Glyxambi

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
empagliflozin, linagliptin
Tilgængelig fra:
Boehringer Ingelheim International GmbH
ATC-kode:
A10BD19
INN (International Name):
empagliflozin / linagliptin
Terapeutisk gruppe:
Lægemidler, der anvendes i diabetes,
Terapeutisk område:
Diabetes Mellitus, Type 2
Terapeutiske indikationer:
Glyxambi, fastdosis kombination af empagliflozin og linagliptin, er indiceret hos voksne i alderen 18 år og ældre med type 2-diabetes mellitus: at forbedre glykæmisk kontrol, når metformin og/eller sulphonylurea (SU) og en af de monocomponents af Glyxambi ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol, når du allerede er i behandling med den frie kombination af empagliflozin og linagliptin.
Produkt oversigt:
Revision: 8
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/003833
Autorisation dato:
2016-11-11
EMEA kode:
EMEA/H/C/003833

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Glyxambi 10 mg/5 mg filmovertrukne tabletter

Glyxambi 25 mg/5 mg filmovertrukne tabletter

Empagliflozin/linagliptin

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

afsnit 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du oplever bivirkninger,

herunder bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Glyxambi

Sådan skal du tage Glyxambi

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Glyxambi er et lægemiddel mod diabetes (et antidiabetikum), der indeholder de to aktive stoffer

empagliflozin og linagliptin:

Empagliflozin virker ved at blokere proteinet natrium-glukose-co-transporter-2 (SGLT2).

SGLT2 forhindrer, at glukose bliver udskilt i urinen ved at absorbere glukose tilbage til

blodbanen, når blodet bliver filtreret i nyrerne. Når Glyxambi blokerer SGLT2-proteinet, bliver

glukose (sukker), natrium (salt) og vand fjernet via urinen. Dette hjælper med til at sænke

blodsukkeret, der generelt er for højt hos type 2-diabetikere.

Linagliptin virker på en anden måde, nemlig ved at aktivere bugspytkirtlen til at producere mere

insulin og derved sænke blodsukkeret. Det sker ved at blokere et protein, der kaldes DPP-4.

Glyxambi bruges som tillæg til metformin og/eller sulfonylurinstof (SU) til at behandle

type 2-diabetes hos voksne patienter, når metformin og/eller sulfonylurinstof i kombination med

empagliflozin eller linagliptin, ikke er tilstrækkeligt til at kontrollere diabetes.

Glyxambi kan også bruges som et alternativ til at tage både empagliflozin-tabletter og linagliptin-

tabletter. Du må ikke tage både Glyxambi og empagliflozin-tabletter og/eller linagliptin-tabletter

samtidig.

Det er vigtigt, at du fortsætter med den diæt- og motionsplan, som din læge, apotekspersonalet eller

sundhedspersonalet har anbefalet.

Hvad er type 2-diabetes?

Type 2-diabetes er en sygdom, der både skyldes dine gener og din livsstil. Hvis du har type 2-diabetes,

danner din bugspytkirtel ikke insulin nok til at kontrollere dit blodsukker, og kroppen kan ikke udnytte

det dannede insulin effektivt. Det medfører et for højt sukkerindhold i blodet, som kan give

helbredsproblemer som hjertesygdom, nyresygdom, blindhed og dårligt blodomløb i dine arme og ben.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Glyxambi

Tag ikke Glyxambi:

hvis du er allergisk over for empagliflozin, linagliptin, en anden SGLT2-hæmmer (f.eks.

dapagliflozin, canagliflozin), en anden DPP-4-hæmmer (f.eks. sitagliptin, vildagliptin) eller et af

de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i afsnit 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du tager dette lægemiddel og under behandlingen:

så I kan drøfte, hvad du kan gøre for at forebygge væskemangel (dehydrering)

hvis du har type 1-diabetes (din krop danner ikke insulin). Glyxambi må ikke anvendes til

patienter med type 1-diabetes.

hvis du oplever hurtigt vægttab, kvalme eller opkastning, mavesmerter, udtalt tørst, hurtig og

dyb vejrtrækning, forvirring, usædvanlig søvnighed eller træthed, din ånde lugter sødligt, en sød

eller metallisk smag i munden eller en unormal lugt fra urin eller sved. Kontakt straks en læge

eller det nærmeste hospital, da disse symptomer kan være tegn på diabetisk ketoacidose – en

komplikation, du kan få ved diabetes som følge af forhøjet indhold af ketonstoffer i urinen eller

blodet, målt ved laboratorieanalyser. Risikoen for at udvikle diabetisk ketoacidose kan være

øget ved længerevarende faste, stort alkoholforbrug, væskemangel (dehydrering) eller pludselig

nedsættelse af insulindosis samt efter et større kirurgisk indgreb eller alvorlig sygdom, der øger

dit behov for insulin.

hvis du tager lægemidler mod diabetes, der kaldes sulfonylurinstoffer (f.eks. glimepirid,

glipizid) og/eller insulin. Lægen vil måske nedsætte dosis af disse lægemidler, når du tager dem

sammen med Glyxambi for at undgå, at blodsukkeret bliver for lavt (hypoglykæmi).

hvis du har eller tidligere har haft sygdom i bugspytkirtlen.

hvis du har alvorlige nyreproblemer. Din læge kan beslutte, at du skal have et andet lægemiddel.

hvis du er 75 år eller derover, da hyppigere vandladning på grund af medicinen kan påvirke

væskebalancen i kroppen og øge risikoen for væskemangel. Du kan læse mere om tegnene på

dehydrering i afsnit 4.

du bør ikke påbegynde behandling med dette lægemiddel, hvis du er 75 år eller derover.

Kontakt lægen, hvis du får en eller flere af følgende bivirkninger under behandling med Glyxambi:

hvis du får symptomer på akut betændelse i bugspytkirtlen (pankreatitis) fx vedvarende, svære

mavesmerter. Tegnene er anført i afsnit 4 "Bivirkninger". Lægen vil måske ændre din

behandling.

hvis du kaster op, har diarré eller får feber, eller hvis du ikke kan spise eller drikke. Disse

forhold kan medføre væskemangel. Lægen kan beslutte, at du skal holde pause med at tage

Glyxambi, indtil du er rask, for at forhindre, at du mister for meget kropsvæske.

hvis du har en alvorlig nyre- eller urinvejsinfektion med feber. Din læge kan beslutte, at du skal

holde pause med at tage Glyxambi, indtil du er rask.

hvis der dannes blistre på din hud, kan det være et tegn på en tilstand, der kaldes bulløs

pemfigoid. Din læge kan beslutte, at du skal stoppe med at tage Glyxambi.

Kontakt øjeblikkeligt lægen, hvis du oplever en kombination af smerter, ømhed, rødme eller hævelse

af kønsdelene eller i området mellem kønsdelene og anus med feber eller generel utilpashed. Disse

symptomer kan være et tegn på en sjælden, men alvorlig og muligvis livstruende infektion (såkaldt

nekrotiserende fasciitis i mellemkødet eller Fourniers gangræn), der ødelægger vævet under huden.

Fourniers gangræn skal behandles øjeblikkeligt.

Fodpleje

Som det gælder for alle diabetespatienter, er det vigtigt, at du kontrollerer dine fødder regelmæssigt og

følger alle råd vedrørende fodpleje, som du får af sundhedspersonalet.

Nyrefunktion

Lægen vil kontrollere, hvordan dine nyrer virker, før du begynder behandling med Glyxambi og

regelmæssigt under behandlingen.

Glukose (sukker) i urinen

På grund af den måde, dette lægemiddel virker på, vil prøver for sukker i urinen være positive, mens

du tager lægemidlet.

Børn og unge

Glyxambi anbefales ikke til børn og unge under 18 år, da det ikke er undersøgt hos disse patienter.

Brug af anden medicin sammen med Glyxambi

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig. Hvis du tager følgende lægemidler, er det særligt vigtigt, at du fortæller det til lægen:

Anden antidiabetika, f.eks. insulin eller et sulfonylurinstof. Din læge kan beslutte at nedsætte

din dosis af disse lægemidler for at forhindre for lavt blodsukker.

Vanddrivende medicin (diuretika). Din læge kan beslutte, at du skal stoppe med at tage

Glyxambi.

Rifampicin (et antibiotikum, der bruges til behandling af tuberkulose) og visse lægemidler, der

bruges til behandling af krampeanfald (f.eks. carbamazepin, phenobarbital eller phenytoin).

Dette er alle lægemidler, der kan påvirke nedbrydningen af empagliflozin eller linagliptin i

kroppen. Virkningen af Glyxambi kan blive reduceret.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Hvis du er gravid, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du spørge

din læge til råds, før du tager Glyxambi.

Det vides ikke, om Glyxambi er skadeligt for det ufødte barn. For en sikkerheds skyld tilrådes det at

lade være med at tage Glyxambi under graviditet.

Det vides ikke, om de aktive stoffer i Glyxambi går over i mælken hos mennesker. Lad være med at

tage dette lægemiddel, hvis du ammer.

Det vides ikke, om Glyxambi påvirker menneskers frugtbarhed.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Glyxambi påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Hvis du tager dette lægemiddel i kombination med et sulfonylurinstof eller insulin, kan du få for lavt

blodsukker (hypoglykæmi), som kan give symptomer som rysteture, svedtendens og synsforstyrrelser,

og som kan påvirke din evne til at køre motorkøretøj og betjene maskiner. Du må ikke køre

motorkøretøj eller betjene maskiner, hvis du får et eller flere af disse symptomer, mens du tager

Glyxambi.

3.

Sådan skal du tage Glyxambi

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Hvor meget skal du tage

Den sædvanlige startdosis er 10 mg empagliflozin plus 5 mg linagliptin én gang dagligt. Til denne

dosis findes Glyxambi som 10 mg/5 mg filmovertrukne tabletter.

Lægen kan beslutte, om din dosis skal øges til én Glyxambi-tablet 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozin

plus 5 mg linagliptin) én gang dagligt. Hvis du allerede tager 25 mg empagliflozin og 5 mg linagliptin

som separate tabletter, og du skifter til Glyxambi, kan du starte direkte med Glyxambi 25 mg/5 mg.

Nedsat nyrefunktion

Tal med lægen, hvis du har problemer med nyrerne. Lægen kan nedsætte dosis eller beslutte at bruge

et andet lægemiddel.

Nedsat leverfunktion

Tal med lægen, hvis du har nedsat leverfunktion. Glyxambi anbefales ikke, hvis du har svært nedsat

leverfunktion. Lægen kan beslutte at bruge et andet lægemiddel.

Ældre

Der er meget begrænset erfaring fra patienter på 75 år og derover. Behandling med Glyxambi bør ikke

påbegyndes hos patienter over 75 år.

Sådan skal du tage medicinen

Synk tabletten hel med vand.

Glyxambi kan tages med eller uden mad.

Du kan tage tabletten på et hvilket som helst tidspunkt på dagen. Prøv imidlertid at tage den på

samme tidspunkt hver dag. Det vil gøre det nemmere for dig at huske at tage den.

Lægen kan ordinere Glyxambi sammen med andre antidiabetika. For at få den bedste virkning skal du

tage alle lægemidler som foreskrevet af lægen.

Diæt og motion kan hjælpe din krop med at bruge blodsukkeret bedre. Det er vigtigt, at du overholder

det diæt- og motionsprogram, som din læge har anbefalet, mens du tager Glyxambi.

Hvis du har taget for meget Glyxambi

Kontakt straks en læge eller et sygehus, hvis du har taget for meget Glyxambi. Tag medicinpakningen

med.

Hvis du har glemt at tage Glyxambi

Hvad du skal gøre, hvis du har glemt at tage en tablet, afhænger af, hvor lang tid der er til din næste

dosis.

Hvis der er 12 timer eller mere til din næste dosis, skal du tage Glyxambi, så snart du kommer i

tanker om det. Derefter skal du tage din næste dosis på det sædvanlige tidspunkt.

Hvis der er mindre end 12 timer til næste dosis, så spring den glemte dosis over. Derefter skal

du tage din næste dosis på det sædvanlige tidspunkt.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Glyxambi

Du må ikke holde op med at tage dette lægemiddel uden først at have rådført dig med din læge.

Blodsukkeret kan stige, hvis du holder op med at tage Glyxambi.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Kontakt straks læge eller nærmeste hospital, hvis du får en eller flere af følgende bivirkninger:

Diabetisk ketoacidose, en sjælden bivirkning (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 patienter)

Følgende symptomer er tegn på diabetisk ketoacidose (se også afsnit 2, 'Advarsler og

forsigtighedsregler'):

forhøjet indhold af ketonstoffer i urinen eller blodet

hurtigt vægttab

kvalme eller opkastning

mavesmerter

udtalt tørst

hurtig og dyb vejrtrækning

forvirring

usædvanlig søvnighed eller træthed

din ånde lugter sødligt, du har en sød eller metallisk smag i munden, eller der er en unormal lugt

fra din urin eller sved.

Disse symptomer kan forekomme uanset blodsukkerniveau. Lægen kan beslutte at stoppe din

behandling med dette lægemiddel midlertidigt eller permanent.

Kontakt din læge med det samme, hvis du bemærker en eller flere af følgende bivirkninger:

Allergiske reaktioner – en ikke almindelig bivirkning (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 brugere)

Dette lægemiddel kan give allergiske reaktioner, som kan være alvorlige, herunder nældefeber

(urticaria) samt hævelse af ansigt, læber, tunge og svælg, hvilket kan give problemer med at trække

vejret eller synke (angioødem).

Betændelse i bugspytkirtlen (pankreatitis) - en ikke almindelig bivirkning

Dette lægemiddel kan give pankreatitis, der normalt viser sig som vedvarende, svære mavesmerter, der

kan strække sig bagud til ryggen, og ofte er ledsaget af kvalme og opkastning. Lægen vil måske ændre

din behandling.

Lavt blodsukker (hypoglykæmi) – en almindelig bivirkning (kan forekomme hos op til 1 ud af

10 patienter)

Hvis du tager Glyxambi sammen med andre lægemidler, som for eksempel et sulfonylurinstof eller

insulin, kan du få for lavt blodsukker (hypoglykæmi). Tegnene på for lavt blodsukker kan være:

rysteture, svedtendens, ængstelse eller forvirring, hurtig hjerterytme (puls)

overdreven sult, hovedpine

Din læge vil fortælle dig, hvordan du skal forholde dig ved for lavt blodsukker, og hvad du skal gøre,

hvis du mærker et eller flere af ovenstående tegn. Hvis du får tegn på for lavt blodsukker, skal du spise

glukose (druesukker), et sukkerrigt mellemmåltid eller drikke frugtjuice. Mål dit blodsukker, hvis det

er muligt, og hvil dig.

