Ifirmacombi

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
irbesartan, hydrochlorothiazid
Tilgængelig fra:
Krka, d.d., Novo mesto
ATC-kode:
C09DA04
INN (International Name):
irbesartan / hydrochlorothiazide
Terapeutisk gruppe:
Agenter, der virker på renin-angiotensinsystemet
Terapeutisk område:
Forhøjet blodtryk
Terapeutiske indikationer:
Behandling af essentiel hypertension. Denne faste dosekombination er indiceret hos voksne patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret alene på irbesartan eller hydrochlorothiazid.
Produkt oversigt:
Revision: 10
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002302
Autorisation dato:
2011-03-04
EMEA kode:
EMEA/H/C/002302

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Ifirmacombi 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Irbesartan/hydrochlorthiazid

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Ifirmacombi til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Ifirmacombi

Sådan skal du tage Ifirmacombi

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Ifirmacombi indeholder en kombination af to aktive stoffer, irbesartan og hydrochlorthiazid.

Irbesartan tilhører en medicingruppe der kaldes angiotensin II-receptorantagonister. Angiotensin II er

et stof, der produceres i kroppen, og som binder sig til receptorer i blodårerne og får dem til at trække

sig sammen. Det medfører, at blodtrykket øges. Irbesartan forebygger at angiotensin II binder sig til

disse receptorer. Derved afslappes blodårerne, og blodtrykket falder.

Hydrochlorthiazid tilhører en medicingruppe (kaldet thiaziddiuretika), som øger urinudskillelse og

sænker derved blodtrykket.

Når de to aktive stoffer i Ifirmacombi gives samtidigt, bliver deres virkning på blodtrykket større, end

hvis de blev givet hver for sig.

Ifirmacombi bruges til at behandle forhøjet blodtryk, når behandling med irbesartan eller

hydrochlorthiazid hver for sig ikke har givet tilstrækkelig blodtrykskontrol.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Ifirmacombi

Tag ikke Ifirmacombi

hvis du er allergisk over for irbesartan eller et af de øvrige indholdsstoffer i Ifirmacombi (angivet i

punkt 6)

hvis du er allergisk over for hydrochlorthiazid eller over for sulphonamidholdig

medicin

hvis du er længere end 3. måned henne i din graviditet. (Du bør heller ikke tage Ifirmacombi i

begyndelsen af graviditeten – se afsnittet om graviditet)

hvis du har alvorlige lever- eller nyreproblemer

hvis du har problemer med urinproduktionen

hvis din læge har konstateret, at du har konstant forhøjet calcium eller lavt kalium i blodet

hvis du har sukkersyge eller nedsat nyrefunktion, og du også tager et blodtrykssænkende

lægemiddel, der indeholder aliskiren

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du tager Ifirmacombi, hvis du oplever følgende:

hvis du får hyppig opkastning eller diarré

hvis du lider af nyreproblemer eller er nyretransplanteret

hvis du lider af hjerteproblemer

hvis du lider af leverproblemer

hvis du lider af sukkersyge

hvis du lider af erytematøs lupus (også kaldet lupus eller SLE)

hvis du lider af primær aldosteronisme (tilstand med høj produktion af hormonet aldosteron,

som gør, at der ophobes natriumsalt i kroppen, og blodtrykket derfor stiger)

hvis du har haft hudkræft, eller hvis du udvikler en uventet hudlæsion under behandlingen.

Behandling med hydrochlorthiazid, navnlig ved langtidsbrug af høje doser, kan øge risikoen for

visse typer hud- og læbekræft (non-melanom hudkræft). Beskyt huden mod sollys og UVstråler,

mens du tager Ifirmacombi

hvis du samtidig tager et af følgende lægemidler til behandling af for højt blodtryk:

en ACE-hæmmer (f.eks. enalapril, lisinopril, ramipril), især hvis du har nyrerproblemer i

forbindelse med sukkersyge

aliskiren

Din læge vil eventuelt måle din nyrefunktion, dit blodtryk og elektrolytter (f.eks. kalium) i dit blod

med jævne mellemrum.

Se også information under overskriften ”Tag ikke Ifirmacombi”.

Du skal fortælle det til din læge, hvis du tror du er gravid eller planlægger at blive gravid. Ifirmacombi

frarådes tidligt i graviditeten, og du må ikke tage Ifirmacombi, hvis du er længere end 3 måneder

henne i din graviditet, da det kan skade dit barn alvorligt, hvis det tages i denne periode (se afsnittet

om graviditet).

Du skal også oplyse lægen om det:

hvis du er på en saltfattig diæt

hvis du har symptomer som voldsom tørst, mundtørhed, følelse af svaghed, sløvhed,

muskelsmerter eller -kramper, kvalme, opkastning eller en unormal hurtig puls, som kan

være tegn på for kraftig virkning af hydrochlorthiazid (der er et af de aktive stoffer i Ifirmacombi)

hvis du oplever øget følsomhed af huden for sol med solskoldningssymptomer (såsom rødme,

kløe, hævelse, blæredannelse), som kommer hurtigere end normalt

hvis du skal opereres eller bedøves

hvis dit syn ændrer sig, eller du får smerter i et af eller begge dine øjne, mens du tager

Ifirmacombi. Det kan være et tegn på, at du er ved at få grøn stær (glaukom, øget tryk i

øjet/øjnene). Du skal stoppe behandlingen med Ifirmacombi og søge lægehjælp.

Indholdet af hydrochlorthiazid i medicinen kan give et positivt analysesvar ved dopingtest.

Børn og unge

Ifirmacombi må ikke gives til børn og unge (under 18 år).

Brug af anden medicin sammen med Ifirmacombi

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Vanddrivende medicin som hydrochlorthiazider, der findes i Ifirmacombi, kan påvirke anden medicin.

Tag ikke medicin, der indeholder lithium, samtidig med at du tager Ifirmacombi uden grundig

vejledning fra lægen.

Det er muligt, at lægen er nødt til at ændre din dosis og/eller tage andre forholdsregler:

Hvis du samtidig tager en ACE-hæmmer eller aliskiren (se også information under

overskrifterne ”Tag ikke Ifirmacombi” og ”Advarsler og forsigtighedsregler”).

Det kan være nødvendigt at tage blodprøver, hvis du tager:

kaliumtilskud

salterstatninger, der indeholder kalium

kalium-besparende medicin eller anden vanddrivende medicin

visse afføringsmidler

medicin til behandling af urinsyregigt

vitamin D i terapeutiske doser (for at behandle vitamin D-mangel)

medicin til at kontrolle hjerterytmen

medicin for sukkersyge (tabletter eller insulin)

carbamazepin (medicin, der bruges mod epilepsi)

Det er også vigtigt at fortælle lægen, hvis du tager anden medicin for at nedsætte blodtrykket,

steroider, medicin mod kræft, smertestillende medicin, gigtmedicin, eller colestyramin og

colestipolresiner til at sænke blodets indhold af kolesterol.

Brug af Ifirmacombi sammen med mad, drikke og alkohol

Ifirmacombi kan tages med eller uden mad.

Hvis du drikker alkohol, mens du er i behandling meddenne medicin, kan du opleve, at du bliver mere

svimmel, især når du rejser dig op fra siddende stilling. Dette skyldes stoffet hydrochlorthiazid, som

findes i Ifirmacombi.

Graviditet og amning

Graviditet

Du skal fortælle din læge, hvis du tror du er gravid eller hvis du planlægger at blive gravid. Din læge

vil normalt anbefale, at du stopper med at tage Ifirmacombi, inden du bliver gravid, eller så snart du

ved, at du er gravid. Lægen vil anbefale, at du tager anden medicin i stedet for Ifirmacombi.

Ifirmacombi bør ikke tages under graviditet, og må ikke tages, hvis du er længere end 3 måneder

henne i din graviditet, da det kan skade dit barn alvorligt, hvis det bruges efter tredje måned af

graviditeten.

Amning

Fortæl lægen, hvis du ammer eller skal begynde at amme. Ifirmacombi frarådes til ammende

mødre, og lægen vil sædvanligvis vælge anden behandling til dig, hvis du ønsker at amme dit barn,

især hvis dit barn er nyfødt eller født for tidligt.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Ifirmacombi påvirker sandsynligvis ikke din evne til at køre bil eller betjene maskiner. Men man kan

opleve svimmelhed eller træthed, når man behandles for forhøjet blodtryk. Hvis du oplever

svimmelhed eller træthed, skal du tale med lægen, inden du kører bil eller betjener maskiner.

Ifirmacombi indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium per tablet, dvs. den er i det

væsentlige natrium-fri.

3.

Sådan skal du tage Ifirmacombi

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Dosis af Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg:

Den anbefalede dosis af Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg er én tablet dagligt. Lægen vil sædvanligvis

ordinere behandling med Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg, hvis den tidligere behandling ikke sænkede dit

blodtryk tilstrækkeligt.

Lægen vil forklare, hvordan du skifter fra den tidligere behandling til behandling med Ifirmacombi.

Hvis denne dosis ikke kan nedsætte dit blodtryk som ønsket, kan lægen ordinere Ifirmacombi

300 mg/12,5 mg til dig.

Dosis af Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg:

Den anbefalede dosis af Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg er én tablet dagligt. Lægen vil sædvanligvis

ordinere behandling med Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg, hvis den tidligere behandling ikke sænkede dit

blodtryk tilstrækkeligt. Lægen vil forklare, hvordan du skifter fra den tidligere behandling til

behandling med Ifirmacombi.

Hvis denne dosis ikke kan nedsætte dit blodtryk som ønsket, kan lægen ordinere Ifirmacombi

300 mg/25 mg til dig.

Dosis af Ifirmacombi 300 mg/25 mg:

Den anbefalede dosis af Ifirmacombi 300 mg/25 mg er én tablet dagligt. Denne dosis må ikke øges.

Lægen vil sædvanligvis ordinere behandling med Ifirmacombi 300 mg/25 mg, hvis den tidligere

behandling ikke sænkede dit blodtryk tilstrækkeligt.

Lægen vil forklare, hvordan du skifter fra den tidligere behandling til behandling med Ifirmacombi.

Hvis denne dosis ikke kan nedsætte dit blodtryk som ønsket, vil lægen ordinere yderligere behandling

til dig.

Sådan tages medicinen

Ifirmacombi skal tages gennem munden. Tabletterne skal synkes med en tilstrækkelig mængde væske

(for eksempel 1 glas vand). Du kan tage Ifirmacombi med eller uden mad. Prøv at tage medicinen på

nogenlunde samme tidspunkt hver dag. Det er vigtigt, at du fortsætter med at tage Ifirmacombi, indtil

lægen siger, du kan stoppe.

Den maksimale blodtrykssænkende virkning nås 6-8 uger efter behandlingen er påbegyndt.

