Gazyvaro

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
Obinutuzumab
Tilgængelig fra:
Roche Registration GmbH
ATC-kode:
L01XC15
INN (International Name):
obinutuzumab
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Leukæmi, lymfocytisk, kronisk, B-celle
Terapeutiske indikationer:
Kronisk Lymfatisk Leukæmi (CLL)Gazyvaro i kombination med chlorambucil er indiceret til behandling af voksne patienter med tidligere ubehandlet kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) og med co-morbiditet, hvilket gør dem uegnede til fuld dosis fludarabine baseret terapi (se afsnit 5. Follikulært Lymfom (FL)Gazyvaro i kombination med kemoterapi, efterfulgt af Gazyvaro vedligeholdelsesbehandling i patienter at opnå en reaktion, er indiceret til behandling af patienter med tidligere ubehandlet avancerede follikulært lymfom. Gazyvaro i kombination med bendamustine efterfulgt af Gazyvaro vedligeholdelse er indiceret til behandling af patienter med follikulært lymfom (FL), som ikke reagerer eller der skred under eller op til 6 måneder efter behandling med rituximab eller en rituximab-holdigt regime.
Produkt oversigt:
Revision: 10
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002799
Autorisation dato:
2014-07-22
EMEA kode:
EMEA/H/C/002799

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Gazyvaro 1000 mg koncentrat til opløsning til infusion

obinutuzumab

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at få Gazyvaro

Sådan får du Gazyvaro

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Hvad er Gazyvaro?

Gazyvaro indeholder det aktive stof obinutuzumab, som tilhører en gruppe af lægemidler, der kaldes

monoklonale antistoffer. Antistofferne virker ved at sætte sig fast bestemte steder i kroppen.

Hvad bruges Gazyvaro til?

Gazyvaro kan bruges til at behandle to forskellige former for kræft hos voksne

Kronisk lymfatisk leukæmi (også kaldet ”CLL”)

-

Gazyvaro bruges til patienter som ikke tidligere har været behandlet for kronisk lymfatisk

leukæmi, og som har andre sygdomme, som gør, at de sandsynligvis ikke vil kunne tåle en fuld

dosis af fludarabin, der er et andet lægemiddel som bruges til kronisk lymfatisk leukæmi.

-

Gazyvaro bruges sammen med chlorambucil, et andet lægemiddel mod kræft

Follikulært lymfom (også kaldet ”FL”)

-

Gazyvaro bruges til patienter, som ikke tidligere har været behandlet for follikulært lymfom

-

Gazyvaro bruges til patienter, som tidligere har fået mindst en behandling med et andet

lægemiddel, kaldet rituximab, og hvor sygdommen er kommet igen eller blevet værre under

eller efter behandlingen.

-

I starten af behandlingen af follikulært lymfom, bruges Gazyvaro sammen med andre

lægemidler mod kræft.

-

Gazyvaro kan derefter bruges alene i op til 2 år. Dette kaldes vedligeholdelsesbehandling.

Hvordan virker Gazyvaro?

Kronisk lymfatisk leukæmi og follikulært lymfom er begge kræfttyper i blodet, der påvirker

den type hvide blodlegemer, der hedder B lymfocytter. De påvirkede B-lymfocytter deler sig

for hurtigt og lever for længe. Gazyvaro bindes til et bestemt sted på overfladen af de

påvirkede B-lymfocytter og forårsager, at de dør.

Gazyvaro gives sammen med anden medicin mod kræft til patienter med kronisk lymfatisk

leukæmi og follikulært lymfom for at forsinke en forværring af sygdommen.

2.

Det skal du vide, før du begynder at få Gazyvaro

Du får ikke Gazyvaro, hvis:

du er allergisk over for obinutuzumab eller et af de øvrige indholdsstoffer i lægemidlet (angivet

i afsnit 6).

Hvis du ikke er sikker, skal du spørge lægen eller sundhedspersonalet før du får Gazyvaro.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, før du får Gazyvaro, hvis:

du har en infektion eller tidligere har haft en infektion, som varede i lang tid eller som bliver ved

med at komme tilbage

du tidligere er behandlet med medicin, der påvirker immunsystemet (fx kemoterapi eller

lægemidler, der hæmmer immunsystemet)

du får medicin mod forhøjet blodtryk eller blodfortyndende medicin – måske vil lægen ændre på

hvordan du skal tage din medicin

du tidligere har haft hjerteproblemer

du tidligere har haft neurologiske (hjerne) problemer (såsom problemer med hukommelsen, eller

problemer med at bevæge dig eller med, følesansen eller synet)

du tidligere haft haft vejrtrækningsproblemer eller problemer med lungerne

du tidligere har haft hepatitis B, som er en leversygdom

du snart skal vaccineres eller ved, at du måske får brug for at blive vaccineret i den nærmeste

fremtid.

Hvis ét eller flere af ovenstående punkter gælder for dig (eller hvis du er i tvivl), skal du tale med

lægen eller sundhedspersonalet, inden du får Gazyvaro.

Vær særlig opmærksom på følgende bivirkninger

Gazyvaro kan give alvorlige bivirkninger, som du straks skal informere lægen eller

sundhedspersonalet om. Disse inkluderer:

Infusionsrelaterede reaktioner

Kontakt straks lægen eller sundhedspersonalet, hvis du oplever en eller flere af de reaktioner

på infusionen, der er nævnt i starten af afsnit 4. De infusionsrelaterede reaktioner kan opstå

under infusionen eller op til 24 timer efter infusionen.

Hvis du får en infusionsrelateret reaktion, kan du få behov for yderligere behandling eller

måske skal infusionen gives langsommere eller stoppes. Når symptomerne forsvinder, eller

bedres, kan infusionen fortsætte. Det er mest sandsynligt, at reaktionerne opstår under den

første infusion. Hvis reaktionen har været meget kraftig, kan lægen vælge helt at stoppe

behandlingen med Gazyvaro.

Inden hver infusion af Gazyvaro, vil du få medicin der mindsker risikoen for

infusionsrelaterede reaktioner og for en bestemt komplikation, der kan være livstruende som

benævnes tumorlysesyndrom. Tumorlysesyndrom forårsages af kemiske ændringer i blodet,

der kan opstå, når de døende kræftceller nedbrydes (se afsnit 3).

Progressiv multifokal leukoencefalopati (også kaldet ”PML”)

Progressiv multifokal leukoencefalopati er en meget sjælden, men livstruende

hjernebetændelse, der er set hos meget få patienter, der har fået Gazyvaro.

Hvis du oplever dårlig hukommelse, problemer med at tale, besvær med at gå eller problemer

med synet, skal du straks kontakte lægen eller sundhedspersonalet.

Hvis du har haft nogen af disse symptomer inden behandlingen med Gazyvaro, skal du straks

kontakte lægen hvis symptomerne ændrer sig. Du kan have brug for medicinsk behandling.

Infektioner

Hvis du oplever tegn på infektion efter behandling med Gazyvaro skal du straks kontakte

lægen eller sundhedspersonalet (se under afsnit 4, ”Infektioner”).

Børn og unge

Børn eller unge under 18 år må ikke få Gazyvaro. Der er ingen information om brug af denne medicin

i denne aldersgruppe.

Brug af anden medicin sammen med Gazyvaro

Fortæl det altid til lægen eller sundhedspersonalet, hvis du bruger anden medicin, har gjort det for

nylig eller planlægger at tage anden medicin. Dette gælder også anden medicin, der kan købes uden

recept, samt naturmedicin.

Graviditet

Hvis du er gravid, har mistanke om at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du

kontakt lægen eller sundhedspersonalet. De vil hjælpe dig med at vurdere din gavn af

behandlingen i forhold til barnets risiko ved at du får Gazyvaro.

Hvis du bliver gravid under din behandling med Gazyvaro, skal du kontakte lægen eller

sundhedspersonalet hurtigst muligt, da behandling med Gazyvaro kan påvirke dit og barnets

helbred.

Amning

Du må ikke amme mens du er i behandling med Gazyvaro og i 18 måneder efter, du har

stoppet behandlingen med Gazyvaro, da små mængder af medicinen kan udskilles i mælken.

Prævention

Du skal bruge sikker prævention mens du er i behandling med Gazyvaro

Du skal fortsætte med at bruge sikker prævention i 18 måneder, efter du har stoppet

behandlingen med Gazyvaro.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Gazyvaro vil sandsynligvis ikke påvirke din evne til at føre motorkøretøj, cykle eller betjene værktøj

eller maskiner. Hvis du oplever en reaktion på infusionen (se afsnit 4), mådu ikke køre motorkøretøj,

cykle eller betjene værktøj og/eller maskiner, før reaktionen er forsvundet.

3.

Sådan får du Gazyvaro

Hvordan Gazyvaro gives

Gazyvaro gives under opsyn af en læge, som har erfaring i denne behandling. Det gives over flere

timer i et drop (infusion i en vene).

Gazyvaro behandling

Kronisk lymfatisk leukæmi

Du vil få 6 behandlingsserier med Gazyvaro i kombination med chlorambucil, et andet

lægemiddel mod kræft. Hver serie varer 28 dage.

På 1. dag i den første behandlingsserie, starter du med at få en mindre del af din første

Gazyvaro-dosis. Du vil få 100 mg Gazyvaro meget langsomt, mens lægen/sundhedspersonalet

overvåger dig for infusionsrelaterede reaktioner.

Hvis du ikke oplever en reaktion på infusionen på den mindre del af din første dosis, kan du få

resten af din første dosis (900 mg) samme dag.

Hvis du oplever en infusionsrelateret reaktion på den mindre del af din første dosis, får du

resten af din første dosis på dag 2.

Nedenfor kan du se et typisk skema:

Første behandlingsserie. Dette vil inkludere 3 doser af Gazyvaro i løbet af 28 dage:

1. dag – første del af din 1. dosis (100 mg)

2. dag eller 1. dag (fortsat) – anden del af 1. dosis (900 mg)

8. dag – fuld dosis (1000 mg)

15. dag – fuld dosis (1000 mg)

Efterfølgende behandlingsserier - 2, 3, 4, 5 og 6. Der vil kun være 1 dosis af Gazyvaro i løbet af 28

dage:

1. dag – fuld dosis (1000 mg)

Follikulært lymfom

Du vil få 6 eller 8 behandlingsserier med Gazyvaro i kombination med andre lægemiddler

mod kræft. Hver serie varer 28 eller 21 dage afhængigt af hvilke andre lægemidler mod kræft,

der gives sammen med Gazyvaro.

Du vil herefter få Gazyvaro hver anden måned i op til 2 år, så længe din sygdom ikke bliver

værre. Dette kaldes vedligeholdelsesbehandling og efterfølger induktionsfasen. Baseret på din

sygdomsstatus efter de initielle behandlingsserier vil din læge beslutte, om du vil modtage

behandling i vedligeholdelsesfasen.

Nedenfor kan du se et typisk skema:

Induktionsfase

Første behandlingsserie. Dette vil inkludere 3 doser af Gazyvaro i løbet af 28 eller 21 dage afhængigt

af hvilke andre lægemidler mod kræft, der gives sammen med Gazyvaro:

1. dag – fuld dosis (1000 mg)

8. dag – fuld dosis (1000 mg)

15. dag – fuld dosis (1000 mg)

Efterfølgende behandlingsserier – 2-6 eller 2-8. Der vil kun være én dosis af Gazyvaro i løbet af 28

eller 21 dage afhængigt af hvilke andre lægemidler mod kræft, der gives sammen med Gazyvaro:

1. dag – fuld dosis (1000 mg)

Vedligeholdelsesfase

Fuld dosis (1000 mg) en gang hver anden måned i op til 2 år, så længe din sygdom ikke bliver

værre.

Medicin, der gives før hver infusion

Inden hver infusion af Gazyvaro, vil du få medicin, der mindsker risikoen for infusionsrelaterede

reaktioner og for tumorlysesyndrom. Disse omfatter:

væske

medicin mod feber

medicin mod smerter

medicin mod betændelseslignende reaktioner (inflammation) (kortikosteroid)

medicin mod allergi (antihistamin)

medicin til at forhindre tumorlysesyndrom (såsom allopurinol)

Hvis du mangler en behandling med Gazyvaro

Hvis du ikke kan komme til en behandlingsaftale, skal du lave en ny aftale så hurtigt som muligt. For

at dette lægemiddel er så effektiv som muligt, er det meget vigtigt at følge behandlingsplanen.

Hvis du har spørgsmål til hvordan denne medicin bruges, skal du kontakte lægen eller

sundhedspersonalet.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Følgende bivirkninger har været rapporteret med dette lægemiddel:

Alvorlige bivirkninger

Infusionsrelaterede reaktioner

Kontakt straks lægen eller sundhedspersonalet, hvis du oplever én eller flere af følgende symptomer

under infusionen eller op til 24 timer efter infusionen.

Oftest indberettet:

kvalme

træthed

svimmelhed

hovedpine

diarré

feber, ansigtsrødme eller kulderystelser

opkastning

åndenød

lavt eller højt blodtryk

hurtig hjerterytme (puls)

ubehag i brystet

Indberettet mindre ofte:

uregelmæssigt hjerteslag (puls)

hævelse af svælg eller luftveje

hvæsende vejrtrækning, vejrtrækningsbesvær, trykken for brystet eller irritation i svælget

Hvis du oplever et eller flere af ovenstående punkter, skal du straks kontakte lægen eller

sundhedspersonalet.

Progressiv multifokal leukoencefalopati

Progressiv multifokal leukoencefalopati er en meget sjælden og livstruende hjernebetændelse, der er

set ved brug af Gazyvaro.

Kontakt straks lægen, hvis du oplever

dårlig hukommelse

problemer med at tale

besvær med at gå

synsfortyrrelser

Hvis du har haft nogen af disse symptomer inden behandlingen med Gazyvaro, skal du straks kontakte

lægen, hvis de ændrer sig. Du kan have brug for medicinsk behandling.

Infektioner

Du vil måske lettere få infektioner under og efter behandling med Gazyvaro. Det vil ofte være

forkølelse, men der er set tilfælde af mere alvorlige infektioner. Det er i visse tilfælde sket, at at

hepatitis B, en type leverbetændelse, er kommet igen hos patienter, der tidligere har haft hepatitis B.

Kontakt straks lægen eller sundhedspersonalet, hvis du under og efter en behandling med Gazyvaro

oplever tegn på infektion. Dette inkluderer:

feber

hoste

smerter i brystet

træthed

smertefuldt udslæt

ondt i halsen

brændende smerter når du lader vandet

følelse af svaghed eller utilpashed

Fortæl lægen, hvis du inden din behandling med Gazyvaro startede, har haft kroniske infektioner eller

infektioner, der flere gange er kommet tilbage.

Andre bivirkninger

Fortæl lægen eller sundhedspersonalet hvis du oplever nogen af de følgende bivirkninger:

Meget almindelige (kan påvirke mere end 1 ud af 10 patienter)

feber

lungeinfektion

hovedpine

ledsmerter, smerter i ryg

svaghedsfølelse

træthedsfølelse

smerter i arme og ben

diarré, forstoppelse

søvnløshed

hårtab, kløe

urinvejsinfektion, næse og svælg inflammation, helvedesild

ændringer i blodprøve-resultater:

blodmangel (lavt antal af røde blodlegemer)

lavt antal af lle typer hvide blodlegmer (kombineret)

-

lavt antal af neutrofilocytter (en type hvide blodlegemer)

lavt antal af blodplader (som hjælper blodet med at størkne)

infektion i de øvre luftveje (næse, svælg, strube og bihuler), hoste

Almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter)

forkølelsessår

depression, angst

influenza

vægtøgning

løbende eller stoppet næse

eksem

smerter i mund eller svælg

muskel- og knoglesmerter i brystet

hudkræft (planocellulært karcinom i huden, basalcellekarcinom)

knoglesmerter

uregelmæssige hjerteslag (atrieflimren)

problemer med vandladningen, urininkontinens

forhøjet blodtryk

problemer med fordøjelsen (fx halsbrand eller sure opstød), hæmorider

ændringer i blodprøve-resultater:

-

lavt antal af lymfocytter (en type hvide blodlegemer), feber i forbindelse med lavt antal af

neutrofiler (en type hvide blodlegemer)

-

forhøjet niveau af kalium, fosfat eller urinsyre, som kan give nyreproblemer (del af

tumorlyse-syndrom)

reduceret niveau af kalium

Ikke almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter)

hul i mavesækken eller tarmene (gastrointestinal perforation. Specielt hos patienter, hvor

kræften også påvirker mave-tarm systemet)

Fortæl det til lægen eller sundhedspersonalet hvis du oplever nogen af de nævnte bivirkninger.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejersken eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Gazyvaro opbevares af sundhedspersonalet på hospitalet eller klinikken.

Opbevaringsbetingelser er følgende:

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter udløbsdatoen, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevar medicinen i køleskab (2°C-8°C). Må ikke fryses.

Hætteglasset skal opbevares i æsken for at beskytte mod lys.

Af hensyn til miljøet må du ikke smide medicinrester i afløbet eller i skraldespanden. Lægen eller

sundhedspersonalet smider eventuelle medicinrester ud.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Gazyvaro indeholder:

Det aktive indholdsstof er obinutuzumab: 1000 mg/40 ml per hætteglas svarende til en

koncentration på 25 mg/ml inden fortynding.

Øvrige indholdsstoffer er histidin, histidinhydrochloridmonohydrat, trehalosedihydrat,

poloxamerer 188 og vand til injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

Gazyvaro er et koncentrat til infusionsvæske, opløsning og er en farveløs til let brunlig væske.

Gazyvaro fås i pakker med 1 hætteglas.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Fremstiller

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Strasse 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva

UAB “Roche Lietuva”

Tel: +370 5 2546799

България

Рош България ЕООД

Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika

Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft.

Tel: +36 - 23 446 800

Danmark

Roche a/s

Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta

(See Ireland)

Deutschland

Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland

Roche Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich

Roche Austria GmbH

Tel: +43 (0) 1 27739

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska

Roche Polska Sp.z o.o.