Urinvejsinfektion - en almindelig bivirkning

Tegnene på urinvejsinfektion er:

en sviende fornemmelse ved vandladning

uklar urin

smerter i bækkenet eller midt på ryggen (når nyrerne er påvirket)

En stærk vandladningstrang eller hyppigere vandladning kan skyldes den måde, dette lægemiddel

virker på, men kan også være et tegn på en urinvejsinfektion. Hvis du får de anførte symptomer

hyppigere, skal du kontakte lægen.

Væsketab (dehydrering) – en ikke almindelig bivirkning

Tegnene på dehydrering er ikke specifikke, men kan omfatte:

usædvanlig tørst

ørhed eller svimmelhed, når du rejser dig op

besvimelse eller bevidsthedstab

Andre bivirkninger, mens du tager Glyxambi:

Almindelige

svampeinfektion i skeden

betændelse i næse eller svælg (nasofaryngit)

hoste

større urinmængde eller hyppigere trang til at lade vandet

kløe

hududslæt

øget indhold af enzymet amylase i blodet

øget indhold af bugspytkirtel-enzymet lipase

tørst

Ikke almindelige

anstrengelse eller smerte ved tømning af blæren

blodprøver kan vise ændringer i blodets indhold af fedt, et højere antal røde blodlegemer

(forhøjet hæmatokrit) og ændringer i nyrefunktionen (nedsat filtrationshastighed og forhøjet

serumkreatinin)

Sjældne

sår i munden

Hyppighed ikke kendt (kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data)

blæredannelse på huden (bulløs pemfigoid)

nekrotiserende fasciitis i mellemkødet (Fourniers gangræn), en alvorlig bløddelsinfektion i

kønsdelene eller området mellem kønsdelene og anus

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står efter EXP på blisterkort og pakning. Udløbsdatoen

er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Brug ikke dette lægemiddel, hvis pakningen er beskadiget eller viser tegn på, at nogen har forsøgt at

åbne den.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet eller toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Glyxambi indeholder

Aktive stoffer: empagliflozin og linagliptin. Hver filmovertrukken tablet indeholder 10 mg

empagliflozin og 5 mg linagliptin.

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne: mannitol (E421), prægelatineret majsstivelse, majsstivelse, copovidon,

crospovidon, talcum og magnesiumstearat.

Filmovertræk: hypromellose, mannitol (E421), talcum, titaniumdioxid (E171), macrogol 6000

og gul jernoxid (E172).

Aktive stoffer: empagliflozin og linagliptin. Hver filmovertrukken tablet indeholder 25 mg

empagliflozin og 5 mg linagliptin.

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne: mannitol (E421), prægelatineret majsstivelse, majsstivelse, copovidon,

crospovidon, talcum og magnesiumstearat.

Filmovertræk: hypromellose, mannitol (E421), talcum, titaniumdioxid (E171), macrogol 6000

og rød jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Glyxambi 10 mg/5 mg er lysegule, trekantede filmovertrukne tabletter på 8 mm, som er plane med

buede sider og præget med "10/5" på den ene side og firmalogo på den anden.

Glyxambi 25 mg/5 mg er blegrosa, trekantede filmovertrukne tabletter på 8 mm, som er plane med

buede sider og præget med "25/5" på den ene side og firmalogo på den anden.

Glyxambi fås i perforerede enkeltdosisblistere af PVC/PVDC/aluminium.

Pakningsstørrelserne er 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 og

100 x 1 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført i dit land.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Tyskland

Fremstiller

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Lietuvos filialas

Tel: +370 37 473922

България

Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ -

клон България

Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika

Boehringer Ingelheim spol. s r.o.

Tel: +420 234 655 111

Magyarország

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Magyarországi Fióktelepe

Tel: +36 1 299 89 00

Danmark

Boehringer Ingelheim Danmark A/S

Tlf: +45 39 15 88 88

Malta

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tel: +353 1 295 9620

Deutschland

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Lilly Deutschland GmbH

Tel. +49 (0) 6172 273 2222

Nederland

Boehringer Ingelheim b.v.

Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Eesti filiaal

Tel: +372 612 8000

Norge

Boehringer Ingelheim Norway KS

Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Tel: +43 1 80 105-7870

España

Boehringer Ingelheim España, S.A.

Tel: +34 93 404 51 00

Lilly S.A.

Tel: +34 91 663 50 00

Polska

Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.

Tel: +48 22 699 0 699

France

Boehringer Ingelheim France S.A.S.

Tél: +33 3 26 50 45 33

Lilly France SAS

Tél: +33 1 55 49 34 34

Portugal

Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda.,

Tel: +351 21 313 53 00

Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel: +351 21 412 66 00

Hrvatska

Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.

Tel: +385 1 2444 600

România

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Viena - Sucursala Bucureşti

Tel: +40 21 302 28 00

Ireland

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tel: +353 1 295 9620

Eli Lilly and Company (Ireland) Limited

Tel: +353 1 661 4377

Slovenija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Podružnica Ljubljana

Tel: +386 1 586 40 00

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

organizačná zložka

Tel: +421 2 5810 1211

Italia

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.

Tel: +39 02 5355 1

Eli Lilly Italia S.p.A.

Tel: +39 05 5425 71

Suomi/Finland

Boehringer Ingelheim Finland Ky

Puh/Tel: +358 10 3102 800

Κύπρος

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Sverige

Boehringer Ingelheim AB

Tel: +46 8 721 21 00

Latvija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Latvijas filiāle

Tel: +371 67 240 011

United Kingdom

Boehringer Ingelheim Ltd.

Tel: +44 1344 424 600

Eli Lilly and Company Limited

Tel: +44 1256 315 000

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}.

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Glyxambi 10 mg/5 mg filmovertrukne tabletter

Glyxambi 25 mg/5 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Glyxambi 10 mg/5 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder 10 mg empagliflozin og 5 mg linagliptin.

Glyxambi 25 mg/5 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder 25 mg empagliflozin og 5 mg linagliptin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Glyxambi 10 mg/5 mg filmovertrukne tabletter

Lysegul, trekantet filmovertrukken tablet på 8 mm, som er plan med buede sider og præget med "10/5"

på den ene side og Boehringer Ingelheims firmalogo på den anden side.

Glyxambi 25 mg/5 mg filmovertrukne tabletter

Blegrosa, trekantet filmovertrukken tablet på 8 mm, som er plan med buede sider og præget med

"25/5" på den ene side og Boehringer Ingelheims firmalogo på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Glyxambi, fastdosis-kombination af empagliflozin og linagliptin, er indiceret til voksne med type 2-

diabetes mellitus i alderen 18 år og derover:

for at forbedre den glykæmiske kontrol, når metformin og/eller sulfonylurinstof (SU) og et af

enkeltstofferne i Glyxambi ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol

når patienten allerede er i behandling med en kombination af empagliflozin og linagliptin som

særskilte tabletter

(Se pkt. 4.2, 4.4, 4.5 og 5.1 for tilgængelige data om undersøgte kombinationer)

4.2

Dosering og administration

Dosering

Den anbefalede startdosis er 1 Glyxambi-tablet 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozin plus 5 mg

linagliptin) én gang dagligt.

Hos patienter, der tåler denne startdosis, og hvor yderligere glykæmisk kontrol er nødvendig, kan

dosis øges til 1 Glyxambi-tablet 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozin plus 5 mg linagliptin) én gang

dagligt.

Når Glyxambi anvendes i kombination med et sulfonylurinstof eller med insulin, kan en lavere dosis

af sulfonylurinstof eller insulin overvejes for at reducere risikoen for hypoglykæmi (se pkt. 4.4, 4.5

og 4.8).

Ved skift fra empagliflozin (enten 10 mg eller 25 mg daglig dosis) og linagliptin (5 mg daglig dosis)

til Glyxambi skal patienten have samme daglige dosis empagliflozin og linagliptin i fastdosis-

kombinationstabletten, som allerede tages. Metformindosen skal fastholdes.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

På grund af virkningsmekanismen vil nedsat nyrefunktion medføre reduceret glykæmisk virkning af

empagliflozin (se pkt. 4.4 og 5.1).

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med en estimeret glomerulær filtrationshastighed

(eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m

eller kreatinin-clearance (CrCl) ≥ 60 ml/min.

Behandling med Glyxambi bør ikke initieres hos patienter med eGFR under 60 ml/min/1,73 m

eller CrCl under 60 ml/min.

Hos patienter, der tåler Glyxambi, og hvor eGFR vedvarende falder til under

60 ml/min/1,73 m

, eller CrCl er under 60 ml/min, bør Glyxambi-dosis justeres til eller

fastholdes på 10 mg empagliflozin plus 5 mg linagliptin én gang dagligt.

Hvis eGFR vedvarende ligger under 45 ml/min/1,73 m

, eller CrCl vedvarende ligger under

45 ml/min, bør behandlingen seponeres (se pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2).

Patienter med terminal nyresygdom (ESRD) og patienter, der er i dialyse, bør ikke anvende

Glyxambi, da empagliflozin ikke forventes at virke hos disse patienter (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion.

Hos patienter med svært nedsat leverfunktion er eksponeringen for empagliflozin øget, men den

kliniske erfaring hos sådanne patienter er begrænset (se pkt. 5.2). Derfor anbefales Glyxambi ikke til

denne population.

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig på baggrund af alder. Nyrefunktion og risiko for volumendepletering

skal dog tages i betragtning hos ældre patienter (se pkt. 4.4 og 4.8). Den kliniske erfaring er meget

begrænset hos patienter på 75 år og derover, og påbegyndelse af Glyxambi-behandling kan ikke

anbefales hos denne population (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

Glyxambis sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen

data.

Administration

Glyxambi er til oral anvendelse og kan tages med eller uden mad på et vilkårligt tidspunkt af dagen

med regelmæssigt interval. Tabletterne bør synkes hele sammen med vand. En glemt dosis bør tages

snarest efter, patienten bliver opmærksom på dette – dog ikke, hvis der er mindre end 12 timer til

næste dosis. Den næste dosis skal tages på det sædvanlige tidspunkt. Patienten må ikke tage en

dobbeltdosis for at kompensere for en glemt dosis.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer, over for natrium-glucose-co-transportprotein-2 (SGLT2)-

hæmmere, over for dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4)-hæmmere eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Diabetisk ketoacidose (DKA)

Glyxambi bør ikke anvendes til behandling af diabetisk ketoacidose.

I kliniske studier og efter markedsføringen er der rapporteret sjældne tilfælde af DKA, herunder

livstruende tilfælde, hos patienter, der har fået behandling med SGLT2-hæmmere, herunder

empagliflozin. I en række tilfælde fremstod tilstanden atypisk med kun moderat forhøjet blodglucose,

under 14 mmol/l (250 mg/dl). Det vides ikke, om der er større sandsynlighed for DKA ved højere

doser af empagliflozin.

Muligheden for DKA skal overvejes ved ikke-specifikke symptomer såsom kvalme, opkastning,

anoreksi, abdominalsmerter, udtalt tørst, vejrtrækningsbesvær, konfusion, usædvanlig træthed eller

søvnighed. Patienterne skal straks evalueres for ketoacidose, hvis de får disse symptomer, uanset

blodglucoseniveau.

Empagliflozin skal straks seponeres hos patienter med formodet eller verificeret DKA.

Behandlingen bør afbrydes hos patienter, som hospitalindlægges på grund af større operationer eller

alvorlige akutte sygdomme. Det anbefales, at disse patienter overvåges for ketonstoffer. Niveauet af

ketonstoffer bør måles i blodet snarere end i urinen. Behandlingen med empagliflozin kan genoptages,

når ketonstofværdierne er normale, og patientens tilstand er stabiliseret.

Inden empagliflozin-behandling påbegyndes, skal der tages højde for faktorer i patientens anamnese,

som kan prædisponere for ketoacidose.

Der er forhøjet risiko for DKA hos patienter med lav restfunktion af betaceller (f.eks. patienter med

type 2-diabetes og lavt C-peptid-niveau, voksne patienter med latent autoimmun diabetes (LADA)

eller patienter med pankreatitis i anamnesen), patienter med tilstande, der medfører begrænset

fødeindtagelse eller svær dehydrering, patienter, hvis insulindoser er reduceret, samt patienter med

øget insulinbehov som følge af akutte medicinske sygdomme, kirurgi eller alkoholmisbrug.

SGLT2-hæmmere skal anvendes med forsigtighed hos disse patienter.

Genoptagelse af behandling med en SGLT2-hæmmer anbefales ikke hos patienter, der tidligere har

haft DKA under behandling med en SGLT2-hæmmer, medmindre en anden tydelig medvirkende

faktor identificeres og afhjælpes.

Empagliflozins sikkerhed og virkning hos patienter med type 1-diabetes er ikke klarlagt, og

empagliflozin bør ikke anvendes til patienter med type 1-diabetes. Begrænsede data fra kliniske

studier tyder på, at DKA optræder med hyppigheden almindelig, når patienter med type 1-diabetes

behandles med SGLT2-hæmmere.

Anvendelse sammen med lægemidler, der er kendt for at forårsage hypoglykæmi

Empagliflozin og linagliptin som enkeltstoffer viste en hyppighed af hypoglykæmi, som er

sammenlignelig med placebo, når de blev anvendt alene eller i kombination med antidiabetika, der

ikke er kendt for at forårsage hypoglykæmi (f.eks. metformin, glitazoner). Ved anvendelse i

kombination med antidiabetika, der er kendt for at forårsage hypoglykæmi (f.eks. sulfonylurinstoffer

og/eller insulin), øgedes hyppigheden af hypoglykæmi for begge præparater (se pkt. 4.8).

Der foreligger ingen data for den hypoglykæmiske risiko ved Glyxambi, når det anvendes sammen

med insulin og/eller sulfonylurinstof. Der bør dog udvises forsigtighed, når Glyxambi anvendes i

kombination med antidiabetika. Dosisreduktion af sulfonylurinstof eller insulin kan overvejes (se

pkt. 4.2 og 4.5).