Hvis du har taget for mange Ifirmacombi filmovertrukne tabletter

Hvis du ved et uheld har taget for mange tabletter, skal du omgående kontakte lægen.

Brug til børn og unge

Børn under 18 år må ikke få Ifirmacombi. Du skal straks kontakte lægen, hvis et barn får indtaget én

eller flere tabletter.

Hvis du har glemt at tage Ifirmacombi

Hvis du har glemt at tage en dosis, skal du blot tage den næste til sædvanlig tid. Tag ikke dobbeltdosis

som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen eller på apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Nogle af bivirkningerne kan dog være alvorlige og kræve behandling.

Der er indberettet sjældne tilfælde af allergiske hudreaktioner (udslæt, nældefeber) samt opsvulmet

ansigt, læber og/eller tunge hos patienter, der er blevet behandlet med irbesartan. Hvis du får et eller

flere af disse symptomer eller får åndenød, skal du holde op med at tage Ifirmacombi og straks søge

lægehjælp.

Hyppigheden af nedenstående bivirkninger er angivet på følgende måde:

Almindelig: kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter

Ikke almindelig: kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter

Følgende bivirkninger er indberettet i forsøg med patienter, som fik Ifirmacombi:

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter)

kvalme/opkastning

unormal vandladning

træthed

svimmelhed (også når man rejser sig fra liggende eller siddende stilling)

blodprøver, der viser en forhøjet mængde af et enzym, der måler muskel- og hjertefunktionen

(kreatinkinase) eller stigning i stoffer, som måler nyrefunktionen (carbamid, kreatinin).

Hvis nogen af disse bivirkninger medfører problemer for dig, skal du kontakte lægen.

Ikke almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter)

diarré

lavt blodtryk

besvimelse

hjertebanken

rødmen

hævelse

seksuelle problemer

blodprøver kan vise nedsat indhold af kalium og natrium i blodet.

Hvis nogen af disse bivirkninger medfører problemer for dig, skal du kontakte lægen.

Bivirkninger indberettet efter markedsføring af kombinationen af irbesartan og

hydrochlorthiazid

Der er indberettet bivirkninger efter markedsføring af Ifirmacombi. Bivirkninger, hvor hyppigheden

ikke er kendt, er:

hovedpine

ringen for ørerne (tinnitus)

hoste

smagsforstyrrelser

forstoppelse

led- og muskelsmerter

leversygdom og nedsat nyrefunktion

øget indhold af kalium i blodet og

allergiske reaktioner såsom udslæt, nældefeber, opsvulmet ansigt, læber, mund, tunge og hals

der er i sjældne tilfælde også indberettet gulsot (gulfarvning af huden og/eller det hvide i øjnene).

Som ved al behandling med kombination af 2 aktive stoffer, kan det ikke udelukkes, at der

forekommer bivirkninger, som er forårsaget af hvert af de enkelte stoffer.

Bivirkninger forbundet med irbesartan alene

Foruden de ovennævnte bivirkninger er der også indberettet brystsmerter, alvorlige allergiske

reaktioner (anafylaktisk shock), og fald i antallet af blodplader (en blodcelle, der er afgørende for

størkning af blodet).

Bivirkninger forbundet med hydrochlorthiazid alene

Hud- og læbekræft (non-melanom hudkræft); appetitmangel; maveirritation; mavekramper;

forstoppelse; gulsot (hvor hud og/eller det hvide i øjne

bliver farvet gul); betændelse i bugspytkirtlen med stærke smerter i øvre maveregion, ofte forbundet

med kvalme og opkastning; søvnproblemer; depression; sløret syn; mangel på hvide blodlegemer, som

kan resultere i hyppige infektioner; feber; nedsat antal blodplader (blodlegemer, som er nødvendige

for, at blodet kan størkne); nedsat antal af røde blodlegemer (blodmangel), som karakteriseres ved

træthed, hovedpine, forpustethed ved motion, svimmelhed og bleghed; nyresygdom; lungeproblemer,

inklusive lungebetændelse eller ophobning af væske i lungerne; øget følsomhed af huden for sol;

årebetændelse; hudsygdom som karakteriseres ved afskalning af huden over hele kroppen; kutan lupus

erythematosus, som ses i form af udslæt i ansigt, hals og hovedbund; allergiske reaktioner; svækkelse

og muskelkramper; ændring i puls; nedsat blodtryk efter ændringer i kropsstilling; hævede spytkirtler;

højt sukkerindhold i blodet; sukker i urinen; øgning i bestemte typer af fedt i blod; for meget urinsyre i

blodet, hvilket kan medføre urinsyregigt.

De bivirkninger, der er forbundet med hydrochlorthiazid, kan blive forstærket ved højere doser.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført

i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke Ifirmacombi efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg og 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

indeholder:

Aktive stoffer: irbesartan og hydrochlorthiazid

Hver Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg filmovertrukket tablet indeholder 150 mg irbesartan (som

irbesartanhydrochlorid) og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Hver Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg filmovertrukket tablet indeholder 300 mg irbesartan (som

irbesartanhydrochlorid) og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Hver Ifirmacombi 300 mg/25 mg filmovertrukket tablet indeholder 300 mg irbesartan (som

irbesartanhydrochlorid) og 25 mg hydrochlorthiazid.

Øvrige indholdsstoffer:

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg:

mannitol, hydroxypropylcellulose, lav-substituteret hydroxypropylcellulose,

natriumstivelsesglycolat, talcum, macrogol 6000, hydrogeneret ricinusolie i tabletkernen og

polyvinylalcohol, titandioxid (E171), macrogol, talcum, gul jernoxid (E172) og rød jernoxid

(E172) i filmovertrækket. Se punkt 2 ”Ifirmacombi indeholder natrium”.

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg:

mannitol, hydroxypropylcellulose, lav-substituteret hydroxypropylcellulose,

natriumstivelsesglycolat, talcum, macrogol 6000, hydrogeneret ricinusolie i tabletkernen og

polyvinylalcohol, titandioxid (E171), macrogol og talcum i filmovertrækket. Se punkt 2

”Ifirmacombi indeholder natrium”.

Ifirmacombi 300 mg/25 mg:

mannitol, hydroxypropylcellulose, lav-substituteret hydroxypropylcellulose,

natriumstivelsesglycolat, talcum, macrogol 6000, hydrogeneret ricinusolie i tabletkernen og

polyvinylalcohol, titandioxid (E171), macrogol, talcum, gul jernoxid (E172) og rød jernoxid

(E172) i filmovertrækket. Se punkt 2 ”Ifirmacombi indeholder natrium”.

Udseende og pakningsstørrelser

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg

Svagt lyserøde, hvælvede, ovale, filmovertrukne tabletter (tabletter).

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg

Hvide, bikonvekse, kapselformede, filmovertrukne tabletter (tabletter).

Ifirmacombi 300 mg/25 mg

Svagt lyserøde, hvælvede, kapselformede, filmovertrukne tabletter (tabletter).

Æsker med 14, 28, 30, 56, 56 x 1, 84, 90 og 98 filmovertrukne tabletter i blisterpakninger.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

Fremstiller

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om Ifirmacombi, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62

Lietuva

UAB KRKA Lietuva

Tel: + 370 5 236 27 40

България

КРКА България ЕООД

Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Luxembourg/Luxemburg

KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Česká republika

KRKA ČR, s.r.o.

Tel: + 420 (0) 221 115 150

Magyarország

KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.

Tel.: + 36 (1) 355 8490

Danmark

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Malta

E. J. Busuttil Ltd.

Tel: + 356 21 445 885

Deutschland

TAD Pharma GmbH

Tel: + 49 (0) 4721 606-0

Nederland

KRKA Belgium, SA.

Tel: + 32 (0) 487 50 73 62

Eesti

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal

Tel: + 372 (0) 6 671 658

Norge

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Ελλάδα

QUALIA PHARMA S.A.

Τηλ: + 30 210 6256177

Österreich

KRKA Pharma GmbH, Wien

Tel: + 43 (0)1 66 24 300

España

KRKA Farmacéutica, S.L.

Tel: + 34 911 61 03 81

Polska

KRKA-POLSKA Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 573 7500

France

KRKA France Eurl

Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25

Portugal

KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.

Tel: + 351 (0)21 46 43 650

Hrvatska

KRKA - FARMA d.o.o.

Tel: + 385 1 6312 100

România

KRKA Romania S.R.L., Bucharest

Tel: + 4 021 310 66 05

Ireland

KRKA Pharma Dublin, Ltd.

Tel: + 353 1 293 91 80

Slovenija

KRKA, d.d., Novo mesto

Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Ísland

LYFIS ehf.

Sími: + 354 534 3500

Slovenská republika

KRKA Slovensko, s.r.o.

Tel: + 421 (0) 2 571 04 501

Italia

KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.

Tel: + 39 02 3300 8841

Suomi/Finland

KRKA Finland Oy

Puh/Tel: + 358 20 754 5330

Κύπρος

Kipa Pharmacal Ltd.

Τηλ: + 357 24 651 882

Sverige

KRKA Sverige AB

Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Latvija

KRKA Latvija SIA

Tel: + 371 6 733 86 10

United Kingdom

Consilient Health (UK) Ltd.

Tel: + 44(0)203 751 1888

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om Ifirmacombi på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Bilag IV

Videnskabelige konklusioner

Videnskabelige konklusioner

Sartan-holdige lægemidler er vigtige behandlingsmuligheder ved alvorlige eller potentielt alvorlige

tilstande som f.eks. hypertension eller visse hjerte- eller nyresygdomme. Virkningen og

sikkerheden ved sartan-holdige lægemidler i disse indikationer er som sådan velkendte og

betvivles ikke i denne indbringelsesprocedure. Det centrale problem i denne procedure vedrører

opdagelsen af N-nitrosamin (især NDMA og/eller NDEA)-forurening i sartaner, den deraf følgende

mulige langvarige risiko for patienter og foranstaltninger til at minimere denne forurening mest

muligt.

Nitrosaminer er kemisk enkle molekyler, som kan dannes i farmaceutiske fremstillingsprocesser,

når sekundære (eller tertiære) aminer og nitritter er til stede, typisk under sure betingelser. Dette

er baggrunden for indbringelsesproceduren. Det bør dog bemærkes, at nitrosaminer også kan

dannes i mange andre situationer, herunder i biologiske processer.

NDMA og NDEA er to af de mest potente mutagene karcinogener, der kendes. Så snart problemet

med nitrosamin-forurening blev kendt, blev der truffet øjeblikkelige forsigtighedsforanstaltninger af

de kompetente myndigheder i hele EU, herunder tilbagekaldelse af berørte batcher fra apoteker. I

begyndelsen var det kun nødvendigt for valsartan-holdige aktive stoffer fra få fremstillere, men

senere blev det også nødvendigt for visse andre sartaner med en tetrazolring.