Tel: +48 - 22 345 18 88

France

Roche

Tél: +33 (0)1 47 61 40 00

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda

Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska

Roche d.o.o.

Tel: + 385 1 47 22 333

România

Roche România S.R.L.

Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche a/s

c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o.

Tel: +421 - 2 52638201

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland

Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.

Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige

Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 - 6 7039831

United Kingdom

Roche Products Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

Dosering

Gazyvaro skal administreres under omhyggelig overvågning af erfaren læge og i et miljø, hvor alle

genoplivningsfaciliteter er umiddelbart tilgængelige.

Profylakse og præmedicinering for tumorlysesyndrom

Patienter med høj tumorbyrde og/eller højt antal cirkulerende lymfocytter (>25 x 10

/l) og/eller nedsat

nyrefunktion (CrCl <70 ml/min) er anset for at være i risiko for tumorlysesyndrom og bør have

profylaktisk behandling.

Profylakse bør bestå af tilstrækkelig hydrering og administration af uratsænkende middel (fx

allopurinol) eller anden passende alternativ behandling, som fx uratoxidase (fx rasburikase), indledt

12-24 timer inden infusion af Gazyvaro i henhold til standardpraksis. Alle patienter, som anses for at

være i risiko skal monitoreres nøje i de første dage af behandlingen med specielt fokus på

nyrefunktion samt kalcium- og urinsyre værdier. Enhver yderligere vejledning i henhold til

standardpraksis bør følges.

Profylakse og præmedicinering for infusionsrelaterede reaktioner

Præmedicinering, der gives for at reducere risikoen for infusionsrelaterede reaktioner, er vist i tabel 1

(se også pkt. 4.4). Præmedicinering med kortikosteroider i første behandlingsserie anbefales til

patienter med follikulært lymfom og er obligatorisk til patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (se

tabel 1). Præmedicinering ved efterfølgende infusioner og anden præmedicinering skal administreres

som beskrevet nedenfor.

Der kan, som et symptom på infusionsrelaterede reaktioner, opstå hypotension under intravenøs

infusion af Gazyvaro. Det bør derfor overvejes at standse antihypertensiv behandling i 12 timer inden

og under hver infusion af Gazyvaro samt i den første time efter administration.

Tabel 1

Præmedicinering, der skal gives inden infusion af Gazyvaro med henblik på at

reducere risiko for infusionsrelaterede reaktioner hos patienter med kronisk

lymfatisk leukæmi og follikulært lymfom

Dag i

behandlingsserien

Patienter med behov

for præmedicinering

Præmedicinering

Administration

1. serie:

1. dag gælder

for kronisk

lymfatisk

leukæmi og

follikulært

lymfom

Alle patienter

Intravenøst

kortikosteroid

(obligatorisk

for kronisk lymfatisk

leukæmi og anbefalet for

follikulært lymfom)

Afsluttet mindst 1 time

inden infusion af

Gazyvaro

Oralt analgetikum/anti-

pyretikum

Mindst 30 minutter

inden infusion af

Gazyvaro

Antihistamin

1. serie:

2. dag gælder

kun for kronisk

lymfatisk

leukæmi

Alle patienter

Intravenøst kortikosteroid

(obligatorisk)

Afsluttet mindst 1 time

inden infusion af

Gazyvaro

Oralt analgetikum/anti-

pyretikum

Mindst 30 minutter

inden infusion af

Gazyvaro

Antihistamin

Alle

efterfølgende

infusioner

gælder for

kronisk

lymfatisk

leukæmi og

follikulært

lymfom

Patienter uden

infusionsrelateret

reaktion under den

forudgående infusion

Oralt analgetikum/anti-

pyretikum

Mindst 30 minutter

inden infusion af

Gazyvaro

Patienter med en

infusionsrelateret

reaktion (grad 1 eller 2)

under den forudgående

infusion

Oralt analgetikum/anti-

pyretikum

Antihistamin

Patienter med grad 3

infusionsrelateret

reaktion under

forudgående infusion

ELLER

patienter med

lymfocyttal >25 x 10

inden næste behandling

Intravenøst kortikosteroid

Afsluttet mindst 1 time

inden infusion af

Gazyvaro

Oralt analgetikum/anti-

pyretikum

Antihistamin

Mindst 30 minutter

inden infusion af

Gazyvaro

100 mg prednison/prednisolon, 20 mg dexamethason eller 80 mg methylprednisolon

Hydrocortison må ikke anvendes, da det er vist at være ineffektivt til at reducere hyppigheden af

infusionsrelaterede reaktioner

1000 mg paracetamol

3

50 mg diphenhydramin

4

Hvis et kortikosteroid indeholdende kemoterapi administreres på samme dag som Gazyvaro, kan

kortikosteroid administreres som et oral lægemiddel, hvis det bliver administreret mindst 60 minutter før

Gazyvaro, i hvilket tilfælde yderligere IV corticosteroid som præmedicinering ikke er påkrævet.

Dosis

Kronisk lymfatisk leukæmi (i kombination med chlorambucil

Hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi er den anbefalede dosis af Gazyvaro i kombination med

chlorambucil angivet i tabel 2.

Behandlingsserie 1

Den anbefalede dosis af Gazyvaro i kombination med chlorambucil er 1000 mg administreret på 1. og

2. dag (eller fortsat på 1. dag), 8. dag og 15. dag i den første 28-dages behandlingsserie.

Der skal klargøres 2 infusionsposer til infusionen 1. dag og 2. dag (100 mg til 1. dag og 900 mg til 2.

dag). Hvis pose nr. 1 administreres uden ændringer i infusionshastighed og uden afbrydelser, kan pose

nr. 2 administreres samme dag (dosisforsinkelse ikke nødvendig, ingen gentagelse af

præmedicinering) forudsat der er tid, forholdene opfylder kravene og medicinsk overvågning er

tilgængelig under hele infusionen. Hvis der er ændringer i infusionshastigheden, eller infusionen

afbrydes under de første 100 mg, skal pose nr. 2 administreres den følgende dag.

Behandlingsserie 2 -6

Den anbefalede dosis af Gazyvaro i kombination med chlorambucil er 1000 mg administreret på 1.

dag af hver serie.

Tabel 2

Gazyvaro-dosis der skal administreres i 6 behandlingsserier, hver af 28 dages

varighed hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi

Behandlingsserie

Behandlingsdag

Gazyvaro-dosis

serie

100 mg

(eller 1. dag fortsat)

900 mg

8. dag

1000 mg

15. dag

1000 mg

2. – 6. Serie

1000 mg

Chlorambucil gives oralt i en dosis på 0,5 mg/kg kropsvægt på 1. behandlingsdag og på 15. behandlingsdag i

alle behandlingsserier

Behandlingsvarighed

Seks behandlingsserier, hver af 28 dages varighed.

Follikulært lymfom

Hos patienter med follikulært lymfom er den anbefalede dosis af Gazyvaro i kombination med

kemoterapiangivet i tabel 3.

Patienter med tidligere ubehandlet follikulært lymfom

Induktionsbehandling (i kombination med kemoterapi

2

)

Gazyvaro bør administreres med kemoterapi som følger:

Seks 28-dages behandlingsserier i kombination med bendamustin

eller

Seks 21-dages behandlingsserier i kombination med

cyclophosphamid, doxorubicin,

vincristin og prednisolon

(CHOP), efterfulgt af 2 yderligere behandlingsserier med

Gazyvaro alene

Otte 21-dages behandlingsserier i kombination med

cyclophosphamid, vincristin og

prednison/prednisolon/methylprednisolon

(CVP).

Vedligeholdelsesbehandling

Patienter som opnåede et komplet eller partielt respons på induktionsbehandling med Gazyvaro i

kombination med kemoterapi skal fortsætte i vedligeholdelsesbehandling med Gazyvaro 1000 mg som

monoterapi én gang hver 2. måned i 2 år eller indtil sygdomsprogression (hvad end, der opstår først).

Patienter med follikulært lymfom, som ikke responderede eller som fik sygdomsprogression under

eller op til 6 måneder efter behandling med rituximab eller en behandling indeholdende rituximab

Induktionsbehandling (i kombination med bendamustin

2

)

Gazyvaro skal administreres i seks 28-dages behandlingsserier i kombination med bendamustin.

Vedligeholdelsesbehandling

Patienter som opnår et komplet eller partielt respons på induktionsbehandlingen (dvs. de initiale 6

behandlingsserier), med Gazyvaro i kombination med bendamustin eller som har en stabil sygdom

skal fortsætte med at få Gazyvaro 1000 mg som monoterapi vedligeholdelsesbehandling én gang hver

2. måned i 2 år eller indtil sygdomsprogression (hvad end, der opstår først).

Tabel 3

Follikulært lymfom: Gazyvaro-dosis, der skal administreres under

induktionsbehandling efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling

Behandlingsserie

Behandlingsdag

Gazyvaro-dosis

serie

1. dag

1000 mg

8. dag

1000 mg

15. dag

1000 mg

2.- 6. eller 2.– 8. serie

1. dag

1000 mg

Vedligeholdelsesbehandling

Hver 2. måned i 2

år eller indtil

sygdoms-

progression (hvad

end, der opstår

først)

1000 mg

Bendamustin gives intravenøst på 1. og 2. behandlingsdag i alle behandlingsserier (serie 1-6) i en dosis på 90

mg/m

/dag, CHOP og CVP i henhold til standardbehandling

Behandlingsvarighed

Induktionsbehandling på omkring 6 måneder (seks behandlingsserier med Gazyvaro, hver af 28 dages

varighed i kombination med bendamustin, eller otte behandlingsserier med Gazyvaro, hver af 21 dages

varighed i kombination med CHOP eller CVP) efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling én gang hver

2. måned i 2 år eller indtil sygdomsprogression (hvad end, der opstår først).

Administration

Gazyvaro skal gives intravenøst. Det skal gives som intravenøs infusion i separat infusionsslange efter

fortynding. Infusioner med Gazyvaro må ikke gives som intravenøs stød- eller bolusdosis.

For instruksioner vedrørende fortynding af Gazyvaro før administration, se forneden.

Instruksioner vedrørende infusionshastigheden er vist i tabel 4 og 5.

Kronisk lymfatisk leukæmi

Tabel 4

Kronisk lymfatisk leukæmi: Standard-infusionshastigheder hvis der ikke ses

infusionsrelaterede reaktioner/overfølsomhed og anbefalinger i tilfælde af

infusionsrelaterede reaktioner opstået under forudgående infusion

Behandlingsserie

Behandlings-

dag

Infusionshastighed

Infusionshastigheden kan øges forudsat

patienten kan tolerere dette For håndtering af

infusionsrelateret reaktion, der opstår under

infusionen, se "Håndtering af

infusionsrelaterede reaktioner".

1. serie

1. dag

(100 mg)

Giv 25 mg/time over 4 timer.

Infusionshastigheden må ikke øges.

(eller 1.

fortsat)

(900 mg)

Hvis ingen infusionsrelateret reaktion opstod

under den forudgående infusion, gives

50 mg/time.

Infusionshastigheden kan øges i trin af

50 mg/time hver 30. minut til maksimalt

400 mg/time.

Hvis patienten har oplevet en infusionsrelateret

reaktion i den forudgående infusion, start med

administration på 25 mg/time.

Infusionshastigheden kan øges i intervaller på op

til 50 mg/time hver 30. minut til maksimalt 400

mg/time.

8. dag

(1000 mg)

Hvis ingen infusionsrelateret reaktion opstod

under den forudgående infusion, da slut-

infusionshastigheden var 100 mg/time eller

højere, kan infusion startes ved 100 mg/time og

øges i trin af 100 mg/time hver 30. minut til

maksimalt 400 mg/time.

Hvis patienten har oplevet en infusionsrelateret

reaktion i den foregående infusion, start med

administration på 50 mg/time.

Infusionshastigheden kan øges i intervaller på op

til 50 mg /time hver 30. minut til maksimalt 400

mg/time.

15. dag

(1000 mg)

2.-6. serie

1. dag

(1000 mg)

Follikulært lymfom

Tabel 5

Follikulært lymfom: Standard-infusionshastigheder hvis der ikke ses

infusionsrelaterede reaktioner/overfølsomhed og anbefalinger i tilfælde af

infusionsrelaterede reaktioner opstået under forudgående infusion

Behandlingsserie

Behandlingsdag

Infusionshastighed

Infusionshastigheden kan øges

forudsat patienten kan tolerere

dette For håndtering af

infusionsrelateret reaktion, der

opstår under infusionen, se

"Håndtering af

infusionsrelaterede reaktioner".

1.

serie

(1000 mg)

Giv 50 mg/time.

Infusionshastigheden kan øges i

trin af 50 mg/time hver 30.

minut til maksimalt

400 mg/time.

(1000 mg)

Hvis ingen infusionsrelateret

reaktion eller en

infusionsrelateret reaktion af

grad 1 opstod under den

forudgående infusion, da slut-

infusionshastigheden var 100

mg/time eller højere, kan

infusion startes ved 100

mg/time og øges i trin af 100

mg/time hver 30. minut til

maksimalt 400 mg/time.

Hvis patienten har oplevet en

infusionsrelateret reaktion af

grad 2 eller højere i den

forudgående infusion, start med

administration på 50 mg/time.

Infusionshastigheden kan øges i

intervaller på op til 50 mg/time

hver 30. minut til maksimalt

400 mg/ time.

(1000 mg)

2.-6. serie

(1000 mg)

Vedligeholdelsesbehandling

Hver 2. måned i 2 år

eller indtil sygdoms-

progression (hvad end,

der opstår først)

Håndtering af infusionsrelaterede reaktioner (begge indikationer)

Håndtering af infusionsrelaterede reaktioner kan kræve midlertidig afbrydelse, nedsættelse af

infusionshastighed eller seponering af Gazyvaro, som beskrevet nedenfor.

Grad 4 (livstruende): Infusionen skal afbrydes og behandlingen permanent seponeres.

Grad 3 (svær): Infusionen skal midlertidigt afbrydes og symptomerne behandles. Når

symptomerne er forsvundet, kan infusionen genoptages ved maksimalt halvdelen af den

tidligere infusionshastighed (af den infusionshastighed, der anvendtes på det tidspunkt den

infusionsrelaterede reaktion opstod). Hvis patienten ikke har symptomer på infusionrelaterede

reaktioner, kan infusionshastigheden fortsætte med de trinvise øgninger og intervaller, der

gælder for denne dosis (se tabel 4 og 5). For patienter med kronisk lymfatisk leukæmi, der får

1. dags dosis (behandlingsserie 1) over to dage, kan infusionshastigheden på 1. dag

(behandlingsserie 1) øges til 25 mg/time efter 1 time, men må ikke øges yderligere. Hvis

patienten igen oplever infusionsrelateret reaktion af grad 3, skal infusionen afbrydes og

behandlingen permanent seponeres.

Grad 1-2 (mild til moderat): Infusionshastigheden skal reduceres og symptomerne behandles.

Når symptomerne er forsvundet, og hvis patienten ikke oplever symptomer på

infusionsrelaterede reaktioner, kan infusionshastigheden fortsætte med de trinvise øgninger og

intervaller, der gælder for denne dosis (se tabel 4 og 5). Hos patienter med kronisk lymfatisk

leukæmi, der får 1. dags dosis (behandlingsserie 1) over 2 dage, kan infusionshastigheden på 1.

dag (behandlingsserie 1) øges til 25 mg/time efter 1 time, men må ikke øges yderligere.

Fortyndingsvejledning

Gazyvaro skal tilberedes af sundhedspersonalet ved aseptisk teknik. Hætteglasset må ikke rystes.

2.- 6. behandlingsserie ved kronisk lymfatisk leukæmi og alle behandlingsserier ved follikulært lymfom

Træk 40 ml koncentrat op af hætteglasset og fortynd i povinylchlorid (PVC)- eller non-PVC

polyolefininfusionspose indeholdende natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) opløsning til injektion.

Udelukkende 1. behandlingsserie ved kronisk lymfatisk leukæmi

For at være sikker på at kunne kende forskel på de to infusionsposer til den initiale dosis på 1000 mg,

anbefales det at bruge poser af forskellig størrelse til 100 mg-dosen, der skal gives på 1. dag 1 i 1.

behandlingsserie, og 900 mg-dosen, der skal gives på 1. dag (fortsat) eller 2. dag. For at tilberede de to

infusionsposer trækkes 40 ml koncentrat op af hætteglasset - de 4 ml tilsættes en 100 ml-

polyolefininfusionspose, de resterende 36 ml tilsættes en 250 ml-infusionspose; begge poser skal være

af PVC eller non-PVC polyolefin, indeholdende natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvæske.

Begge infusionsposer mærkes tydeligt.

Gazyvaro-dosis, der skal gives

Mængde Gazyvaro

koncentrat

Størrelse PVC- eller non-

PVC-polyolefininfusionspose

100 mg

4 ml

100 ml

900 mg

36 ml

250 ml

1000 mg

40 ml

250 ml

Der er ikke set uforligelighed mellem Gazyvaro, fortyndet med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)

injektionsvæske i koncentrationer fra 0,4 mg/ml til 20,0 mg/ml, og:

PVC, polyethylen (PE)-, polypropylen- eller polyolefinposer

PVC, polyurethan (PUR)- eller PE-infusionssæt

Valgfri, indbyggede filtre med polyethersulfonoverflade (PES), 3-vejshaner lavet af

polycarbonat (PC) eller katetre lavet af polyetheruretan (PEU).

Andre fortyndingsmidler, fx glucose (5%) injektionsvæske må ikke bruges.

Posen vendes forsigtigt for at blande opløsningen og for at undgå, at der dannes skum. Den fortyndede

opløsning må ikke rystes eller fryses.

Parenterale lægemidler skal efterses for partikler og misfarvning inden brug.

