Glubrava

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
metformin hydrochlorid, pioglitazone hydrochlorid
Tilgængelig fra:
Takeda Pharma A/S
ATC-kode:
A10BD05
INN (International Name):
pioglitazone / metformin
Terapeutisk gruppe:
Lægemidler, der anvendes i diabetes,
Terapeutisk område:
Diabetes Mellitus, Type 2
Terapeutiske indikationer:
Glubrava er indiceret som andenbehandling af type 2-diabetes-mellitus voksne patienter, især overvægtige patienter, som ikke er i stand til at opnå tilstrækkelig glykæmisk kontrol ved deres maksimalt tolererede dosis oral oral metformin alene. Efter initiering af behandling med pioglitazon, patienter bør revideres efter tre til seks måneder til at vurdere tilstrækkeligheden af respons på behandlingen (e. reduktion i HbA1c). Hos patienter, der undlader at vise et passende svar, pioglitazon bør seponeres. I lyset af potentielle risici med langvarig terapi, ordinerende læger bør bekræftes ved en efterfølgende rutinemæssige vurderinger, der har gavn af pioglitazon er fastholdt.
Produkt oversigt:
Revision: 16
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000893
Autorisation dato:
2007-12-11
EMEA kode:
EMEA/H/C/000893

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: information til patienten

Glubrava 15 mg/850 mg filmovertrukne tabletter

pioglitazon/metforminhydrochlorid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til Dem personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som

De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se afsnit punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Glubrava

Sådan skal De tage Glubrava

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

1.

Virkning og anvendelse

Glubrava indeholder pioglitazon og metformin, som er lægemidler mod diabetes, som anvendes til at

kontrollere blodsukkerniveauet.

Det anvendes til behandling af type 2 (ikke-insulinkrævende) diabetes mellitus hos voksne, hvor

behandling med metformin alene ikke er tilstrækkelig. Type 2 er en diabetesform, der normalt udvikler

sig i voksenalderen, især hvis personen er overvægtig. Kroppen producerer ikke tilstrækkeligt insulin

(et hormon, som kontrollerer blodsukkerniveauet), eller kroppen udnytter ikke den insulin, den

producerer, tilstrækkeligt effektivt.

Når De har type 2-diabetes, hjælper Glubrava Deres krop med bedre at udnytte den insulin, kroppen

producerer. Hvis kontrollen med dit blodsukker ikke er forbedret 3-6 måneder efter påbegyndt

behandling med Glubrava, skal behandlingen afbrydes.

2.

Det skal De vide, før de begynder at tage Glubrava

Tag ikke Glubrava:

hvis De er allergisk over for pioglitazon, metformin eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette

lægemiddel (angivet i punkt 6).

hvis De lider af hjertesvigt eller tidligere har haft hjertesvigt.

hvis De for nyligt har haft et hjertetilfælde, eller har haft alvorlige kredsløbsproblemer,

herunder chok og vejrtrækningsproblemer.

hvis De har en leversygdom.

hvis De har et overdrevent alkoholforbrug (enten hver dag eller fra tid til anden).

hvis du har dårligt kontrolleret diabetes, der eksempelvis er ledsaget af alvorlig hyperglykæmi

(højt blodsukker), kvalme, opkastning, diarré, hurtigt vægttab, laktatacidose (se afsnittet ”Risiko

for laktatacidose”) eller ketoacidose. Ketoacidose er en tilstand, hvor såkaldte ketonstoffer

ophobes i blodet, hvilket kan føre til diabetisk prækoma. Symptomerne omfatter mavesmerter,

hurtig og dyb vejrtrækning og søvnighed, og din ånde kan få en usædvanlig frugtagtig lugt.

hvis De har eller nogensinde har haft blærekræft.

hvis De har blod i urinen, og Deres læge ikke har undersøgt årsagen.

hvis du har alvorligt nedsat nyrefunktion.

hvis De har en alvorlig infektion eller lider af væskemangel.

hvis De skal gennemgå visse typer af røntgenundersøgelser, hvor De får indsprøjtet kontraststof,

skal De tale med Deres læge, da De skal holde op med at tage Glubrava i en vis periode inden

og efter undersøgelsen.

hvis De ammer.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apoteket, før De tager Glubrava (se også punkt 4)

hvis De har problemer med hjertet. Nogle patienter, som har haft type 2-diabetes mellitus i

mange år og samtidig har hjertesygdom eller har haft et slagtilfælde, har udviklet hjertesvigt,

når de blev behandlet med pioglitazon og insulin samtidig. Kontakt lægen hurtigst muligt, hvis

De oplever tegn på hjertesvigt såsom usædvanlig åndenød, hurtig vægtstigning eller lokale

væskeansamlinger (ødemer).

hvis De har vand i kroppen (ødemer) eller har problemer med hjertesvigt, specielt hvis De er

over 75 år. Hvis De tager antiinflammatoriske (betændelseshæmmende) lægemidler, som også

kan forårsage væskeophobning og hævelse, skal De også fortælle det til lægen.

hvis De lider af en særlig øjenlidelse hos diabetikere, som hedder makulaødem

(væskeansamling i det bagerste af øjet), skal De tale med Deres læge, hvis De bemærker

ændringer i Deres syn.

hvis De har cyster på æggestokkene (polycystisk ovariesyndrom). Der kan være større

sandsynlighed for at blive gravid, fordi De kan få ægløsning igen, når De tager Glubrava. Hvis

dette er relevant for Dem, skal De anvende sikker prævention, så De undgår uønsket graviditet.

hvis De har leverproblemer. Før De begynder at tage Glubrava, vil De få taget en blodprøve til

kontrol af leverfunktionen. Denne kontrol bør udføres løbende. Kontakt lægen hurtigst muligt,

hvis De får symptomer, som kan tyde på leverproblemer (såsom uforklarlig kvalme, opkastning,

mavepine, træthed, appetitløshed og/eller mørk urin), da Deres leverfunktion bør tjekkes.

De kan også få blodmangel (anæmi).

Deres læge kan tage en blodprøve for at måle niveauet for Deres blodlegemer samt leverfunktion.

Risiko for laktatacidose

Glubrava kan forårsage en meget sjælden, men meget alvorlig bivirkning, som kaldes laktatacidose,

især hvis dine nyrer ikke fungerer korrekt. Risikoen for at udvikle laktatacidose er også forhøjet ved

dårligt kontrolleret diabetes, alvorlige infektioner, længerevarende faste eller alkoholindtagelse,

dehydrering (væskemangel - se yderligere oplysninger nedenfor), leverproblemer og enhver tilstand

med nedsat iltforsyning til en legemsdel (såsom akut alvorlig hjertesygdom).

Kontakt lægen for at få yderligere vejledning, hvis noget af ovennævnte gælder for dig.

Stop med at tage Glubrava i en kort periode, hvis du har en tilstand, som kan være forbundet

med dehydrering (betydeligt tab af kropsvæsker), såsom alvorlig opkastning, diarré, feber, udsættelse

for varme eller indtagelse af mindre væske end normalt. Kontakt lægen for at få yderligere rådgivning.

Stop med at tage Glubrava og kontakt omgående læge eller nærmeste hospital, hvis du får et

eller flere af nedenstående symptomer på laktatacidose, da denne tilstand kan føre til koma.

Symptomerne på laktatacidose omfatter:

opkastning

mavesmerter

muskelkramper

almen utilpashed med udpræget træthed

vejrtrækningsbesvær

nedsat kropstemperatur og langsommere puls

Laktatacidose er en alvorlig tilstand, der skal behandles på et hospital.

Under behandlingen med Glubrava vil lægen kontrollere din nyrefunktion mindst en gang om året

eller hyppigere, hvis du er ældre, og/eller hvis din nyrefunktion bliver dårligere.

Hvis du skal have en større operation, skal du stoppe med at tage Glubrava under indgrebet og i nogen

tid herefter. Lægen vil beslutte, hvornår du skal stoppe behandlingen med Glubrava, og hvornår du

kan genoptage den igen.

Hypoglykæmi

Hvis De tager Glubrava sammen med anden diabetesmedicin, er der en større risiko for, at Deres

blodsukker falder til under det normale niveau (hypoglykæmi). Hvis De oplever symptomer på

hypoglykæmi som f.eks. svaghed, svimmelhed, øget svedtendens, hurtig hjerterytme, synsforstyrrelser

eller koncentrationsbesvær, skal De spise sukker for at få blodsukkeret til at stige igen. Spørg lægen

eller apotekspersonalet om flere oplysninger, hvis De ikke er sikker på, hvordan de genkender disse

symptomer. Det anbefales, at De altid medbringer sukkerknalder, slik, kiks eller frugtjuice.

Deres niveau af sukker i urinen skal kontrolleres regelmæssigt.

Knoglebrud

Der er set et øget antal knoglebrud hos patienter, særligt kvinder, der tog pioglitazon. Deres læge vil

tage dette i betragtning ved planlægning af Deres behandling.

Børn og unge

Børn og unge under 18 år må normalt ikke få Glubrava.

Brug af anden medicin sammen med Glubrava

Hvis du skal have sprøjtet et kontrastmiddel, som indeholder jod, ind i dit blod, for eksempel i

forbindelse med en røntgenundersøgelse eller scanning, skal du stoppe med at tage Glubrava forud for

eller på tidspunktet for injektionen. Lægen vil beslutte, hvornår du skal stoppe behandlingen med

Glubrava, og hvornår du kan genoptage den igen.

Fortæl altid lægen eller på apoteket, hvis De bruger anden medicin, har gjort det for nylig, eller evt.

Du skal eventuelt have kontrollere dit blodsukker eller din nyrefunktion hyppigere, eller lægen kan

ændre din dosis af Glubrava.Vil tage det Det skyldes, at visse lægemidler kan svække eller forstærke

Glubravas effekt på blodsukkerniveauet.

