Fornega 50 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
CASPOFUNGINACETAT
Tilgængelig fra:
Pharmathen S.A.
ATC-kode:
J02AX04
INN (International Name):
caspofungin acetate
Dosering:
50 mg
Lægemiddelform:
pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Autorisationsnummer:
55842
Autorisation dato:
2017-03-14

14. marts 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Fornega, pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

29753

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Fornega

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 50 mg caspofungin (som acetat).

Efter rekonstituering med 10,5 ml vand til injektionsvæsker indeholder hver ml koncentrat

5,2 mg caspofungin (se pkt. 6.6).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Før rekonstitution er pulveret et fast, hvidt/råhvidt, frysetørret pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af invasiv candidiasis hos voksne patienter eller børn.

Behandling af invasiv aspergillose hos voksne patienter eller børn, der er refraktære

eller intolerante over for amphotericin B, lipidformuleringer af amphotericin B

og/eller itraconazol.

Refraktion defineres som progression af infektion eller manglende bedring efter

mindst 7 dages forudgående behandling med terapeutiske doser af effektivt

antimykotisk lægemiddel.

Empirisk behandling af formodede svampeinfektioner (som f.eks. Candida eller

Aspergillus) hos febrile voksne patienter eller børn med neutropeni.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Caspofungin skal initieres af en læge, som har erfaring i at behandle invasive

svampeinfektioner.

Dosering

55842_spc.docx

Side 1 af 19

Voksne patienter

Der bør gives enkelt mætningsdosis på 70 mg på Dag 1, herefter 50 mg daglig. Efter den

initiale 70 mg mætningsdosis, anbefales caspofungin 70 mg daglig til patienter som vejer

mere end 80 kg (se pkt. 5.2). Dosisjustering er ikke nødvendig på baggrund af køn og race

(se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population (12 måneder til 17 år)

Hos børn (i alderen 12 måneder til 17 år) skal dosis baseres på patientens legemsoverflade-

areal (se Instructions for Use in Paediatric Patients, Mosteller

Formula). For alle

indikationer bør en enkelt mætningsdosis på 70 mg/m

(som ikke må overstige en faktisk

dosis på 70 mg) administreres på Dag 1 efterfulgt af 50 mg/m

daglig (som ikke må

overstige en faktisk dosis på 70 mg daglig). Hvis den daglige dosis på 50 mg/m

tåles godt,

men ikke giver tilstrækkeligt klinisk respons, kan den daglige dosis øges til 70 mg/m

daglig (som ikke må overstige den faktiske daglige dosis på 70 mg).

Caspofungins sikkerhed og virkning hos nyfødte og spædbørn under 12 måneder er ikke

tilstrækkeligt undersøgt i kliniske undersøgelser. Forsigtighed tilrådes ved behandling af

denne aldersgruppe.

Begrænsede data tyder på, at caspofungin 25 mg/m

daglig til nyfødte og spædbørn (under

3 måneder) og 50 mg/m

daglig til små børn (3-11 måneder) kan overvejes (se pkt. 5.2).

Varighed af behandling

Varigheden af empirisk behandling skal baseres på patientens kliniske respons.

Behandlingen bør fortsættes op til 72 timer efter resolution af neutropeni (ANC≥500).

Patienter med svampeinfektioner bør modtage behandling i mindst 14 dage og

behandlingen bør fortsættes i mindst 7 dage efter resolution af såvel neutropeni som

kliniske symptomer.

Behandlingens varighed ved invasiv candidiasis skal baseres på patientens kliniske og

mikrobiologiske respons. Når tegn og symptomer på invasiv candidiasis er forbedrede, og

kulturer er blevet negative, kan skift til oral antimykotisk behandling overvejes. Generelt

bør antimykotisk behandling fortsætte i mindst 14 dage efter sidste positive dyrkning.

Behandlingens varighed for invasiv aspergillose fastsættes individuelt og skal baseres på

sværhedsgraden af patientens primærsygdom, restitution efter immunosuppression og

klinisk respons.

Generelt bør behandlingen fortsætte i mindst 7 dage efter symptomresolution.

Information vedrørende sikkerhed ved behandlingsvarighed over 4 uger er begrænset.

Tilgængelige data indikerer dog, at caspofungin fortsat er veltolereret ved længere

behandlingsforløb (op til 162 dage hos voksne patienter og 87 dage hos pædiatriske

patienter).

1 Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17):1098 (letter)

55842_spc.docx

Side 2 af 19

Særlige populationer

Ældre patienter

Arealet under kurven (AUC) øges med ca. 30% hos ældre patienter (≥65 år). Systematisk

dosisjustering er dog ikke nødvendig. Erfaring med behandling af patienter ≥65 år er

begrænset (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis på baggrund af nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis til voksne patienter med let nedsat leverfunktion

(Child-Pugh score 5-6). Til voksne patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-

Pugh score 7-9) anbefales caspofungin 35 mg daglig på baggrund af farmakokinetiske

data. Initial mætningsdosis på 70 mg bør administreres på Dag 1. Der er ingen klinisk

erfaring hos voksne patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh score større end

9) og hos børn med alle grader af nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4).

Samtidig administration af induktorer af metaboliske enzymer

Begrænsede data tyder på, at det bør overvejes at øge den daglige dosis af caspofungin til

70 mg efter mætningsdosis på 70 mg, når caspofungin hos voksne patienter administreres

samtidigt med visse induktorer af metaboliske enzymer (se pkt. 4.5). Når caspofungin hos

børn (i alderen 12 måneder til 17 år) administreres samtidigt med de samme induktorer af

metaboliske enzymer (se pkt. 4.5), bør en dosis caspofungin på 70 mg/m

daglig overvejes

(som ikke må overstige en faktisk dosis på 70 mg).