Akut pankreatitis

Brug af dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4)-hæmmere er forbundet med risiko for udvikling af akut

pankreatitis. Der er blevet observeret akut pankreatitis hos patienter, der tog linagliptin. I et studie af

kardiovaskulær og renal sikkerhed (CARMELINA) med en median observationsperiode på 2,2 år,

blev der rapporteret adjudikeret akut pankreatitis hos 0,3 % af patienterne i behandling med

linagliptin, og hos 0,1 % af patienterne, der fik placebo. Patienterne skal informeres om de

karakteristiske symptomer på akut pankreatitis.

Hvis der er mistanke om pankreatitis, skal Glyxambi seponeres; hvis akut pankreatitis bekræftes, må

behandling med Glyxambi ikke påbegyndes igen. Der skal udvises forsigtighed ved behandling af

patienter, der tidligere har haft pankreatitis.

Monitorering af nyrefunktionen

På grund af virkningsmekanismen afhænger empagliflozins glykæmiske virkning af nyrefunktionen

(se pkt. 4.2, 5.1 og 5.2). Derfor anbefales monitorering af nyrefunktionen:

før initiering af Glyxambi og periodisk under behandlingen, dvs. mindst én gang om året

før initiering af behandling med et andet lægemiddel, som kan have en negativ virkning på

nyrefunktionen.

Anvendelse til patienter med nedsat nyrefunktion

Hos patienter med eGFR under 60 ml/min/1,73 m

eller CrCl under 60 ml/min kan det være

nødvendigt at undgå behandling med, at justere dosis af eller at seponere Glyxambi (for detaljer se

pkt. 4.2). Glyxambi bør seponeres, hvis eGFR vedvarende ligger under 45 ml/min/1,73 m

, eller CrCl

vedvarende ligger under 45 ml/min. Patienter med terminal nyresygdom og patienter i dialyse bør ikke

tage Glyxambi, da empagliflozin ikke forventes at virke hos disse patienter (se pkt. 5.2).

Anvendelse til patienter med risiko for volumendepletering

På baggrund af SGLT2-hæmmeres virkningsmekanisme kan den osmotiske diurese, som ledsager

terapeutisk glukosuri, medføre et beskedent blodtryksfald (se pkt. 5.1). Der skal derfor udvises

forsigtighed hos patienter, hvor et empagliflozin-induceret blodtryksfald kan udgøre en risiko, f.eks.

patienter med kendt kardiovaskulær sygdom, patienter i behandling med antihypertensiva (f.eks.

thiazid- og loop-diuretika, se også pkt. 4.5) med hypotension i anamnesen og patienter på 75 år og

derover.

Passende monitorering af volumenstatus (f.eks. objektiv undersøgelse, blodtryksmålinger,

laboratorietest, herunder hæmatokrit) og elektrolytter anbefales hos patienter med tilstande med risiko

for væsketab (f.eks. mave-tarmsygdom), der behandles med empagliflozin. Midlertidig afbrydelse af

behandlingen med Glyxambi, indtil væsketabet er korrigeret, skal overvejes.

Urinvejsinfektioner

I kliniske studier med Glyxambi var forekomsten af urinvejsinfektioner stort set ens hos patienter, der

fik Glyxambi, og patienter, der fik empagliflozin eller linagliptin. Hyppigheden var sammenlignelig

med forekomsten af urinvejsinfektioner i kliniske studier med empagliflozin (se pkt. 4.8).

I de puljede placebo-kontrollerede, dobbeltblinde studier af 18 til 24 ugers varighed var den

overordnede frekvens af urinvejsinfektion, rapporteret som bivirkning, den samme hos patienter, der

fik empagliflozin 25 mg og placebo, og højere hos patienter, der fik empagliflozin 10 mg (se pkt. 4.8).

Tilfælde af komplicerede urinvejsinfektioner, herunder pyelonefritis og urosepsis, er blevet rapporteret

hos patienter behandlet med empagliflozin efter markedsføring. Pyelonefritis og urosepsis blev ikke

rapporteret hos patienter, der fik Glyxambi i de kliniske studier. Midlertidig afbrydelse af Glyxambi

skal dog overvejes hos patienter med komplicerede urinvejsinfektioner.

Nekrotiserende fasciitis i perineum (Fourniers gangræn)

Der er efter markedsføring rapporteret om tilfælde af nekrotiserende fasciitis i perineum (også kendt

som Fourniers gangræn) hos kvindelige og mandlige patienter, der behandles med SGLT2-hæmmere.

Dette er en sjælden, men alvorlig og potentielt livstruende hændelse, der kræver hurtig operation og

antibiotisk behandling.

Patienter skal have besked på at søge lægehjælp, hvis de oplever en kombination af smerter, ømhed,

erytem eller hævelse i området omkring kønsdelene eller mellemkødet med feber eller utilpashed. Vær

opmærksom på, at såvel urogenitale infektioner som abscesser i mellemkødet kan optræde før

forekomst af nekrotiserende fasciitis. Hvis der er mistanke om Fourniers gangræn, bør Glyxambi

seponeres, og øjeblikkelig behandling (herunder antibiotika og kirurgisk debridement) bør

iværksættes.

Amputation af underekstremitet

I igangværende kliniske langtidsstudier med en anden SGLT2-hæmmer er der observeret et øget antal

amputationer af en underekstremitet (især af en tå). Det er uvist, om der er tale om en klasseeffekt. Det

gælder for alle diabetespatienter, at det er vigtigt at rådgive patienterne om rutinemæssig forebyggende

fodpleje.

Leverskade

Tilfælde af leverskade er blevet rapporteret i kliniske studier. Der er ikke fastslået en

årsagssammenhæng mellem empagliflozin og leverskade.

Hjerteinsufficiens

Erfaring med empagliflozin hos patienter med NYHA (New York Heart Association) klasse I-II-

hjerteinsufficiens er begrænset, og der er ingen kliniske erfaringer med empagliflozin hos patienter

med NYHA klasse III-IV. I EMPA-REG OUTCOME-studiet havde 10,1 % af patienterne

hjerteinsufficiens ved baseline. Reduktion i kardiovaskulær død hos disse patienter var konsistent med

den samlede studiepopulation.

Laboratorieanalyser af urinprøver

Test for glucose i urinen vil være positiv på grund af empagliflozins virkningsmekanisme.

Forhøjet hæmatokrit

Der er set forhøjet hæmatokrit ved behandling med empagliflozin (se pkt. 4.8).

Ældre

Der blev rapporteret en højere risiko for volumendepletering hos patienter på 75 år og derover, som

blev behandlet med empagliflozin, specielt ved 25 mg/dag (se pkt. 4.8). Ved samtidig administration

af lægemidler, der kan medføre volumendepletering (f.eks. diuretika, ACE-hæmmere), skal man

derfor være særligt opmærksom på patientens væskeindtagelse. Den terapeutiske erfaring med

Glyxambi hos patienter over 75 år er begrænset, og der er ingen erfaring hos patienter på 85 år og

derover. Initiering af behandling med Glyxambi hos denne population anbefales ikke (se pkt. 4.2).

Bulløs pemfigoid

Der er blevet observeret bulløs pemfigoid hos patienter, der tog linagliptin. I CARMELINA-studiet

blev bulløs pemfigoid rapporteret hos 0,2 % af patienterne i behandling med linagliptin, og hos ingen

af de patienter, der fik placebo. Hvis der er mistanke om bulløs pemfigoid, skal Glyxambi seponeres.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier med Glyxambi og andre lægemidler, men der er udført studier

med de to aktive stoffer.

På grundlag af resultater fra farmakokinetiske studier er dosisjustering af Glyxambi ikke nødvendig,

når det administreres sammen med almindeligt ordinerede lægemidler - med undtagelse af dem, der

nævnes herunder.

Farmakodynamiske interaktioner

Insulin og sulfonylurinstoffer

Insulin og sulfonylurinstoffer kan øge risikoen for hypoglykæmi. En lavere dosis af insulin eller

sulfonylurinstof kan derfor være nødvendig for at reducere risikoen for hypoglykæmi, når disse

anvendes i kombination med Glyxambi (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).

Diuretika

Empagliflozin kan potensere den diuretiske virkning af thiazid- og loop-diuretika og øge risikoen for

dehydrering og hypotension (se pkt. 4.4).

Farmakokinetiske interaktioner

Andre lægemidlers indvirkning på empagliflozin

Empagliflozin udskilles i det væsentlige uomdannet. En mindre del metaboliseres via uridin-5-

difosfatglukuronosyltransferaser (UGT); en klinisk relevant effekt af UGT-hæmmere på empagliflozin

forventes derfor ikke (se pkt. 5.2). Virkningen af UGT-induktion på empagliflozin er ikke undersøgt.

Administration sammen med kendte UGT-enzym-induktorer bør undgås på grund af risiko for nedsat

virkning af empagliflozin.

Samtidig administration af empagliflozin og probenecid, en hæmmer af UGT-enzymer og OAT3,

medførte en stigning på 26 % i peak-plasmakoncentrationen af empagliflozin (C

) og en stigning på

53 % i arealet under koncentration/tid-kurven (AUC). Ændringerne blev ikke betragtet som klinisk

relevante.

Et interaktionsstudie med gemfibrozil, en in vitro-hæmmer af transportproteinerne OAT3 og

OATP1B1/1B3, viste, at empagliflozin-C

steg med 15 % og -AUC med 59 % efter samtidig

indgivelse. Ændringerne blev ikke betragtet som klinisk relevante.

Rifampicin, en hæmmer af transportproteinerne OATP1B1/1B3, medførte en stigning på 75 % i C

og 35 % i AUC for empagliflozin. Ændringerne blev ikke betragtet som klinisk relevante.

Interaktionsstudier tyder på, at empagliflozins farmakokinetik ikke bliver påvirket af samtidig

administration af metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil,

ramipril, simvastatin, torasemid og hydrochlorthiazid.

Empagliflozins indvirkning på andre lægemidler

Interaktionsstudier udført med raske frivillige tyder på, at empagliflozin ikke har nogen klinisk

relevant indvirkning på farmakokinetikken af metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin,

linagliptin, simvastatin, warfarin, ramipril, digoxin, diuretika og orale kontraceptiva.

Andre lægemidlers indvirkning på linagliptin

Samtidig administration af rifampicin nedsatte linagliptin-eksponeringen med 40 %, hvilket tyder på,

at linagliptins virkning kan reduceres, når det indgives i kombination med en potent induktor af

P-glykoprotein (P-gp) eller CYP3A4, specielt hvis disse indgives langvarigt (se pkt. 5.2). Samtidig

administration af andre potente P-gp- og CYP3A4-induktorer, såsom carbamazepin, phenobarbital og

phenytoin er ikke undersøgt.

Samtidig administration af en enkelt oral dosis på 5 mg linagliptin og multiple orale doser på 200 mg

ritonavir, en potent hæmmer af P-glykoprotein og CYP3A4, gav en stigning på cirka to og tre gange i

henholdsvis AUC og C

for linagliptin. Koncentrationen af ubundet linagliptin, som normalt er

mindre end 1 % ved terapeutisk dosis, blev forøget 4-5 gange efter samtidig administration af

ritonavir. Simulationer af steady state-plasmakoncentrationer af linagliptin med og uden samtidig

administration af ritonavir antydede, at den øgede eksponering ikke er forbundet med øget

akkumulering. Ændringerne i linagliptins farmakokinetik blev ikke betragtet som klinisk relevante.

Der forventes derfor ikke klinisk relevante interaktioner med andre P-gp-/CYP3A4-hæmmere.

Interaktionsstudier med raske frivillige forsøgspersoner tyder på, at der ikke sker nogen påvirkning af

linagliptins farmakokinetik ved administration sammen med metformin og glibenclamid.

Linagliptins indvirkning på andre lægemidler

Linagliptin er en svag kompetitiv hæmmer og en svag til moderat mekanisme-baseret hæmmer af

CYP3A4, men hæmmer ikke andre CYP-isozymer. Linagliptin inducerer ikke CYP-isozymer.

Linagliptin er substrat for P-glykoprotein og hæmmer P-gp-medieret transport af digoxin med lav

potens.

Linagliptin havde ingen klinisk relevant indvirkning på farmakokinetikken af metformin,

glibenclamid, simvastatin, pioglitazon, warfarin, digoxin, empagliflozin eller orale kontraceptiva.

Dette giver in vivo-evidens for lav tilbøjelighed til at forårsage lægemiddelinteraktioner med substrater

for CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp og organisk kationtransporter (OCT).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Glyxambis indvirkning på graviditet, amning og fertilitet er ikke kendt. Virkninger, der er forbundet

med de to aktive stoffer, er beskrevet nedenfor.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af empagliflozin og linagliptin til gravide kvinder.

Dyrestudier viser, at empagliflozin og linagliptin passerer placenta sent i graviditeten, men indikerer

hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger, hvad angår den tidlige fosterudvikling (se

pkt. 5.3). Dyrestudier med empagliflozin har påvist negative virkninger på den postnatale udvikling

(se pkt. 5.3). For en sikkerheds skyld bør Glyxambi undgås under graviditet.

Amning

Der foreligger ingen data for udskillelse af empagliflozin og linagliptin i human mælk. Tilgængelige

ikke-kliniske data fra dyrestudier viser, at empagliflozin og linagliptin udskilles i mælk. En risiko for

nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Glyxambi bør ikke anvendes under amning.

Fertilitet

Der er ikke gennemført studier af Glyxambis eller af de enkelte aktive stoffers indvirkning på human

fertilitet. Ikke-kliniske studier med empagliflozin og linagliptin som enkeltpræparater indikerer

hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger på fertiliteten (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Glyxambi påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienterne skal

rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi, når de fører motorkøretøj og betjener

maskiner, særligt når Glyxambi anvendes i kombination med antidiabetika, der er kendt for at

forårsage hypoglykæmi (f.eks. insulin og analoger, sulfonylurinstoffer).

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Den hyppigste bivirkning var urinvejsinfektion (7,5 % med Glyxambi 10 mg empagliflozin/5 mg

linagliptin og 8,5 % med Glyxambi 25 mg empagliflozin/5 mg linagliptin) (se Beskrivelse af udvalgte

bivirkninger). De alvorligste bivirkninger var ketoacidose (< 0,1 %), pankreatitis (0,2 %),

overfølsomhed (0,6 %) og hypoglykæmi (2,4 %) (se pkt. 4.4).