Følgende typer medicin kan forstærke Glubravas blodsukkersænkende effekt. Dette kan medføre en

risiko for hypoglykæmi (lavt blodsukker):

gemfibrozil (til at sænke et højt kolesterolniveau)

angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister (til

behandling af for højt blodtryk)

cimetidin (til behandling af for meget mavesyre)

Følgende typer medicin kan svække Glubravas blodsukkersænkende effekt. Dette kan medføre en

risiko for hyperglykæmi (højt blodsukker):

rifampicin (til behandling af tuberkulose og andre infektioner)

glukokortikoider (til behandling af allergier og inflammation)

beta-2-agonister (til behandling af astma)

vanddrivende lægemidler (diuretika, til behandling af højt blodtryk)

Andre:

Lægemidler mod smerter og betændelseslignende tilstande (NSAID’er og COX-2-hæmmere, såsom

ibuprofen og celecoxib).

Brug af Glubrava sammen med alkohol

Du skal undgå at indtage store mængder alkohol, mens du er i behandling med Glubrava, da det kan

øge risikoen for laktatacidose (se afsnittet ”Risiko for laktatacidose”).

Graviditet og amning

Fortæl Deres læge, hvis De er gravid, har mistanke om, at De er gravid eller planlægger at blive

gravid. De bør ikke tage Glubrava under graviditet. Deres læge vil råde Dem til at stoppe med at

tage dette lægemiddel, hvis De bliver gravid.

Tag ikke dette lægemiddel, hvis De ammer eller ønsker at amme (se afsnittet “Tag ikke

Glubrava”).

Trafik- og arbejdssikkerhed

Dette lægemiddel vil ikke påvirke Deres evne til at køre bil eller arbejde med maskiner. Vær forsigtig,

hvis De får synsforstyrrelser.

3.

Sådan skal De tage Glubrava

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er De i tvivl, så

spørg lægen eller på apoteket.

Den anbefalede dosis er én tablet to gange daglig. Efter behov kan Deres læge give Dem besked om at

tage en anden dosis. Hvis du har nedsat nyrefunktion, vil lægen eventuelt ordinere en lavere dosis,

som eventuelt skal gives som separate tabletter med pioglitazon og metformin.

De skal tage tabletterne med et glas vand. De bør tage tabletterne i forbindelse med et måltid eller

umiddelbart efter et måltid for at nedsætte risikoen for maveproblemer.

Hvis De følger en speciel diabetesdiæt, skal De fortsætte med denne, mens De tager Glubrava.

De skal tjekke Deres vægt med jævne mellemrum. Hvis vægten stiger, skal De underrette Deres læge.

Deres læge vil bede Dem om at få taget blodprøver periodevis, mens De er i behandling med

Glubrava. Dette sker for at kontrollere, at Deres lever fungerer normalt. Mindst en gang om året

(oftere, hvis De er en ældre person eller har nyreproblemer) vil Deres læge kontrollere, at Deres nyrer

fungerer normalt.

Hvis De har taget for mange Glubrava

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis De ved en fejltagelse har taget for mange tabletter, eller

hvis en anden eller et barn tager Deres medicin. Blodsukkeret kan falde til under det normale niveau,

men kan bringes til at stige igen ved indtagelse af sukker. Det anbefales, at De altid medbringer

sukkerknalder, slik, kiks eller sød frugtjuice.

Hvis De har glemt at tage Glubrava

Tag Glubrava dagligt som foreskrevet. Hvis De glemmer en dosis, skal De springe den glemte dosis

over og blot fortsætte med den næste dosis som normalt. De må ikke tage en dobbeltdosis som

erstatning for den glemte tablet.

Hvis De holder op med at tage Glubrava

For at opnå den ønskede virkning skal De tage Glubrava hver dag. Hvis De holder op med at tage

Glubrava, kan Deres blodsukker stige. Tal med lægen, før De stopper behandlingen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Patienter har især oplevet følgende alvorlige bivirkninger:

Glubrava kan forårsage en meget sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 brugere), men

meget alvorlig bivirkning, der kaldes laktatacidose (se afsnittet ”Advarsler og forsigtighedsregler”).

Hvis dette sker for dig, skal du omgående stoppe med at tage Glubrava og kontakte læge eller

nærmeste hospital, da laktatacidose kan føre til koma.

Blærekræft forekommer med hyppigheden "ikke almindelig" hos patienter, der tager Glubrava (kan

ramme op til 1 ud af 100 behandlede). Tegn og symptomer omfatter blod i urinen, smerter ved

vandladning eller en pludselig vandladningstrang. Hvis De oplever nogen af disse symptomer, skal De

hurtigst muligt kontakte Deres læge.

Lokal hævelse (ødem) er også forekommet almindeligt (kan ramme op til 1 ud af 10 behandlede) hos

patienter, der tager Glubrava sammen med insulin. Hvis De oplever denne bivirkning, skal De tale

med Deres læge så hurtigt, som muligt.

Knoglebrud er rapporteret som almindelige (kan ramme op til 1 ud af 10 behandlede) hos kvindelige

patienter, der tager Glubrava, og er ligeledes indberettet hos mandlige patienter (hyppighed kan ikke

vurderes ud fra de tilgængelige data). Hvis De oplever denne bivirkning, skal De tale med Deres læge

så hurtigt, som muligt.

Uskarpt syn på grund af hævelser (eller væske) bagest i øjet (makulaødem) er også rapporteret hos

patienter, der tager Glubrava (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra de tilgængelige data). Hvis De

oplever dette symptom for første gang, skal De kontakte Deres læge så hurtigt som muligt. De skal

også kontakte Deres læge hurtigst muligt, hvis De allerede har sløret syn, og symptomerne forværres.

Der er rapporteret om allergiske reaktioner med ukendt hyppighed (hyppigheden kan ikke vurderes ud

fra de tilgængelige data) hos patienter, der tager Glubrava. Hvis du får en alvorlig allergisk reaktion,

herunder nældefeber og hævelse af ansigtet, læber, tunge eller svælg, der kan forårsage vejrtræknings-

eller synkebesvær, skal du afbryde behandlingen og straks kontakte en læge.

Følgende bivirkninger er forekommet hos patienter, der tog Glubrava

Meget almindelige (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 behandlede)

mavepine

kvalme

opkastning

diarre

appetitløshed

Almindelige

vægtstigning

hovedpine

infektion i luftvejene

synsforstyrrelser

ledsmerter

impotens

blod i urinen

blodmangel (anæmi)

følelsesløshed

smagsforstyrrelser

Ikke almindelige

bihulebetændelse

luft i maven

søvnløshed

Meget sjældne

nedsat indhold af cyanocobalamin (vitamin B

) i blodet

hudrødme

hudkløe

hævet og kløende udslæt (nældefeber)

Ikke kendt

leverbetændelse (hepatitis)

nedsat leverfunktion (ændringer i leverenzymværdier)

Indberetning af bivirkninger

Tal med lægen eller apotekspersonalet, hvis De får en bivirkning, herunder bivirkninger, som ikke

fremgår af denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan også indberette bivirkninger direkte til

Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at

indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette

lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på æsken og blisterkortet efter Exp.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Glubrava indeholder:

Aktive stoffer: pioglitazon (som hydrochlorid) og metforminhydrochlorid. Hver tablet

indeholder 15 mg pioglitazon (som hydrochlorid) og 850 mg metforminhydrochlorid.

Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose, povidon (K 30), croscaramellosenatrium,

magnesiumstearat, hypromellose, macrogol 8000, talcum og titandioxid (E171).

Udseende og pakningstørrelser

De filmovertrukne tabletter (tabletter) er hvide til offwhite, aflange, konvekse, mærket med ’15 / 850’

på den ene side og ‘4833M’ på den anden side. De leveres i aluminium/aluminium blister i pakninger

med 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 180 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danmark.

Fremstiller:

Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Irland

Delpharm Novara S.r.l., Via Crosa, 86, I-28065 Cerano (NO), Italien

Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanien

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om Glubrava, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Takeda Belgium

Tél/Tel: +32 2 464 06 11

takeda-belgium@takeda.com

Lietuva

Takeda UAB

Tel: +370 521 09 070

lt-info@takeda.com

България

Такеда България

Тел.: + 359 2 958 27 36; + 359 2 958 15 29

Luxembourg/Luxemburg

Takeda Belgium

Tél/Tel: +32 2 464 06 11

takeda-belgium@takeda.com

Česká republika

Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.

Tel: + 420 234 722 722

Magyarország

Takeda Pharma Kft.

Tel: +361 2707030

Danmark

Takeda Pharma A/S

Tlf: +45 46 77 11 11

Malta

Takeda Italia S.p.A.

Tel: +39 06 502601

Deutschland

Takeda GmbH

Tel: 0800 825 3325

medinfo@takeda.de

Nederland

Takeda Nederland bv

Tel: +31 23 56 68 777

Eesti

Takeda Pharma AS

Tel: +372 6177 669

info@takeda.ee

Norge

Takeda AS

Tlf: +47 6676 3030

infonorge@takeda.com

Ελλάδα

TAKEDA ΕΛΛΑΣ Α.Ε

Τηλ: +30 210 6387800

gr.info@takeda.com

Österreich

Takeda Pharma Ges.m.b.H

Tel: +43(0)800 20 80 50

España

Takeda Farmacéutica España S.A.

Tel: +34 917 14 99 00

spain@takeda.com

Polska

Takeda Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 608 13 00

France

Takeda France

Tél: +33 1 46 25 16 16

Portugal

Takeda - Farmacêuticos Portugal, Lda.

