Halaven

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
Eribulin
Tilgængelig fra:
Eisai GmbH
ATC-kode:
L01XX41
INN (International Name):
eribulin
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Bryst Neoplasmer, Liposarcoma
Terapeutiske indikationer:
Halaven monoterapi er indiceret til behandling af patienter med lokalt avanceret eller metastatisk brystkræft, der har udviklet sig efter mindst ét ​​kemoterapeutisk regime for avanceret sygdom (se afsnit 5. Tidligere behandling skulle have inkluderet en anthracyclin og en taxan, medmindre patienter ikke var egnede til disse behandlinger. Halaven er indiceret til behandling af voksne patienter med inoperabel liposarcoma, der har modtaget forudgående antracyklin, der indeholder terapi (medmindre der er uegnet) for avanceret eller metastatisk sygdom (se afsnit 5.
Produkt oversigt:
Revision: 20
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002084
Autorisation dato:
2011-03-17
EMEA kode:
EMEA/H/C/002084

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

HALAVEN 0,44 mg/ml injektionsvæske, opløsning

eribulin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge HALAVEN

Sådan skal du bruge HALAVEN

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

HALAVEN indeholder det aktive stof eribulin og er et lægemiddel mod kræft, som virker ved at

stoppe væksten og spredningen af kræftceller.

HALAVEN anvendes hos voksne med lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft (brystkræft,

som har spredt sig udover den oprindelige kræftknude), når mindst en anden behandling er prøvet,

men ikke længere virker.

Det anvendes også hos voksne med fremskreden eller metastatisk liposarkom (en type cancer, der

opstår fra fedtvævet), når tidligere behandling er prøvet, men ikke længere virker.

2.

Det skal du vide, før du begynder at bruge HALAVEN

Brug ikke HALAVEN:

hvis du er allergisk over for eribulinmesilat eller et af de øvrige indholdsstoffer i HALAVAN

(angivet i punkt 6)

hvis du ammer

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, før du bruger HALAVEN

hvis du har leverproblemer

hvis du har feber eller en infektion

hvis du oplever følelsesløshed, prikkende, stikkende fornemmelser, følsomhed over for berøring

eller muskelsvaghed

hvis du har hjerteproblemer

Hvis noget af dette påvirker dig, skal du fortælle det til lægen, som kan vælge at stoppe behandlingen

eller nedsætte dosis.

Børn og unge

HALAVEN bør ikke anvendes til børn under 18 år med sarkomer, da det stadig er ukendt, hvor godt

det virker hos denne aldersgruppe.

Brug af anden medicin sammen med HALAVEN

Fortæl altid lægen, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Graviditet, amning og frugtbarhed

HALAVEN kan forårsage alvorlige fødselsdefekter, og bør ikke anvendes hvis du er gravid,

medmindre det menes at være klart nødvendigt efter nøje overvejelse af alle risici for dig og barnet.

Det kan også forårsage permanente frugtbarhedsproblemer i fremtiden hos mænd, der tager

behandlingen, og de bør diskutere dette med deres læge, før de starter behandlingen. Kvinder i den

fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med HALAVEN og 3 måneder

efter behandlingen.

HALAVEN må ikke anvendes under amning på grund af en mulig risiko for barnet.

Trafik- og arbejdssikkerhed

HALAVEN kan forårsage bivirkninger, såsom træthed (meget almindelig) og svimmelhed

(almindelig). Lad være med at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, hvis du føler dig træt eller er

svimmel.

HALAVEN indeholder alkohol

Denne medicin indeholder en mindre mængde alkohol, mindre end 100 mg i et hætteglas.

3.

Sådan skal du bruge HALAVEN

Du vil få HALAVEN af en læge eller sygeplejerske som en injektion i en vene, i løbet af en periode på

2 til 5 minutter. Den dosis, du får, er baseret på din krops overfladeareal (udtrykt i kvadratmeter, eller

), som beregnes ud fra din vægt og højde. Den normale dosis HALAVEN er 1,23 mg/m

, men

lægen kan justere den ud fra dine blodprøveresultater eller andre faktorer. For at sikre, at hele dosen af

HALAVEN er givet, anbefales det, at der skylles med en saltvandsopløsning i venen, efter

HALAVEN er indgivet.

Hvor ofte vil du få HALAVEN?

HALAVEN indgives normalt på Dag 1 og 8 af hver 21-dags cyklus. Din læge vil bestemme, hvor

mange behandlingscyklusser du skal have. Afhængigt af resultaterne af dine blodprøver kan lægen

udsætte indgivelsen af lægemidlet, indtil blodprøverne igen er normale. Lægen kan på det tidspunkt

også beslutte sig for at reducere din dosis.

Spørg lægen, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hvis du oplever nogle af følgende alvorlige bivirkninger, skal du holde op med at tage HALAVEN og

straks søge lægehjælp:

Feber med en galoperende puls, hurtig overfladisk vejrtrækning, kold, bleg, klam eller spættet

hud og/eller forvirring. Dette kan være tegn på en tilstand, der kaldes sepsis (

blodforgiftning)

en svær og alvorlig reaktion på en infektion. Sepsis er ikke almindelig (kan forekomme hos op

til 1 ud af 100 personer) og kan være livstruende og medføre døden.

Vejrtrækningsproblemer eller hævelse af ansigt, mund, tunge eller hals. Disse kunne være tegn

på en ikke almindelig allergisk reaktion (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer).

Alvorligt hududslæt med vabler på huden, i munden, øjnene og kønsdelene. De kan være tegn

på en sygdom, der kaldes Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse. Hyppigheden

af denne sygdom er ikke kendt, men den kan være livstruende.

Andre bivirkninger:

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer) er:

Nedsat antal hvide blodlegemer eller røde blodlegemer

Træthed eller svaghed

Kvalme, opkastning, forstoppelse, diarré

Følelsesløshed, prikkende eller stikkende fornemmelse

Feber

Appetitløshed, vægttab

Vejrtrækningsbesvær, hoste

Smerter fra led, muskler og ryg

Hovedpine

Hårtab

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer) er:

Nedsat antal blodplader (hvilket kan føre til blå mærker eller det kan tage længere at stoppe en

blødning)

Infektion med feber, lungebetændelse kulderystelser

Hurtig puls, rødmen

Svimmelhed

Forøget tåreproduktion, konjunktivitis (rødmen og ømhed på øjets overflade), næseblod

Dehydrering, mundtørhed, forkølelsessår, svampeinfektion i munden, fordøjelsesbesvær,

halsbrand, mavesmerter eller hævelse

Hævelse af bløddele, smerter (især i brystet, ryggen og knoglesmerter), muskelspasmer eller

svaghed

Mund-, luftvejs- og urinvejsinfektioner, smertefuld vandladning

Ondt i halsen, øm eller løbende næse, influenzalignende symptomer, halssmerter

Unormale leverfunktionsundersøgelser, ændret niveau af sukker, bilirubin, fosfat, kalium,

magnesium eller calcium i blodet

Søvnløshed, depression, ændret smagssans

Udslæt, kløe, negleproblemer, tør eller rød hud

Overdreven svedtendens (herunder nattesved)

Ringen for ørerne

Blodpropper i lungerne

Helvedesild

Hævelse af hud og følelsesløshed i hænder og fødder

Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer) er:

Blodprop

Unormale prøver for leverfunktionen (leverskade)

Nyresvigt, blod eller protein i urinen

Udbredt betændelse i lungerne, hvilket kan medføre ardannelse

Betændelse i bugspytkirtlen

Mundsår

Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer) er:

En alvorlig forstyrrelse af blodstørkningen, der fører til udbredt dannelse af blodpropper og

indre blødninger.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der er trykt på kartonen og hætteglasset efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

HALAVEN indeholder:

Aktivt stof: Eribulin. Hvert 2 ml hætteglas indeholder eribulinmesilat svarende til 0,88 mg

eribulin. Hvert 3 ml hætteglas indeholder eribulinmesilat svarende til 1,32 mg eribulin.

