Imatinib Accord

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
imatinib
Tilgængelig fra:
Accord Healthcare S.L.U.
ATC-kode:
L01XE01
INN (International Name):
imatinib
Terapeutisk gruppe:
Protein kinase hæmmere
Terapeutisk område:
Forløber Celle Lymfoblastær Leukæmi-Lymfom, Dermatofibrosarcoma, Myelodysplastisk-Myeloproliferative Sygdomme, Leukæmi Myeloid, Kronisk, BCR-ABL Positive, Hypereosinophilic Syndrom
Terapeutiske indikationer:
Imatinib Accord er indiceret til behandling af: pædiatriske patienter med nyligt diagnosticeret Philadelphia-kromosom (bcr-abl)-positiv (Ph+) kronisk myeloid leukæmi (CML), for hvem knoglemarv transplantation er ikke betragtes som den første linje i behandling, pædiatriske patienter med Ph+ CML i kronisk fase efter svigt af interferon-alfa terapi, eller i accelereret fase eller blast krise;, voksne patienter med Ph+ CML i blast krise;, voksne patienter med nyligt diagnosticeret Ph+ akut lymfoblastær leukæmi (ALL), der er integreret med kemoterapi;, voksne patienter med recidiverende eller refraktær Ph+ ALLE som monoterapi;, voksne patienter med myelodysplastiske / myeloproliferative sygdomme (MDS / MPD), der er forbundet med platelet-derived-growth-factor-receptor (PDGFR)-gen re-ordninger, voksne patienter med avanceret hypereosinophilic syndrom (HES) eller kronisk eosinofil leukæmi (CEL) med FIP1L1-PDGFRa omlægning;, voksne patienter med inoperabel dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) og voksne patienter m
Produkt oversigt:
Revision: 15
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002681
Autorisation dato:
2013-06-30
EMEA kode:
EMEA/H/C/002681

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Imatinib Accord 100 mg filmovertrukne tabletter

Imatinib Accord 400 mg filmovertrukne tabletter

imatinib

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger,som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Imatinib Accord

Sådan skal du tage Imatinib Accord

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Imatinib Accord er et lægemiddel, der indeholder et aktivt stof kaldet imatinib. Dette lægemiddel

virker ved at hæmme væksten af unormale celler ved de sygdomme, der er nævnt nedenfor. Disse

omfatter nogle former for kræft.

Imatinib Accord er en behandling til voksne og børn og unge mod:

Kronisk myeloid leukæmi (CML). Leukæmi er kræft i de hvide blodlegemer. Hvide

blodlegemer hjælper som regel kroppen med at bekæmpe infektioner. Kronisk myeloid leukæmi

er en type leukæmi, hvor nogle bestemte unormale hvide blodlegemer (der kaldes myeloide

celler) vokser ukontrolleret.

Philadelphia kromosom positiv akut lymfoblast leukæmi (Ph-positiv ALL). Leukæmi er

kræft i de hvide blodlegemer. Hvide blodlegemer hjælper som regel kroppen med at bekæmpe

infektioner. Akut lymfoblast leukæmi er en form af leukæmi, hvor visse abnorme hvide

blodlegemer (kaldet lymfoblaster) vokser ukontrolleret. Imatinib Accord hæmmer væksten af

disse celler.

Imatinib Accord anvendes til behandling af voksne med:

Myelodysplastiske/myeloproliferative sygdomme (MDS/MDP). Disse er en gruppe af

sygdomme i blodet, hvor nogle blodlegemer begynder at vokse ukontrolleret. Imatinib Accord

hæmmer væksten af disse blodlegemer i en vis undergruppe af disse sygdomme.

Hypereosinofil syndrom (HES) og/eller kronisk eosinofil leukæmi (CEL). Disse er

sygdomme i blodet, i hvilke visse blodlegemer (kaldet eosinofile celler) begynder at vokse

ukontrolleret. Imatinib Accord hæmmer væksten af disse celler i en vis undergruppe af disse

sygdomme.

Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP). DFSP er en kræftform i vævet under huden, hvor

visse celler vokser ukontrolleret. Imatinib Accord hæmmer væksten af disse celler.

I resten af denne indlægsseddel vil vi bruge forkortelserne, når vi omtaler disse sygdomme.

Hvis du har spørgsmål om, hvordan Imatinib Accord virker, eller hvorfor du har fået ordineret dette

lægemiddel, kontakt din læge.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Imatinib Accord

Imatinib Accord vil kun blive ordineret til dig af en læge med erfaring i behandlingen af kræft i blodet

eller kræftknuder.

Følg omhyggeligt din læges anvisninger, selvom de er forskellige fra den generelle information i

denne indlægsseddel.

Tag ikke Imatinib Accord

hvis du er allergisk over for imatinib eller et af de øvrige indholdsstoffer i Imatinib Accord

(angivet i afsnit 6).

Hvis dette gælder for dig, skal du fortælle din læge det, før du tager Imatinib Accord.

Hvis du tror, du er allergisk, men ikke er sikker, skal du kontakte din læge for at få rådgivning.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du tager Imatinib Accord:

hvis du har eller har haft lever-, nyre- eller hjerteproblemer.

hvis du tager medicin indeholdende levothyroxin, fordi din skjoldbruskkirtel er blevet fjernet.

hvis du nogensinde har været eller måske er smittet med hepatitis B-virus. Dette skyldes, at

Imatinib Accord kan forårsage, at hepatitis B-infektionen bliver aktiv igen, hvilket undertiden

kan være dødeligt. Lægen vil omhyggeligt kontrolleres dig for tegn på denne infektion, før

behandlingen påbegyndes.

hvis du får blå mærker, blødninger, feber, træthed og oplever forvirring, mens du tager Imatinib

Accord, skal du kontakte din læge. Dette kan være tegn på beskadigelse af dine blodkar, hvilket

kaldes trombotisk mikroangiopati (TMA).

Hvis noget af det ovenstående gælder for dig, skal du fortælle din læge det, før du tager Imatinib

Accord.

Du kan blive mere følsom overfor sollys, når du tager Imatinib Accord. Det er vigtigt at dække de

områder af huden, som udsættes for solen, og at bruge solcreme med høj solbeskyttelsesfaktor (SPF).

Disse forholdsregler gælder også for børn.

Du skal straks fortælle din læge, hvis du meget hurtigt tager på i vægt, mens du er i behandling

med Imatinib Accord. kan forårsage, at din krop begynder at ophobe væske (svær væskeretention).

Mens du tager Imatinib Accord, vil din læge regelmæssigt kontrollere, om lægemidlet virker. Du vil

også få taget blodprøver og blive vejet regelmæssigt.

Børn og unge

Imatinib Accord bruges også til behandling af børn og unge med CML. Der er ingen erfaring med

behandling af CML hos børn under 2 år og unge. Der er begrænset erfaring hos børn og unge og Ph-

positiv ALL og meget begrænset erfaring med børn og unge med MDS/MPD, DFSP og HEL/CEL.

Nogle børn og unge, der får Imatinib Accord, kan vokse langsommere end normalt. Lægen vil

kontrollere væksten ved regelmæssige besøg.

Brug af anden medicin sammen med Imatinib Accord

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept (såsom paracetamol), inklusive

naturlægemidler (såsom perikon). Nogle lægemidler kan påvirke virkningen af Imatinib Accord, når

de bruges samtidigt. De kan enten øge eller nedsætte virkningen af Imatinib Accord, hvilket kan

resultere i enten flere bivirkninger, eller de kan gøre Imatinib Accord mindre virksomt. Imatinib

Accord kan gøre det samme ved andre lægemidler.

Fortæl din læge hvis du tager medicin, der forebygger dannelsen af blodpropper.

Graviditet, amning og frugtbarhed

-

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive

gravid, skal du spørge din læge til råds, før du tager dette lægemiddel.

Imatinib Accord anbefales ikke under graviditeten, medmindre det er strengt nødvendigt, da det

kan skade din baby. Din læge vil fortælle dig om de mulige risici, der er forbundet med brug af

Imatinib Accord under graviditeten.

Under behandlingen anbefales det, at kvinder som kan blive gravide, anvender effektiv

beskyttelse mod graviditet.

Du må ikke amme, mens du er i behandling med Imatinib Accord.

Hvis du er bekymret for din frugtbarhed, mens du tager Imatinib Accord, skal du kontakte din

læge.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du kan blive svimmel eller søvnig eller få sløret syn, mens du tager dette lægemiddel. Hvis dette sker,

bør du ikke køre bil eller bruge værktøj og maskiner, før du føler dig godt tilpas igen.

3.

Sådan skal du tage Imatinib Accord

Din læge har udskrevet Imatinib Accord, fordi du lider af en alvorlig sygdom. Imatinib Accord kan

hjælpe dig med at bekæmpe denne tilstand.

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Det er vigtigt, at du

tager det så længe, lægen eller apotekspersonalet fortæller dig, at du skal. Er du i tvivl, så spørg lægen

eller apotekspersonalet.

Du må ikke stoppe med at tage Imatinib Accord, medmindre din læge fortæller dig det. Hvis du ikke

er i stand til at tage medicinen, som din læge har foreskrevet, eller hvis du føler, at du ikke længere

behøver den, skal du kontakte din læge med det samme.

Den sædvanlige dosis af Imatinib Accord er

Brug til voksne

Din læge vil fortælle dig, præcis hvor mange Imatinib Accord-tabletter, du skal tage.

Hvis du er i behandling for CML

Afhængigt af din tilstand er den almindelige startdosis enten 400 mg eller 600 mg:

400 mg som skal tages som 4 tabletter à 100 mg eller én tablet af 400 mg én gang daglig.

600 mg som skal tages som 6 tabletter à 100 mg eller én tablet à 400 mg plus to tabletter

à 100 mg én gang daglig.

Ved CML kan din læge foreskrive højere eller lavere dosis afhængigt af, hvordan du reagerer på

behandlingen. Hvis din daglige dosis er 800 mg (8 tabletter à 100 mg eller to tabletter à 400 mg), skal

du tage 4 tabletter à 100 mg eller én tablet à 400 mg om morgenen og 4 tabletter à 100 mg eller én

tablet à 400 mg om aftenen.

Hvis du behandles for Ph-positiv ALL

Startdosis er 600 mg, som skal tages som 6 tabletter à 100 mg eller én tablet à 400 mg plus to

tabletter à 100 mg én gang daglig.

Hvis du behandles for MDS/MPD

Startdosis er 400 mg, som skal tages som 4 tabletter à 100 mg eller én tablet à 400 mg én gang

daglig.

Hvis du behandles for HES/CEL

Startdosis er 100 mg, som skal tages som én tablet à 100 mg én gang daglig. Din læge kan

beslutte at øge dosis til 400 mg, som skal tages som 4 tabletter à 100 mg eller én tablet à 400 mg

én gang daglig afhængig af, hvordan du responderer på behandlingen.

Hvis du behandles for DSFP

Dosis er 800 mg pr. dag, som skal tages som 4 tabletter à 100 mg eller én tablet à 400 mg om

morgenen og 4 tabletter à 100 mg eller én tablet à 400 mg om aftenen.

Brug til børn og unge

Lægen vil fortælle dig, hvor mange Imatinib Accord-tabletter, du skal give dit barn. Antallet af

Imatinib Accord-tabletter afhænger af barnets tilstand, kropsvægt og højde. Den totale daglige dosis til

børn og unge må ikke overstige 800 mg for CML-patienter og 600 mg for Ph+ALL-patienter.

Behandlingen kan enten gives til dit barn som én daglig dosis, eller alternativt kan den daglige dosis

deles og gives to gange (halvdelen om morgenen og den anden halvdel om aftenen).

Hvornår og hvordan skal du tage Imatinib Accord

Tag Imatinib Accord sammen med et måltid. Dette vil hjælpe med at beskytte dig mod

maveproblemer, når du tager Imatinib Accord.

Synk tabletterne hele med et stort glas vand.

Hvis du ikke er i stand til at synke tabletterne, kan du opløse dem i et glas almindeligt vand eller

æblejuice:

Anvend ca. 50 ml til en 100 mg tablet og 200 ml til en 400 mg tablet

Omrør med en ske, indtil tabletten/tabletterne er fuldstændig opløst.

Når tabletten/tabletterne er opløst, skal opløsningen drikkes med det samme. Der kan være spor

af de opløste tabletter tilbage i glasset.

Hvor længe skal du tage Imatinib Accord

Bliv ved med at tage Imatinib Accord hver dag, så længe som din læge har foreskevet det.

Hvis du har taget for meget Imatinib Accord

Hvis du ved et uheld har indtaget for mange tabletter, skal du kontakte din læge med det samme.

Lægebehandling kan være nødvendig. Tag pakningen med dig.

Hvis du har glemt at tage Imatinib Accord

Hvis du glemmer at tage en dosis, så tag den, så snart du kommer i tanker om det. Men hvis det

næsten er tid til at tage den næste dosis, skal du springe den glemte dosis over.

Fortsæt derefter med den planlagte dosering.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De er

som regel lette til moderate.

Nogle bivirkninger kan være alvorlige. Kontakt din læge med det samme, hvis du oplever nogle

af de følgende bivirkninger

Meget almindelige (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter) eller almindelige (kan

forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter)

Hurtig vægtøgning. Imatinib Accord kan føre til, at din krop kan begynde at ophobe væske

(svære ødemer).

Symptomer på infektioner såsom feber, kraftige kulderystelser, ondt i halsen eller sår i munden.

Imatinib Accord kan nedsætte antallet af hvide blodlegemer, så du lettere kan få infektioner.

Hvis du oplever uventede blødninger eller blå mærker (når du ikke er kommet til skade).

Ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter) til sjældne (kan forekomme hos op

til 1 ud af 1.000 patienter)

Brystsmerter, uregelmæssig hjerterytme (tegn på hjerteproblemer).

Hoste, åndedrætsbesvær eller smerter ved vejrtrækning (tegn på lungeproblemer).

Føle sig svimmel eller besvime (tegn på lavt blodtryk).

Have kvalme med tab af appetitten, mørk urin, gul hud eller øjne (tegn på leverproblemer).

Udslæt, rød hud med små blærer på læber, øjne, hud eller mund, afskallet hud, feber, hævede

røde eller lilla hudområder, kløe, brændende fornemmelse, pustuløst udslæt (tegn på

hudproblemer).

Kraftige mavesmerter, blod i opkast, afføring eller urin, sortfarvet afføring (tegn på mave-tarm-

sygdomme).

Kraftigt nedsat urinmængde, følelse af tørst (tegn på nyreproblemer).

Have kvalme med diarré og opkastning, mavesmerter eller feber (tegn på tarmproblemer).

Kraftig hovedpine, svækkelse eller lammelser af lemmer eller ansigt, talebesvær, pludseligt

bevidsthedstab (tegn på problemer med nervesystemet såsom blødning eller hævelse i

kranie/hjerne).

Bleghed, føle sig træt og stakåndet og have mørk urin (tegn på lavt antal røde blodceller).

Øjensmerter eller svækkelse af dit syn, blødning i øjnene.

Smerte i hoften eller svært ved at gå.

Følelsesløse eller kolde tæer og fingre (tegn på Raynaud´s syndrom).

Pludselig hævelse og rødme af huden (tegn på en hudinfektion kaldet cellulitis).

Hørebesvær.

Muskelsvaghed, kramper og en unormal hjerterytme (tegn på ændringer i mængden af kalium i

dit blod).

Let ved at få blå mærker.

Mavesmerter med kvalme.

Muskelkramper med feber, rød-brun urin, smerter eller svaghed i dine muskler (tegn på

muskelproblemer).

Bækkensmerter, nogle gange med kvalme og opkastninger med uventet vaginalblødning, føle

sig svimmel eller besvime pga. nedsat blodtryk (tegn på problemer med dine æggestokke eller

livmoder).

Kvalme, åndenød, uregelmæssig hjerterytme (puls), uklar urin, træthed og/eller ubehag

forbundet med abnorme resultater af laboratorieprøver (f.eks. højt indhold af kalium-, urinsyre-

og calcium i blodet og lavt indhold af fosfor i blodet).

Blodpropper i små blodkar (trombotisk mikroangiopati).

Ikke kendt (kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data)

Kombination af omfattende svært udslæt, følelse af at være syg, feber, højt indhold af visse hvide

blodlegemer eller gul hud eller øjne (tegn på gulsot) med stakåndethed, brystsmerter/ubehag,

svært nedsat urinproduktion og tørst osv. (tegn på en behandlingsrelateret allergisk reaktion).

Kronisk nyresvigt.

Genopblussen (reaktivering) af hepatitis B-infektion, hvis du tidligere har haft hepatitis B

(leverbetændelse type B).

Kontakt din læge med det samme, hvis du oplever en af ovenstående bivirkninger.