Vurdering af den forhøjede risiko for kræft

Indvirkningen af NDMA og NDEA på menneskers sundhed er i øjeblikket kun ekstrapoleret fra

dyrestudier. Da de DNA-skadelige mekanismer, der er dokumenteret i disse studier, imidlertid også

er relevante hos mennesker, og in vitro-data for menneskeceller ikke er væsentligt forskellige fra

in vitro-data for dyreceller, er det rimeligt at antage, at virkninger set hos dyr også kan forekomme

hos mennesker efter eksponering for tilstrækkeligt store mængder af disse nitrosaminer.

I tillæg til NDMA og NDEA er der opdaget andre N-nitrosaminer i en række sartan-holdige

lægemidler. Risici, der opstår som følge af gentagen eksponering, anses for at være additive hos

patienter, eftersom mutagene karcinogener aktuelt anses som summation toxins.

ICH M7 (R1)-retningslinjerne fastsætter principper for bestemmelse af grænseværdier for

mutagene/DNA-reaktive urenheder. Bestemmelsen af et acceptabelt indtag er baseret på

ekstrapolering af den karcinogene risiko ud fra karcinogenicitetsdata for gnavere og fastsættes til

den dosis, der medfører ét kræfttilfælde for hver 100.000 personer med livslang eksponering for

urenheden. N-nitrosaminer tilhører en gruppe af problematiske stoffer i denne vejledning. Derfor

bør forekomsten af N-nitrosamin-urenheder i lægemidler som f.eks. sartaner, der er beregnet til

langvarig brug, reduceres mest muligt.

En fuld risikovurdering for patienter, der tidligere har været eksponeret for NDMA- og/eller NDEA-

urenheder i sartaner, især valsartan, som indeholdt det højeste niveau af nitrosamin-forurening, er

ikke mulig, da det reelle omfang af eksponering blandt patienter er ukendt. For at kunne foretage

en risikovurdering på individuelt plan ville det være nødvendigt at have adgang til data om de

præcise lægemidler og batcher, som hver enkelt patient har anvendt. Risikovurderingen er derfor

baseret på et potentielt værst tænkeligt scenarie, som er en delvis kombineret eksponering for de

højeste niveauer af NDEA i fire år (2011-2015) og NDMA i seks år (2012-2018), der er indberettet

for et sartan, hvilket resulterer i en kumulativ, teoretisk, forhøjet risiko for kræft på 29,5:100.000

eller 1:3.390 (0,029 %) ved ekstrapolering fra de tilgængelige rottestudier i henhold til ICH M7

(R1). Sammenholdt med kræftrisikoen ved livslang eksponering i den europæiske befolkning på ca.

50 % anses denne yderligere risiko som meget lav.

Overvejelser vedrørende monitorering af eksponerede patienter

Den førnævnte meget lave teoretiske risiko skal afvejes mod risiciene ved potentielle

foranstaltninger til monitorering af patienter som f.eks. koloskopi eller gastroskopi, der kan

overstige den teoretiske forhøjede risiko for kræft. For eksempel har en nylig gennemgang skønnet

risikoen for perforation til 4 ud af 10.000 tilfælde (95 %-konfidensinterval: 2-5) og for alvorlig

blødning til 8 ud af 10.000 (95 %-konfidensinterval: 5-14) ved screeningskoloskopi. Derudover sås

det, at fremskreden alder, komorbiditet og brug af antikoagulanter var tæt forbundet med både

gastrointestinale og ikkegastrointestinale komplikationer. Desuden er målorganerne for

NDMA/NDEA-toksicitet hos mennesker stadig ikke tilstrækkeligt klarlagt.

CHMP kunne således ikke identificere nogen kræftscreeningsmetode, som patienterne ville have

gavn af.

Risikominimerende foranstaltninger

Hensigtsmæssige regulatoriske tiltag (f.eks. karantæne eller batchtilbagekaldelse) er iværksat,

hvor det er relevant.

Yderligere foranstaltninger er nødvendige for fremadrettet at minimere fornyet forekomst af sådan

forurening.

På grundlag af de tilgængelige data indfører CHMP følgende krav:

1. Obligatoriske risikovurderinger skal udføres for fremstillingsprocesser for lægemiddelstofferne

med henblik på evaluering af den teoretiske risiko for N-nitrosamin-dannelse og -forurening.

2. Modificering af fremstillingsprocesser, hvor det måtte være nødvendigt, for at minimere

forureningen mest muligt.

3. Gennemførelse af en kontrolstrategi til detektion og kontrol af N-nitrosamin-urenheder i det

aktive stof (eller mellemproduktet, hvis det er berettiget).

CHMP vurderede mere specifikt, at NDMA- og NDEA-grænseværdierne bør være så lave som

teknisk muligt. I den forbindelse vil en kvantificeringsgrænse på 0,03 ppm for NDMA og NDEA

være opnåeligt i henhold til de tilgængelige data for analysemetoder. Denne grænse anses for at

være en tilstrækkeligt solid grænseværdi for aktive stoffer, der teknisk kan lade sig gøre. I forhold

til niveauet af det daglige indtag, der er beregnet på grundlag af ICH M7 (R1) ved hjælp af non-

klinisk toksikologi, er det muligt at generere yderligere sikkerhedsfaktorer i intervallet 2,73-27,3

for NDMA og 10,0-100 for NDEA ved at definere 0,03 ppm som den fælles tekniske målværdi for

NDEA og NDMA i aktive stoffer, der indeholder sartan med en tetrazolring. Det underliggende

koncept for den foreslåede tilgang er at holde mængden af N-nitrosamin-urenheder så lav som

muligt, uanset typen af sartan eller dosis.

Grænsen på 0,03 ppm for NDMA og NDEA vil blive håndhævet efter en overgangsperiode på to år

fra offentliggørelsen af Kommissionens afgørelse. I denne periode skal indehavere af

markedsføringstilladelse og fremstillere gennemføre relevante ændringer af

fremstillingsprocesserne for stofferne og udvikle hensigtsmæssige analysemetoder samt sikre

tilstrækkelige forsyninger til markedet af disse vigtige lægemidler. Der er fastsat en midlertidig

grænseværdi baseret på daglige indtag i henhold til principperne i ICH M7 (R1) ved hjælp af

toksikologidata med henblik på i mellemtiden at holde disse urenheder på et acceptabelt niveau.

Disse midlertidige grænseværdier er baseret på den maksimale daglige dosis, der er tilladt i EU, for

hver af sartanerne og er derfor forskellig for hver enkelt af dem som angivet i tabellen nedenfor:

Aktivt stof

Maksimal

daglig dosis

(mg)

NDEA

Grænseværdi

i ppm i det

aktive stof

NDMA

Grænseværdi

i ppm i det

aktive stof

Valsartan

0,082

0,300

Losartan

0,177

0,640

Olmesartan

0,663

2,400

Irbesartan

0,088

0,320

Candesartan

0,820

3,000

Hvis NDMA og NDEA detekteres samtidigt i en batch af aktivt stof, bør dette føre til afvisning af den

pågældende batch, idet en kombineret forurening vil medføre en kombineret risiko, der kan være

større end ét yderligere tilfælde af kræft pr. 100.000 patienter.

Selvom foranstaltningerne er fokuseret på NDMA og NDEA, bør principperne vedrørende

toksikologisk vurdering, kontrolstrategi og ændringer af fremstillingsprocessen for stoffer i denne

procedure anvendes analogt på andre nitrosaminer.

Hvis der konstateres andre nitrosaminer, bør det omgående indberettes til de kompetente

myndigheder, ligesom der bør indsendes en toksikologisk vurdering af urenheden, en klinisk

vurdering af de eksponerede patienter, en kerneårsagsanalyse og en plan for korrigerende

handling (f.eks. ændringer i fremstillingsprocessen).

I betragtning af de tilgængelige data, der er blevet vurderet i denne procedure, er det overordnede

benefit/risk-forhold for lægemidler, der indeholder et sartan med en tetrazolring, samlet set stadig

positivt under forudsætning af, at de pålagte betingelser opfyldes.

Begrundelse for CHMP's udtalelse

Udtalelsen fremsættes ud fra følgende betragtninger:

CHMP har behandlet sagen i henhold til artikel 31 i direktiv 2001/83/EF for produkter, der

indeholder sartaner med en tetrazolgruppe (candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan

og valsartan).

CHMP gennemgik data for kvalitet vedrørende fremstillingsprocesserne for sartaner med en

tetrazolgruppe, analysedata, herunder testresultater og tilgængelige metoder, og

toksikologiske data for de N-nitrosaminer, der er til stede i nogle af disse produkter. CHMP

gennemførte også en risikovurdering af patienter, der tidligere har været eksponeret for

NDMA og NDEA i sartaner, og beregnede niveauer for dagligt indtag på grundlag af

principperne i ICH M7 (R1), der er forbundet med en yderligere livstidsrisiko på 1 pr.

100.000 patienter.

På grundlag af analysen af mulige kerneårsager konkluderede CHMP, at alle indehavere af

markedsføringstilladelse bør gennemføre en risikovurdering af fremstillingsprocesserne for

de aktive stoffer i de færdige produkter for at evaluere risikoen for N-nitrosamin-dannelse

og -forurening.

En toårig overgangsperiode anses som acceptabel for at ændre fremstillingsprocesserne og

opnå synteser, hvor N-nitrosaminer ikke dannes, vedtage analysemetoder til

kontrolstrategien og undgå produktknaphed.

I denne periode bør NDMA- og NDEA-urenhederne i det aktive stof kontrolleres ved

grænseværdier, der er beregnet på grundlag af principperne i ICH M7 (R1), ved hjælp af

validerede test.

Efter overgangsperioden bør en grænseværdi for NDMA og NDEA på højst 0,03 ppm

implementeres, idet dette er det laveste kvantificerbare niveau ved hjælp af de

tilgængelige analysemetoder.

Hvis der konstateres andre N-nitrosaminer, bør det omgående indberettes til de

kompetente myndigheder, ligesom der bør indsendes en toksikologisk vurdering af

urenheden, en klinisk vurdering af de eksponerede patienter, en kerneårsagsanalyse og en

plan for korrigerende handling.

CHMP kunne ikke identificere kræftscreeningsmetoder, som patienterne ville have gavn af,

da der hersker usikkerhed om målorganerne for NDMA-/NDEA-toksicitet hos mennesker, og

da der er risici forbundet med foranstaltninger til overvågning af patienter, herunder

koloskopi og gastroskopi, som kan overstige den teoretisk forhøjede risiko for kræft.

CHMP's udtalelse

CHMP finder følgelig, at benefit/risk-forholdet for lægemidler, der indeholder candesartan,

irbesartan, losartan, olmesartan eller valsartan, fortsat er positivt under forudsætning af, at de

nævnte betingelser opfyldes.