Øvrige indholdsstoffer: Ethanol og vand til injektionsvæsker, muligvis med meget små

mængder saltsyre og natriumhydroxid.

Udseende og pakningsstørrelser

HALAVEN er en klar, farveløs, vandig injektionsvæske, opløsning, i hætteglas indeholdende 2 ml

eller 3 ml injektionsvæske. Hver karton indeholder enten 1 eller 6 hætteglas.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Eisai GmbH

Lyoner Straße 36

60528 Frankfurt am Main

Tyskland

E-mail: medinfo_de@eisai.net

Fremstiller

Eisai Manufacturing Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire,

AL10 9SN, Storbritannien.

Eller

Eisai GmbH

Lyoner Straße 36

60528 Frankfurt am Main

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

Lietuva

België/Belgique/Belgien

Ewopharma AG

Eisai SA/NV

Tél/Tel: +32 (0)800 158 58

Tel: +370 5 248 73 50

България

Luxembourg/Luxemburg

Ewopharma AG

Eisai SA/NV

Teл: +359 2 962 12 00

Tél/Tel: + 32 (0)800 158 58

(Belgique/Belgien)

Magyarország

Česká republika

Ewopharma Hungary Ltd.

Eisai GesmbH organizační složka

Tel: +36 1 200 46 50

Tel.: + 420 242 485 839

Danmark

Eisai AB

Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600

(Sverige)

Malta

Associated Drug Company Ltd.

Tel: + 356 22778000

Deutschland

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

Nederland

Eisai B.V.

Tél/Tel: + 31 (0) 900 575 3340

Eesti

Ewopharma AG

Tel. +370 5 248 73 50

Norge

Eisai AB

Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600

(Sverige)

Ελλάδα

Eisai Ltd.

Τηλ: + 44 (0)208 600 1400

(Ηνωµένο Βασίλειο)

Österreich

Eisai GesmbH

Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0

España

Eisai Farmacéutica, S.A.

Tel: + (34) 91 455 94 55

Polska

Ewopharma AG Sp. z o.o.

Tel.: +48 (22) 620 11 71

France

Eisai SAS

Tél: + (33) 1 47 67 00 05

Portugal

Eisai Farmacêutica, Unipessoal Lda

Tel: + 351 214 875 540

Hrvatska

Ewopharma d.o.o.

Tel: +385 (0) 1 6646 563

România

Ewopharma AG

Tel: +40 21 260 13 44

Ireland

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Germany)

Slovenija

Ewopharma d.o.o.

Tel: +386 590 848 40

Ísland

Eisai AB

Sími: + 46 (0)8 501 01 600

Slovenská republika

Eisai GesmbH organizační složka

Tel.: + 420 242 485 839

eská republika)

(Svíþjóð)

Italia

Eisai S.r.l.

Tel: + 39 02 5181401

Suomi/Finland

Eisai AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

(Ruotsi)

Κύπρος

Eisai Ltd.

Τηλ: +44 (0)208 600 1400

(Ηνωµένο Βασίλειο)

Sverige

Eisai AB

Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

Latvija

Ewopharma AG

Tel: +371 677 04000

United Kingdom

Eisai Ltd.

Tel: + 44 (0)208 600 1400

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu/.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

HALAVEN 0,44 mg/ml injektionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En ml indeholder eribulinmesilat svarende til 0,44 mg eribulin.

Hvert 2 ml hætteglas indeholder eribulinmesilat svarende til 0,88 mg eribulin.

Hvert 3 ml hætteglas indeholder eribulinmesilat svarende til 1,32 mg eribulin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning (injektion).

Klar, farveløs, vandig opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

HALAVEN er indiceret til behandling af voksne patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk

brystcancer med sygdomsprogression efter mindst ét kemoterapiregime for fremskreden sygdom (se

pkt. 5.1). Tidligere behandling skal have omfattet et antracyklin og et taxan, enten som

tillægsbehandling eller i metastatisk regi, medmindre patienterne ikke var egnede til disse

behandlinger.

HALAVEN er indiceret til behandling af voksne patienter med ikke-resekterbart liposarkom, som

tidligere har fået antracyklinholdig behandling (medmindre de ikke var egnede hertil) af fremskreden

eller metastatisk sygdom (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

HALAVEN må kun indgives under supervision af en kvalificeret læge med erfaring i den

hensigtsmæssige brug af cytotoksiske lægemidler.

Dosering

Den anbefalede dosis af eribulin som færdig injektionsvæske er 1,23 mg/m

, som skal indgives

intravenøst i løbet af 2 til 5 minutter på Dag 1 og 8 af hver 21 dages cyklus.

Bemærk:

I EU henviser den anbefalede dosis til basen af det aktive stof (eribulin). Beregningen af den

individuelle dosis, der skal administreres til patienten, skal baseres på styrken af injektionsvæsken, der

er klar til brug og indeholder 0,44 mg/ml eribulin, og dosisanbefalingen på 1,23 mg/m

Anbefalingerne for dosisreduktion, der vises nedenunder, vises også som den dosis eribulin, der skal

administreres, baseret på styrken af injektionsvæsken, der er klar til brug.

I de pivotale studier og de tilsvarende publikationer samt i visse andre regioner, f.eks. USA og

Schweiz, er den anbefalede dosis baseret på saltet (eribulinmesilat).

Patienterne kan opleve kvalme og opkastning. Forebyggende antiemetika, herunder kortikosteroider,

skal overvejes.

Dosisudsættelser under behandling

Indgivelsen af HALAVEN bør udsættes på Dag 1 eller Dag 8 i følgende tilfælde:

Absolut neutrofiltal (ANC) < 1 x 10

Trombocytter < 75 x 10

Grad 3 eller 4 ikke-hæmatologiske toksiciteter.

Dosisreduktioner under behandling

Anbefalinger for dosisreduktion ved genbehandling vises i den følgende tabel.

Anbefalinger for dosisreduktion

Bivirkning efter tidligere HALAVEN-indgivelse

Anbefalet dosis af

eribulin

Hæmatologisk:

Absolut neutrofiltal < 0,5 x 10

/l med en varighed på over 7

dage

Absolut neutrofiltal < 1 x 10

/l neutropeni kompliceret af

feber eller infektion

Trombocytter < 25 x 10

/l trombocytopeni

Trombocytter < 50 x 10

/l trombocytopeni kompliceret af

blødning eller som kræver blod- eller trombocyttransfusion

Ikke-hæmatologisk:

Enhver grad 3 eller 4 i forudgående cyklus

0,97 mg/m

Recidiv af hæmatologiske eller ikke-hæmatologiske

bivirkninger, som specificeret ovenfor

Trods reduktion til 0,97 mg/m

0,62 mg/m

Trods reduktion til 0,62 mg/m

Overvej seponering

Dosis af eribulin må ikke optrappes igen, efter den er blevet reduceret.

Patienter med nedsat leverfunktion

Nedsat leverfunktion på grund af metastaser

Den anbefalede dosis eribulin til patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh A) er 0,97 mg/m

indgivet intravenøst i løbet af 2 til 5 minutter på Dag 1 og 8 i en 21 dages cyklus. Den anbefalede

dosis eribulin til patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) er 0,62 mg/m

indgivet

intravenøst i løbet af 2 til 5 minutter på Dag 1 og 8 i en 21 dages cyklus.

Svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C) er ikke blevet undersøgt, men det forventes, at en mere

markant dosisreduktion er nødvendig, hvis eribulin anvendes til disse patienter.

