pædiatriske patienter

I studie I2301 blev der inkluderet i alt 93 børn, unge og yngre voksne (fra 1 til 22 år) med Ph+ALL i et

åbent, multicenter, ikke-radomiseret fase III sekventielt kohorte-forsøg. Patienterne blev behandlet

med imatinib (340 mg/m2/dag) i kombination med intensiv kemoterapi efter induktionsbehandling.

Imatinib blev administreret periodisk i kohorte 1-5 med stigende varighed og tidligere start med

imatinib fra kohorte til kohorte; kohorte 1 fik den mindst intensive imatinibbehandling og kohorte 5

den mest intensive (længste varighed i dage med kontinuerlig, daglig imatinibdosering i de første

kemobehandlingsforløb). Kontinuerlig daglig eksponering for imatinib tidligt i behandlingsforløbet i

kombination med kemoterapi hos kohorte 5-patienter (n=50) forbedrede den 4-årige hændelsesfri

overlevelse (EFS) sammenlignet med en historisk kontrolgruppe (n=120), der fik standard-kemoterapi

uden imatinib (hhv. 69,6% vs. 31,6%). Den estimerede 4-års OS hos kohorte 5-patienter var 83,6%

sammenlignet med 44,8% i den historiske kontrolgruppe. 20 ud af 50 (40%) patienter i kohorte 5 fik

hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Tabel 5 Kemoterapi-regime anvendt i kombination med imatinib i studie I2301

Konsolidering blok 1

(3 uger)

VP-16 (100 mg/m

/dag, i.v.): dag 1-5

Ifosfamid (1,8 g/m

/dag, i.v.): dag 1-5

MESNA (360 mg/m

/dosis hver 3 time, x 8 doser/dag, i.v.): dag 1-5

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 6-15, eller indtil ANC > 1500 post nadir

I.t. methotrexat (aldersjusteret): KUN dag 1

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 8, 15

Konsolidering blok 2

(3 uger))

Methotrexat (5 g/m

over 24 timer, i.v.): dag 1

Leucovorin (75 mg/m

i time 36, i.v.; 15 mg/m

i.v. eller p.o. q6h x

6 doser)iii: dag 2 og 3

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1

ARA-C (3 g/m

/dosis q 12 h x 4, i.v.): dag 2 og 3

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 4-13, eller indtil ANC >1500 post nadir

Reinduktion blok 1

(3 uger)

VCR (1,5 mg/m

/dag, i.v.): dag 1, 8, og 15

DAUN (45 mg/m

/dag bolus, i.v.): dag 1 og 2

CPM (250 mg/m

/dosis q12h x 4 doser, i.v.): dag 3 og 4

PEG-ASP (2.500 IE/m

, i.m.): dag 4

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 5-14, eller indtil ANC >1500 post nadir

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1 og 15

DEX (6 mg/m

/dag,p.o.): dag 1-7 og 15-21

Intensivering blok 1

(9 uger)

Methotrexate (5 g/m

over 24 hours, IV): days 1 and 15

Methotrexat (5 g/m

over 24 timer, i.v.): dag 1 og 15

Leucovorin (75 mg/m

i time 36, i.v.; 15 mg/m

i.v. eller p.o. q6h x

6 doser)iii: dag 2, 3, 16, og 17

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1 og 22

VP-16 (100 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

CPM (300 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

MESNA (150 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 27-36, eller indtil ANC >1500 post nadir

ARA-C (3 g/m

, q12h, i.v.): dag 43, 44

L-ASP (6.000 IE/m

, i.m.): dag 44

Reinduktion blok 2

(3 uger)

VCR (1,5 mg/m

/dag, i.v.): dag 1, 8 og 15

DAUN (45 mg/m

/dag bolus, i.v.): dag 1 og 2

CPM (250 mg/m

/dosis q12h x 4 doser, i.v.): dag 3 og 4

PEG-ASP (2.500 IE/m

, i.m.): dag 4

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 5-14, eller indtil ANC >1500 post nadir

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1 og 15

DEX (6 mg/m

/dag, p.o.): dag 1-7 og 15-21

Intensivering blok 2

(9 uger)

Methotrexat (5 g/m

over 24 timer, i.v.): dag 1 og 15

Leucovorin (75 mg/m

i time 36, i.v.; 15 mg/m

i.v. eller p.o. q6h x

6 doser)iii: dag 2, 3, 16, og 17

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1 og 22

VP-16 (100 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

CPM (300 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

MESNA (150 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 27-36, eller indtil ANC >1500 post nadir

ARA-C (3 g/m

, q12h, i.v.): dag 43, 44

L-ASP (6000 IE/m

,i.m.): dag 44

Vedligeholdelse

(8-ugers cykler)