Tel: + 351 21 120 1457

Hrvatska

Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o

Tel: +385 1 377 88 96

România

Takeda Pharmaceuticals SRL

Tel: +40 21 335 03 91

Ireland

Takeda Products Ireland Limited

Tel: +353 (0) 1 6420021

Slovenija

Takeda GmbH Podružnica Slovenija

Te:.+ 386 (0) 59 082 480

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

vistor@vistor.is

Slovenská republika

Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 (2) 20 602 600

Italia

Takeda Italia S.p.A.

Tel: +39 06 502601

Suomi/Finland

Takeda Oy

Puh/Tel: +358 20 746 5000

Κύπρος

Takeda Pharma A/S

Τηλ: +45 46 77 11 11

Sverige

Takeda Pharma AB

Tel: +46 8 731 28 00

infosweden@takeda.com

Latvija

Takeda Latvia SIA

Tel: +371 67840082

United Kingdom

Takeda UK Ltd

Tel: +44 (0)1628 537 900

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

De kan finde yderligere oplysninger om Glubrava på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

BILAG IV

VIDENSKABELIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR ÆNDRING AF

BETINGELSERNE FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN/-TILLADELSERNE

Videnskabelige konklusioner

Under hensyntagen til PRAC’s vurderingsrapport om PSUR’en/PSUR´erne for glimepirid /

pioglitazonhydrochlorid, metformin / pioglitazon, pioglitazon er CHMP nået frem til følgende

videnskabelige konklusioner:

Indehaveren af markedsføringstilladelsen har tilvejebragt opdateringer om nye oplysninger vedrørende

de vigtige identificerede og de vigtige potentielle risici som anført i oversigten over

sikkerhedsmæssige betænkeligheder. De præsenterede data fra indeværende rapporteringsperiode, har

ikke tilvejebragt nye oplysninger, som ville tillade yderligere reduktion, afbødning eller

karakterisering af disse risici. På baggrund af de forelagte data anses

risikominimeringsforanstaltningerne i den godkendte produktinformation for at være tilstrækkelige for

de anførte sikkerhedsmæssige betænkeligheder.

Som følge af akkumuleringen af data siden gennemførelsen af de yderligere

risikominimeringsforanstaltninger tilsluttede PRAC sig forslaget fra indehaveren af

markedsføringstilladelsen om at fjerne de yderligere risikominimeringsforanstaltninger. Derfor bør

betingelserne eller begrænsningerne med hensyn til sikker og effektiv anvendelse af lægemidlet

opdateres, så de yderligere risikominimeringsforanstaltninger fjernes. Risikostyringsplanen er blevet

opdateret i overensstemmelse med dette.

CHMP tilslutter sig PRAC’s videnskabelige konklusioner.

Begrundelser for ændring af betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne

å baggrund af de videnskabelige konklusioner for glimepirid / pioglitazonhydrochlorid, metformin /

pioglitazon, pioglitazon er CHMP af den opfattelse, at benefit/risk-forholdet for det lægemiddel/de

lægemidler, der indeholder glimepirid / pioglitazonhydrochlorid, metformin / pioglitazon, pioglitazon,

forbliver uændret under forudsætning af, at de foreslåede ændringer indføres i produktinformationen.

CHMP anbefaler, at betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne ændres.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Glubrava 15 mg/850 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 15 mg pioglitazon (som hydrochlorid) og 850 mg metforminhydrochlorid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet (tablet).

Tabletterne er hvide til offwhite, aflange, filmovertrukne og mærket med ’15 / 850’ på den ene side og

’4833M’ på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Glubrava er indiceret som andetvalgsbehandling af type 2-diabetes mellitus hos voksne patienter,

særligt hos overvægtige patienter, som ikke kan opnå tilstrækkelig glykæmisk kontrol ved deres

maksimalt tolererede dosis af oral metformin alene.

Efter påbegyndelse af behandling med pioglitazon bør patienten monitoreres efter 3-6 måneder for at

vurdere, om behandlingsresponset er acceptabelt (f.eks. reduktion i HbA

). Hos patienter, der ikke

udviser et acceptabelt respons, bør pioglitazon seponeres. I lyset af de potentielle risici ved

længerevarende behandling bør den ordinerende læge ved efterfølgende rutinemæssige kontroller

bekræfte den kliniske fordel ved pioglitazon (se pkt. 4.4).

4.2

Dosering og administration

Dosering

Voksne med normal nyrefunktion (GFR ≥ 90 ml/min)

Den anbefalede dosis af Glubrava er 30 mg pioglitazon dagligt plus 1.700 mg metforminhydrochlorid

dagligt (denne dosis opnås med én Glubrava tablet med 15 mg/850 mg 2 gange dagligt).

Dosistitrering med pioglitazon (som tillægsbehandling til den optimale dosis metformin) skal

overvejes, før patienten skifter til Glubrava.

Et direkte skift fra metformin monoterapi til Glubrava kan overvejes, hvis det vurderes klinisk

hensigtsmæssigt.

Særlige populationer

Ældre

Da metformin udskilles via nyrerne, og ældre patienter har en tendens til nedsat nyrefunktion, bør

ældre patienter, som behandles med Glubrava, have nyrefunktionen monitoreret regelmæssigt (se

pkt. 4.3 og 4.4).

Lægen bør starte behandlingen med den laveste dosis og øge dosis gradvist, særligt når pioglitazon

anvendes i kombination med insulin (se pkt. 4.4 Ødemer og hjerteinsufficiens).

Nedsat nyrefunktion

GFR skal bestemmes, inden behandling med metforminholdige præparater iværksættes og derefter

mindst én gang om året. Hos patienter med øget risiko for yderligere progression af nyreinsufficiens

og hos ældre bør nyrefunktionen vurderes oftere, f.eks. hver 3.-6. måned.

Den maksimale daglige metformindosis skal helst fordeles på 2-3 doser. Faktorer, som kan øge

risikoen for laktatacidose (se pkt. 4.4), skal gennemgås, inden påbegyndelse af metforminbehandling

overvejes hos patienter med GFR < 60 ml/min.

Hvis der ikke findes en passende styrke af Glubrava, bør enkeltstofferne anvendes enkeltvist i stedet

for fastdosis-kombinationen.

ml/min

Metformin

Pioglitazon

60-89

Den maksimale daglige dosis er 3.000 mg

Dosisreduktion kan overvejes i forbindelse

med tiltagende nedsættelse af

nyrefunktionen.

Ingen dosisjustering.

Maksimal daglig dosis er 45 mg.

45-59

Den maksimale daglige dosis er 2.000 mg

Startdosis er højst halvdelen af den

maksimale dosis.

30-44

Den maksimale daglige dosis er 1.000 mg

Startdosen er højst halvdelen af den

maksimale dosis.

< 30

Metformin er kontraindiceret.

Nedsat leverfunktion

Glubrava bør ikke anvendes hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pædiatrisk population

Glubravas sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen

data.

Administration

Tabletterne skal tages med et glas vand. De gastrointestinale symptomer forbundet med metformin kan

reduceres, hvis Glubrava tages i forbindelse med eller umiddelbart efter et måltid.

4.3

Kontraindikationer

Glubrava er kontraindiceret hos patienter med:

overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne, anført i

pkt. 6.1

svigtende hjertefunktion eller en anamnese med hjertesvigt (NYHA-klasse I til IV)

blærecancer i anamnesen

ikke udredt makroskopisk hæmaturi

akut eller kronisk sygdom, som kan medføre vævshypoxi såsom hjerte- eller

respirationsinsufficiens, nyligt myokardieinfarkt, shock

nedsat leverfunktion

akut alkoholforgiftning, alkoholisme

enhver type af akut metabolisk acidose (såsom laktatacidose, diabetisk ketoacidose)

diabetisk prækoma

svær nyreinsufficiens (GFR < 30 ml/min)

akutte tilstande, der muligvis kan forværre nyrefunktionen, såsom:

dehydrering

svær infektion

shock

intravaskulær administration af iodholdige kontrastmidler (se pkt. 4.4)

amning (se pkt. 4.6)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Der er ingen klinisk erfaring med pioglitazon i triple-kombination med andre orale antidiabetika.

Laktacidose

Laktatacidose er en meget sjælden, men alvorlig metabolisk komplikation, som oftest indtræder ved

akut forværring af nyrefunktionen eller ved kardiopulmonal sygdom eller sepsis. Ved akut forværring

af nyrefunktionen akkumuleres metformin, hvilket øger risikoen for laktatacidose.

Patienterne skal informeres om, at i tilfælde af dehydrering (alvorlig diarré eller opkastning, feber eller

nedsat væskeindtagelse) skal Glubrava behandlingen afbrydes midlertidigt, og at det anbefales, at de

kontakter en læge.

Lægemidler, som kan medføre akut nedsættelse af nyrefunktionen (såsom antihypertensiva, diuretika

og non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er)), bør opstartes med forsigtighed hos

patienter i behandling med metformin. Andre risikofaktorer for laktatacidose omfatter stort

alkoholforbrug, leverinsufficiens, utilstrækkeligt kontrolleret diabetes, ketose, langvarig faste og

enhver tilstand forbundet med hypoksi samt samtidig brug af lægemidler, der kan forårsage

laktatacidose (se pkt. 4.3 og 4.5).

Patienter og/eller omsorgspersoner skal informeres om risikoen for laktatacidose. Laktatacidose er

kendetegnet ved acidotisk dyspnø, abdominalsmerter, muskelkramper, asteni og hypotermi efterfulgt

af koma. Patienterne skal informeres om at stoppe med at tage Glubrava og øjeblikkeligt søge

lægehjælp ved symptomer, der kan give mistanke om laktatacidose. Diagnostiske laboratoriefund er

nedsat pH i blodet (< 7,35), forhøjet laktatniveau i blodet (> 5 mmol/l) samt øget anion-gap og

laktat/pyruvat-ratio.