Nedsat leverfunktion på grund af cirrose

Denne patientgruppe er ikke blevet undersøgt. Ovenstående doser kan anvendes ved let og moderat

nedsat leverfunktion, men der anbefales nøje monitorering, da det kan være nødvendigt at justere

doserne igen.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Nogle patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <50 ml/min) kan

have en øget eksponering for eribulin og behov for dosisreduktion. For alle patienter med nedsat

nyrefunktion rådes der til forsigtighed og nøje sikkerhedsovervågning (se pkt. 5.2).

Ældre patienter

Der anbefales ingen specifikke dosisjusteringer på basis af patientens alder (se pkt. 4.8).

Pædiatrisk population

Det er ikke relevant at anvende HALAVEN til børn og unge til indikationen brystcancer.

HALAVENs sikkerhed og virkning hos børn fra fødslen til 18 år er endnu ikke klarlagt ved

bløddelssarkom. Der foreligger ingen data.

Administration

HALAVEN er til intravenøs anvendelse. Dosis kan fortyndes i op til 100 ml natriumchlorid 9 mg/ml

(0,9 %) injektionsvæske. Den må ikke fortyndes i glucose 5 % infusionsvæske. For instruktioner om

fortynding af lægemidler før administration, se pkt. 6.6. God perifer veneadgang eller et åbent centralt

kateter bør sikres før indgivelse. Der er ingen bevis for, at eribulinmesilat er sårdannende eller

irriterende. I tilfælde af ekstravasation skal behandlingen være symptomatisk. For information med

relevans for håndtering af cytotoksiske lægemidler, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1

Amning

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hæmatologi

Myelosuppression er dosisafhængig og manifesterer sig primært som neutropeni (pkt. 4.8). Det

fuldstændige blodbillede skal følges for alle patienter før hver dosis eribulin. Behandling med eribulin

skal kun påbegyndes hos patienter med absolut antal neutrofile ≥ 1,5 x 10

/l og trombocytter

> 100 x 10

Febril neutropeni forekom hos < 5 % af patienter behandlet med eribulin. Patienter, der oplever febril

neutropeni, svær neutropeni eller trombocytopeni, bør behandles i henhold til anbefalingerne i pkt. 4.2.

Patienter med alaninaminotransferase (ALAT) eller aspartataminotransferase (ASAT) >3 x den øvre

normalgrænse (ULN) oplevede en højere forekomst af grad 4 neutropeni og febril neutropeni. Selvom

data er begrænsede, har patienter med bilirubin > 1,5 x ULN også en højere forekomst af grad 4

neutropeni og febril neutropeni.

Der er blevet rapporteret dødelige tilfælde af febril neutropeni, neutropenisk sepsis, sepsis og septisk

shock.

Svær neutropeni kan behandles med granulocyt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) eller lignende

efter lægens skøn i henhold til relevante retningslinjer (se pkt. 5.1).

Perifer neuropati

Patienterne skal overvåges nøje for tegn på perifer motorisk og sensorisk neuropati. Udviklingen af

svær perifer neurotoksicitet kræver en udsættelse eller reduktion af dosis (se pkt. 4.2).

I kliniske studier blev patienter med allerede eksisterende neuropati over grad 2 ekskluderet. Patienter

med allerede eksisterende neuropati grad 1 eller 2 var imidlertid ikke mere tilbøjelige til at udvikle nye

eller forværrede neuropati symptomer end patienter, der indgik i studiet uden neuropati.

QT-forlængelse

I et ikke-kontrolleret, ublindet EKG-studie på 26 patienter blev QT-forlængelse observeret på Dag 8,

uafhængigt af eribulin-koncentrationen, og ingen QT-forlængelse blev observeret på Dag 1.

Overvågning med EKG anbefales, hvis behandlingen påbegyndes hos patienter med kronisk

hjerteinsufficiens, bradyarytmier eller samtidig behandling med lægemidler, der vides at forlænge QT-

intervallet, herunder Klasse Ia og III antiarytmika, og elektrolytforstyrrelser. Hypokaliæmi,

hypocalcæmi eller hypomagnesiæmi bør korrigeres, før HALAVEN påbegyndes, og disse elektrolytter

skal overvåges periodisk i løbet af behandlingen. Eribulin skal undgås hos patienter med medfødt

langt QT-syndrom.

Hjælpestoffer

Denne medicin indeholder en mindre mængde alkohol, mindre end 100 mg pr. dosis.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Eribulin elimineres hovedsageligt (op til 70 %) gennem biliær udskillelse. Transportproteinet, som er

involveret i denne proces, er ukendt. Eribulin er ikke substrat for brystcancer-resistensprotein-

(BCRP), organisk anion- (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), multidrug-resistensprotein- (MRP2,

MRP4) og galdesalt-eksportpumpe- (BSEP) transportørerne .

Der forventes ingen lægemiddel-lægemiddel-interaktioner med CYP3A4-hæmmere og induktorer.

Eksponeringen for eribulin (AUC og C

) blev ikke påvirket af ketoconazol, en CYP3A4- og P-

glykoprotein- (Pgp-) hæmmer, eller rifampicin, en CYP3A4-induktor.

Eribulins virkning på andre lægemidlers farmakokinetik

In vitro data indikerer, at eribulin er en svag hæmmer af det vigtige lægemiddelmetaboliserende

enzym CYP3A4. Ingen in vivo data er tilgængelige. Det anbefales at udvise forsigtighed og overvåge

for bivirkninger ved samtidig anvendelse af lægemidler med et snævert terapeutisk vindue, eller som

primært elimineres via CYP3A4-medieret metabolisme (f.eks. alfentanil, ciclosporin, ergotamin,

fentanyl, pimozid, kinidin, sirolimus, tacrolimus).

Eribulin hæmmer ikke CYP-enzymerne 1A2, 2B6,2C8, 2C9, 2C19, 2D6 eller 2E1 ved relevante

kliniske koncentrationer.

Eribulin hæmmede ikke den transportmedierende aktivitet af BCRP, OCT1, OCT2,

OAT1, OAT3,

OATP1B1 og OATP1B3 ved klinisk relevante koncentrationer.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af eribulin til gravide kvinder. Eribulin er embryotoksisk, føtotoksisk

og teratogent hos rotter. HALAVEN må ikke anvendes under graviditeten, medmindre det er klart

nødvendigt, og kun efter nøje vurdering af moderens behov og risikoen for fosteret.

Kvinder i den fertile alder skal rådes til at undgå at blive gravide, mens de eller deres mandlige partner

får HALAVEN, og de skal anvende sikker kontraception under behandlingen og i 3 måneder efter

behandlingen.

Amning

Det er ukendt, om eribulin udskilles i human mælk eller i mælken hos dyr. En risiko for

nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes, og derfor må HALAVEN ikke anvendes under amning (se pkt.

4.3).

Fertilitet

Der er blevet observeret testikeltoksicitet hos rotter og hunde (se pkt. 5.3). Mandlige patienter skal

søge rådgivning om opbevaring af sæd før behandling, på grund af muligheden for irreversibel

infertilitet ved behandling med HALAVEN.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

HALAVEN kan forårsage bivirkninger, såsom træthed og svimmelhed, hvilket i mindre eller moderat

grad kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Patienterne skal rådes til ikke at

føre motorkøretøj eller betjene maskiner, hvis de føler sig trætte eller er svimle.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

De hyppigst rapporterede bivirkninger i forbindelse med HALAVEN er knoglemarvssuppression i

form af neutropeni, leukopeni, anæmi og trombocytopeni med tilhørende infektioner. Nyopstået eller

forværring af eksisterende perifer neuropati er også blevet rapporteret. Gastrointestinal toksicitet i

form af anoreksi, kvalme, opkastning, diarré, obstipation og stomatitis er blandt de rapporterede

bivirkninger. Andre bivirkninger omfatter træthed, alopeci, forhøjede leverenzymer, sepsis og

muskuloskeletalt smertesyndrom.