Administration

Efter rekonstitution og fortynding skal opløsningen administreres ved langsom intravenøs

infusion over ca. 1 time. For vejledning om rekonstitution se pkt. 6.6.

Caspofungin bør gives som infusion en gang daglig.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Der er rapporteret om anafylaksi under administration af caspofungin. Hvis dette

forekommer, skal caspofungin seponeres, og passende behandling administreres. Der er

rapporteret om mulige histaminmedierede reaktioner, herunder udslæt, ansigtshævelse,

angioødem, pruritus, varmefornemmelse eller bronkospasmer, som kan kræve seponering

og/eller administration af passende behandling.

Begrænsede data tyder på at mindre almindelige ikke-Candida gærsvampe og ikke-

Aspergillus skimmelsvampe ikke dækkes af caspofungin. Effekten af caspofungin over for

disse svampepatogener er ikke fastlagt.

Samtidig administration af caspofungin og ciclosporin er blevet evalueret hos raske voksne

frivillige og hos patienter. Nogle raske voksne frivillige, der fik 2 doser ciclosporin a 3

mg/kg sammen med caspofungin, viste forbigående stigninger i alanin-transaminase

55842_spc.docx

Side 3 af 19

(ALAT) og aspartat-transaminase (ASAT) på op til 3 gange den øvre grænse i

normalområdet, som forsvandt ved seponering. I en retrospektiv undersøgelse af 40

patienter, som blev behandlet med caspofungin efter markedsføringen og ciclosporin i 1-

290 dage (median 17,5 dage), blev der ikke observeret nogen alvorlige hepatiske

bivirkninger. Disse data tyder på, at caspofungin kan anvendes hos patienter, der behandles

med ciclosporin, hvis de potentielle fordele overstiger de potentielle risici. Tæt

monitorering af leverenzymerne skal overvejes, hvis caspofungin og ciclosporin

administreres samtidigt.

Hos voksne patienter med let til moderat nedsat leverfunktion øgedes AUC med hhv. ca.

20% og 75%. Reduktion af daglig dosis til 35 mg anbefales til voksne med moderat nedsat

leverfunktion. Der er ingen klinisk erfaring med voksne med svært nedsat leverfunktion

eller med børn med alle grader af nedsat leverfunktion. En højere eksponering end for

moderat nedsat leverfunktion forventes, og caspofungin skal anvendes med forsigtighed

hos disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2).

Der er set laboratoriemæssige abnormaliteter i leverfunktionsprøver hos raske frivillige

samt voksne og pædiatriske patienter, der er blevet behandlet med caspofungin. Hos nogle

voksne og pædiatriske patienter med alvorlige primærsygdomme, som havde fået

adskillige samtidige behandlingsregimer med caspofungin, er der rapporteret tilfælde af

klinisk signifikant leverdysfunktion, hepatitis og leversvigt; årsagssammenhæng med

caspofungin er ikke påvist. Patienter, som får unormale leverfunktionsprøver under

behandling med caspofungin, skal monitoreres for tegn på forværring af leverfunktionen,

og risiko/fordel ved fortsat caspofungin-behandling skal revurderes.

Efter markedsføring er der set tilfælde af Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk

epidermal nekrolyse (TEN) ved brug af caspofungin. Der skal udvises forsigtighed hos

patienter med allergiske hudreaktioner i anamnesen (se pkt. 4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

In-vitro undersøgelser viser, at caspofungin ikke hæmmer noget enzym i cytokrom P450

(CYP) systemet. I kliniske undersøgelser, inducerede caspofungin ikke CYP3A4

metabolisme af andre stoffer. Caspofungin er ikke et substrat for P-glykoprotein og er et

dårligt substrat for CYP-enzymer.

Der er dog i farmakologiske, og i kliniske, undersøgelser vist interaktion mellem

caspofungin og andre lægemidler (se nedenfor).

I to kliniske undersøgelser med raske voksne frivillige, øgede ciclosporin A (en dosis a 4

mg/kg eller to doser a 3 mg/kg administreret med 12 timers mellemrum) caspofungins

AUC med ca. 35%. Disse øgninger i AUC hænger sandsynligvis sammen med reduceret

hepatisk optagelse af caspofungin.

Caspofungin øgede ikke ciclosporins plasmaniveauer. Der sås, ved samtidig administration

af caspofungin og ciclosporin, forbigående stigninger i lever ALAT og ASAT, på op til 3

gange i normalområdet, som svandt ved seponering. I en retrospektiv undersøgelse af 40

patienter, som blev behandlet med caspofungin efter markedsføringen og ciclosporin i 1-

290 dage (median 17,5 dage), blev der ikke observeret alvorlige hepatiske bivirkninger (se

pkt. 4.4). Tæt monitorering af leverenzymerne skal overvejes, hvis de to produkter

administreres samtidigt.

Caspofungin reducerede mindste målte koncentration af tacrolimus med 26% hos frivillige

raske voksne. Standardmonitorering af serumkoncentrationer af tacrolimus, samt

55842_spc.docx

Side 4 af 19

hensigtsmæssig justering af tacrolimusdosis, skal anvendes til patienter i behandling med

begge præparater.