Andre bivirkninger kan omfatte

Meget almindelige (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter)

Hovedpine eller følelse af træthed.

Kvalme opkastninger, diarré eller fordøjelsesbesvær.

Udslæt.

Muskelkramper eller led-, muskel- eller knoglesmerter mens du er i behandling med Imatinib

Accord, eller efter du er stoppet med at tage Imatinib Accord.

Hævelse, som fx af anklerne eller omkring øjnene.

Vægtøgning.

Fortæl din læge, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter)

Appetitløshed, vægttab eller smagsforstyrrelser.

Føle sig svimmel eller svag.

Svært ved at sove (søvnløshed).

Flåd fra øjet med kløe, rødme og hævelse (betændelse af øjets bindehinde), øget tåreflåd eller

sløret syn.

Næseblod.

Smerte eller oppustning af maven, luft i maven, halsbrand eller forstoppelse.

Kløe.

Usædvanligt hårtab eller udtyndning af håret.

Følelsesløshed i hænder eller fødder.

Sår i munden.

Hævede led og ledsmerter

Mundtørhed, tør hud eller tørre øjne.

Nedsat eller øget følsomhed i huden.

Hedeture, kulderystelser eller natlig svedtendens.

Fortæl din læge, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Ikke kendt (kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data)

Rødmen og/eller hævelse af håndflader eller fodsåler, hvilket kan være ledsaget af en prikkende

følelse eller brændende smerte.

Smertefulde og/eller blæredannende hudlæsioner.

Langsommere vækst hos børn og unge.

Fortæl din læge, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

PVC/PVdC/alu-blister:

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30°C.

Alu/alu-blister:

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Pakningen må ikke anvendes, hvis den er beskadiget, eller der er tegn på, at pakningen har

været åbnet.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Imatinib Accord indeholder:

Aktivt stof: imatinibmesilat.

Hver Imatinib Accord 100 mg tablet indeholder 100 mg imatinib (som mesilat).

Hver Imatinib Accord 400 mg tablet indeholder 400 mg imatinib (som mesilat).

Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose, crospovidon, hypromellose 6 cps (E464),

magnesiumstearat og vandfri kolloid silica.Tabletovertrækket består af hypromellose 6 cps

(E464), talkum (E553b), polyethylenglycol, gul jernoxid (E172) og rød jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Imatinib Accord 100 mg filmovertrukne tabletter er brun-orange, runde, bikonvekse filmovertrukne

tabletter, præget med ‘IM’ og ‘T1’ på hver sin side af delekærven på den ene side, jævne på den

anden side.

Imatinib Accord 400 mg filmovertrukne tabletter er brun-orange, ovale, bikonvekse filmovertrukne

tabletter, præget med ‘IM’ og ‘T2’ på hver sin side af delekærven på den ene side, jævne på den

anden.

Imatinib Accord 100 mg filmovertrukne tabletter leveres i pakker, der indeholder 20, 60, 120 eller 180

tabletter, men ikke alle pakningsstørrelser fås nødvendigvis i dit land.

Desuden kan Imatinib Accord 100 mg tabletter fås i perforeret enhedsdosis-blister af PVC/PVdC/alu i

pakningsstørrelser med 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 120 x 1 eller 180 x 1 filmovertrukne tabletter.

Imatinib Accord 400 mg filmovertrukne tabletter leveres i pakker, der indeholder 10, 30 eller 90

tabletter, men ikke alle pakningsstørrelser fås nødvendigvis i dit land.

Desuden kan Imatinib Accord 400 mg tabletter fås i perforeret enhedsdosis-blister af PVC/PVdC/alu i

pakningsstørrelser med 30 x 1, 60 x 1 eller 90 x 1 filmovertrukne tabletter.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spanien

Fremstiller

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow

Middlesex, HA1 4HF

Storbritannien

eller

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,

ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polen

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Imatinib Accord 100 mg filmovertrukne tabletter

Imatinib Accord 400 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 100 mg imatinib (som mesilat).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 400 mg imatinib (som mesilat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet

Imatinib Accord 100 mg filmovertrukne tabletter

Brun-orange, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter, præget med ‘IM’ og ‘T1’ på hver sin side af

delekærven på den ene side, jævne på den anden side.

Imatinib Accord 400 mg filmovertrukne tabletter

Brun-orange, ovale, bikonvekse filmovertrukne tabletter, præget med ‘IM’ og ‘T2’ på hver sin side af

delekærven på den ene side, jævne på den anden.

Formålet med delekærven er ikke at kunne brække tabletten over.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Imatinib Accord er indiceret til behandling af

voksne og børn med nydiagnosticeret Philadelphiakromosom (bcr-abl) positiv (Ph+) kronisk

myeloid leukæmi (CML), for hvilke knoglemarvstransplantation ikke anses for

førstevalgsbehandling.

voksne og børn med Ph+ CML i kronisk fase efter manglende effekt af alfa-

interferonbehandling, eller i accelereret fase eller blastkrise.

voksne og børn patienter med nydiagnosticeret Philadelphiakromosom positiv akut

lymfoblastær leukæmi (Ph+ ALL) integreret med kemoterapi.

voksne patienter med Ph+ ALL med tilbagefald eller refraktær sygdom som monoterapi.

voksne patienter med myelodysplastisk syndrom/myeloproliferative sygdomme (MDS/MPD)

som er forbundet med platelet-derived growth factor receptor-omlejring (PDGFR-omlejring).

voksne patienter med refraktært hypereosiniphil syndrom (HES) og/eller kronisk eosinofil

leukæmi (CEL) med FIP1L1-PDGFR

-omlejring.

voksne patienter med inoperabel dermatofibrosarkom protuberans (DFSP) og voksne patienter

med residiverende og/eller metastaserende DFSP som ikke er tilgængelig for kirurgi.

Effekten af imatinib på resultatet af knoglemarvstransplantation er ikke blevet bestemt.

Imatinibs effekt er hos voksne og børn baseret på generelle hæmatologiske og cytogene responsrater

og progressionsfri overlevelse ved CML, på hæmatologiske og cytogenetiske responsrater ved Ph+

ALL, MDS/MPD, på hæmatologiske responsrater ved HES/CEL, på objektive responsrater hos

voksne med inoperabel og/eller metastaserende DFSP. Der er kun begrænset erfaring med imatinib

hos patienter med MDS/MPD forbundet med PDGFR-omlejring (se pkt 5.1). Med undtagelse af nyligt

diagnosticerede patienter med CML i kronisk fase, er der ikke gennemført kontrollerede

undersøgelser, der har vist klinisk bedring eller øget overlevelse ved disse sygdomme.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør initieres af en læge med erfaring i behandling af patienter med maligne

hæmatologiske lidelser og/eller maligne sarkomer eller som passende.

Dosering ved CML hos voksne patienter

Den anbefalede dosis af

Imatinib

er 400 mg/dag til voksne patienter med CML i kronisk fase. CLM i kronisk

fase defineres ved, at alle følgende kriterier er opfyldt: blaster <15 % i blod og knoglemarv, perifere

blodbasofiltal <20%, trombocyttal > 100 x 109 /l.

Den anbefalede dosis af

Imatinib

er 600 mg/dag til voksne patienter i accelereret fase. Accelereret fase

defineres som tilstedeværelse af én eller flere af følgende: blaster

15 %, men <30 % i blod eller knoglemarv,

blaster plus promyelocytter

30 % i blod eller knoglemarv (hvilket giver <30 % blaster), perifere blodbasofiltal

20 %, trombocyttal <100 x 10

/l uafhængigt af behandlingen.

Den anbefalede dosis af Imatinib er 600 mg/dag til voksne patienter i blastkrise. Blastkrise defineres

som ≥30 % blaster i blod eller knoglemarv eller ekstramedullær sygdom ud over hepatosplenomegali.

Behandlingsvarighed: I kliniske undersøgelser fortsattes behandling med imatinib indtil

sygdomsprogression. Effekt af seponering af behandling efter opnåelse af komplet cytogenetisk

respons er ikke undersøgt.

Dosisøgninger fra

400 mg til 600 mg eller 800 mg til patienter med CML i kronisk fase, eller fra 600 mg til

maksimalt 800 mg (givet som 400 mg 2 gange daglig) til patienter i accelereret fase eller i blastkrise

kan, hvis der ikke opstår svære bivirkninger og svær ikke-leukæmirelateret neutropeni eller

trombocytopeni, overvejes i følgende tilfælde: Sygdomsprogression (til enhver tid), udeblivende

tilfredsstillende hæmatologisk respons efter mindst 3 måneders behandling, udeblivende opnåelse af

cytogenetisk respons efter 12 måneders behandling, samt hvis tidligere hæmatologisk og/eller

cytogenetisk respons ikke genopnås. Patienterne bør, på baggrund af risikoen for øget

bivirkningsincidens ved højere doser, monitoreres tæt efter dosistitrering.

Dosering ved CML hos børn og unge

Dosering til børn og unge bør baseres på legemsoverfladeareal (mg/m

). Der anbefales en dosering på

340 mg/m

daglig til børn og unge med CML i kronisk fase og i fremskredne faser (må ikke

overskride en total dosering på 800 mg). Behandlingen kan gives én gang daglig eller alternativt deles

i to - én dosis om morgenen og én om aftenen. De aktuelle dosisanbefalinger er baseret på et lille antal

pædiatriske patienter (se pkt. 5.1 og 5.2). Der er ingen erfaringer med behandling af børn under 2 år.

Dosisøgning fra 340 mg/m

daglig til 570 mg/m

daglig (uden at overstige total dosis på 800 mg) kan

overvejes hos børn og unge ved fravær af alvorlige bivirkninger og svær ikke-leukæmirelateret

neutropeni eller trombocytopeni ved følgende omstændigheder: sygdomsprogression (på ethvert

tidspunkt); hvis der ikke er opnået tilfredsstillende hæmatologisk respons efter mindst 3 måneders

behandling; hvis der ikke er opnået cytogenetisk respons efter 12 måneders behandling; eller ved tab

af tidligere opnået hæmatologisk og/eller cytogenetisk respons. Patienterne bør monitoreres tæt under

dosiseskaleringen, da der er mulighed for øget forekomst af bivirkninger ved højere doseringer.

Dosering ved Ph+ ALL hos voksne patienter

Den anbefalede dosis af Imatinib er 600 mg/dag til voksne patienter med Ph+ ALL. Gennem alle faser

af omsorgen bør behandlingen overvåges af hæmatologiske eksperter, som er ansvarlige for denne

sygdom.

Behandlingsskema: Eksisterende data har vist, at imatinib er effektiv og sikker ved administration af

600 mg/dag i kombination med kemoterapi i induktionsfasen, i konsoliderings- og

vedligeholdelsesfaser af kemoterapi (se pkt. 5.1) brugt i behandlingen af voksne patienter med

nydiagnosticeret Ph+ALL. Varigheden af behandling med imatinib kan variere med det valgte

behandlingsprogram, men generelt har længere eksponering for imatinib givet de bedste resultater.

Imatinib monoterapi med 600 mg/dag er sikker og effektiv hos voksne patienter med recidiverende

eller refraktiv Ph+ALL, og kan gives indtil der sker sygdomsprogression.

Dosering ved Ph+ ALL hos børn og unge

Dosering hos og unge børn bør baseres på legemsoverflade (mg/m

). Der anbefales en dosis på

340 mg/m

daglig til børn og unge med Ph+ ALL (totaldosis på 600 mg må ikke overskrides).

Dosering ved MDS/MPD

Den anbefalede dosis af Imatinib Accord er 400 mg/dag til voksne patienter med MDS/MPD.

Behandlingsvarighed: I det eneste kliniske studie, der er udført indtil nu, fortsattes behandlingen med

imatinib indtil sygdomsprogression (se pkt. 5.1). På opgørelsestidspunktet var medianen for

behandlingstiden 47 måneder (24 dage – 60 måneder).

Dosering ved HES/CEL

Den anbefalede dosis af Imatinib Accord er 100 mg/dag til voksne patienter med HES/CEL.

Dosisøgning fra 100 mg til 400 mg kan overvejes, hvis der ikke er observeret bivirkninger, og respons

på behandlingen vurderes som værende utilstrækkeligt.

Behandling bør fortsættes, så længe patienten har gavn af det.

Dosering ved DFSP

Den anbefalede dosis af Imatinib er 800 mg/dag til voksne patienter med DFSP.

Dosisjustering i forbindelse med bivirkninger

Ikke-hæmatologiske bivirkninger

Hvis der opstår alvorlige ikke-hæmatologiske bivirkninger ved behandling med imatinib, skal

behandlingen seponeres, indtil bivirkningerne er ophørt. Alt efter bivirkningernes sværhedsgrad kan

behandlingen derefter genoptages.

Hvis der opstår stigninger i bilirubin >3 x IULN (institutional upper limit of normal) eller i

levertransaminaser >5 x IULN, skal imatinib seponeres indtil bilirubinniveauerne er faldet til <1,5 x

IULN og transaminaseniveauer til <2,5 x IULN. Behandling med imatinib kan da genoptages ved

reduceret daglig dosis. Hos voksne bør dosis reduceres fra 400 til 300 mg eller fra 600 til 400 mg, eller

fra 800 mg til 600 mg, og hos børn og unge fra 340 til 260 mg/m

/dag.

Hæmatologiske bivirkninger

I tilfælde af svær neutropeni og trombocytopeni anbefales dosisreduktion eller seponering af

behandlingen, som angivet i nedenstående tabel:

Dosisjusteringer på grund af neutropeni og trombocytopeni

HES/CEL (start

dosering 100 mg)

ANC <1,0 x 10

og/eller

trombocytter <50 x 10

Seponer Imatinib Accord indtil

1,5 x 10

/l og

trombocytter

75 x 10

Genoptag Imatinib Accord-behandlingen

ved den tidligere dosis (dvs. før svære

bivirkninger).

CML i kronisk

fase, MDS/MPD

(startdosis 400 mg)

HES/CEL

(ved 400 mg dosis)

ANC <1,0 x 10

og/eller

trombocytter <50 x 10

Seponer Imatinib Accord indtil ANC

1,5 x 10

/l og trombocytter

75 x 10

Genoptag Imatinib Accord-behandlingen

ved den tidligere dosis (dvs. før svære

bivirkninger).

I tilfælde af recidiverende ANC

<1,0 x 10

/l og/eller trombocytter

<50 x 10

/l, gentag trin 1 og genoptag

behandling med Imatinib Accord i en

reduceret dosis på 300 mg.

Børn med CML i

kronisk fase

(ved en dosis på

340 mg/m

ANC <1,0 x 10

og/eller

trombocytter <50 x 10

Seponer Imatinib Accord indtil ANC

1,5 x 10

/l og trombocytter

75 x 10

Genoptag Imatinib Accord-behandlingen

ved den tidligere dosis (dvs. før svære

bivirkninger).

I tilfælde af recidiverende ANC

<1,0 x 10

/l og/eller trombocytter

<50 x 10

/l, gentag trin 1 og genoptag

behandling med Imatinib Accord i en

reduceret dosis på 260 mg/m

CML i accelereret

fase og blastkrise

og Ph+ ALL

(startdosis 600 mg)

ANC<0,5 x 10

og/eller

trombocytter <10 x 10

Undersøg om cytopeni er relateret til

leukæmi (marv-aspirat eller biopsi).

Hvis cytopeni ikke er leukæmirelateret,

reducér Imatinib Accord-dosis til 400 mg.

Hvis cytopeni vedvarer i 2 uger, reducér

dosis yderligere til 300 mg.

Hvis cytopeni vedvarer i 4 uger og stadig

ikke er leukæmirelateret, seponér

Imatinib Accord-behandling indtil ANC

1,0 x 10

/l og trombocytter

20 x 10

og genoptag herefter behandlingen med

300 mg.

Børn med CML i

accelereret fase og

blastkrise

(startdosis

340 mg/m

ANC<0,5 x 10

/l og/eller

trombocytter <10 x 10

Undersøg om cytopeni er relateret til

leukæmi (marv-spirat eller biopsi).

Hvis cytopeni ikke er leukæmirelateret,

reducér Imatinib Accord-dosis til

260 mg/m

Hvis cytopeni vedvarer i 2 uger, reducér

dosis yderligere til 200 mg/m

Hvis cytopeni vedvarer i 4 uger og stadig

ikke er leukæmirelateret, seponér

Imatinib Accord-behandlingen indtil

1,0 x 10

l og trombocytter

20 x 10

l og genoptag behandling med

200 mg/m

DFSP

(ved 800 mg dosis)

ANC <1,0 x 10

og/eller

trombocytter <50 x 10

Stop Imatinib Accord indtil ANC

1,5 x 10

/l og trombocytter

75 x 10

Genoptag behandling med Imatinib

Accord 600 mg.