Skematisk oversigt over bivirkninger

Medmindre andet er angivet, viser nedenstående tabel hyppigheden af bivirkninger observeret hos

patienter med brystcancer eller bløddelssarkom, som fik den anbefalede dosis i fase 2- og fase 3-

studier.

Kategorierne over hyppigheder er defineret som: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til

< 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og meget sjælden

(< 1/10.000).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor hyppige de er. De

hyppigste bivirkninger er anført først. Hvor grad 3- eller grad 4-bivirkninger forekom, vises den totale

hyppighed og hyppigheden af grad 3- og grad 4-bivirkninger.

Systemorganklasse

Bivirkninger - alle grader

Meget almindelig

(Hyppighed %)

Almindelig

(Hyppighed %)

Ikke almindelig

(Hyppighed %)

Sjælden eller

ikke kendt

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Urinvejsinfektion (8,5 %)

(G3/4: 0,7 %)

Pneumoni (1,6 %)

(G3/4: 1,0 %)

Oral candidiasis

Oral herpes

Infektion af de øvre

luftveje

Nasofaryngitis

Rhinitis

Herpes zoster

Sepsis (0,5 %)

(G3/4: 0,5 %)

Neutropenisk

sepsis (0,2 %)

(G3/4: 0,2 %)

Septisk shock

(0,2 %)

(G3/4:0,2 %)

Systemorganklasse

Bivirkninger - alle grader

Meget almindelig

(Hyppighed %)

Almindelig

(Hyppighed %)

Ikke almindelig

(Hyppighed %)

Sjælden eller

ikke kendt

Blod og

lymfesystem

Neutropeni (53,6 %)

(G3/4: 46,0 %)

Leukopeni (27,9 %)

(G3/4: 17,0 %)

Anæmi (21,8 %)

(G3/4: 3,0 %)

Lymfopeni (5,7 %)

(G3/4: 2,1 %)

Febril neutropeni (4,5 %)

(G3/4: 4,4 %)

Trombocytopeni

(4,2 %) (G3/4: 0,7 %)

Dissemineret

intravaskulær

koagulation

Metabolisme og

ernæring

Nedsat appetit (22,5 %)

(G3/4: 0,7 %)

Hypokaliæmi (6,8 %)

(G3/4: 2,0 %)

Hypomagnesiæmi

(2,8 %) (G3/4: 0,3 %)

Dehydrering (2,8 %)

(G3/4: 0,5 %)

Hyperglykæmi

Hypofosfatæmi

Hypocalcæmi

Psykiske

forstyrrelser

Søvnløshed

Depression

Nervesystemet

Perifer neuropati

(35,9 %) (G3/4: 7,3 %)

Hovedpine (17,5 %)

(G3/4: 0,7 %)

Dysgeusi

Svimmelhed (9,0 %)

(G3/4: 0,4 %)

Hypæstesi

Letargi

Neurotoksicitet

Øjne

Øget tårestrøm (5,8 %)

(G3/4: 0,1 %)

Konjunktivitis

Øre og labyrint

Vertigo

Tinnitus

Hjerte

Takykardi

Vaskulære

sygdomme

Hedetur

Lungeemboli (1,3 %)

(G3/4: 1,1 %)

Dyb venetrombose

Luftveje, thorax

og mediastinum

Dyspnø (15,2 %)

(G3/4: 3,5 %)

Hoste (15,0 %)

(G3/4: 0,5 %)

Orofaryngeal smerte

Epistaxis

Rhinorré

Interstitiel

lungesygdom

(0,2 %) (G3/4:

0,1 %)

Mave-tarm-

kanalen

Kvalme (35,7 %)

(G3/4: 1,1 %)

Obstipation (22,3 %)

(G3/4: 0,7 %)

Diarré (18,7 %) (G3/4:

0,8 %)

Opkastning (18,1 %)

(G3/4: 1,0 %)

Abdominalsmerter

Stomatitis (11,1 %)

(G3/4: 1,0 %)

Mundtørhed

Dyspepsi (6,5 %) (G3/4:

0,3 %)

Gastroøsofageal

reflukssygdom

Udspilet abdomen

Mundsår

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Forhøjet ASAT (7,7 %)

(G3/4: 1,4 %)

Forhøjet ALAT (7,6 %)

(G3/4: 1,9 %)

Forhøjet

gammaglutamyl-

transferase (1,7 %)

(G3/4: 0,9 %)

Hyperbilirubinæmi

(1,4 %) (G3/4: 0,4 %)

Hepatotoksicitet

(0,8 %) (G3/4:

0,6 %)

Systemorganklasse

Bivirkninger - alle grader

Meget almindelig

(Hyppighed %)

Almindelig

(Hyppighed %)

Ikke almindelig

(Hyppighed %)

Sjælden eller

ikke kendt

Hud og

subkutane

væv

Alopeci

Udslæt (4,9 %) (G3/4:

0,1 %)

Pruritus (3,9 %) (G3/4:

0,1 %)

Neglesygdom

Nattesved

Tør hud

Erytem

Hyperhidrose

Palmoplantar

erytrodysæstesi (1,0 %)

(G3/4: 0,1 %)

Angioødem

Stevens-

Johnsons

syndrom/

Toksisk

epidermal

nekrolyse

Knogler led, muskler

og bindevæv

Artralgi og myalgi

(20,4 %) (G3/4: 1,0 %)

Rygsmerter (12,8 %)

(G3/4:1,5 %)

Smerter i ekstremiteter

(10,0 %) (G3/4: 0,7 %)

Knoglesmerter ( 6,7 %)

(G3/4: 1,2 %)

Muskelspasmer (5,3 %)

(G3/4: 0,1 %)

Muskuloskeletale smerter

Muskuloskeletale

brystsmerter

Muskelsvaghed

Nyrer og urinveje

Dysuri

Hæmaturi

Proteinuri

Nyresvigt

Almene symptomer

og reaktioner på

administrations-

stedet

Træthed/asteni (53,2 %)

(G3/4: 7,7 %)

Pyreksi (21,8 %)

(G3/4: 0,7 %)

Slimhindeinflammation

(6,4 %) (G3/4: 0,9 %)

Perifert ødem

Smerter

Kulderystelser

Brystsmerter

Influenza-lignende

sygdom

Undersøgelser

Vægttab (11,4 %)

(G3/4: 0,4 %)

Inkluderer grad 5-hændelser

Fra spontane rapporter

Inkluderer foretrukne termer for perifer neuropati, perifer motorisk neuropati, polyneuropati, paræstesi,

perifer sensorisk neuropati, perifer sensomotorisk neuropati og demyeliniserende polyneuropati

Ingen grad 4-hændelser

Sjælden

Hyppighed ikke kendt

Samlet var sikkerhedsprofilerne for patientpopulationerne med brystcancer og bløddelssarkom

sammenlignelige.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Neutropeni

Den observerede neutropeni var reversibel og ikke kumulativ. Gennemsnitstiden til nadir var 13 dage,

og gennemsnitstiden til bedring fra svær neutropeni (< 0,5 x 10

/l) var 8 dage.

Neutrofiltal på < 0,5 x 10

/l, der varede i over 7 dage, forekom hos 13 % af patienterne med

brystcancer, som blev behandlet med eribulin i EMBRACE-studiet.

Neutropeni blev rapporteret som en bivirkning, der opstod som følge af behandlingen (Treatment

Emergent Adverse Event, TEAE) hos 151/404 (37,4 % for alle grader) i populationen med sarkom,

sammenlignet med 902/1.559 (57,9 % for alle grader) i populationen med brystcancer. De

kombinerede hyppigheder for TEAE og unormale neutrofiltal var hhv. 307/404 (76,0 %) og

1.314/1.559 (84,3 %). Den mediane behandlingsvarighed var 12,0 uger for sarkompatienter og

15,9 uger for brystcancerpatienter.