Overordnet var sikkerhedsprofilen for Glyxambi på linje med sikkerhedsprofilerne for de to aktive

stoffer (empagliflozin og linagliptin). Ingen yderligere bivirkninger blev identificeret med Glyxambi.

Bivirkningerne i tabellen herunder (se tabel 1) er anført efter systemorganklasse og er baseret på

sikkerhedsprofilerne for empagliflozin- og linagliptin-monoterapi. Oplysningerne om bivirkninger, der

ikke er rapporteret fra kliniske studier med Glyxambi, er baseret på erfaringer med empagliflozin og

linagliptin. Bivirkninger, der er markeret med en stjerne (*), beskrives yderligere i punktet

"Beskrivelse af udvalgte bivirkninger" herunder.

Tabel over bivirkninger

Hyppighedskategorierne er defineret som meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10),

ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000)

og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1:

Bivirkninger

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Infektioner og parasitære

sygdomme

Almindelig

Urinvejsinfektion

(herunder

pyelonefritis og urosepsis)

Almindelig

Almindelig

Ikke kendt

Vaginal moniliasis, vulvovaginitis,

balanitis og andre genitale infektioner

Nasofaryngitis

Nekrotiserende fasciitis i perineum

(Fourniers gangræn)

Immunsystemet

Ikke almindelig

Overfølsomhed

Ikke almindelig

Angioødem

, urticaria

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Almindelig

Sjælden

Hypoglykæmi (ved anvendelse sammen

med sulfonylurinstof eller insulin)

Tørst

Diabetisk ketoacidose

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig

Hoste

Mave-tarm-kanalen

Ikke almindelig

Sjælden

Pankreatitis

Mundsår

Hud og subkutane væv

Almindelig

Almindelig

Ikke kendt

Pruritus

Udslæt

Bulløs pemfigoid

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Volumendepletering

Nyrer og urinveje

Almindelig

Ikke almindelig

Øget vandladning

Dysuri

Undersøgelser

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke almindelig

Ikke almindelig

Forhøjet amylase

Forhøjet lipase

Forhøjet hæmatokrit

Forhøjede serumlipider

Forhøjet serumkreatinin/nedsat

glomerulær filtrationshastighed

Baseret på erfaringer med empagliflozin

Baseret på erfaringer med linagliptin

Baseret på erfaringer med linagliptin efter markedsføring

Baseret på erfaringer med empagliflozin efter markedsføring

Middelændringer i hæmatokrit fra baseline var henholdsvis 3,3 % og 4,2 % for Glyxambi 10 mg/5 mg og 25 mg/5 mg,

sammenlignet med 0,2 % for placebo. I et klinisk studie med empagliflozin vendte hæmatokritværdierne tilbage mod

baseline-værdien efter en opfølgningsperiode på 30 dage efter behandlingsophør.

De gennemsnitlige procentvise stigninger fra baseline for Glyxambi henholdsvis 10 mg/5 mg og 25 mg/5 mg versus

placebo var for total-kolesterol 3,2 % og 4,6 % versus 0,5 %; HDL-kolesterol 8,5 % og 6,2 % versus 0,4 %;

LDL-kolesterol 5,8 % og 11,0 % versus 3,3 %; triglycerider -0,5 % og 3,3 % versus 6,4 %.

I CARMELINA-studiet (se pkt. 5.1) blev bulløs pemfigoid rapporteret hos 0,2 % af patienterne behandlet med linagliptin,

og hos ingen af de patienter, der fik placebo.

Se pkt. 4.4

Se delpunktet nedenunder for yderligere oplysninger

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hypoglykæmi

I de samlede kliniske studier med Glyxambi hos patienter med type 2-diabetes og utilstrækkelig

glykæmisk kontrol med metformin som baggrundsbehandling var hyppigheden af rapporterede

hypoglykæmiske hændelser 2,4 %. Forekomsten af bekræftede hypoglykæmiske hændelser var lav

(< 1,5 %). Der var ingen særlig forskel i forekomst hos patienter behandlet med forskellige styrker af

Glyxambi sammenlignet med behandling med empagliflozin eller linagliptin.

En patient, der fik Glyxambi, oplevede en bekræftet (investigator-defineret) alvorlig hypoglykæmisk

hændelse (defineret som en behandlingskrævende hændelse) i de aktivt- eller placebo-kontrollerede

studier (samlet hyppighed 0,1 %).

Baseret på erfaringen med empagliflozin og linagliptin forventes en øget risiko for hypoglykæmi ved

samtidig behandling med insulin og/eller sulfonylurinstof (se pkt. 4.4 og oplysningerne herunder).

Hypoglykæmi ved empagliflozin

Hyppigheden af hypoglykæmi afhang af baggrundsbehandlingen i de respektive studier og var den

samme for empagliflozin og placebo som monoterapi, som tillæg til metformin og som tillæg til

pioglitazon med eller uden metformin. Hypoglykæmi var hyppigere hos patienter, der fik

empagliflozin, sammenlignet med placebo, når det blev givet som tillæg til metformin og

sulfonylurinstof (empagliflozin 10 mg: 16,1 %; empagliflozin 25 mg: 11,5 %; placebo: 8,4 %), tillæg

til basal insulin med eller uden metformin og med eller uden et sulfonylurinstof (under de indledende

18 ugers behandling, hvor insulin ikke kunne justeres: empagliflozin 10 mg: 19,5 %; empagliflozin

25 mg: 28,4 %; placebo: 20,6 %. I det 78 uger lange studie: empagliflozin 10 mg og 25 mg: 36,1 %;

placebo 35,3 %), og tillæg til MDI-insulin med eller uden metformin (under de indledende 18 ugers

behandling, hvor insulin ikke kunne justeres: empagliflozin 10 mg: 39,8 %; empagliflozin 25 mg:

41,3 %; placebo: 37,2 %. I det 52 uger lange studie: empagliflozin 10 mg: 51,1 %; empagliflozin

25 mg: 57,7 %; placebo 58 %).

Alvorlig hypoglykæmi ved empagliflozin (behandlingskrævende hændelser)

Hyppigheden af alvorlige hypoglykæmiske hændelser var lav (< 1 %) og var den samme for

empagliflozin og placebo som monoterapi, som tillæg til metformin med eller uden sulfonylurinstof og

som tillæg til pioglitazon med eller uden metformin.

Sammenlignet med placebo var alvorlig hypoglykæmi hyppigere hos patienter, der fik empagliflozin,

når det blev givet som tillæg til basal insulin med eller uden metformin og med eller uden

sulfonylurinstof (under de indledende 18 ugers behandling, hvor insulin ikke kunne justeres:

empagliflozin 10 mg: 0 %; empagliflozin 25 mg: 1,3 %; placebo: 0 %. I det 78 uger lange studie:

empagliflozin 10 mg: 0 %; empagliflozin 25 mg: 1,3 %; placebo 0 %), og tillæg til MDI-insulin med

eller uden metformin (under de indledende 18 ugers behandling, hvor insulin ikke kunne justeres, og i

det 52 uger lange studie: empagliflozin 10 mg: 1,6 %; empagliflozin 25 mg: 0,5 %; placebo: 1,6 %).

Hypoglykæmi ved linagliptin

Den hyppigst rapporterede bivirkning i kliniske studier med linagliptin var hypoglykæmi, observeret

under trestof-kombinationen linagliptin plus metformin plus sulfonylurinstof (22,9 % mod 14,8 % for

placebo).

Tilfældene af hypoglykæmi i de placebo-kontrollerede studier (10,9 %; N= 471) var lette (80 %;

N= 384), moderate (16,6 %; N= 78) eller svære (1,9 %; N= 9) i intensitet.

Urinvejsinfektion

I kliniske studier med Glyxambi sås ingen særlig forskel på hyppigheden af urinvejsinfektioner hos

patienter, der fik Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 8,5 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 7,5 %),

sammenlignet med patienter, der fik empagliflozin og linagliptin. Hyppighederne var sammenlignelige

med dem, der er rapporteret fra de kliniske studier med empagliflozin (se også pkt. 4.4).

I studier med empagliflozin var den overordnede hyppighed af urinvejsinfektion den samme hos

patienter, der fik empagliflozin 25 mg og placebo (7,0 % og 7,2 %), og højere hos patienter, der fik

empagliflozin 10 mg (8,8 %). Ligesom for placebo blev urinvejsinfektion rapporteret hyppigere for

empagliflozin hos patienter med kronisk eller recidiverende urinvejsinfektion i anamnesen.

Sværhedsgraden (let, moderat, svær) af urinvejsinfektionerne var den samme som for placebo.

Urinvejsinfektion blev rapporteret hyppigere hos kvinder, der blev behandlet med empagliflozin,

sammenlignet med placebo, mens der ingen forskel var hos mænd.

Vaginal moniliasis, vulvovaginitis, balanitis og andre genitale infektioner

I kliniske studier med Glyxambi blev genitale infektioner rapporteret hyppigere hos patienter, der blev

behandlet med Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 3,0 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 2,5 %),

sammenlignet med linagliptin, men mindre hyppigt end for empagliflozin. Overordnet var

hyppighederne for Glyxambi sammenlignelige med dem, der er rapporteret fra de kliniske studier med

empagliflozin.

I studier med empagliflozin blev vaginal moniliasis, vulvovaginitis, balanitis og andre genitale

infektioner rapporteret hyppigere for empagliflozin 10 mg (4,0 %) og empagliflozin 25 mg (3,9 %)

end for placebo (1,0 %). Infektionerne blev rapporteret hyppigere for empagliflozinbehandlede

kvinder, sammenlignet med placebo, og forskellen i hyppighed var mindre udtalt hos mænd. De

genitale infektioner var af let eller moderat sværhedsgrad, og ingen var alvorlige.

Øget vandladning

I kliniske studier med Glyxambi blev øget vandladning rapporteret hyppigere for patienter behandlet

med Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 2,6 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 1,4 %) end for linagliptin og

med samme hyppighed som for empagliflozin. Overordnet var hyppighederne for Glyxambi

sammenlignelige med dem, der er rapporteret fra de kliniske studier med empagliflozin.

I kliniske studier med empagliflozin blev øget vandladning (herunder de prædefinerede betegnelser

pollakisuri, polyuri og nocturi) observeret hyppigere hos patienter, der blev behandlet med

empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 3,5 %; empagliflozin 25 mg: 3,3 %), sammenlignet med placebo

(1,4 %). Øget vandladning var for det meste af let til moderat grad. Nocturi blev rapporteret med

samme hyppighed for placebo og empagliflozin (< 1 %).

Volumendepletering

I kliniske studier med Glyxambi var der ingen særlig forskel på hyppigheden af volumendepletering

hos patienter, der blev behandlet med Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4 %; Glyxambi

10 mg/5 mg: 0,8 %), sammenlignet med patienter, der blev behandlet med empagliflozin og

linagliptin. Hyppighederne var sammenlignelige med dem, der er rapporteret fra de kliniske studier

med empagliflozin.

I kliniske studier med empagliflozin var den overordnede hyppighed af volumendepletering (herunder

de prædefinerede betegnelser nedsat (ambulatorisk) blodtryk, nedsat systolisk blodtryk, dehydrering,

hypotension, hypovolæmi, ortostatisk hypotension og synkope) sammenlignelig hos patienter, der fik

empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 0,6 %; empagliflozin 25 mg: 0,4 %) og placebo (0,3 %).

Volumendepletering var hyppigere hos patienter på 75 år og derover, som fik empagliflozin 10 mg

(2,3 %) eller empagliflozin 25 mg (4,3 %), sammenlignet med placebo (2,1 %).

Forhøjet serumkreatinin/nedsat glomerulær filtrationshastighed

I kliniske studier med Glyxambi blev forhøjet serumkreatinin (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4 %;

Glyxambi 10 mg/5 mg: 0 %) og nedsat glomerulær filtrationshastighed (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4 %;

Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6 %) rapporteret med samme hyppighed som i de kliniske studier med

empagliflozin.

I kliniske studier med empagliflozin var den overordnede hyppighed af forhøjet serumkreatinin og

nedsat glomerulær filtrationshastighed sammenlignelig i empagliflozin-gruppen og placebogruppen

(forhøjet serumkreatinin: empagliflozin 10 mg 0,6 %; empagliflozin 25 mg 0,1 %; placebo 0,5 %.

Nedsat glomerulær filtrationshastighed: empagliflozin 10 mg 0,1 %; empagliflozin 25 mg 0 %;

placebo 0,3 %).

Ældre

I kliniske studier blev 19 patienter i alderen 75 år og derover behandlet med Glyxambi. Ingen patient

var ældre end 85 år. Sikkerhedsprofilen for Glyxambi afveg ikke hos ældre patienter. Baseret på

erfaringen med empagliflozin kan ældre patienter have en forhøjet risiko for volumendepletering (se

pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomer

I kontrollerede kliniske studier viste enkeltdoser på op til 800 mg empagliflozin (svarende til 32 gange

den højeste anbefalede daglige dosis) hos raske frivillige og gentagen administration af daglige doser

på op til 100 mg empagliflozin (svarende til 4 gange den højeste anbefalede daglige dosis) hos

patienter med type 2-diabetes ingen toksiske virkninger. Empagliflozin øgede urinudskillelsen af

glucose og førte dermed til øget urinvolumen. Den observerede forøgelse af urinvolumenet var ikke

dosisafhængig. Der er ingen erfaring med doser over 800 mg hos mennesker.

I kontrollerede kliniske studier med raske frivillige var enkeltdoser på op til 600 mg linagliptin

(svarende til 120 gange den anbefalede dosis) generelt veltolererede. Der er ingen erfaring med doser

over 600 mg hos mennesker.

Behandling

I tilfælde af en overdosis er det hensigtsmæssigt at benytte de sædvanlige understøttende

foranstaltninger, f.eks. at fjerne ikke-absorberet materiale fra mave-tarm-kanalen, anvende klinisk

monitorering og om nødvendigt iværksætte kliniske foranstaltninger.

Fjernelse af empagliflozin ved hæmodialyse er ikke undersøgt. Linagliptin forventes ikke at blive

fjernet i klinisk signifikant grad ved hæmodialyse eller peritonealdialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetika, kombinationer af orale blodglucosesænkende

midler, ATC-kode: A10BD19

Virkningsmekanisme

Glyxambi kombinerer to antihyperglykæmiske lægemidler med komplementære virkningsmekanismer

for at forbedre den glykæmiske kontrol hos patienter med type 2-diabetes: empagliflozin, en

natriumglucose-co-transportprotein (SGLT2)-hæmmer, og linagliptin, en DPP-4-hæmmer.