I tilfælde af tilbagevenden af ANC

<1,0 x 10

/l og/eller trombocytter

<50 x 10

/l, gentages trin 1 og Imatinib

Accord reintroduceres med nedsat

dosering på 400 mg.

ANC = fuldstændigt antal neutrofilocytter

opstået efter mindst 1 måneds behandling

Specielle populationer

Leverinsufficiens: Imatinib metaboliseres primært i leveren. Patienter med mild, moderat eller svær

nedsat leverfunktion bør gives den mindste anbefalede dosis på 400 mg daglig. Dosis kan reduceres

ved intolerance (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.2).

Klassificering af nedsat leverfunktion:

Nedsat leverfunktion

Leverfunktionstest

Mild

Total bilirubin: = 1,5 ULN

ASAT: >ULN (kan være normal eller <ULN hvis total bilirubin

er >ULN)

Moderat

Total bilirubin: >1,5–3,0 ULN

ASAT: alt

Svær

Total bilirubin: >3–10 ULN

ASAT: alt

ULN = laboratoriets øvre normalgrænse

ASAT = aspartataminotransferase

Nedsat nyrefunktion: Patienter med nedsat nyrefunktion eller i dialyse bør gives den mindste

anbefalede dosis på 400 mg dagligt som startdosis. Forsigtighed anbefales dog hos disse patienter.

Dosis kan reduceres, hvis den ikke tolereres. Hvis dosis tolereres, kan den øges ved manglede effekt

(se pkt. 4.4 og 5.2).

Ældre: Imatinibs farmakokinetik er ikke specifikt undersøgt hos ældre. Der er ikke set signifikante

aldersrelaterede farmakokinetiske forskelle hos voksne patienter i kliniske afprøvninger, hvor mere

end 20% patienter af de inkluderede patienter var over 65 år. Specifik dosisjustering er ikke nødvendig

til ældre.

Pædiatrisk population: Der er ingen erfaring med behandling af børn under 2 år med CML og børn

under 1 år med Ph+ ALL (se pkt. 5.1). Der er begrænset erfaring hos børn og unge med MDS/MPD,

DFSP og HES/CEL.

Imatinibs sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år med MDS/MPD, DFSP og HES/CEL er

ikke klarlagt i kliniske studier. De foreliggende publicerede data er opsummeret i pkt. 5.1, men der

kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Den ordinerede dosis bør administreres oralt sammen med et måltid og et stort glas vand for at

minimere risikoen for gastrointestinale irritationer. Doser på 400 mg og 600 mg bør administreres 1

gang daglig, mens daglige doser på 800 mg bør administreres som 400 mg 2 gange daglig, én dosis

om morgnen og én dosis om aftenen.

Til patienter (børn), der ikke er i stand til at synke tabletterne, kan indholdet opløses i et glas

almindeligt vand eller æblejuice. Det nødvendige antal tabletter skal placeres i en drik af passende

volumen (ca. 50 ml til en 100 mg tablet og 200 ml til en 400 mg tablet) og omrøres med en ske.

Suspensionen skal administreres straks efter fuldstændig opløsning af tabletten/tabletterne.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Når imatinib administreres sammen med andre lægemidler, er der risiko for lægemiddelinteraktioner..

Der bør udvises forsigtighed, når imatinib tages sammen med proteasehæmmere, azol-antimykotika,

bestemte makrolider (se pkt. 4.5), CYP3A4 substrater med et snævert terapeutisk vindue (f.eks.

ciclosporin, pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin,

bortezomib, docetaxel, quinidin) eller warfarin og andre coumarin-derivater (se pkt. 4.5).

Samtidig anvendelse af imatinib og lægemidler, der inducerer CYP3A4 (f.eks. dexamethason,

phenytoin, carbamazepin, rifampicin, phenobarbital eller Hypericum perforatum, også kendt som

prikbladet perikum) kan signifikant reducere følsomheden over for imatinib, og dermed potientielt øge

risikoen for terapeutisk svigt. Samtidig anvendelse af stærke CYP3A4 induktorer og imatinib bør

derfor undgås (se pkt. 4.5).

Hypotyroidisme

Kliniske tilfælde af hypotyroidisme er rapporteret hos patienter, der har fået foretaget tyroidektomi, og

som er i levothyroxin-erstatningsterapi samtidig med imatinib-behandling (se pkt. 4.5). Thyroid-

stimulerende hormon (TSH)-niveauer bør følges nøje hos sådanne patienter.

Hepatotoksicitet

Imatinib metaboliseres primært i leveren, og kun 13% udskilles via nyrerne. Hos patienter med nedsat

leverfunktion (let, moderat eller svær) bør perifere blodtal og leverenzymer monitoreres omhyggeligt

(se pkt. 4.2, 4.8 og 5.2). Det bør bemærkes, at GIST-patienter kan have levermetastaser, hvilket kan

medføre leverinsufficiens.

Tilfælde af leverskade, inklusive leversvigt og levernekrose er blevet observeret med imatinib. Når

imatinib kombineres med højdosis kemoterapi, ses en øget forekomst af alvorlige leverreaktioner.

Nøje monitoring af leverfunktionen skal udføres i tilfælde, hvor imatinib kombineres med

kemoterapiregimer, som også vides at være forbundet med leverdysfunktion (se pkt. 4.5 og 4.8).

Væskeretention

Hos ca. 2,5% af nyligt diagnosticerede CML-patienter i behandling med imatinib er der rapporteret

tilfælde af svær væskeretention (pleuraeksudat, ødem, pulmonalt ødem,ascites, perifert ødem). Det

anbefales derfor stærkt, at patienterne vejes jævnligt. Uventede, hurtige vægtstigninger bør undersøges

nøje, og om nødvendigt bør understøttende terapi indledes, og relevante indgreb foretages. Der er i

kliniske undersøgelser set øget incidens af disse hændelser hos ældre og hos patienter med

hjertesygdom i anamnesen. Der bør derfor udvises forsigtighed hos patienter med kardiel dysfunktion.

Patienter med hjertesygdom

Patienter med hjertesygdom, risikofaktorer for hjerteinsufficiens eller nyreinsufficiens i anamnesen

skal monitoreres omhyggeligt, og alle patienter, som har symptomer forenelige med hjerte- eller

nyreinsufficiens, bør undersøges og behandles.

Hos patienter med hypereosinofilt syndrom (HES) med skjult infiltration af HES celler i myokardiet,

har der været isolerede tilfælde af carcinogent chok/dysfunktion af venstre ventrikel forbundet med

HES celledegranulering ved initiering af imatinibterapi. Tilstanden blev rapporteret som værende

reversibel ved indgift af systemiske steroider, understøttelse af kredsløbet og midlertidigt stop af

imatinib. Da der er rapporteret tilfælde af hjertebivirkninger med imatinib, bør der foretages en nøje

benefit/risk-vurdering hos HES/CEL-populationen før påbegyndelse af behandling.

Myelodysplastiske/myeloproliferative sygdomme med PDGFR-omlejring kan være forbundet med

høje eosinofiltal. Undersøgelse hos en kardiolog, optagelse af ekkokardiogram og bestemmelse af

serumtroponin bør derfor overvejes hos patienter med MDS/MPD, som har høje eosinofiltal, før der

gives imatinib. Hvis en af disse undersøgelser viser abnormalitet, bør det overvejes at kombinere

imatinib med profylaktisk brug af systemisk steroid (1-2 mg/kg) i en til to uger ved behandlingsstart.

Gastrointestinal blødning

I undersøgelsen med patienter med inoperabel og/eller metastaserende GIST rapporteredes både

gastrointestinale og intra-tumorale blødninger (se pkt. 4.8). Der er, baseret på tilgængelige data, ikke

identificeret disponerende faktorer (for eksempel tumorstørrelse, tumorplacering,

koagulationsforstyrrelser), der kan placere GIST-patienter i en højere risikogruppe for nogen af

blødningstyperne. Da øget vaskularisering og blødningstendens er en del af det kliniske billede ved

GIST, bør der hos alle patienter anvendes standardtiltag og -procedurer for monitorering og

behandling af blødning.

Derudover er der efter markedsføring rapporteret gastric antral vascular ecstasia (GAVE), en sjælden

form for gastrointestinal blødning, hos patienter med CML, ALL og andre sygdomme (se pkt. 4.8).

Om nødvendigt kan det overvejes at ophøre med Imatinib-behandling.

Tumorlysesyndrom

På grund af den mulige forekomst af tumorlysesyndrom (TLS) anbefales korrektion af klinisk

signifikant dehydrering og behandling af forhøjede urinsyreniveauer før påbegyndelse af behandling

med imatinib (se pkt. 4.8).

Reaktivering af hepatitis B

Reaktivering af hepatitis B er forekommet hos kroniske bærere af hepatitis B-virus (HBV), efter at

patienten har fået en BCR-ABL-tyrosinkinasehæmmer. I nogle tilfælde har dette medført akut

leversvigt eller fulminant hepatitis, førende til levertransplantation eller død.

Patienten bør testes for HBV-infektion før initiering af behandling med Imatinib Accord. En specialist

i leversygdomme og i behandling af hepatitis B skal konsulteres, før behandling initieres hos patienter

med positiv hepatitis B-serologi (herunder patienter med aktiv sygdom), og hvis patienten testes HBV-

positiv under behandlingen. Bærere af HBV, hvor behandling med Imatinib Accord er nødvendig, skal

overvåges tæt for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion i hele behandlingsperioden og i flere

måneder efter behandlingsophør (se pkt. 4.8).

Fototoksicitet

Eksponering for direkte sollys bør undgås eller minimeres på grund af risikoen for fototoksicitet, der

er forbundet med behandling med imatinib. Patienter bør instrueres i at tage forholdsregler såsom at

bære beskyttende tøj eller bruge solcreme med en høj solbeskyttelsesfaktor (SPF).

Trombotisk mikroangiopati

BCR-ABL-tyrosinkinasehæmmere (TKI’er) er blevet associeret med trombotisk mikroangiopati

(TMA), herunder enkeltstående rapporter for imatinib (se pkt. 4.8). Hvis laboratorie- eller kliniske

fund associeret med TMA forekommer hos en patient, som er i behandling med Imatinib Accord, skal

behandlingen seponeres og der skal foretages en grundig undersøgelse for TMA, inklusiv

ADAMTS13-aktivitet og anti-ADAMTS13-antistofbestemmelse. Hvis niveauet af ADAMTS13-

antistoffer er forøget samtidig med lav ADAMTS13-aktivitet, må behandlingen med Imatinib Accord

ikke genoptages.

Laboratorieundersøgelser

Fuldstændige blodtællinger skal foretages jævnligt under behandling med imatinib. Behandling af

CML-patienter med imatinib har været associeret med neutropeni eller trombocytopeni. Disse

cytopenier opstår imidlertid sandsynligvis relateret til det sygdomsstadie, der behandles, og er

hyppigere hos patienter med CML i accelereret fase eller blastkrise end hos patienter med CML i

kronisk fase. Behandling med imatinib kan seponeres eller dosis kan reduceres, som anbefalet i pkt.

4.2.

Leverfunktionen (transaminaser, bilirubin og alkalisk fosfatase) bør monitoreres jævnligt hos patienter

i imatinib-behandling.

Plasmaeksponeringen synes at være højere hos patienter med nedsat nyrefunktion end hos patienter

med normal nyrefunktion, formentlig på grund af forhøjede plasmaniveauer af alpha-acid glucoprotein

(AGP), et imatinib-bindende protein, hos disse patienter. Der bør anvendes mindste startdosis til

patienter med nedsat nyrefunktion. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af patienter med svært

nedsat nyrefunktion. Startdoseringen af imatinib kan reduceres, hvis den ikke tolereres (se pkt. 4.2 og

5.2).

Langtidsbehandling med imatinib kan være forbundet med en klinisk signifikant nedsættelse af

nyrefunktionen. Nyrefunktionen bør derfor vurderes før behandlingsstart med imatinib og monitoreres

omhyggeligt under behandlingen med særligt fokus på patienter, der har risikofaktorer for nedsat

nyrefunktion. Hvis nedsat nyrefunktion observeres, skal passende håndtering og behandling i

overensstemmelse med standard behandlingsguidelines iværksættes.

Pædiatrisk population

Der har været case-rapporter med væksthæmning hos børn og præ-teenagere, der fik imatinib. I et

observationsstudie i den pædiatriske population med CML blev der rapporteret et statistisk signifikant

fald (men med usikker klinisk relevans) i resultaterne for standardafvigelse af medianhøjde efter 12 og

24 måneders behandling i to små undergrupper, uanset pubertetsstatus og køn. Hos børn og unge, der

er i behandling med imatinib, anbefales tæt monitorering af væksten (se pkt. 4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Aktive stoffer der kan øge plasmakoncentrationen af imatinib

Stoffer der hæmmer cytochrom P450 isoenzym CYP3A4-aktivitet (f.eks. proteasehæmmere som f.eks.

indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, teleprevir, nelfinavir, boceprevir; azol-

antimykotika inklusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; bestemte makrolider som

f.eks. erythromycin, clarithromycin og telithromycin) kan nedsætte metabolismen og øge

koncentrationen af imatinib. Der sås signifikant øgning i følsomhed for imatinib (gennemsnitlig C

og AUC for imatinib steg med henholdsvis 26% og 40%) hos raske frivillige ved samtidig

administration af enkeltdosis ketoconazol (en CYP3A4-hæmmer). Forsigtighed bør udvises, når

imatinib administreres sammen med hæmmere af CYP3A4-familien.

Aktive stoffer der kan reducere plasmakoncentrationen af imatinib

Stoffer, der inducerer CYP3A4-aktivitet (f.eks. dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampicin,

phenobarbital, fosphenytoin, primidon eller perikon (Hypericum perforatum), kan signifikant reducere

følsomheden for Imatinib og dermed potentielt øge risikoen for terapeutisk svigt. Præbehandling med

gentagne doser af rifampicin 600 mg efterfulgt af enkeltdosis Imatinib 400 mg resulterede i fald i C

og AUC

(0-∞)

på mindst 54% og 74% af værdierne uden rifampicinbehandling. Lignende resultater blev

observeret hos patienter med maligne gliomer behandlet med Imatinib samtidig med indtagelse af

enzyminducerende antiepileptiske lægemidler (EIAEDs) som carbamazepin, oxcarbazepin og

phenytoin. Plasma AUC for imatinib blev reduceret med 73% sammenlignet med patienter som ikke

blev behandlet med EIAEDs. Samtidig anvendelse af rifampicin eller andre stærke CYP3A4-

induktorer og imatinib bør undgås.

Aktive stoffer hvis plasmakoncentration kan ændres af imatinib

Imatinib øger gennemsnitligt C

og AUC af simvastatin (et CYP3A4-substrat) henholdsvis 2 og

3,5 gange, hvilket indikerer, at imatinib hæmmer CYP3A4. Forsigtighed tilrådes derfor, når Imatinib

administreres sammen med CYP3A4-substrater med snævert terapeutisk interval (f.eks. ciclosporin,

pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib,

docetaxel og quinidin). Imatinib kan øge plasmakoncentrationen af andre CYP3A4-metaboliserede

lægemidler (for eksempel triazol-benzodiazepiner, dihydropyridin-calciumantagonister, visse HMG-

CoA reduktasehæmmere, såsom statiner osv.).

På grund af kendt øget risiko for blødning i forbindelse med brug af Imatinib (f.eks. hæmoragi) bør

patienter med behov for antikoagulantia have heparin med lav molekylevægt eller standardheparin i

stedet for coumarinderivater som warfarin.

In vitro hæmmer Imatinib cytochrom P450 isoenzym CYP2D6-aktivitet ved koncentrationer svarende

til dem, der påvirker CYP3A4-aktivitet. 400 mg imatinib to gange daglig havde en inhibitorisk effekt

på CYP2D6-medieret metoprololmetabolisme, som gav en stigning af C

og AUC for metoprolol på

cirka 23% (90%CI [1,16-1,30]). Dosisjustering ser ikke ud til at være nødvendigt, når imatinib

administreres samtidig med CYP2D6-substrater. Forsigtighed tilrådes dog ved CYP2D6-substrater

med et snævert terapeutisk vindue som f.eks. metoprolol. Hos patienter, der behandles med

metoprolol, bør klinisk monitorering overvejes.

In vitro hæmmer Imatinib O-glucuronidationen af paracetamol med en Ki-værdi på 58,5 mikromol/l.

Denne hæmning er ikke observeret in vivo efter administrationen af 400 mg Imatinib og 1 g

paracetamol. Højere doser af Imatinib og paracetamol er ikke blevet undersøgt.

Der rådes derfor til forsigtighed, når høje doser Imatinib og paracetamol anvendes samtidig.