Kliniske undersøgelser med raske voksne frivillige viser, at itraconazol, amphotericin B,

mycophenolat, nelfinavir eller tacrolimus ikke ændrer caspofungins farmakokinetik i

klinisk relevant grad. Caspofungin havde ingen indvirkning på farmakokinetikken for

amphotericin B, itraconazol, rifampicin eller mycophenolatmofetil. Selvom sikkerhedsdata

er begrænsede, kræves ingen særlige forholdsregler, når amphotericin B, itraconazol,

nelfinavir eller mycophenolat mofetil administreres sammen med caspofungin.

Rifampicin forårsagede en 60% øgning i AUC og 170% øgning i mindste målte

koncentration af caspofungin på den første dag med co-administration når lægemidlerne

blev initieret samtidigt hos raske voksne frivillige. Det mindste målte niveau for

caspofungin faldt gradvist efter gentagen administration. Efter to ugers administration

havde rifampicin begrænset effekt på AUC, mens det mindste målte niveau var 30% lavere

end hos voksne patienter, som fik caspofungin alene.

Interaktionsmekanismen kan muligvis skyldes en initial hæmning og efterfølgende

induktion af transportproteiner. En lignende effekt kan forventes for andre lægemidler, der

inducerer metaboliske enzymer. Begrænsede data fra populations-farmakokinetiske

undersøgelser indikerer, at samtidig administration af caspofungin og induktorerne

efavirenz, nevirapin, rifampicin, dexamethason, fenytoin eller carbamazepin kan resultere i

et fald i caspofungins AUC. Det bør overvejes at øge den daglige dosis af caspofungin til

70 mg hos voksne patienter, efter mætningsdosis på 70 mg, når induktorer af metaboliske

enzymer administreres samtidigt (se pkt. 4.2).

Alle lægemiddelinteraktionsundersøgelser hos voksne, som er beskrevet ovenfor, blev

udført med en daglig caspofungindosis på 50 eller 70 mg. Interaktion mellem højere doser

af caspofungin og andre lægemidler er ikke formelt undersøgt.

Resultaterne fra regressionsanalyser af farmakokinetiske data tyder på, at samtidig

administration af dexamethason og caspofungin kan medføre klinisk betydningsfulde fald i

dalkoncentrationer af caspofungin hos børn. Dette fund kan indikere, at børn vil få de

samme fald med induktorer som voksne. Når caspofungin administreres til børn (12

måneder til 17 år) sammen med induktorer af lægemiddelelimination, som rifampicin,

efavirenz, neviparin, phenytoin, dexamethason eller carbamazepin, bør en

caspofungindosis på 70 mg/m

daglig overvejes (må ikke overstige en faktisk daglig dosis

på 70 mg).

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

I studier udført med han- og hunrotter var der ingen virkning på fertiliteten med

caspofungin (se pkt. 5.3). Der er ingen kliniske data for caspofungin til vurdering af dets

indvirkning på fertiliteten.

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af caspofungin hos gravide kvinder.

Caspofungin må ikke anvendes under graviditet, med mindre dette er klart nødvendigt.

Dyreforsøg har påvist udviklingstoksicitet (se pkt. 5.3). Caspofungin er vist at passere

placentabarrieren i dyreforsøg.

55842_spc.docx

Side 5 af 19

Amning

Det er ukendt, om caspofungin udskilles i human mælk. De tilgængelige

farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyreforsøg viser, at caspofungin udskilles i

mælk. Kvinder, der får caspofungin, bør ikke amme.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke lavet undersøgelser vedrørende påvirkningen af evnen til at føre bil eller

betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Der er rapporteret om overfølsomhedsreaktioner (anafylaksi og mulige histaminmedierede

reaktioner) (se pkt. 4.4).

Hos patienter med invasiv aspergillose er der også rapporteret om lungeødemer, ARDS

(Adult Respiratory Distress Syndrome) samt radiografiske infiltrationer.

Voksne patienter

I alt 1.865 voksne personer modtog i kliniske undersøgelser enkeltdoser eller gentagne

doser caspofungi: 564 patienter med febril neutropeni (undersøgelse med empirisk

behandling), 382 patienter med invasiv candidiasis, 228 patienter med invasiv aspergillose,

297 patienter med lokaliserede Candida infektioner og 394 personer blev inkluderet i fase I

undersøgelser. Patienterne i undersøgelsen med empirisk behandling havde modtaget

kemoterapi for malignitet eller havde fået hæmatopoietisk stamcelle transplantation

(inklusive 39 allogene transplantationer). I undersøgelserne med patienter med

dokumenterede Candida infektioner havde de fleste patienter med invasive Candida-

infektioner alvorlige primærsygdomme (for eksempel hæmatologisk eller anden malignitet,

nyligt større kirurgisk indgreb, HIV), med behov for adskillige samtidige behandlings-

regimer.

Patienterne i den non-komparative Aspergillus-undersøgelse havde ofte alvorlige

prædisponerende tilstande (for eksempel knoglemarvs- eller stamcelletransplantation,

malign hæmatologisk sygdom, solide tumorer eller organtransplantation), med behov for

adskillige samtidige behandlingsregimer.

Phlebitis var, hos alle patientpopulationer, en hyppigt rapporteret bivirkning fra

infusionsstedet.

Andre lokale reaktioner inkluderede erythem, smerter/ømhed, kløe, væsken samt

brændende fornemmelse.

Indberettede kliniske og laboratoriemæssige abnormaliteter blandt alle voksne, der er

behandlet med caspofungin (i alt 1.780), var sædvanligvis milde og krævede sjældent

seponering.