Produktet er efter fortynding med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) opløsning til injektion i

koncentrationer på 0,4-20 mg/ml vist at være kemisk og fysisk holdbart i 24 timer ved 2-8°C efterfulgt

af 48 timer (inklusive infusionstid) ved ≤30°C.

Af mikrobiologiske årsager bør den tilberedte infusionsopløsning anvendes straks. Hvis den ikke

anvendes straks, er det brugers ansvar at opbevaringstid og -forhold overholdes inden brug. Dette bør

ikke være mere end 24 timer ved 2-8°C, med mindre fortynding har fundet sted under kontrollerede og

validerede aseptiske forhold.

Bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Gazyvaro 1000 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Et hætteglas med 40 ml koncentrat indeholder 1000 mg obinutuzumab svarende til en koncentration

før fortynding på 25 mg/ml.

Obinutuzumab er et Type II, humaniseret anti-CD20 monoklonalt antistof i IgG1-subgruppen, udledt

ved humanisering af det parentale B-Ly1-museantistof og fremstillet ved rekombinant DNA-teknologi

i ovarieceller fra kinesisk hamster.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Klar, farveløs til let brunlig væske.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)

Gazyvaro er i kombination med chlorambucil indiceret til behandling af voksne patienter med tidligere

ubehandlet kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) og med co-morbiditet, der gør dem uegnede til

fludarabinbaseret behandling i fuld dosis (se pkt. 5.1).

Follikulært lymfom (FL)

Gazyvaro er i kombination med kemoterapi efterfulgt af Gazyvaro-vedligeholdelsesbehandling hos

patienter, som opnåede respons, indiceret til behandling af patienter med tidligere ubehandlet,

fremskreden follikulært lymfom (FL) (se pkt. 5.1).

Gazyvaro er i kombination med bendamustin efterfulgt af Gazyvaro-vedligeholdelsesbehandling

indiceret til behandling af patienter med follikulært lymfom, som ikke havde responderet på eller som

progredierede under eller op til 6 måneder efter behandling med rituximab eller et behandlingsregime

indeholdende rituximab.

4.2

Dosering og administration

Gazyvaro skal administreres under omhyggelig overvågning af en erfaren læge og i et miljø, hvor alle

genoplivningsfaciliteter er umiddelbart tilgængelige.

Dosering

Profylakse og præmedicinering for tumorlysesyndrom

Patienter med høj tumorbyrde og/eller højt antal cirkulerende lymfocytter (>25 x 10

/l) og/eller nedsat

nyrefunktion (CrCl <70 ml/min) anses for at være i risiko for tumorlysesyndrom og bør have

profylaktisk behandling.

Profylakse bør bestå af tilstrækkelig hydrering og administration af uratsænkende middel (fx

allopurinol) eller anden passende alternativ behandling, som fx uratoxidase (fx rasburikase), indledt

12–24 timer inden Gazyvaro infusion i henhold til standardpraksis (se pkt. 4.4). Patienten bør fortsætte

med at få profylaktisk behandling inden hver efterfølgende infusion, hvis det skønnes nødvendigt.

Profylakse og præmedicinering for infusionsrelaterede reaktioner

Præmedicinering, der gives for at reducere risikoen for infusionsrelaterede reaktioner, er vist i tabel 1

(se også pkt. 4.4). Præmedicinering med kortikosteroider i den første behandlingsserie anbefales til

patienter med follikulært lymfom og er obligatorisk til patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (se

tabel 1). Præmedicinering ved efterfølgende infusioner og anden præmedicinering skal administreres

som beskrevet nedenfor.

Der kan, som et symptom på infusionsrelaterede reaktioner, opstå hypotension under intravenøs

infusion af Gazyvaro. Det bør derfor overvejes at standse antihypertensiv behandling i 12 timer inden

og under hver infusion af Gazyvaro samt i en time efter administration (se pkt. 4.4).

Tabel 1

Præmedicinering, der skal gives inden infusion af Gazyvaro med henblik på at

reducere risikoen for infusionsrelaterede reaktioner hos patienter med kronisk

lymfatisk leukæmi og follikulært lymfom (se pkt. 4.4)

Dag i

behandlingsserien

Patienter med behov

for præmedicinering

Præmedicinering

Administration

1. serie:

1. dag gælder

for kronisk

lymfatisk

leukæmi og

follikulært

lymfom

Alle patienter

Intravenøst kortikosteroid

(obligatorisk for kronisk

lymfatisk leukæmi og

anbefalet for follikulært

lymfom)

Afsluttet mindst 1 time

inden infusion af

Gazyvaro

Oralt analgetikum/anti-

pyretikum

Mindst 30 minutter

inden infusion af

Gazyvaro

Antihistamin

1. serie:

2. dag gælder

kun for kronisk

lymfatisk

leukæmi

Alle patienter

Intravenøst kortikosteroid

(obligatorisk)

Afsluttet mindst 1 time

inden infusion af

Gazyvaro

Oralt analgetikum/anti-

pyretikum

Mindst 30 minutter

inden infusion af

Gazyvaro

Antihistamin

Alle

efterfølgende

infusioner

gælder for

kronisk

lymfatisk

leukæmi og

follikulært

lymfom

Patienter uden

infusionsrelaterede

reaktioner under den

forudgående infusion

Oralt analgetikum/anti-

pyretikum

Mindst 30 minutter

inden infusion af

Gazyvaro

Patienter med en

infusionsrelateret

reaktion (grad 1 eller 2)

under den forudgående

infusion

Oralt analgetikum/anti-

pyretikum

Antihistamin

Patienter med grad 3

infusionsrelateret

reaktion under

forudgående infusion

ELLER

patienter med

lymfocyttal >25 x 10

inden næste behandling

Intravenøst kortikosteroid

Afsluttet mindst 1 time

inden infusion af

Gazyvaro

Oralt analgetikum/anti-

pyretikum

Antihistamin

Mindst 30 minutter

inden infusion af

Gazyvaro

100 mg prednison/prednisolon, 20 mg dexamethason eller 80 mg methylprednisolon

Hydrocortison må ikke anvendes, da det er vist at være ineffektivt til at reducere hyppigheden af

infusionsrelaterede reaktioner

1000 mg paracetamol

3

50 mg diphenhydramin

4

Hvis et kortikosteroid indeholdende kemoterapi administreres på samme dag som Gazyvaro, kan kortikosteroid

administreres som et oral lægemiddel, hvis det bliver administreret mindst 60 minutter før Gazyvaro, i hvilket

tilfælde yderligere IV kortikosteroid som præmedicinering ikke er påkrævet.

Dosis

Kronisk lymfatisk leukæmi i kombination med chlorambucil

Hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi er den anbefalede dosis af Gazyvaro i kombination med

chlorambucil angivet i tabel 2.

Behandlingsserie 1

Den anbefalede dosis af Gazyvaro i kombination med chlorambucil er 1000 mg administreret på 1. og

2. dag (eller fortsat på 1. dag), 8. dag og 15. dag i den første 28-dages behandlingsserie.

Der skal klargøres 2 infusionsposer til infusionen 1. dag og 2. dag (100 mg til 1. dag og 900 mg til 2.

dag). Hvis pose nr. 1 administreres uden ændringer i infusionshastighed og uden afbrydelser, kan pose

nr. 2 administreres samme dag (dosisforsinkelse ikke nødvendig, ingen gentagelse af

præmedicinering) forudsat der er tid, forholdene opfylder kravene og medicinsk overvågning er

tilgængelig under hele infusionen. Hvis der er ændringer i infusionshastigheden, eller infusionen

afbrydes under de første 100 mg, skal pose nr. 2 administreres den følgende dag.

Behandlingsserie 2 – 6

Den anbefalede dosis af Gazyvaro i kombination med chlorambucil er 1000 mg administreret på 1.

dag af hver serie.

Tabel 2

Gazyvaro-dosis, der skal administreres i 6 behandlingsserier, hver af 28 dages

varighed hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi

Behandlingsserie

Behandlingsdag

Gazyvaro-dosis

serie

1. dag

100 mg

2. dag

(eller 1. dag fortsat)

900 mg

8. dag

1000 mg

15. dag

1000 mg

2.- 6. serie

1. dag

1000 mg

Se pkt. 5.1 for information om chlorambucil dosis

Varighed af behandling

Seks behandlingsserier, hver af 28 dages varighed.

Forsinkede eller manglende doser

Hvis planlagt behandling med Gazyvaro mangler eller er forsinket, skal dosis administreres så hurtigt

som muligt; vent ikke til næste planlagte dosis. Det er vigtigt at overholde de planlagte dosisintervaller

for Gazyvaro.

Follikulært lymfom

Hos patienter med follikulært lymfom er den anbefalede dosis af Gazyvaro i kombination med

kemoterapi angivet i tabel 3.

Patienter med tidligere ubehandlet follikulært lymfom

Induktionsbehandling (i kombination med kemoterapi

2

)

Gazyvaro bør administreres med kemoterapi som følger:

Seks 28-dages behandlingsserier i kombination med bendamustin

eller,

Seks 21-dages behandlingsserier i kombination med

cyclophosphamid, doxorubicin,

vincristin og prednisolon

(CHOP) efterfulgt af 2 yderligere behandlingsserier af Gazyvaro alene

eller,

Otte 21-dages behandlingsserier i kombination med

cyclophosphamid, vincristin og

prednison/prednisolon/methylprednisolon (

CVP).

Vedligeholdelsesbehandling

Patienter, der opnår et komplet eller partielt respons på induktionsbehandling med Gazyvaro i

kombination med kemoterapi (CHOP, CVP eller bendamustin), skal fortsætte

vedligeholdelsesbehandling med Gazyvaro 1000 mg som monoterapi én gang hver 2. måned i 2 år

eller indtil sygdomsprogression (hvad end, der opstår først).

Patienter med follikulært lymfom, som ikke responderede eller med sygdomsprogression under eller

op til 6 måneder efter behandling med rituximab eller en rituximab-indeholdende behandling

Induktionsbehandling (i kombination med bendamustin

2

)

Gazyvaro bør administreres i seks 28-dages behandlingsserier i kombination med bendamustin

Vedligeholdelsesbehandling

Patienter, som opnåede et komplet eller partiel respons på induktionsbehandlingen (dvs. de initiale 6

behandlingsserier) med Gazyvaro i kombination med bendamustin eller som har stabil sygdom, skal

fortsætte i vedligeholdelsesbehandling med Gazyvaro 1000 mg som monoterapi én gang hver 2.

måned i 2 år eller indtil sygdomsprogression (hvad end der opstår først).

Tabel 3

Follikulært lymfom: Gazyvaro-dosis, der skal administreres under

induktionsbehandling efterfulgt af Gazyvaro vedligeholdelsesbehandling

Behandlingsserie

Behandlingsdag

Gazyvaro-dosis

serie

1. dag

1000 mg

8. dag

1000 mg

15. dag

1000 mg

2.- 6. serie eller 2. –

8. serie

1. dag

1000 mg

Vedligeholdelsesbehandling

Hver 2. måned i 2

år eller indtil

sygdoms-

progression (hvad

end der opstår

først)

1000 mg

Se pkt. 5.1 for information om bendamustin dosis

Behandlingsvarighed

Induktionsbehandling på omkring seks måneder (seks behandlingsserier med Gazyvaro, hver af

28 dages varighed i kombination med bendamustin, eller otte behandlingsserier med Gazyvaro, hver af

21 dages varighed i kombination med CHOP eller CVP) efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling én

gang hver 2. måned i 2 år eller indtil sygdomsprogression (hvad end, der opstår først).

Forsinkede eller manglende doser

Hvis en planlagt behandling med Gazyvaro mangler skal dosis administreres så hurtigt som muligt,

der skal ikke udelades eller ventes til næste planlagte dosis.

Hvis der forekommer toksicitet før 1. behandlingsserie 8. dag eller 1. behandlingsserie 15. dag, og som

kræver forsinkelse af behandling, bør disse doser gives efter toksiciteten er forsvundet. I sådanne

tilfælde vil alle efterfølgende besøg og begyndelsen af 2. behandlingsserie blive rykket for at tilpasses

forsinkelsen i 1. behandlingsserie.

Under vedligeholdelsesbehandling skal det oprindelige doseringsskema for efterfølgende doser følges.

Dosisjustering under behandlingen (begge indikationer)

Der er ingen anbefalet dosisreduktion af Gazyvaro.

For håndtering af symptomatiske bivirkninger (inklusiv infusionsrelaterede reaktioner), se afsnittet

nedenfor (håndtering af infusionsrelaterede reaktioner eller pkt. 4.4).

Særlige populationer

Ældre patienter

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion

(creatininclearance [CrCl] 30 - 89 ml/min) (se pkt. 5.2). Sikkerhed og virkning af Gazyvaro hos

patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (CrCl <30 ml/min) er ikke klarlagt (se pkt. 4.8 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Sikkerhed og virkning af Gazyvaro hos patienter med nedsat leverfunktion er ikke klarlagt. Der findes

ingen specifikke dosisanbefalinger.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af Gazyvaro hos børn og unge under 18 år gamle er ikke klarlagt. Der

foreligger ingen data.

Administration

Gazyvaro skal gives intravenøst. Det skal gives som intravenøs infusion i separat infusionsslange efter

fortynding (se pkt. 6.6). Infusioner med Gazyvaro må ikke gives som intravenøs stød- eller bolusdosis.

Se pkt. 6.6 for vejledning i fortynding af Gazyvaro inden brug.

Se tabel 4 og 5 for vejledning vedrørende infusionshastighed.

Tabel 4

Kronisk lymfatisk leukæmi: Standard-infusionshastighed,hvis der ikke ses

infusionsrelaterede reaktioner/overfølsomhed, samt anbefalinger i tilfælde af

infusionsrelaterede reaktioner opstået under den forudgående infusion

Behandlingsserie

Behandlingsdag

Infusionshastighed

Infusionshastigheden

kan øges forudsat

patienten kan tolerere

dette. For håndtering af

infusionsrelateret

reaktion, der opstår

under infusionen, se

"Håndtering af

infusionsrelaterede

reaktioner".

1.

serie

(100 mg)

Giv 25 mg/time over

4 timer.

Infusionshastigheden

må ikke øges.

(eller 1. dag

fortsat)

(900 mg)

Hvis ingen

infusionsrelateret

reaktion opstod under

den forudgående

infusion, gives

50 mg/time.

Infusionshastigheden

kan øges i trin af

50 mg/time hver 30.

minut til maksimalt

400 mg/time.

Hvis patienten har

oplevet en

infusionsrelateret

reaktion i den

forudgående infusion,

start med administration

på 25 mg/time.

Infusionshastigheden

kan øges i intervaller på

op til 50 mg/time hver

30. minut til maksimalt

400 mg/time.

8. dag

(1000 mg)

Hvis ingen

infusionsrelateret reaktion

opstod under den

forudgående infusion, da

slut-infusionshastigheden

var 100mg/time eller højere,

kan infusion startes ved

100 mg/time og øges i trin

af 100 mg/time hver

30. minut til maksimalt

400 mg/time.

15. dag

(1000 mg)

2.-6. serie

(1000 mg)

Behandlingsserie

Behandlingsdag

Infusionshastighed

Infusionshastigheden

kan øges forudsat

patienten kan tolerere

dette. For håndtering af

infusionsrelateret

reaktion, der opstår

under infusionen, se

"Håndtering af

infusionsrelaterede

reaktioner".

Hvis patienten har oplevet

en infusionsrelateret

reaktion i den forudgående

infusion, start med

administration på 50

mg/time.

Infusionshastigheden kan

øges i intervaller på op til 50

mg/time hver 30. minut til

maksimalt 400 mg/time.

Tabel 5

Follikulært lymfom: Standard-infusionshastighed, hvis der ikke ses

infusionsrelaterede reaktioner/overfølsomhed, samt anbefalinger i tilfælde af

infusionsrelaterede reaktioner opstået under den forudgående infusion

Behandlingsserie

Behandlingsdag

Infusionshastighed

Infusionshastigheden kan øges forudsat

patienten kan tolerere dette.

For håndtering af infusionsrelateret

reaktion, der opstår under infusionen,

se "Håndtering af infusionsrelaterede

reaktioner".

1. serie

(1000 mg)

Giv 50 mg/time.

Infusionshastigheden kan øges i trin af

50 mg/time hver 30. minut til

maksimalt 400 mg/time.

(1000 mg)

Hvis ingen infusionsrelateret reaktion

eller en infusionsrelateret reaktion af

grad 1 opstod under den forudgående

infusion, da slut-infusionshastighed var

100 mg/time eller højere, kan infusion

startes ved 100 mg/time og øges i trin

af 100 mg/time hver 30. minut til

maksimalt 400 mg/time.

Hvis patienten har oplevet en

infusionsrelateret reaktion af grad 2

eller højere i den forudgående infusion,

start med administration på 50

mg/time. Infusionshastigheden kan

øges i intervaller på op til 50 mg/time

hver 30. minut til maksimalt 400 mg/

time.

(1000 mg)

2.-6. serie

(1000 mg)

Vedligeholdelsesbehandling

Hver2. måned i 2 år eller

indtil sygdoms-

progression (hvad end,

der opstår først)

Håndtering af infusionsrelaterede reaktioner (begge indikationer)

Håndtering af infusionsrelaterede reaktioner kan kræve midlertidig afbrydelse, nedsættelse af

infusionshastighed eller seponering af Gazyvaro, som beskrevet nedenfor (se også pkt. 4.4).

Grad 4 (livstruende): Infusionen skal afbrydes og behandlingen permanent seponeres.

Grad 3 (svær): Infusionen skal midlertidigt afbrydes og symptomerne behandles. Når

symptomerne er forsvundet, kan infusionen genoptages ved maksimalt halvdelen af den

tidligere infusionshastighed (af den infusionshastighed, der anvendtes på det tidspunkt den

infusionsrelaterede reaktion opstod). Hvis patienten ikke har symptomer på infusionrelaterede

reaktioner, kan infusionshastigheden fortsætte med de trinvise øgninger og intervaller, der

gælder for denne dosis (se tabel 4 og 5). For patienter med kronisk lymfatisk leukæmi, som får

1. dags (1. behandlingsserie) dosis over 2 dage, kan infusionshastigheden på 1. dag øges til

25 mg/time efter 1 time, men må ikke øges yderligere. Hvis patienten igen oplever

infusionsrelaterede reaktioner af grad 3, skal infusionen afbrydes og behandlingen permanent

seponeres.