Plasmaeksponeringen af levothyroxin kan muligvis mindskes, når Imatinib gives samtidig til

thyreoidektomerede patienter (se pkt. 4.4). Det anbefales derfor at udvise forsigtighed. Mekanismen

for den observerede interaktion er dog endnu ukendt.

Der er klinisk erfaring med administration af Imatinib sammen med kemoterapi til patienter med Ph+

ALL, men specifikke interaktionsstudier mellem imatinib og kemoterapiregimer er ikke tilstrækkeligt

karakteriseret. Bivirkninger af Imatinib f.eks. hepatotoksicitet, myelosuppression eller andre kan øges.

Det er rapporteret, at samtidig brug med L-asparaginase kan være associeret med øget hepatotoksicitet

(se pkt. 4.8). Brug af Imatinib i denne kombination kræver derfor særlig forsigtighed.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal tilrådes at anvende sikker kontraception under behandlingen.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af imatinib til gravide kvinder. Der har efter markedsføring

været rapporter om spontane aborter og medfødte abnormaliteter hos spædbørn født af kvinder, som

har taget imatinib. Dyreforsøg har dog påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle

risiko for fostret er ukendt. Imatinib bør ikke anvendes under graviditeten, medmindre det er klart

nødvendigt. Hvis imatinib anvendes under graviditet, skal patienten informeres om den potentielle

risiko for fostret.

Amning

Der er begrænset information om fordelingen af imatinib i modermælk. Studier i to ammende kvinder

viste, at både imatinib og dets aktive metabolit kan blive udskilt i modermælk. Mælk/plasma ratio

undersøgt i en enkelt patient blev bestemt til at være 0,5 for imatinib og 0,9 for metabolitten, hvilket

tyder på en større fordeling af metabolitten i modermælken. Den totale koncentration af imatinib og

metabolitten og spædbørns maksimale daglige indtagelse af mælk taget i betragtning, er det forventet,

at den totale eksponering er lav (~10% af den terapeutiske dosis). Da effekten af lavdosiseksponering

af imatinib hos spædbarnet er ukendt, bør kvinder, der tager imatinib, ikke amme.

Fertilitet

I prækliniske studier var fertiliteten hos han- og hunrotter ikke påvirket (se pkt. 5.3). Der er ikke

udført studier med patienter, der fik Imatinib Accord, og dets virkning på fertilitet og gametogenese.

Patienter, får behandling med Imatinib Accord og er bekymrede for deres fertilitet, bør konsultere

deres læge.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Patienter skal advares om, at de kan opleve bivirkninger som svimmelhed, sløret syn eller døsighed

under behandling med imatinib. Forsigtighed anbefales derfor, når der føres motorkøretøj eller

betjenes maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofil

Patienter med fremskredne stadier af maligne lidelser kan frembyde en kompleks blanding af

sygdomsbilleder, der kan gøre det svært at vurdere årsagen til bivirkninger på grund af prævalens og

stor mangeartethed af symptomer relateret til den underliggende sygdom, sygdommens progression og

samtidig administration af adskillige lægemidler.

I kliniske undersøgelser i CML blev der hos 2% af nydiagnosticerede patienter, hos 2,4% af

patienterne i sen kronisk fase efter svigtende interferonbehandling, hos 4% af patienterne i accelereret

fase efter svigtende interferonbehandling og hos 5% af patienterne i blastkrise efter svigtende

interferonbehandling observeret seponering af undersøgelsesmedicinen på grund af

lægemiddelrelaterede bivirkninger. Hos 4% af GIST-patienterne blev undersøgelsesmedicinen

seponeret på grund af lægemiddelrelaterede bivirkninger.

Bivirkningsmønstret var, med 2 undtagelser, det sammme ved alle indikationer. Der sås hyppigere

myelosuppression hos CML-patienter end hos GIST-patienter, hvilket sandsynligvis skyldes

primærsygdommen. I undersøgelsen med patienter med inoperabel og/eller metastaserende GIST,

oplevede 7 (5%) af patienterne CTC grad 3-4: gastrointestinale blødninger (3 patienter), intra-tumorale

blødninger (3 patienter) eller begge dele (1 patient). De gastrointestinale tumorer kan have været

blødningskilden ved den gastrointestinale blødning (se pkt. 4.4). Gastrointestinal og tumoral blødning

kan være alvorlig og i visse tilfælde fatal. De mest almindelige rapporterede (

10%)

lægemiddelrelaterede bivirkninger var i begge patientgrupper: let kvalme, opkastning, diarré,

abdominalsmerter, træthed, myalgi og muskelkramper samt udslæt. Overfladiske ødemer var et

hyppigt fund i alle undersøgelser og blev primært beskrevet som værende periorbitale eller ødemer i

nedre ekstremiteter. Disse ødemer var dog sjældent svære og kunne behandles med diuretika, andre

understøttende tiltag eller ved at reducere dosis af imatinib.

Når imatinib blev kombineret med højdosis kemoterapi hos Ph+ ALL patienter, sås forbigående

levertoksicitet i form af forhøjet transaminase og hyperbilirubinæmi. Under hensyntagen til den

begrænsede sikkerhedsdatabase er de bivirkninger, der hidtil er rapporteret hos børn og unge, i

overensstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil for voksne patienter med Ph+ ALL.

Sikkerhedsdatabasen for børn og unge med Ph+ ALL er meget begrænset. Der er dog ikke

identificeret nye forhold vedrørende sikkerheden.

Diverse bivirkninger, som for eksempel pleuraeksudat, ascites, lungeødem og hurtig vægtstigning med

eller uden overfladiske ødemer, kan kollektivt betegnes som ”væskeretention”. Disse tilfælde blev

sædvanligvis behandlet ved midlertidigt at tilbageholde behandling med imatinib, og behandle med

diuretika og andre relevante, understøttende tiltag. I nogle tilfælde kan disse tilstande dog være

alvorlige eller livstruende, og flere patienter med blastkrise døde med en kompleks anamnese af

pleuraeksudat, kongestivt hjerteinsufficiens og nyresvigt. Der var ingen særlige sikkerhedsmæssige

fund i kliniske undersøgelser med børn.

Tabuleret liste over bivirkninger

Bivirkninger rapporteret med mere end et isoleret tilfælde er listet nedenfor efter organklasse og

frekvens. Frekvenskategorier er defineret ved brug af følgende konvention: Meget almindelig (≥1/10),

almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000),

meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter frekvens med de hyppigste først

Bivirkninger og deres frekvens er angivet i Tabel 1.

Tabel 1

Opsummering af bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig

Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumoni

, sinuitis, cellulitis,

infektioner i øvre luftveje, influenza, urinvejsinfektion, gastroenteritis, sepsis

Sjælden

Svampeinfektion

Ikke kendt

Reaktivering af hepatitis B*

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Sjælden

Tumorlysesyndrom

Ikke kendt

Tumorblødning/tumornekrose*

Immunsystemet

Ikke kendt

Anafylaktisk shock*

Blod og lymfesystem

Meget almindelig

Neutropeni, trombocytopeni, anæmi

Almindelig

Pancytopeni, febril neutropeni

Ikke almindelig

Trombocytæmi, lymfopeni, knoglemarvsdepression, eosinofili,

lymfadenopati

Sjælden

Hæmolytisk anæmi, trombotisk mikroangiopati

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Anoreksi

Ikke almindelig

Hypokaliæmi, øget appetit, hypofosfatæmi, nedsat appetit, dehydrering, gigt,

hyperurikæmi, hyperkalcæmi, hyperglykæmi, hyponatriæmi

Sjælden

Hyperkaliæmi, hypomagnesiæmi

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Insomni

Ikke almindelig

Depression, nedsat libido, angst

Sjælden

Konfusion

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Almindelig

Svimmelhed, paræstesi, smagsforstyrrelser, hypoæstesi

Ikke almindelig

Migræne, døsighed, synkope, perifer neuropati, hukommelsessvigt, iskias,

restless leg syndrome, tremor, hjerneblødning

Sjælden

Øget interkranielt tryk, kramper, synsnervebetændelse

Ikke kendt

Cerebralt ødem*

Øjne

Almindelig

Øjenlågsødem, øget tåreflåd, konjunktivalblødning, konjunktivitis,

øjentørhed, sløret syn

Ikke almindelig

Øjenirritation, øjensmerter, orbitalt ødem, sclerablødning, retinablødning,

blepharitis, makulært ødem

Sjælden

Katarakt, glaukom, papilødem

Ikke kendt

Glaslegemeblødning*

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Vertigo, tinnitus, tab af hørelse

Hjerte

Ikke almindelig

Palpitationer, takykardi, hjerteinsufficiens

, lungeødem

Sjælden

Arytmi, atrieflimren, hjertestop, myokardieinfarkt, angina pectoris,

perikardiel effusion

Ikke kendt

Perikardit*, hjertetamponade*

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Flushing, blødning

Ikke almindelig

Hypertension, hæmatom, subduralt hæmatom, kuldefornemmelser i

ekstremiteter, hypotension, Raynaud’s syndrom

Ikke kendt

Trombose/emboli*

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø, næseblod, hoste

Ikke almindelig

Pleuraekssudat

, faryngolaryngeale smerter, pharyngitis

Sjælden

Pleuralgi, lungefibrose, pulmonal hypertension, pulmonal blødning

Ikke kendt

Akut respirationssvigt

*, interstitiel lungesygdom*

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Kvalme, diarré, opkast, dyspepsi, abdominalsmerter

Almindelig

Flatulens, abdominal udspilling, gastrooesophageal refluks, obstipation,

mundtørhed, gastritis

Ikke almindelig

Stomatitis, mundulcera, gastrointestinalblødning

, sure opstød, melæna,

betændelse i spiserøret, ascites, mavesår, hæmatemese, cheilitis, dysfagi,

pankreatitis

Sjælden

Colitis, ileus, inflammatorisk tarmsygdom

Ikke kendt

Ileus/intestinal obstruktion

, gastrointestinal perforation*, diverticulitis*,

gastric antral vascular ectasia (GAVE)*

Lever og galdeveje

Almindelig

Forhøjede leverenzymer

Ikke almindelig

Hyperbilirubinæmi, hepatitis, gulsot

Sjælden

Leversvigt

, levernekrose

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Periorbitalt ødem, dermatitis/eksem/udslæt

Almindelig

Pruritus, ansigtsødem, tør hud, erythem, alopeci, natlig svedtendens,

lysoverfølsomhedsreaktion

Ikke almindelig

Pustuløst udslæt, kontusion, øget svedtendens, urticaria, ecchymose, let til

knubs og mærker, hypotrichosis, hypopigmentering af huden, dermatitis

exfoliativa, onychoclasi, folliculitis, petechier, psoriasis, purpura,

hyperpigmentering af huden, bulløst udslæt

Sjælden

Akut febril neutrofil dermatose (Sweets syndrom), misfarvning af negle,

angioødem, vesikulært udslæt, erythema multiforme, leukocytoklastisk

vasculitis, Stevens-Johnson syndrom, akut generaliseret eksantematøs

pustulose (AGEP)

Ikke kendt

Palmoplantar erytrodysæstesi syndrom*, lichenoid keratosis*, lichen planus*,

toksisk epidermal nekrolyse*, medikamentelt udslæt med eosinofili og

systemiske symptomer (DRESS)*, pseudoporfyri*

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig

Muskelspasmer og kramper, muskuloskeletale smerter herunder myalgi

artralgi, knoglesmerter

Almindelig

Hævelse af led

Ikke almindelig

Stivhed i led og muskler

Sjælden

Musklesvaghed, arthritis, rabdomyolyse/myopati

Ikke kendt

Avaskulær nekrose/hoftenekrose*, væksthæmning hos børn og unge*

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Nyresmerter, hæmaturi, akut nyresvigt, øget vandladningsfrekvens

Ikke kendt

Kronisk nyresvigt

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Gynækomasti, erektil dysfunktion, menoragi, uregelmæssig menstruation,

seksuel dysfunktion, smerter i brystvorterne, brystforstørrelse, skrotalt ødem

Sjælden

Hæmoragisk corpus luteum/ hæmoragisk ovariecyste

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Væskeretention og ødem, træthed

Almindelig

Svaghed, pyreksi, anasarka, kuldegysninger og kulderystelser

Ikke almindelig

Brystsmerter, utilpashed

Undersøgelser

Meget almindelig

Vægtstigning

Almindelig

Vægttab

Ikke almindelig

Forhøjet serumkreatinin, forhøjet serumkreatinfosfokinase og forhøjet

serumlaktatdehydrogenase, forhøjet alkalisk fosfatase

Sjælden

Forhøjet serumamylase

Denne type bivirkninger er hovedsageligt blevet rapporteret efter markedsføring af Imatinib.

Det inkluderer spontane kasuistikker såvel som alvorlige bivirkninger fra igangværende studier,

expanded access programmer, klinisk farmakologiske studier og eksplorative studier med ikke

godkendte indikationer. Eftersom disse bivirkninger er rapporteret fra en population af ukendt

størrelse, er det ikke altid muligt at bestemme frekvensen pålideligt eller at fastlægge en kausal

sammenhæng med eksponering for imatinib.

Pneumoni blev oftest observeret hos patienter med transformeret CML og hos patienter med

GIST.

Hovedpine var almindeligst hos GIST-patienter.

På patientårsbasis blev kardielle hændelser, herunder hjerteinsufficiens, observeret oftere hos

patienter med transformeret CML end hos patienter med kronisk CML.

Flushing var almindeligst host patienter med GIST, og blødning (hæmatom og blødning) var

almindeligst hos patienter med GIST og med transformeret CML (CML-AP og CML-BC).

Pleural effusion blev observeret oftere hos patienter med GIST og hos patienter med

transformeret CML (CML-AP og CML-BC) end hos patienter med kronisk CML.

Abdominalsmerter og gastrointestinalblødning blev oftest observeret hos patienter med GIST.

Der er rapporteret tilfælde af letalt leversvigt og levernekrose.

Muskuloskeletale smerter under behandling med imatinib eller efter seponering er blevet

observeret efter markedsføring.

Muskuloskeletale smerter og relaterede hændelser blev observeret oftere hos patienter med

CML end hos patienter med GIST.

Der er blevet rapporteret dødelige tilfælde hos patienter med fremskreden sygdom, alvorlige

infektioner, alvorlig neutropeni og andre alvorlige, samtidige tilstande.

Afvigelser i laboratorieværdier

Hæmatologi

Cytopeni hos CML-patienter, særligt neutropeni og trombocytopeni, har været gennemgående fund i

alle undersøgelser med tegn på større hyppighed ved doser

750 mg (fase I undersøgelse). Incidensen

af cytopeni hang imidlertid også tydeligt sammen med sygdomsstadiet, idet hyppighed af 3. eller

4. grads neutropeni (ANC <1,0 x 10

/l) og trombocytopeni (trombocyttal <50 x 10

/l) var 4–6 gange

højere ved blastkrise og accelereret fase (59–64% og 44–63% for henholdsvis neutropeni og

trombopeni) end ved sammenligning med nydiagnosticerede patienter med kronisk fase CML (16,7%

neutropeni og 8,9% trombocytopeni). Der sås 4. grads neutropeni (ANC <0,5 x 10

/l) og trombopeni

(trombocyttal <10 x 10

/l) hos henholdsvis 3,6% og

1% af patienterne med nydiagnosticeret CML i

kronisk fase. Den gennemsnitlige varighed af neutropeni- og trombocytopeniepisoderne varierede

sædvanligvis fra henholdsvis 2–3 uger og 3–4 uger. Disse episoder kan sædvanligvis behandles med

enten dosisreduktion eller seponering af imatinib, men kan i sjældne tilfælde medføre permanent

seponering af behandlingen. De hyppigst observerede alvorlige bivirkninger hos børn med CML var

grad 3 eller 4 cytopenier med neutropeni, trombocytopeni og anæmi. Disse opstår almindeligvis

indenfor de første måneders behandling.

I undersøgelsen med patienter med inoperabel og/eller metastaserende GIST rapporteredes anæmi

grad 3 og 4 hos henholdsvis 5,4% og 0,7% af patienterne, hvilket kan hænge sammen med

gastrointestinal eller intra-tumoral blødning, i hvert fald hos enkelte af patienterne. Grad 3 og 4

neutropeni sås hos henholdsvis 7,5% og 2,7% af patienterne og grad 3 trombocytopeni hos 0,7% af

patienterne. Ingen patienter udviklede grad 4 trombocytopeni. Fald i leukocytter (WBC) og

neutrofiltal sås primært i løbet af de første 6 uger af behandlingen, herefter sås relativ stabilisering af

værdierne.