Bivirkningstabel

Følgende bivirkninger er rapporteret under kliniske studier og/eller efter markedsføring:

55842_spc.docx

Side 6 af 19

Systemorganklasse

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til

<1/100)

Ikke kendt (kan

ikke

estimeres ud fra

forhåndenværende

Blod og lymfesystem

Nedsat

hæmoglobin,

nedsat

hæmatokrit,

nedsat antal hvide

blodlegemer

Anæmi, trombocytopeni,

koagulopati, leukopeni, forhøjet

eosinofiltal, fald i trombocyttal,

forhøjet trombocyttal, fald i

lymfocyttal, forhøjet antal hvide

blodlegemer, fald i neutrofiltal

Metabolisme og

ernæring

Hypokaliæmi

Overhydrering, hypomagnesiæmi,

anoreksi, elektrolytforstyrrelser,

hyperglykæmi, hypokalcæmi,

metabolisk acidose

Psykiske forstyrrelser

Angst, desorientering, søvnløshed

Nervesystemet

Hovedpine

Svimmelhed, dysgeusi, paræstesi,

døsighed, tremor, hypæstesi

Øjne

Okulær icterus, sløret syn,

øjenlågsødem, øget tåresekretion

Hjerte

Palpitationer, takykardi, arytmi,

atrieflimren, kongestiv

hjerteinsufficiens

Vaskulære sygdomme

Flebit

Tromboflebit, ansigtsrødme,

hedeture, hypertension,

hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø

Næsetilstopning, faryngolaryngeal

smerte, takypnø, bronkospasmer,

hoste, paroksysmatisk natlig dyspnø,

hypoksi, rhonchi, hvæsende

vejrtrækning

Mave-tarm-kanalen

Kvalme, diarré,

opkastning

Abdominalsmerter, øvre

abdominalsmerter, mundtørhed,

dyspepsi, abdominalgener,

abdominal udspiling, ascites,

obstipation, dysfagi, flatulens

Lever og galdeveje

Forhøjede

levertal (ALAT,

ASAT, alkalisk

fosfatase,

konjugeret

bilirubin,

blodbilirubin)

Kolestase, hepatomegali,

hyperbilirubinæmi, gulsot, unormal

leverfunktion, levertoksicitet,

leversygdom, forhøjet

gammaglutamyltransferase

Hud og subkutane

væv

Udslæt, pruritus,

erytem,

hyperhidrose

Erythema multiforme, makuløst

udslæt, makulopapuløst udslæt,

kløende udslæt, urticaria, allergisk

dermatitis, universel pruritus,

erytematøst udslæt, universelt udslæt,

morbilliformt udslæt, hudlæsioner

Toksisk epidermal

nekrolyse og

Stevens-Johnsons

syndrom (se pkt.

4.4)

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Artralgi

Rygsmerter, ekstremitetssmerter,

knoglesmerter, muskelsvaghed,

myalgi

Nyrer og urinveje

Nedsat nyrefunktion, akut

Almene symptomer

og reaktioner på

Pyreksi,

kuldegysninger,

Smerter, smerter på kateterstedet,

træthed, kuldefølelse, varmefølelse,

55842_spc.docx

Side 7 af 19

administrationsstedet

kløe på

infusionsstedet

erytem på infusionsstedet, induration

på infusionsstedet, smerte på

infusionsstedet, hævelse på

infusionsstedet, flebit på

infusionsstedet, perifert ødem,

ømhed, gener i brystet, brystsmerter,

ansigtsødem, følelse af

temperaturændring, induration,

ekstravasation på infusionsstedet,

irritation på infusionsstedet, flebit på

infusionsstedet, udslæt på

infusionsstedet, urticaria på

infusionsstedet, erytem på

infusionsstedet, ødem på

infusionsstedet, smerter på

infusionsstedet, hævelse på

infusionsstedet, utilpashed, ødemer.

Undersøgelser

Nedsat kalium i

blodet, nedsat

albumin i blodet

Forhøjet blodkreatinin, positiv test

for røde blodlegemer i urinen, nedsat

totalprotein, protein i urinen,

forlænget protrombintid, forkortet

protrombintid, nedsat natrium i

blodet, forhøjet natrium i blodet,

nedsat calcium i blodet, forhøjet

calcium i blodet, nedsat chlorid i

blodet, forhøjet blodglucose, nedsat

magnesium i blodet, nedsat phosphor

i blodet, forhøjet phosphor i blodet,

forhøjet urinstof i blodet, forlænget

aktiveret partiel tromboplastintid,

nedsat hydrogencarbonat i blodet,

forhøjet indhold af chlorid i blodet,

forhøjet kalium i blodet, forhøjet

blodtryk, nedsat urinsyre i blodet,

blod i urinen, unormale

vejrtrækningslyde, fald i

carbondioxid, stigning i

koncentrationen af immunsuppresiva,

stigning i INR, cylindre i urinen,

positiv test for hvide blodlegemer i

urinen, øget pH i urinen.

Caspofungin er også blevet vurderet ved 150 mg daglig (i op til 51 dage) hos 100 voksne

patienter (se pkt. 5.1). Undersøgelsen sammenlignede caspofungin 50 mg daglig (efter en

startdosis på 70 mg på 9 dag 1) versus 150 mg daglig i behandlingen af invasiv candidiasis.

I denne patientgruppe var sikkerheden for caspofungin ved den høje dosis generelt den

samme som hos de patienter, der fik caspofungin i en daglig dosis på 50 mg. Den del af

patienterne, der fik en alvorlig lægemiddelrelateret bivirkning eller en lægemiddelrelateret

bivirkning, som førte til seponering af caspofungin, var sammenlignelig i de to

behandlingsgrupper.