Grad 1-2 (mild til moderat): Infusionshastigheden skal reduceres og symptomerne behandles.

Når symptomerne er forsvundet, og hvis patienten ikke oplever symptomer på

infusionsrelaterede reaktioner, kan infusionshastigheden fortsætte med de trinvise øgninger og

intervaller, der gælder for denne dosis (se tabel 4 og 5). For patienter med kronisk lymfatisk

leukæmi, der får 1. dags (behandlingsserie 1) dosis over 2 dage, kan infusionshastigheden øges

til 25 mg/time efter 1 time, men må ikke øges yderligere.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Handelsnavnet og batchnummeret på det administrerede præparat skal registreres (eller anføres)

tydeligt i patientens journal for at sikre sporbarheden af biologiske lægemidler.

Baseret på en subgruppeanalyse hos patienter med follikulært lymfom, som ikke tidligere var

behandlet, er effekten hos patienter med FLIPI score 0-1 (lav risiko) på nuværende tidspunkt ikke

fyldestgørende (se pkt. 5.1). Valg af behandling for disse patienter skal grundig overvejes med

hensyntagen til den samlede sikkerhedsprofil for Gazyvaro plus kemoterapi samt den enkelte patients

specifikke situation.

Infusionsrelaterede reaktioner

De hyppigst observerede bivirkninger hos patienter behandlet med Gazyvaro var infusionsrelaterede

reaktioner, der primært opstod under infusionen af de første 1000 mg. Infusionsrelaterede reaktioner

kan være relateret til cytokinfrigivelsessyndrom, som også har været rapporteret hos patienter

behandlet med Gazyvaro. Hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi, derprofylaktisk fik

kombineret behandling mod infusionsrelaterede reaktioner (tilstrækkeligt kortikosteroid, oralt

analgetikum/antihistamin, udeladelse af antihypertensiv medicin om morgenen ved første infusion

samt første dosis i 1. behandlingsserie, fordelt over 2 dage), som beskrevet i pkt. 4.2, sås nedsat

incidens af infusionsrelaterede reaktioner af alle grader. Forekomst af infusionsrelaterede reaktioner af

grad 3-4 (baseret på et relativt lille antal patienter) var ensartet før og efter at tiltagene initieredes.

Forebyggende tiltag til reduktion af infusionsrelaterede reaktioner bør initieres (se pkt. 4.2).

Forekomst og sværhedsgrad af infusionsrelaterede reaktioner faldt betydeligt efter de første 1000 mg

var infunderet, og de fleste patienter oplevede ikke infusionsrelaterede reaktioner under efterfølgende

infusioner af Gazyvaro (se pkt. 4.8).

Hos de fleste patienter, uafhængigt af indikationen, var infusionsrelaterede reaktioner lettetil moderate

og kunne håndteres ved at nedsætte infusionshastigheden eller midlertidigt afbryde den første infusion,

men der er også rapporteret svære og livstruende infusionsrelaterede reaktioner med behov for

symptomatisk behandling. Infusionsrelaterede reaktioner kan være svære at skelne klinisk fra

immunglobulin E (IgE)-medierede allergiske reaktioner (fx anafylaksi). Patienter med kronisk

lymfatisk leukæmi og høj tumorbyrde og/eller højt antalcirkulerende lymfocytter (

>25 x 10

/l]) kan

have øget risiko for svære infusionsrelaterede reaktioner.

Patienter med nedsat nyrefunktion (CrCl <50 ml/min) og patienter med en en co-morbiditetsscore >6

på CIRS-skalaen (Cumulative Illness Rating Scale) samt CrCl <70 ml/min har højere risiko for

infusionsrelaterede reaktioner, inklusive svære infusionsrelaterede reaktioner (se pkt. 4.8). For

håndtering af infusionsrelaterede reaktioner, se pkt. 4.2 Dosering og administration.

Patienterne må ikke gives yderligere infusioner med Gazyvaro, hvis de oplever:

akutte, livstruende respirations symptomer

infusionsrelateret reaktion af grad 4 (dvs. livstruende) eller

gentagelse af en grad 3infusionsrelateret reaktion (forlænget/recidiverende) (efter genoptagelse

af første infusion eller under en efterfølgende infusion).

Patienter med hjerte- eller lungesygdom skal omhyggeligt overvåges under hele infusionen og i

perioden efter infusionen. Der kan forekomme hypotension under intravenøs infusion af Gazyvaro.

Afbrydelse af antihypertensiv behandling 12 timer inden og under infusioner med Gazyvaro samt i 1

time efter infusionen bør derfor overvejes. Patienter i akut risiko for hypertensiv krise bør evalueres

for fordele og ulemper ved at afbryde deres antihypertensive behandling.

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner med hurtig (fx anafylaksi) og sen (fx serum-syge) indtræden er rapporteret

hos patienter behandlet med Gazyvaro. Det kan klinisk være svært at skelne mellem overfølsomhed og

infusionsrelaterede reaktioner. Overfølsomhedsreaktioner kan forekomme efter tidligere eksponering

og meget sjældent ved første infusion. Hvis en overfølsomhedsreaktion mistænkes under eller efter en

infusion, skal infusionen afbrydes, og behandlingen permanent seponeres. Patienter med kendt

overfølsomhed over for obinutuzumab må ikke behandles (se pkt. 4.3).

Tumorlysesyndrom

Der er rapporteret tumorlysesyndrom med Gazyvaro. Patienter der vurderes at være i risiko for

tumorlysesyndrom (fx patienter med høj tumorbyrde og/eller højt antal cirkulerende lymfocytter

[>25 x 10

/l]) og/eller nedsat nyrefunktion (CrCl <70 ml/min) bør have profylakse. Profylakse bør

bestå af tilstrækkelig hydrering og administration af uratsænkende middel (fx allopurinol) eller anden

passende alternativ behandling, som fx uratoxidase (fx rasburikase) indledt 12-24 timer inden infusion

af Gazyvaro i henhold til standardpraksis (se pkt. 4.2). Alle patienter, som anses for at være i risiko,

bør monitoreres nøje i de første dage af behandlingen med specielt fokus på nyrefunktion samt

kalcium- og urinsyre værdier. Enhver yderligere vejledning i henhold til standard praksis bør følges.

Ved behandling af tumorlysesyndrom korrigeres elektrolytafvigelser, nyrefunktionen og

væskebalancen monitoreres og understøttende behandling initieres hvis indiceret, inklusive dialyse.

Neutropeni

Svær og livstruende neutropeni, inklusive febril neutropeni, er rapporteret under behandling med

Gazyvaro. Patienter der oplever neutropeni skal overvåges omhyggeligt med jævnlige blodprøver

indtil neutropenien forsvinder. Hvis behandling er nødvendig, skal den administreres i

overensstemmelse med lokale retningslinjer og administration af granulocytkolonistimulerende

faktorer (G-CSF) bør overvejes. Ethvert symptom på samtidig infektion skal behandles.

Dosisforsinkelse bør overvejes i tilfælde af svær eller livstruende neutropeni. Det anbefales kraftigt, at

patienter med svær neutropeni, der varer længere end 1 uge, får antimikrobiel profylakse gennem hele

behandlingsperioden, indtil sværhedsgraden er nede på grad 1 eller 2. Antiviral og antimykotisk

profylakse bør også overvejes (se pkt. 4.2). Sent indsættende neutropeni (28 dage efter endt

behandling) eller forlænget neutropeni (varende mere end 28 dage efter behandlingen er

gennemført/afbrudt)kan også forekomme. Patienter med nedsat nyrefunktion (CrCl <50 ml/min) har

højere risiko for neutropeni (se pkt. 4.8).

Trombocytopeni

Der er set svær og livstruende trombocytopeni, inklusive akut trombocytopeni (opstået inden for 24

timer efter infusionen) ved behandling med Gazyvaro. Patienter med nedsat nyrefunktion (CrCl

<50 ml/min) har højere risiko for trombocytopeni (se pkt. 4.8). Der er også rapporteret dødelige

hæmoragiske bivirkninger under 1. behandlingsserie hos patienter behandlet med Gazyvaro. Der er

ikke påvist klar sammenhæng mellem trombocytopeni og hæmorrhagiske bivirkninger.

Patienterne skal monitoreres tæt for trombocytopeni, særligt i den første behandlingsserie. Der bør

jævnligt tages blodprøver, indtil bivirkningen forsvinder, og dosisforsinkelse bør overvejes ved svær

eller livstruende trombocytopeni. Transfusion af blodprodukter (dvs. transfusion af blodplader), i

overensstemmelse med klinisk praksis, kan overvejes af behandlende læge. Brug af enhver samtidig

behandling, der kan forværre trombocytopenirelaterede hændelser, fx trombocythæmmere og

antikoagulantia, bør også tages i betragtning, særligt under den første behandlingsserie.

Forværring af hjertesygdom

Der er hos patienter med underliggende hjertesygdom set arytmier (fx atrieflimren og takyarytmier),

angina pectoris, akut koronarsyndrom, myokardieinfarkt og hjertesvigt under behandling med

Gazyvaro (se pkt. 4.8). Disse bivirkninger kan opstå som en del af en infusionsrelateret reaktion og

kan være dødelige. Patienter med hjertesygdom i anamnesen bør derfor overvåges grundigt.

Derudover bør disse patienter hydreres med forsigtighed for at undgå væskeoverskud.

Infektioner

Gazyvaro bør ikke administreres hvis patienten har en aktiv infektion, og der bør udvises forsigtighed

når det overvejes at anvende Gazyvaro til patienter med recidiverende og kroniske infektioner i

anamnesen. Svære bakterie, svampeinfektioner samt nye eller reaktiverede virale infektioner kan

forekomme under og efter behandling med Gazyvaro. Der har været rapporter om dødelige

infektioner. Patienter med kronisk lymfatisk leukæmi, med en co-morbiditetsscore >6 på CIRS-

skalaen (Cumulative Illness Rating Scale) samt CrCl <70 ml/min har højere risiko for infektioner,

inklusive svære infektioner (se pkt. 4.8). I follikulært lymfom studier blev en høj forekomst af

infektioner observeret i alle faser af studierne, herunder opfølgning; med den højeste forekomst af

infektioner i vedligeholdelsesfasen. Under opfølgningsfasen er grad 3-5 infektioner observeret mere

hos patienter, der fik Gazyvaro plus bendamustin i induktionsfasen.

Reaktivering af hepatitis B

Reaktivering af hepatitis B-virus (HBV), i nogle tilfælde medførende fulminant hepatitis, leversvigt og

død, kan forekomme hos patienter behandlet med anti-CD20-antistoffer, inklusive Gazyvaro (se pkt.

4.8). Alle patienter bør screenes for hepatitis B, inden behandling med Gazyvaro påbegyndes. Dette

bør som minimum omfatte hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg)-status og hepatitis B-kerneantistof

(HBcAb)-status. Disse kan, i overensstemmelse med lokale retningslinjer, suppleres med andre

relevante markører. Patienter med aktiv hepatitis B bør ikke behandles med Gazyvaro. Patienter med

positiv hepatitis B-serologi bør vurderes af en ekspert i leversygdomme, inden behandlingen

påbegyndes og bør overvåges og behandles i overensstemmelse med lokal klinisk praksis for at

forhindre reaktivering af hepatitis.

Progressiv multifokal leukoencefalopati

Der er rapporteret progressiv multifokal leukoencefalopati hos patienter behandlet med Gazyvaro

pkt. 4.8). Progressiv multifokal leukoencefalopati-diagnose bør overvejes hos alle patienter med

debuterende neurologiske manifestationer eller ændringer i allerede eksisterende neurologiske

manifestationer. Symptomer på progressiv multifokal leukoencefalopati er uspecifikke og kan variere

afhængigt af, hvilken del af hjernen der rammes. Motoriske symptomer involverende de kortikospinale

baner (fx muskelsvaghed, lammelse og sanseforstyrrelser), sensoriske afvigelser, cerebellare

symptomer og synsfeltdefekt er almindelige. Symptomer, der anses for kortikale (fx afasi eller visuel-

rumlig desorientering) kan forekomme. Evaluering af progressiv multifokal leukoencefalopati

inkluderer, men er ikke begrænset til, vurdering af en neurolog, MR (magnetisk resonans)-skanning af

hjernen og lumbalpunktur (cerebrospinalvæskeanalyse for John Cunningham virus-DNA). Behandling

med Gazyvaro bør afbrydes under udredning af eventuel progressiv multifokal leukoencefalopati og

permanent seponeres, hvis progressiv multifokal leukoencefalopati bekræftes. Seponering eller

reduktion af samtidig kemoterapi eller immunsuppressiv behandling bør overvejes. Patienten bør

henvises til neurolog for udredning og behandling af progressiv multifokal leukoencefalopati.

Immunisering

Sikkerhed ved immunisering med levende eller svækkede virale vacciner efter behandling med

Gazyvaro er ikke undersøgt, og vaccination med levende virusvacciner frarådes under behandling og

indtil B-celleniveauet er normaliseret.

Obinutuzumab-eksponering in utero og vaccination af spædbørn med levende vacciner

Spædbørn, hvis mødre er behandlet med obinutuzumab under graviditeten, bør på grund af risiko for

B-celledepletering monitoreres for dette, og vaccinationer med levende virusvacciner bør udsættes til

spædbarnets B-celletal er inden for normalområdet. Sikkerhed ved vaccination og tidspunkt herfor,

skal diskuteres med barnets læge (se pkt. 4.6).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført formelle lægemiddelinteraktionsstudier. Der er udført begrænsede sub-studier for

lægemiddelinteraktion mellem Gazyvaro og bendamustin, CHOP-kemoterapi, fludarabin,

cyclophospamid (FC-kemoterapi) og chlorambucil. En risiko for interaktioner med andre samtidigt

anvendte lægemidler kan ikke udelukkes.

Farmakokinetiske interaktioner

Obinutuzumab er ikke et substrat, en hæmmer eller en induktor af cytokrom P450 (CYP450),

uridindiphosphatglucuronyltransferase (UGT)-enzymer og -transportere som P-glykoprotein. Der

forventes derfor ingen farmakokinetisk interaktion med lægemidler, der vides at metaboliseres gennem

disse enzymsystemer.

Administration sammen med Gazyvaro havde ingen effekt på farmakokinetikken af bendamustin, FC-

kemoterapi, chlorambucil eller de enkelte komponenter i CHOP-kemoterapi. Yderligere var der ingen

umiddelbare virkninger af bendamustin, FC-kemoterapi, chlorambucil eller CHOP-kemoterapi på

Gazyvaros farmakokinetik.

Farmakodynamiske interaktioner

På grund af obinutuzumabs immunsupprimerende effekt frarådes vaccination med levende

virusvacciner under behandling og indtil B-celleniveauet er normaliseret (se pkt. 4.4).

Kombinationen af obinutuzumab og chlorambucil,bendamustin, CHOP eller CVP kan øge risikoen for

neutropeni (se pkt. 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Fertile kvinder

Fertile kvinder skal anvende sikker prævention under behandling og i 18 måneder efter behandling

med Gazyvaro.

Graviditet

Et reproduktionsstudie med cynomolgusaber viste ingen tegn på embryoføtal toksicitet eller teratogen

virkning, men medførte fuldstændig depletering af B-lymfocytter hos afkommet. Afkommets B-

celletal og immunologiske funktion normaliseredes inden for 6 måneder efter fødslen.

Serumkoncentrationen af obinutuzumab hos afkommet svarede til de værdier, der sås hos deres mødre

på 28. dagen efter fødslen, hvorimod koncentrationen i mælk på den samme dag var meget lave,

hvilket tyder på, at obinutuzumab passerer blod-placenta-barrien (se pkt. 5.3). Der er ingen data

vedrørende brug af obinutuzumab til gravide kvinder. Gazyvaro bør ikke administreres til gravide

kvinder med mindre den potentielle fordel opvejer den potentielle risiko.

På grund af produktets farmakologiske egenskaber er B-celledepletering forventelig hos spædbørn, der

har været eksponeret under graviditeten. Vaccination med levende virusvacciner bør udsættes hos

spædbørn, hvis mødre er behandlet med obinutuzumab under graviditeten indtil spædbarnets B-celletal

er inden for normalområdet (se pkt. 4.4).

Amning

Dyrestudier har påvist udskillelse af obinutuzumab i brystmælk (se pkt. 5.3).

Da humant immunglobulin G (IgG) udskilles i modermælk, og risiko for absorption og for at skade

spædbarnet er ukendt, bør kvinder frarådes at amme under behandling med Gazyvaro og i 18 måneder

efter behandlingen med Gazyvaro er afsluttet (se pkt. 5.3).

Fertilitet

Der er ikke gennemført specifikke dyrestudier for at evaluere obinutuzumabs effekt på fertilitet. Der er

i toksicitetsstudier med gentagne doser til cynomolgusaber ikke set negativ påvirkning af de mandlige

eller kvindelige forplantningsorganer (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Gazyvaro påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maksiner.

Infusionsrelaterede reaktioner er meget almindelige under den første infusion af Gazyvaro og

patienter, der oplever infusionsrelaterede symptomer bør frarådes at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner, indtil symptomerne er aftaget.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De bivirkninger, der beskrives i dette afsnit, er identificeret under induktion, vedligeholdelse og

opfølgning for indolent Non-Hodgkin lymfom, herunder follikulært lymfom; behandling og

opfølgning af kronisk lymfatisk leukæmi i de 3 pivotale kliniske studier:

BO21004/CLL11(N=781): Patienter med tidligere ubehandlet kronisk lymfatisk leukæmi

BO21223/GALLIUM (N=1390): Patienter med tidligere ubehandlet indolent non-Hodgkin

lymfom (86 % af patienterne havde follikulært lymfom)

GAO4753g/GADOLIN (N=409): Patienter med indolent non-Hodgkin lymfom (81% af

patienterne havde follikulært lymfom), som ikke havde responderet på eller som havde

progredieret under eller op til 6 måneder efter behandling med rituximab eller et rituximab-

indeholdende behandlingsregime.