Empagliflozin

Empagliflozin er en reversibel, yderst potent (IC

1,3 nmol) og selektiv kompetitiv hæmmer af

SGLT2. Empagliflozin hæmmer ikke andre glucosetransportproteiner, der er vigtige for transport af

glucose ind i perifere væv, og er 5.000 gange mere selektiv for SGLT2 end for SGLT1, det vigtigste

transportprotein med ansvar for absorption af glucose i tarmen.

SGLT2 er i stort omfang udbredt i nyrerne, hvorimod udbredelsen i andre væv er ikke-eksisterende

eller meget lav. Det er, som det dominerende transportprotein, ansvarligt for reabsorption af glucose

fra glomerulusfiltratet tilbage til cirkulationen. Hos patienter med type 2-diabetes og hyperglykæmi

filtreres og reabsorberes en større mængde glucose.

Empagliflozin forbedrer den glykæmiske kontrol hos patienter med type 2-diabetes mellitus ved at

nedsætte den renale reabsorption af glucose. Mængden af glucose, der fjernes af nyrerne gennem

denne glukuretiske mekanisme, afhænger af koncentrationen af glucose i blodet og GFR. Hæmning af

SGLT2 hos patienter med type 2-diabetes og hyperglykæmi medfører øget udskillelse af glucose i

urinen. Påbegyndelse af empagliflozin øger desuden udskillelsen af natrium med deraf følgende

osmotisk diurese og reduceret intravaskulært volumen.

Hos patienter med type 2-diabetes mellitus blev udskillelsen af glucose i urinen øget øjeblikkeligt efter

første dosis empagliflozin og var kontinuerlig over det 24 timer lange doseringsinterval. Den øgede

udskillelse af glucose i urinen var opretholdt ved afslutningen af den 4 uger lange behandlingsperiode

og var gennemsnitligt 78 g/dag. Den øgede udskillelse af glucose i urinen medførte en øjeblikkelig

nedsættelse af plasmaglucose hos patienter med type 2-diabetes.

Empagliflozin forbedrer både faste-plasmaglucose og postprandial plasmaglucose. Empagliflozins

virkningsmekanisme er uafhængig af beta-cellefunktion og insulinsystemet, og dette er medvirkende

til den lave risiko for hypoglykæmi. Der blev set en forbedring i surrogatmarkører for

beta-cellefunktionen, herunder Homeostasis Model Assessment β (HOMA-β). Udskillelse af glucose i

urinen udløser desuden kalorietab og herunder tab af kropsfedt og vægtreduktion. Den glukosuri, der

er observeret med empagliflozin, er ledsaget af diurese, som kan bidrage til en vedvarende moderat

blodtryksreduktion. Den glukosuri, natriurese og osmotiske diurese, der er observeret med

empagliflozin, bidrager muligvis til de forbedrede kardiovaskulære resultater.

Linagliptin

Linagliptin hæmmer enzymet DPP-4, et enzym, der er involveret i inaktiveringen af

inkretinhormonerne GLP-1 (glucagonlignende peptid-1) og GIP (glucoseafhængigt insulinotropt

polypeptid). Disse hormoner nedbrydes hurtigt af enzymet DPP-4. Begge inkretinhormoner er

involveret i den fysiologiske regulering af glucosehomøostasen. Inkretiner secerneres i et lavt

basisniveau i dagtimerne, og niveauet øges umiddelbart efter et måltid. GLP-1 og GIP øger

biosyntesen af insulin og sekretionen af insulin fra bugspytkirtlens betaceller ved normale og

forhøjede blodglucosekoncentrationer. Desuden nedsætter GLP-1 glucagonsekretionen fra

bugspytkirtlens alfaceller, hvilket medfører en nedsat glucoseproduktion i leveren. Linagliptin binder

meget effektivt, men reversibelt til DPP-4. Dette medfører, at det øgede niveau af aktive

inkretinhormoner opretholdes og forlænges. Afhængigt af glucoseniveauet øger linagliptin

insulinsekretionen og nedsætter glucagonsekretionen, hvilket medfører en samlet forbedring i

glucosehomøostasen. In vitro binder linagliptin selektivt til DPP-4 og udviser en > 10.000 gange større

selektivitet for dette enzym end for DPP-8 og DPP-9.

Klinisk virkning og sikkerhed

I alt 2.173 patienter med type 2-diabetes og utilstrækkelig glykæmisk kontrol blev behandlet i kliniske

studier for at vurdere Glyxambis sikkerhed og effekt; 1.005 patienter blev behandlet med Glyxambi

10 mg empagliflozin/5 mg linagliptin eller 25 mg empagliflozin/5 mg linagliptin. I de kliniske studier

blev patienterne behandlet op til 24 eller 52 uger.

Glyxambi kombineret med metformin

I et studie med faktorielt design blev patienter, der var utilstrækkeligt kontrolleret med metformin,

behandlet i 24 uger med Glyxambi 10 mg/5 mg, Glyxambi 25 mg/5 mg, empagliflozin 10 mg,

empagliflozin 25 mg eller linagliptin 5 mg. Behandlingen med Glyxambi resulterede i statistisk

signifikante forbedringer i HbA

og faste-plasmaglucose (FPG) sammenlignet med linagliptin 5 mg

og med empagliflozin 10 mg eller 25 mg. Glyxambi gav også statistisk signifikante forbedringer i

kropsvægt sammenlignet med linagliptin 5 mg.

Tabel 2:

Effektparametre i et klinisk studie, der sammenligner Glyxambi med de enkelte aktive

stoffer som tillægsterapi hos patienter, der er utilstrækkeligt kontrolleret på metformin

Glyxambi

25 mg/5 mg

Glyxambi

10 mg/5 mg

Empagliflozin

25 mg

Empagliflozin

10 mg

Linagliptin

5 mg

Primært endepunkt: HbA

1c

(%) – 24 uger

Antal analyserede patienter

134

135

140

137

128

Baseline-middelværdi (SE)

7,90 (0,07)

7,95 (0,07)

8,02 (0,07)

8,00 (0,08)

8,02 (0,08)

Ændring fra baseline ved uge 24

justeret middelværdi

(SE)

-1,19 (0,06)

-1,08 (0,06)

-0,62 (0,06)

-0,66 (0,06)

-0,70 (0,06)

Sammenligning med

empagliflozin

justeret middelværdi

(SE)

95,0 % CI

p-værdi

med 25 mg

-0,58 (0,09)

-0,75; -0,41

< 0,0001

med 10 mg

-0,42 (0,09)

-0,59; -0,25

< 0,0001

Sammenligning med linagliptin

5 mg

justeret middelværdi

(SE)

95,0 % CI

p-værdi

-0,50 (0,09)

-0,67; -0,32

< 0,0001

-0,39 (0,09)

-0,56; -0,21

< 0,0001

Sidste observation (før glykæmisk nødbehandling) ekstrapoleret (LOCF)

Middelværdi justeret for baseline-værdi og stratificering

I en præspecificeret patientundergruppe med baseline-HbA

≥ 8,5 % var reduktionen i HbA

uge 24 -1,8 % fra baseline med Glyxambi 25 mg/5 mg (p < 0,0001 versus linagliptin 5 mg; p < 0,001

versus empagliflozin 25 mg) og -1,6 % med Glyxambi 10 mg/5 mg (p < 0,01 versus linagliptin 5 mg

og ikke-signifikant versus empagliflozin 10 mg).

Overordnet var den virkning på HbA

reduktion, der blev observeret ved uge 24, opretholdt ved

uge 52.

Empagliflozin hos patienter, der er utilstrækkeligt kontrolleret med metformin og linagliptin

Hos patienter, der var utilstrækkeligt kontrolleret på maksimalt tolerable doser metformin, blev

ikke-blindet linagliptin 5 mg lagt til behandlingen i 16 uger. Patienter, der var utilstrækkeligt

kontrolleret efter denne 16-ugers periode, fik dobbeltblindet behandling med enten empagliflozin

10 mg, empagliflozin 25 mg eller placebo i 24 uger. Efter denne dobbeltblindede periode viste både

behandling med empagliflozin 10 mg og empagliflozin 25 mg statistisk signifikante forbedringer i

, FPG og kropsvægt sammenlignet med placebo; alle patienter fortsatte behandling med

metformin og linagliptin 5 mg under studiet. Sammenlignet med placebo opnåede et statistisk

signifikant større antal patienter med baseline-HbA

≥ 7,0 %, behandlet med enten 10 mg eller 25 mg

empagliflozin, mål-HbA

< 7 % (se tabel 3). Efter 24 ugers behandling med empagliflozin var både

det systoliske og det diastoliske blodtryk reduceret, -2,6/-1,1 mmHg (ikke signifikant versus placebo

for systolisk og diastolisk blodtryk) for empagliflozin 25 mg og -1,3/-0,1 mmHg (ikke signifikant

versus placebo for systolisk og diastolisk blodtryk) for empagliflozin 10 mg.

Efter 24 uger blev nødbehandling anvendt hos 4 (3,6 %) patienter, der fik empagliflozin 25 mg, og hos

2 (1,8 %) patienter, der fik empagliflozin 10 mg, sammenlignet med 13 (12,0 %) patienter, der fik

placebo (alle patienter på baggrunds-metformin + linagliptin 5 mg).

Tabel 3:

Effektparametre i det kliniske studie, der sammenlignede empagliflozin med placebo som

tillægsbehandling hos patienter, der var utilstrækkeligt kontrolleret på metformin og

linagliptin 5 mg

Metformin + linagliptin 5 mg

Empagliflozin 10 mg

1

Empagliflozin 25 mg

1

Placebo

2

HbA

1c

(%) - 24 uger

3

Baseline (middelværdi)

7,97

7,97

7,96

Ændring fra baseline

(justeret middelværdi)

-0,65

-0,56

0,14

Sammenligning med placebo

(justeret middelværdi)

(95 % CI)

-0,79

(-1,02; -0,55)

p < 0,0001

-0,70

(-0,93; -0,46)

p < 0,0001

Kropsvægt - 24 uger

3

Baseline (middelværdi) i kg

88,4

84,4

82,3

Ændring fra baseline (justeret

middelværdi)

-3,1

-2,5

-0,3

Sammenligning med placebo

(justeret middelværdi)

(95 % CI)

1

-2,8

(-3,5; -2,1)

p < 0,0001

-2,2

(-2,9; -1,5)

p < 0,0001

Patienter (%) med

baseline-HbA

1c

≥ 7 %, der

opnåede HbA

1c

< 7 % -

24 uger

4

Patienter (%), der opnåede

< 7 %

37,0

32,7

17,0

Sammenligning med placebo

(oddsratio) (95 % CI)

(1,9; 8,7)

(1,4; 6,1)

Patienter, der blev randomiseret til empagliflozin 10 mg- eller 25 mg-grupperne, fik Glyxambi 10 mg/5 mg eller

25 mg/5 mg sammen med metformin som baggrundsbehandling

Patienter, der blev randomiseret til placebo-gruppen, fik placebo plus linagliptin 5 mg sammen med metformin som

baggrundsbehandling

Blandede effekt-modeller for gentagne målinger (MMRM) på FAS (OC) omfatter baseline-HbA

, baseline-eGFR

(MDRD), geografisk område, ambulant behandling samt behandling ved besøgsinteraktion. For FPG er baseline-FPG

også inkluderet. For vægt er baseline-vægt også inkluderet.

Ikke vurderet for statistisk signifikans; ikke del af sekventiel testprocedure for de sekundære endepunkter

Logistisk regression på FAS (NCF) omfatter baseline-HbA

, baseline-eGFR (MDRD), geografisk område og behandling

- på grundlag af patienter med HbA

på 7 % og derover ved baseline

I en præspecificeret patientundergruppe med baseline HbA

≥ 8,5 % var reduktionen i HbA

ved uge

24 -1,3 % fra baseline med empagliflozin 25 mg/linagliptin 5 mg (p < 0,0001 versus placebo og

linagliptin 5 mg) og -1,3 % med empagliflozin 10 mg/linagliptin 5 mg (p < 0,0001 versus placebo og

linagliptin 5 mg).

Linagliptin 5 mg hos patienter, der er utilstrækkeligt kontrolleret på metformin og empagliflozin

10 mg eller 25 mg

Hos patienter, der var utilstrækkeligt kontrolleret på maksimalt tolerable doser metformin, blev

ikke-blindet empagliflozin 10 mg eller empagliflozin 25 mg tilføjet behandlingen i 16 uger. Patienter,

der var utilstrækkeligt kontrolleret efter denne 16-ugers periode, fik dobbeltblindet behandling med

enten linagliptin 5 mg eller placebo i 24 uger. Efter denne dobbeltblindede periode gav behandling

med linagliptin 5 mg statistisk signifikante forbedringer i HbA

i begge populationer (metformin +

empagliflozin 10 mg og metformin + empagliflozin 25 mg) sammenlignet med placebo; alle patienter

fortsatte behandling med metformin og empagliflozin under studiet. Sammenlignet med placebo

opnåede et statistisk signifikant større antal patienter med baseline-HbA

≥ 7,0 %, behandlet med

linagliptin, mål-HbA

< 7 % (se tabel 4).

Tabel 4:

Effektparametre i kliniske studier, der sammenlignede Glyxambi 10 mg/5 mg med

empagliflozin 10 mg og Glyxambi 25 mg/5 mg med empagliflozin 25 mg som

tillægsbehandling hos patienter, der var utilstrækkeligt kontrolleret på empagliflozin

10 mg/25 mg og metformin

Metformin +

empagliflozin 10 mg

Metformin +

empagliflozin 25 mg

Linagliptin 5 mg

Placebo

Linagliptin 5 mg

Placebo

HbA

1c

(%) – 24 uger

1

Baseline (middelværdi)

8,04

8,03

7,82

7,88

Ændring fra baseline

(justeret middelværdi)

-0,53

-0,21

-0,58

-0,10

Sammenligning med placebo

(justeret middelværdi) (95 % CI)

-0,32 (-0,52; -0,13)

p = 0,0013

-0,47 (-0,66; -0,28)

p < 0,0001

Patienter (%) med baseline-HbA

1c

≥ 7 %, der opnåede HbA

1c

< 7 % –

24 uger

2

Patienter (%), der opnåede HbA

< 7 %

25,9

10,9

36,0

15,0

Sammenligning med placebo

(oddsratio) (95 % CI)

3,965 (1,771;

8,876)

p = 0,0008

4,429 (2,097; 9,353)

p < 0,0001

Patienter, der blev randomiseret til linagliptin 5 mg-gruppen, fik enten fastdosis-kombinationstabletten Glyxambi

10 mg/5 mg plus metformin eller fastdosis-kombinationstabletten Glyxambi 25 mg/5 mg plus metformin; patienter, der blev

randomiseret til placebo-gruppen, fik placebo plus empagliflozin 10 mg plus metformin eller placebo plus empagliflozin

25 mg plus metformin

MMRM-model på FAS (OC) omfatter baseline-HbA

, baseline-eGFR (MDRD), geografisk område, besøg, behandling

samt behandling ved besøgsinteraktion. For FPG er baseline-FPG også inkluderet.