Der er blevet rapporteret dødelige tilfælde af febril neutropeni, neutropenisk sepsis, sepsis og septisk

shock. Ud af 1.963 patienter med brystcancer eller bløddelssarkom, som fik eribulin i den anbefalede

dosis i kliniske studier, var der et dødeligt tilfælde af neutropenisk sepsis (0,1 %) og et dødeligt

tilfælde af febril neutropeni (0,1 %). Derudover var der 3 dødelige tilfælde af sepsis (0,2 %) og et

dødeligt tilfælde af septisk shock (0,1 %).

Svær neutropeni kan håndteres med G-CSF eller lignende efter lægens skøn i henhold til relevante

retningslinjer. Henholdsvis 18 % og 13 % af de eribulinbehandlede patienter fik G-CSF i de to fase 3-

brystcancerstudier (studie 305 og 301). I fase 3-sarkomstudiet (studie 309) fik 26 % af de

eribulinbehandlede patienter G-CSF.

Neutropeni resulterede i seponering hos < 1 % af patienterne, der fik eribulin.

Dissemineret intravaskulær koagulation

Tilfælde af dissemineret intravaskulær koagulation er blevet rapporteret, typisk i forbindelse med

neutropeni og/eller sepsis.

Perifer neuropati

Hos de 1.559 brystcancerpatienter var den bivirkning, som hyppigst resulterede i seponering af

eribulin, perifer neuropati (3,4 %). Mediantiden til grad 2 perifer neuropati var 12,6 uger (efter

4 cyklusser). Ud af de 404 sarkompatienter seponerede 2 patienter eribulin på grund af perifer

neuropati. Mediantiden til grad 2 perifer neuropati var 18,4 uger.

7,4 % af brystcancerpatienterne og 3,5 % af sarkompatienterne udviklede grad 3 eller 4 perifer

neuropati. I de kliniske studier var det lige så sandsynligt, at patienter med allerede eksisterende

neuropati udviklede nye eller forværrede symptomer end patienter, der indgik i studiet uden neuropati.

Hos brystcancerpatienter med allerede eksisterende grad 1 eller 2 perifer neuropati var hyppigheden af

grad 3 perifer neuropati, der opstod under behandlingen, 14 %.

Hepatotoksicitet

Hos nogle patienter med normale/unormale leverenzymer før behandling med eribulin er der blevet

rapporteret forhøjede niveauer af leverenzymer, når behandlingen med eribulin blev påbegyndt.

Sådanne forhøjelser forekom at være opstået tidligt i eribulinbehandlingen (i cyklus 1-2) for

hovedparten af disse patienter, og selvom det menes at være sandsynligt, at det er et fænomen i

forbindelse med leverens tilpasning til eribulinbehandlingen og ikke tegn på signifikant levertoksicitet

hos de fleste patienter, er der også blevet rapporteret hepatotoksicitet.

Specielle populationer

Ældre population

Ud af de 1.559 patienter med brystcancer, der blev behandlet med den anbefalede dosis eribulin, var

283 patienter (18,2 %) ≥ 65 år. Ud af de 404 sarkompatienter, der blev behandlet med eribulin, var

90 patienter (22,3 %) ≥ 65 år. Sikkerhedsprofilen af eribulin hos ældre patienter (≥ 65 år) var

sammenlignelig med profilen hos patienter < 65 år, undtagen for asteni/træthed, hvor tendensen var en

øget hyppighed med alderen. Der anbefales ingen dosisjustering for den ældre population.

Patienter med nedsat leverfunktion

Patienter med ALT eller AST > 3 x ULN (øvre normalgrænse) oplevede en højere forekomst af grad 4

neutropeni og febril neutropeni. Selvom data er begrænsede, har patienter med bilirubin > 1,5 x ULN

også en højere forekomst af grad 4 neutropeni og febril neutropeni (se også pkt. 4.2 og 5.2).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I et tilfælde af overdosering fik patienten utilsigtet 7,6 mg eribulin (ca. 4 gange den planlagte dosis) og

udviklede derefter en overfølsomhedsreaktion (grad 3) på Dag 3 og neutropeni (grad 3) på Dag 7.

Begge bivirkninger gik væk med understøttende behandling.

Der er ingen kendt antidot mod en overdosis af eribulin. I tilfælde af en overdosering skal patienten

nøje overvåges. Behandling af en overdosering skal omfatte understøttende medicinsk indgriben for at

behandle de kliniske manifestationer, patienten fremviser.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre antineoplastiske stoffer, ATC-kode: L01XX41

Eribulinmesilat er en hæmmer af mikrotubuli dynamikken. Det tilhører halichondrinklassen af

antineoplastiske stoffer. Det er en strukturelt simplificeret, syntetisk analog til halichondrin B, et

naturligt produkt isoleret fra den marine svamp Halichondria okadai.

Eribulin hæmmer vækstfasen af mikrotubuli uden at påvirke forkortelsesfasen og isolerer tubulin til

ikke-produktive aggregater. Eribulin udøver sin virkning via en tubulin-baseret, antimitotisk

mekanisme, som fører til blokering af G

/M celle-cyklus og afbrydelse af de mitotiske tentråde,

hvilket i sidste ende fører til apoptotisk celledød efter langvarig og irreversibel mitotisk blokade.

Klinisk virkning

Brystcancer

HALAVENs virkning ved brystcancer er primært dokumenteret i to randomiserede, komparative fase

3-studier.

De 762 patienter i det pivotale fase 3-studie (EMBRACE, studie 305) havde lokalt recidiverende eller

metastaserende brystcancer og havde tidligere gennemgået mindst to og højst fem kemoterapi-kure,

herunder en kur med antracyklin og en med taxan (medmindre det var kontraindiceret). Patienterne

skulle have sygdomsprogression inden for 6 måneder af deres sidste kemoterapi-kur. HER2-status for

patienterne var: 16,1 % positive, 74,2 % negative og 9,7 % ukendte, mens 18,9 % af patienterne var

trippelt negative. De blev randomiseret i forholdet 2:1 til at få enten HALAVEN eller bedste

behandling efter lægens skøn (treatment of physician's choice, TPC), som bestod af 97 % kemoterapi

(26 % vinorelbin, 18 % gemcitabin, 18 % capecitabin, 16 % taxan, 9 % antracyklin, 10 % anden

kemoterapi) eller 3 % hormonbehandling.

Studiet opfyldte det primære endepunkt med en samlet overlevelse (overall survival, OS), som var

statistisk signifikant bedre i eribulin-gruppen sammenlignet med TPC-gruppen, efter at 55 % af de

forventede hændelser var indtrådt.

Dette resultat blev bekræftet i en opdateret overlevelsesanalyse, som blev udført efter 77 % af

hændelserne var indtrådt.

Studie 305 -opdateret samlet overlevelse (ITT-population)

ANDEL AF PATIENTER I LIVE

Virkningsparameter

HALAVEN

(n=508)

TPC

(n=254)

Samlet overlevelse

Antal hændelser

Median (måneder)

13,2

10,5

Hazard ratio (95% CI)

0,805 (0,677; 0,958)

Nominel P-værdi

(log rank)

0,014

Cox proportional hazard

Stratificeret af geografisk region, HER2/neu-status

og tidligere capecitabinbehandling.

HALAVEN

Behandling efter

gens skøn

(TPC)

TID (måneder)

ANTAL PATIENTER I RISIKOGRUPPEN

HALAVEN

Ved en uafhængig vurdering var den mediane progressionsfrie overlevelse (PFS) 3,7 måneder for

eribulin-armen sammenlignet med 2,2 måneder for TPC-armen (HR 0,865, 95 % CI: 0,714; 1,048,

p=0,137). Blandt patienter med evaluerbart respons var den objektive responsrate efter RECIST-

kriterierne 12,2 % (95 % CI: 9,4 %; 15,5 %), baseret på en uafhængig vurdering, for eribulin-armen

sammenlignet med 4,7 % (95 % CI: 2,3 %; 8,4 %) for TPC-armen.