Nyrefunktion

GFR skal bestemmes inden behandlingsstart og regelmæssigt derefter, se pkt. 4.2. Metformin er

kontraindiceret hos patienter med GFR < 30 ml/min, og behandlingen skal afbrydes midlertidigt ved

tilstedeværelse af tilstande, der påvirker nyrefunktionen (se pkt. 4.3).

Nedsat nyrefunktion hos ældre patienter forekommer ofte og asymptomatisk. Der bør udvises særlig

forsigtighed i situationer, hvor nyrefunktionen kan blive forringet. Eksempler på sådanne situationer

er, når der indledes antihypertensiv behandling eller diuretisk behandling, og ved opstart af behandling

med en NSAID.

Væskeretention og hjerteinsufficiens

Pioglitazon kan forårsage væskeretention, hvilket kan forværre eller forårsage hjerteinsufficiens. Ved

behandling af patienter, der har mindst én risikofaktor for udvikling af hjerteinsufficiens (f.eks.

tidligere hjerteinfarkt, symptomgivende koronararteriesygdom eller ældre patienter), bør lægen starte

med den laveste dosis, som derefter øges gradvist. Patienterne bør observeres med henblik på tegn og

symptomer på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødem; dette gælder især patienter med nedsat kardiel

arbejdskapacitet. Efter markedsføring er der rapporteret tilfælde af hjerteinsufficiens, hvor pioglitazon

har været anvendt i kombination med insulin eller hvor pioglitazon har været anvendt hos patienter

med hjerteinsufficiens i anamnesen. Da insulin og pioglitazon er begge associeret med væskeretention,

kan samtidig indgivelse af insulin og Glubrava øge risikoen for ødemer. Efter markedsføringen er der

også rapporteret om perifere ødemer og hjertesvigt hos patienter, der fik samtidig behandling med

pioglitazon og non-steroide antiinflammatoriske lægemidler, inklusive selektive COX-2-hæmmere.

Glubrava bør seponeres, hvis der opstår en forværring i kardiel status.

En studie med pioglitazon med kardiovaskulært endepunkt er udført hos patienter under 75 år med

type 2-diabetes mellitus og betydende makrovaskulær sygdom. Pioglitazon eller placebo blev føjet til

eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Dette studie viste et øget antal

rapporter om hjertesvigt; det førte imidlertid ikke til en øget dødelighed i studiet.

Ældre

Kombinationsbehandling med insulin bør overvejes nøje hos ældre på grund af øget risiko for svær

hjerteinsufficiens.

I lyset af aldersrelaterede risici (især blærecancer, knoglebrud og hjerteinsufficiens) bør forholdet

mellem fordele og risici overvejes nøje både før og under behandlingen hos ældre.

Blærecancer

Tilfælde af blærecancer blev rapporteret oftere i en metaanalyse af kontrollerede kliniske studier med

pioglitazon (19 tilfælde hos 12.506 patienter, 0,15 %) end i kontrolgruppen (7 tilfælde hos

10.212 patienter, 0,07 %), HR = 2,64 (95 % CI 1,11-6,31; p = 0,029). Efter eksklusion af de patienter,

som var blevet eksponeret for studiemedicinen i mindre end et år på tidspunktet for diagnosticering af

blærecancer, var der 7 tilfælde (0,06 %) i pioglitazongruppen og 2 tilfælde (0,02 %) i kontrolgruppen.

Epidemiologiske studier har også antydet en let øget risiko for blærecancer hos diabetespatienter

behandlet med pioglitazon, selv om ikke alle studier fandt en statistisk signifikant øget risiko.

Risikofaktorer for blærecancer bør vurderes inden opstart af behandling med pioglitazon (risici

omfatter alder, tidligere og nuværende rygevaner, erhvervsmæssig eksponering for visse stoffer,

eksponering for kemoterapeutika f.eks. cyclophosphamid eller tidligere strålebehandling i

bækkenregionen). Enhver form for makroskopisk hæmaturi bør undersøges før opstart af behandling

med pioglitazon.

Patienter bør informeres om straks at kontakte deres læge, hvis der opstår tegn på makroskopisk

hæmaturi eller andre symptomer, såsom dysuri eller imperativ vandladning, under behandlingen.

Monitorering af leverfunktion

Der har været sjældne rapporter om forhøjede leverenzymer og hepatocellulær dysfunktion af

pioglitazon post marketing (se pkt. 4.8). Selvom der i meget sjældne tilfælde har været rapporteret

tilfælde med letal udgang, er der ikke blevet fastslået en kausal sammenhæng.

Det anbefales derfor, at patienter, der er i behandling med Glubrava, med regelmæssige mellemrum får

foretaget monitorering af leverenzymer. Leverenzymer bør checkes forud for igangsættelse af

behandling med Glubrava hos alle patienter. Behandling med Glubrava bør ikke igangsættes hos

patienter med forhøjede leverenzymer (ALAT > 2,5 x øvre normal grænse) eller hos patienter med

tegn på leversygdom.

Efter igangsættelse af behandling med Glubrava anbefales det, at leverenzymerne monitoreres med

jævne mellemrum i henhold til en klinisk vurdering. Hvis ALAT-niveauer øges til 3 x den øvre,

normale grænse under Glubrava-behandling, bør leverenzymniveauerne vurderes igen så hurtigt som

muligt. Hvis ALAT-niveauer forbliver > 3 x den øvre, normale grænse, bør behandlingen seponeres.

Hvis en patient udvikler symptomer, der tyder på leverfunktionssvigt (disse kan omfatte uforklarlig

kvalme, opkastninger, mavesmerter, træthed, anoreksi og/eller mørk urin), så bør leverenzymerne

kontrolleres. Beslutningen om, hvorvidt patienten skal fortsætte med behandlingen med Glubrava, bør

støtte sig til en løbende klinisk bedømmelse af laboratorieværdierne. Hvis der observeres gulsot, bør

lægemidlet seponeres.

Vægtøgning

I kliniske forsøg med pioglitazon var der tegn på dosisrelateret vægtøgning, hvilket kan skyldes

fedtophobning og i nogle tilfælde som følge af væskeretention. I nogle tilfælde kan vægtøgning være

et symptom på hjertesvigt; derfor bør vægten monitoreres nøje.

Hæmatologi

Der var en lille reduktion i middel-hæmoglobin (4 % relativ reduktion) og hæmatokrit (4,1 % relativ

reduktion) under behandling med pioglitazon. Dette er foreneligt med blodfortynding. Lignende

ændringer blev observeret for metformin (hæmoglobin 3-4 % og hæmatokrit 3,6-4,1 % relative

reduktioner) hos patienter i kontrollerede sammenlignende studier med pioglitazon.

Hypoglykæmi

Patienter, der er i behandling med pioglitazon i kombination med sulfonylurinstof, kan have risiko for

dosisrelateret hypoglykæmi, og det kan være nødvendigt at reducere dosis af sulfonylurinstof.

Øjensygdomme

Der er efter markedsføringen blevet rapporteret om nye udbrud eller forværring af diabetisk makulært

ødem med nedsat synsevne med thiazolidinedioner, herunder pioglitazon. Mange af disse patienter

rapporterede om samtidigt perifert ødem. Det er ikke klart, hvorvidt der er en direkte forbindelse

mellem pioglitazon og makulært ødem. Ved receptudskrivning bør man dog være opmærksom på

risikoen for makulært ødem, hvis patienten klager over forstyrrelser i synsevnen. Passende

oftalmologisk henvisning bør overvejes.

Kirurgi

Da Glubrava indeholder metforminhydrochlorid, skal det seponeres på operationstidspunktet i

forbindelse med generel, rygmarvs- eller epiduralbedøvelse. Må tidligst genoptages 48 timer efter

kirurgi eller genoptagelse af oral ernæring og under forudsætning af, at nyrefunktionen er blevet

vurderet og fundet stabil.

Indgivelse af iodholdigt kontrastmiddel

Intravaskulær administration af iodholdige kontrastmidler kan medføre kontrastinduceret nefropati,

resulterende i akkumulation af metformin og en øget risiko for laktatacidose. Behandling med

Glubrava skal afbrydes forud for eller på tidspunktet for en billeddiagnostisk procedure og først

genoptages efter mindst 48 timer, forudsat at nyrefunktionen er blevet vurderet og fundet stabil, se

pkt. 4.2 og 4.5.

Polycystisk ovariesyndrom

Som en konsekvens af forøget insulinvirkning kan behandling med pioglitazon hos patienter med

polycystisk ovariesyndrom måske resultere i fornyet ovulation. Disse patienter risikerer derfor at blive

gravide. Patienterne skal være opmærksomme på risikoen for graviditet, og hvis en patient ønsker at

blive gravid, eller hvis graviditet forekommer, bør behandlingen seponeres (se pkt. 4.6).

Andre

I en poolet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede, kontrollerede,

dobbeltblindede kliniske forsøg, blev der set en øget hyppighed af frakturer hos kvinder (se pkt. 4.8).

Incidensen af frakturer er beregnet til 1,9 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet

med pioglitazon, og 1,1 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet med en

komparator. Den observerede overhyppighed af frakturer hos pioglitazonbehandlede kvinder i dette

datasæt er derfor 0,8 frakturer pr. 100 patientår.

Visse epidemiologiske studier har tydet på en lignende øget risiko for frakturer hos både mænd og

kvinder. Man skal være opmærksom på risikoen for frakturer ved den langsigtede pleje af patienter,

som har fået behandling med pioglitazon (se pkt. 4.8).

Pioglitazon skal bruges med forsigtighed ved samtidig administration af CYP2C8-hæmmere (f.eks.

gemfibrozil) eller -induktorer (f.eks. rifampicin). Tæt glykæmisk kontrol er nødvendig. Det bør

overvejes at dosisjustere pioglitazon inden for det anbefalede område eller at ændre

diabetesbehandlingen (se pkt. 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført formelle interaktionsstudier med Glubrava. De efterfølgende oplysninger afspejler

de tilgængelige data, som findes for de enkelte aktive stoffer (pioglitazon og metformin).