Biokemi

Svære stigninger i transaminaser (<5%) eller bilirubin (<1%) blev observeret hos CML-patienterne og

blev sædvanligvis behandlet med dosisreduktion eller seponering (den gennemsnitlige varighed af

disse episoder var ca. 1 uge). Færre end 1% af CML-patienterne fik seponeret behandlingen

permanent på grund af abnormaliteter i levertal. Der blev hos GIST patienter (studie B2222)

observeret stigning i grad 3 eller 4 ALAT (alaninaminotransferase) hos 6,8% og stigning i grad 3 eller

4 ASAT (aspartataminotransferase) hos 4,8%. Stigning af bilirubin var under 3%.

Der har været tilfælde af cytolytisk og cholestatisk hepatitis samt leversvigt, i nogle tilfælde var

udfaldet letalt, inkluderende én patient, der fik højdosis paracetamol.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Reaktivering af hepatitis B

Reaktivering af hepatitis B er beskrevet i forbindelse med behandling med BCR-ABL-

tyrosinkinasehæmmere. I nogle tilfælde har dette medført akut leversvigt eller fulminant hepatitis,

førende til levertransplantation eller død (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er begrænset erfaring med doser højere end den anbefalede terapeutiske dosis. Enkelte tilfælde af

overdosering med imatinib er blevet spontant rapporteret i literaturen. I tilfælde af overdosis bør

patienten observeres og passende symptomatisk behandling institueres. Generelt var de rapporterede

udfald i disse sager ”forbedret” eller ”blevet rask”. Tilfælde, der er blevet rapporteret i forskellige

dosisintervaller, er følgende:

Voksen population

1200 til 1600 mg (varighed varierer mellem 1 og 10 dage): Kvalme, opkastning, diarré, rødme,

erytem, ødem, hævelse, træthed, muskelkramper, trombocytopeni, pancytopeni, abdominalsmerter,

hovedpine, nedsat appetit.

1800 til 3200 mg (så høj som 3200 mg daglig i 6 dage): Svaghed, myalgi, øget kreatininfosfokinase,

øget bilirubin, gastrointestinale smerter.

6400 mg (enkeltdosis): Der er beskrevet et tilfælde i litteraturen om en patient, der fik kvalme,

opkastning, abdominalsmerter, feber, hævelse af ansigt, nedsat neutrofiltal, stigning i transaminaser.

8 til 10 g (enkeltdosis): Opkastning og gastrointestinale smerter er blevet rapporteret.

Pædiatrisk population

En 3-årig dreng, der fik en enkelt dosis på 400 mg, oplevede opkastning, diarré og appetitløshed, og en

anden 3-årig dreng, der fik en enkelt dosis på 980 mg, oplevede nedsat antal hvide blodlegemer og

diarré.

I tilfælde af overdosering bør patienten observeres, og der bør gives relevant understøttende

behandling.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antineoplastiske stoffer, protein-tyrosinkinasehæmmer, ATC-kode:

L01XE01

Virkningsmekanisme

Imatinib er et lille molekyle. Det er en potent protein-tyrosinkinasehæmmer, der hæmmer aktiviteten

af Bcr-Abl-tyrosinkinase (TK) såvel som adskillige TK-receptorer: Kit, receptoren for

stamcellefaktoren (SCF) kodet for af c-kit proto-onkogenet, discoidin-domænereceptorerne (DDR1 og

DDR2), receptoren for den kolonistimulerende faktor (CSF-1R) og receptorerne for trombocytafledte

vækstfaktorer alfa og beta (PDGFR-alfa og PDGFR-beta). Imatinib kan også hæmme cellulære

signaler medieret ved aktivering af disse receptorkinaser.

Farmakodynamisk virkning

Imatinib er en protein-tyrosinkinasehæmmer, som potent hæmmer Bcr-Abl tyrosinkinasen in vitro, in

vivo og på cellulært niveau. Stoffet hæmmer selektivt proliferationen og inducerer apoptosis i Bcr-

Abl-positive cellelinier såvel som i friske leukæmiceller fra Philadelphia-kromosompositiv (Ph

) CML

og hos patienter med akut lymfoblastisk leukæmi (ALL).

I dyremodeller, hvor der anvendes Bcr-Abl-positive tumorceller, har stoffet som enkeltstof in vivo

antitumoraktivitet.

Imatinib hæmmer også receptortyrosinkinaserne for trombocytafledte vækstfaktorer (PDGF), PDGF-R

og PDGF-medierede cellulære signaler. Vedvarende aktivering af PDGF receptoren eller Abl protein

tyrosinkinase, der opstår på grund af en fusion med andre proteiner eller konstitutiv produktion af

PDGF er blevet impliceret i patogenesen af MDS/MPD, HES/CEL og DFSP. Imatinib hæmmer

signalleringen og vækst af celler, der drives af dysreguleret PDGFR og Abl kinaseaktivitet.

Kliniske undersøgelser vedrørende kronisk myeloid leukæmi

Imatinibs effekt er baseret på generelle hæmatologiske og cytogene responsrater og progressionsfri

overlevelse. Der er ingen kontrollerede undersøgelser, undtagen hos nyligt diagnosticerede kronisk

fase CML-patienter, der har vist klinisk bedring såsom forbedring af sygdomsrelaterede symptomer

eller øget overlevelse.

Der er udført tre store, internationale, åbne, ikke-kontrollerede fase II-undersøgelser med patienter

med Philadelphia-kromosompositiv (Ph

) CML i fremskreden blastkrise eller accelereret fase, andre

Ph+ - leukæmier eller med CML i kronisk fase men tidligere behandlet med alfa-interferonbehandling

(IFN) uden effekt. Der er gennemført en større, åben, international, randomiseret, fase III

multicenterundersøgelse med patienter med nydiagnosticeret Ph+ CML. Derudover er der behandlet

børn og unge i to fase I-undersøgelser og et fase II-studie.

I de kliniske undersøgelser var 38-40% af patienterne

60 år, og 10-12% af patienterne var

70 år.

Kronisk fase, nydiagnosticeret

Denne fase III undersøgelse hos voksne patienter sammenlignede enkeltstof-behandling med Imatinib

med behandling med en kombination af interferon-alfa (IFN) og cytarabin (Ara-C). Patienter, der ikke

viste respons (manglende fuldstændig hæmatologisk respons (CHR) efter 6 måneder, øget leukocyttal,

intet større cytogenetisk respons (MCyR) efter 24 måneder), tab af respons (tab af CHR eller MCyR)

eller svær intolerance over for behandling, fik lov at krydse over til den anden behandlingsarm. I

Imatinib-armen blev patienterne behandlet med 400 mg daglig. I IFN-armen blev patienterne

behandlet med en måldosis IFN på 5 MIE/m

/dag subkutant i kombination med subkutant Ara-C 20

mg/m

/dag i 10 dage/måned.

I alt randomiseredes 1.106 patienter, 553 til hver arm. Baselinekarakteristika var velafbalancerede

mellem de to arme. Gennemsnitsalderen var 51 år (variationsbredde 18–70 år), med 21,9 % patienter

≥60 år. 59 % var mænd, 41 % kvinder; 89,9 % var af kaukatisk afstamning og 4,7 % af negroid

afstamning. Medianvarigheden af førstevalgsbehandling var henholdsvis 82 og 8 måneder i Imatinib-

og INF-armene syv år efter, at den sidste patient var rekrutteret. Medianvarigheden af

andenlinjebehandling med Imatinib var 64 måneder. Overordnet var den gennemsnitlige daglige dosis

406 ± 76 mg hos patienter, der fik Imatinib som førstevalg. Undersøgelsens primære effektmål er

progressionsfri overlevelse. Progression blev defineret som enhver af følgende hændelser: progression

til accellereret fase eller blastkrise, død, tab af CHR eller MCyR, eller patienter der ikke opnår CHR

eller øget leukocyttal på trods af relevant terapeutisk behandling. Større cytogenetisk respons,

hæmatologisk respons, molekulær respons (evaluering af minimal tilbageværende sygdom), tid til

accellereret fase eller blastkrise samt overlevelse er de sekundære hovedeffektmål. Responsdata

fremgår af Tabel 2.

Tabel 2 Respons i undersøgelsen vedrørende nydiagnosticeret CML (84 måneders data)

Imatinib

IFN+Ara-C

(Bedste respons)

n=553

n=553

Hæmatologisk respons

CHR rate n (%)

534 (96,6 %)*

313 (56,6 %)*

[95 % CI]

[94,7 %, 97,9 %]

[52,4 %, 60,8 %]

Cytogenetisk respons

Major respons n (%)

490 (88,6 %)*

129 (23,3 %)*

[95 % CI]

[85,7 %, 91,1 %]

[19,9 %, 27,1 %]

Komplet CyR n (%)

456 (82,5 %)*

64 (11,6 %)*

Delvis CyR n (%)

34 (6,1 %)

65 (11,8 %)

Molekulær respons**

Major respons ved 12 måneder (%) 153/305=50,2 % 8/83=9,6 %

Major respons ved 24 måneder (%) 73/104=70,2 % 3/12=25 %

Major respons ved 84 måneder (%) 102/116=87,9 % 3/4=75 %

* p<0,001, Fischer’s exact test

** Procentvise molekylære respons er baseret på tilgængelige prøver

Hæmatologiske responskriterier (alle respons skal bekræftes efter

4 uger):

Leukocytter < 10 x 10

/l, trombocytter < 450 x 10

/l, myelocytter+metamyelocytter < 5 % i blod,

ingen blaster og promyelocytter i blod, basofile < 20%, ingen ekstramedullær påvirkning

Cytogenetiske responskriterier: fuldstændig (0 % Ph+ metafaser), delvis (1–35 %), mindre (36– 65

%) eller minimal (66–95 %). Et større respons (0–35 %) omfatter både fuldstændig og delvis respons.

Molekulær major responskriterier: I den perifere blodreduktion på ≥3 logaritmer i antallet af

BcrABL-transkriptioner (målt ved real-time kvantitativ reverse transkriptase PCR assay) over for en

standardiserede baseline.

Frekvensen for fuldstændig hæmatologisk respons, cytogenetisk respons og fuldstændig cytogenetisk

respons for førstevalgsbehandling blev estimeret ved brug af Kaplan-Meier-metoden, hvor patienter,

der ikke responderede, blev sorteret fra ved datoen for sidste undersøgelse. Ved brug af denne metode

øgedes den estimerede kumulative responsfrekvens for førstevalgsbehandling med Imatinib fra 12

måneders behandling til 84 måneders behandling som følgende: CHR fra 96,4 % til 98,4 % og CCyR

fra 69,5 % til 87,2 %).

Ved 7-års opfølgning var der 93 (16,8 %) progressionshændelser i Imatinib -armen: 37 (6,7 %)

omhandlede progression til accelereret fase/blastkrise, 31 (5,6 %) tab af MCyR, 15 (2,7 %) tab af

CHR eller stigning i WBC, og 10 (1,8 %) dødsfald ikke relateret til CML. Til sammenligning var der

165 (29,8 %) hændelser i IFN+Ara-C-armen, af hvilke 130 opstod under førstevalgsbehandling med

IFN+Ara-C.

Den estimerede frekvens af patienter fri for progression til fremskreden fase eller blastkrise efter 84

måneder var signifikant højere i Imatinib-armen end i IFN-armen (92,5 % vs. 85,1 %, p<0,001. Den

årlige frekvens for progression til fremskreden fase eller blastkrise aftog, jo længere behandlingen stod

på, og var mindre end 1 % årlig i fjerde og femte år. Den estimerede progressionsfri overlevelse efter

84 måneder var 81,2 % i Imatinib-armen og 60,6 % i kontrolarmen (p<0,001). Årlige frekvenser af

enhver type progression blev reduceret over tid med Imatinib.

I alt døde 71 (12,8 %) og 85 (15,4 %) patienter i henholdsvis Imatinib- og IFN+Ara-C-grupperne. Ved

84 måneder var den estimerede samlede overlevelse 86,4 % (83, 90) vs. 83,3 % (80, 87) i henholdsvis

de randomiserede Imatinib- og IFN+Ara-C-grupper (p=0,073, log-rank test). Dette tid-til-hændelse

effektmål er stærkt påvirket af det høje antal skift fra IFN+Ara-C-armen til Imatinib-armen. Effekten

af Imatinib-behandling på overlevelse i kronisk fase, nyligt diagnostiseret CML er blevet yderligere

undersøgt i en retrospektiv analyse af ovenstående rapporterede Imatinib-data med primærdata fra et

andet fase III-studie, hvor IFN+Ara-C (n=325) blev anvendt i et tilsvarende behandlingsregime. I

denne retrospektive analyse af total overlevelse blev Imatinibs overlegenhed vist i forhold til

IFN+AraC (p<0,001); inden for 42 måneder var 47 (8,5 %) Imatinib-patienter og 63 (19,4 %)

IFN+Ara-Cpatienter døde.

Graden af cytogenisk respons og molekylært respons havde en klar effekt på langtidsudfaldet for

patienter i Imatinib-behandling. Hvor estimeret 96 % (93 %) af patienterne med CCyR (PCyR) ved 12

måneder var fri for progression til accelereret fase/blastkrise ved 84 måneder, var kun 81 % af

patienterne uden CCyR ved 12 måneder fri for progression til fremskreden CML ved 84 måneder

(p<0,001 samlet, p=0,25 mellem CCyR og PCyR). For patienter med reduktion i Bcr-Abl transkripter

på mindst 3 logaritmer ved 12 måneder, var sandsynligheden for at forblive fri for progression til

accelereret fase/blastkrise 99 % efter 84 måneder. Lignende resultater fandtes baseret på analysen efter

18 måneder.

I dette studie var dosisoptrapning tilladt fra 400 mg daglig til 600 mg daglig og derefter fra 600 mg

daglig til 800 mg daglig. Efter 42 måneders opfølgning fik 11 patienter bekræftet tab (inden for 4

uger) af cytogenetiske respons (indenfor 4 uger). Af disse 11 patienter, blev 4 patienter optrappet til

800 mg daglig, hvoraf 2 af dem genopnåede cytogenetisk respons (1 delvist og 1 fuldstændigt, og den

sidst nævnte opnåede også et molekulær respons), mens kun 1 af de 7 patienter, som ikke fik større

dosis genopnåede et fuldstændigt cytogenetisk respons. Procentdelen af nogle bivirkninger var højere

hos de 40 patienter, hvor dosis blev øget til 800 mg daglig sammenlignet med patientpopulationen

inden dosisstigning (n=551). De mere hyppige bivirkninger var gastrointestinalblødning,

konjunktivitis og stigning i transaminase eller bilirubin. Andre bivirkninger blev indberettet med

lavere eller den samme hyppighed.

Kronisk fase; manglende effekt med Interferon

532 voksne patienter blev behandlet med en startdosis på 400 mg. Patienterne blev fordelt i 3

hovedkategorier: Manglende hæmatologisk effekt (29

%), manglende cytogenetisk effekt (35

%) eller

interferonintolerans (36

%). Patienterne havde i gennemsnit tidligere modtaget 14 måneders IFN-

behandling med doser

25 x 10

IU/uge og var alle i sen kronisk fase med en gennemsnitlig tid siden

diagnose på 32 måneder. Undersøgelsens primære effektvariab

var graden af det cytogenetiske

hovedrespons (fuldstændigt plus partielt respons, 0–35

% Ph

-metafaser i knoglemarven).

I denne undersøgelse opnåede 65

% af patienterne et cytogenetisk hovedrespons, som var fuldstændigt

hos 53

% (bekræftet 43

%) af patienterne (Tabel 3). Fuldstændigt hæmatologisk respons opnåedes hos

% af patienterne.

Accelereret fase

Der inkluderedes 235 voksne patienter med accelereret sygdomsfase. De første 77 patienter startede

med en dosis på 400 mg, protokollen blev efterfølgende ændret og tillod højere doser, hvorefter de

resterende 158 patienter startede med en dosis på 600 mg.

Den primære effektvariab

var graden af hæmatologisk hovedrespons, rapporteret enten som

fuldstændigt hæmatologisk respons, intet tegn på leukæmi (f.eks. clearance af blaster fra knoglemarv

og blod, men uden fuldstændig restitution i perifert blod som ved fuldstændigt respons) eller remission

til CML i kronisk fase. Der opnåedes konfirmeret hæmatologisk respons hos 71,5

% af patienterne

(Tabel 3). Væsentligt er det, at 27,7

% af patienterne også opnåede et cytogenetisk hovedrespons,

hvilket var fuldstændigt hos 20,4

% (bekræftet 16

%) af patienterne. For patienter behandlet med 600

mg, var de nuværende estimater for median progressionsfri overlevelse og overlevelse i det hele taget

henholdsvis 22,9 og 42,5 måneder.

Myeloid blastkrise

Der inkluderedes 260 patienter med myeloid blastkrise. 95 (37%) havde tidligere modtaget kemoterapi

til behandling af enten accelereret fase eller blastkrise (”tidligere behandlede patienter”), hvorimod

165 (63%) ikke havde (”ubehandlede patienter”). De første 37 patienter startede med 400 mg,

protokollen blev efterfølgende ændret og tillod højere doser, hvorefter de resterende 223 patienter

startede med 600 mg.