CHMP anbefaler derfor ændring af betingelserne for markedsføringstilladelserne for lægemidler

indeholdende candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan eller valsartan.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Ifirmacombi 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 150 mg irbesartan (som irbesartanhydrochlorid) og 12,5 mg

hydrochlorthiazid.

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 300 mg irbesartan (som irbesartanhydrochlorid) og 12,5 mg

hydrochlorthiazid.

Ifirmacombi 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 300 mg irbesartan (som irbesartanhydrochlorid) og 25 mg

hydrochlorthiazid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet (tablet).

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Svagt lyserøde, bikonvekse, ovale, filmovertrukne tabletter.

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Hvide, bikonvekse, kapselformede, filmovertrukne tabletter.

Ifirmacombi 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Svagt lyserøde, bikonvekse, kapselformede, filmovertrukne tabletter.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

Denne faste dosiskombination er indiceret til voksne patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres

adækvat med irbesartan eller hydrochlorthiazid alene (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Dosering

Ifirmacombi kan administreres 1 gang dagligt med eller uden samtidig fødeindtagelse.

Dosistitrering af de enkelte komponenter (dvs. irbesartan og hydrochlorthiazid) kan anbefales.

Hvis det er klinisk hensigtsmæssigt, kan direkte skift fra monoterapi til de faste kombinationer

overvejes:

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres

tilstrækkeligt med hydrochlorthiazid eller irbesartan 150 mg alene.

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg kan gives til patienter, der er utilstrækkeligt regulerede med

irbesartan 300 mg eller med Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg.

Ifirmacombi 300 mg/25 mg kan gives til patienter, der er utilstrækkeligt regulerede med

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg.

Højere doser end 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt, frarådes.

Om nødvendigt kan Ifirmacombi kombineres med andre antihypertensiva (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

På grund af hydrochlorthiazid-komponenten frarådes Ifirmacombi til patienter med alvorlig

nyreinsufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min). Loop-diuretika er at foretrække frem for thiazider

til denne patientgruppe. Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat nyrefunktion, hvis

den renale kreatininclearance er ≥ 30 ml/min (se pkt. 4.3 og 4.4).

Nedsat leverfunktion

Ifirmacombi er ikke indiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion.

Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med leverfunktionsnedsættelse. Dosisjustering

af Ifirmacombi til patienter med let eller moderat leverfunktionsnedsættelse er ikke nødvendig (se

pkt. 4.3).

Ældre population

Dosisjustering af Ifirmacombi til ældre patienter er ikke nødvendig.

Pædiatrisk population

Ifirmacombi frarådes til behandling af børn og unge, da sikkerhed og virkning ikke er klarlagt. Der

foreligger ingen data.

Administration

Til oral brug.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1 eller over for andre sulfonamidderivater (hydrochlorthiazid er et sulfonamidderivat)

Graviditet i 2. eller 3. trimester (se pkt. 4.4 og 4.6)

Alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance < 30 ml/min)

Refraktær hypokaliæmi, hyperkalcæmi

Alvorlig leverfunktionsnedsættelse, biliær cirrose og kolestase

Samtidig brug af Ifirmacombi og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.5

og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hypotension - patienter med hypovolæmi:

Ifirmacombi er kun sjældent blevet associeret med symptomatisk hypotension hos hypertensive

patienter uden andre risikofaktorer for hypotension. Symptomatisk hypotension kan forventes at

optræde hos patienter med hypovolæmi og/eller hyponatriæmi forårsaget af kraftig diuretisk

behandling, nedsat saltindtagelse gennem kosten, diarré eller opkastning. Sådanne tilstande skal

korrigeres inden initiering af behandling med Ifirmacombi.

Renal arteriestenose - renovaskulær hypertension:

Der er øget risiko for alvorlig hypotension og nyreinsufficiens, hvis patienter med bilateral

nyrearteriestenose eller stenose af arterien til den eneste fungerende nyre, behandles med angiotensin-

konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II-receptor-antagonister. Selvom dette ikke er

dokumenteret for Ifirmacombi, kan der forventes en lignende virkning.

Nedsat nyrefunktion og nyretransplantation:

Når Ifirmacombi anvendes til patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales periodisk monitorering af

serum-kalium, serum-kreatinin og serum-urinsyre.

Der er ingen erfaring med administration af Ifirmacombi til nyligt nyretransplanterede patienter.

Ifirmacombi må ikke anvendes til patienter med alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance

< 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Der kan forekomme thiaziddiuretika-associeret azotæmi hos patienter med

nedsat nyrefunktion. Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med

nedsat nyrefunktion, hvis kreatininclearance er ≥ 30 ml/min. Dog skal denne faste dosis-kombination

gives med forsigtighed til patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

≥ 30 ml/min, men < 60 ml/min).

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS):

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister eller

aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut

nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere med angiotensin II-

receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under supervision

af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos patienter med

diabetisk nefropati.

Nedsat leverfunktion:

Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv

leversygdom, da mindre ændringer i væske- og elektrolytbalancen kan fremskynde hepatisk koma. Der

er ingen klinisk erfaring med Ifirmacombi hos patienter med nedsat leverfunktion.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati:

Som ved behandling med andre vasodilatatorer skal der udvises ekstra forsigtighed hos patienter, der

lider af aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Primær aldosteronisme:

Patienter med primær aldosteronisme responderer generelt ikke på antihypertensive stoffer, der virker

gennem hæmning af renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes brug af Ifirmacombi.

Metabolisk og endokrin virkning:

Thiazidbehandling kan svække glucosetolerancen. Hos diabetespatienter kan det være nødvendig at

justere dosis af insulin og af orale hypoglykæmiske lægemidler. Latent diabetes mellitus kan blive

manifest under thiazidbehandling.

Thiazidbehandling er associeret med forhøjede kolesterol- og triglycerid-niveauer. Der er dog

rapporteret minimal eller ingen effekt ved den dosis på 12,5 mg, som findes i Ifirmacombi.

Der kan forekomme hyperurikæmi, eller regulær urinsyregigt kan blive fremprovokeret hos visse

patienter i thiazidbehandling.

Forstyrrelser i elektrolytbalancen:

Som for alle patienter i diuretisk behandling skal der foretages periodisk kontrol af serum-elektrolytter

med passende intervaller.

Thiazider, inklusive hydrochlorthiazid, kan medføre væske- eller elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi,

hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose). Advarselstegn på væske- eller elektrolytforstyrrelser kan

være mundtørhed, tørst, svækkelse, sløvhed, døsighed, rastløshed, muskelsmerter eller -kramper,

muskulær træthed, hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale forstyrrelser såsom kvalme eller

opkastning.

Selvom thiaziddiuretika kan udvikle hypokaliæmi, kan samtidig behandling med irbesartan begrænse

diuretika-induceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrose,

patienter med hyppig vandladning, patienter, der indtager utilstrækkelig mængde elektrolytter oralt, og

hos patienter i samtidig behandling med kortikosteroider eller ACTH. Omvendt kan der opstå

hyperkaliæmi på grund af irbesartankomponenten i Ifirmacombi. Det er især tilfældet ved

nyrefunktionsnedsættelse og/eller hjerteinsufficiens og diabetes mellitus. Adækvat monitorering af

serumkalium anbefales hos patienter i risikogruppe. Kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud eller

kaliumholdige saltsubstitutter skal gives med forsigtighed sammen med Ifirmacombi (se pkt. 4.5).

Der er ingen tegn på, at irbesartan begrænser eller forebygger diuretika-induceret hyponatriæmi.

Chloridmangel er generelt beskeden og kræver normalt ingen behandling.

Thiazider kan nedsætte urin-calciumudskillelsen og forårsage en intermitterende og let forhøjelse af

serumcalcium uden kendte forstyrrelser i calciummetabolismen. Markant hyperkalcæmi kan være tegn

på skjult hyperparathyreoidisme. Thiazidbehandling skal seponeres, før parathyreoideafunktionen

undersøges.

Der er ved behandling med thiazider påvist øget urinudskillelse af magnesium, som kan medføre

hypomagnesiæmi.

Lithium:

Kombination af lithium og Ifirmacombi frarådes (se pkt. 4.5).

Doping-test:

Indholdet af hydrochlorthiazid i dette lægemiddel kan medføre et positivt fund ved en doping-test.

Generelt:

Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af reninangiotensin-

aldosteronsystemets aktivitet (fx patienter med alvorligkongestiv hjerteinsufficiens eller underliggende

nyresygdom, inklusive nyrearteriestenose), er behandling med angiotensinkonverterende

enzymhæmmere eller angiotensin-II-receptorantagonister, der påvirker dette system, blevet forbundet

med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde akut nyresvigt (se pkt. 4.5). Ved

behandling med et antihypertensivt stof kan en voldsom sænkning af blodtrykket hos patienter med

iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom medføre myokardieinfarkt eller apopleksi.

Der kan forekomme overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid hos patienter med eller uden

en allergisk eller bronkial astma-anamnese. Sandsynligheden er dog større hos patienter med en

allergisk eller bronkial astma-anamnese.

Der er rapporteret eksacerbation eller provokation af systemisk lupus erythematosus ved brug af

thiaziddiuretika.

Der er rapporteret tilfælde af fotosensitivitetsreaktioner med thiaziddiuretika (se pkt. 4.8). Det

anbefales at stoppe behandlingen, hvis fotosensitivitetsreaktioner opstår under behandlingen. Hvis det

er nødvendigt at genoptage diuretikabehandlingen, anbefales det at beskytte udsatte områder mod

sollys eller kunstige UVA-stråler.

Graviditet:

Behandling med angiotensin-II-receptor-antagonister (AIIRA’ere) bør ikke påbegyndes under

graviditet. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør skiftes til anden antihypertensiv behandling,

hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat behandling

med AIIRA skønnes nødvendig. Ved konstateret graviditet skal behandling med AIIRA seponeres

øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssigt skal anden behandling iværksættes (se pkt. 4.3 og

4.6).

Akut myopi og sekundært snævervinklet glaukom:

Brug af lægemidler, der indeholder sulfonamid eller et sulfonamidderivat, kan medføre en

idiosynkratiske reaktion, som kan forårsage forbigående myopi og akut snævervinklet glaukom.

Selvom hydrochlorthiazid er et sulfonamid, er der kun rapporteret om isolerede tilfælde af akut

snævervinklet glaukom med hydrochlorthiazid. Symptomerne omfatter akut synsnedsættelse eller

øjensmerter og opstår typisk inden for timer til uger efter behandlingsstart. Ubehandlet akut

snævervinklet glaukom kan medføre permanent synstab. Primær behandling er seponering af

lægemidlet så hurtigt som muligt. Øjeblikkelig lægehjælp eller operation kan overvejes, hvis det

intraokulære tryk ikke kommer under kontrol. Risikofaktorer for at udvikle akut snævervinklet

glaukom kan omfatte allergi over for sulfonamider eller antibiotika i anamnesen (se pkt. 4.8).