Pioglitazon

Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og gemfibrozil (en CYP2C8-hæmmer)

har resulteret i en tredobbelt stigning i AUC for pioglitazon. Da der er risiko for stigning i dosis-

relaterede bivirkninger, kan det være nødvendigt at nedsætte pioglitazon-dosis, når gemfibrozil gives

samtidigt. Tæt glykæmisk kontrol bør overvejes (se pkt. 4.4). Samtidig administration af pioglitazon

og rifampicin (en CYP2C8-induktor) er rapporteret at resultere i en nedsættelse af AUC for

pioglitazon på 54 %. Det er muligt, at pioglitazon-dosis skal øges, når rifampicin gives samtidigt. Tæt

glykæmisk kontrol bør overvejes (se pkt. 4.4)

Glukokortikoider (indgivet systemisk og lokalt), beta-2-agonister og diuretika har intern

hyperglykæmisk aktivitet. Patienten bør informeres, og der bør udføres hyppigere monitorering af

blodsukker, specielt i begyndelsen af behandlingen. Hvis påkrævet, bør dosis af det antidiabetiske

lægemiddel justeres under behandling med andre lægemidler og ved denne behandlings ophør.

ACE (Angiotensinkonverterende enzym)-hæmmere kan mindske blodsukkerniveauet. Hvis påkrævet,

bør dosis af det antidiabetiske lægemiddel justeres under behandling med andre lægemidler og ved

denne behandlings ophør.

Interaktionsstudier har vist, at pioglitazon ikke har nogen relevant effekt på hverken farmakokinetik

eller farmakodynamik af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Studier hos mennesker

tyder ikke på induktion af de vigtigste inducerbare CYP1A, CYP2C8/9 og CYP3A4. I in vitro forsøg

er der ikke vist hæmning af nogen CYP-undertyper. Der forventes ikke interaktioner med substanser,

der metaboliseres af disse enzymer, f.eks. orale kontraceptiva, ciclosporin, calciumblokkere og

HMG-CoA-reduktasehæmmere.

Metformin

Samtidig brug frarådes

Alkohol

Alkoholintoksikation er forbundet med en øget risiko for laktatacidose, især i tilfælde af faste,

fejlernæring eller leverinsufficiens.

Iodholdige kontrastmidler

Behandling med Glubrava skal afbrydes forud for eller på tidspunktet for billeddiagnostiske

procedurer og først genoptages mindst 48 timer herefter, forudsat at nyrefunktionen er blevet vurderet

og fundet stabil, se pkt. 4.2 og 4.4.

Kombinationer, der kræver forsigtighed

Visse lægemidler kan påvirke nyrefunktionen negativt, hvilket kan øge risikoen for laktatacidose,

f.eks. NSAID’er, herunder selektive cyklooxygenase (COX) II-hæmmere, ACE-hæmmere,

angiotensin II-receptorantagonister og diuretika, især loop-diuretika. Ved initiering eller brug af

sådanne præparater i kombination med Glubrava skal nyrefunktionen monitoreres tæt.

Kationiske lægemidler, som elimineres via tubulær sekretion i nyrerne (f.eks. cimetidin) kan

interagere med metformin ved at konkurrere om fælles tubulære transportsystemer i nyrerne. En

undersøgelse med syv normale, raske frivillige viste, at cimetidin, givet i doser på 400 mg to gange

dagligt, forøgede metformins systemiske eksponering (AUC) med 50 % og C

med 81 %. Derfor

skal en tæt monitorering af glykæmisk kontrol, dosisjustering inden for den anbefalede dosering og

ændringer i diabetesbehandlingen overvejes ved samtidig indgivelse af kationiske lægemidler, der

elimineres via tubulær sekretion i nyrerne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder / kontraception hos mænd og kvinder

Glubrava må ikke anvendes til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception.

Hvis en patient ønsker at blive gravid, skal behandlingen med Glubrava seponeres.

Graviditet

Pioglitazon

Der foreligger ikke tilstrækkelige humane data om brugen af pioglitazon hos gravide kvinder.

Dyreforsøg med pioglitazon har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den eventuelle risiko for

mennesker kendes ikke.

Metformin

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af metformin til gravide kvinder. Dyreforsøg har ikke

afsløret teratogen effekt eller indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn til

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Glubrava må ikke anvendes under graviditet. Hvis en patient bliver gravid, skal behandlingen med

Glubrava seponeres.

Amning

Det er ukendt, om pioglitazon og metformin udskilles i human mælk. De tilgængelige toksikologiske

data fra dyr viser, at både pioglitazon og metformin udskilles i mælken hos diegivende rotter (se

pkt. 5.3). En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes.

Glubrava er kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).

Fertilitet

I fertilitetsstudier med pioglitazon hos dyr fandt man ingen effekt på kopulation, befrugtning eller

fertilitetsindeks.

Fertiliteten hos han- eller hunrotter blev ikke påvirket af metformin ved doser på op til 600 mg pr. kg

daglig, hvilket er omkring tre gange den maksimalt anbefalede daglige dosis til mennesker, baseret på

sammenligninger af legemsoverflade.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Glubrava påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Patienter, som får synsforstyrrelser, skal dog udvise forsigtighed, når de færdes i trafikken eller

betjener maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Der er udført kliniske forsøg med både Glubravatabletter og samtidig administration af pioglitazon og

metformin (se pkt. 5.1). I starten af behandlingen kan der forekomme abdominalsmerter, diarre,

appetitløshed, kvalme og opkastning. Disse bivirkninger er meget almindelige, men går for det meste

over af sig selv. Laktacidose er en alvorlig bivirkning, som kan forekomme meget sjældent

(< 1/10.000) (se pkt. 4.4). Andre bivirkninger såsom knoglefraktur, vægtøgning og ødem kan

forekomme almindeligt (≥ 1/100 til < 1/10) (se pkt. 4.4).

Tabel over bivirkningstabel

Bivirkninger, der er rapporteret i dobbeltblindede forsøg og efter markedsføring, er angivet iht.

MedDRA-systemorganklasse og absolut hyppighed. Hyppigheden er defineret som: Meget almindelig

(≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000

til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende

data). Inden for hver enkelt systemorganklasse er bivirkningerne opstillet efter faldende forekomst

efterfulgt af, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Bivirkinger

Hyppighed

Pioglitazone

Metformin

Glubrava

Infektioner og

parasitære

sygdomme

øvre luftvejsinfektion

almindelig

almindelig

sinuitis

ikke almindelig

ikke almindelig

benigne, maligne og

uspecificerede

tumorer (inkl. cyster

og polypper)

blærecancer

ikke almindelig

ikke almindelig

Blod og lymfesystem

anæmi

almindelig

Immunsystemet

overfølsomhed og

allergiske reaktioner

ikke kendt

ikke kendt

Metabolisme og

ernæring

nedsat absorption af

-vitamin

meget sjælden

meget sjælden

laktacidose

meget sjælden

meget sjælden

Nervesystemet

hypæstesi

almindelig

almindelig

insomni

ikke almindelig

ikke almindelig

hovedpine

almindelig

smagsforstyrelser

almindelig

almindelig

Øjne

synsforstyrrelser

almindelig

almindelig

makulaødem

ikke kendt

ikke kendt

Bivirkinger

Hyppighed

Pioglitazone

Metformin

Glubrava

Mave-tarm-kanalen

4

abdominalsmerter

meget almindelig

meget almindelig

diarre

meget almindelig

meget almindelig

flatulens

ikke almindelig

appetitløshed

meget almindelig

meget almindelig

kvalme

meget almindelig

meget almindelig

opkastning

meget almindelig

meget almindelig

Lever og galdeveje

hepatitis

ikke kendt

ikke kendt

Hud og subkutane

væv

erytem

meget sjælden

meget sjælden

pruritus

meget sjælden

meget sjælden

urticaria

meget sjælden

meget sjælden

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

knoglefraktur

almindelig

almindelig

artralgi

almindelig

Nyrer og urinveje

hæmaturi

almindelig

Det reproduktive

system og mammae

erektil dysfunktion

almindelig

Almene symptomer

og reaktioner på

administrations-

stedet

ødem

almindelig

Undersøgelser

vægtøgning

almindelig

almindelig

forhøjet alanin-

aminotransferase

ikke kendt

ikke kendt

unormale

leverfunktionstest

ikke kendt

ikke kendt

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Efter markedsføring er der rapporteret om overfølsomhedsreaktioner hos patienter behandlet med

pioglitazon. Disse reaktioner omfatter anafylaksi, angioødem og urticaria.

Langtidsbehandling med metformin har været forbundet med nedsat absorption af cyanocobalamin

med nedsatte serumniveauer. En sådan ætiologi bør overvejes, hvis en patient fremviser

megaloplastisk anæmi.

Synsforstyrrelser har hovedsageligt været rapporteret tidligt i behandlingen. Disse er relateret til

ændringer i blodsukkeret, som forårsager forbigående ændringer i linsens turgiditet og

refraktionsindeks.

Gastrointestinale forstyrrelser opstår hyppigst i starten af behandlingen og forsvinder i de fleste

tilfælde spontant.

Isolerede rapporter: Anormale leverfunktionstest eller hepatitis, der forsvinder ved seponering af

metformin.

I en poolet analyse af rapporterede uønskede hændelser i form af knoglefrakturer fra randomiserede,

komparatorkontrollerede, dobbeltblindede kliniske forsøg af op til 3,5 års varighed med over

8.100 patienter i den pioglitazonbehandlede gruppe og 7.400 patienter i den komparatorbehandlede

gruppe blev der observeret en øget hyppighed af frakturer hos kvinder, der fik pioglitazon (2,6 %)

sammenlignet med komparator (1,7 %). Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev

behandlet med pioglitazon (1,3 %) sammenlignet med komparator (1,5 %).