Cyklus 1–4

Methotrexat (5 g/m

over 24 timer, i.v.): dag 1

Leucovorin (75 mg/m

i time 36, i.v.; 15 mg/m

i.v. eller p.o. q6h x 6

doses)iii: dag 2 og 3

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1, 29

VCR (1,5 mg/m

, i.v.): dag 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag p.o.): dag 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, p.o.): dag 8-28

Methotrexat (20 mg/m

/uge, p.o.): dag 8, 15, 22

VP-16 (100 mg/m

, i.v.): dag 29-33

CPM (300 mg/m

, i.v.): dag 29-33

MESNA i.v.: dag 29-33

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 34-43

Vedligeholdelse

(8-ugers cykler)

Cyklus 5

Kraniebestråling (kun blok 5)

12 Gy i 8 fraktioner for alle patienter, som er CNS1 og CNS2 ved

diagnosticering

18 Gy i 10 fraktioner for patienter, som er CNS3 ved diagnosticering

VCR (1,5 mg/m

/dag, i.v.): dag 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag, p.o.): dag 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, p.o.): dag 11-56 (tilbagehold 6-MP i de 6-10 dage

med kraniebestråling med start dag 1 i cyklus 5. Start 6-MP den første

efter gennemført kraniebestråling.)

Methotrexat (20 mg/m

/uge, p.o.): dag 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Vedligeholdelse

(8-ugers cykler)

Cyklus 6-12

VCR (1,5 mg/m

/dag, i.v.: dag 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag, p.o.): dag 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, p.o.): dag 1-56

Methotrexat (20 mg/m

/uge, p.o.): dag 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = granulocyt-koloni-stimulerende faktor, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexat, i.v. =

intravenøs, s.c. = subkutan, i.t. = intratekal, p.o. = oral, i.m. = intramuskulær, ARA-C = cytarabin,

CPM = cyclophosphamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin, 6-

MP = 6-mercaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = PEG asparaginase,

MESNA= 2-mercaptoethan-natriumsulfonat, iii= eller indtil MTX-niveauet er <0,1 μM, Gy=

Gray

Studie AIT07 var et multicenter, åbent, randomiseret, fase II/III-studie, der inkluderede 128 patienter

(1 til <18 år), som fik behandling med imatinib i kombination med kemoterapi. Sikkerhedsdata fra

dette studie synes at være i overensstemmelse med sikkersprofilen for imatinib hos Ph+ ALLpatienter.

Recidiverendet/refraktær Ph+ ALL

Da imatinib blev brugt som enkeltstofbehandling ved recidiverende/refraktær Ph+ ALL var resultatet

hos 53 ud af 411 evaluerbare patienter en hæmatologisk responsrate på 30% (9% komplet) og en

væsentlig cytogenetisk responsrate på 23%. (Det skal bemærkes, at af de 411 patienter blev 353

behandlet i et program med udvidet adgang til behandling uden indsamling af primære responsdata).

Mediantid før progression varierede i den samlede population af 411 patienter med

recidiverende/refraktær Ph+ ALL fra 2,6 til 3,1 måned, og median for samlet overlevelse hos de 401

evaluerbare patienter varierede fra 4,9 til 9 måneder. Der blev opnået samme data ved reanalyse med

inklusion kun af patienter i en alder af over 55 år.

Kliniske undersøgelser vedrørende MDS/MPD

Der er meget begrænset erfaring med Imatinib Teva ved denne indikation, og den er baseret på

hæmatologiske og cytogenetiske responsrater. Der er ingen kontrollerede undersøgelser, der påviser

klinisk gavn eller øget overlevelse. Der er udført et åbent multicenter, klinisk fase II-studie (studie

B2225) med henblik på vurdering af Imatinib Teva i en blandet patientpopulation med livstruende

sygdomme forbundet med Abl, Kit eller PDGFR protein-tyrosinkinaser. I dette studie indgik 7

patienter med MDS/MPD, som blev behandlet med 400 mg Imatinib Teva daglig. Tre patienter viste

komplet hæmatologisk respons (CHR) og en patient viste partiel hæmatologisk respons (PHR). På

tidspunktet for den oprindelige analyse, havde 3 af 4 patienter med konstateret PDGFR-omlejring

opnået hæmatologisk respons (2 CHR og 1 PHR). Disse patienters alder varierede fra 20 til 72 år.

Et observationelt registerstudie (studie L2401) blev udført for at indsamle langsigtede sikkerheds- og

effektdata for patienter, som lider af myeloproliferative neoplasier med PDGFR- β rearrangement og

som blev behandlet med imatinib. De 23 patienter som var inkluderet i registerstudiet, fik imatinib

med en daglig mediandosis på 264 mg (dosisområde: 100 til 400 mg) med en median varighed på

7,2 år (behandlingstid 0,1 til 12,7 år). På grund af studiets observationelle karakter var data for

hæmatologisk, cytogenetisk og molekylær vurdering tilgængelige for henholdvis 22, 9 og 17 af de

23 inkluderede patienter. Ved en konservativ antagelse af at patienter med manglende data er ikke-

respondenter, blev CHR observeret hos 20/23 (87 %), CCyR hos 9/23 (39,1 %) og MR hos 11/23

(47,8 %) af patienterne. Hvis responsraten beregnes ud fra patienter med mindst en valid

parametervurdering er reponsraten for CHR, CCyr og MR henholdvis 20/22 (90,9 %), 9/9 (100 %) og

11/17 (64,7 %).