Non-melanom hudkræft

I to epidemiologiske studier baseret på det danske Cancerregister er der observeret øget risiko for non-

melanom hudkræft (basalcellekarcinom og pladecellekarcinom) ved en stigende kumulativ dosis af

hydrochlorthiazid. Hydrochlorthiazids fotosensibiliserende virkning kan være en mulig mekanisme i

forhold til non-melanom hudkræft.

Patienter, der tager hydrochlorthiazid, skal informeres om risikoen for non-melanom hudkræft og have

at vide, at de skal tjekke deres hud regelmæssigt for nye læsioner og straks kontakte lægen, hvis de

observerer mistænkelige hudlæsioner. For at minimere risikoen for hudkræft bør patienterne rådes til

at træffe forebyggende foranstaltninger som f.eks. at begrænse eksponeringen for sollys og UV-stråler

og, ved eksponering, at sørge for tilstrækkelig beskyttelse. Mistænkelige hudlæsioner bør straks

undersøges, herunder eventuelt ved hjælp af histologisk biopsianalyse. Det kan også være nødvendigt

at genoverveje, om hydrochlorthiazid bør anvendes hos patienter, der tidligere har haft non-melanom

hudkræft (se også pkt. 4.8).

Natrium:

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium per tablet, dvs. den er i det

væsentlige natrium-fri.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre antihypertensive stoffer:

Ifirmacombis antihypertensive virkning kan øges ved samtidig administration af andre

antihypertensive stoffer. Irbesartan og hydrochlorthiazid (i doser på op til 300 mg irbesartan/25 mg

hydrochlorthiazid) er administreret samtidig med andre antihypertensive stoffer, inklusive calcium-

blokkere og beta blokkere, uden problemer. Forudgående behandling med store doser diuretikum kan

resultere i hypovolæmi og risiko for hypotension, når der påbegyndes behandling med irbesartan med

eller uden thiaziddiuretikum (se pkt. 4.4).

Aliskiren-holdige lægemidler og ACE-hæmmere:

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

ved kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren,

er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat

nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende

lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lithium:

Der er blevet rapporteret reversibel øgning af serum-lithiumkoncentrationer og toksicitet ved samtidig

administration af lithium og angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Med irbesartan er en

lignende effekt hidtil kun rapporteret i meget sjældne tilfælde. Derudover reducerer thiazider den

renale clearance af lithium, og dermed øges risikoen for lithiumtoksicitet ved behandling med

Ifirmacombi. Derfor frarådes kombination af lithium og Ifirmacombi (se pkt. 4.4). Såfremt samtidig

administration skønnes nødvendig, anbefales det at monitorere serum-lithium omhyggeligt.

Lægemidler, der påvirker kalium:

Den kaliumdepleterende virkning af hydrochlorthiazid svækkes af irbesartans kalium-besparende

effekt. En sådan virkning af hydrochlorthiazid på serum-kalium kan dog forventes at blive forstærket

af andre stoffer associeret med kaliumtab og hypokaliæmi (fx andre kaliuretiske diuretika, laksantia,

amphotericin, carbenoxolon, benzylpenicillin-natrium). Baseret på erfaringer med andre præparater,

som dæmper renin-angiotensinsystemet, har det omvendt vist sig, at samtidig brug af

kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger eller andre præparater, der

kan øge serum-kalium, fx heparinnatrium, kan øge serum-kalium. For risikopatienter anbefales

passende monitorering af serum-kalium (se pkt. 4.4).

Lægemidler, der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser:

Det anbefales at måle serum-kalium periodisk, når Ifirmacombi administreres sammen med

lægemidler, der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser (fx digitalisglykosider, antiarytmika).

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler:

Når angiotensin-II-antagonister administreres samtidig med nonsteroide antiinflammatoriske

lægemidler (fx selektive COX-2-hæmmere, acetylsalicylsyre (> 3 g/dag) og non-selektive NSAID)

kan den antihypertensive virkning svækkes.

Som det er tilfældet med ACE-hæmmere, kan samtidig anvendelse af angiotensin-II-antagonister og

NSAID’ere medføre øget risiko for forværring af nyrefunktionen, herunder muligt akut nyresvigt samt

øgning af serum-kalium. Det gælder især hos patienter, som i forvejen har dårlig nyrefunktion. Der

skal udvises forsigtighed, når denne kombination anvendes, hostil ældre. Patienterne skal være

tilstrækkeligt hydrerede og kontrol af nyrefunktionen bør overvejes efter samtidig behandling er

initieret og periodisk derefter.

Yderligere information om interaktioner med irbesartan:

Irbesartans farmakokinetik er i kliniske forsøg ikke blevet påvirket af hydrochlorthiazid. Irbesartan

metaboliseres hovedsageligt af CYP2C9 og i mindre udstrækning ved glukuronidering. Der er ikke

observeret signifikante farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaktioner ved samtidig

administration af irbesartan og warfarin, et lægemiddel, som metaboliseres af CYP2C9. Effekten af

CYP2C9-induktorer, som fx rifampicin på irbesartans farmakokinetik er ikke evalueret. Digoxins

farmakokinetik blev ikke ændret ved samtidig administration af irbesartan.

Yderligere information om hydrochlorthiazids interaktioner:

Ved samtidig administration kan følgende stoffer give anledning til interaktioner med thiaziddiuretika:

Alkohol: der kan forekomme forstærket ortostatisk hypotension.

Antidiabetika (orale stoffer og insuliner): det kan være nødvendigt at dosisjustere den

antidiabetiske behandling (se pkt. 4.4).

Colestyramin og colestipolresiner: absorption af hydrochlorthiazid nedsættes ved tilstedeværelse af

anione substitutionsresiner. Ifirmacombi bør tages mindst en time før eller fire timer efter disse

lægemidler.

Kortikosteroider, ACTH: elektrolytdepletering, specielt hypokaliæmi, kan forstærkes;

Digitalisglykosider: thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi øger forekomsten af

digitalisinducerede kardielle arytmier (se pkt. 4.4).

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler: administration af et non-steroidt antiinflammatorisk

lægemiddel kan reducere den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af thiaziddiuretika

hos nogle patienter.

Pressoraminer (fx noradrenalin): virkningen af pressoraminer, kan nedsættes, men ikke i en grad, der

udelukker deres anvendelse.

Nondepolariserende skelet/muskel relaksanter (fx tubocurarin): virkningen af nondepolariserende

skelet/muskel-relaksantia kan forstærkes af hydrochlorthiazid.

Lægemidler mod arthritis urica: det kan være nødvendigt at justere dosis af lægemidlet mod arthritis

urica, da hydrochlorthiazid kan øge niveauet af urinsyre i serum. Det kan være nødvendigt at øge dosis

af probenecid eller sulfinpyrazon. Samtidig administration af thiaziddiuretika kan øge hyppigheden af

overfølsomhedsreaktioner over for allopurinol.

Calciumsalte: thiaziddiuretika kan øge serum-calcium på grund af nedsat udskillelse. Hvis der gives

calciumsupplement eller calciumbesparende lægemiddel (fx D-vitamin), skal serum-calcium måles og

calcium-dosis justeres herefter.

Carbamazepin: Samtidig brug af carbamazepin og hydrochlorthiazid har været forbundet med risiko

for symptomatisk hyponatriæmi. Elektrolytter bør monitoreres ved samtidig brug. Hvis det er muligt,

bør der anvendes diuretika af en anden klasse;

Andre interaktioner: den hyperglykæmiske effekt af betablokkere og diazoxid kan forstærkes af

thiazider. Antikolinerge stoffer (fx atropin, biperiden) kan øge biotilgængeligheden af thiaziddiuretika

ved at nedsætte den gastrointestinale motilitet og ventrikeltømningshastigheden. Thiazider kan øge

risikoen for bivirkninger forårsaget af amantidin. Thiazider kan reducere nyreudskillelsen af

cytotoksiske stoffer (fx cyclophosphamid, methotrexat) og forstærke deres myelosuppressiveeffekt.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRAer):

AIIRAer bør ikke anvendes under graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). Anvendelsen af AIIRA er

kontraindiceret under graviditetens andet og tredje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

Epidemiologiske data vedrørende risikoen for teratogenicitet efter anvendelse af ACE-hæmmere under

graviditetens første trimester er ikke entydige. Imidlertid kan en lille øget risiko ikke udelukkes. Der

findes ingen kontrollerede epidemiologiske data vedrørende risikoen med angiotensin-II-receptor-

antagonister (AIIRA’ere), men lignende risici kan findes for denne lægemiddelgruppe. Patienter, der

planlægger at blive gravide, bør skiftes til anden antihypertensiv behandling, hvor sikkerhedsprofilen

for anvendelse under graviditet er veletableret, med mindre fortsat behandling med AIIRA’ere

skønnes nødvendig. Ved konstateret graviditet, skal behandling med AIIRA’ere seponeres

øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssigt skal anden behandling iværksættes.

Det er kendt, at eksponering for behandling med AIIRA under anden og tredje trimester kan inducere

human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnion, hæmning af kraniets ossifikation) og

neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) (se pkt. 5.3).

Hvis der er givet angiotensin II-receptor-antagonister under graviditetens andet trimester, anbefales

ultralydskontrol af nyrefunktionen og kraniet.

Spædbørn, hvis mødre har taget angiotensin II-receptor-antagonister, skal observeres omhyggeligt for

hypotension (se pkt. 4.3 og 4.4).

Hydrochlorthiazid

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af hydrochlorthiazid til gravide kvinder, særligt i første

trimester. Data fra dyrestudier er utilstrækkelige. Hydrochlorthiazid passerer placenta. Baseret på

hydrochlorthiazids farmakologiske virkningsmekanisme kan brugen i andet og tredje trimester

kompromittere den føto-placentale perfusion og forårsage føtale og neonatale effekter, såsom icterus,

forstyrrelse i elektrolytbalancen og trombocytopeni.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til gestationelt ødem, gestationel hypertension eller præeklampsi

på grund af risiko for nedsat plasmavolumen og hypoperfusion af placenta uden en gavnlig effekt på

sygdomsforløbet.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til essentiel hypertension hos gravide kvinder, undtagen i

sjældne tilfælde, hvor ingen anden behandling kan anvendes.

Ifirmacombi indeholder hydrochlorthiazid og kan derfor ikke anbefales under graviditetens første

trimester. Forud for planlagt graviditet skal der skiftes til anden passende behandling.