Den positive virkning på den samlede overlevelse blev set hos både de taxan-refraktære og ikke-

refraktære patientgrupper. I den opdaterede overlevelsesanalyse var HR for eribulin versus TPC 0,90

(95 % CI 0,71; 1,14) i eribulins favør for taxan-refraktære patienter og 0,73 (95 % CI 0,56; 0;96) for

patienter, der ikke var taxan-refraktære.

Den positive virkning på den samlede overlevelse blev set både hos capecitabin-naive og capecitabin-

forbehandlede patientgrupper. Den opdaterede overlevelsesanalyse viste en overlevelsesfordel for

eribulin-gruppen sammenlignet med TPC både hos capecitabin-forbehandlede patienter med en HR på

0,787 (95 % CI 0,645; 0,961), og for capecitabin-naive patienter med en tilsvarende HR på 0,865

(95 % CI 0,606; 1,233).

Det andet fase 3-studie af metastatisk brystcancer i tidligere stadie, studie 301 var et open-label,

randomiseret studie hos patienter (n=1.102) med lokalt fremskreden eller metastatisk brystcancer for

at undersøge virkningen af HALAVEN-monoterapi i forhold til capecitabin-monoterapi med samlet

overlevelse og PFS som sammensat primært endepunkt. Patienterne havde tidligere fået op til tre

kemoterapi-kure, herunder både en med antracyklin og en med taxan, og maksimalt to for fremskreden

sygdom. Henholdsvis 20,0 %, 52,0 % og 27,2 % havde fået 0, 1 eller 2 tidligere kemoterapi-kure for

metastatisk brystcancer. HER2-status for patienterne var: 15,3 % positive, 68,5 % negative og 16,2 %

ukendte, mens 25,8 % af patienterne var trippelt negative.

Studie 301 – Samlet overlevelse (ITT-population)

SANDSYNLIGHED FOR OVERLEVELSE

Virkningsparameter

Samlet overlevelse i ITT-

populationen

HALAVEN

HALAVEN

(n=554)

Capecitabin

(n=548)

Antal hændelser

Capecitabin

Median (måneder)

15,9

14,5

Hazard ratio (95 % CI)

0,879 (0,770, 1,003)

0,056

P-værdi (log rank)

Cox proportional hazard

Stratificeret af geografisk region, HER2/neu-status

TID (måneder)

ANTAL PATIENTER I RISIKOGRUPPEN

HALAVEN

554 530 505 464 423 378 349 320 268 243 214 193 173 151 133 119 99

Capecitabin

548 513 466 426 391 352 308 277 242 214 191 175 155 135 122 108 81

Progressionsfri overlevelse, bedømt ved en uafhængig vurdering, var sammenlignelig for eribulin og

capecitabin med medianer på hhv. 4,1 måneder versus 4,2 måneder (HR 1,08, [95 % CI: 0,932;

1,250]). Objektiv responsrate, bedømt ved en uafhængig vurdering, var også sammenlignelig for

eribulin og capecitabin; 11,0 % (95 % CI: 8,5; 13,9) i eribulingruppen og 11,5 % (95 % CI: 8,9; 14,5) i

capecitabingruppen.

Den samlede overlevelse hos HER2-negative og HER2-positive patienter i eribulin- og

kontrolgrupperne i studie 305 og studie 301 vises nedenfor:

Studie 305 opdateret samlet overlevelse ITT-population

Virkningsparameter

HER2-negative

HER2-positive

HALAVEN

(n = 373)

TPC

(n = 192)

HALAVEN

(n = 83)

TPC

(n = 40)

Antal hændelser

Median måneder

13,4

10.5

11,8

Hazard ratio (95 % CI)

0,849 (0,695; 1,036)

0,594 (0,389; 0,907)

p-værdi (log rank)

0,106

0,015

Studie 301 samlet overlevelse ITT-population

Virkningsparameter

HER2-negative

HER2-positive

HALAVEN

Capecitabin

(n = 380)

HALAVEN

(n = 86)

Capecitabin

(n = 375)

(n = 83)

Antal hændelser

Median måneder

15,9

13,5

14,3

17,1

Hazard ratio (95 % CI)

0,838 (0,715; 0,983)

0,965 (0,688; 1,355)

p-værdi (log rank)

0,030

0,837

Bemærk: Samtidig behandling med anti-HER2 blev ikke inkluderet i studie 305 og studie 301.

Liposarkom

Ved liposarkom støttes virkningen af eribulin af det pivotale fase 3-sarkomstudie (studie 309).

Patienterne i dette studie (n=452) havde lokalt, recidiverende, inoperabelt og/eller metastatisk

bløddelssarkom af en ud af to undertyper – leiomyosarkom eller liposarkom. Patienterne havde fået

mindst to tidligere kemoterapibehandlinger, hvoraf den ene skal have været et antracyklin (medmindre

det er kontraindiceret).

Patienterne skal have oplevet progression inden for 6 måneder efter deres sidste kemoterapiregime. De

blev randomiseret i forholdet 1:1 til at få enten eribulin 1,23 mg/m

på dag 1 og 8 i en 21-dages cyklus

eller dacarbazin 850 mg/m

, 1000 mg/m

eller 1200 mg/m

(dosis bestemt af investigator før

randomisering) hver 21. dag.

I studie 309 blev der observeret en statistisk signifikant forbedring i OS hos patienter, der blev

randomiseret til eribulinarmen, sammenlignet med kontrolarmen. Dette viste sig som en 2-måneders

forbedring af median-OS (13,5 måneder for eribulinbehandlede patienter vs.11,5 måneder for

dacarbazinbehandlede patienter). Der var ingen signifikant forskel i progressionsfri overlevelse eller

samlet responsrate mellem behandlingsarmene for den samlede population.

Virkningen af eribulinbehandling var begrænset til patienter med liposarkom (45 % dedifferentierede,

37 % myksoide/runde celler og 18 % pleomorfe i studie 309), baseret på undergruppeanalyser af OS

og PFS planlagt på forhånd. Der var ingen forskel i virkningen mellem eribulin og decarbazin hos

patienter med fremskreden eller metastatisk leiomyosarkom.

Studie 309

Liposarkom-undergruppe

Studie 309

Leiomyosarkom-

undergruppe

Studie 309

ITT-population

HALAVEN

(n=71)

Dacarbazin

HALAVEN

Dacarbazin

HALAVEN

Dacarbazin

(n=72)

(n=157)

(n=152)

(n=228)

(n=224)

Samlet overlevelse

Antal hændelser

Antal måneder

(median)

15,6

12,7

13,0

13,5

11,5

Hazard ratio

(95 % CI)

0,511 (0,346; 0,753)

0,927 (0,714; 1,203)

0,768 (0,618; 0,954)

Nominel

p-værdi

0,0006

0,5730

0,0169

Progressionsfri overlevelse

Antal hændelser

Antal måneder

(median)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,521 (0,346; 0,784)

1,072 (0,835; 1,375)

0,877 (0,710; 1,085)

Nominel

p-værdi

0,0015

0,5848

0,2287

Studie 309 - samlet overlevelse i liposarkom-undergruppen

SANDSYNLIGHED FOR OVERLEVELSE

Tid (måneder)

ANTAL PATIENTER MED RISIKO:

HALAVEN

HALAVEN

Dacarbazin

Dacarbazin

Studie 309 - progressionsfri overlevelse i liposarkom-undergruppen

SANDSYNLIGHED FOR OVERLEVELSE

Tid (måneder)

ANTAL PATIENTER MED RISIKO:

HALAVEN

Dacarbazin

HALAVEN

Dacarbazin

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med eribulin i alle undergrupper af den pædiatriske population ved indikationen brystcancer (se

pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med HALAVEN i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af

rabdomyosarkom og ikke-rabdomyosarkom bløddelssarkom. Se pkt. 4.2 for oplysninger om

pædiatrisk anvendelse.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fordeling

Eribulins farmakokinetik er karakteriseret ved en hurtig fordelingsfase, efterfulgt af en langvarig

elimineringsfase, men med gennemsnitlig terminal halveringstid på ca. 40 timer. Eribulin har et stort

fordelingsvolumen (gennemsnitsinterval 43 til 114 l/m

Eribulin bindes kun svagt til plasmaproteiner. Plasmaproteinbindingen af eribulin (100 - 1000 ng/ml)

varierede fra 49 % til 65 % i humant plasma.