Derudover er yderligere 24 patienter med MDS/MPD beskrevet i 13 publikationer. 21 patienter blev

behandlet med 400 mg Imatinib Teva daglig, mens 3 patienter fik en lavere dosis. Der blev set

PDGFR-omlejring hos 11 patienter, 9 af disse opnåede CHR og 1 PHR. Alderen hos disse patienter

varierede fra 2 til 79 år. Opdaterede oplysninger om 6 af disse 11 patienter, som er publiceret for

nylig, viste, at alle disse patienter forblev i cytogenetisk remission ( 32-38 måneder). Der var i samme

publikation oplysning om længere varende opfølgningsdata fra 12 MDS/MPD-patienter med PDGFR-

omlejring (5 patienter fra studie B2225). Disse patienter fik Imatinib Teva i en periode varierende

mellem 24 dage og 60 måneder (median 47 måneder). Seks af disse patienter er nu fulgt i mere end 4

år. Elleve patienter opnåede hurtig CHR; hos 10 patienter var cytogenetiske abnormaliteter svundet

fuldstændig og der sås mindskning eller forsvinden af fusion-transcripts målt med RT-PCR.

Hæmatologisk og cytogenetisk respons er bibeholdt i en periode varende fra henholdsvis 19-60

måneder (median 49 måneder) og 16-59 måneder (median 47 måneder). Den generelle overlevelse er

65 måneder, når diagnosen er stillet (varierende mellem 25-234 måneder. Der ses generelt ingen

bedring ved indgift af Imatinib Teva til patienter uden genetisk translokation.

Der er ingen kontrollerede forsøg med pædiatriske patienter med MDS/MPD. I fire publikationer var

der rapporteret om fem (5) patienter med MDS/MPD forbundet med PDGFR-omlejring. Alderen på

disse patienter rangerede fra 3 måneder til 4 år, og imatinib blev givet i en dosis på 50 mg dagligt eller

doser, der lå i intervallet fra 92,5 til 340 mg/m

dagligt. Alle patienter opnåede komplet hæmatologisk

respons, cytogenetisk repons og/eller klinisk respons.

Kliniske undersøgelser vedrørende HES/CEL

Der er udført en åben, multicenter fase II-undersøgelse (studie B2225) med henblik på at vurdere

Imatinib Teva hos en blandet patientpopulation med livstruende sygdomme forbundet med Abl-, Kit-

eller PDGFR-proteintyrosinkinaser. I dette studie blev 14 patienter med HES/CEL behandlet med

100 mg - 1.000 mg Imatinib Teva daglig. Yderligere er 162 patienter med HES/CEL i alderen 11 til 78

år omtalt i 35 publicerede kasuistikker og behandlingsserier. De blev behandlet med Imatinib Teva i

doser fra 75 mg til 800 mg daglig. Cytogenetiske abnormiteter blev evalueret hos 117 af hele

populationen på 176 behandlede patienter. Af disse 117 patienter var 61 positive for FIP1L1-PDGFRα

fusionkinase. Yderligere 4 HES patienter blev fundet FIP1L1-PDGFRα positive i 3 andre publicerede

kasuistikker. Alle 65 FIP1L1-PDGFRα fusionkinase-positive patienter opnåede CHR, som vedvarede i

måneder (varighed fra 1+ til 44+ måneder censureret på opgørelsestidpunktet). Som beskrevet i en

nylig publikation opnåede 21 af disse 65 patienter også komplet molekylær remission med en median

opfølgningstid på 28 måneder (varierende fra 13-67 måneder). Patienternes alder varierede fra 25 til

72 år. Derudover angav investigatorene symptomatisk bedring af andre organdysfunktioner i

kasuistikkerne. Bedring blev rapportert for: hjerte, nervesystem, hud/subkutant væv, respiratoriske/

thorakale/ mediastinale, muskuloskeletale/bindevævs/kar og gastroentestinale organsystemer.

Der er ingen kontrollerede forsøg med pædiatriske patienter med HES/CEL. I tre publikationer var der

rapporteret om tre (3) patienter med HES og CEL forbundet med PDGFR-omlejring. Alderen på disse

patienter rangerede fra 2 til 16 år, og imatinib blev givet i en dosis på 300 mg/m

dagligt eller doser,

der lå i intervallet fra 200 til 400 mg dagligt. Alle patienter opnåede komplet hæmatologisk respons,

komplet cytogenetisk repons og/eller komplet molekylært respons.