Den primære effektvariable var graden af hæmatologisk hovedrespons, rapporteret enten som

fuldstændigt hæmatologisk respons, intet tegn på leukæmi, eller remission til CML i kronisk fase, med

anvendelse af samme kriterier som i undersøgelsen med patienter i accelereret fase. I denne

undersøgelse opnåede 31% af patienterne et hæmatologisk respons (36% af de tidligere ”ubehandlede

patienter” og 22% af de ”tidligere behandlede patienter”). Hovedresponsniveauet var også større hos

patienter behandlet med 600 mg (33%) sammenlignet med patienter behandlet med 400 mg (16%,

p=0,0220). Den aktuelle estimerede gennemsnitlige overlevelse hos tidligere ”ubehandlede” og

”behandlede patienter” var henholdsvis 7,7 og 4,7 måneder.

Lymfoid blastkrise

Der inkluderedes et begrænset antal patienter i fase I undersøgelser (n=10). Incidensen af

hæmatologisk respons var 70% med en varighed på 23 måneder.

Tabel 3

Respons hos voksne CML-patienter

Undersøgelse 0110

37 måneders data

Kronisk fase,

IFNsvigt (n=532)

Undersøgelse 0109

40,5 måneders data

Accelereret fase

(n=235)

Undersøgelse 0102

38 måneders data

Myeloid blastkrise

(n=260)

% patienter (CI

Hæmatologisk respons1

Fuldstændigt hæmatologisk

respons (CHR)

Intet tegn på leukæmi (NEL)

Remission til kronisk fase (RTC)

95 % (92,3-96,3)

9 5%

Ikke relevant

Ikke relevant

71 % (65,3-77,2)

42 %

12 %

17 %

31% (25,2–36,8)

18 %

Cytogenetisk hovedrespons

Fuldstændigt

(Bekræftet

) [95% CI]

Delvist

65 % (61,2-69,5)

53 %

(43 %) [38,6-47,2]

12 %

28 % (22,0-33,9)

20 %

(16 %) [11,3-21,0]

15 % (11,2–20,4)

(2 %) [0,6-4,4]

Hæmatologiske responskriterier (hvert respons skal bekræftes ≥ 4 uger):

CHR: Undersøgelse 0110 [leukocytter <10 x 10

/l, trombocytter < 450 x 10

/l, myelocyt +

metamyelocyt < 5% i blodet, ingen blaster eller promyelocytter i blodet, basophiler < 20%,

ingen ekstramedullær involvering] og i undersøgelse 0102 and 0109 [ANC

1,5 x 10

trombocytter

100 x 10

/l, ingen blaster i blodet, BM-blaster < 5 % og ingen ekstramedullær

sygdom].

NEL: Samme kriterier som for CHR, men ANC

1 x 10

/l og trombocytter

20 x 10

/l (kun 0102 og

0109).

RTC: <15 % blaster i BM og PB, <30 % blaster + promyelocytter i BM og PB, <20 % basofilocytter i

PB, ingen ekstramedullær sygdom andet end milt og lever (kun 0102 og 0109)

BM = Knoglemarv; PB = Perifert blod.

Cytogenetiske responskriterier:

Et hovedrespons kombinerer både fuldstændig og partiel respons: Fuldstændig (0 % Ph

metafaser),

delvis (1–35 %).

Fuldstændigt cytogenetisk respons bekræftet ved endnu en cytogenetisk knoglemarvsundersøgelse

udført mindst 1 måned efter den initiale knoglemarvsundersøgelse.

Pædiatriske patienter: Ialt 26 pædiatriske patienter i alderen <18 år med enten CML i kronisk fase

(n=11) eller CML i blastkrise eller Ph+ akut leukæmi (n=15) blev inkluderet i en fase I undersøgelse

med dosis-eskalering. Det var en population af patienter, der i udtalt grad tidligere havde modtaget

anden behandling, eftersom 46% tidligere havde modtaget BMT og 73% tidligere havde modtaget

multi-stof kemoterapi. Patienterne blev behandlet med imatinib-doser på 260 mg/m

/dag (n=5),

340 mg/m

/dag (n=9), 440 mg/m

/dag (n=7) og 570 mg/m

/dag (n=5). Af 9 patienter med kronisk fase

CML og tilgængelige cytogenetiske data opnåede henholdsvis 4 (44%) og 3 (33%) fuldstændigt og

delvist cytogenetisk respons, med en McyR-rate på 77%.

I alt 51 børn med nydiagnosticeret og ubehandlet CML i kronisk fase blev inkluderet i en åben,

multicenter, enkeltarm fase II undersøgelse. Hvis der ikke var dosisbegrænsende toksicitet, blev

patienterne behandlet med 340 mg/m

/dag uden afbrydelse. Imatinib-behandling inducerer et hurtigt

respons hos nydiagnosticerede pædiatriske CML-patienter med en CHR hos 78% efter 8 ugers

behandling. Den høje rate af CHR er ledsaget af udvikling af komplet cytogenetisk respons (CCyR)

hos 65%, hvilket er sammenligneligt med resultater observeret hos voksne. Derudover sås partielt

cytogetisk respons (PCyR) hos 16%, dermed MCyR hos 81%. Hovedparten af patienterne, som

opnåede CCyR, udviklede dette mellem 3. og 10. måned med en mediantid til respons på 5,6 måneder

baseret på et Kaplan-Meier estimat.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med imatinib i alle undergrupper af den pædiatriske population med Philadelphiakromosom (bcr-abl

translokation)-positiv kronisk myeloid leukæmi (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk

anvendelse).

Kliniske studier ved Ph+ ALL

Nydiagnostiseret Ph+ ALL: I et kontrolleret studie (ADE10) hvor imatinib blev sammenlignet med

kemoterapi-induktion hos 55 nydiagnostiserede patienter i alderen 55 år og derover, gav imatinib

brugt som monoterapi anledning til en signifikant højere ratio af hæmalogisk respons end kemopterapi

(96,3% vs. 50%, p=0,0001). Da imatinib blev givet som ”salvage therapy” til patienter, som ikke

responderede eller som responderede dårligt på kemoterapi, opnåedes komplet hæmatologisk respons

hos 9 (81,8%) ud af 11 patienter. Denne kliniske effekt var efter 2 ugers behandling forbundet med en

højere reduktion i bcr-abl transkriptionen hos de imatinibbehandlede patienter end i kemoterapiarmen

(p=0,02). Alle patienter blev efter induktion behandlet med imatinib og standard kemoterapi (se

Tabel 3), og bcr-abl transkriptionerne var identiske i de to arme efter 8 ugers behandling. Som det var

forventet på basis af studiedesignet, sås ingen forskel i varighed af remission, sygdomsfri overlevelse

eller generel overlevelse, skønt patienter med komplet molekylær respons og forblivende i minimal

residual sygdom havde større udbytte af behandlingen i form af både varighed af remission (p=0,01)

og sygdomsfri overlevelse (p=0,02).

Resultaterne, som blev opnået i en population af 211 nydiagnosticerede Ph+ ALL patienter i fire ikke

kontrollerede studier (AAU02, ADE04, AJP01 og AUS01), er i overensstemmelse med resultaterne

beskrevet ovenfor. Imatinib givet i kombination med kemoterapi-induktion (se Tabel 3) resulterede i

en komplet hæmatologisk responsrate på 93% (147 ud af 158 evaluerbare patienter), og i en væsentlig

cytogenetisk responsrate på 90% (19 ud af 21 evaluerbare patienter). Den samlede molekylære

responsrate var 48% (49 ud af 102 evaluerbare patienter). Sygdomsfri overlevelse (disease-free

survival DFS) og overordnede overlevelse (overall survival OS) var konstant mere end 1 år og var

superior til historiske kontroller (DFS p<0,001; OS p<0,0001) i to studier (AJp01 og AUS01).

Tabel 4

Kemoterapiregime anvendt i kombination med imatinib

Studie ADE10

Præfase

DEX 10 mg/m

oral, dag 1-5; CP 200 mg/m

i.v., dag 3, 4, 5; MTX

12 mg intrathecal, dag 1

Remissionsinduktion

DEX 10 mg/m

oral, dag 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dag 7, 14; IDA

8 mg/m

i.v. (0,5 time), dag 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m

i.v.(1 time)

dag 1; Ara-C 60 mg/m

i.v., dag 22-25, 29-32

Konsoliderende

behandling I, III, V

MTX 500 mg/m

i.v. (24 timer), dag 1, 15; 6-MP 25 mg/m

oral, dag 1-

Konsoliderende

behandling II, IV

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 time), dag 1-5; VM26 60 mg/m

i.v. (1 time),

dag 1-5

Studie AAU02

Induktionsbehandling

(de novo Ph+ ALL)

Daunorubicin 30 mg/m

i.v., dag 1-3, 15-16; VCR 2 mg total dose i.v.,

dag 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m

i.v., dag 1, 8; prednison 60 mg/m

oral,

dag 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m

oral, dag 1-28; MTX 15 mg intrathecal,

dag 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intrathecal, dag 1, 8, 15, 22;

methylprednisolon 40 mg intrathecal, dag 1, 8, 15, 22

Konsoliderende

behandling (de novo

Ph+ ALL)

Ara-C 1.000 mg/m

/12 timer i.v.(3 timer), dag 1-4; mitoxantron

10 mg/m

i.v. dag 3-5; MTX 15 mg intrathecal, dag 1; methylprednisolon

40 mg intrathecal, dag 1

Studie ADE04

Præfase

DEX 10 mg/m

oral, dag 1-5; CP 200 mg/m

i.v., dag 3-5; MTX 15 mg

intrathecal, dag 1

Induktionsbehandling

DEX 10 mg/m

oral, dag 1-5; VCR 2 mg i.v., dag 6, 13, 20; daunorubicin

45 mg/m

i.v., dag 6-7, 13-14

Induktionsbehandling

CP 1 g/m

i.v. (1 time), dag 26, 46; Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 time), dag 28-

31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m

oral, dag 26-46

Konsoliderende

behandling

DEX 10 mg/m

oral, dag 1-5; vindesin 3 mg/m

i.v., dag 1; MTX

1,5 g/m

i.v. (24 timer), dag 1; etoposid 250 mg/m

i.v. (1 time) dag 4-5;

Ara-C 2x 2 g/m

i.v. (3 timer, q 12 timer), dag 5

Studie AJP01

Induktionsbehandling

CP 1,2 g/m

i.v. (3 timer), dag 1; daunorubicin 60 mg/m

i.v. (1 time),

dag 1-3; vinkistin 1,3 mg/m

i.v., dag 1, 8, 15, 21; prednisolon

60 mg/m

/dag oral

Konsoliderende

behandling

Supplerende kemoterapi omgange: høj-dosis kemoterapi med MTX

1 g/m

i.v. (24 timer), dag 1, og Ara-C 2 g/m

i.v. (q 12 timer), dag 2-3, i

4 cyklus

Vedligeholdelse

VCR 1,3 g/m

i.v., dag 1; prednisolon 60 mg/m

oral, dag 1-5

Studie AUS01

Induktions-

konsoliderende

behandling

Hyper-CVAD regimen: CP 300 mg/m

i.v. (3 timer, q 12 timer), dag 1-3;

vinkristin 2 mg i.v., dag 4, 11; doxorubicin 50 mg/m

i.v. (24 timer),

dag 4; DEX 40 mg/dag på dag 1-4 og 11-14, supplerende med MTX

1 g/m

i.v. (24 timer), dag 1, Ara-C 1 g/m

i.v. (2 timer, q 12 timer),

dag 2-3 (total af 8 omgange)

Vedligeholdelse

VCR 2 mg i.v. månedligt i 13 måneder; prednisolon 200 mg oral, 5 dag

per måned i 13 måneder

Alle behandlingsregimer inkluderer administration af steroider mod CNS profylakse

Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyclophosphamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexat; 6-

MP: 6-mercaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenøs

Børn: I studie I2301 blev der inkluderet i alt 93 børn, unge og yngre voksne (fra 1 til 22 år) med Ph+

ALL i et åbent, multicenter, ikke-radomiseret fase III sekventielt kohorte-forsøg. Patienterne blev

behandlet med imatinib (340 mg/m

/dag) i kombination med intensiv kemoterapi efter

induktionsbehandling. Imatinib blev administreret periodisk i kohorte 1-5 med stigende varighed og

tidligere start med imatinib fra kohorte til kohorte; kohorte 1 fik den mindst intensive imatinib-

behandling og kohorte 5 den mest intensive (længste varighed i dage med kontinuerlig, daglig

imatinib-dosering i de første kemobehandlingsforløb). Kontinuerlig daglig eksponering for imatinib

tidligt i behandlingsforløbet i kombination med kemoterapi hos kohorte 5-patienter (n=50) forbedrede

den 4-årige hændelsesfri overlevelse (EFS) sammenlignet med en historisk kontrolgruppe (n=120), der

fik standard-kemoterapi uden imatinib (hhv. 69,6% vs. 31,6%). Den estimerede 4-års OS hos kohorte

5-patienter var 83,6% sammenlignet med 44,8% i den historiske kontrolgruppe. 20 ud af 50 (40%)

patienter i kohorte 5 fik hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Tabel 5

Kemoterapi-regime anvendt i kombination med imatinib i studie I2301

Konsolidering blok 1

(3 uger)

VP-16 (100 mg/m

/dag, i.v.): dag 1-5

Ifosfamid (1,8 g/m

/dag, i.v.): dag 1-5

MESNA (360 mg/m

/dosis hver 3 time, x 8 doser/dag, i.v.): dag 1-5

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 6-15, eller indtil ANC > 1500 post nadir

I.t. methotrexat (aldersjusteret): KUN dag 1

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 8, 15

Konsolidering blok 2

(3 uger)

Methotrexat (5 g/m

over 24 timer, i.v.): dag 1

Leucovorin (75 mg/m

i time 36, i.v.; 15 mg/m

i.v. eller p.o. q6h x

6 doser)iii: dag 2 og 3

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1

ARA-C (3 g/m

/dosis q 12 h x 4, i.v.): dag 2 og 3

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 4-13, eller indtil ANC >1500 post nadir

Reinduktion blok 1

(3 uger)

VCR (1,5 mg/m

/dag, i.v.): dag 1, 8, og 15

DAUN (45 mg/m

/dag bolus, i.v.): dag 1 og 2

CPM (250 mg/m

/dosis q12h x 4 doser, i.v.): dag 3 og 4

PEG-ASP (2.500 IE/m

, i.m.): dag 4

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 5-14, eller indtil ANC >1500 post nadir

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1 og 15

DEX (6 mg/m

/dag,p.o.): dag 1-7 og 15-21

Intensivering blok 1

(9 uger)

Methotrexat (5 g/m

over 24 timer, i.v.): dag 1 og 15

Leucovorin (75 mg/m

i time 36, i.v.; 15 mg/m

i.v. eller p.o. q6h x

6 doser)iii: dag 2, 3, 16, og 17

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1 og 22

VP-16 (100 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

CPM (300 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

MESNA (150 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 27-36, eller indtil ANC >1500 post nadir

ARA-C (3 g/m

, q12h, i.v.): dag 43, 44

L-ASP (6.000 IE/m

, i.m.): dag 44

Reinduktion blok 2

(3 uger)

VCR (1,5 mg/m

/dag, i.v.): dag 1, 8 og 15

DAUN (45 mg/m

/dag bolus, i.v.): dag 1 og 2

CPM (250 mg/m

/dosis q12h x 4 doser, i.v.): dag 3 og 4

PEG-ASP (2.500 IE/m

, i.m.): dag 4

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 5-14, eller indtil ANC >1500 post nadir

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1 og 15

DEX (6 mg/m

/dag, p.o.): dag 1-7 og 15-21

Intensivering blok 2

(9 uger)

Methotrexat (5 g/m

over 24 timer, i.v.): dag 1 og 15

Leucovorin (75 mg/m

i time 36, i.v.; 15 mg/m

i.v. eller p.o. q6h x

6 doser)iii: dag 2, 3, 16, og 17

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1 og 22

VP-16 (100 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

CPM (300 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

MESNA (150 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 27-36, eller indtil ANC >1500 post nadir

ARA-C (3 g/m

, q12h, i.v.): dag 43, 44

L-ASP (6000 IE/m

,i.m.): dag 44

Vedligeholdelse

(8-ugers cykler)

Cyklus 1–4

Methotrexat (5 g/m

over 24 timer, i.v.): dag 1

Leucovorin (75 mg/m

i time 36, i.v.; 15 mg/m

i.v. eller p.o. q6h x 6

doses)iii: dag 2 og 3

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1, 29

VCR (1,5 mg/m

, i.v.): dag 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag p.o.): dag 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, p.o.): dag 8-28

Methotrexat (20 mg/m

/uge, p.o.): dag 8, 15, 22

VP-16 (100 mg/m

, i.v.): dag 29-33

CPM (300 mg/m

, i.v.): dag 29-33

MESNA i.v.: dag 29-33

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 34-43

Vedligeholdelse

(8-ugers cykler)

Cyklus 5

Kraniebestråling (kun blok 5)

12 Gy i 8 fraktioner for alle patienter, som er CNS1 og CNS2 ved

diagnosticering

18 Gy i 10 fraktioner for patienter, som er CNS3 ved diagnosticering

VCR (1,5 mg/m

/dag, i.v.): dag 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag, p.o.): dag 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, p.o.): dag 11-56 (tilbagehold 6-MP i de 6-10 dage

med kraniebestråling med start dag 1 i cyklus 5. Start 6-MP den første dag

efter gennemført kraniebestråling.)