I disse studier blev Gazyvaro undersøgt i kombination med chlorambucil hos patienter med kronisk

lymfatisk leukæmi og med bendamustin, CHOP eller CVP efterfulgt af Gazyvaro

vedligeholdelsesbehandling hos patienter med indolent non-Hodgkin lymfom. BO21223/GALLIUM

og GAO4753g/GADOLINstudierne rekrutterede patienter med indolent non-Hodgkin lymfom

herunder follikulært lymfom. Nedenstående analyse af bivirkninger er derfor blevet udført på hele

studiepopulationen (dvs. indolent non-Hodgkin lymfom) for at give den mest omfattende information

om sikkerheden.

I tabel 6 opsummeres de bivirkninger i de pivotale studier (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM

og GAO4753g/GADOLIN), der forekom med en højere incidens (forskel ≥ 2%) sammenlignet med

den relevante komparator arm i mindst et pivotalt studie hos:

patienter med kronisk lymfatisk leukæmi, der fik Gazyvaro plus chlorambucil, sammenlignet

chlorambucil alene eller rituximab plus chlorambucil (studie BO21004/CLL11)

patienter med tidligere ubehandlet indolent non-Hodkin lymfom, der fik Gazyvaro plus

kemoterapi (bendamustin, CHOP, CVP) efterfulgt af Gazyvaro vedligeholdelsesbehandling

hos patienter, der opnåede et respons, sammenlignet med rituximab plus kemoterapi efterfulgt

af rituximab vedligeholdelsesbehandling hos patienter, der opnåede et respons (studie

BO21223/GALLIUM)

patienter med indolent non-Hodgkin lymfom, som ikke havde responderet på eller som havde

progredieret under eller op til 6 måneder efter behandling med rituximab eller et rituximab-

indeholdende behandlingsregime, der fik Gazyvaro plus bendamustin, efterfulgt af Gazyvaro

som vedligeholdelsesbehandling hos nogle patienter, sammenlignet med bendamustin alene

(studie GAO4753g/GADOLIN)

Incidenserne præsenteret i tabel 6 (alle grader og grad 3-5) er de højeste incidenser af den specifikke

bivirkning rapporteret fra hvilket som helst af de tre studier.

Hyppigheder defineres som meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig

(≥1/1000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1000) og meget sjælden (<1/10.000). Bivirkningerne

præsenteres inden for hver gruppe efter alvorlighedsgrad i faldende rækkefølge.

Oversigt over bivirkninger

Tabel 6

Oversigt over bivirkninger indberettet med højere incidens (forskel ≥ 2% versus

komparator armen) hos patienter

#

, der fik Gazyvaro plus kemoterapi*

Systemorganklasse

Hyppighed

Alle grader

Gazyvaro + kemoterapi*

(

kronisk lymfatisk leukæmi,

indolent non-Hodgkin lymfom)

efterfulgt af Gazyvaro-

vedligeholdelsesbehandling

(

indolent non-Hodgkin lymfom)

Grad 3-5

Gazyvaro + kemoterapi*

(

kronisk lymfatisk leukæmi,

indolent non-Hodgkin

lymfom)

efterfulgt af

Gazyvaro-

vedligeholdelsesbehandling

(

indolent non-Hodgkin lymfom)

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig

Øvre luftvejsinfektion,

sinusitis

, urinvejsinfektion,

lungebetændelse

, herpes

zoster

nasofaryngitis

Almindelig

Oral herpes, rinitis, faryngitis,

lungeinfektion, influenza,

Urinvejsinfektion,

lungebetændelse,

lungeinfektion, øvre

luftvejsinfektion, sinusitis,

herpes zoster

Ikke almindelig

Nasofaryngitis, rinitis,

influenza, oral herpes

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Almindelig

Planocellulært carcinom i

huden, basalcellekarcinom

Planocellulært carcinom i

huden, basalcellekarcimon

Blod og lymfesystem

Meget almindelig

Neutropeni

, trombocytopeni,

anæmi, leukopeni

Neutropeni, trombocytopeni

Almindelig

Febril neutropeni

Anæmi, leukopeni, febril

neutropeni

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Tumorlysesyndrom,

hyperuricæmi, hypokaliæmi

Tumorlysesyndrom,

hypokaliæmi

Ikke almindelig

Hyperuricæmi

Systemorganklasse

Hyppighed

Alle grader

Gazyvaro + kemoterapi*

(

kronisk lymfatisk leukæmi,

indolent non-Hodgkin lymfom)

efterfulgt af Gazyvaro-

vedligeholdelsesbehandling

(

indolent non-Hodgkin lymfom)

Grad 3-5

Gazyvaro + kemoterapi*

(

kronisk lymfatisk leukæmi,

indolent non-Hodgkin

lymfom)

efterfulgt af

Gazyvaro-

vedligeholdelsesbehandling

(

indolent non-Hodgkin lymfom)

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig

Søvnløshed

Almindelig

Depression, angst

Ikke almindelig

Søvnløshed, depression, angst

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Ikke almindelig

Hovedpine

Hjerte

Almindelig

Atrieflimren

Atrieflimren

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Hypertension

Hypertension

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget almindelig

Hoste

Almindelig

Nasal kongestion, rhinore

orofaryngeal smerte

Ikke almindelig

Hoste, orofaryngeal smerte

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Diarré, forstoppelse

Almindelig

Dyspepsi, hæmorider

Diarré

Ikke almindelig

Forstoppelse, hæmorider

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Alopeci, kløe

Almindelig

Eksem

Ikke almindelig

Kløe

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig

Artralgi, rygsmerter,

ekstremitetssmerter

Almindelig

Muskuloskeletale

brystsmerter, , knoglesmerter

Ekstremitetssmerter

Ikke almindelig

Artralgi, rygsmerter,

muskuloskeletale brystsmerter,

knoglesmerter

Nyre og urinveje

Almindelige

Dysuri, urininkontinens

Ikke almindelig

Dysuri, urininkontinens

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Pyreksi, asteni, træthed

Almindelig

Brystsmerter

Pyreksi, asteni, træthed

Ikke almindelig

Brystsmerter

Undersøgelser

Almindelig

Fald i leukocytter, fald i

neutrofilocytter, vægtøgning

Fald i leukocytter, fald i

neutrofilocytter

Systemorganklasse

Hyppighed

Alle grader

Gazyvaro + kemoterapi*

(

kronisk lymfatisk leukæmi,

indolent non-Hodgkin lymfom)

efterfulgt af Gazyvaro-

vedligeholdelsesbehandling

(

indolent non-Hodgkin lymfom)

Grad 3-5

Gazyvaro + kemoterapi*

(

kronisk lymfatisk leukæmi,

indolent non-Hodgkin

lymfom)

efterfulgt af

Gazyvaro-

vedligeholdelsesbehandling

(

indolent non-Hodgkin lymfom)

Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer

Meget almindelig

Infusionsrelaterede reaktioner

Infusionsrelaterede reaktioner

# Med en højere incidens (en forskel på ≥ 2% mellem behandlingsarmene). Kun den højeste observerede frekvens i de

kliniske forsøg er rapportet (baseret på studie BO21004/ tidligere ubehandlet kronisk lymfatisk leukæmi, BO21223/tidligere

ubehandlet fremskreden indolent non-Hodgkin lymfom

og GAO4753g/rituximab refraktær indolent non-Hodgkin lymfom).

der er ikke set forskelle på ≥2% i forekomst af bivirkning af grad 5 mellem behandlingsarmene

* Kemoterapi: chlorambucil i kronisk lymfatisk leukæmi; bendamustin, CHOP, CVP i indolent non-Hodgikin lymfom

herunder follikulært lymfom

Også observeret under vedligeholdelsesbehandlingen med mindst 2 % højere incidens i Gazyvaro-armen (BO21223)

I studie GAO4753g/GADOLIN fik patienterne i bendamustin-armen kun 6 måneder med

induktionsbehandling, hvorimod patienterne i Gazyvaro plus bendamustin-armen fortsatte med

Gazyvaro vedligeholdelsesbehandling efter induktionsperioden.

I vedligeholdelsesperioden i studie GAO4753g/GADOLIN var de hyppigste bivirkninger hoste (20%),

neutropeni (13%), øvre luftvejsinfektioner (12%), sinusitis (10%), diarré (10%), bronkitis (10%),

kvalme (9%), træthed (9%), infusionsrelaterede reaktioner (8%), urinvejsinfektioner (7%),

nasofaryngitis (7%), pyreksi (5%), artralgi (6%), opkastning (6%), udslæt (6%), lungebetændelse

(5%), dyspnø (5%), og ekstremitetssmerter (5%). De hyppigste grad 3-5 bivirkninger var neutropeni

(10%), febril neutropeni (2%) samt anæmi, trombocytopeni, lungebetændelse, sepsis, øvre

luftvejsinfektioner og urinvejsinfektioner (alle på 1%).

Bivirkningsprofilen hos patienter med follikulært lymfom var i overensstemmelse med

bivirkningsprofilen hos den samlede population med indolent non-Hodgkin lymfom i begge studier.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Incidenserne præsenteret i de følgende afsnit, hvis der henvises til indolent non-Hodgkin lymfom er

den højeste incidens af den specifikke bivirkning rapporteret fra et af de 2 pivotale studier

(BO21223/GALLIUM, GAO4753g / GADOLIN).

Infusionsrelaterede reaktioner

De hyppigst indrapporterede symptomer (≥ 5%) associeret med en infusionsrelateret reaktion var

kvalme, opkastning, diarre, hovedpine, svimmelhed, træthed, kulderystelser, pyreksi, hypotension,

ansigtsrødme, hypertension, takykardi, dyspnø og ubehag i brystet. Der er også rapporteret respirations

symptomer som bronkospasme, irritation i svælg og hals, stridor, larynxsødem og kardielle symptomer

som atrieflimren (se pkt. 4.4).

Kronisk lymfatisk leukæmi

Incidensen af infusionsrelaterede reaktioner var højere i Gazyvaro plus chlorambucil-armen end i

rituximab plus chlorambucil-armen. Incidensen af infusionsrelaterede reaktioner var 66% ved

infusionen af de første 1000 mg Gazyvaro (20% af patienterne oplevede en infusionsrelateret reaktion

af grad 3-4). Ialt oplevede 7% af patienterne en infusionsrelateret reaktion, der medførte seponering af

Gazyvaro. Incidensen af infusionsrelaterede reaktioner ved efterfølgende infusioner var 3% ved

infusion af 2. dosis på 1000 mg og herefter 1%. Der er ikke indberettet infusionsrelaterede reaktioner

af grad 3-5 efter den første infusion af 1000 mg i 1. behandlingsserie.

Hos patienter, som profylaktisk fik den anbefaledebehandling mod infusionsrelaterede reaktioner, som

beskrevet i pkt. 4.2, blev der observeret en lavere incidens af infusionsrelaterede reaktioner af alle

grader. Forekomsten af grad 3-4 infusionsrelaterede reaktioner (som forekom hos relativt få patienter)

var den samme, før og efter tiltagene for at dæmpe infusionsrelaterede reaktioner blev indført.

Indolent non-Hodgkin lymfom inklusive follikulært lymfom

Infusionsrelaterede reaktioner af grad 3-4 forekom hos 12 % af patienterne. I 1. behandlingsserie var

den overordnede incidens af infusionsrelaterede reaktioner højere hos patienter, der fik Gazyvaro plus

kemoterapi sammenlignet med patienter i komparator armenHos patienter, der fik Gazyvaro plus

kemoterapi, var incidensen af infusionsrelaterede reaktioner højst på 1. behandlingsdag og faldt

gradvist med efterfølgende infusioner. Denne faldende tendens fortsatte under

vedligeholdelsesbehandlingen med Gazyvaro alene. Efter 1. behandlingsserie var incidensen af

infusionsrelaterede reaktioner i efterfølgende infusioner sammenlignelige mellem Gazyvaro og de

relevante komparator-arme. Samlet oplevede 4% af patienterne en infusionsrelateret reaktion som

medførte seponering af Gazyvaro.

Neutropeni og infektioner

Kronisk lymfatisk leukæmi

Incidensen af neutropeni var højere i Gazyvaro plus chlorambucil-armen (41%) end i rituximab plus

chlorambucil-armen. Neutropenien forsvandt spontant eller ved hjælp af granulocytkolonistimulerende

faktorer. Incidensen af infektion var 38% i Gazyvaro plus chlorambucil-armen og 37% i rituximab

plus chlorambucil-armen (bivirkninger af grad 3-5 indberettet for henholdsvis 12% og 14%, og

dødelige bivirkninger for <1% i begge behandlingsarme). Der er også indberettet tilfælde af forlænget

neutropeni (2% i Gazyvaro plus chlorambucil-armen og 4% i rituximab plus chlorambucil-armen) og

sent forekommende neutropeni (16% i Gazyvaro plus chlorambucil-arm og 12% i rituximab plus

chlorambucil-armen) (se pkt. 4.4).

Indolent non-Hodgkin lymfom inklusive follikulært lymfom

I Gazyvaro plus kemoterapi-armen var incidensen af grad 1-4 neutropeni (50 %) højere i forhold til

komparator-armen, med en øget risiko under induktionsperioden. Incidensen af forlænget neutropeni

og sent opstået neutropeni var hhv. 3 % og 8 %. Incidensen af infektioner var 81 % i Gazyvaro plus

kemoterapi-armen (grad 3-5 reaktioner blev rapporteret hos hhv. 22% af patienterne og dødelige

reaktioner blev rapporteret hos 3% af patienterne. Patienter, som fik G-CSF-profylakse havde en

lavere incidens af grad 3-5 infektioner (se pkt. 4.4).

Trombocytopeni og hæmoragiske bivirkninger

Kronisk lymfatisk leukæmi

Incidensen af trombocytopeni var højere i Gazyvaro plus chlorambucil-armen sammenlignet med

rituximab plus chlorambucil-armen (16 % versus 7 %), særligt i den første behandlingsserie. Fire

procent af patienterne behandlet med Gazyvaro plus chlorambucil oplevede akut trombocytopeni

(forekom inden for 24 timer efter infusion af Gazyvaro) (se pkt. 4.4). Den totale incidens af

hæmorrhagiske bivirkninger i Gazyvaro-armen svarede til den i rituximab-armen. Antallet af dødelige

hæmorrhagiske bivirkninger balancerede behandlingsgrupperne imellem, dog rapporteredes alle

bivirkninger i Gazyvaro-armen i 1. behandlingsserie. Der var ikke rapporteret trombocytopeni af grad

5. Der er ikke etableret klar sammenhæng mellem trombocytopeni og hæmorrhagiske bivirkninger.

Indolent non-Hodgkin lymfom inklusive follikulært lymfom

Incidensen af trombocytopeni var 15 %. Trombocytopeni forekom hyppigere i 1. behandlingsserie i

Gazyvaro plus kemoterapi-armen. Trombocytopeni, der opstod under eller 24 timer efter endt infusion

(akut trombocytopeni) blev observeret hyppigere hos patienter i Gazyvaro plus kemoterapi-armen end

i komparator-armen. Incidensen af hæmoragiske bivirkninger var ens på tværs af alle

behandlingsarme. Hæmoragiske bivirkninger og grad 3-5 hæmoragiske bivirkninger forekom hos hhv.

12 % og 4 % af patienterne. Mens fatale hæmoragiske bivirkninger forekom hos mindre end 1 % af

patienterne; forekom ingen af de fatale bivirkninger under 1. behandlingsserie.

Særlige populationer

Ældre patienter

Kronisk lymfatisk leukæmi

I det pivotale studie, BO21004/CLL11 var 46% (156 ud af 336) af patienterne med kronisk lymfatisk

leukæmi, der blev behandlet med Gazyvaro plus chlorambucil 75 år eller derover (medianalder var 74

år). Disse patienter oplevede flere alvorlige bivirkninger og bivirkninger medførende død end patienter

<75 år.

Indolent non-Hodgkin lymfom inklusive follikulært lymfom

I de pivotale studier (BO21223/GALLIUM og GAO4753g/GADOLIN) med indolent non-Hodgkin

lymfom oplevede patienter, som var 65 år eller derover mere alvorlige bivirkninger og bivirkninger

medførende seponering eller død end patienter <65 år.

Nedsat nyrefunktion

Kronisk lymfatisk leukæmi

I det pivotale BO21004/CLL11-studie havde 27% (90 ud af 336) af patienterne behandlet med

Gazyvaro plus chlorambucil moderat nedsat nyrefunktion (CrCl <50 ml/min). Disse patienter oplevede

flere alvorlige bivirkninger og bivirkninger medførende død end patienter med CrCl ≥50 ml/min (se

pkt. 4.2, 4.4 og 5.2). Patienter med CrCl <30 ml/min blev ekskluderet fra studiet (se pkt. 5.1).

Indolent non-Hodgkin lymfom inklusive follikulært lymfom

I de pivotale studier (BO21223/GALLIUM og GAO4753g/GADOLIN) med indolent non-Hodgkin

lymfom, havde hhv. 5 % (35 ud af 698) og 7 % (14 ud af 204) af patienterne, der blev behandlet med

Gazyvaro, moderat nedsat nyrefunktion (CrCl <50 ml/min). Disse patienter oplevede flere alvorlige

bivirkninger, grad 3 til 5 bivirkninger og bivirkninger som førte til seponering (kun patienter i

BO21223) end patienter med CrCl ≥ 50 ml/min (se pkt. 4.2 og 5.2). Patienter med CrCl <40 ml/min

blev ekskluderet fra studierne (se pkt. 5.1).