Kliniske studier ved DFSP

Der er udført et åbent multicenter fase II-klinisk forsøg (studie B2225) med inklusion af 12 patienter

med DFSP, som blev behandlet med Imatinib Teva 800 mg daglig. Alderen hos patienterne med DFSP

varierede fra 23 til 75 år; DFSP var på tidspunktet for inklusion i studiet metastaseret, recidiveret

lokalt efter initial resektionskirurgi og vurderet som ikke modtagelig for yderligere resekterende

kirurgi. Det primære bevis for effekt var baseret på onjektive responsrater. Af de 12 inkluderede

patienter responderede 9, en komplet og 8 partielt. Tre af de partielt responderende blev sygdomsfri

efter kirurgi. Den mediane varighed af behandlingen i studie B2225 var 6,2 måneder med en

maksimum varighed på 24,3 måneder. Yderligere seks patienter, behandlet med Imatinib Teva, er

blevet beskrevet i 5 publicerede kasuistikker, alderen varierede fra 18 måneder til 49 år. De voksne

patienter, som er beskrevet i publiceret litteratur blev behandlet med enten 400 mg (fire tilfælde) eller

800 mg (et tilfælde) Imatinib Teva daglig. Fem patienter responderede, 3 komplet og 2 partielt. Den

mediane behandlingsvarighed i publiceret litteratur varierede mellem 4 uger og mere end 20 måneder.

Translokationen t(17:22) [(q22:q13)], eller dets gen-produkt, var til stede i næsten alle respons på

Imatinib Teva-behandling.

Der er ingen kontrollerede forsøg med pædiatriske patienter med DFSP. I tre publikationer var der

rapporteret om fem (5) patienter med DFSP og PDGFR-omlejringer. Alderen på disse patienter

rangerede fra nyfødt til 14 år, og imatinib blev givet i en dosis på 50 mg dagligt eller doser, der lå i

intervallet fra 400 til 520 mg/m

dagligt. Alle patienter opnåede delvist og/eller komplet respons.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Imatinibs farmakokinetik

Imatinibs farmakokinetik er evalueret i dosisintervallet: 25–1.000 mg. Plasmafarmakokinetiske

profiler blev analyseret på dag 1 og på enten dag 7 eller dag 28, hvor plasmakoncentrationerne havde

nået steady-state.

Absorption

Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed for imatinib er 98%. Der var stor variabilitet

patienterne i mellem i plasmaimatinib AUC efter en oral dosis. Når imatinib indtages i forbindelse

med et måltid med høj fedtprocent, reduceres absorptionen af imatinib minimalt (11%’s fald i C

forlængelse af t

med 1,5 time), med et lille fald i AUC (7,4%) sammenlignet med fastende.

Tidligere gastrointestinale indgrebs påvirkning af lægemiddelabsorptionen er ikke undersøgt.

Fordeling

Baseret på

in vitro

undersøgelser, bindes, ved kliniske relevante koncentrationer af imatinib, ca. 95%

til plasmaproteiner, hovedsagelig albumin og alfa-syre-glycoprotein, med en mindre binding til

lipoproteiner.

Biotransformation

Den cirkulerende hovedmetabolit i mennesker er N-demethyl-piperazinderivatet, som udviser samme

potens

in vitro

som det stof, den er afledt af. Plasma AUC for denne metabolit blev kun fundet at være

16% af AUC for imatinib. Plasmaproteinbindingen af den N-demethylerede metabolit er

sammenlignlig med den for hovedkomponenten.

Imatinib og N-demethylmetabolitten udgjorde tilsammen ca. 65% af den cirkulerende radioaktivitet

(AUC

(0-48t)

). Den resterende cirkulerende radioaktivitet bestod af en række mindre metabolitter.

In vitro

resultater viste, at CYP3A4 var det primære CYP-enzym som katalysator af

biotransformationen af imatinib. Af en række potentielt samtidigt administrerede lægemidler

(acetaminophen, aciclovir, allopurinol, amphotericin, cytarabin, erythromycin, fluconazol,

hydroxyurea, norfloxacin, phenoxymethylpenicillin) hæmmede kun erythromycin (IC

50 μm) og

fluconazol (IC

118 μm) imatinib-metabolismen i et omfang der kunne have klinisk betydning.

Imatinib blev

in vitro

vist at være en kompetitiv hæmmer af markørsubstrater for CYP2C9, CYP2D6

og CYP3A4/5. K

værdier i humane levermikrosomer var henholdsvis 27; 7,5 og 7,9 µmol/l.

Maksimale plasmakoncentrationer af imatinib er hos patienter 2–4 µmol/l, og hæmning af CYP2D6

og/eller CYP3A4/5-medieret metabolisme af samtidigt administrerede lægemidler er derfor mulig.