55842_spc.docx

Side 8 af 19

Pædiatriske patienter

Data fra 5 kliniske studier hos 171 børn indikerer, at den overordnede incidens af kliniske

bivirkninger (26,3%; 95% CI-19,9, 33,6) ikke er værre end for voksne i behandling med

caspofungin (43,1%; 95% CI-40,0, 46,2). Dog har børn sandsynligvis en anden

bivirkningsprofil i forhold til voksne patienter. De mest almindelige lægemiddelrelaterede

kliniske bivirkninger, der er rapporteret hos børn behandlet med caspofungin var pyreksi

(11,7%), udslæt (4,7%) og hovedpine (2,9%).

Bivirkningstabel

Der er rapporteret følgende bivirkninger:

Systemorganklasse

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Blod og lymfesystem

Forhøjet eosinofiltal

Nervesystemet

Hovedpine

Hjerte

Takykardi

Vaskulære sygdomme

Ansigtsrødme, hypotension

Lever og galdeveje

Forhøjede leverenzymer (ASAT, ALAT)

Hud og subkutane væv

Udslæt, pruritus

Almene symptomer og

reaktioner på administrationsstedet

Feber

Kuldegysninger, smerter ved kateterstedet

Undersøgelser

Nedsat kalium i blodet, hypomagnesiæmi,

forhøjet glucose, fald i phosphor og stigning i

phosphor

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er rapporteret utilsigtet administration af op til 400 mg caspofungin i løbet af en dag.

Disse tilfælde har ikke resulteret i klinisk vigtige bivirkninger. Caspofungin er ikke

dialyserbart.

4.10

Udlevering

BEGR - kun til sygehuse

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 02 AX 04. Antimykotikum til systemisk anvendelse.

55842_spc.docx

Side 9 af 19

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Caspofungin er et semisyntetisk lipopeptid (echinocandin), syntetiseret fra et

fermenteringsprodukt af Glarea lozoyensis. Caspofunginacetat hæmmer syntesen af beta

(1,3)-D-glucan, en vigtig bestanddel af cellevæggen i mange trådsvampe og i gær. Beta

(1,3)-D-glucan findes ikke i pattedyrsceller.

Caspofungin virker fungicidt mod candidagær. In vitro og in vivo undersøgelser viser, at

når Aspergillus udsættes for caspofungin, resulterer det i lysering og død af

svampetrådenes apikale spidser og punkter, hvor cellevækst og celledeling finder sted.

Farmakodynamisk virkning

Caspofungin virker in vitro mod Aspergillusarter (Aspergillus fumigatus [N = 75],

Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8],

Aspergillus terreus [N = 52] og Aspergillus candidus [N = 3]). Caspofungin virker in vitro

også mod Candidaarter (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliensis [N = 100],

Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62],

Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80],

Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] og Candida tropicalis [N =

258]), inklusive isolater med multiresistente transportmutationer og dem med erhvervet

eller egenstimulerende resistens mod fluconazol, amphotericin B og 5-flucytosin. Der blev

udført følsomhedstest i overensstemmelse med en modifikation af såvel Clinical and

Laboratory Standards Institute (CLSI tidligere kendt som National Committee for Clinical

Laboratory Standards [NCCSL]) M38-A2-metoden (for Aspergillusarter) og M27-A3-

metoden (for Candidaarter).

EUCAST har fastlagt standardiserede teknikker for følsomhedstest for gærsvampe.

EUCAST grænseværdier er endnu ikke fastlagt for caspofungin på grund af en betydelig

variation mellem laboratorierne i grænseværdier for den mindste hæmmende koncentration

(MIC-værdier). I stedet for grænseværdier skal Candida-isolater, som er følsomme for

anidulafungin så vel som for micafungin, anses for at være følsomme for caspofungin.

Ligeledes kan C. parapsilosis-isolater, som er intermediært følsomme for anidulafungin og

micafungin, anses for at være intermediært følsomme for caspofungin.

Resistensmekanisme

Under behandling er der identificeret Candida-isolater med reduceret følsomhed over for

caspofungin hos et lille antal patienter (MIC-værdier for caspofungin > 2 mg/l (stigning på

4 til 30 gange i MIC) er rapporteret ved anvendelse af standardiserede MIC-testteknikker

godkendt af CLSI). Den resistensmekanisme, der blev identificeret, er FKS1- og/eller

FKS2-genmutationer (for C. glabrata).

Disse tilfælde har været associeret med dårlige kliniske resultater.

Udvikling af in vitro resistens over for caspofungin af Aspergillusarter er identificeret. I

begrænset klinisk erfaring er resistens over for caspofungin set hos patienter med invasiv

aspergillose.

Resistensmekanismen er ikke fastlagt. Incidensen af resistens over for caspofungin ved

forskellige kliniske isolater af Aspergillus er sjælden. Caspofungin-resistens hos Candida

er observeret, men incidensen kan variere alt efter art og region.

55842_spc.docx

Side 10 af 19

Klinisk virkning og sikkerhed

Invasiv Candidiasis hos voksne patienter: Der blev inkluderet 239 patienter i en initial

undersøgelse med henblik på at sammenligne caspofungin med amphotericin B til

behandling af invasiv candidiasis. 24 patienter havde neutropeni. Den hyppigste diagnose

var blodforgiftning (candidaæmi) (77%, n=186) og Candida-peritonitis (8%, n=19);

patienter med Candida endocarditis, osteomyelitis eller meningitis blev holdt ude af denne

undersøgelse. Der administreredes, efter en mætningsdosis på 70 mg, caspofungin 50 mg,

en gang daglig, mens amphotericin B administreredes med 0,6-0,7 mg/kg/dag til patienter

uden neutropeni og 0,7-1,0 mg/kg/dag til patienter med neutropeni.