I PROactive-forsøget, som forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1 %; 1,0 frakturer pr. 100 patientår) af de

pioglitazonbehandlede kvinder frakturer sammenlignet med 23/905 (2,5 %; 0,5 frakturer pr.

100 patientår) af de kvinder, som fik komparator. Den observerede øgede risiko for frakturer hos

kvinder, som fik pioglitazon i dette forsøg, er derfor 0,5 frakturer pr. 100 patientårs brug. Der sås

ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,7 %)

sammenlignet med komparator (2,1 %). Der er efter markedsføring indberettet knoglefrakturer hos

både mandlige og kvindelige patienter (se pkt. 4.4).

I kontrollerede kliniske forsøg med aktiv komparator blev der rapporteret ødemer hos 6,3 % af de

patienter, der blev behandlet med metformin og pioglitazon, hvorimod tilføjelse af sulfonylurinstof til

metforminbehandling resulterede i ødemer hos 2,2 % af patienterne. De rapporterede ødemer var

generelt lette til moderate og krævede sædvanligvis ikke seponering af behandlingen.

I kontrollerede kliniske forsøg med aktive komparator var den gennemsnitlige vægtøgning 2-3 kg i

løbet af et år med pioglitazon givet som monoterapi. I studier med kombinationsbehandling medførte

pioglitazon som tillæg til metformin en gennemsnitlig vægtøgning på 1,5 kg i løbet af et år.

I kliniske forsøg med pioglitazon var hyppigheden af ALAT-forhøjelse tre gange over den øverste

normalgrænse den samme som for placebo, men mindre end den, der blev set i komparatorgrupperne

med metformin og sulfonylurinstof. De gennemsnitlige niveauer af leverenzymer faldt ved behandling

med pioglitazon.

I kontrollerede kliniske forsøg er hyppigheden af rapporteret hjerteinsufficiens ved

pioglitazonbehandling den samme som for placebo-, metformin- og sulfonylurinstof-grupperne, men

var forøget ved kombinationsbehandling med insulin. I et outcome-forsøg med patienter med

betydende makrovaskulær sygdom var hyppigheden af alvorlig hjerteinsufficiens ved

kombinationsbehandling med insulin 1,6 % højere med pioglitazon end med placebo. Dette førte

imidlertid ikke til øget dødelighed i dette studie. Hos de patienter, der fik pioglitazon og insulin i dette

studie, var procentdelen af patienter med hjertesvigt højere hos patienterne ≥ 65 år end hos patienterne

under 65 år (9,7 % sammenlignet med 4,0 %). Hos de patienter, der fik insulin uden pioglitazon, var

incidensen af hjertesvigt 8,2 % hos patienter ≥ 65 år og 4,0 % hos patienter under 65 år. Der er

rapporteret om hjerteinsufficiens under anvendelse af pioglitazon post-marketing oghyppigere, når

pioglitazon bruges i kombination med insulin og hos patienter med tidligere hjerteinsufficiens (se

pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I kliniske forsøg har patienter taget pioglitazon i højere doser end den anbefalede maksimale dosis på

45 mg dagligt. Den højeste rapporterede dosis på 120 mg/dag i fire dage og derefter 180 mg/dag i syv

dage var ikke associeret med nogen symptomer.

En stor overdosis metformin (eller samtidig eksisterende risikofaktorer for udvikling af laktacidose)

kan føre til laktacidose, som er en kritisk tilstand og skal behandles på hospitalet.

Den mest effektive metode til at fjerne laktat og metformin er hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetika, kombinationspræparater, ATC-kode: A10BD05.

Glubrava kombinerer to antidiabetiske stoffer med komplementære virkningsmekanismer til

forbedring af den glykæmiske kontrol hos patienter med type 2-diabetes mellitus: pioglitazon, der

hører til thiazolidinedionerne og metforminhydrochlorid, der hører til biguaniderne.

Thiazolidinedionerne virker primært ved at reducere insulinresistens. Biguaniderne virker primært ved

at mindske den endogene hepatiske glukoseproduktion.

Kombination af pioglitazon og metformin

Den faste dosiskombination pioglitazon 15 mg/metformin 850 mg 2 gange daglig (N = 201),

pioglitazon 15 mg BID (N = 189) og metformin 850 mg BID (N = 210) blev evalueret hos patienter

med type 2-diabetes mellitus, der havde en middel-baseline HbA

på 9,5 %, i et randomiseret,

dobbeltblindt, parallelgruppeforsøg. Tidligere antidiabetiske lægemidler blev afbrudt i 12 uger inden

baseline-målingerne. Efter 24 ugers behandling var det primære endepunkt, middelændring i HbA

baseline, -1,83 % i kombinationsgruppen versus -0,96 % i pioglitazon-gruppen (p < 0,0001) og

-0,99 % i metformin-gruppen (p < 0,0001).

Den observerede sikkerhedsprofil i dette forsøg afspejlede de kendte bivirkninger, der ses i forbindelse

med de enkelte præparater, og tydede ikke på nye problemer vedrørende sikkerheden.

Pioglitazon

Pioglitazons virkninger kan medieres af en reduktion af insulinresistensen. Pioglitazon synes at virke

via aktivering af specifikke kernereceptorer (peroxisom proliferator-aktiveret receptor gamma), der

medfører forøget insulinfølsomhed i lever-, fedt- og skeletmuskelceller hos dyr. Det er påvist, at

behandling med pioglitazon reducerer leverens glucoseproduktion og forøger den perifere deponering

af glucose i tilfælde af insulinresistens.

Reguleringen af fastende og postprandialt blodsukker forbedres hos patienter med type 2-diabetes

mellitus. Den forbedrede blodsukkerregulering er associeret med en reduktion af både fastende og

postprandiale insulinkoncentrationer i plasma. Et klinisk forsøg, hvor pioglitazon blev sammenlignet

med gliclazid begge som monoterapi, blev forlænget til en varighed af to år for at undersøge, hvornår

behandlingen svigter (defineret som forekomst af HbA

8,0 % efter de første seks måneders

behandling). Kaplan-Meier chanalyse viste kortere tid til behandlingssvigt hos patienter behandlet

med gliclazid sammenlignet med pioglitazon. Efter to år var glykæmisk kontrol (defineret som

< 8,0 %) opretholdt hos 69 % af patienterne behandlet med pioglitazon sammenlignet med

50 % af patienterne behandlet med gliclazid. I et to års-forsøg med kombinationsbehandling blev

pioglitazon sammenlignet med gliclazid, når behandlingen blev adderet til metformin. Her viste

glykæmiske kontrolmålinger (målt som middelændringer i HbA

fra baseline), at de var omtrent de

samme de to grupper imellem efter et år. Hastigheden, hvormed forringelsen af HbA

skete i løbet af

det andet år, var lavere med pioglitazon end med gliclazid.

I et placebokontrolleret forsøg blev patienter med utilstrækkelig glykæmisk regulering, på trods af en

tre måneders insulinoptimeringsperiode, randomiseret til pioglitazon eller placebo i 12 måneder.

Patienter, der fik pioglitazon, havde en gennemsnitlig reduktion af HbA

på 0,45 % sammenlignet

med de patienter, der fortsatte på insulin alene. Samtidig sås en reduktion af insulindosis hos de

pioglitazon-behandlede.

En HOMA-analyse viste, at pioglitazon forbedrer beta-cellefunktionen samt øger insulinfølsomheden.

Kliniske studier af en varighed på to år har vist, at denne effekt bibeholdes.

I kliniske forsøg, der løb over et år, gav Pioglitazon konsekvent en statistisk signifikant reduktion i

albumin/kreatinin-forholdet sammenlignet med baseline.

Effekten af pioglitazon (45 mg monoterapi versus placebo) er blevet undersøgt i et mindre, 18-ugers

klinisk forsøg hos type 2-diabetikere. Pioglitazon blev forbundet med en signifikant vægtstigning.

Mængden af visceralt fedt blev signifikant reduceret, mens der sås en stigning i den ekstraabdominale

fedtmasse. Lignende ændringer i fedtdistributionen ved behandling med pioglitazon har været fulgt af

en forbedret insulinfølsomhed. I de fleste kliniske forsøg blev der observeret en reduktion af niveauer

af total plasma-triglycerider, frie fedtsyrer og en øgning af HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med

placebo. Der var små, men ikke klinisk signifikante stigninger i LDL-kolesterolniveauer. I kliniske

forsøg af en varighed på op til to år reducerede pioglitazon total plasma triglycerider og frie fedtsyrer

og forøgede HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med placebo, metformin eller gliclazid.

Pioglitazon forøgede ikke LDL-kolesterolniveauer statistisk signifikant sammenlignet med placebo,

mens der blev set reduktioner med metformin og gliclazid. I et 20-ugers forsøg reducerede pioglitazon

såvel faste triglycerider som postprandial hypertriglyceridæmi gennem en effekt på både absorberede

og leversyntetiserede triglycerider. Disse effekter var uafhængige af pioglitazons virkning på glykæmi

og var statistisk signifikant forskellige fra glibenclamid.