Imatinib interfererede ikke med biotransformationen af 5-fluorouracil, men hæmmede

paclitaxelmetabolismen på grund af kompetitiv hæmning af CYP2C8 (K

= 34,7 μm). Denne K

værdi

er langt højere end de forventede plasmaniveauer af imatinib hos patienter, og der forventes derfor

ingen interaktion i forbindelse med samtidig administration af hverken 5-fluorouracil eller paclitaxel

og imatinib.

Elimination

Baseret på fremkomne stof(fer) efter oral dosis af

C-mærket imatinib, genfandtes ca. 81% af dosis

inden for 7 dage i fæces (68% af dosis) og urin (13% af dosis). Uomdannet imatinib er ansvarlig for

ca. 25% af dosis (5% urin og 20% fæces), resten er metabolitter.

Plasmafarmakokinetik

Efter oral administration til raske frivillige var t

ca. 18 timer, hvilket indikerer, at dosering 1 gang

daglig er passende. Øgningen i gennemsnitlig AUC ved dosisøgning efter oral administration var

lineær og dosisproportional i intervallet 25–1.000 mg imatinib. Der var ingen ændringer i imatinibs

kinetik ved gentagen dosering, og akkumulering var 1,5–2,5 gange ved steady-state ved dosering

1 gang daglig.

Populationsfarmakokinetik

Populationsfarmakokinetiske analyser hos CML-patienter har vist, at alder har en lille effekt på

fordelingsvolumen (12% stigning hos patienter >65 år). Denne ændring menes ikke at være klinisk

signifikant. Kropsvægtens betydning for clearance af imatinib er således, at for patienter, der vejer

50 kg, forventes den gennemsnitlige clearance at være 8,5 l/t, mens den for patienter, der vejer

100 kg,

vil stige til 11,8 l/t. Disse ændringer anses ikke for at være tilstrækkelige til at indføre dosisjusteringer

på basis af kg kropsvægt. Køn har ingen betydning for imatinib’s kinetik.

Farmakokinetik hos den pædiatriske population

Ligesom hos voksne absorberedes imatinib hurtigt hos pædiatriske patienter efter oral administration i

både fase I- og fase II-undersøgelser. Doser på 260 og 340 mg/m

/dag til børn gav samme optagelse

som doser på henholdsvis 400 mg og 600 mg til voksne. Sammenligningen af AUC

(0-24)

på dag 8 og

dag 1 ved 340 mg/m

/dag dosisniveauet viste en 1,7 gang højere lægemiddelakkumulering efter

gentagen dosering, én gang daglig.

Baseret på den poolede farmakokinetiske populationsanalyse hos børn med hæmatologiske sygdomme

(CML, Ph+ ALL eller andre hæmatologiske sygdomme behandlet med imatinib), stiger

imatinibclearance med stigende legemsoverflade. Efter korrigering for legemsoverflade-effekten

havde andre demografiske faktorer som alder, kropsvægt og kropsmasseindeks (

body mass index

) ikke

klinisk signifikant effekt på imatinib-eksponeringen. Analysen bekræftede, at imatinib-eksponeringen

hos børn, som fik 260 mg/m

en gang daglig (højst 400 mg en gang daglig) eller 340 mg/m

en gang

daglig (højst 600 mg en gang daglig), svarede til eksponeringen hos voksne, som fik imatinib 400 mg

eller 600 mg en gang daglig.

Nedsat organfunktion

Imatinib og dets metabolitter udskilles kun i ubetydelig grad via nyrerne. Patienter med mild og

moderat nedsat nyrefunktion ser ud til at have større plasmaeksponering end patienter med normal

nyrefunktion. Eksponeringen er ca. 1,5- til 2- fold, svarende til en 1,5-gangs stigning af plasma AGP

som imatinib binder stærkt til. Udskildning af fri imatinib er sandsynligvis sammenlignelig for

patienter med nedsat nyrefunktion og dem med normal nyrefunktion, eftersom udskillelse via nyren

kun udgør en mindre elimineringsvej for imatinib (se pkt. 4.2 og 4.4).

Selvom resultaterne fra en farmakokinetisk analyse viste, at der var en betydelig variation mellem

forsøgspersoner, øgede den gennemsnitlige eksponering af imatinib sig ikke hos patienter med

varierende grad af nedsat leverfunktion, sammenlignet med patienter med normal leverfunktion (se

pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Imatinibs prækliniske sikkerhedsprofil blev vurderet hos rotter, hunde, aber og kaniner.

Toksicitetsundersøgelser med gentagen dosering viste milde til moderate hæmatologiske forandringer

hos rotter, hunde og aber, ledsaget af knoglemarvsændringer hos rotter og hunde.