Amning

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRAer):

Da der ikke foreligger oplysninger om anvendelse af Ifirmacombi under amning, frarådes brugen af

Ifirmacombi, og andre behandlinger med en mere veletableret sikkerhedsprofil for anvendelse under

amning bør foretrækkes. Dette gælder især ved amning af nyfødte eller for tidligt fødte børn.

Det er ukendt, om irbesartan eller dets metabolitter udskilles i human mælk.

De tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra rotteforsøg viser, at irbesartan eller dets

metabolitter udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for detaljer).

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid udskilles i små mængder i human mælk. Thiazider i høje doser, som forårsager

kraftig diurese, kan hæmme mælkeproduktionen. Anvendelse af Ifirmacombi i ammeperioden

frarådes.

Hvis Ifirmacombi anvendes i ammeperioden, bør dosis være så lav som muligt.

Fertilitet

Irbesartan påvirkede ikke fertiliteten hos behandlede rotter eller deres afkom i doser op til det niveau,

der fremkaldte de første tegn på toksicitet hos forældrene (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

På baggrund af de farmakodynamiske egenskaber er det dog usandsynligt, at Ifirmacombi vil påvirke

evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Ved bilkørsel eller betjening af maskiner skal der

tages hensyn til, at der kan opstå svimmelhed eller træthed under behandling af hypertension.

4.8

Bivirkninger

Kombination af irbesartan/hydrochlorthiazid

Blandt 898 hypertensive patienter, der fik forskellige doser af irbesartan/hydrochlorthiazid (interval:

37,5 mg/6,25 mg til 300 mg/25 mg) i placebokontrollerede forsøg, oplevede 29,5% af

patienternebivirkninger. De hyppigst rapporterede bivirkninger var svimmelhed (5,6%), træthed

(4,9%), kvalme/opkastning (1,8%) og unormal vandladning (1,4%). Desuden var øget blodurinstof

(BUN) (2,3%), kreatinkinase (1,7%) og kreatinin (1,1%) også almindelige observationer i forsøgene.

Tabel 1 viser hyppigheden af bivirkninger rapporteret efter markedsføring og bivirkninger observeret i

placebokontrollerede studier.

Hyppigheden af bivirkninger anført nedenfor defineres i henhold til følgende konventioner:

meget almindelig (≥ 1/10);

almindelig (≥ 1/100 til < 1/10);

ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100);

sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000);

meget sjælden (< 1/10.000)

ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger er anført først.

Tabel 1: Bivirkninger fra placebokontrollerede studier, og bivirkninger rapporteret efter

markedsføring

Undersøgelser

Almindelig:

Ikke almindelig:

øget serum carbamid(BUN), kreatinin og

kreatinkinase

fald i serum kalium og natrium

Hjerte

Ikke almindelig:

synkope, hypotension, takykardi, ødem

Nervesystemet

Almindelig:

Ikke almindelig:

Ikke kendt:

svimmelhed

ortostatisk svimmelhed

hovedpine

Øre og labyrint

Ikke kendt:

tinnitus

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke kendt:

hoste

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Ikke almindelig:

Ikke kendt:

kvalme/opkastning

diarré

dyspepsi, smagsforstyrrelse

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Ikke kendt:

abnorm vandladning

nedsat nyrefunktion inklusive isolerede

tilfælde af nyresvigt hos risikopatienter

(se pkt. 4.4)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Ikke almindelig:

Ikke kendt:

hævede ekstremiteter

artralgi, myalgi

Metabolisme og ernæring

Ikke kendt:

hyperkalæmi

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig:

rødme

Almene symptomer og

reaktioner

på administrationsstedet

Almindelig:

træthed

Immunsystemet

Ikke kendt:

sjældne tilfælde af

overfølsomhedsreaktioner som fx

angioødem, udslæt og urticaria

Lever og galdeveje

Ikke almindelig:

Ikke kendt:

Gulsot

hepatitis, abnorm leverfunktion

Det reproduktive system og

mammae

Ikke almindelig:

seksuel dysfunktion, ændret libido

Yderligere information om de individuelle stoffer: Udover ovenfor nævnte bivirkninger for

kombinationspræparatet, kan andre tidligere rapporterede bivirkninger i forbindelse med ét af

enkeltkomponenterne være potentielle bivirkninger ved Ifirmacombi. Tabel 2 og 3 viser

rapporterede bivirkningerne for enkeltkomponenterne i Ifirmacombi.

Tabel 2: Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af irbesartan alene

Blod og lymfesystem:

Ikke kendt:

thrombocytopeni

Almene symptomer og

reaktioner

på administrationsstedet

Ikke almindelig:

brystsmerter

Immunsystemet:

Ikke kendt:

Anafylaktisk reaktion/shock

Tabel 3: Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af hydrochlorthiazid alene

Undersøgelser

Ikke kendt:

elektrolytforstyrrelser (inklusive

hypokaliæmi og hyponatriæmi, se

pkt. 4.4), hyperurikæmi, glukosuri,

hyperglykæmi, stigning i kolesterol og

triglycerider

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer (inkl.

cyster og polypper)

Ikke kendt:

Non-melanom hudkræft

(basalcellekarcinom og

pladecellekarcinom)

Hjerte

Ikke kendt:

hjertearytmier

Blod og lymfesystem

Ikke kendt:

aplastisk anæmi,

knoglemarvsdepression,

neutropeni/agranulocytose, hæmolytisk

anæmi, leukopeni, trombocytopeni

Nervesystem

Ikke kendt:

svimmelhed, paræstesier, uklarhed,

rastløshed

Øjne:

Ikke kendt:

forbigående sløret syn, xantopsi, akut

myopi og sekundært snævervinklet

glaukom

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke kendt:

åndenød (inklusive pneumoni og

lungødem)

Mave-tarm-kanalen

Ikke kendt:

pankreatitis, anoreksi, diarré,

obstipation, maveirritation, sialadenitis,

appetitløshed

Nyrer og urinveje

Ikke kendt:

interstitiel nefritis, nyreinsufficiens

Hud og subkutane væv

Ikke kendt:

anafylaktiske reaktioner, toksisk

epidermal nekrolyse, nekrotiserende

angitis (vaskulitis, kutan vaskulitis),

kutane lupus erythematosus-lignende

reaktioner, reaktivering af kutan lupus

erythematosus, fotosensitivitetsreaktioner,

udslæt, urticaria

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Ikke kendt:

svækkelse, muskelspasmer

Vaskulære sygdomme

Ikke kendt:

postural hypotension

Almene symptomer og

reaktioner

på administrationsstedet

Ikke kendt:

feber

Lever og galdeveje

Ikke kendt:

gulsot (intrahepatisk kolestatisk gulsot)

Psykiske forstyrrelser

Ikke kendt:

depression, søvnforstyrrelser

Non-melanom hudkræft: Tilgængelige data fra epidemiologiske studier viser en kumulativ

dosisafhængig forbindelse mellem hydrochlorthiazid og non-melanom hudkræft (se også pkt. 4.4 og

5.1).

De dosisafhængige bivirkninger med hydrochlorthiazid (specielt elektrolytforstyrrelser) kan øges ved

anvendelse af højere dosis hydrochlorthiazid.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der foreligger ikke specifikke oplysninger om behandling af overdosering med Ifirmacombi. Patienten

skal monitoreres tæt, og behandlingen skal være symptomatisk og understøttende. Behandlingen

afhænger af, hvor længe det er siden, stoffet blev indtaget og graden af symptomer. Foreslåede tiltag

omfatter induktion af opkastning og/eller gastrisk udskylning. Aktivt kul kan være nyttigt til

behandling af overdosering. Serum-elektrolytter og kreatinin skal monitoreres tæt. Ved hypotension

lægges patienten i rygleje, og salt- og væsketilskud administreres straks.

Hypotension og takykardi forventes at være de mest sandsynlige symptomer på

irbesartanoverdosering. Bradykardi kan dog ligeledes forekomme.

På grund af voldsom diurese medfører overdosis af hydrochlorthiazid elektrolytdepletering

(hypokaliæmi, hypokloræmi, hyponatriæmi) og dehydrering. De almindelige tegn og symptomer på

overdosering er kvalme og døsighed. Hypokaliæmi kan medføre muskelkramper og/eller medvirke til

kardiel arytmi i forbindelse med samtidig anvendelse af digitalisglykosider eller visse antiarytmika.

Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Det er ikke fastlagt i hvor stor udstrækning hydrochlorthiazid

fjernes ved hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: angiotensin-II-antagonister og diuretika, ATC-kode: C09DA04.

Virkningsmekanisme

Ifirmacombi er en kombination af en angiotensin II-receptorantagonist, irbesartan, og et

thiaziddiuretikum, hydrochlorthiazid. Kombinationen af disse stoffer medfører en større

blodtrykreduktion, end der opnås med hver komponent alene.

Irbesartan er en potent, oral aktiv, selektiv angiotensin II-receptor (AT

undergruppe) antagonist.

Stoffet antages at blokere alle virkninger af angiotensin-II, som bliver medieret af AT

-receptoren,

uafhængigt af angiotensin II-syntesens kilde eller vej. Den selektive antagonisme mod

angiotensin-II (AT

)-receptorerne resulterer i en forhøjelse af renin- og angiotensin-II-niveauerne i

plasma og i nedsat aldosteronkoncentration i plasma. Serum-kalium påvirkes ikke nævneværdigt, når

irbesartan administreres alene ved de anbefalede doser til patienter uden risiko for udvikling af

elektrolytforstyrrelser (se pkt. 4.4 og 4.5). Irbesartan hæmmer ikke ACE (kininase-II), et enzym, som

producerer angiotensin II og også nedbryder bradykinin til inaktive metabolitter. Irbesartan kræver

ingen metabolisk aktivering for at blive aktivt.

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen for thiaziddiuretikas antihypertensive virkning

er ikke afklaret. Thiazider påvirker den renale tubulære mekanisme for elektrolyt-reabsorption og øger

udskillelsen af natrium og chlorid i omtrent ækvivalente mængder. Den diuretiske virkning af

hydrochlorthiazid reducerer plasmavolumen, øger plasma-reninaktiviteten, øger aldosteronsekretionen

med deraf følgende øget kalium og hydrogencarbonat via urinen og nedsat serum-kalium. Samtidig

administration af irbesartan tenderer at ændre det kaliumtab, der er forbundet med disse diuretika,

formodentligt ved at blokere renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Ved behandling med

hydrochlorthiazid starter diuresen inden for 2 timer og topper efter ca. 4 timer, mens virkningen varer

ved i ca. 6-12 timer.