Methotrexat (20 mg/m

/uge, p.o.): dag 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Vedligeholdelse

(8-ugers cykler)

Cyklus 6-12

VCR (1,5 mg/m

/dag, i.v.: dag 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag, p.o.): dag 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, p.o.): dag 1-56

Methotrexat (20 mg/m

/uge, p.o.): dag 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = granulocyt-koloni-stimulerende faktor, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexat, i.v. =

intravenøs, s.c. = subkutan, i.t. = intratekal, p.o. = oral, i.m. = intramuskulær, ARA-C = cytarabin,

CPM = cyclophosphamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin, 6-MP =

6-mercaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = PEG asparaginase, MESNA= 2-

mercaptoethan-natriumsulfonat, iii= eller indtil MTX-niveauet er <0,1 µM, Gy= Gray

Studie AIT07 var et multicenter, åbent, randomiseret, fase II/III-studie, der inkluderede 128 patienter

(1 til <18 år), som fik behandling med imatinib i kombination med kemoterapi. Sikkerhedsdata fra

dette studie synes at være i overensstemmelse med sikkersprofilen for imatinib hos Ph+ ALL-

patienter.

Recidiverendet/refraktær Ph+ ALL: Da imatinib blev brugt som enkeltstofbehandling ved

recidiverende/refraktær Ph+ ALL var resultatet hos 53 ud af 411 evaluerbare patienter en

hæmatologisk responsrate på 30% (9% komplet) og en væsentlig cytogenetisk responsrate på 23%.

(Det skal bemærkes, at af de 411 patienter blev 353 behandlet i et program med udvidet adgang til

behandling uden indsamling af primære responsdata). Mediantid før progression varierede i den

samlede population af 411 patienter med recidiverende/refraktær Ph+ ALL fra 2,6 til 3,1 måned, og

median for samlet overlevelse hos de 401 evaluerbare patienter varierede fra 4,9 til 9 måneder. Der

blev opnået samme data ved reanalyse med inklusion kun af patienter i en alder af over 55 år.

Kliniske undersøgelser vedrørende MDS/MPD

Der er meget begrænset erfaring med imatinib ved denne indikation, og den er baseret på

hæmatologiske og cytogenetiske responsrater. Der er ingen kontrollerede undersøgelser, der påviser

klinisk gavn eller øget overlevelse. Der er udført et åbent multicenter, klinisk fase II-studie (studie

B2225) med henblik på vurdering af imatinib i en blandet patientpopulation med livstruende

sygdomme forbundet med Abl, Kit eller PDGFR protein-tyrosinkinaser. I dette studie indgik

7 patienter med MDS/MPD, som blev behandlet med 400 mg imatinib daglig. Tre patienter viste

komplet hæmatologisk respons (CHR) og en patient viste partiel hæmatologisk respons (PHR). På

tidspunktet for den oprindelige analyse, havde 3 af 4 patienter med konstateret PDGFR-omlejring

opnået hæmatologisk respons (2 CHR og 1 PHR). Disse patienters alder varierede fra 20 til 72 år.

Et observationelt registerstudie (studie L2401) blev udført for at indsamle langsigtede sikkerheds- og

effektdata for patienter, som lider af myeloproliferative neoplasier med PDGFR- β rearrangement og

som blev behandlet med imatinib. De 23 patienter som var inkluderet i registerstudiet, fik imatinib

med en daglig mediandosis på 264 mg (dosisområde: 100 til 400 mg) med en median varighed på

7,2 år (behandlingstid 0,1 til 12,7 år). På grund af studiets observationelle karakter var data for

hæmatologisk, cytogenetisk og molekylær vurdering tilgængelige for henholdvis 22, 9 og 17 af de

23 inkluderede patienter. Ved en konservativ antagelse af at patienter med manglende data er ikke-

respondenter, blev CHR observeret hos 20/23 (87 %), CCyR hos 9/23 (39,1 %) og MR hos 11/23

(47,8 %) af patienterne. Hvis responsraten beregnes ud fra patienter med mindst en valid

parametervurdering er reponsraten for CHR, CCyr og MR henholdvis 20/22 (90,9 %), 9/9 (100 %) og

11/17 (64,7 %).

Derudover er yderligere 24 patienter med MDS/MPD beskrevet i 13 publikationer. 21 patienter blev

behandlet med 400 mg imatinib daglig, mens 3 patienter fik en lavere dosis. Der blev set PDGFR-

omlejring hos 11 patienter, 9 af disse opnåede CHR og 1 PHR. Alderen hos disse patienter varierede

fra 2 til 79 år. Opdaterede oplysninger om 6 af disse 11 patienter, som er publiceret for nylig, viste, at

alle disse patienter forblev i cytogenetisk remission ( 32-38 måneder). Der var i samme publikation

oplysning om længere varende opfølgningsdata fra 12 MDS/MPD-patienter med PDGFR-omlejring

(5 patienter fra studie B2225). Disse patienter fik imatinib i en periode varierende mellem 24 dage og

60 måneder (median 47 måneder). Seks af disse patienter er nu fulgt i mere end 4 år. Elleve patienter

opnåede hurtig CHR; hos 10 patienter var cytogenetiske abnormaliteter svundet fuldstændig og der sås

mindskning eller forsvinden af fusion-transcripts målt med RT-PCR. Hæmatologisk og cytogenetisk

respons er bibeholdt i en periode varende fra henholdsvis 19-60 måneder (median 49 måneder) og

16-59 måneder (median 47 måneder). Den generelle overlevelse er 65 måneder, når diagnosen er

stillet (varierende mellem 25-234 måneder. Der ses generelt ingen bedring ved indgift af Imatinib til

patienter uden genetisk translokation.

Der er ingen kontrollerede forsøg med pædiatriske patienter med MDS/MPD. I fire publikationer var

der rapporteret om fem (5) patienter med MDS/MPD forbundet med PDGFR-omlejring. Alderen på

disse patienter rangerede fra 3 måneder til 4 år, og imatinib blev givet i en dosis på 50 mg dagligt eller

doser, der lå i intervallet fra 92,5 til 340 mg/m

dagligt. Alle patienter opnåede komplet hæmatologisk

respons, cytogenetisk repons og/eller klinisk respons.

Kliniske undersøgelser vedrørende HES/CEL

Der er udført en åben, multicenter fase II-undersøgelse (studie B2225) med henblik på at vurdere

imatinib hos en blandet patientpopulation med livstruende sygdomme forbundet med Abl-, Kit- eller

PDGFR-proteintyrosinkinaser. I dette studie blev 14 patienter med HES/CEL behandlet med 100 mg -

1.000 mg imatinib daglig. Yderligere er 162 patienter med HES/CEL i alderen 11 til 78 år omtalt i

35 publicerede kasuistikker og behandlingsserier. De blev behandlet med imatinib i doser fra 75 mg til

800 mg daglig. Cytogenetiske abnormiteter blev evalueret hos 117 af hele populationen på

176 behandlede patienter. Af disse 117 patienter var 61 positive for FIP1L1-PDGFRα fusionkinase.

Yderligere 4 HES patienter blev fundet FIP1L1-PDGFRα positive i 3 andre publicerede kasuistikker.

Alle 65 FIP1L1-PDGFRα fusionkinase-positive patienter opnåede CHR, som vedvarede i måneder

(varighed fra 1+ til 44+ måneder censureret på opgørelsestidpunktet). Som beskrevet i en nylig

publikation opnåede 21 af disse 65 patienter også komplet molekylær remission med en median

opfølgningstid på 28 måneder (varierende fra 13-67 måneder). Patienternes alder varierede fra 25 til

72 år. Derudover angav investigatorene symptomatisk bedring af andre organdysfunktioner i

kasuistikkerne. Bedring blev rapportert for: hjerte, nervesystem, hud/subkutant væv, respiratoriske/

thorakale/ mediastinale, muskuloskeletale/bindevævs/kar og gastroentestinale organsystemer.

Der er ingen kontrollerede forsøg med pædiatriske patienter med HES/CEL. I tre publikationer var der

rapporteret om tre (3) patienter med HES og CEL forbundet med PDGFR-omlejring. Alderen på disse

patienter rangerede fra 2 til 16 år, og imatinib blev givet i en dosis på 300 mg/m

dagligt eller doser,

der lå i intervallet fra 200 til 400 mg dagligt. Alle patienter opnåede komplet hæmatologisk respons,

komplet cytogenetisk repons og/eller komplet molekylært respons.

Kliniske studier ved DFSP

Der er udført et åbent multicenter fase II-klinisk forsøg (studie B2225) med inklusion af 12 patienter

med DFSP, som blev behandlet med imatinib 800 mg daglig. Alderen hos patienterne med DFSP

varierede fra 23 til 75 år; DFSP var på tidspunktet for inklusion i studiet metastaseret, recidiveret

lokalt efter initial resektionskirurgi og vurderet som ikke modtagelig for yderligere resekterende

kirurgi. Det primære bevis for effekt var baseret på onjektive responsrater. Af de 12 inkluderede

patienter responderede 9, en komplet og 8 partielt. Tre af de partielt responderende blev sygdomsfri

efter kirurgi. Den mediane varighed af behandlingen i studie B2225 var 6,2 måneder med en

maksimum varighed på 24,3 måneder. Yderligere seks patienter, behandlet med imatinib, er blevet

beskrevet i 5 publicerede kasuistikker, alderen varierede fra 18 måneder til 49 år. De voksne patienter,

som er beskrevet i publiceret litteratur blev behandlet med enten 400 mg (fire tilfælde) eller 800 mg

(et tilfælde) imatinib daglig. Den pædiatriske patient fik 400 mg/m

/daglig, hvilket efterfølgende blev

øget til 520 mg/m

/daglig. Fem patienter responderede, 3 komplet og 2 partielt. Den mediane

behandlingsvarighed i publiceret litteratur varierede mellem 4 uger og mere end 20 måneder.

Translokationen t(17:22) [(q22:q13)], eller dets gen-produkt, var til stede i næsten alle respons på

imatinib-behandling.

Der er ingen kontrollerede forsøg med pædiatriske patienter med DFSP. I tre publikationer var der

rapporteret om fem (5) patienter med DFSP og PDGFR-omlejringer. Alderen på disse patienter

rangerede fra nyfødt til 14 år, og imatinib blev givet i en dosis på 50 mg dagligt eller doser, der lå i

intervallet fra 400 til 520 mg/m

dagligt. Alle patienter opnåede delvist og/eller komplet respons.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Imatinibs farmakokinetik

Imatinibs farmakokinetik er evalueret i dosisintervallet: 25–1.000 mg. Plasmafarmakokinetiske

profiler blev analyseret på dag 1 og på enten dag 7 eller dag 28, hvor plasmakoncentrationerne havde

nået steady-state.

Absorption

Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed for imatinib er 98%. Der var stor variabilitet

patienterne i mellem i plasmaimatinib AUC efter en oral dosis. Når imatinib indtages i forbindelse

med et måltid med høj fedtprocent, reduceres absorptionen af imatinib minimalt (11%’s fald i C

forlængelse af t

med 1,5 time), med et lille fald i AUC (7,4%) sammenlignet med fastende.

Tidligere gastrointestinale indgrebs påvirkning af lægemiddelabsorptionen er ikke undersøgt.

Fordeling

Baseret på in vitro undersøgelser, bindes, ved kliniske relevante koncentrationer af imatinib, ca. 95%

til plasmaproteiner, hovedsagelig albumin og alfa-syre-glycoprotein, med en mindre binding til

lipoproteiner.

Biotransformation

Den cirkulerende hovedmetabolit i mennesker er N-demethyl-piperazinderivatet, som udviser samme

potens in vitro som det stof, den er afledt af. Plasma AUC for denne metabolit blev kun fundet at være

16% af AUC for imatinib. Plasmaproteinbindingen af den N-demethylerede metabolit er

sammenlignlig med den for hovedkomponenten.

Imatinib og N-demethylmetabolitten udgjorde tilsammen ca. 65% af den cirkulerende radioaktivitet

(AUC

(0-48t)

). Den resterende cirkulerende radioaktivitet bestod af en række mindre metabolitter.

In vitro resultater viste, at CYP3A4 var det primære CYP-enzym som katalysator af

biotransformationen af imatinib. Af en række potentielt samtidigt administrerede lægemidler

(acetaminophen, aciclovir, allopurinol, amphotericin, cytarabin, erythromycin, fluconazol,

hydroxyurea, norfloxacin, phenoxymethylpenicillin) hæmmede kun erythromycin (IC

50 µm) og

fluconazol (IC

118 µm) imatinib-metabolismen i et omfang, der kunne have klinisk betydning.

Imatinib blev in vitro vist at være en kompetitiv hæmmer af markørsubstrater for CYP2C9, CYP2D6

og CYP3A4/5. K

værdier i humane levermikrosomer var henholdsvis 27; 7,5 og 7,9

mol/l.

Maksimale plasmakoncentrationer af imatinib er hos patienter 2–4

mol/l, og hæmning af CYP2D6

og/eller CYP3A4/5-medieret metabolisme af samtidigt administrerede lægemidler er derfor mulig.

Imatinib interfererede ikke med biotransformationen af 5-fluorouracil, men hæmmede

paclitaxelmetabolismen på grund af kompetitiv hæmning af CYP2C8 (K

= 34,7 µm). Denne K

værdi

er langt højere end de forventede plasmaniveauer af imatinib hos patienter, og der forventes derfor

ingen interaktion i forbindelse med samtidig administration af hverken 5-fluorouracil eller paclitaxel

og imatinib.

Elimination

Baseret på fremkomne stof(fer) efter oral dosis af

C-mærket imatinib, genfandtes ca. 81% af dosis

inden for 7 dage i fæces (68% af dosis) og urin (13% af dosis). Uomdannet imatinib er ansvarlig for

ca. 25% af dosis (5% urin og 20% fæces), resten er metabolitter.

Plasmafarmakokinetik

Efter oral administration til raske frivillige var t

ca. 18 timer, hvilket indikerer, at dosering 1 gang

daglig er passende. Øgningen i gennemsnitlig AUC ved dosisøgning efter oral administration var

lineær og dosisproportional i intervallet 25–1.000 mg imatinib. Der var ingen ændringer i imatinibs

kinetik ved gentagen dosering, og akkumulering var 1,5–2,5 gange ved steady-state ved dosering

1 gang daglig.

Populationsfarmakokinetik

Populationsfarmakokinetiske analyser hos CML-patienter har vist, at alder har en lille effekt på

fordelingsvolumen (12% stigning hos patienter

65 år). Denne ændring menes ikke at være klinisk

signifikant. Kropsvægtens betydning for clearance af imatinib er således, at for patienter, der vejer

50 kg, forventes den gennemsnitlige clearance at være 8,5 l/t, mens den for patienter, der vejer 100 kg,

vil stige til 11,8 l/t. Disse ændringer anses ikke for at være tilstrækkelige til at indføre dosisjusteringer

på basis af kg kropsvægt. Køn har ingen betydning for imatinib’s kinetik.

Farmakokinetik hos børn og unge

Ligesom hos voksne absorberedes imatinib hurtigt hos pædiatriske patienter efter oral administration i

både fase I- og fase II-undersøgelser. Doser på 260 og 340 mg/m

/dag til børn og unge gav samme

optagelse som doser på henholdsvis 400 mg og 600 mg til voksne. Sammenligningen af AUC

(0-24)

dag 8 og dag 1 ved 340 mg/m

/dag dosisniveauet viste en 1,7 gang højere lægemiddelakkumulering

efter gentagen dosering, én gang daglig.