Yderligere erfaringer vedrørende sikkerhed fra kliniske studier

Progressiv multifokal leukoencefalopati

Der er indberettet progressiv multifokal leukoencefalopati hos patienter behandlet med Gazyvaro (se

pkt. 4.4).

Reaktivering af hepatitis B

Der er indberettet tilfælde af reaktivering af hepatitis B hos patienter behandlet med Gazyvaro (se pkt.

4.4).

Perforation af mave-tarmkanalen

Der er indberettet tilfælde af gastrointestinal perforation hos patienter behandlet med Gazyvaro,

hovedsageligt hos patienter med indolent non-Hodgkin lymfom. I de pivotale studier med indolent

non-Hodgkin lymfomoplevede op til 1 % af patienterne gastrointestinal perforation.

Forværring af eksisterende hjertesygdom

Der er set tilfælde af arytmi (fx atrieflimren og takyarytmi), angina pectoris, akut koronarsyndrom,

myokardieinfarkt og hjertesvigt ved behandling med Gazyvaro (se pkt. 4.4). Sådanne bivirkninger kan

forekomme som en del af en infusionsrelateret reaktion og kan være fatale.

Laboratorieafgivelser

Der er set forbigående stigninger i levertal (aspartataminotransferase [ASAT], alaninaminotransferase

[ALAT], alkalisk fosfatase) kort efter første infusion af Gazyvaro.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V*.

4.9

Overdosering

Der er ingen erfaring med overdosis fra kliniske studier i mennesker. Der er i kliniske studier med

Gazyvaro givet doser fra 50 mg til og med 2000 mg per infusion. Incidens og intensitet af bivirkninger

indberettet i disse studier syntes ikke at være dosisafhængige.

Ved overdosering, bør infusionen straks afbrydes eller reduceres, og patienten overvåges nøje. Der bør

overvejes om der er behov for jævnlig monitorering af blodværdier og for øget infektionsrisiko mens

patienter er B-celle-depleterede.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler, monoklonale antistoffer, ATC-kode:

L01XC15

Virkningsmekanisme

Obinutuzumab er et rekombinant monoklonalt, humaniseret og glycoengineered Type II anti-CD20-

antistof af IgG1-isotypen. Det er specifikt målrettet mod det ekstracellulære loop i CD20-

transmembran-antigenet på overfladen af non-maligne og maligne præ-B- og modne B-lymfocytter,

men ikke mod hæmatopoietiske stamceller, pro-B-celler, normale plasmaceller eller andet normalt

væv. Glycoengineering af Fc-delen af obinutuzumab giver højere affinitet for Fc

RIII-receptorerne på

immune effektorceller som naturlige dræberceller, makrofager og monocytter sammenlignet med non-

glycoengineered antistoffer.

I ikke-kliniske studier inducerer obinutuzumab direkte celledød og medierer antistofafhængig, cellulær

cytotoksicitet og antistofafhængig cellulær fagocytose ved rekruttering af Fc

RIII-positive

immuneffektor-celler. Derudover medierer obinutuzumab

in-vivo

en mild grad af

komplementafhængig cytotoksicitet. Obinutuzumab, et Type II-antistof, sammenlignet med Type I

antistoffer i ækvivalent dosis, er karakteriseret ved øget induktion af direkte celledød med samtidig

reduktion af komplementafhængig cytotoksicitet. Obinutuzumab, som er glycoengineered antistof, er

karakteriseret ved forstærket antistofafhængig cellulær cytotoksicitet og fagocytose sammenlignet med

de non-glycoengineered antistoffer i ækvivalent dosis. I dyremodeller medierer obinutuzumab potent

B-celle-depletering og antitumor-effekt.

I det pivotale kliniske studie hos patienter med CLL (BO21004/CLL11), blev 91% (40 ud af 44) af de

evaluérbare patienter behandlet med Gazyvaro B-celle-depleterede (defineret som CD19+ B-celletal

<0,07x 10

/l) i slutningen af behandlingsperioden og forblev depleterede igennem de første 6 måneder

af opfølgningsperioden. Genopretning af B-celle værdier sås inden for 12-18 måneders opfølgning hos

35% (14 ud af 40) af patienterne uden progressiv sygdom og 13% (5 ud af 40) af patienterne med

progressiv sygdom.

I det pivotale kliniske studie hos patienter med indolent non-Hodgkin lymfom

(GAO4753/GADOLIN), var 97 % (171 ud af 176) af de evaluérbare patienter behandlet med

Gazyvaro B-celle-depleterede i slutningen af behandlingsperioden, og 97 % (61 ud af 63) forblev

depleterede i mere end 6 måneder fra den sidste dosis. Genopretning af B-celle værdier sås inden for

12-18 måneders opfølgning hos 11 % (5 ud af 46) af de evaluérbare patienter.

Klinisk virkning og sikkerhed

Kronisk lymfatisk leukæmi

Der er gennemført et fase III, internationalt klinisk multicenterstudie, ublindet, randomiseret, tre-

armet, 2 stadier (BO21004/CLL11) for at undersøge virkning og sikkerhed af Gazyvaro plus

chlorambucil (GClb) sammenlignet med rituximab plus chlorambucil (RClb) eller chlorambucil alene

(Clb). Studiet inkluderede patienter med tidligere ubehandlet kronisk lymfatisk leukæmi med co-

morbiditet.

Patienterne skulle inden inklusion have verificeret CD20+ CLL samt opfylde én eller begge af

følgende mål for andre samtidige sygdomme: en co-morbiditetsscore (CIRS) på mere end 6 eller

nedsat nyrefunktion svarende til CrCl <70 ml/min. Patienter med nedsat leverfunktion (grad 3 ved

NCI’s definition (ASAT/ALAT >5 x øvre grænseværdi i >2 uger; bilirubin >3 x øvre grænseværdi) og

nedsat nyrefunktion (CrCl <30 ml/min) kunne ikke deltage i studiet. Patienter med nedsat funktion af

ét eller flere individuelle organer svarende til en score på 4 vurderet ved CIRS, undtagen øjne, øre,

næse, hals og svælg, kunne heller ikke deltage i studiet.

Ialt 781 patienter randomiseredes i forholdet 2:2:1 til behandling med Gazyvaro plus chlorambucil,

rituximab plus chlorambucil og chlorambucil alene. Stadie 1a sammenlignede Gazyvaro plus

chlorambucil med chlorambucil alene hos 356 patienter, og stadie 2 sammenlignede Gazyvaro plus

chlorambucil med rituximab plus chlorambucil hos 663 patienter.

De fleste patienter fik Gazyvaro intravenøst med en initial dosis på 1000 mg, administreret på 1. dag,

8. dag og 15. dag i den første behandlingsserie. For at mindske forekomsten af infusionsrelaterede

reaktioner hos patienterne, udarbejdedes en ændring til protokollen, og 140 patienter fik herefter den

første Gazyvaro-dosis over 2 dage (1. dag [100 mg] og 2. dag [900 mg]) (se pkt. 4.2 og 4.4). I de

efterfølgende behandlingsserier (2.-6. serie) fik patienterne Gazyvaro 1000 mg på 1. dag.

Chlorambucil blev givet oralt, 0,5 mg/kg kropsvægt, på 1. dag og 15. dag i alle behandlingsserierne

(1-6).

Demografiske data og

baseline

-karakteristika var ligeligt fordelt mellem behandlingsarmene. De fleste

patienter var kaukasere (95%) og mænd (61%). Medianalder var 73 år; 44% var 75 år eller ældre. Ved

baseline

havde 22% af patienterne Binet stadie A, 42% havde Binet stadie B og 36% havde Binet

stadie C.

Medianværdien for co-morbiditetscore var 8, og 76% af de inkluderede patienter havde en co-

morbiditetsscore over 6. Median-CrCl var 62 ml/min, og 66% af alle patienterne havde en CrCl

<70 ml/min. 42% af patienterne havde både en CrCl <70 ml/min og en co-morbiditetsscore over 6.

34% af patienterne blev inkluderet på co-morbiditetsscore alene, og 23% af patienterne havde kun

nedsat nyrefunktion.

De hyppigst indberettede andre samtidige sygdomme (med en

cut-off

på 30% eller derover) i

MedDRA-systemet var: Vaskulære sygdomme (73%), hjertesygdomme (46%), sygdomme i mave-

tarm-kanalen (38%), stofskifte- og ernæringssygdomme (40%), sygdomme i nyrer og urinveje (38%),

sygdomme i knogler, led, muskler og bindevæv (33%).

Effektresultaterne hos patienter med tidligere ubehandlet kronisk lymfatisk leukæmi er opsummeret i

tabel 7. Kaplan-Meyer kurver for progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse er vist i figur 1-4.

Tabel 7

Resumé af effektresultater i studie BO21004/CLL11

Stadie 1a

Stadie 2

Chlorambucil

N118

Gazyvaro +

Chlorambucil

N=238

Rituximab +

Chlorambucil

N=330

Gazyvaro +

Chlorambucil

N=333

22,8 måneders median-

observationstid

g

18,7 måneders median-

observationstid

g

Primært endepunkt

Investigator-vurderet progressionsfri

overlevelse

a

Antal (%) patienter med hændelse

96 (81,4%)

93 (39,1%)

199 (60,3%)

104 (31,2%)

Median tid til hændelse (måneder)

11,1

26,7

15,2

26,7

Hazard ratio

(95%

konfidensinsterval)

0,18 [0,13; 0,24]

0,39 [0,31; 0,49]

p-værdi (stratificeret log-rank test

<0,0001

<0,0001

Vigtigste sekundære endepunkter

Uafhængig komité-vurderet

progressionfri overlevelse

a

Antal (%) patienter med hændelse

90 (76,3%)

89 (37,4%)

183 (55,5%)

103 (30,9%)

Median tid til hændelse (måneder)

11,2

27,2

14,9

26,7

Hazard ratio

(95% konfidensinterval)

0,19 [0,14; 0,27]

0,42 [0,33; 0,54]

p-værdi (stratificeret log-rank test

<0,0001

<0,0001

Responsrate ved behandlingsafslutning

Antal patienter inkluderet i analysen

Respondere (%)

37 (31,4%)

184 (77,3%)

214 (65,0%)

261 (78,4%)

Non-respondere (%)

81 (68,6%)

54 (22,7%)

115 (35,0%)

72 (21,6%)

Forskel i responsrate, (95%

konfidensinterval)

45,95 [35,6; 56,3]

13,33 [6,4; 20,3]

p-værdi (Chi-i anden-test)

<0,0001

0,0001

Antal patienter med fuldstændigt

respons

0 (0,0%)

53 (22,3%)

23 (7,0%)

69 (20,7%)

Molekylær remission ved

behandlingsafslutning

Antal patienter inkluderet i analysen

MRD-negativ

0 (0%)

45 (26,8%)

6 (2,5%)

61 (25,5%)

MRD-positiv

90 (100%)

123 (73,2%)

238 (97,5%)

178 (74,5%)

Forskel i MRD-forekomst, (95% KI)

26,79 [19,5; 34,1]

23,06 [17,0; 29,1]

Hændelsesfri overlevelse

Antal (%) patienter med hændelse

103 (87,3%)

104 (43,7%)

208 (63,0 %)

118 (35,4 %)

Mediantid til hændelse (måneder)

10,8

26,1

14,3

26,1

Hazard ratio

(95% konfidensinterval)

0,19 [0,14; 0,25]

0,43 [0,34; 0,54]

p-værdi (stratificeret log-rank test

<0,0001

<0,0001

Stadie 1a

Stadie 2

Chlorambucil

N118

Gazyvaro +

Chlorambucil

N=238

Rituximab +

Chlorambucil

N=330

Gazyvaro +

Chlorambucil

N=333

22,8 måneders median-

observationstid

g

18,7 måneders median-

observationstid

g

Tid til ny anti-leukæmisk behandling

Antal (%) patienter med hændelse

65 (55,1%)

51 (21,4%)

86 (26,1%)

55 (16,5%)

Median tid til hændelse (måneder)

14,8

30.8

Hazard ratio

(95% konfidensinterval)

0,24 [0,16; 0,35]

0,59 [0,42; 0,82]

p-værdi (stratificeret log-rank test

<0,0001

<0,0018

Samlet overlevelse

Antal (%) patienter med hændelse

57 (48,3%)

93 (39,1%)

147 (44,5%)

121 (36,3%)

Mediantid til hændelse (måneder)

66,7

73,1

Hazard ratio

(95% konfidensinterval)

0,68 [0,49; 0,94]

0,76 [0,60; 0,97]

p-værdi (stratificeret log-rank test

0,0196

0,0245

MRD: Minimal restsygdom, NR: Ikke nået

Defineret som tid fra randomisering til første tegn på progression, recidiv eller død af alle årsager, vurderet af

investigator

Stratificeret ved Binet-stadie ved

baseline

Inkluderer 11 patienter i GClb-armen med fuldstændigt respons med ufuldstændig knoglemarvsremission

Blod- og knoglemarv tilsammen

MRD-negativitet defineres som et resultat under 0,0001

Inkluderer MRD-positive patienter og patienter, der har oplevet progression eller er døde inden behandlingen

er afsluttet

Median observationstid for samlet overlevelse svarer til 62,5 måneders median observationstid i stadie 1a og til

59,4 måneders median observationstid i stadie 2

Resultater fra subgruppeanalyser

Resultater fra progressionsfri overlevelse-subgruppeanalysen (dvs. køn, alder, Binet-stadie, CrCl,

CIRS-score, beta2-mikroglobulin, IGVH-status, kromosomforandringer, lymfocyttal ved

baseline

) var

i overensstemmelse med resultaterne fra den overordnede ITT-population (

Intent-to-Treat

). Risiko for

sygdomsprogression eller død var (alle subgrupper) reduceret i gruppen, der fik Gazyvaro plus

chlorambucil (GClb) sammenlignet med gruppen, der fik rituximab plus chlorambucil (RClb) og

gruppen, der kun fik chlorambucil (Clb) undtagen i den subgruppe af patienter med deletion 17p. I den

lille subgruppe af patienter med deletion 17p sås kun positiv tendens sammenlignet med Clb

(HR=0,42, p=0,0892)). Der var ingen fordele observeret sammenlignet med RClb. I subgrupperne

spændte reduktionen af risiko for sygdomsprogression eller død fra 92% til 58% for GClb versus Clb

og fra 72% til 29% for GClb versus RClb

Figur 1. Kaplan-Meier-kurve over investigator-vurderet progressionsfri overlevelse fra stadie 1a

hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (studie BO21004/CLL11)

Figur 2. Kaplan-Meier-kurve over samlet overlevelse fra stadie 1a hos patienter med kronisk

lymfatisk leukæmi (studie BO21004/CLL11)

Figur 3. Kaplan-Meier-kurve over investigator-vurderet progressionsfri overlevelse fra stadie 2

hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (studie BO21004/CLL11)

Figur 4. Kaplan-Meier-kurve over samlet overlevelse fra stadie 2 hos patienter med kronisk

lymfatisk leukæmi (studie BO21004/CLL11)

Livskvalitet

I QLQC30- og QLQ-CLL-16-spørgeskemaerne, der blev udfyldt i behandlingsperioden, sås ingen

betydelige forskelle i nogen af underkategorierne. Data fra opfølgningsperioden, især for den gruppe

der kun fik chlorambucil, er begrænset. Der er dog til dato ikke observeret tydelige forskelle i

livskvalitet i opfølgningsperioden.

Vurderinger af helbredsrelateret livskvalitet, særligt af træthed i behandlingsperioden, har ikke vist

statistisk signifikante forskelle. Dette tyder på, at tillæg af Gazyvaro til chlorambucil ikke øger

patienternes oplevelse af træthed.

Follikulært lymfom

Tidligere ubehandlet follikulært lymfom (studie BO21223/GALLIUM)

I et open-label, multicenter, randomiseret fase III klinisk studie (BO21223/GALLIUM), blev 1202

patienter med tidligere ubehandlet grad 1-3a fremskreden (stadie II bulky sygdom, stadie III/IV)

follikulært lymfom evalueret. Patienter med follikulært lymfom grad 3b blev ekskluderet fra studiet.

Patienterne blev randomiseret 1: 1 til at få enten Gazyvaro (n = 601 patienter) eller rituximab (n = 601

patienter) i kombination med kemoterapi (bendamustin, CHOP eller CVP), efterfulgt af Gazyvaro eller

rituximab vedligeholdelsesbehandling hos patienter, der opnåede komplet eller partiel respons.

Gazyvaro blev administreret ved intravenøs infusion som en dosis på 1000 mg på dag 1, 8 og 15 i 1.

behandlingsserie, og på dag 1 i efterfølgende behandlingsserier. I alt blev seks behandlingsserier med

Gazyvaro (hver 28. dag) givet i kombination med seks behandlingsserier af bendamustin, og i alt otte

behandlingsserier af Gazyvaro (hver 21. dag) blev givet i kombination med seks behandlingsserier af

CHOP eller otte behandlingsserier af CVP. Gazyvaro blev administreret før kemoterapi. Bendamustin

blev administreret intravenøst på dag 1 og 2 for alle behandlingsserier (behandlingsserier 1-6) ved 90

mg/m

/dag, når administreret i kombination med Gazyvaro. Standard dosering af CHOP og CVP blev

givet. Efter behandlingsserier 6-8, i kombination med kemoterapi, modtog responderende patienter

Gazyvaro vedligeholdelsesbehandling hver 2. måned indtil sygdomsprogression eller i op til 2 år.

De demografiske data og

baseline

-karakteristika af patientpopulationen var velafbalancerede mellem

behandlingsarmene; median alder var 59 år, 81 % var kaukasere, 53 % var kvinder, 79% havde en

FLIPI score på ≥ 2 og 7 % havde stadie II (bulky), 35 % havde stadie III og 57 % havde stadie IV

sygdom, 44 % havde bulky sygdom (> 7 cm), 34% havde mindst et B-symptom ved

baseline

og 97%

havde en ECOG performancestatus på 0-1 ved

baseline

. 57 % fik bendamustin, 33 % fik CHOP, og

10 % fik CVP kemoterapi.