Kombinationen af hydrochlorthiazid og irbesartan giver en dosisrelateret additiv reduktion af

blodtrykket over hele det terapeutiske dosisinterval for de enkelte lægemidler. Tillæg af 12,5 mg

hydrochlorthiazid til 300 mg irbesartan 1 gang dagligt hos patienter, der ikke var adækvat behandlede

med 300 mg irbesartan alene, medførte en yderligere placebo-korrigeret diastolisk blodtryksreduktion

ved laveste måling (24 timer efter dosis) på 6,1 mmHg. Kombinationen af 300 mg irbesartan og 12,5

mg hydrochlorthiazid medførte en total placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion på op til

13,6/11,5 mmHg.

Begrænsede kliniske data (7 patienter ud af 22) tyder på, at patienter, som ikke er tilstrækkelig

regulerede med 300 mg/12,5 mg-kombinationen, kan respondere ved dosisøgning til 300 mg/25 mg.

Der er hos disse patienter observeret en øget blodtryksreduktionen for såvel systolisk blodtryk (SBP)

som diastolisk blodtryk (DBP) (henholdsvis 13,3 mmHg og 8,3 mmHg).

Dosering 1 gang dagligt med 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid gav en

systolisk/diastolisk gennemsnitlig placebojusteret blodtryksreduktion ved laveste måling (24 timer

efter dosis) på 12,9/6,9 mmHg hos patienter med let til moderat hypertension. Den maksimale effekt

blev opnået efter 3-6 timer. Ved ambulant blodtrykskontrol medførte kombinationen af 150 mg

irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt, en vedvarende blodtryksreduktion over en 24

timers periode med en gennemsnitlig 24 timers placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion

på 15,8/10,0 mmHg. Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt af Ifirmacombi

150 mg/12,5 mg var 100%, når blodtrykket blev monitoreret ambulant. Forholdet mellem den laveste

og den maksimale effekt var henholdsvis 68% og 76% for Ifirmacombi 150 mg /12,5 mg og

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg, når virkningen blev målt med blodtryksmanchet ved kontrolbesøg.

Disse 24-timers resultater blev observeret uden at der opstod overdreven reduktion af blodtrykket på

det maksimale niveau. De er sammenlignelige med den sikre og effektive reduktion af blodtrykket,

som opnås med dosering 1 gang dagligt.

Hos patienter, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med 25 mg hydrochlorthiazid alene, gav tillæg

af irbesartan en yderligere placebo-korrigeret systolisk/diastolisk gennemsnits reduktion på

11,1/7,2 mmHg.

Den blodtryksnedsættende effekt af irbesartan i kombination med hydrochlorthiazid viser sig efter

første dosis og varer ved i 1-2 uger med maksimal effekt efter 6-8 uger. I langvarige

opfølgningsstudier blev virkningen af irbesartan/hydrochlorthiazid opretholdt i mere end 1 år. Der er

hverken observeret rebound-hypertension for irbesartan eller hydrochlorthiazid. Dette er dog ikke

undersøgt specifikt for Ifirmacombi.

Effekten af kombinationsbehandling med irbesartan og hydrochlorthiazid på morbiditet og mortalitet

er ikke undersøgt. Epidemiologiske studier har vist, at langtidsbehandling med hydrochlorthiazid

reducerer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.

Virkningen af Ifirmacombi afhænger ikke af alder eller køn. Som med andre lægemidler, der påvirker

renin-angiotensinsystemer, har sorte, hypertensive patienter betydeligt mindre respons på

enkeltstofbehandling med irbesartan. Når irbesartan administreres samtidig med en lille dosis

hydrochlorthiazid (fx 12,5 mg dagligt), nærmer det antihypertensive respons hos sorte patienter sig

det, der ses hos hvide.

Klinisk virkning og sikkerhed

Et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret, parallelt multicenterforsøg af 8 ugers varighed har

evalueret virkningen og sikkerheden af kombinationen irbesartan og hydrochlorthiazid som initial

behandling ved svær hypertension (defineret som SeDBT ≥ 110 mmHg). I alt 697 patienter

randomiseredes i forholdet 2:1 til enten irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg eller irbesartan

150 mg med systematisk titrering (inden evaluering af responset på den lavere dosis) efter 1 uge til

henholdsvis irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg eller irbesartan 300 mg.

58% af de inkluderede patienter var mænd. Gennemsnitsalderen var 52,5 år; 13% var ≥ 65 år, og kun

2% var ≥ 75 år. 12% af patienterne var diabetikere, 34% var hyperlipidæmiske, og den hyppigste

kardiovaskulære sygdom var stabil angina pectoris hos 3,5% af deltagerne.

Det primære formål med forsøget var at sammenligne andelen af patienter, hvis SeDBT var

kontrolleret (SeDBT < 90 mmHg) efter 5 ugers behandling. Syvogfyrre procent (47,2%) af patienterne

i kombinationsbehandling nåede et dal-SeDBT < 90 mmHg sammenlignet med 33,2% af patienterne

behandlet med irbesartan (p = 0,0005). Det gennemsnitlige blodtryk ved baseline var ca. 172/113

mmHg i begge behandlingsgrupper. Faldet i SeSBT/SeDBT efter 5 uger var henholdsvis 30,8/24,0

mmHg og 21,1/19,3 mmHg for irbesartan/hydrochlorothiazid og irbesartan (p < 0,0001).

Typen og forekomsten af de bivirkninger, der er indberettet hos patienter, som har fået behandling

med kombinationen, svarede til bivirkningsprofilen for patienter i enkeltstofbehandling.

Der blev under den 8-uger lange behandlingsperiode ikke indberettet tilfælde af synkope i nogen af

behandlingsgrupperne. Henholdsvis 0,6% og 0% af patienterne oplevede hypotension og henholdsvis

2,8% og 3,1% oplevede svimmelhed i kombinationsbehandling og enkeltstofbehandling.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i to store

randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination

with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in

Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og mortalitet

sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyrepåvirkning og/eller

forhøjet blodtryk observeredes. På baggrund af de fælles farmakodynamiske egenskaber er disse

resultater også relevante for andre ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt hos

patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)

var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til standardbehandling med en ACE-

hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos patienter med type 2-diabetes mellitus og

kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en

øget risiko for bivirkninger. Både kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere

forekommende i aliskiren-gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige

bivirkninger (såsom hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i

aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

Non-melanom hudkræft

Tilgængelige data fra epidemiologiske studier viser en kumulativ dosisafhængig forbindelse mellem

hydrochlorthiazid og non-melanom hudkræft. Et studie omfattede en population med 71.533 tilfælde

af basalcellekarcinom og 8.629 tilfælde af placecellekarcinom, der blev matchet med hhv. 1.430.833

og 172,462 forsøgspersoner i kontrolgrupper. Stort forbrug af hydrochlorthiazid (≥ 50.000 mg

kumulativt) var forbundet med en justeret OR-værdi på 1,29 (95 %- KI: 1,23-1,35) for

basalcellekarcinom og på 3,98 (95 %-KI: 3,68-4,31) for pladecellekarcinom. Der sås en klar kumulativ

dosis/respons relation, hvad angår både basalcellekarcinom og pladecellekarcinom. Et andet studie

viste en mulig forbindelse mellem læbekræft (pladecellekarcinom) og eksponering for

hydrochlorthiazid: 633 tilfælde af læbekræft blev matchet med 63.067 forsøgspersoner i

kontrolgrupper under anvendelse af en risk set sampling-strategi. Der blev påvist en kumulativ

dosis/respons relation med en justeret OR-værdi på 2,1 (95 %-KI: 1,7-2,6), der steg til OR 3,9 (3,0-

4,9) ved et stort forbrug (~25.000 mg) og OR 7,7 (5,7-10,5) ved den højeste kumulative dosis

(~100.000 mg) (se også pkt. 4.4).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Samtidig administration af hydrochlorthiazid og irbesartan har ingen effekt på de 2 lægemidlers

farmakokinetik.

Absorption

Irbesartan og hydrochlorthiazid er oralt aktive stoffer, som ikke kræver biotransformation for at være

aktive. Ved oral administration af Ifirmacombi er den absolutte orale biotilgængelighed 60-80% for

irbesartan og 50-80% for hydrochlorthiazid. Fødeindtagelse påvirker ikke biotilgængeligheden af

Ifirmacombi. Den maksimale plasmakoncentration optræder i løbet af 1,5-2 timer efter oral

administration af irbesartan og 1-2,5 timer efter administration af hydrochlorthiazid.

Fordeling

Irbesartans plasma-proteinbinding er ca. 96%, med en ubetydelig binding til cellulære

blodkomponenter. Fordelingsvolumen er 53-93 liter for irbesartan. Hydrochlorthiazid er 68%

proteinbundet i plasma, og dets tilsyneladende fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg.

Linearitet/non-linearitet

Irbesartan udviser lineær og dosisproportional farmakokinetik i et dosisinterval på 10-600 mg. Der

blev observeret en mindre end proportional øgning i oral absorption ved doser over 600 mg. Årsagen

til dette er ukendt. Total-clearance og renal clearance er henholdsvis 157-176 og 3-3,5 ml/min. Den

terminale halveringstid for irbesartan er 11-15 timer. Steady-state plasmakoncentration nås i løbet af 3

dage efter påbegyndelse af behandling 1 gang dagligt. Der er set begrænset akkumulering af irbesartan

(< 20%) i plasma efter gentagne doseringer, 1 gang dagligt. Der er i en studie med hypertensive

kvinder observeret noget højere plasmakoncentrationer af irbesartan. Der var dog ingen forskel i

halveringstid og akkumulering. Dosisjustering er ikke nødvendig hos kvindelige patienter. Irbesartan

AUC- og Cmax-værdier var også noget højere hos ældre patienter (≥ 65 år) end hos yngre patienter

(18-40 år). Den terminale halveringstid ændredes dog ikke signifikant. Dosisjustering er ikke

nødvendig hos ældre patienter. Den gennemsnitlige plasmahalveringstid for hydrochlorthiazid angives

at være på 5-15 timer.

Biotransformation

Efter oral eller intravenøs administration af

C irbesartan kan 80-85% af den cirkulerende

radioaktivitet i plasma tilskrives uomdannet irbesartan. Irbesartan omdannes i leveren ved konjugering

som glucuronid og ved oxidation. Den vigtigste cirkulerende metabolit er glukuronidet af irbesartan

(ca. 6%). In vitro-studier viser, at irbesartan primært oxideres af cytokrom P450-enzymet

CYP2C9. Isoenzym CYP3A4 har kun ubetydelig effekt.

Elimination

Irbesartan og dets metabolitter udskilles gennem både galde og nyrer. Efter enten oral eller intravenøs

administration af

C irbesartan genfindes ca. 20% radioaktivitet i urinen og resten i afføringen.

Mindre end 2% af dosis udskilles uomdannet i urinen som irbesartan. Hydrochlorthiazid metaboliseres

ikke, men udskilles hurtigt via nyrerne. Mindst 61% af den orale dosis udskilles uomdannet inden for

24 timer. Hydrochlorthiazid passerer placentabarrieren, men ikke blod/hjernebarrieren, og det

udskilles i modermælk.