I PROactive, et kardiovaskulært outcome forsøg, med 5.238 patienter med type 2-diabetes mellitus og

betydende makrovaskulær sygdom, som blev randomiseret til pioglitazon eller placebo i tillæg til

eksisterende antidiabetika og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Forsøgspopulationen havde en

gennemsnitsalder på 62 år, og den gennemsnitlige varighed af diabetes var 9,5 år. Omkring en

tredjedel af patienterne fik insulin i kombination med metformin og/eller sulfonylurinstof. For at

kunne deltage i forsøget skulle patienterne have haft en eller flere af følgende: hjerteinfarkt,

slagtilfælde, perkutan kardiel intervention eller koronar arteriel bypass graft, akut koronarsyndrom,

koronar arteriel sygdom eller perifer arteriel obstruktiv sygdom. Næsten halvdelen af patienterne

havde tidligere haft et hjerteinfarkt, og omkring 20 % havde haft et slagtilfælde. Omkring halvdelen af

forsøgspopulationen opfyldte mindst to af de kardiovaskulære inklusionskriterier. Næsten alle

patienterne (95 %) var i behandling med kardiovaskulære lægemidler (beta-blokkere, ACE-hæmmere,

angiotensin II-antagonister, calciumantagonister, nitrater, diuretika, acetylsalisylsyre, statiner og

fibrater).

Selvom forsøget ikke kunne påvise det primære endepunkt, der var en sammensat af død uanset årsag,

ikke letalt hjerteinfarkt, apopleksi, akut koronarsyndrom, større benamputation, koronar

revaskularisering og revaskularisering i benene, tyder resultaterne på, at der ikke er en

langtids-kardiovaskulære følgevirkninger ved brug af pioglitazon. Forekomsten af ødem, vægtøgning

og hjertesvigt var dog øget. Der sås ingen stigning i dødeligheden som følge af hjertesvigt.

Metformin

Metformin er et biguanid med antidiabetisk virkninger, som sænker både basal og postprandial

plasmaglucose. Det stimulerer ikke insulinsekretionen og medfører derfor ikke hypoglykæmi.

Metformin kan virke via tre mekanismer:

ved at reducere den hepatiske glucoseproduktion ved hæmning af gluconeogenese og

glycogenolyse

i muskler, ved forøgelse af insulinfølsomheden, forbedring af perifer glucoseoptagelse og

-udnyttelse

ved at forsinke den intestinale glucoseabsorption.

Metformin stimulerer intracellulær glycogensyntese ved at påvirke glycogensyntesen. Metformin øger

transportkapaciteten af specifikke membranglucosetransportører (GLUT-1 og GLUT-4).

Hos mennesker har metformin, uafhængigt af stoffets virkning på blodsukkeret, en gunstig virkning på

lipidmetabolismen. Dette er påvist ved terapeutiske doser i kontrollerede, mellemlange eller langvarige

kliniske studier: metformin reducerer total-kolesterol, LDLc og triglyceridniveauer.

Den prospektive randomiserede undersøgelse (UKPDS) har påvist langtidsfordele af intensiv

blodsukkerkontrol ved type 2-diabetes mellitus. Analyser af resultaterne for overvægtige patienter,

behandlet med metformin, efter diæt havde vist sig utilstrækkelig:

en signifikant reduktion i den absolutte risiko for enhver diabetes-relateret komplikation i

metformingruppen (28,9 tilfælde/1.000 patientår) versus diæt alene

(43,3 tilfælde/1.000 patientår), p = 0,0023, og versus de kombinerede monoterapigrupper med

sulfonylurinstof og insulin (40,1 tilfælde/1.000 patientår), p = 0,0034

en signifikant reduktion i den absolutte risiko for diabetes-relateret mortalitet: metformin

(7,5 tilfælde/1.000 patientår), diæt alene (12,7 tilfælde/1.000 patientår), p = 0,017

en signifikant reduktion i den absolutte risiko for overordnet mortalitet: metformin

(13,5 tilfælde/1.000 patientår) versus diæt alene (20,6 tilfælde/1.000 patientår), p = 0,011, og

versus de kombinerede monoterapigrupper med sulfonylurinstof og insulin

(18,9 tilfælde/1.000 patientår), p = 0,021

en signifikant reduktion i den absolutte risiko for myocardieinfarkt: metformin

(11 tilfælde/1.000 patientår), diæt alene (18 tilfælde/1.000 patientår), p = 0,01.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlægge resultaterne af studier

med Glubrava i alle undergrupper af den pædiatriske population ved type 2-diabetes mellitus (se

pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Glubrava

Bioækvivalensstudier med raske frivillige har vist, at Glubrava er bioækvivalent med indgivelse af

pioglitazon og metformin givet som separate tabletter.

Fødeindtagelse påvirkede ikke AUC og C

for pioglitazon, når Glubrava blev givet til raske

frivillige. Hvad angår metformin, nedsatte fødeindtagelse imidlertid middel-AUC og C

(henholdsvis 13 % og 28 %). T

forsinkedes cirka 1,9 timer ved fødeindtagelse ved pioglitazon og

0,8 timer ved metformin.

De følgende oplysninger vedrører de farmakokinetiske forhold af de individuelle aktive stoffer i

Glubrava.

Pioglitazon

Absorption

Pioglitazon absorberes hurtigt efter oral indgivelse, og maksimale plasmakoncentrationer af

uomdannet pioglitazon opnås som regel 2 timer efter indgivelse. Proportionale stigninger i

plasmakoncentrationen sås for doser fra 2-60 mg. Steady-state opnås efter 4-7 dages dosering.

Gentaget dosering resulterer ikke i akkumulation af dette stof eller af metabolitter. Absorptionen

påvirkes ikke af fødeindtagelse. Den absolutte biotilgængelighed er større end 80 %.

Fordeling

Det beregnede fordelingsvolumen hos mennesker er 0,25 1/kg.

Pioglitazon og alle aktive metabolitter har en høj bindingsgrad til plasmaprotein (> 99 %).

Biotransformation

Pioglitazon gennemgår en omfattende metabolisme i leveren ved hydroxylering af alifatiske

methylengrupper. Dette sker fortrinsvis via CYP2C8, selvom andre isoformer kan være involveret i

mindre grad. Tre af de seks identificerede metabolitter er aktive (M-II, M-III og M-IV). Når aktivitet,

koncentrationer og proteinbinding tages med i betragtning, bidrager pioglitazon og metabolit M-III

ligeligt til effekten. På dette grundlag er M-IV’s bidrag til effekten omkring tre gange pioglitazons,

mens den relative effekt af M-II er minimal.

In vitro-studier har ikke vist holdepunkter for, at pioglitazon hæmmer nogen CYP-undertyper. Der

sker ingen induktion af de vigtigste inducerbare CYP-isoenzymer 1A, 2C8/9 og 3A4 hos mennesket.

Interaktions forsøg har vist, at pioglitazon ikke har relevant effekt på hverken farmakokinetikken eller

farmakodynamikken af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Der er set henholdsvis en

øgning og en nedsættelse af plasmakoncentrationen af pioglitazon ved samtidig administration af

pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af CYP2C8) eller rifampicin (en inducer af CYP2C8) (se

pkt. 4.5).

Elimination

Efter oral indgivelse af radioaktivt mærket pioglitazon hos mennesker genfandtes den mærkede del

hovedsagelig i fæces (55 %) og i en mindre mængde i urin (45 %). Hos dyr kan der kun påvises en

lille mængde uomdannet pioglitazon i enten urin eller fæces. Den gennemsnitlige plasmahalveringstid

for uomdannet pioglitazon er hos mennesket 5-6 timer og for dets samlede, aktive metabolitter

16-23 timer.

Linearitet/non-linearitet

Enkeldosisforsøg har påvist linearitet af farmakokinetikken i det terapeutiske dosisinterval.

Ældre

Steady-state-farmakokinetik er ens hos patienter på 65 år og derover og unge personer.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion er plasmakoncentrationerne af pioglitazon og dets metabolitter

lavere end hos personer med normal nyrefunktion, men den orale clearance af moderstoffet er på

samme niveau. Koncentrationen af frit (ubundet) pioglitazon er således uændret.

Patienter med nedsat leverfunktion

Den totale plasmakoncentration af pioglitazon er uændret, men med øget fordelingsvolumen. Intrinsic

clearance reduceres derfor kombineret med en større ubundet fraktion af pioglitazon.

Metformin

Absorption

Efter en oral dosis metformin når t

efter 2,5 timer. Absolut biotilgængelighed af en 500 mg

metfomin-tablet er cirka 50-60 % hos raske personer. Efter en oral dosis var den genfundne

ikke-absorberede fraktion i fæces 20-30 %.

Efter oral administration er metforminabsorptionen mættet og ufuldstændig. Det antages, at

farmakokinetikken for metforminabsorption er non-lineær. Ved de sædvanlige metformindoser og

doseringsskemaer nås steady state plasmakoncentrationer inden for 24-48 timer, og de er sædvanligvis

mindre end 1 µg/ml. I kontrollerede kliniske studier overskred de maksimale

metformin-plasmakoncentrationer (C

) ikke 4 µg/ml, selv ved maksimale doser.

Fødeindtagelse mindsker graden og forsinker i mindre grad absorptionen af metformin. Efter

indgivelse af en dosis på 850 mg sås en 40 % lavere maksimal plasmakoncentration, en 25 %

mindskelse i AUC og en forlængelse af tiden, før den maksimale plasmakoncentration opnåedes, på

35 min. Den kliniske relevans af denne mindskelse er ukendt.

Fordeling

Plasmaproteinbindingen er ubetydelig. Metformin fordeler sig i erytrocytter. Blod peak er lavere end

plasma peak og nås på cirka samme tidspunkt. De røde blodlegemer udgør sandsynligvis et sekundært

fordelingsrum. Det gennemsnitlige fordelingsvolumen (Vd) var mellem 63-276 l.

Biotransformation

Metformin udskilles uændret i urinen. Der er ikke fundet metabolitter hos mennesker.