Leveren var målorganet hos rotter og hunde. Der sås milde til moderate stigninger i transaminaser og

lette stigninger i kolesterol, triglycerider, totale protein- og albuminniveauer hos begge dyrearter. Der

sås ingen histopatologiske forandringer i rottelever. Der sås svær levertoksicitet hos hunde behandlet i

2 uger, inkluderende forhøjede leverenzymer, hepatocellulær nekrose, galdevejsnekrose samt

galdevejshyperplasia.

Der sås nyretoksicitet hos aber behandlet i 2 uger, inkluderende fokal mineralisering og dilatering af

nyretubuli samt tubulær nefrose. Der sås forhøjet se-carbamid og se-creatinin hos adskillige af disse

dyr. Ved doser >6 mg/kg, sås hos rotter i 13-ugers undersøgelsen hyperplasi af det transitoriske epithel

i nyrepapillerne og i urinblæren, uden ændringer i serum- eller urinparametre. Der sås øget incidens af

opportunistiske infektioner ved kronisk imatinib-behandling.

Der fandtes i en 39-ugers undersøgelse med aber ingen NOAEL (no observed adverse effect

level/niveau ved ingen observeret bivirkningseffekt) ved den laveste dosis på 15 mg/kg, ca. 1/3 af den

maksimale humane dosis på 800 mg baseret på legemsoverfladeareal. Behandlingen resulterede hos

disse dyr i en forværring af normalt kontrollerede malariainfektioner.

Imatinib ansås ikke som værende genotoksisk i

in vitro

bakteriecelleundersøgelse (Ames test), i

in-vitro

pattedyrscelleundersøgelse (muselymfom) samt i

in vivo

rottemikronukleusundersøgelse. Der

sås positiv genotoksisk effekt med imatinib i en

in vitro

pattedyrscelleundersøgelse (kinesisk

hamsterovarium) for clastogenicitet (kromosomafvigelser) ved metabolisk aktivering. To

intermediatorer i fremstillingsprocessen, der også tilstede i det endelige produkt, er positive for

mutagenese i Ames testen. En af disse intermediatorer var også positiv i muselymfomtesten.

En fertilitetsundersøgelse med hanrotter doseret i 70 dage før parring, sås nedsat testikel- og

epididymisvægt samt reduceret antal bevægelige sædceller ved 60 mg/kg, ca. svarende til den

maksimale kliniske dosis på 800 mg/dag, baseret på legemsoverfladeareal. Dette sås ikke ved doser

≤20 mg/kg. Der sås også en let til moderat reduktion i spermatogenesen hos hunde ved orale doser

>30 mg/kg. Når hunrotter doseredes 14 dage inden parring og vedvarende til gestationsdag 6, sås

ingen effekt på parringen eller antallet af gravide hunner. Ved en dosis på 60 mg/kg, havde

hunrotterne et signifikant føtaltab efter implantation og et reduceret antal levende fostre. Dette sås ikke

ved doser ≤20 mg/kg.

I et oralt præ- og postnatalt udviklingsstudie med rotter sås rødt, vaginalt udflåd i gruppen med

45 mg/kg/dag på enten dag 14 eller dag 15 efter gestation. Der sås ved samme dosis øgning i antallet

af dødfødte unger, såvel som i antallet af unger der døde postpartum mellem dag 0 og dag 4. I F

afkommet var den gennemsnitlige kropsvægt ved samme dosisniveau reduceret fra fødsel til aflivning

og antallet af kuld der opfyldte kriteriet for præputial separation var let nedsat. F

fertilitet var ikke

påvirket, mens der sås et øget antal resorptioner og et nedsat antal levende fostre ved 45 mg/kg/dag.

Niveauet for ingen observeret effekt (NOEL) var 15 mg/kg/dag for både moderdyr og F

generation

(en ¼ af den maksimale humane dosis på 800 mg).

Imatinib var teratogent hos rotter ved administration under organgenese ved doser ≥100 mg/kg, ca.

svarende til den maksimale kliniske dosis på 800 mg/dag, baseret på legemsoverfladeareal. Teratogene

virkninger inkluderede exencephali eller encephalocele, manglende/reducerede frontale knogler og

manglende parietalknogler. Disse virkninger sås ikke ved doser ≤30 mg/kg.