Ikke vurderet for statistisk signifikans; ikke del af sekventiel testprocedure for de sekundære endepunkter

Logistisk regression på FAS (NCF) omfatter baseline-HbA

, baseline-eGFR (MDRD), geografisk område og behandling

- på grundlag af patienter med HbA

på 7 % og derover ved baseline

Kardiovaskulær sikkerhed

Empagliflozin kardiovaskulært endepunktsstudie (EMPA-REG OUTCOME)

Det dobbeltblinde placebokontrollerede EMPA-REG OUTCOME-studie sammenlignede puljede

doser af empagliflozin 10 mg og 25 mg med placebo som supplement til standardterapi hos patienter

med type 2-diabetes og kendt kardiovaskulær sygdom. I alt 7.020 patienter blev behandlet

(empagliflozin 10 mg: 2.345, empagliflozin 25 mg: 2.342, placebo: 2.333) og fulgt i en median

periode på 3,1 år. Gennemsnitsalderen var 63 år, gennemsnitlig HbA

var 8,1 %, og 71,5 % var

mænd. Ved baseline blev 74 % af patienterne behandlet med metformin, 48 % med insulin og 43 %

med et sulfonylurinstof. Ca. halvdelen af patienterne (52,2 %) havde eGFR 60-90 ml/min/1,73 m

17,8 % havde eGFR 45-60 ml/min/1,73 m

, og 7,7 % havde eGFR 30-45 ml/min/1,73 m

I uge 12 blev der observeret en justeret gennemsnitlig (SE) forbedring af HbA

i forhold til baseline

på hhv. 0,65 % (0,02) og 0,71 % (0,02) i empagliflozin 10- og 25 mg-grupperne sammenholdt med

0,11 % (0,02) i placebogruppen. Efter de første 12 uger var den glykæmiske kontrol optimeret,

uafhængigt af den undersøgte forsøgsbehandling. Virkningen var svækket i uge 94 med en justeret

gennemsnitlig (SE) forbedring af HbA

på hhv. 0,50 % (0,02) og 0,55 % (0,02) i empagliflozin 10- og

25 mg-grupperne sammenholdt med 0,08 % (0,02) i placebogruppen.

Empagliflozin var superiort i forhold til placebo med hensyn til at forhindre det primære sammensatte

endepunkt (kardiovaskulær død, ikke-dødeligt myokardieinfarkt eller ikke-dødelig apopleksi).

Behandlingseffekten sås primært som en signifikant reduktion i kardiovaskulær død, idet der ikke sås

nogen signifikant ændring, hvad angår ikke-dødeligt myokardieinfarkt og ikke-dødelig apopleksi.

Reduktionen i kardiovaskulær død var omtrent den samme for empagliflozin 10 mg og 25 mg og blev

bekræftet af en bedre samlet overlevelse (Se tabel 5).

Tabel 5

Behandlingens virkning, hvad angår det primære sammensatte endepunkt, endepunktets

komponenter og mortalitet

Placebo

Empagliflozin

b

2.333

4.687

Tid til første hændelse af CV-død, ikke-dødeligt

MI eller ikke-dødelig apopleksi, N (%)

282 (12,1)

490 (10,5)

Hazard ratio. placebo (95,02 % CI)

0,86 (0,74; 0,99)

p-værdi for superioritet

0,0382

CV-død, N (%)

137 (5,9)

172 (3,7)

Hazard ratio vs. placebo (95 % CI)

0,62 (0,49; 0,77)

p-værdi

< 0,0001

Ikke-dødeligt MI, N (%)

121 (5,2)

213 (4,5)

Hazard ratio vs. placebo (95 % CI)

0,87 (0,70; 1,09)

p-værdi

0,2189

Ikke-dødelig apopleksi, N (%)

60 (2,6)

150 (3,2)

Hazard ratio vs. placebo (95 % CI)

1,24 (0,92; 1,67)

p-værdi

0,1638

Mortalitet uanset årsag, N (%)

194 (8,3)

269 (5,7)

Hazard ratio vs. placebo (95 % CI)

0,68 (0,57; 0,82)

p-værdi

< 0,0001

Ikke-CV mortalitet, N (%)

57 (2,4)

97 (2,1)

Hazard ratio vs. placebo (95 % CI)

0,84 (0,60; 1,16)

CV = kardiovaskulær, MI = myokardieinfarkt

Behandlet sæt, dvs. patienter, der har fået mindst én dosis forsøgslægemiddel

Puljede doser af empagliflozin 10 mg og 25 mg

Da data fra studiet indgår i en interim-analyse, er der anvendt et to-sidet 95,02 %-konfidensinterval, hvilket svarer til

p < 0,0498 for signifikans.

Virkning med hensyn til forebyggelse af kardiovaskulær mortalitet er ikke blevet fastslået konklusivt

for patienter, der brugte empagliflozin samtidigt med DPP-4-hæmmere, eller for sorte patienter, da

disse grupper var begrænset repræsenteret i EMPA-REG OUTCOME-studiet.

Hjertesvigt, der krævede indlæggelse

I EMPA-REG OUTCOME-studiet reducerede empagliflozin risikoen for hjertesvigt, der krævede

indlæggelse, sammenlignet med placebo (empagliflozin 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65; 95 % CI 0,50;

0,85).

Nefropati

I EMPA-REG OUTCOME-studiet var HR 0,61 (95 % CI 0,53; 0,70) for tiden til den første

nefropatihændelse, for empagliflozin (12,7 %) vs. placebo (18,8 %).

Desuden viste empagliflozin en højere (HR 1,82, 95 % CI 1,40; 2,37) forekomst af vedvarende normo-

eller mikroalbuminuri (49,7 %) hos patienter med makroalbuminuri ved baseline, sammenlignet med

placebo (28,8 %).

Linagliptin studie af kardiovaskulær og renal sikkerhed (CARMELINA)

Det dobbeltblinde, placebokontrollerede CARMELINA-studie evaluerede den kardiovaskulære og

renale sikkerhed af linagliptin versus placebo som tillæg til standardbehandling hos patienter med

type 2-diabetes, og med en øget kardiovaskulær risiko, vist ved en anamnese med fastlagt

makrovaskulær eller renal sygdom. I alt 6979 patients blev behandlet (linagliptin 5 mg: 3494, placebo:

3485) og fulgt i en mediantid på 2,2 år. Studiepopulationen omfattede 1211 (17,4 %) patienter ≥ 75 år,

gennemsnitlig HbA

var 8,0 %, 63 % var mænd. Ca. 19 % af populationen havde en eGFR på

45-60 ml/min/1,73 m

, 28 % på 30-45 ml/min/1,73 m

og 15 % på < 30 ml/min/1,73 m².

Linagliptin øgede ikke risikoen for det kombinerede endepunkt kardiovaskulær mortalitet, ikke-

dødeligt myokardieinfarkt eller ikke-dødelig apopleksi (MACE-3) [HR=1,02 (95 % CI 0,89; 1,17),

p=0,0002 for non-inferioritet], eller risikoen for det kombinerede endepunkt nyredød, ESRD, 40 %

eller flere oplevede et fald i eGFR [HR=1,04 (95 % CI 0.89; 1.22)]. I analyser for progression af

albuminuri (ændring fra normoalbuminuri til mikro- eller makroalbuminuri, eller fra mikroalbuminuri

til makroalbuminuri) var den estimerede hazard ratio 0,86 (95 % CI 0,78; 0,95) for linagliptin versus

placebo. Desuden øgede linagliptin ikke risikoen for indlæggelse for hjertesvigt [HR=0,90 (95 % CI

0,74; 1,08)]. Der blev ikke observeret nogen øget risiko for kardiovaskulær mortalitet eller mortalitet

uanset årsag.

Sikkerhedsdata fra dette studie var i overensstemmelse med den tidligere kendte sikkerhedsprofil af

linagliptin.

Linagliptin kardiovaskulær sikkerhed (CAROLINA)-studie

Det dobbeltblinde, placebokontrollerede CAROLINA-studie evaluerede den kardiovaskulære

sikkerhed af linagliptin versus glimepirid som tillæg til standardbehandling hos patienter med

type 2-diabetes, og med en øget kardiovaskulær risiko. I alt 6033 patienter blev behandlet (linagliptin

5 mg: 3023, glimepirid 1 mg til 4 mg: 3010) og fulgt i en mediantid på 6,25 år. Gennemsnitsalderen

var 64 år, gennemsnitlig HbA

var 7,15 % og 60 % var mænd. Ca. 19 % af populationen havde en

eGFR på < 60 ml/min/1,73 m².

Studiet blev designet til at vise non-inferioritet for det primære kardiovaskulære endepunkt, som var

en sammensætning af den første forekomst af kardiovaskulær mortalitet eller ikke-dødeligt

myokardieinfarkt (MI) eller ikke-dødelig apopleksi (3P-MACE). Linagliptin øgede ikke risikoen for

det kombinerede endepunkt kardiovaskulær mortalitet, ikke-dødeligt myokardieinfarkt eller ikke-

dødelig apopleksi (MACE-3) [Hazard Ratio (HR)=0,98; (95 % CI 0,84; 1,14); p<0,0001 for non-

inferioritet], når det blev tilføjet til standardbehandling hos voksne patienter med type 2-diabetes med

en forhøjet kardiovaskulær risiko, sammenlignet med glimepirid (se tabel 6).

Tabel 6

Større kardiovaskulære bivirkninger (MACE) og mortalitet pr. behandlingsgruppe i

CAROLINA-studiet

Linagliptin 5 mg

Glimepirid (1-4 mg)

Hazard Ratio

Antal

personer

Incidensrate

pr. 1000 PY*

Antal

personer (%)

Incidensrate

pr. 1000 PY*

(95 % CI)

Antal patienter

3023

3010

Primært sammensat

kardiovaskulært

(kardiovaskulær

mortalitet, ikke

dødeligt MI, ikke-

dødelig apopleksi)

356 (11,8)

20,7

362 (12,0)

21,2

0,98 (0,84;

1,14)**

Mortalitet uanset

årsag

308 (10,2)

16,8

336 (11,2)

18,4

0,91 (0,78; 1,06)

Kardiovaskulær

mortalitet

169 (5,6)

168 (5,6)

1,00 (0,81; 1,24)

Indlæggelse for

hjertesvigt

112 (3,7)

92 (3,1)

1,21 (0,92; 1,59)

PY = patientår

Test for non-inferioritet for at vise, at den øvre grænse af det 95 % CI for hazard ratio er under 1,3

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Glyxambi i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved type 2-diabetes mellitus

(se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Hastigheden og omfanget af absorption af empagliflozin og linagliptin i Glyxambi svarer til

biotilgængeligheden af empagliflozin og linagliptin, når de indgives separat i tabletter. Empagliflozins

og linagliptins farmakokinetik som enkeltstoffer er blevet grundigt kortlagt hos raske forsøgspersoner

og patienter med type 2-diabetes. Farmakokinetikken hos raske forsøgspersoner og hos patienter med

type 2-diabetes var generelt ens.

Indtagelse i forbindelse med mad har samme indvirkning på Glyxambi som på de aktive stoffer

enkeltvist. Glyxambi kan derfor tages med eller uden mad.

Empagliflozin

Absorption

Efter oral administration absorberedes empagliflozin hurtigt, og peak-plasmakoncentrationen blev nået

med en median t

på 1,5 time efter dosering. Derefter faldt plasmakoncentrationen på en bifasisk

måde med en hurtig fordelingsfase og en relativt langsom terminalfase. Ved steady state var

middelarealet under plasmakoncentration/tid-kurven (AUC) og C

1.870 nmol x time og 259 nmol/l

for empagliflozin 10 mg én gang dagligt og 4.740 nmol x time og 687 nmol/l for empagliflozin 25 mg

én gang dagligt. Den systemiske eksponering af empagliflozin steg på en dosisproportional måde. De

farmakokinetiske parametre for empagliflozin efter en enkeltdosis og ved steady state var de samme,

hvilket tyder på en lineær farmakokinetik for så vidt angår tid.

Administration af empagliflozin 25 mg efter indtagelse af et fedt- og kalorierigt måltid resulterede i en

lidt lavere eksponering; AUC faldt med ca. 16 % og C

med ca. 37 % sammenlignet med faste. Den

observerede indvirkning af mad på empagliflozins farmakokinetik blev ikke betragtet som værende

klinisk relevant, og empagliflozin kan administreres med eller uden mad.

Fordeling

Det tilsyneladende fordelingsvolumen ved steady state blev anslået til at være 73,8 l baseret på den

farmakokinetiske populationsanalyse. Efter administration af en oral [

C]-empagliflozinopløsning til

raske frivillige var fordelingen til røde blodceller ca. 37 %, og plasmaproteinbindingen var 86 %.

Biotransformation

Der blev ikke påvist nogen hovedmetabolitter af empagliflozin i humant plasma, og de væsentligste

metabolitter var tre glukuronidkonjugater (2-, 3- og 6-O-glukuronid). Den systemiske eksponering for

de enkelte metabolitter var mindre end 10 % af det samlede lægemiddelrelaterede materiale. In

vitro-studier tyder på, at den primære metaboliseringsvej for empagliflozin hos mennesker er

glukuronidering ved uridin 5-difosfat-glukuronosyltransferaserne UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 og

UGT1A9.

Elimination

Baseret på den farmakokinetiske populationsanalyse blev den tilsyneladende terminale

eliminationshalveringstid anslået til 12,4 timer, og den tilsyneladende orale clearance var 10,6 l/time.