Nedsat nyrefunktion

Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med nedsat nyrefunktion

eller i hæmodialyse. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse.

Halveringstiden for hydrochlorthiazid forlænges til 21 timer hos patienter med kreatininclearance

< 20 ml/min.

Nedsat leverfunktion

Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter med let/moderat cirrose.

Der er ikke foretaget studier af patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Irbesartan/hydrochlorthiazid

Potentiel toksicitet af irbesartan/hydrochlorthiazid-kombinationen efter oral administration blev

undersøgt hos rotter og makakaber i studier af op til 6 måneders varighed. Der blev ikke observeret

toksikologiske fund med relevans for human terapeutisk anvendelse.

Følgende ændringer, observeret hos rotter og makakaber, der fik en kombination af

irbesartan/hydrochlorthiazid på 10/10 og 90/90 mg/kg/dag, blev også set ved anvendelse af

enkeltkomponenterne og/eller var sekundære til blodtryksnedsættelse (der blev ikke observeret

signifikante toksikologiske interaktioner):

nyreforandringer karakteriseret ved let øgning af serum-urea og kreatinin samt

hyperplasi/hypertrofi af det juxtaglomerulære apparat, hvilket er en direkte konsekvens af

interaktion mellem irbesartan og renin-angiotensin-systemet;

let fald i erytrocytparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit);

i et 6 måneders toksicitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochlorthiazid 90 mg/kg/dag,

og irbesartan/hydrochlorthiazid 10/10 mg/kg/dag blev der observeret misfarvning af maven, sår og

fokal nekrose af ventrikelslimhinden hos rotter. Disse læsioner blev ikke observeret hos

makakaber;

fald i serum-kalium på grund af hydrochlorthiazid, som blev delvis forebygget, når

hydrochlorthiazid blev givet i kombination med irbesartan.

De fleste af ovennævnte virkninger synes at være forårsaget af irbesartans farmakologiske aktivitet

(blokering af angiotensin II-induceret hæmning af reninudskillelse, med stimulation af de

reninproducerende celler). De optræder også med angiotensinkonverterende enzymhæmmere. Disse

fund synes ikke at have relevans ved anvendelse af terapeutiske doser af irbesartan/hydrochlorthiazid

til mennesker.

Der sås ingen teratogene virkninger hos rotter, der fik kombination af irbesartan og hydrochlorthiazid i

doser, som forårsager maternel toksicitet. Effekten af irbesartan/hydrochlorthiazid på fertilitet er ikke

evalueret i dyrestudier, da der ikke har været tegn på skadelig virkning på fertiliteten hos dyr eller

mennesker af hverken irbesartan eller hydrochlorthiazid, når de administreres alene. Derimod har en

anden angiotensin-II-antagonist påvirket fertilitetsparametre i dyrestudier, når denne blev givet alene.

Disse fund er også observeret ved lavere doser af denne anden angiotensin-II-antagonist, når den blev

givet i kombination med hydrochlorthiazid.

Der var ingen tegn på mutagenicitet eller klastogenicitet med irbesartan/hydrochlorthiazid-

kombinationen. Det karcinogene potentiale af irbesartan og hydrochlorthiazid i kombination er ikke

evalueret i dyrestudier.

Irbesartan

Der var ikke tegn på abnorm systemisk eller målorgan-toksicitet ved klinisk relevante

doser. I prækliniske sikkerhedsstudier medførte store doser irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rotter og

≥ 100 mg/kg/dag hos makakaber) en reduktion i røde blodlegemeparametre (erytrocytter, hæmoglobin,

hæmatokrit). Ved meget store doser (≥ 500 mg/kg/dag) inducerede irbesartan degenerative

forandringer i nyrerne (fx interstitiel nefritis, tubulær udvidelse, basofile tubuli, øgede

plasmakoncentrationer af carbamid og kreatinin) hos rotter og makakaber. Effekten anses for at være

sekundær til den hypotensive effekt af lægemidlet, som medfører nedsat renal perfusion.

Derudover inducerede irbesartan hyperplasi/hypertrofi af de juxtaglomerulære celler (hos rotter ved ≥

90 mg/kg/dag, hos makakaber ved ≥ 10 mg/kg/dag). Alle disse ændringer ansås for at være forårsaget

af irbesartans farmakologiske virkning. Ved terapeutiske doser af irbesartan til mennesker, synes

hyperplasi/hypertrofi af de renale juxtaglomerulære celler ikke at have nogen relevans.

Der var ingen tegn på mutagenicitet, klastogenicitet eller karcinogenecitet.

Fertilitet og reproduktionsevne blev ikke påvirket ved studier af han- og hunrotter, selv ved orale doser

af irbesartan, der fremkaldte nogen toksicitet hos forældrene (fra 50-650 mg/kg/dag), herunder

mortalitet ved den højeste dosis. Der blev ikke observeret signifikante forandringer af antallet af

corpora lutea, implantater eller levende fostre. Irbesartan påvirkede ikke overlevelse, udvikling eller

reproduktion af afkommet. Dyrestudier indikerer, at radioaktivt mærket irbesartan kan påvises i

rotteog kaninfostre. Irbesartan udskilles i mælken hos diegivende rotter.

I dyrestudier med irbesartan sås forbigående toksisk effekt (øget nyrebækkenkavitation, hydroureter

eller subkutant ødem) hos rottefostre. Denne toksiske effekt forsvandt efter fødslen. Hos kaniner sås

abort eller tidlig resorption ved doser, som forårsagede signifikant maternel toksicitet, inklusive

mortalitet. Der blev ikke observeret teratogen effekt hos hverken rotter eller kaniner.

Hydrochlorthiazid

Selvom der er fundet modstridende resultater vedrørende genotoksisk eller karcinogen effekt, har det,

på trods af et stort humant materiale, ikke været muligt at påvise en sammenhæng mellem anvendelse

af hydrochlorthiazid og en stigning i antallet af neoplasmer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Mannitol

Hydroxypropylcellulose

Hydroxypropylcellulose, lav-substituteret

Natriumstivelsesglycolat

Talcum

Macrogol 6000

Ricinusolie, hydrogeneret

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg og 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Filmovertræk:

Polyvinylalcohol

Titandioxid (E171)

Macrogol

Talcum

Jernoxid, gul (E172)

Jernoxid, rød (E172)

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Filmovertræk:

Polyvinylalcohol

Titandioxid (E171)

Macrogol

Talcum

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterkort (OPA/aluminium/PVC//aluminium): æske med 14, 28, 30, 56, 56 x 1, 84, 90 og 98

filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

Ifirmacombi 150 mg/12.5 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/11/673/001-008

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/11/673/009-016

Ifirmacombi 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/11/673/017-024

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 4. marts 2011

Dato for seneste fornyelse: 19. november 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/712450/2015

EMEA/H/C/002302

EPAR - sammendrag for offentligheden

Ifirmacombi

Irbesartan/hydrochlorothiazid

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Ifirmacombi. Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede

lægemidlet og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til

sine anbefalinger om, hvordan Ifirmacombi skal anvendes.

Hvad er Ifirmacombi?

Ifirmacombi er et lægemiddel, der indeholder de to aktive stoffer irbesartan og hydrochlorothiazid. Det

fås som tabletter (150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorothiazid, 300 mg irbesartan og 25 mg

hydrochlorothiazid, 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorothiazid).

Ifirmacombi er et "generisk lægemiddel". Det betyder, at Ifirmacombi er identisk med et

"referencelægemiddel", som allerede er godkendt i Den Europæiske Union (EU), og som hedder

CoAprovel. Der kan indhentes yderligere oplysninger om generiske lægemidler i dokumentet med

spørgsmål og svar her

Hvad anvendes Ifirmacombi til?

Ifirmacombi anvendes til voksne med essentiel hypertension (forhøjet blodtryk), som ikke kan

kontrolleres tilfredsstillende ved hjælp af irbesartan eller hydrochlorothiazid alene. "Essentiel" betyder,

at hypertensionen ikke har nogen umiddelbar årsag.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Ifirmacombi?

Dosen af Ifirmacombi afhænger af den dosis af irbesartan eller hydrochlorothiazid, som patienten tog

tidligere. Doser på mere end 300 mg irbesartan og 25 mg hydrochlorothiazid én gang dagligt anbefales

ikke. Ifirmacombi kan bruges som tillægsbehandling til andre behandlinger mod hypertension.

Ifirmacombi

EMA/712450/2015

Side 2/2

Hvordan virker Ifirmacombi?

Ifirmacombi indeholder to aktive stoffer, irbesartan og hydrochlorothiazid.

Irbesartan er en "angiotensin II-receptorantagonist", hvilket betyder, at den blokerer virkningen af et

hormon i kroppen, der kaldes angiotensin II. Angiotensin II er en kraftig vasokonstriktor (et stof, der

indsnævrer blodkarrene). Ved at blokere de receptorer, som angiotensin II normalt binder sig til,

forhindrer irbesartan hormonet i at virke, hvorved blodkarrene udvider sig.

Hydrochlorothiazid er et diuretikum, som er en anden type behandling mod hypertension. Det

fremkalder øget urinproduktion og dermed en reduktion af mængden af væske i blodet og en

nedsættelse af blodtrykket.

Kombinationen af de to aktive stoffer har en additiv virkning og sænker blodtrykket mere end de

enkelte lægemidler hver for sig. Ved at sænke blodtrykket reduceres risiciene i forbindelse med højt

blodtryk, såsom slagtilfælde.

Hvordan blev Ifirmacombi undersøgt?

Da Ifirmacombi er et generisk lægemiddel, har patientundersøgelserne været begrænset til at påvise,

at det er bioækvivalent med referencelægemidlet CoAprovel. To lægemidler er bioækvivalente, når de

danner den samme mængde af det aktive stof i kroppen.

Hvilken fordel og risiko er der forbundet med Ifirmacombi?

Da Ifirmacombi er et generisk lægemiddel, som er bioækvivalent med referencelægemidlet, anses

benefit/risk-forholdet for at være det samme som for referencelægemidlet.

Hvorfor blev Ifirmacombi godkendt?

CHMP konkluderede, at det i overensstemmelse med EU's krav er blevet påvist, at Ifirmacombi er af

sammenlignelig kvalitet og er bioækvivalent med CoAprovel. Det var derfor CHMP's opfattelse, at

fordelene opvejer de identificerede risici som for CoAprovel. Udvalget anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse for Ifirmacombi.

Andre oplysninger om Ifirmacombi

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Ifirmacombi den 4. marts 2011.

Den fuldstændige EPAR for Ifirmacombi findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Ifirmacombi, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR)

eller kontakte din læge eller dit apotek.

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet kan ligeledes findes på agenturets websted.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 11-2015.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information