Biotransformation

Uomdannet eribulin var det hovedsagelige cirkulerende stof i plasma efter indgivelse af

C-eribulin til

patienter. Metabolitkoncentrationer udgjorde < 0,6 % af det oprindelige stof, hvilket bekræfter, at der

ikke er nogen betydende humane metabolitter for eribulin.

Elimination

Eribulin har en lav clearance (gennemsnitsinterval 1,16 til 2,42 l/t/m

). Der blev ikke observeret nogen

signifikant akkumulering af eribulin ved ugentlig indgivelse. De farmakokinetiske egenskaber er ikke

dosis- eller tidsafhængige i dosisintervallet 0,22 til 3,53 mg/m

Eribulin elimineres hovedsageligt via biliær udskillelse. Transportproteinet, som er involveret i denne

udskillelse, kendes ikke på nuværende tidspunkt. Prækliniske in vitro-studier indikerer, at eribulin

transporteres af Pgp. Det er imidlertid blevet vist, at eribulin ikke er en Pgp-hæmmer in vitro ved

klinisk relevante koncentrationer. Desuden har samtidig administration af ketoconazol in vivo ingen

virkning på eksponeringen for eribulin (AUC og C

). In vitro-studier har også indikeret, at eribulin

ikke er substrat for OCT1.

Efter indgivelse af

C-eribulin til patienter blev ca. 82 % af dosis elimineret i fæces og 9 % i urinen

hvilket indikerer, at nyreclearance ikke er en signifikant eliminationsvej for eribulin.

Uomdannet eribulin udgjorde hovedparten af den totale radioaktivitet i fæces og urin.

Nedsat leverfunktion

Et studie evaluerede eribulins farmakokinetik hos patienter med let (Child-Pugh A, n=7) og moderat

(Child-Pugh B, n=4) nedsat leverfunktion på grund af levermetastaser. Sammenlignet med patienter

med normal leverfunktion (n=6), var eribulins eksponering forhøjet 1,8 gange og tre gange hos

patienter med hhv. let og moderat nedsat leverfunktion. Indgivelse af HALAVEN ved en dosis på

0,97 mg/m

til patienter med let nedsat leverfunktion og 0,62 mg/m

til patienter med moderat nedsat

leverfunktion resulterede i en noget større eksponering end efter en dosis på 1,23 mg/m

til patienter

med normal leverfunktion. HALAVEN blev ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat

leverfunktion (Child-Pugh C). Der foreligger ingen studier af patienter med nedsat leverfunktion på

grund af cirrose. Se pkt. 4.2 for doseringsvejledning.

Nedsat nyrefunktion

Der blev observeret en øget eksponering for eribulin hos nogle patienter med moderat eller svært

nedsat nyrefunktion, med højt inter-individuel variabilitet. Eribulins farmakokinetik blev evalueret i et

fase I-studie hos patienter med normal nyrefunktion (kreatininclearance: ≥ 80 ml/min, n=6), moderat

(30-50 ml/min; n=7) eller svært (15-< 30 ml/min; n=6) nedsat nyrefunktion. Kreatininclearance blev

estimeret ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen. Der blev observeret et 1,5 gange (90 % CI: 0,9-2,5)

øget dosisnormaliseret AUC

(0-inf)

hos patienter med moderat og svært nedsat nyrefunktion. Se pkt. 4.2

for behandlingsvejledning.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Eribulin var ikke mutagent in vitro i den bakterielle reverse mutationsassay (Ames-test). Eribulin var

positiv i en mutagenese-assay af muselymfom, og det var klastogent i en in vivo micronukleus-assay

hos rotter.

Der er ikke udført karcinogenicitetsstudier med eribulin.

Der er ikke blevet udført et fertilitetsstudie med eribulin, men baseret på prækliniske fund i studier,

hvor tesikulær toksicitet blev observeret hos både rotter (hypocellularitet af seminiferus epitel med

hypospermi/aspermi) og hunde, mandlig fertilitet med gentagne doser kan mandlig fertilitet

kompromitteres under behandling med eribulin. Et embryoføtal udviklingsstudie hos rotter bekræftede

udviklingstoksicitet og teratogent potentiale af eribulin. Drægtige rotter blev behandlet med

eribulinmesilat svarende til 0,009, 0,027, 0,088 og 0,133 mg eribulin/kg på gestationsdagene 8, 10 og

12. Et dosisrelateret forøget antal resorptioner og en dosisrelateret nedsat fostervægt blev observeret

ved doser ≥ 0,088 mg/kg, og en øget forekomst af misdannelser (manglende underkæbe, tunge, mave

og milt) blev registreret ved 0,133 mg/kg.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Ethanol, vandfrit

Vand til injektionsvæsker

Saltsyre (til pH-justering)

Natriumhydroxid (til pH-justering)

6.2

Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier over eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med

andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnede hætteglas

5 år.

Opbevaringstid efter anbrud

Fra et mikrobiologisk synspunkt skal produktet straks anvendes, medmindre anbrudsmetoden

udelukker en risiko for mikrobiel forurening. Hvis det ikke straks anvendes er opbevaringstiderne og

forholdene under anvendelse brugerens ansvar.

Hvis det ikke straks anvendes, må HALAVEN ufortyndet opløsning i en injektionssprøjte normalt

ikke opbevares i mere end 4 timer ved en temperatur på 25 °C og i det omgivende lys eller i 24 timer

ved temperaturer på 2 °C - 8 °C.

Fortyndede opløsninger af HALAVEN (eribulin 0,018 mg/ml til 0,18 mg/ml i natriumchlorid 9 mg/ml

(0,9 %)) injektionsvæske, opløsning, må ikke opbevares i over 24 timer ved temperaturer på 2 °C -

8 °C, medmindre fortyndingen blev udført under kontrollerede og validerede aseptiske betingelser.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Opbevaringsforhold efter anbrud og fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

5 ml type I hætteglas med teflonbelagt butylgummiprop og flip-off aluminium forsegling,

indeholdende 2 ml opløsning.

5 ml type I hætteglas med teflonbelagt butylgummiprop og flip-off aluminium forsegling,

indeholdende 3 ml opløsning.

Pakningsstørrelserne er kartoner med 1 eller 6 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

HALAVEN er et cytotoksisk lægemiddel mod cancer og som for andre toksiske stoffer, skal der

udvises forsigtighed ved håndtering. Der anbefales brug af handsker, beskyttelsesbriller og

beskyttelsestøj. Hvis huden kommer i kontakt med opløsningen, skal den straks vaskes grundigt med

sæbe og vand. Hvis der er kontakt med slimhinder, skal slimhinderne skylles grundigt med vand.

HALAVEN skal kun forberedes og indgives af personale med hensigtsmæssig træning i håndtering af

cytotoksiske midler. Gravide medarbejdere bør ikke håndtere HALAVEN.

HALAVEN kan fortyndes med aseptiske teknikker op til 100 ml med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)

injektionsvæske, opløsning. Efter administration anbefales det, at den intravenøse slange skylles med

natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske, opløsning, for at sikre administration af hele dosen.