Effektresultater for patienter med tidligere ubehandlet follikulært lymfom er opsummerede i tabel 8.

Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse er vist i figur 5.

Tabel 8

Resumé af effektresultater hos patienter med tidligere ubehandlet follikulært

lymfom i BO21223 (GALLIUM) studiet

Rituximab + Kemoterapi

efterfulgt af rituximab

vedligeholdelsesbehandling

N=601

Gazyvaro + Kemoterapi

efterfulgt af Gazyvaro

vedligeholdelsesbehandling

N=601

34 måneders median

observationstid

35 måneders median

observationstid

Primært endepunkt

Progressionsfri overlevelse vurderet af

investigator

Antal (%) patienter med hændelse

144 (24,0 %)

101 (16,8 %)

Hazard ratio

(95% konfidensinterval)

0,66 (0,51; 0,85)

p- værdi (stratificeret log-rank test*)

0,0012

3-årig estimat af progressionsfri

overlevelse (95% konfidensinterval)

73,3

(68,8;77,2)

80,0

(75,9; 83,6)

Vigtige endepunkter

Progressionsfri overlevelse vurderet af

en uafhængig komité

Antal (%) patienter med hændelse

125 (20,8 %)

93 (15;5 %)

Hazard ratio

(95% konfidensinterval)

0,71 (0,54; 0,93)

p-værdi (stratificeret log-rank test*)

0,0138

Tid

indtil

næste

anti-lymfom

behandling

#

Antal (%) patienter med hændelse

111 (18,5 %)

80 (13,3 %)

Hazard ratio

(95% konfidensinterval)

0,68 (0,51; 0,91)

p- værdi (stratificeret log-rank test*)

0,0094

Samlet overlevelse

#

Antal (%) patienter med hændelse

46 (7,7 %)

35 (5,8 %)

Hazard ratio

(95% konfidensinterval)

0,75 (0,49; 1.17)

p- værdi (stratificeret log-rank test*)

0,21

Samlet

responsrate**

ved

endt

induktionsbehandling

(investigator-

vurderet, CT)

#

Respondere

(komplet

respons/partielt respons)

522 (86,9%)

532 (88,5%)

Forskel

responsrate

(%)(95%

konfidensinterval)

1,7% (-2,1%; 5,5%)

p-værdi

(Cochran-Mantel-Haenszel

test)

0,33

Rituximab + Kemoterapi

efterfulgt af rituximab

vedligeholdelsesbehandling

N=601

Gazyvaro + Kemoterapi

efterfulgt af Gazyvaro

vedligeholdelsesbehandling

N=601

Komplet respons

143 (23,8%)

117 (19,5%)

Partielt respons

379 (63,1%)

415 (69,1%)

Stratificeringsfaktorer var kemoterapi, FLIPI risikogruppe for follikulært lymfom og geografiske områder

Signifikansniveau ved denne interim effekt analyse: 0,012

Data er endnu ikke fuldstændige. Median var ikke nået ved tidspunktet af analyse

ikke justeret for multipel testing

Vurderet per modificerede Cheson 2007 kriterier

Endt induktionsbehandling = endt induktionsfase, inkluderer ikke monoterapi vedligeholdelsesbehandling

Figur 5. Kaplan-Meier-kurve over progressionsfri overlevelse, vurderet af en investigator, hos

patienter med tidligere ubehandlet follikulært lymfom (studie BO21223/GALLIUM)

R-Kemo: Rituximab plus kemoterapi, G-Kemo: Gazyvaro plus kemoterapi

Resultater af analyser af subgrupper

Resultaterne frasubgruppe analyser (ikke justeret for multipel testing) var generelt i overensstemmelse

med de resultater, der ses i follikulært lymfom populationen, hvilket støtter robustheden af det samlede

resultat. De evaluerede subgrupper inkluderede IPI, FLIPI, bulky sygdom, B-symptomer ved

baseline

Ann Arbor stadie og ECOG ved

baseline

. Der blev ikke observeret nogen forskel mellem Gazyvaro

plus kemoterapi og rituximab plus kemoterapi hos patienter med FLIPI score 0-1 (lav risiko)

(investigator-vurderet progressionsfri overlevelse

hazard ratio

1,17 (95 % konfidensinterval 0,63;

2,19; 40 tilfælde af progressionfri overlevelse). Denne subgruppe omfattede 21% (253/1202) af

follikulært lymfom

intention-to-treat

-populationen og udgjorde 16,3 % (40/245) af progressionsfri

overlevelse tilfældene. Desuden var de eksplorative subgruppe analyser af progressionsfri overlevelse

på tværs af kemoterapi behandlinger (bendamustin, CHOP og CVP) i overensstemmelse med

resultaterne observeret i Gazyvaro plus kemoterapi populationen. Observeret

hazard ratio

kemoterapi subgrupper var som følger; CHOP (n = 398):

hazard ratio

0,77 (95% konfidensinterval:

0,50, 1,20), CVP (n = 118):

hazard ratio

0,63 (95% konfidensinterval: 0,32, 1,21), og bendamustin (n

= 686):

hazard ratio

0,61 (95 % konfidensinterval: 0,43, 0,86).

Patient-rapporterede resultater

Baseret på FACT-Lym spørgeskema indsamlet under behandlings- og opfølgningsfaser, oplevede

patienter i begge behandlings-arme klinisk betydningsfulde forbedringer i lymfom symptomer, som

defineret ved et

3 point stigning fra

baseline

i Lymfom sub-skala, en

6 point stigning fra

baseline

FACT Lym

Trial Outcome Index

og en

7 point stigning fra

baseline

i FACT-Lym total score. EQ-

5D nytteværdi score var både under behandling og opfølgning ens ved

baseline

. Ingen betydningsfulde

forskelle blev set mellem armene i HRQOL eller målt sundhedsstatus.

På grund af det open-label design bør de patient-rapporterede resultater fortolkes med forsigtighed.

Patienter med follikulært lymfom, som ikke responderede eller som fik sygdomsprogression under

eller op til 6 måneder efter behandling med rituximab eller en behandling indeholdende rituximab

(studie GAO4753g/GADOLIN)

I et, ublindet, randomiseret klinisk fase III-multicenterstudie (GAO4753g /GADOLIN), blev 396

patienter med indolent non-Hodgkin lymfom undersøgt. Patienterne havde ikke responderet under

behandling eller havde progredieret indenfor 6 måneder efter den sidste behandling med rituximab

eller et behandlingsregime indeholdende rituximab (inklusiv rituximab i monoterapi som en del af

induktions- eller vedligeholdelsesbehandling). Patienterne blev randomiseret 1:1 til at få enten

bendamustin alene (n=202) eller Gazyvaro i kombination med bendamustin (n=194) i seks

behandlingsserier, hver af 28 dages varighed. Patienterne i Gazyvaro plus bendamustin-armen, som

ikke havde sygdomsprogression (dvs. patienter med komplet respons, partielt respons eller stabil

sygdom) ved slutningen af induktionsperioden, fortsatte med at få Gazyvaro-

vedligeholdelsesbehandling én gang hver 2. måned i 2 år eller indtil sygdomsprogression (afhængigt af

hvad der opstod først). Patienterne var stratificeret udfra region, subgruppe af indolent non-Hodgkin

lymfom (follikulært

versus

ikke-follikulært), rituximab-refraktær type (hvorvidt patienten var

refraktær over for tidligere rituximab monoterapi eller rituximab i kombination med kemoterapi) samt

antallet af tidligere behandlinger (≤ 2

versus

> 2).

De demografiske karakteristika og

baseline

-karakteristiska var velbalancerede mellem

behandlingsarmene (medianalder 63 år, størstedelen var kaukasere (88%) og mænd (58%)).

Størstedelen af patienterne havde follikulært lymfon (81%). Mediantiden fra den initiale diagnose var

3 år. Det mediane antal tidligere behandlinger var 2 (interval fra 1–10), hvor 44% af patienterne

tidligere havde fået 1 behandling og 34% af patienterne tidligere havde fået 2 behandlinger.

Gazyvaro blev givet som intravenøs infusion med en dosis på 1000 mg, administreret på dag 1, 8 og

15 i den første behandlingsserie samt på dag 1 i 2.-6. behandlingsserie. Hos patienter, som ikke havde

sygdomsprogression, blev Gazyvaro givet én gang hver 2. måned i 2 år eller indtil sygdoms-

progression (afhængigt af hvad der opstod først). Bendamustin blev givet intravenøst på dag 1og 2 for

alle behandlingsserier (serie 1-6) i en dosis på 90 mg/m

/dag, når det blev indgivet i kombination med

Gazyvaro, og i en dosis på 120 mg/m

/dag, når det blev indgivet alene. Hos patienter behandlet med

Gazyvaro plus bendamustin fik 79,4% alle 6 behandlingsserier sammenlignet med 66,7% af

patienterne, der kun fik bendamustin.

Den primære analyse baseret på vurdering af en uafhængig komité viste en statistisk signifikant

reduktion på 45% i risikoen for sygdomsprogression eller død hos patienter med indolent non-

Hodgkin lymfom der fik Gazyvaro plus bendamustin efterfulgt af Gazyvaro

vedligeholdelsesbehandling sammenlignet med patienter, der kun fik bendamustin. Risikoreduktionen

for sygdoms-progression eller død, som ses hos patienter med indolent non-Hodgkin lymfom, er

drevet af subgruppen af patienter med follikulært lymfom.

Størstedelen af patienterne i studie GAO4753g havde follikulært lymfom (81,1%). Effektresultater fra

den primære analyse i populationen med follikulært lymfom er vist i tabel 9 og figur 6 og 8. 11,6 % af

patienterne havde marginal zone lymfom og 7,1 % havde småcellet lymfocytært lymfom. I

populationen, der ikke havde follikulært lymfom, var

hazard ratio

for progressionsfri overlevelse,

vurderet af en uafhængig komité, 0,94 (95% konfidensinterval, 0,49; 1,90). Der kan ikke drages

definitive konklusioner vedrørende effekten hos de 2 sub-populationer, marginal zone lymfom og

småcellet lymfocytært lymfom.

Ved den endelige analyse var den mediane observationstid for patienter med follikulært lymfom i

bendamustin-armen 45,9 måneder (interval: 0-100,9 måneder), og for patienter med follikulært lymfon

i Gazyvaro plus bendamustin-armen var den 57,3 måneder (interval: 0,4-97,6 måneder), hvilket

repræsenterer yderligere 25,6 måneder og 35,2 måneders median opfølgning i henholdsvis

bendamustin- og Gazyvaro+bendamustin-armen, siden den primære analyse. Der er kun rapporteret

investigator-vurderede endepunkter i den endelige analyse, da vurderinger af den uafhængige komité

ikke fortsatte. Generelt vurderede investigator, at effektresultaterne var i overensstemmelse med hvad

der blev observeret i den primære analyse. Den samlede overlevelse hos patienter med follikulært

lymfom var stabil med længere opfølgning (se figur 7);

hazard-ratioen

for risikoen for død var 0,71

(95% konfidensinterval, 0,51; 0,98).

Tabel 9

Resumé af den primære effektresultat analyse hos patienter med follikulært lymfom

(FL)

#

i GAO4753g /GADOLIN-studiet

Bendamustin

N=166

Gazyvaro + bendamustin

efterfulgt af Gazyvaro

vedligeholdelsesbehandling

N=155

20 måneders median

observationstid

22 månedersmedian

observationstid

Primært endepunkt

Progressionsfri overlevelse vurderet af en

uafhængig komité

Antal (%) patienter med hændelse

90 (54,2%)

54 (34,8%)

Median tid til hændelse (måneder, 95%

konfidensinterval)

13,8 (11,4; 16,2)

NR (22,5; -)

Hazard ratio

(95% konfidensinterval)

0,48 (0,34; 0,68)

p-værdi (stratificeret log-rank test,*)

<0,0001

Sekundære endepunkter

Investigator-vurderet progressionsfri

overlevelse

Antal (%) patienter med hændelse

102 (61,4%)

62 (40,0%)

Median til til hændelse (måneder, 95%

konfidensinterval)

13,7 (11,0; 15,5)

29,2 (17,5; -)

Hazard ratio

(95% konfidensinterval)

0,48 (0,35; 0,67)

p-værdi (stratificeret log-rank test,*)

<0,0001

Bedste samlede respons (vurderet af en

uafhængig komité)

§

Antal patienter inkluderet i analysen

Respondere (%) (komplet respons/partielt

respons)

124 (77,0%)

122 (79,7%)

Forskel i responsrate (95%

konfidensinterval)

2,72 (-6,74; 12,18)

p-værdi (Cochran-Mantel-Haenszel test)

0,6142

Bendamustin

N=166

Gazyvaro + bendamustin

efterfulgt af Gazyvaro

vedligeholdelsesbehandling

N=155

20 måneders median

observationstid

22 månedersmedian

observationstid

Komplet respons (%)

31 (19,3%)

24 (15,7%)

Partielt respons (%)

93 (57,8%)

98 (64,1%)

Stabil sygdom (%)

18 (11,2%)

13 (8,5%)

Responsvarighed

(vurderet af en

uafhængig komité)

Antal patienter inkluderet i analysen

Antal (%) patienter med hændelse

74 (58,3%)

36 (29,5%)

Median (måneder) responsvarighed (95%

konfidensinterval)

11,9 (8,8; 13,6)

NR (25,4;-)

Hazard ratio

(95% konfidensinterval)

0,36 (0,24; 0,54)

Samlet overlevelse (data er endnu ikke

fuldstændige)

Antal (%) patienter med hændelse

36 (21,7%)

25 (16,1%)

Mediantid til hændelse (måneder)

Hazard ratio

(95% konfidensinterval)

0,71 (0,43; 1,19)

p-værdi (stratificeret log-rank test,*)

0,1976

NR = Ikke nået (

Not Reached

Patienter med follikulært lymfom, som ikke responderede eller som fik sygdomsprogression under eller

op til 6 måneder efter behandling med rituximab eller en behandling indeholdende rituximab

*Stratificeringsfaktorer for analysen var refraktær type (rituximab monoterapi

versus

rituximab +

kemoterapi) og antal tidligere behandlinger (≤ 2

versus

>2). Follikulær

versus

non-follikulær var også en

stratificeringsfaktor for studiet men er ikke en stratificeringsfaktor i subgruppe-analysen af patienter med

follikulært lymfom.

§ Bedste respons i de første 12 behandlingsmåneder.

Figur 6. Kaplan-Meier-kurve over progressionsfri overlevelse, vurderet af en uafhængig komité,

hos patienter med follikulært lymfom

#

(GAO4753g /GADOLIN-studiet)

Patienter med follikulært lymfom, som ikke responderede eller som fik sygdomsprogression under eller op til 6

måneder efter behandling med rituximab eller en behandling indeholdende rituximab

Figur 7. Kaplan-Meier-kurve over samlet overlevelse hos patienter med follikulært lymfom ved

endelig analyse (GAO4753g /GADOLIN-studiet)

Resultater fra sub-gruppe analyser

Resultater fra sub-gruppe analyser var generelt i overensstemmelse med de resultater, der er set hos

patienterne med follikulært lymfom. Dette understøtter robustheden af det overordnede resultat.

Figur 8. Progressionsfri overlevelse, vurderet af en uafhængig komité, i patient-sub-grupper hos

patienter med follikulært lymfom*

#

(GAO4753g /GADOLIN-studiet)

*Præ-specificerede analyser udført på

intention-to-treat

populationen blev gentaget på follikulært lymfom

populationen. Analyser af dobbeltrefraktær status (dvs. uden respons eller med sygdomsprogression under eller

inden for 6 måneder efter den sidste dosis af et behandlingsregime indeholdende et alkylerende middel), var

eksplorative.

Patienter med follikulært lymfom, som ikke responderede eller som fik sygdomsprogression under eller op til 6

måneder efter behandling med rituximab eller en behandling indeholdende rituximab

Patient-rapporterede resultater

På grund af det open-label design bør de patient-rapporterede resultater fortolkes med forsigtighed.

Baseret på FACT-Lym spørgeskemaet samt EQ-5D indeks-skalaen, der blev indsamlet under

behandlingen og i opfølgningsperioderne, blev helbredsrelateret livskvalitet generelt opretholdt i det

pivotale studie uden betydningsfuld forskel mellem behandlingsarmene. Hos patienterne med

follikulært lymfom forsinkede tillæg af Gazyvaro til bendamustin dog tiden til forværring af

helbredsrelateret livskvalitet målt med FACT-Lym med en

Trial Outcome Index

score på 2,2 måneder

(mediantid på 5,6 måned

versus

7,8 måned for henholdsvis bendamustin og Gazyvaro plus

bendamustin,

hazard ratio

0,83; 95% konfidensinterval 0,60; 1,13).

Immunogenicitet

Resultater fra immunogenicitets-test er meget afhængige af flere faktorer, inklusive test-følsomhed og

-specificitet, testmetode, testens robusthed over for mængden af cirkulerende Gazyvaro/antistoffer i

blodet, håndtering af prøver, tidspunkt for prøvetagning, samtidig behandling med andre lægemidler

og underliggende sygdom. Sammenligning af forekomst af antistoffer mod Gazyvaro med forekomst

af antistoffer mod andre lægemidler kan derfor være vildledende.

Patienter i det pivotale studie BO21004/CLL11 med kronisk lymfatisk leukæmi blev på forskellige

tidspunkter testet for anti-terapeutiske-antistoffer (ATA) mod Gazyvaro. Blandt patienter behandlet

med Gazyvaro var 8 ud af 140 patienter i den randomiserede fase og 2 ud af 6 patienter i

indkøringsfasen positive for ATA ved opfølgningen efter 12 måneder. Ingen af disse patienter

oplevede anafylaktiske eller allergiske reaktioner, der vurderedes at være forbundet med ATA,

ligesom det kliniske respons heller ikke var påvirket.