Gennemsnitsvarigheden af intravenøs behandling var 11,9 dage, med et variationsområde

på 1-28 dage. Et gunstigt respons krævede både resolution af symptomer og

mikrobiologisk clearance af candida-infektionen. 224 patienter blev inkluderet i den

primære effektanalyse (MITT analyse) af respons efter afslutning af IV-behandling;

positive responsrater for behandling af invasiv candidiasis var sammenlignelige for

caspofungin (73% [80/109]) og amphotericin B (62% [71/115]) [% forskel 12,7 (95,6% CI

-0,7; 26,0)]. Blandt patienter med candidaæmi, var den positive respons rate efter endt IV-

behandling sammenlignelig for caspofungin (72% [66/92]) og amphotericin B (63%

[59/94]) i den primære effektanalyse (MITT analyse) [% forskel 10,0 (95,0% CI -4,5;

24,5)] Data fra patienter med ikke-blod infektionssteder var mere begrænsede. Gunstige

responsrater hos patienter med neutropeni var 7/14 (50%) i caspofungin-gruppen og 4/10

(40%) i amphotericin B-gruppen. Disse begrænsede data støttes af resultatet af

undersøgelsen af empirisk behandling.

I en anden undersøgelse fik patienter med invasiv candidiasis caspofungin 50 mg/dag (efter

en startdosis på 70 mg på dag 1) eller caspofungin 150 mg/dag (se pkt. 4.8). I denne

undersøgelse blev caspofungindosen administreret over 2 timer (i stedet for

standardadministrationen over 1 time).

Undersøgelsen udelukkede patienter, hvor der var mistanke om Candida endocarditis,

meningitis eller osteomyelitis. Da denne var en primær undersøgelse, blev patienter, som

var refraktære over for tidligere antimykotisk behandling, også udelukket. Antallet af

patienter med neutropeni var også begrænset i denne undersøgelse (8,0%). Effekt var et

andet sekundært endpoint i denne undersøgelse.

De patienter, der opfyldte inklusionskriterierne og fik en eller flere doser caspofungin, blev

inkluderet i effektanalysen. Den samlede positive respons ved afslutningen af

caspofunginbehandlingen var den samme i de to behandlingsgrupper: 72% (73/102) og

78% (74/95) i behandlingsgrupperne med henholdsvis caspofungin 50 mg og 150 mg

(difference 6,3% [95% konfidensinterval -5,9; 18,4]).

Invasiv Aspergillose hos voksne patienter: 69 voksne patienter (i alderen 18-80) med

invasiv aspergillose blev inkluderet i en åben, non-komparativ undersøgelse, med henblik

på at vurdere sikkerhed, tolerabilitet samt effekt af caspofungin. Patienterne skulle være

enten refraktære (sygdomsprogression eller manglende bedring ved andre antimykotiske

behandlinger givet i mindst 7 dage) (84% af de inkluderede patienter), eller intolerante

(16% af de inkluderede patienter) over for andre antimykotiske standardbehandlinger. De

fleste patienter havde primærsygdomme (malign hæmatologisk sygdom [N = 24], allogen

knoglemarvstransplantation eller stamcelletransplantation [N = 18], organtransplantation

[N = 8], solid tumor [N = 3], eller andre tilstande [N = 10]). Der anvendtes faste

definitioner, fastsat efter ”Mycoses Study Group” kriterier, til at diagnosticere invasiv

aspergillose og til behandlingsrespons (gunstigt respons krævede klinisk signifikant

radiografisk forbedring såvel som forbedring i tegn og symptomer). Den gennemsnitlige

varighed af behandlingen var 33,7 dage, inden for en ramme af 1-162 dage. Et uafhængigt

55842_spc.docx

Side 11 af 19

ekspertpanel fastslog, at 41% (26/63) af patienterne, der fik mindst en dosis caspofungin,

havde gunstigt respons. Af de patienter der fik mere end 7 dages behandling med

caspofungin, havde 50% (26/52) gunstigt respons. Raterne af gunstigt respons for patienter

som enten var refraktære eller intolerante overfor tidligere behandlinger var hhv. 36%

(19/53) og 70% (7/10). Selvom doserne af tidligere anvendt antimykotisk behandling for 5

af patienterne, der var inkluderet som refraktære, var lavere end de doser der ofte gives for

invasiv aspergillose, var raterne af gunstigt respons under caspofunginbehandling for disse

patienter magen til dem set for resten af de refraktære patienter (henholdsvis 2/5 og 17/48).

Responsraterne hos patienter med lungesygdom eller ekstrapulmonal sygdom var hhv.

47% (21/45) og 28% (5/18). Blandt patienterne med ekstrapulmonal sygdom havde 2 ud af

8 patienter, der også havde verificeret, sandsynlig eller mulig CNS-inddragning, gunstigt

respons.

Empirisk behandling af febrile voksne patienter med neutropeni: I en undersøgelse blev

der inkluderet i alt 1.111 patienter med vedholdende feber og neutropeni. Disse blev

behandlet enten med caspofungin 50 mg en gang daglig efter mætningsdosis på 70 mg

caspofungin eller liposomal amphotericin B 3,0 mg/kg/dag. Egnede patienter havde fået

kemoterapi mod malignitet eller havde fået hæmatopoietisk stamcelle transplantation, og

havde neutropeni (<500 celler/mm

i 96 timer) og havde haft feber (>38,0°C) uden respons

i mere end 96 timer til parenteral antibakteriel behandling.