Det må ikke blandes med andre lægemidler, og det må ikke fortyndes i glucose 5 % infusionsvæske,

opløsning.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Eisai GmbH

Lyoner Straße 36

60528 Frankfurt am Main

Tyskland

e-mail: medinfo_de@eisai.net

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/11/678/001-004

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 17. marts 2011

Dato for seneste fornyelse: 19. november 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om HALAVEN findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/280152/2016

EMEA/H/C/002084

EPAR – sammendrag for offentligheden

Halaven

eribulin

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Halaven. Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet

og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine

anbefalinger om, hvordan Halaven skal anvendes.

Hvad er Halaven?

Halaven er et lægemiddel mod kræft, som indeholder det aktive stof eribulin. Det fås som en

injektionsvæske, opløsning.

Hvad anvendes Halaven til?

Halaven anvendes til at behandle lokalt fremskreden eller metastatisk brystcancer med fortsat

spredning efter mindst en anden behandling for fremskreden cancer. De tidligere behandlinger skal

have omfattet et antracyklin- og et taxanpræparat, medmindre disse behandlinger ikke var egnet.

"Metastatisk" betyder, at canceren har bredt sig til andre dele af kroppen.

Halaven bruges også til behandling af voksne med fremskreden eller metastatisk liposarkom

(bløddelskræft, der opstår i fedtcellerne), som ikke kan fjernes kirurgisk. Det gives til patienter, der

allerede har været i behandling med antracykliner (medmindre denne behandling ikke var egnet).

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Halaven?

Behandling med Halaven bør gives under opsyn af en læge med erfaring i behandling med lægemidler

mod kræft.

Halaven gives som intravenøse indsprøjtninger i cyklusser af 21 dage. Dosis afhænger af patientens

højde og vægt. Den beregnede dosis gives i en vene over 2-5 minutter på dag 1 og 8 i hver cyklus.

Halaven

EMA/280152/2016

Side 2/3

Halaven kan forårsage kvalme eller opkastning, og lægen bør overveje at give patienten et

antiemetikum (et lægemiddel, som forebygger kvalme og opkastning).

Doserne kan udsættes eller nedsættes, hvis patienten har et meget lavt antal neutrofiler (en type

hvide blodlegemer) og blodplader (de blodlegemer, der medvirker ved blodets størkning) i blodet, eller

hvis patienten har nedsat lever- eller nyrefunktion. Yderligere oplysninger om anvendelsen af Halaven,

herunder anbefalinger om dosisreduktion, fremgår af produktresuméet (også en del af denne EPAR).

Hvordan virker Halaven?

Det aktive stof i Halaven, eribulin, ligner et stof til behandling af kræft kaldet halichondrin B, som

findes i den marine svamp Halichondria okadai. Det binder sig til et protein i cellerne kaldet "tubulin",

som er vigtigt for dannelsen af det indre "skelet", som cellerne opbygger, når de deler sig. Ved at

binde sig til tubulinen i cancerceller standser eribulin skeletdannelsen og forhindrer derved

cancercellerne i at dele og brede sig.

Hvordan blev Halaven undersøgt?

Halaven blev vurderet i to hovedundersøgelser, som omfattede i alt 1 864 patienter. I den første

undersøgelse blev Halaven sammenlignet med andre behandlinger hos 762 kvinder med fremskreden

eller metastatisk brystcancer, som tidligere havde gennemgået mindst to andre behandlinger, der

omfattede et antracyklin- og et taxanpræparat. Kvinderne fik enten Halaven eller et andet middel til

behandling af cancer, som blev valgt af deres læge. Det primære effektmål var samlet overlevelse

(hvor længe patienterne levede).

Den anden undersøgelse omfattede 1 102 patienter med fremskreden eller metastatisk brystcancer,

som tidligere havde gennemgået en eller to behandlinger mod fremskreden eller metastatisk cancer,

hvori der indgik et antracyklin- og et taxanpræparat. Undersøgelsen sammenlignede Halaven med

capecitabin (et andet lægemiddel mod kræft). Virkningen blev hovedsagelig målt på den samlede

progressionsfri overlevelse (hvor lang tid patienterne levede, uden at deres sygdom forværredes).

Halaven blev også undersøgt hos 143 patienter med liposarkom, som tidligere havde gennemgået

mindst to andre behandlingsforløb med et antracyklinpræparat. Halaven blev sammenlignet med

dacarbazin (et andet lægemiddel mod kræft), og det primære effektmål var samlet overlevelse.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Halaven?

I den første undersøgelse viste Halaven sig at være mere effektivt til livsforlængelse, når det blev

sammenlignet med alle andre behandlinger tilsammen. Kvinderne i Halaven-gruppen overlevede i

gennemsnit i 13,1 måneder sammenlignet med 10,6 måneder i den gruppe, der modtog andre

behandlinger.

I den anden undersøgelse var der ingen signifikant forskel i den gennemsnitlige progressionsfrie

overlevelsestid med Halaven (4,1 måned) sammenlignet med capecitabin (4,2 måned) eller i den

gennemsnitlige overlevelsestid med Halaven (15,9 måned) sammenlignet med capecitabin (14,5

måned).

Den tredje undersøgelse viste, at Halaven havde en livsforlængende effekt hos patienter med

liposarkom: Patienter behandlet med Halaven levede i gennemsnit 15,6 måneder, sammenlignet med

8,4 måneder for patienter behandlet med dacarbazin.

Halaven

EMA/280152/2016

Side 3/3

Hvilken risiko er der forbundet med Halaven?

De mest almindelige bivirkninger ved Halaven (som optræder hos flere end 1 ud af 10 patienter) er

neutropeni (lavt antal neutrofiler, en type hvide blodlegemer, som bekæmper infektion), leukopeni

(lavt antal hvide blodlegemer), anæmi (lavt antal røde blodlegemer), nedsat appetit, perifer neuropati

(beskadigelse af nerverne i arme og ben, der medfører en snurrende og prikkende fornemmelse),

hovedpine, dyspnø (vejrtrækningsbesvær), hoste, kvalme, forstoppelse, diarré, opkastning, alopecia

(hårtab), muskel- og ledsmerter eller smerter i ryg og lemmer, træthed, pyreksi (feber) og vægttab.

Den fuldstændige liste over alle de indberettede bivirkninger ved Halaven fremgår af indlægssedlen.

Halaven må ikke gives til ammende kvinder. Den fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af

indlægssedlen.

Hvorfor blev Halaven godkendt?

CHMP konstaterede, at når Halaven anvendes som tredjevalgsbehandling for brystkræft (efter mindst

to tidligere behandlinger med lægemidler mod fremskreden eller metastatisk kræft), forlænger det

patienternes overlevelsestid, og sikkerhedsprofilen holder sig inden for det, der kan forventes af

kemoterapeutiske lægemidler. Når Halaven blev anvendt som andenvalgsbehandling for brystkræft

(efter tidligere behandling med mindst ét lægemiddel mod fremskreden eller metastatisk kræft), var

Halaven et godt behandlingsalternativ svarende til capecitabin og havde en tilfredsstillende

sikkerhedsprofil. Desuden forlængede Halaven overlevelsestiden for patienter med liposarkom, hvilket

blev betragtet som vigtigt, da disse patienter har begrænsede behandlingsmuligheder. Sikkerheden for

denne patientpopulation blev anset for acceptabel og sammenlignelig med situationen for patienter

med brystkræft.

CHMP konkluderede, at fordelene ved Halaven er større end risiciene, og anbefalede udstedelse af en

markedsføringstilladelse.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Halaven?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Halaven anvendes så sikkert som muligt. På

baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og på indlægssedlen for

Halaven, herunder passende forholdsregler, som patienter og sundhedspersonale bør følge.

Andre oplysninger om Halaven

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Halaven den 17. marts 2011.

Den fuldstændige EPAR for Halaven findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Halaven, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 05-2016.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information