I et juvenilt udviklingstoksikologisk rottestudie blev der ikke identificeret nye målorganer (dag 10 til

70 postpartum) med hensyn til kendte målorganer hos voksne rotter. I det juvenile toksikologistudie

blev der set effekt på vækst samt forsinket vaginalåbning og præputial separation ved ca. 0,3 til

2 gange den gennemsnitlige pædiatriske eksponering ved den højst anbefalede dosis på 340 mg/m

Derudover blev der set mortalitet hos juvenile dyr (omkring fravænningsfase) ved ca. 2 gange den

gennemsnitlige pædiatriske eksponering ved den højst anbefalede dosis på 340 mg/m

I et 2-års karcinogenicitetsstudie i rotter resulterede administration af imatinib på 15, 30 og 60

mg/kg/dag i en signifikant reduktion i levetiden ved 60 mg/kg/dag for hanner og for hunner ved ≥30

mg/kg/dag. Histopatologiske undersøgelser af de afdøde rotter afslørede kardiomyopati (begge køn),

kronisk progressiv nefropati (hunner) og papillomaer på forhuden som hovedårsag til død eller

begrundelse for aflivning. Målorganerne for neoplastiske ændringer var nyrerne, urinblæren, urinrøret,

fedtkirtlerne på forhuden og klitoris, tyndtarmen, biskjoldbruskkirtlerne, binyrererne og den

ikke-kirtellignende del af maven.

Papillomaer/carcinomer i fedtkirtlerne på forhuden/klitoris blev set fra 30 mg/kg/dag og højere, som

svarer til cirka 0,5 eller 0,3 gange den daglige humane eksponering (baseret på AUC) på henholdsvis

400 mg/dag eller 800 mg/dag. Dette svarer til 0,4 gange den daglige eksponering (baseret på AUC)

hos børn på 340 mg/m

/dag. Niveauet for ingen observeret effekt (NOEL) var 15 mg/kg/dag. Renale

adenomer/carcinomer, papillomaer i blæren og urinrøret, adenocarcinomer i tyndtarmen, adenomer i

bisskjoldbruskkirtlerne, de benigne og maligne tumorer i binyremarven og ikke-kirtellignende

ventrikelpapillomaer/carcinomer blev observeret ved 60 mg/kg/dag. Dette svarer til ca. 1,7 eller

1 gang den humane daglige eksponering (baseret på AUC) på henholdsvis 400 mg/dag eller

800 mg/dag, og 1,2 gange den daglige eksponering hos børn (baseret på AUC) på 340 mg/m

/dag.

Niveauet for ingen observeret effekt (NOEL) var 30 mg/kg/dag.

Mekanismen og betydningen for mennesker af disse resultater i karcinogenicitetsstudiet hos rotter er

endnu ikke afklaret.

Non-neoplastisk skade, som ikke er identificeret ved tidligere prækliniske studier, er i det

kardiovaskulære system, pankreas, endokrine organer og tænder. Den vigtigste ændring er

hjertehypertrofi og dilation, som i nogle dyr kan føre til tegn på hjerteinsufficiens.

Det aktive stof imatinib udgør en miljørisiko for organismer i sedimenter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold:

Mannitol

Crospovidon

Magnesiumstearat

Kolloid vandfri silica

Kapselskal:

Gelatine

Titandioxid (E171)

Jernoxid, gul (E 172)

Jernoxid, rød (E 172)

Prægeblæk:

Shellac

Jernoxid sort (E172)

Propylenglykol

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temparaturer over 30

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/PE/PVdC/PE/PVC//Al blister

OPA/Al/PVC//Al blister

Imatinib Teva 100 mg hårde kapsler

Pakningsstørrelser indeholdende 60 eller 120 hårde kapsler i blisterpakninger.

Pakningsstørrelser indeholdende 20x1, 60x1, 120x1 eller 180x1 hårde kapsler i perforeret

enkeltdosisblister.

Imatinib Teva 400 mg hårde kapsler

Pakningsstørrelser indeholdende 30 eller 90 hårde kapsler i blisterpakninger.

Pakningsstørrelser indeholdende 30x1 eller 90x1 hårde kapsler i perforeret enkeltdosisblister.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederlandene

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/12/808/021-040

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 8. januar 2013

Dato for seneste fornyelse: 18. september 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/638019/2016

EMEA/H/C/002585

EPAR – sammendrag for offentligheden

Imatinib Teva

Imatinib

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Imatinib

Teva. Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af en

markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Imatinib Teva bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Imatinib Teva, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Imatinib Teva, og hvad anvendes det til?

Imatinib Teva er et lægemiddel mod kræft. Det anvendes til behandling af følgende sygdomme:

Kronisk myeloid leukæmi (CML), en form for kræft, som angriber de hvide blodlegemer, hvori der

er granulocytter (en form for hvide blodlegemer), som begynder at vokse ukontrolleret. Imatinib

Teva anvendes, når patienten er "Philadelphiakromosompositiv" (Ph+). Det betyder, at nogle af

patientens gener har-omarrangeret sig, så de danner et specielt kromosom, der kaldes

Philadelphiakromosomet. Imatinib Teva anvendes hos voksne og børn, som for nylig har fået

diagnosticeret Ph+ CML, og som ikke egner sig til en knoglemarvstransplantation. Det anvendes

også til voksne og børn i den "kroniske fase" af sygdommen, hvis den ikke reagerer på interferon

alfa (et andet lægemiddel mod kræft), og i de mere fremskredne faser af sygdommen ("accelereret

fase" og "blastkrise").