Patienterne skulle behandles i op til 72 timer efter resolution af neutropeni, dog i højst 28

dage.

Patienter med påvist svampeinfektion kunne imidlertid behandles i længere tid. Hvis

lægemidlet var veltolereret, men feberen var vedholdende og den kliniske tilstand

forværredes efter 5 dages behandling, kunne doseringen af studiemedicinen øges til 70

mg/dag caspofungin (13,3% af de behandlede patienter) eller til 5,0 mg/kg/dag liposomal

amphotericin B (14,3% af de behandlede patienter). Der inkluderedes 1.095 patienter i den

primære MITT (modificeret intention til at behandle) effekt analyse af generelt fordelagtigt

respons; caspofungin (33,9%) var lige så effektivt som liposomal amphotericin B (33,7%)

[% forskel 0,2 (95,2% CI -5,6; 6,0)]. Et samlet fordelagtigt respons krævede at alle 5

kriterier var opfyldt: (1) succesfuld behandling af enhver baseline svampeinfektion

(caspofungin 51,9% [14/27], liposomal amphotericin B 25,9% [7/27]), (2) ingen ny eller

genopstået svampeinfektion under administration af studiemedicinen og i op til 7 dage

efter endt behandling (caspofungin 94,8% [527/556], liposomal amphotericin B 95,5%

[515/539]), (3) overlevelse i 7 dage efter afsluttet behandling med studiemedicin

(caspofungin 92,6% [515/556], liposomal amphotericin B 89,2% [481/539]), (4) ingen

afbrydelse af behandling med studiemedicinen på grund af lægemiddelrelateret toksicitet

eller manglende effekt (caspofungin 89,7% [499/556], liposomal amphotericin B 85,5%

[461/539]), og (5) resolution af feber i perioden med neutropeni (caspofungin 41,2%

[229/556], liposomal amphotericin B 41,4% [223/539]). Responsraterne for caspofungin

og liposomal amphotericin B for baseline infektioner grundet Aspergillus arter var

henholdsvis 41,7% (5/12) og 8,3% (1/12), og Candida arter 66,7% (8/12) og 41,7% (5/12).

Patienter i caspofungin-gruppen oplevede gennembrudsinfektioner ved følgende ikke-

almindelige gær- og skimmelsvampe: Trichosporon arter (1), Fusarium arter (1), Mucor

arter (1) og Rhizopus arter (1).

Pædiatrisk population

Caspofungins sikkerhed og effekt blev vurderet hos børn i alderen 3 måneder til 17 år i to

prospektive, kliniske multicenterundersøgelser. Designet for undersøgelsen, diagnostiske

kriterier og kriterierne for vurdering af effekten var de samme som i de tilsvarende

undersøgelser for voksne patienter (se pkt. 5.1).

55842_spc.docx

Side 12 af 19

Den første undersøgelse, som inkluderede 82 patienter i alderen 2-17 år, var en

randomiseret, dobbeltblind undersøgelse, som sammenlignede caspofungin (50 mg/m

en gang daglig efter en 70 mg/m

mætningsdosis på Dag 1 [som ikke må overstige 70 mg

daglig] med liposomal amphotericin B (3 mg/kg iv daglig) på en 2:1 behandlingsmåde (56

på caspofungin, 26 på liposomal amphotericin B) som empirisk behandling hos børn med

vedvarende feber og neutropeni. Overordnet var succesraten i MITT-analyseresultaterne,

justeret i henhold til risikostrata, følgende: 46,6% (26/56 for caspofungin og 32,2% (8/25)

for liposomal amphotericin B.

Den anden undersøgelse var en prospektiv, åben, ikke-komparativ undersøgelse til

vurdering af caspofungins sikkerhed og effekt hos børn (i alderen 6 måneder til 17 år) med

invasiv candidiasis, candidiasis i øsofagus og invasiv aspergillosis (som livsreddende

behandling). 49 patienter blev inkluderet og fik caspofungin 50 mg/m

iv en gang daglig

efter en mætningsdosis på 70 mg/m

på dag 1 (som ikke måtte overstige 70 mg daglig),

hvoraf 48 blev inkluderet i MITT-analysen. Af disse patienter havde 37 invasiv

candidiasis, 10 havde invasiv aspergillose og 1 patient havde candidiasis i øsofagus. Den

gunstige responsfordeling, i henhold til indikation, var ved afslutningen af caspofungin-

behandlingen følgende i MITT-analysen: 81% (30/37) ved invasiv candidiasis, 50% (5/10)

ved invasiv aspergillosis og 100% (1/1) ved candidiasis i øsofagus.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fordeling

Caspofungin bindes i udstrakt grad til albumin. Den ubundne fraktion af caspofungin i

plasma varierer fra 3,5% i raske frivillige til 7,6% i patienter med invasiv candidiasis.

Distributionen er hovedansvarlig for caspofungins plasmafarmakokinetik og er det

hastighedskontrollerende trin i både alfa- og beta-dispositionsfasen. Distribution til væv

toppede 1,5-2 dage efter dosering, hvor 92% af dosis var distribueret til vævet. Det er

sandsynligt, at kun en lille del af det caspofungin, der optages i vævene, senere vender

tilbage til plasma som det oprindelige stof. Derfor sker eliminationen uden en

distributionsligevægt, og et estimat af det sande fordelingsvolumen for caspofungin er i

øjeblikket umuligt at opnå.