Den inter-individuelle og intra-individuelle variabilitet for oral clearance af empagliflozin var

henholdsvis 39,1 % og 35,8 %. Ved dosering af empagliflozin en gang dagligt blev steady state

plasmakoncentrationen nået efter den femte dosis. I overensstemmelse med halveringstiden blev der

ved steady state observeret op til 22 % akkumulering, bedømt ved plasma-AUC.

Efter administration af en oral dosis [

C]-empagliflozinopløsning til raske frivillige blev ca. 96 % af

den lægemiddelrelaterede radioaktivitet udskilt i fæces (41 %) eller urin (54 %). Hovedparten af den

lægemiddelrelaterede radioaktivitet, der blev genfundet i fæces, var uomdannet lægemiddelstof, og ca.

halvdelen af den lægemiddelrelaterede radioaktivitet, der blev genfundet i urin, var uomdannet

lægemiddelstof.

Linagliptin

Absorption

Efter oral administration af en 5 mg dosis til raske frivillige eller patienter blev linagliptin absorberet

hurtigt, og maksimal plasmakoncentration (median T

) blev nået 1,5 time efter indtagelsen.

Efter administration af 5 mg linagliptin én gang dagligt opnåedes steady state plasmakoncentrationer

efter tredje dosis. Efter administration af 5 mg doser var plasma-AUC for linagliptin ca. 33 % højere

ved steady state sammenlignet med den første dosis. De intra-individuelle og inter-individuelle

variationskoefficienter for linagliptins AUC var lave (henholdsvis 12,6 % og 28,5 %). På grund af den

koncentrationsafhængige binding af linagliptin til DPP-4 var linagliptins farmakokinetik ikke lineær

vurderet ud fra den totale eksponering. Linagliptins total-plasma-AUC steg på en mindre end

dosisproportional måde, mens stigningen i AUC for ubundet linagliptin stort set var dosisproportional.

Linagliptins absolutte biotilgængelighed er ca. 30 %. Indtagelse af linagliptin i forbindelse med et

måltid med højt fedtindhold forlængede tiden til C

med 2 timer og reducerede C

med 15 %, men

der blev ikke observeret nogen indvirkning på AUC

0-72t

. Der forventes ingen klinisk relevante

virkninger af ændringerne i C

og T

, og linagliptin kan derfor indtages med eller uden mad.

Linagliptins plasma-AUC

τ,ss

og plasma-C

max,ss

ved steady state (5 mg én gang dagligt i 7 dage) var

153 nmol/l x time og 12,9 nmol/l.

Fordeling

På grund af vævsbinding var det gennemsnitlige tilsyneladende fordelingsvolumen ved steady state

efter en enkelt intravenøs dosis på 5 mg linagliptin hos raske frivillige ca. 1.110 liter, hvilket antyder,

at linagliptin har en udtalt vævsfordeling. Linagliptins plasmaproteinbinding er

koncentrationsafhængig og falder fra ca. 99 % ved 1 nmol/l til 75-89 % ved ≥ 30 nmol/l, hvilket

afspejler, at bindingen til DPP-4 bliver mættet ved stigende linagliptinkoncentration. Ved høje

koncentrationer, hvor DPP-4 er fuldt mættet, var 70-80 % af linagliptin bundet til andre

plasmaproteiner end DPP-4, og 30-20 % var ubundet i plasma.

Biotransformation

Efter en oral [

C]-linagliptindosis på 10 mg blev ca. 5 % af radioaktiviteten udskilt med urinen.

Metabolisering spiller en underordnet rolle i eliminationen af linagliptin. En hovedmetabolit med en

relativ eksponering på 13,3 % af linagliptin-dosis ved steady state blev påvist. Metabolitten er

farmakologisk inaktiv og bidrager derfor ikke til linagliptins hæmmende aktivitet over for

plasma-DPP-4.

Elimination

Plasmakoncentrationen af linagliptin aftager på en tre-faset måde med en lang terminal halveringstid

(længere end 100 timer), der overvejende er relateret til linagliptins saturable, tætte binding til DPP-4

og ikke bidrager til akkumulering af lægemidlet. Efter gentagen oral administration af linagliptin 5 mg

er linagliptins effektive halveringstid ca. 12 timer ved steady state.

Efter administration af en oral dosis [

C]-linagliptin til raske frivillige blev ca. 85 % af den indgivne

radioaktivitet udskilt i fæces (80 %) eller urin (5 %) inden for 4 dage efter doseringen. Den renale

clearance ved steady state var ca. 70 ml/min.

Nedsat nyrefunktion

Empagliflozin

Hos patienter med let, moderat eller svært nedsat nyrefunktion (eGFR < 30 til < 90 ml/min/1,73 m

og patienter med nyresvigt/terminal nyreinsufficiens steg empagliflozins AUC med henholdsvis ca.

18 %, 20 %, 66 % og 48 %, sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion.

Peak-plasmakoncentrationen af empagliflozin var den samme hos patienter med moderat nedsat

nyrefunktion og nyresvigt/terminal nyreinsufficiens sammenlignet med patienter med normal

nyrefunktion. Peak-plasmakoncentrationen af empagliflozin var ca. 20 % højere hos patienter med let

og svært nedsat nyrefunktion sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion. Den

farmakokinetiske populationsanalyse viste, at et fald i eGFR reducerede den tilsyneladende orale

clearance af empagliflozin, hvilket medførte øget lægemiddeleksponering (se pkt. 4.2).

Linagliptin

I et åbent flerdosisstudie blev linagliptins farmakokinetik (5 mg dosis) undersøgt hos patienter med

varierende grader af kronisk nedsat nyrefunktion og sammenlignet med raske frivillige. Studiet

omfattede patienter med nedsat nyrefunktion, der ud fra kreatinin-clearance blev klassificeret som let

(50 til < 80 ml/min), moderat (30 til < 50 ml/min) og svær (< 30 ml/min) samt patienter med terminal

nyreinsufficiens i hæmodialyse. Desuden blev patienter med type 2-diabetes og svært nedsat

nyrefunktion (< 30 ml/min) sammenlignet med patienter med type 2-diabetes og normal nyrefunktion.

Ved steady state var eksponeringen af linagliptin sammenlignelig hos patienter med let nedsat

nyrefunktion og hos raske frivillige. Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion sås en moderat

øget eksponering på ca. 1,7 gange sammenlignet med kontrolgruppen. Eksponeringen hos

type 2-diabetes-patienter med svært nedsat nyrefunktion var ca. 1,4 gange højere sammenlignet med

type 2-diabetes-patienter med normal nyrefunktion. Ved steady state var estimeret AUC for linagliptin

sammenligneligt hos patienter med terminal nyreinsufficiens og patienter med moderat eller svært

nedsat nyrefunktion. Linagliptin forventes derudover ikke at blive elimineret i en terapeutisk

signifikant grad ved hæmodialyse eller peritonealdialyse (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Empagliflozin

Hos patienter med let, moderat og svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klassifikation) steg

empagliflozins gennemsnitlige AUC og C

(AUC med henholdsvis 23 %, 47 % og 75 % og C

med 4 %, 23 % og 48 %) sammenlignet med patienter med normal leverfunktion (se pkt. 4.2).

Linagliptin

Efter administration af gentagne doser linagliptin 5 mg var linagliptins middel-AUC og -C

sammenlignelige hos ikke-diabetiske patienter med let, moderat og svært nedsat leverfunktion (i

henhold til Child-Pugh-klassifikation) og hos raske forsøgspersoner.

Body Mass Index (BMI)

Dosisjustering af Glyxambi er ikke nødvendig på grundlag af Body Mass Index (BMI). Baseret på en

farmakokinetisk populationsanalyse havde BMI ingen klinisk relevant indvirkning på empagliflozins

eller linagliptins farmakokinetik.

Køn

Baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse havde køn ingen klinisk relevant indvirkning på

empagliflozins eller linagliptins farmakokinetik.

Etnisk oprindelse

Der blev ikke påvist nogen klinisk relevant forskel i empagliflozins og linagliptins farmakokinetik i en

farmakokinetisk populationsanalyse og i målrettede fase I-studier.

Ældre

Baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse havde alder ingen klinisk relevant indvirkning på

empagliflozins eller linagliptins farmakokinetik. Ældre patienter (65 til 80 år) og yngre havde

sammenlignelige plasmakoncentrationer af linagliptin.

Pædiatrisk population

Empagliflozin

Et pædiatrisk fase 1-studie undersøgte farmakokinetikken og farmakodynamikken for empagliflozin

(5 mg, 10 mg og 25 mg) hos børn og unge i alderen ≥ 10 til < 18 år med type 2 diabetes mellitus. Det

observerede farmakokinetiske og farmakodynamiske respons var i overensstemmelse med responset

hos voksne personer.

Linagliptin

Et pædiatrisk fase 2-studie undersøgte farmakokinetikken og farmakodynamikken af 1 mg og 5 mg

linagliptin hos børn og unge i alderen ≥ 10 til < 18 år med type 2 diabetes mellitus. Det observerede

farmakokinetiske og farmakodynamiske respons var i overensstemmelse med responset hos voksne

personer. Linagliptin 5 mg var bedre end 1 mg, hvad angår minimumsværdi for DPP-4-hæmning

(72 % vs. 32 %, p = 0,0050) og der blev observeret en numerisk større reduktion, hvad angår justeret

gennemsnitlig ændring fra baseline i HbA

(-0,63 % vs. -0,48 %, ikke-signifikant). På grund af det

begrænsede datasæt skal resultaterne fortolkes med forsigtighed.

Lægemiddelinteraktioner

Der er ikke udført interaktionsstudier med Glyxambi og andre lægemidler; sådanne studier er dog

blevet udført med de to aktive stoffer.

In vitro-vurdering af empagliflozin

På grundlag af in vitro studier hverken hæmmer, inaktiverer eller inducerer empagliflozin

CYP-isoformer. Empagliflozin hæmmer ikke UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 eller UGT2B7.

Lægemiddelinteraktioner mellem empagliflozin og samtidigt administrerede substrater for de vigtigste

CYP og UGT-isoformer anses derfor ikke for at være sandsynlige.

In vitro-data tyder på, at den primære metaboliseringsvej for empagliflozin hos mennesker er

glukuronidering via uridin 5-difosfat-glukuronosyltransferaserne UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 og

UGT2B7.

Empagliflozin er substrat for de humane optagelsestransportere OAT3, OATP1B1 og OATP1B3, men

ikke for organisk aniontransporter-1 (OAT1) og organisk kationtransporter-2 (OCT2). Empagliflozin

er substrat for P-glykoprotein (P-gp) og brystcancer-resistent protein (BCRP).

Empagliflozin hæmmer ikke P-gp ved terapeutiske doser. På grundlag af in vitro-studier anses det ikke

for sandsynligt, at empagliflozin interagerer med lægemidler, der er P-gp-substrater. Samtidig

administration af digoxin, et P-gp-substrat, og empagliflozin medførte en forøgelse i AUC på 6 % og

en stigning i C

på 14 % for digoxin. Ændringerne blev ikke betragtet som klinisk relevante.

Empagliflozin hæmmer ikke humane optagelsestransportproteiner som OAT3, OATP1B1 og

OATP1B3 in vitro ved klinisk relevante plasmakoncentrationer, og lægemiddelinteraktioner med

substrater for disse optagelsestransportproteiner anses for usandsynlige.

In vitro-vurdering af linagliptin

Linagliptin var substrat for OATP8, OCT2, OAT4, OCTN1 og OCTN2, hvilket antyder en mulig

OATP8-medieret hepatisk optagelse, OCT2-medieret renal optagelse samt OAT4-, OCTN1- og

OCTN2-medieret renal sekretion og reabsorption af linagliptin in vivo. OATP2-, OATP8-, OCTN1-,

OCT1- og OATP2-aktiviteter blev svagt til let hæmmet af linagliptin.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der blev udført generelle toksicitetsstudier med kombinationen af empagliflozin og linagliptin hos

rotter i op til 13 uger.

Områder med fokal hepatocellulær nekrose blev fundet i kombinationsgrupperne ved ≥ 15: 30 mg/kg

linagliptin: empagliflozin (3,8 gange den kliniske eksponering for linagliptin og 7,8 gange den kliniske

eksponering for empagliflozin) samt i den gruppe, der blev behandlet med empagliflozin alene, men

ikke i kontrolgruppen. Den kliniske relevans af dette fund forbliver usikker.

Ved eksponeringer, der i tilstrækkelig grad oversteg eksponeringen hos mennesker ved terapeutiske

doser, var kombinationen af empagliflozin og linagliptin ikke teratogen og viste ingen tegn på

maternel toksicitet. Der blev ikke observeret negative virkninger på nyreudviklingen efter

administration af empagliflozin alene, linagliptin alene eller efter administration af stofferne i

kombination.

Empagliflozin

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af

sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet, fertilitet og tidlig fosterudvikling.

I længerevarende toksicitetsstudier hos gnavere og hunde blev der observeret tegn på toksicitet ved

eksponeringer svarende til ≥ 10 gange den kliniske dosis empagliflozin. Toksiciteten stemte for det

meste overens med sekundære farmakologiske virkninger med relation til tab af glucose via urin og

elektrolytforstyrrelser, herunder nedsat kropsvægt og kropsfedt, øget fødeindtagelse, diarré,

dehydrering, nedsat serumglucose og stigninger i andre serumparametre, der afspejler øget

proteinmetabolisme og gluconeogenese, urinforandringer som for eksempel polyuri og glukosuri og

mikroskopiske forandringer, herunder mineralisering i nyrerne og visse bløddele og vaskulære væv.

Den mikroskopiske evidens for virkningerne af overdreven farmakologisk effekt på nyrerne, der blev

observeret hos visse arter, inkluderede tubulær dilatation og mineralisering i tubuli og pelvis ved ca.

4 gange den kliniske AUC-eksponering for empagliflozin ved en dosis på 25 mg.