Ph+ akut lymfoblastisk leukæmi (ALL), en kræftform, hvor lymfocytterne (en anden form for hvide

blodlegemer) formerer sig for hurtigt. Imatinib Teva anvendes i kombination med andre

lægemidler mod kræft til voksne og børn, som for nylig har fået diagnosticeret Ph+ ALL. Det

anvendes desuden alene hos voksne til behandling af Ph+ ALL ved tilbagefald af sygdommen efter

forudgående behandling eller når sygdommen ikke reagerer på andre lægemidler.

Myelodysplastiske eller myeloproliferative sygdomme (MD/MPD), som er en gruppe af sygdomme,

hvor kroppen producerer et stort antal unormale blodlegemer. Imatinib Teva anvendes til

Imatinib Teva

EMA/638019/2016

Side 2/3

behandling af voksne med MD/MPD, hos hvem genet for blodpladederiveret vækstfaktorreceptor

(PDGFR) har omarrangeret sig

Fremskredent hypereosinofilt syndrom (HES) eller kronisk eosinofil leukæmi (CEL), som er

sygdomme, hvor eosinofiler (en anden form for hvide blodlegemer) begynder at vokse

ukontrolleret. Imatinib Teva anvendes til behandling af voksne med HES eller CEL, hos hvem der

forekommer en særlig-omarrangering af de to gener FIP1L1 og PDGFRα.

Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), en form for kræft (sarkom), hvor cellerne i vævet under

huden begynder at dele sig ukontrolleret. Imatinib Teva anvendes til behandling af voksne med

DFSP, der ikke kan fjernes ved operation, og til voksne, som er uegnede til operation, når der er

tilbagefald af kræften efter behandling, eller når den har bredt sig til andre dele af kroppen.

Imatinib Teva indeholder det aktive stof imatinib. Det er et "generisk lægemiddel". Det betyder, at

Imatinib Teva er identisk med et "referencelægemiddel", som allerede er godkendt i Den Europæiske

Union (EU), og som hedder Glivec. Der kan indhentes yderligere oplysninger om generiske lægemidler

i dokumentet med spørgsmål og svar her.

Hvordan anvendes Imatinib Teva?

imatinib udleveres kun mod recept, og behandlingen bør iværksættes af en læge med erfaring i

behandling af patienter med blodkræft. Det fås som kapsler (100 og 400 mg) og tabletter (100 og

400 mg) og gives gennem munden med et måltid og et glas vand for at mindske irritation af mave og

tarme. Dosis afhænger af patientens alder og tilstand samt reaktionen på behandlingen, men den bør

ikke overstige 800 mg dagligt. Yderligere oplysninger fremgår af indlægssedlen.

Hvordan virker Imatinib Teva?

Det aktive indholdsstof i Imatinib Teva, imatinib, er en protein-tyrosinkinasehæmmer. Det vil sige, at

stoffet blokerer enzymer af typen tyrosinkinaser. Disse enzymer findes i visse receptorer i

kræftcellerne, herunder de receptorer, der medvirker til at stimulere cellerne til at dele sig

ukontrolleret. Ved at blokere disse receptorer er Imatinib Teva med til at begrænse celledelingen.

Hvordan blev Imatinib Teva undersøgt?

Da Imatinib Teva er et generisk lægemiddel, har patientundersøgelserne været begrænset til at

påvise, at tabletterne og kapslerne er bioækvivalente med referencelægemidlet Glivec. To lægemidler

er bioækvivalente, når de frembringer samme mængde af det aktive stof i kroppen.

Hvilken fordel og risiko er der forbundet med Imatinib Teva?

Da Imatinib Teva er et generisk lægemiddel, som er bioækvivalent med referencelægemidlet, anses

benefit/risk-forholdet for at være det samme som for referencelægemidlet.

Hvorfor blev Imatinib Teva godkendt?

Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) fandt, at Imatinib Teva i overensstemmelse med EU-

kravene er påvist at have en kvalitet svarende til Glivec og at være bioækvivalent med dette. CHMP

fandt derfor, at fordelene er større end risiciene, ligesom for Glivec. Udvalget anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse for Imatinib Teva.

Imatinib Teva

EMA/638019/2016

Side 3/3

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Imatinib Teva?

I produktresuméet og indlægssedlen er der indført anbefalinger og forholdsregler, som

sundhedspersonale og patienter skal følge med henblik på sikker og effektiv anvendelse af Imatinib

Teva.

Andre oplysninger om Imatinib Teva

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Imatinib Tevaden 8. januar 2013.

Den fuldstændige EPAR for Imatinib Teva findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Imatinib Teva, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne

EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes også på agenturets websted.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 09-2016.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information