Baseret på den poolede farmakokinetiske populationsanalyse hos børn med hæmatologiske sygdomme

(CML, Ph+ ALL eller andre hæmatologiske sygdomme behandlet med imatinib), stiger imatinib-

clearance med stigende legemsoverflade. Efter korrigering for legemsoverflade-effekten havde andre

demografiske faktorer som alder, kropsvægt og kropsmasseindeks (body mass index) ikke klinisk

signifikant effekt på imatinib-eksponeringen. Analysen bekræftede, at imatinib-eksponeringen hos

børn, som fik 260 mg/m

en gang daglig (højst 400 mg en gang daglig) eller 340 mg/m

en gang

daglig (højst 600 mg en gang daglig), svarede til eksponeringen hos voksne, som fik imatinib 400 mg

eller 600 mg en gang daglig.

Nedsat organfunktion

Imatinib og dets metabolitter udskilles kun i ubetydelig grad via nyrerne. Patienter med mild og

moderat nedsat nyrefunktion ser ud til at have større plasmaeksponering end patienter med normal

nyrefunktion. Eksponeringen er ca. 1,5- til 2- fold, svarende til en 1,5-gangs stigning af plasma AGP

som imatinib binder stærkt til. Udskilning af fri imatinib er sandsynligvis sammenlignelig for nedsat

nyrefunktion og normal nyrefunktion, eftersom udskillelse via nyren kun udgør en mindre

elimineringsvej for imatinib (se pkt. 4.2 og 4.4).

Selvom resultaterne fra en farmakokinetisk analyse viste, at der var en betydelig variation mellem

forsøgspersoner, øgede den gennemsnitlige eksponering af imatinib sig ikke hos patienter med

varierende grad af nedsat leverfunktion, sammenlignet med patienter med normal leverfunktion (se

pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Imatinibs prækliniske sikkerhedsprofil blev vurderet hos rotter, hunde, aber og kaniner.

Toksicitetsundersøgelser med gentagen dosering viste milde til moderate hæmatologiske forandringer

hos rotter, hunde og aber, ledsaget af knoglemarvsændringer hos rotter og hunde.

Leveren var målorganet hos rotter og hunde. Der sås milde til moderate stigninger i transaminaser og

lette stigninger i kolesterol, triglycerider, totale protein- og albuminniveauer hos begge dyrearter. Der

sås ingen histopatologiske forandringer i rottelever. Der sås svær levertoksicitet hos hunde behandlet i

2 uger, inkluderende forhøjede leverenzymer, hepatocellulær nekrose, galdevejsnekrose samt

galdevejshyperplasia.

Der sås nyretoksicitet hos aber behandlet i 2 uger, inkluderende fokal mineralisering og dilatering af

nyretubuli samt tubulær nefrose. Der sås forhøjet se-carbamid og se-creatinin hos adskillige af disse

dyr. Ved doser >6 mg/kg, sås hos rotter i 13-ugers undersøgelsen hyperplasi af det transitoriske epithel

i nyrepapillerne og i urinblæren, uden ændringer i serum- eller urinparametre. Der sås øget incidens af

opportunistiske infektioner ved kronisk imatinib-behandling.

Der fandtes i en 39-ugers undersøgelse med aber ingen NOAEL (no observed adverse effect

level/niveau ved ingen observeret bivirkningseffekt) ved den laveste dosis på 15 mg/kg, ca. 1/3 af den

maksimale humane dosis på 800 mg baseret på legemsoverfladeareal. Behandlingen resulterede hos

disse dyr i en forværring af normalt kontrollerede malariainfektioner.

Imatinib ansås ikke som værende genotoksisk i in vitro bakteriecelleundersøgelse (Ames test), i in

vitro pattedyrscelleundersøgelse (muselymfom) samt i in vivo rottemikronukleusundersøgelse. Der sås

positiv genotoksisk effekt med imatinib i en in vitro pattedyrscelleundersøgelse (kinesisk

hamsterovarium) for clastogenicitet (kromosomafvigelser) ved metabolisk aktivering. To

intermediatorer i fremstillingsprocessen, der også tilstede i det endelige produkt, er positive for

mutagenese i Ames testen. En af disse intermediatorer var også positiv i muselymfomtesten.

I en fertilitetsundersøgelse med hanrotter doseret i 70 dage før parring, sås nedsat testikel- og

epididymisvægt samt reduceret antal bevægelige sædceller ved 60 mg/kg, ca. svarende til den

maksimale kliniske dosis på 800 mg/dag, baseret på legemsoverfladeareal. Dette sås ikke ved doser

≤20 mg/kg. Der sås også en let til moderat reduktion i spermatogenesen hos hunde ved orale doser

>30 mg/kg. Når hunrotter doseredes 14 dage inden parring og vedvarende til gestationsdag 6, sås

ingen effekt på parringen eller antallet af gravide hunner. Ved en dosis på 60 mg/kg, havde

hunrotterne et signifikant føtaltab efter implantation og et reduceret antal levende fostre. Dette sås ikke

ved doser ≤20 mg/kg.

I et oralt præ- og postnatalt udviklingsstudie med rotter sås rødt, vaginalt udflåd i gruppen med

45 mg/kg/dag på enten dag 14 eller dag 15 efter gestation. Der sås ved samme dosis øgning i antallet

af dødfødte unger, såvel som i antallet af unger der døde postpartum mellem dag 0 og dag 4. I F

afkommet var den gennemsnitlige kropsvægt ved samme dosisniveau reduceret fra fødsel til aflivning

og antallet af kuld der opfyldte kriteriet for præputial separation var let nedsat. F

fertilitet var ikke

påvirket, mens der sås et øget antal resorptioner og et nedsat antal levende fostre ved 45 mg/kg/dag.

Niveauet for ingen observeret effekt (NOEL) var 15 mg/kg/dag for både moderdyr og F

generation

(en ¼ af den maksimale humane dosis på 800 mg).

Imatinib var teratogent hos rotter ved administration under organgenese ved doser ≥100 mg/kg, ca.

svarende til den maksimale kliniske dosis på 800 mg/dag, baseret på legemsoverfladeareal. Teratogene

virkninger inkluderede exencephali eller encephalocele, manglende/reducerede frontale knogler og

manglende parietalknogler. Disse virkninger sås ikke ved doser ≤30 mg/kg.

I et juvenilt udviklingstoksikologisk rottestudie blev der ikke identificeret nye målorganer (dag 10 til

70 postpartum) med hensyn til kendte målorganer hos voksne rotter. I det juvenile toksikologistudie

blev der set effekt på vækst samt forsinket vaginalåbning og præputial separation ved ca. 0,3 til

2 gange den gennemsnitlige pædiatriske eksponering ved den højst anbefalede dosis på 340 mg/m

Derudover blev der set mortalitet hos juvenile dyr (omkring fravænningsfase) ved ca. 2 gange den

gennemsnitlige pædiatriske eksponering ved den højst anbefalede dosis på 340 mg/m

I et 2-års karcinogenicitetsstudie i rotter resulterede administration af imatinib på 15, 30 og

60 mg/kg/dag i en signifikant reduktion i levetiden ved 60 mg/kg/dag for hanner og for hunner ved

≥30 mg/kg/dag. Histopatologiske undersøgelser af de afdøde rotter afslørede kardiomyopati (for begge

køn), kronisk progressiv nefropati (hunkøn) og papillomaer på forhuden som hovedårsag til død eller

begrundelse for aflivning. Målorganerne for neoplastiske ændringer var nyrerne, urinblæren, urinrøret,

fedtkirtlerne på forhuden og klitoris, tyndtarmen, bisskjoldbruskkirtlerne, binyrererne og den ikke-

kirtellignende del af maven.

Papillomaer/carcinomer i fedtkirtlerne på forhuden/klitoris blev set fra 30 mg/kg/dag og højere, som

svarer til cirka 0,5 eller 0,3 gange den daglige humane eksponering (baseret på AUC) på henholdsvis

400 mg/dag eller 800 mg/dag. Dette svarer til 0,4 gange den daglige eksponering (baseret på AUC)

hos børn og unge på 340 mg/m

/dag. Niveauet for ingen observeret effekt (NOEL) var 15 mg/kg/dag.

Renale adenomer/carcinomer, papillomaer i blæren og urinrøret, adenocarcinomer i tyndtarmen,

adenomer i bisskjoldbruskkirtlerne, de benigne og maligne tumorer i binyremarven og ikke-

kirtellignende ventrikelpapillomaer/carcinomer blev observeret ved 60 mg/kg/dag. Dette svarer til ca.

1,7 eller 1 gang den humane daglige eksponering (baseret på AUC) på henholdsvis 400 mg/dag eller

800 mg/dag, og 1,2 gange den daglige eksponering hos børn og unge (baseret på AUC) på

340 mg/m

/dag. Niveauet for ingen observeret effekt (NOEL) var 30 mg/kg/dag.

Mekanismen og betydningen for mennesker af disse resultater i karcinogenicitetsstudiet hos rotter er

endnu ikke afklaret.

Non-neoplastisk skade, som ikke er identificeret ved tidligere prækliniske studier, er i det

kardiovaskulære system, pankreas, endokrine organer og tænder. Den vigtigste ændring er

hjertehypertrofi og dilation, som i nogle dyr kan føre til tegn på hjerteinsufficiens.

Det aktive stof imatinib viser en miljørisiko for sedimentlevende organismer

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Hypromellose 6 cps (E464)

Mikrokrystallinsk cellulose ph 102

Crospovidon

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Tabletovertræk:

Hypromellose 6 cps (E464)

Talkum (E553b)

Polyethylenglycol

Jernoxid, gul (E 172)

Jernoxid, rød (E 172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

PVC/PVdC/alu-blister:

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30°C.

Alu/alu-blister:

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Imatinib Accord 100 mg tabletter

PVC/PVdC/aluminium-blister eller alu/alu-blister.

Pakninger indeholdende 20, 60, 120 eller 180 filmovertrukne tabletter.

Desuden kan Imatinib Accord 100 mg tabletter fås i perforeret enhedsdosis-blister af PVC/PVdC/alu i

pakningsstørrelser med 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 120 x 1 eller 180 x 1 filmovertrukne tabletter.

Imatinib Accord 400 mg tabletter

PVC/PVdC/aluminium-blister eller alu/alu-blister.

Pakninger indeholdende 10, 30 eller 90 filmovertrukne tabletter.

Desuden kan Imatinib Accord 400 mg tabletter fås i perforeret enhedsdosis-blister af PVC/PVdC/alu

i pakningsstørrelser med 30 x 1, 60 x 1 eller 90 x 1 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spanien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Imatinib Accord 100 mg tabletter

EU/1/13/845/001-004

EU/1/13/845/005-008

EU/1/13/845/015-019

Imatinib Accord 400 mg tabletter

EU/1/13/845/009-011

EU/1/13/845/012-014

EU/1/13/845/020-022

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 1. juli 2013

Dato for seneste fornyelse: 19. april 2018

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/393159/2017

EMEA/H/C/002681

EPAR - sammendrag for offentligheden

Imatinib Accord

imatinib

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Imatinib

Accord. Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af en

markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Imatinib Accord bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Imatinib Accord, kan du læse indlægssedlen

eller kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Imatinib Accord, og hvad anvendes det til?

Imatinib Accord er et lægemiddel mod kræft, som anvendes til at behandle følgende sygdomme:

kronisk myeloid leukæmi (CML), en form for kræft, som angriber de hvide blodlegemer, hvori der

er granulocytter (en form for hvide blodlegemer), som begynder at vokse ukontrolleret. Imatinib

Accord anvendes, når patienten er "Philadelphiakromosompositiv" (Ph+). Det betyder, at nogle af

patientens gener har omarrangeret sig, så de danner et specielt kromosom, der kaldes

Philadelphiakromosomet. Imatinib Accord anvendes til voksne og børn, som for nylig har fået

diagnosticeret Ph+ CML og ikke er egnede til en knoglemarvstransplantation. Det anvendes også til

voksne og børn i den "kroniske fase" af sygdommen, hvis den ikke reagerer på interferon alfa (et

andet lægemiddel mod kræft), og i de mere fremskredne faser af sygdommen ("accelereret fase"

og "blastkrise")

Ph+ akut lymfoblastisk leukæmi (ALL), en kræftform, hvor lymfocytterne (en anden form for hvide

blodlegemer) formerer sig for hurtigt. Imatinib Accord anvendes i kombination med andre

kræftlægemidler til voksne og børn, som for nylig har fået diagnosticeret Ph+ ALL. Det anvendes

desuden alene hos voksne til behandling af Ph+ ALL ved tilbagefald af sygdommen efter

forudgående behandling eller når sygdommen ikke reagerer på andre lægemidler

myelodysplastiske eller myeloproliferative sygdomme (MD/MPD), som er en gruppe af sygdomme,

hvor kroppen producerer et stort antal unormale blodlegemer. Imatinib Accord anvendes til

Imatinib Accord

EMA/393159/2017

Side 2/3

behandling af voksne med MD/MPD, hos hvem genet for blodpladederiveret vækstfaktorreceptor

(PDGFR) har omarrangeret sig

fremskredent hypereosinofilt syndrom (HES) eller kronisk eosinofil leukæmi (CEL), som er

sygdomme, hvor eosinofiler (en anden form for hvide blodlegemer) begynder at vokse

ukontrolleret. Imatinib Accord anvendes til behandling af voksne med HES eller CEL, hos hvem der

forekommer en særlig-omarrangering af de to gener FIP1L1 og PDGFRα

dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), en form for kræft (sarkom), hvor cellerne i vævet under

huden begynder at dele sig ukontrolleret. Imatinib Accord anvendes til behandling af voksne med

DFSP, der ikke kan fjernes ved operation, og til voksne, som er uegnede til operation, når der er

tilbagefald af kræften efter behandling, eller når den har bredt sig til andre dele af kroppen.

Imatinib Accord indeholder det aktive stof imatinib. Det er et "generisk lægemiddel". Det betyder, at

Imatinib Accord er identisk med et "referencelægemiddel", som allerede er godkendt i Den Europæiske

Union (EU), og som hedder Glivec. Der kan indhentes yderligere oplysninger om generiske lægemidler

i dokumentet med spørgsmål og svar her.

Hvordan anvendes Imatinib Accord?

Imatinib Accord leveres som tabletter (100 og 400 mg). Det udleveres kun efter recept, og

behandlingen bør ordineres og iværksættes af en læge med erfaring i behandling af patienter med

blodkræft eller faste svulster. Imatinib Accord gives gennem munden sammen med et måltid og et

stort glas vand for at mindske risikoen for irritation af mave-tarmkanalen. Dosis afhænger af den

behandlede sygdom, patientens alder og tilstand samt reaktionen på behandlingen, men den bør ikke

overstige 800 mg dagligt. De nærmere oplysninger fremgår af indlægssedlen.

Hvordan virker Imatinib Accord?

Det aktive indholdsstof i Imatinib Accord, imatinib, er en protein-tyrosinkinasehæmmer. Det vil sige, at

stoffet blokerer enzymer af typen tyrosinkinaser. Disse enzymer findes i visse receptorer på

kræftcellernes overflade, herunder de receptorer, der medvirker til at stimulere cellerne til at dele sig

ukontrolleret. Ved at blokere disse receptorer er Imatinib Accord med til at begrænse celledelingen.

Hvordan blev Imatinib Accord undersøgt?

Der er allerede gennemført undersøgelser af fordelene og risiciene ved det aktive stof i de godkendte

anvendelser med referencelægemidlet, Glivec, og det er ikke nødvendigt at gentage disse med

Imatinib Accord.

Som for alle lægemidler fremlagde virksomheden undersøgelser af kvaliteten af Imatinib Accord.

Virksomheden gennemførte også undersøgelser, der viste, at lægemidlet er "bioækvivalent" med

referencelægemidlet, Glivec. To lægemidler er bioækvivalente, når de danner den samme mængde af

det aktive stof i kroppen og derfor forventes at have samme virkning.

Hvilken fordel og risiko er der forbundet med Imatinib Accord?

Da Imatinib Accord er et generisk lægemiddel, som er bioækvivalent med referencelægemidlet, anses

benefit/risk-forholdet for at være det samme som for referencelægemidlet.

Imatinib Accord

EMA/393159/2017

Side 3/3

Hvorfor blev Imatinib Accord godkendt?

Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede, at det i overensstemmelse med EU's krav er blevet

påvist, at Imatinib Accord er af sammenlignelig kvalitet og er bioækvivalent med Glivec. Agenturet

fandt derfor, at fordelene er større end risiciene, ligesom for Glivec. Agenturet anbefalede, at Imatinib

Accord godkendes til anvendelse i EU.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Imatinib Accord?

I produktresuméet og indlægssedlen er der indført anbefalinger og forholdsregler, som

sundhedspersonale og patienter skal følge med henblik på sikker og effektiv anvendelse af Imatinib

Accord.

Andre oplysninger om Imatinib Accord

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Imatinib Accord den 1. juli 2013.

Den fuldstændige EPAR for Imatinib Accord findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Imatinib Accord, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne

EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes også på agenturets websted.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 06-2017.

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Del denne information