Elimination

Renal clearance af metformin er > 400 ml/min, hvilket tyder på, at metformin elimineres ved

glomerulær filtration og tubulær sekretion. Efter en oral dosis er den konstaterede terminale

eliminationshalveringstid cirka 6,5 timer. Når nyrefunktionen er nedsat, er renal clearance nedsat

forholdsmæssigt som kreatininclearance. Dermed er eliminationshalveringstiden forlænget, hvilket

fører til øgede plasmakoncentrationer af metformin.

Linearitet/non-linearitet

Efter oral administration er metforminabsorptionen mættelig og ufuldstændig. Det antages, at

farmakokinetikken for metforminabsorption er non-lineær.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er ikke udført dyreforsøg med kombinationen af stoffer i Glubrava. De følgende data er baseret på

baggrund af forsøgmed pioglitazon og metformin individuelt.

Pioglitazon

I toksikologiske forsøg sås der konsekvent plasmavolumenforøgelse med fortynding af blodet, anæmi

og reversibel, excentrisk hypertrofi af hjertet, efter gentagen dosering til mus, rotter, hunde og aber.

Derudover blev der observeret øget fedtaflejring og -infiltration. Disse fund blev observeret i

forskellige dyrearter ved plasmakoncentrationer

4 gange den kliniske eksponering. Forsinket

fostervækst var tydelig i dyreforsøg med pioglitazon. Den forsinkede fostervækst skyldtes, at

pioglitazon mindskede den maternale hyperinsulinæmi og en øget insulinresistens, som optræder

under graviditet. Dette reducerer tilgængeligheden af metaboliske substrater til fostervækst.

Pioglitazon var uden genotoksisk potentiale ved et omfattende batteri af genotoksicitetsstudier in vivo

og in vitro. Der sås øget incidens af hyperplasi (hos hanner og hunner) og tumorer (hos hanner) i

urinblærens epitel hos rotter, der var blevet behandlet med pioglitazon i op til 2 år.

Dannelse og forekomst af nyresten med efterfølgende irritation og hyperplasi blev angivet som det

mekanistiske grundlag for det observerede tumorfremkaldende respons hos hanrotter. Et 24-måneders

mekanistisk forsøg med hanrotter viste, at administration af pioglitazon medførte en øget incidens af

hyperplastiske forandringer i blæren. Tilsætning af syre til kosten reducerede tumorincidensen

signifikant, men eliminerede ikke tumordannelse helt. Tilstedeværelse af mikrokrystaller forværrede

det hyperplastiske respons, men ansås ikke for at være den primære årsag til de hyperplastiske

forandringer. Det kan ikke udelukkes, at påvisning af tumordannelse hos hanrotter har relevans for

mennesker.

Der var intet tumorfremkaldende respons hos mus af begge køn. Hyperplasi af urinblæren sås ikke hos

hunde eller aber, der var blevet behandlet med pioglitazon i op til 12 måneder.

I en dyremodel af familiær adenomatøs polyposis (FAP), der var blevet behandlet med to andre

thiazolidindioner øgedes tumor mangfoldigheden i kolon. Relevansen af disse fund er ukendt.

Metformin

Ikke-kliniske data for metformin viser ingen særlig fare for mennesker på basis af traditionelle studier

af sikkerhedsfarmakologi, gentagen dosistoksicitet, genotoksicitet, karcinogenicitet og toksicitet i

forbindelse med reproduktion.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Povidon (K30)

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose

Macrogol 8000

Talcum

Titandioxid (E171).

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminium-blisterpakninger.

Pakninger med 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, og 180 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danmark

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/07/421/001

EU/1/07/421/002

EU/1/07/421/003

EU/1/07/421/004

EU/1/07/421/005

EU/1/07/421/006

EU/1/07/421/007

EU/1/07/421/008

EU/1/07/421/009

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 11. december 2007

Dato for seneste fornyelse: 10. november 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/331769/2016

EMEA/H/C/000655

EPAR – sammendrag for offentligheden

Glubrava

Pioglitazon/metforminhydrochlorid

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Glubrava. Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet

og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine

anbefalinger om, hvordan Glubrava skal anvendes.

Hvad er Glubrava?

Glubrava er et lægemiddel, der fås som tabletter, der indeholder to aktive stoffer, pioglitazon (15 mg)

og metforminhydrochlorid (850 mg).

Hvad anvendes Glubrava til?

Glubrava anvendes til voksne (navnlig overvægtige patienter) med type 2-diabetes. Glubrava

anvendes til patienter, som ikke er tilfredsstillende kontrolleret udelukkende med metformin (et

lægemiddel mod sukkersyge) ved den højest mulige dosis.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Glubrava?

Den normale dosis af Glubrava er en tablet to gange dagligt. Patienter, der skifter fra udelukkende at

have taget metformin til Glubrava, kan blive nødt til gradvist at øge dosen af pioglitazon, indtil der

opnås en dosis på 30 mg pr. dag. Det er muligt at skifte til Glubrava direkte fra metformin, når det er

hensigtsmæssigt. Hvis Glubrava tages sammen med mad eller lige efter et måltid, kan dette reducere

eventuelle maveproblemer forårsaget af metformin. Ældre patienter skal have deres nyrefunktion

kontrolleret regelmæssigt.

Behandlingen med Glubrava skal tages op til fornyet vurdering efter tre til seks måneder og afbrydes

hos patienter, der ikke får tilstrækkelig gavn af behandlingen. Lægen skal ved efterfølgende kontroller

bekræfte, at patienten stadig har gavn af behandlingen.

Glubrava

EMA/331769/2016

Side 2/3

Hvordan virker Glubrava?

Ved type 2-sukkersyge producerer bugspytkirtlen enten ikke nok insulin til at regulere blodsukkeret,

eller også er kroppen ikke i stand til at udnytte insulinet tilstrækkeligt. Glubrava indeholder to aktive

stoffer, som hver især virker forskelligt. Pioglitazon gør (fedt-, muskel- og lever)cellerne mere

følsomme over for insulin, hvilket betyder, at kroppen bedre udnytter den insulin, den selv danner.

Metformin virker hovedsagelig ved at hæmme produktionen af glukose (sukker) og mindske

glukoseoptagelsen fra tarmen. Tilsammen nedsætter de to aktive stoffer blodsukkeret og forbedrer

derved reguleringen af type 2-sukkersyge.

Hvordan blev Glubrava undersøgt?

Pioglitazon alene er blevet godkendt i EU under navnet Actos til anvendelse sammen med metformin

hos patienter med type 2- diabetes, som ikke er tilfredsstillende kontrolleret med metformin alene. Tre

undersøgelser med Actos, anvendt sammen med metformin som separate tabletter, blev anvendt til at

understøtte brugen af Glubrava til samme indikation. Undersøgelserne varede fra fire måneder til to år

og omfattede 1 305 patienter, som tog denne kombination. I undersøgelserne målte man blodets

indhold af et stof (HbA1c), der viser, hvor godt blodets sukkerindhold reguleres.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Glubrava?

Samtlige undersøgelser viste, at en tilføjelse af pioglitazon 30 mg til metformin gav bedre

blodsukkerkontrol. HbA1c-niveauerne faldt yderligere med 0,64 til 0,89 % i forhold til niveauerne, når

der kun anvendtes metformin.

Hvilken risiko er der forbundet med Glubrava?

Når behandlingen påbegyndes, kan der forekomme mavesmerter, diarré, appetitløshed, kvalme og

opkastning. Disse bivirkninger optræder hyppigt, men går som oftest væk af sig selv. Laktacidose

(ophobning af mælkesyre i kroppen) er en bivirkning, som optræder hos færre end 1 ud af 10 000

patienter. Andre bivirkninger såsom knoglebrud, vægtforøgelse og ødem (hævelser) optræder hos

færre end 1 ud af 10 patienter. Den fuldstændige liste over alle de indberettede bivirkninger ved

Glubrava fremgår af indlægssedlen.

Glubrava må ikke anvendes til patienter, som har hjerteinsufficiens eller problemer med deres lever

eller nyrer. Glubrava må ikke anvendes til patienter med sygdomme, der medfører mangelfuld

ilttilførsel til vævet, f.eks. som følge af et nyligt hjertetilfælde eller chok. Glubrava må ikke anvendes i

tilfælde af alkoholforgiftning, diabetisk ketoacidose (højt ketonindhold), sygdomme, der kan påvirke

nyrerne, og under amning. Det må heller ikke anvendes til patienter, som har eller har haft

blærekræft, eller som har blod i urinen, der endnu ikke er blevet nærmere undersøgt. Den

fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Glubrava godkendt?

CHMP konkluderede, at der var påvist tilstrækkelig effekt af pioglitazon og metformin hos type 2-

diabetes, og at Glubrava forenkler behandlingen og forbedrer overholdelsen af

anvendelsesbestemmelserne, når der kræves en kombination af de aktive indholdsstoffer. Udvalget

konkluderede, at fordelene ved Glubrava opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af en

markedsføringstilladelse for Glubrava.

Glubrava

EMA/331769/2016

Side 3/3

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Glubrava?

Virksomheden, der markedsfører Glubrava, skal udarbejde oplysningsmateriale til de læger, der

ordinerer lægemidlet. Materialet skal redegøre for den mulige risiko for hjertesvigt og blærekræft ved

lægemidler, der indeholder pioglitazon, kriterier for udvælgelse af patienterne og behovet for

regelmæssig gennemgang og indstilling af behandlingen, hvis patienten ikke længere har gavn af den.

I produktresuméet og indlægssedlen er der desuden indføjet anbefalinger og forholdsregler, som

sundhedspersonale og patienter skal følge med henblik på sikker og effektiv anvendelse af Glubrava.

Andre oplysninger om Glubrava

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Glubrava den 11. december 2007. Denne tilladelse er baseret på den tilladelse, der blev

udstedt for Competact den 28. juli 2006 ("informeret samtykke").

Den fuldstændige EPAR for Glubrava findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Glubrava, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR)

eller kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 05-2016.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information