Der blev ikke observeret post-

baseline

Human Anti-Human Antibody

(HAHA) hos patienter med

indolent non-Hodgkin lymfom behandlet i studie GAO4753g / GADOLIN. I BO21223 / GALLIUM

studiet udviklede 1/565 patienter (0,2 % af patienterne med en post-

baseline

vurdering) HAHA ved

endt induktion. Mens den kliniske betydning af HAHA ikke er kendt, kan en potentiel sammenhæng

mellem HAHA og klinisk forløb ikke udelukkes.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Gazyvaro i alle subgrupper af den pædiatriske population ved kronisk lymfatisk leukæmi og

follikulært lymfom

(se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Der er udviklet en farmakokinetisk populationsmodel til at analysere farmakokinetiske data fra 469

patienter med indolent non-Hodgkin lymfom, 342 patienter med kronisk lymfatisk leukæmi og 130

patienter med diffust storcellet B-celle lymfom fra fase I-, fase II- og fase III-studier, som har været

behandlet med obinutuzumab alene eller i kombination med kemoterapi.

Absorption

Obinutuzumab administreres intravenøst og derfor er absorptionen ikke relevant. Der er ikke

gennemført studier med andre administrationsveje. Fra den farmakokinetiske populationsmodel var

den estimerede mediane C

og AUC(τ) efter infusion på dag 1 i 6. behandlingsserie henholdsvis

465,7 μg/ml og 8.961 μgdøgn/ml hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi og 539,3 μg/ml og

10.956 μgdøgn/ml hos patienter med indolent non-Hodgkin lymfom.

Fordeling

Efter intravenøs administration svarer fordelingsvolumen af det centrale kompartment (hhv. 2,98 l hos

patienter med kronisk lymfatisk leukæmi og 2,97 l hos patienter med indolent non-Hodgkin lymfom)

nogenlunde til serumvolumen. Dette indikerer, at fordelingen i stort omfang er begrænset til plasma og

interstitiel væske.

Biotransformation

Obinutuzumabs metabolisme er ikke direkte undersøgt. Antistoffer udskilles primært ved katabolisme.

Elimination

Clearance af obinutuzumab var ca. 0,11 l/dag hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi og 0,08

l/dag hos patienter med indolent non-Hodgkin lymfom med en median halveringstid på 26,4 dage hos

patienter med kronisk lymfatisk leukæmi og 36,8 dage hos patienter med indolent non-Hodgkin

lymfom. Elimination af obinutuzumab omfatter 2 parallelle metaboliseringsveje, der beskriver

clearance, en lineær clearancevej og en non-lineær clearancevej, der ændrer sig som funktion aftiden.

Under den initiale behandling, er den non-lineære, tidsvarierende clearance dominerende og dermed

den primære clearancevej. Som behandlingen skrider frem, mindskes betydningen af denne

clearancevej, og den lineære clearancevej kommer til at dominere. Dette indikerer target-medieret-

lægemiddel-disposition (TMDD), hvor den initiale overflod af CD20-celler forårsager hurtig fjernelse

af obinutuzumab fra cirkulationen. Når størstedelen af CD20-cellerne er bundet til obinutuzumab,

mindskes dog TMDD betydning for farmakokinetikken.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske-forhold

I den farmakokinetiske populationsanalyse fandtes køn at være et kovariat, hvilket forklarer noget af

variabiliteten patienterne imellem, med en 22% større

steady-state

-clearance (CLss) og et 19% større

fordelingsvolumen (V) hos mænd

.

Populationsanalyse af data ved 6. cyklus har dog vist, at

forskellene i eksponeringen ikke er signifikante (med en estimeret median-AUC og -C

hos kronisk

lymfatisk leukæmi-patienter på henholdvis 11282 µgdøgn/ml og 578,9 µg/ml for kvinder og

8451 µgdøgn/ml og 432,5 µg/ml for mænd i 6. behandlingsserie og med et estimeret median-AUC og

hos patienter med indolent non-Hodgkin lymfom på hhv. 13172 µgdøgn/ml og 635,7 µg/ml for

kvinder og 9769 µgdøgn/ml og 481,3 µg/ml for mænd), og der dermed ikke er grund til at justere

dosis på baggrund af køn.

Ældre

Den farmakokinetiske populationsanalyse af obinutuzumab viste, at alder ikke påvirker

obinutuzumabs farmakokinetik. Der sås ingen signifikant forskel i obinutuzumabs farmakokinetik

blandt patienter <65 år (n=375), patienter mellem 65 og 75 år (n=265) og patienter >75 år (n=171).

Pædiatrisk population

Der er ikke gennemført studier vedrørende obinutuzumabs farmakokinetik hos pædiatriske patienter.

Nedsat nyrefunition

Den farmakokinetiske populationsanalyse af obinutuzumab viste, at creatininclearance ikke påvirker

obinutuzumabs farmakokinetik. Obinutuzumabs farmakokinetik hos patienter med let (CrCl 50-

89 ml/min, n=464) eller middelsvær (CrCl 30 to 49 ml/min, n=106) nedsat nyrefunktion svarede til

den hos patienter med normal nyrefunktion (CrCl

90 ml/min, n=383). Farmakokinetiske data fra

patienter med svær nedsat nyrefunktion (CrCl 15-29 ml/min) er begrænsede (n=8), og der kan derfor

ikke gives dosisanbefalinger.

Nedsat leverfunktion

Der er ikke gennemført formelle farmakokinetiske studier med patienter med nedsat leverfunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Obinutuzumabs carcinogene potentiale er ikke undersøgt.

Der er ikke gennemført specifikke dyrestudier, der har undersøgt obinutuzumabs virkning på

fertiliteten. I toksicitetsstudier med gentagne doser til cynomolgusaber, påvirkede obinutuzumab ikke

forplantningsorganerne, hverken hos hanner eller hunner.

Et styrket præ- og postnatalt udviklingstoksicitetsstudie (ePPND) med drægtige cynomolgusaber viste

ingen tegn på teratogen virkning. Ugentlig intravenøs dosering af obinutuzumab, i doser af 25 og

50 mg/kg (2-5 gange den kliniske eksponering baseret på C

og AUC), fra 20 dage post-coitus til

fødsel medførte dog fuldstændig depletering af B-celler hos det nyfødte afkom. Afkommets værdier på

28. dag postpartum tyder på, at obinutuzumab passerer blod-placenta-barrieren. Serumkoncentrationer

hos nyfødte på 28. dag postpartum lå inden for samme område som de maternelle

serumkoncentrationer, hvorimod koncentrationer i mælken samme dag var meget lave (mindre end

0,5% af de tilsvarende maternelle serumkoncentrationer). Dette tyder på, at eksponeringen må have

fundet sted i uterus. B-celleværdier steg til normale niveauer og den immunologiske funktion

reetableredes inden for 6 måneder postpartum.

Der er i et 26-ugers studie med cynomolgusaber set allergiske reaktioner, som blev tilskrevet, at det

humaniserede antistof blev opfattet som fremmed i cynomolgusaber (0,7-6 gange den kliniske

eksponering baseret på C

og AUC ved steady-state efter ugentlig administration af henholdsvis 5,

25 og 50 mg/kg). Fund inkluderede akutte anafylaktiske eller anafylaktoide reaktioner og en øget

prævalens af systemisk inflammation og infiltrater i overensstemmelse med

immunkompleksmedierede allergiske reaktioner, fx arteritis/periarteritis, glomerulonefritis og

serøse/adventitial inflammation. Disse reaktioner medførte uplanlagt afslutning af 6/36 dyrs

behandling med obinutuzumab under behandlings- og remissionsfaser; disse forandringer var delvist

reversible. Der er ikke observeret nyretoksicitet med årsagssammenhæng med obinutuzumab hos

mennesker.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Histidin

Histidinhydrochloridmonohydrat

Trehalosedihydrat

Poloxamerer 188

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført i pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet hætteglas

3 år.

Efter fortynding

Produktet er efter fortynding med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) opløsning til injektion i

koncentrationer på 0,4-20 mg/ml vist at være kemisk og fysisk holdbart i 24 timer ved 2-8°C efterfulgt

af 48 timer (inklusive infusionstid) ved ≤30°C.

Af mikrobiologiske årsager bør den tilberedte infusionsopløsning anvendes straks. Hvis den ikke

anvendes straks, er det brugers ansvar at opbevaringstid og -forhold overholdes inden brug. Dette bør

ikke være mere 24 timer ved 2-8°C, med mindre fortynding har fundet sted under kontrollerede og

validerede aseptiske forhold.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C-8°C).

Må ikke fryses.

Hætteglasset opbevares i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

40 ml koncentrat i 50 ml hætteglas (klart type I-glas) med prop (butylgummi).

Pakningsstørrelse med 1 hætteglas

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Fortyndingsvejledning

Gazyvaro skal tilberedes af sundhedspersonalet ved aseptisk teknik. Hætteglasset må ikke rystes.

2.- 6. behandlingsserie ved kronisk lymfatisk leukæmi og alle behandlingsserier ved follikulært lymfom

Træk 40 ml koncentrat op af hætteglasset og fortynd i polyvinylchlorid (PVC)- eller non-PVC

polyolefininfusionspose indeholdende natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) opløsning til injektion.

Udelukkende 1. behandlingsserie ved kronisk lymfatisk leukæmi

For at være sikker på at kunne kende forskel på de to infusionsposer til den initiale dosis på 1000 mg,

anbefales det at bruge poser af forskellig størrelse til 100 mg-dosen, der skal gives på 1. dag i 1.

behandlingsserie, og til 900 mg-dosen, der skal gives på 1. dag 1 (fortsat) eller 2. dag. For at tilberede

de to infusionsposer trækkes 40 ml koncentrat op af hætteglasset - de 4 ml tilsættes en 100 ml PVC-

eller non-PVC polyolefininfusionspose, de resterende 36 ml tilsættes en 250 ml-infusionspose; begge

af PVC eller non-PVC polyolefin indeholdende natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvæske.

Begge infusionsposer mærkes tydeligt. Se pkt. 6.3 for opbevaringsbetingelser for infusionsposer.

Gazyvaro-dosis, der skal gives

Mængde Gazyvaro

koncentrat

Størrelse PVC- eller non-

PVC-polyolefininfusionspose

100 mg

4 ml

100 ml

900 mg

36 ml

250 ml

1000 mg

40 ml

250 ml

Andre fortyndingsmidler, fx glucose (5%) injektionsvæske må ikke bruges (se pkt. 6.2).

Posen vendes forsigtigt for at blande opløsningen og for at undgå, at der dannes skum. Den fortyndede

opløsning må ikke rystes eller fryses.

Parenterale lægemidler skal efterses for partikler og misfarvning inden brug.

Der er ikke set uforligelighed mellem Gazyvaro, fortyndet med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)

injektionsvæske i koncentrationer fra 0,4 mg/ml til 20,0 mg/ml, og:

PVC, polyethylen (PE)-, polypropylen- eller polyolefinposer

PVC, polyurethan (PUR)- eller PE-infusionssæt

Valgfri, indbyggede filtre med polyethersulfonoverflade (PES), 3-vejshaner lavet af

polycarbonat (PC) eller katetre lavet af polyetheruretan (PEU).

Bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/14/937/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 23. juli 2014

Dato for seneste fornyelse: 02. april 2019

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

.

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to

www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781

6000

© European Medicines Agency,

2020. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/141936/2020

EMEA/H/C/002799

Gazyvaro (obinutuzumab)

Oversigt over Gazyvaro, og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Gazyvaro, og hvad anvendes det til?

Gazyvaro er et kræftlægemiddel, der anvendes til at behandle voksne patienter med:

tidligere ubehandlet kronisk lymfatisk leukæmi (CLL). CLL er kræft i B-lymfocytterne, en type hvide

blodlegemer. Gazyvaro anvendes sammen med chlorambucil (et andet kræftlægemiddel) hos

patienter, som det ikke anbefales at behandle med fludarabin

follikulært lymfom (FL), en anden type kræft i B-lymfocytterne. Gazyvaro anvendes sammen med

kemoterapi (andre kræftlægemidler) hos patienter, der ikke tidligere har været behandlet for

fremskredent FL. Det anvendes også sammen med lægemidlet bendamustin hos patienter, hvis

sygdom ikke har responderet på behandling med lægemidlet rituximab, eller hvis kræft er skredet

frem inden for 6 måneder efter en sådan behandling. Når sygdommen har responderet på

behandling, anvendes Gazyvaro derefter alene til vedligeholdelsesbehandling af FL.

Gazyvaro indeholder det aktive stof obinutuzumab.

Disse sygdomme er sjældne, og Gazyvaro blev udpeget som "lægemiddel til sjældne sygdomme".

Yderligere oplysninger om lægemidler til sjældne sygdomme kan findes på Det Europæiske

Lægemiddelagenturs websted (CLL: 10. oktober 2012; FL

: 19. juni 2015).

Hvordan anvendes Gazyvaro?

Gazyvaro fås kun på recept, og behandling bør gives under tæt opsyn af en erfaren læge. Da der kan

opstå alvorlige bivirkninger, herunder allergiske reaktioner, bør behandling foregå et sted, hvor disse

reaktioner kan behandles med det samme.

Gazyvaro indgives ved infusion (drop) i en vene over flere timer. Det gives i seks eller otte cyklusser,

og hver cyklus varer 21 eller 28 dage.

Doseringsintervallet afhænger af, hvad Gazyvaro anvendes til.

Patienterne får om nødvendigt også andre lægemidler for at mindske risikoen for udvikling af

infusionsreaktioner og andre bivirkninger. Hvis du ønsker mere information om anvendelsen af

Gazyvaro, kan du læse indlægssedlen eller kontakte lægen eller apotekspersonalet.

Gazyvaro (obinutuzumab)

EMA/141936/2020

Side 2/3

Hvordan virker Gazyvaro?

Det aktive stof i Gazyvaro, obinutuzumab, er et monoklonalt antistof (en type protein), der er beregnet

til at binde sig til proteinet CD20, der findes på B-lymfocytter. Ved CLL og FL formerer kræftramte B-

lymfocytter sig for hurtigt og erstatter normale celler i knoglemarven (hvor blodcellerne dannes) og i

lymfeknuderne. Ved at binde sig til CD20 på B-lymfocytterne, markerer obinutuzumab dem som mål

for kroppens immunsystem (forsvarssystem), som dræber B-lymfocytterne.

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Gazyvaro?

CLL

Ved CLL forsinkede Gazyvaro sygdommens fremadskriden hos tidligere ubehandlede patienter, som led

af andre sygdomme og derfor var uegnede til behandling med fludarabin. I ét hovedstudie med

deltagelse af 781 patienter levede de, der blev behandlet med Gazyvaro og chlorambucil, længere

uden sygdomsforværring end patienter, der blev behandlet med chlorambucil alene (26,7 måneder i

gennemsnit mod 11,1 måneder). Tilsvarende sås, at patienter, der blev behandlet med Gazyvaro og

chlorambucil, levede længere uden sygdomsforværring end patienter, der blev behandlet med

rituximab og chlorambucil (26,7 måneder mod 15,2 måneder).

FL

Gazyvaro var effektivt i ét hovedstudie, der omfattede 1.202 patienter med tidligere ubehandlet FL. I

studiet sammenlignedes Gazyvaro plus andre kemoterapilægemidler med rituximab plus andre

kemoterapilægemidler. I en opfølgningsperiode på ca. 3 år i gennemsnit døde 17 % (101 ud af 601) af

de patienter, der fik Gazyvaro, eller deres sygdom forværredes, mod 24 % (144 ud af 601), af de

patienter, der fik rituximab.

Gazyvaro blev også undersøgt i et studie med deltagelse af 321 FL-patienter, hos hvem behandling

med rituximab enten ikke havde virket eller var holdt op med at virke. Patienter, der blev behandlet

med Gazyvaro og bendamustin, levede længere uden sygdomsforværring end patienter, der blev

behandlet med bendamustin alene (29,2 måneder i gennemsnit mod 13,7 måneder).

Hvilke risici er der forbundet med Gazyvaro?

De hyppigste bivirkninger ved Gazyvaro (som kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer) er

infektioner i de øvre luftveje (såsom i hals og næse), pneumomi (lungebetændelse),

urinvejsinfektioner, betændelse i næse og hals, sinuitis (bihulebetændelse), helvedesild, hoste, diarré,

forstoppelse, led- og rygsmerter, smerter i arme og ben, hovedpine, søvnløshed, hårtab, kløe, feber,

kraftesløshed, træthed, neutropeni og leukopeni (lavt antal hvide blodlegemer), thrombopeni (lavt

antal blodplader), anæmi (lavt antal røde blodlegemer) og infusionsrelaterede reaktioner (såsom

opkastning, svimmelhed, åndedrætsbesvær, rødmen, ændringer i blodtrykket og øget hjerterytme).

Den fuldstændige liste over bivirkninger og begrænsninger ved Gazyvaro fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor er Gazyvaro godkendt i EU?

Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede, at fordelene ved Gazyvaro opvejer risiciene, og at

det kan godkendes til anvendelse i EU. Agenturet bemærkede, at Gazyvaros fordele klart blev påvist i

henseende til at forlænge overlevelsen hos CLL- og FL-patienter, før deres sygdom forværredes.

Gazyvaro (obinutuzumab)

EMA/141936/2020

Side 3/3

Mønstret for bivirkninger blev anset for at være tilfredsstillende i betragtning af fordelene ved

lægemidlet.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Gazyvaro?

Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og

sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Gazyvaro.

Som for alle lægemidler bliver data vedrørende brugen af Gazyvaro løbende overvåget. De

indberettede bivirkninger ved Gazyvaro vurderes omhyggeligt, og der træffes de nødvendige

forholdsregler for at beskytte patienterne.

Andre oplysninger om Gazyvaro

Gazyvaro fik en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU den 23. juli 2014.

Yderligere information om Gazyvaro findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/gazyvaro.

Denne oversigt blev sidst ajourført i 03-2020.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information