I et 2-årigt karcinogenicitetsstudie øgede empagliflozin ikke forekomsten af tumorer hos hunrotter op

til den højeste dosis på 700 mg/kg/dag, hvilket svarer til ca. 72 gange den maksimale kliniske

AUC-eksponering for empagliflozin. Hos hanrotter blev der observeret behandlingsrelaterede benigne

vaskulære proliferative læsioner (hæmangiomer) i den mesenteriske lymfekirtel ved den højeste dosis,

men ikke ved 300 mg/kg/dag, hvilket svarer til ca. 26 gange den maksimale kliniske eksponering for

empagliflozin. Interstitielle celletumorer i testes blev observeret med en højere forekomst hos rotter

ved 300 mg/kg/dag og derover, men ikke ved 100 mg/kg/dag, hvilket svarer til ca. 18 gange den

maksimale kliniske eksponering for empagliflozin. Begge tumorer er almindelige hos rotter, og det er

ikke sandsynligt, at fundet har relevans for mennesker.

Empagliflozin øgede ikke forekomsten af tumorer hos hunmus ved doser på op til 1.000 mg/kg/dag,

hvilket svarer til ca. 62 gange den maksimale kliniske eksponering for empagliflozin. Empagliflozin

inducerede nyretumorer hos hanmus ved 1.000 mg/kg/dag, men ikke ved 300 mg/kg/dag, hvilket

svarer til ca. 11 gange den maksimale kliniske eksponering for empagliflozin. Disse tumorers

virkningsmekanisme afhænger af hanmusens naturlige disponering for nyrepatologi og en metabolisk

signalvej, der ikke afspejler forholdene hos mennesker. Hanmusenes nyretumorer betragtes ikke som

værende relevante for mennesker.

Ved eksponeringer, der i tilstrækkelig grad oversteg eksponeringen hos mennesker ved terapeutiske

doser, havde empagliflozin ingen utilsigtede virkninger på fertilitet eller tidlig fosterudvikling.

Empagliflozin administreret under organogenesen var ikke teratogent. Kun ved maternelt toksiske

doser forårsagede empagliflozin også bøjede knogler i ekstremiteter hos rotter og øget embryoføtalt

tab hos kaniner.

I præ- og postnatale toksicitetsstudier med empagliflozin hos rotter blev der observeret nedsat

vægtøgning hos afkommet ved maternelle eksponeringer på ca. 4 gange den maksimale kliniske

eksponering for empagliflozin. En sådan virkning blev ikke observeret ved en systemisk eksponering

lig med den maksimale kliniske eksponering for empagliflozin. Relevansen af dette fund for

mennesker er uvis.

I et toksicitetsstudie hos unge rotter, hvor empagliflozin blev administreret fra dag 21 til dag 90

postnatalt, sås der kun minimal til let dilatation af nyretubuli og nyrepelvis ved en dosis på

100 mg/kg/dag, hvilket svarer til ca. 11 gange den maksimale kliniske dosis på 25 mg. Disse fund var

ikke til stede efter en behandlingsfri restitutionsperiode på 13 uger.

Linagliptin

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af

sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet, fertilitet og tidlig fosterudvikling.

I længerevarende toksicitetsstudier hos gnavere og cynomolgusaber blev der observeret tegn på

toksicitet ved eksponeringer, der var højere end svarende til 300 gange den kliniske dosis linagliptin.

Lever, nyrer og mave-tarm-kanalen var de primære målorganer for toksisk påvirkning hos mus og

rotter. Ved eksponeringer på mere end 1.500 gange den kliniske eksponering blev der observeret

negative virkninger på reproduktive organer, thyroidea og lymfoide organer hos rotter. Udtalte

pseudo-allergiske reaktioner blev observeret hos hunde ved mellemstore doser og medførte sekundært

kardiovaskulære forandringer, som blev anset for at være specifikke for hunde. Lever, nyrer, mave,

reproduktionsorganer, thymus, milt og lymfeknuder var målorganer for toksicitet hos cynomolgusaber

ved mere end 450 gange den kliniske eksponering. Ved en eksponering på mere end 100 gange den

kliniske eksponering var irritation af mavesækken det primære fund hos disse aber.

2-årige orale karcinogenicitetsstudier hos rotter og mus viste ikke nogen evidens for karcinogenicitet

hos rotter eller hanmus. En signifikant højere forekomst af maligne lymfomer udelukkende hos

hunmus ved den højeste dosis (> 200 gange human eksponering) betragtes ikke som relevant for

mennesker. Studierne giver ikke anledning til bekymring for karcinogenicitet hos mennesker.

Linagliptin havde ingen utilsigtede virkninger på fertilitet eller tidlig fosterudvikling ved

eksponeringer, der var højere end 900 gange den kliniske eksponering. Linagliptin administreret under

organogenesen var ikke teratogent. Kun ved maternelt toksiske doser forårsagede linagliptin en lille

forsinkelse af skeletknogledannelsen hos rotter og øget embryoføtalt tab hos kaniner.

I et præ- og postnatalt toksicitetsstudie med linagliptin hos rotter blev der observeret langsommere

vægtøgning hos afkommet ved maternelle eksponeringer på ca. 1.500 gange den maksimale kliniske

eksponering. En sådan virkning blev ikke observeret ved en systemisk eksponering på 49 gange den

maksimale kliniske eksponering for linagliptin.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Glyxambi 10 mg/5 mg filmovertrukne tabletter

Tabletkerne:

Mannitol (E421)

Prægelatineret stivelse (majs)

Majsstivelse

Copovidon (K-værdi nominelt 28)

Crospovidon (type B)

Talcum

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose 2910

Mannitol (E421)

Talcum

Titandioxid (E171)

Macrogol 6000

Jernoxid, gul (E172)

Glyxambi 25 mg/5 mg filmovertrukne tabletter

Tabletkerne:

Mannitol (E421)

Prægelatineret stivelse (majs)

Majsstivelse

Copovidon (K-værdi nominelt 28)

Crospovidon (type B)

Talcum

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose 2910

Mannitol (E421)

Talcum

Titandioxid (E171)

Macrogol 6000

Jernoxid, rød (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Perforerede enkeltdosisblistere af PVC/PVDC/aluminium.

Pakningsstørrelser på 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 og

100 x 1 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige krav til bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Glyxambi 10 mg/5 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/16/1146/001 (7 x 1 filmovertrukne tabletter)

EU/1/16/1146/002 (10 x 1 filmovertrukne tabletter)

EU/1/16/1146/003 (14 x 1 filmovertrukne tabletter)

EU/1/16/1146/004 (28 x 1 filmovertrukne tabletter)

EU/1/16/1146/005 (30 x 1 filmovertrukne tabletter)

EU/1/16/1146/006 (60 x 1 filmovertrukne tabletter)

EU/1/16/1146/007 (70 x 1 filmovertrukne tabletter)

EU/1/16/1146/008 (90 x 1 filmovertrukne tabletter)

EU/1/16/1146/009 (100 x 1 filmovertrukne tabletter)

Glyxambi 25 mg/5 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/16/1146/010 (7 x 1 filmovertrukne tabletter)

EU/1/16/1146/011 (10 x 1 filmovertrukne tabletter)

EU/1/16/1146/012 (14 x 1 filmovertrukne tabletter)

EU/1/16/1146/013 (28 x 1 filmovertrukne tabletter)

EU/1/16/1146/014 (30 x 1 filmovertrukne tabletter)

EU/1/16/1146/015 (60 x 1 filmovertrukne tabletter)

EU/1/16/1146/016 (70 x 1 filmovertrukne tabletter)

EU/1/16/1146/017 (90 x 1 filmovertrukne tabletter)

EU/1/16/1146/018 (100 x 1 filmovertrukne tabletter)

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 11. november 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

{MM/ÅÅÅÅ}

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/620955/2016

EMEA/H/C/003833

EPAR – sammendrag for offentligheden

Glyxambi

Empagliflozin/linagliptin

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Glyxambi. Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af

en markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Glyxambi bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Glyxambi, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Glyxambi, og hvad anvendes det til?

Glyxambi er lægemiddel mod diabetes. Det anvendes til at forbedre reguleringen af blodsukkeret hos

voksne med type 2-diabetes. Det indeholder to aktive stoffer, empagliflozin og linagliptin.

Glyxambi anvendes hos følgende grupper:

patienter, hvis blodsukker ikke er tilstrækkeligt velreguleret med en kombination af et af de aktive

stoffer i Glyxambi (empagliflozin eller linagliptin) med andre lægemidler mod diabetes (metformin

og/eller et sulfonylurinstof)

patienter, der i forvejen får empagliflozin og linagliptin som separate tabletter

Hvordan anvendes Glyxambi?

Glyxambi fås som tabletter, som indeholder 10 eller 25 mg empagliflozin med 5 mg linagliptin.

Lægemidlet udleveres kun efter recept. Den anbefalede dosis er én tablet én gang dagligt. Patienter,

der skifter fra empagliflozin og linagliptin til Glyxambi, skal have en styrke af Glyxambi, der svarer til

doserne af empagliflozin og linagliptin i de separate tabletter, som de var i behandling med.

Glyxambi

Error! Unknown document property name.

Side 2/3

Hvis Glyxambi bruges sammen med insulin eller et sulfonylurinstof, kan det være nødvendigt at

nedsætte dosis af disse lægemidler for at mindske risikoen for at få for lavt blodsukker (hypoglykæmi).

Hos patienter med nedsat nyrefunktion vil lægen muligvis være nødt til at nedsætte dosis af Glyxambi

eller afbryde behandlingen. De nærmere oplysninger fremgår af indlægssedlen.

Hvordan virker Glyxambi?

Type 2-diabetes er en sygdom, hvor kroppen enten ikke producerer nok insulin til at regulere

blodsukkeret, eller hvor kroppen ikke anvender insulinet effektivt. Dette medfører et højt blodsukker.

De to aktive stoffer i Glyxambi sænker blodsukkeret på hver sin måde:

Empagliflozin virker ved at blokere proteinet natrium-glukose-kotransporter 2 (SGLT2) i nyrerne.

Normalt forhindrer SGLT2, at der udskilles sukker fra blodet til urinen, når blodet filtreres af

nyrerne. Empagliflozin blokerer virkningen af SGLT2 og bevirker derved, at der udskilles mere

sukker gennem urinen, så indholdet af sukker i blodet falder. Empagliflozin har været godkendt i

Den Europæiske Union (EU) under navnet Jardiance siden 2014.

Linagliptin er en hæmmer af dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4). Det virker ved at blokere

nedbrydningen af inkretinhormoner i kroppen. Inkretiner er hormoner, der frigives efter et måltid

og stimulerer bugspytkirtlen til at danne insulin. Linagliptin øger blodets indhold af inkretiner. Det

får bugspytkirtlen til at danne mere insulin, når blodsukkeret er højt. Linagliptin nedsætter

desuden leverens produktion af sukker ved at øge insulinindholdet og sænke indholdet af hormonet

glukagon. Linagliptin har været godkendt i EU under navnet Trajenta siden 2011.

Tilsammen nedsætter disse virkninger blodsukkeret og forbedrer reguleringen af type 2-diabetes.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Glyxambi?

Empagliflozin kombineret med linagliptin (samme kombination som i Glyxambi) er blevet vurderet i tre

hovedundersøgelser med 1 221 voksne med type 2-diabetes. Virkningen blev hovedsagelig målt på

ændringen efter 24 ugers behandling i blodets indhold af et stof kaldet glykosyleret hæmoglobin

(HbA1c), som fortæller, hvor godt blodsukkeret er reguleret.

Den første undersøgelse omfattede patienter, hvis blodsukker ikke var tilfredsstillende reguleret med

metformin og linagliptin. Patienterne fik derefter enten empagliflozin eller en virkningsløs behandling

(placebo) foruden deres eksisterende behandling. Resultaterne viste, at når empagliflozin blev givet

som tillæg til linagliptin og metformin, faldt HbA1c-koncentrationen med 0,7-0,8 procentpoint efter

24 uger. Til sammenligning sås der intet fald, når placebo blev givet som tillæg. Ved begyndelsen af

undersøgelsen var HbA1c-koncentrationen lige under 8 %.

Den anden undersøgelse omfattede patienter, hvis blodsukker ikke var tilfredsstillende reguleret med

metformin og empagliflozin. Når linagliptin blev givet som tillæg til behandlingen med empagliflozin og

metformin i 24 uger faldt HbA1c-koncentrationen fra 7,8 % til 7,2 %, sammenlignet med et fald fra

7,9 % til 7,7 %, når placebo blev givet som tillæg.

I endnu en undersøgelse blev en fast kombination af empagliflozin og linagliptin (givet som tillæg til

metformin) sammenlignet med behandling med metformin plus enten empagliflozin eller linagliptin hos

patienter, der ikke var tilstrækkelig velreguleret med metformin alene. HbA1c-koncentrationen før

behandlingen var ca. 8 %. Efter 24 ugers behandling medførte den faste kombination et fald i HbA1c til

under 6,9 %, mens det lå på ca. 7,3 % med empagliflozin og linagliptin alene.

Glyxambi

Error! Unknown document property name.

Side 3/3

Hvilke risici er der forbundet med Glyxambi?

De hyppigste bivirkninger ved Glyxambi (som optræder hos mere end syv ud af 100 patienter) er

urinvejsinfektioner. De alvorligste bivirkninger er ketoacidose (for høj blodkoncentration af ketosyrer),

bugspytkirtelbetændelse (pankreatitis), allergiske reaktioner (hypersensitivitet) og for lavt blodsukker

(hypoglykæmi). Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved Glyxambi fremgår af

indlægssedlen.

Glyxambi må ikke anvendes hos patienter, som er overfølsomme (allergiske) over for empagliflozin,

linagliptin eller andre af indholdsstofferne, eller som nogensinde har haft en alvorlig allergisk reaktion

over for en DPP-4- eller SGLT2-hæmmer. Den fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af

indlægssedlen.

Hvorfor blev Glyxambi godkendt?

Agenturets Udvalg for Lægemidler til Mennesker (CHMP) konkluderede, at fordelene ved Glyxambi

opvejer risiciene, og anbefalede, at det godkendes til anvendelse i EU.

CHMP fandt, at Glyxambi er effektivt til at regulere blodsukkeret, og at begge bestanddele bidrager til

denne virkning. Hvad sikkerhedsprofilen angår, tåltes Glyxambi godt og havde bivirkninger, der er

karakteristiske for SGLT2- og DDP-4-hæmmere.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Glyxambi?

Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og

sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Glyxambi.

Andre oplysninger om Glyxambi

Den fuldstændige EPAR for Glyxambi findes på agenturets websted under:ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Glyxambi, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR)

eller kontakte din læge eller dit apotek.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information