Biotransformation

Caspofungin nedbrydes spontant til en åben ringstruktur. Yderligere metabolisme

involverer peptidhydrolyse og N-acetylering. To mellemprodukter, dannet under

nedbrydningen af caspofungin ved ringåbning, danner kovalente adduktorer til

plasmaproteiner, resulterende i irreversibel binding til plasmaproteiner i mindre grad.

In vitro undersøgelser viser, at caspofungin ikke hæmmer CYP-enzymer 1A2, 2A6, 2C9,

2C19, 2D6 eller 3A4. I kliniske undersøgelser hverken inducerede eller hæmmede

caspofungin CYP3A4 metabolisme af andre lægemidler. Caspofungin er ikke substrat for

P-glykoprotein, og er et dårligt substrat for cytokrom P450-enzymer.

Elimination

Eliminationen af caspofungin fra plasma er langsom med en clearance på 10-12 ml/min.

Plasmakoncentrationen af caspofungin falder i et polyfasisk mønster efter enkelt 1-times

intravenøs infusion. Der opstår en kortvarig alfa-fase umiddelbart efter infusion, efterfulgt

af en beta-fase med en halveringstid på 9-11 timer. Der opstår ligeledes yderligere en

55842_spc.docx

Side 13 af 19

gamma-fase med en halveringstid på 45 timer. Distribution er, frem for ekskretion og

biotransformation, den dominerende mekanisme der påvirker plasmaclearance.

Ca. 75% af en radioaktivt mærket dosis blev genfundet i løbet af 27 dage: 41% i urinen og

34% i fæces. Caspofungin udskilles og biotransformeres i ringe grad inden for de første 30

timer efter administration. Udskillelsen er langsom, med en terminal halveringstid af

radioaktivitet på 12-15 dage. En lille mængde af caspofungin udskilles uændret i urinen

(ca. 1,4% af dosis).

Caspofungin udviser moderat non-lineær farmakokinetik med øget akkumulering ved

stigende doser, og tiden indtil steady-state opnås, efter administration af gentagne doser.

Særlige populationer

Der er set øget optagelse af caspofungin hos voksne patienter med nedsat nyrefunktion

eller let nedsat leverfunktion, hos kvindelige patienter samt hos ældre patienter. Generelt

var øgningen beskeden og ikke tilstrækkelig til at nødvendiggøre dosisjustering. Hos

voksne patienter med moderat nedsat leverfunktion eller høj vægt kan en dosisjustering

være nødvendig (se nedenfor).

Vægt: I populationsfarmakokinetiske undersøgelser hos voksne candidiasispatienter blev

det fundet, at vægten havde en indvirkning på caspofungins farmakokinetik.

Plasmakoncentrationerne falder med øget vægt. Den gennemsnitlige eksponering for en

voksen patient med en kropsvægt på 80 kg var forudsagt til at være ca. 23% lavere end for

en voksen patient med en kropsvægt på 60 kg (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion: Hos voksne patienter med let til moderat nedsat leverfunktion

øgedes AUC med hhv. ca. 20 og 75%. Der er ingen klinisk erfaring hos voksne patienter

med svært nedsat leverfunktion og hos børn med alle grader af nedsat leverfunktion. Det er

i en undersøgelse med gentagne doser vist, at en dosisreduktion af daglig dosis til 35 mg til

voksne patienter med moderat nedsat leverfunktion giver et AUC svarende til det, der ses

hos voksne forsøgspersoner med normal leverfunktion, der modtog standardbehandling (se

pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion: I en klinisk undersøgelse med enkeltdosis 70 mg, svarede

caspofungins farmakokinetik hos raske voksne frivillige med let nedsat nyrefunktion

(creatininclearance 50-80 ml/min) til, hvad der sås hos kontrolgruppen. Moderat nedsat

nyrefunktion (creatininclearance 31-49 ml/min), fremskreden nyreinsufficiens

(creatininclearance 5-30 ml/min) samt nedsat nyrefunktion i slutstadiet (creatininclearance

<10 ml/min og dialyseafhængig) øgede i moderat grad plasmakoncentrationer af

caspofungin efter administration af enkeltdosis (30 – 49% for AUC). Hos voksne patienter

med invasiv candidiasis, esophageal candidiasis eller invasiv aspergillose, som fik

gentagne, daglige doser caspofungin 50 mg, havde let til fremskreden nedsat nyrefunktion

dog ingen betydelig effekt på koncentrationen af caspofungin. Det er ikke nødvendigt at

justere dosis til patienter med nedsat nyrefunktion. Caspofungin er ikke dialyserbart, og

yderligere dosering er derfor ikke nødvendig efter hæmodialyse.

Køn: Plasmakoncentrationer af caspofungin var gennemsnitligt 17-38% højere hos kvinder

end hos mænd.

Ældre patienter: Der sås beskeden stigning i AUC (28%) og C

(32%) hos ældre,

mandlige patienter sammenlignet med unge, mandlige patienter. Der er, hos patienter som

55842_spc.docx

Side 14 af 19

behandledes empirisk eller som havde invasiv candidiasis, set en tilsvarende beskeden

stigning hos ældre patienter sammenlignet med yngre.

Race: Patientfarmakokinetiske data indikerer at der ikke er set klinisk signifikante forskelle

i caspofungins farmakokinetik hos patienter af europæisk, negroid, sydamerikansk og

sydamerikansk/indiansk afstamning.

Pædiatriske patienter

Hos unge (12-17 år), der fik caspofungin 50 mg/m

(max. 70 mg daglig), var caspofungins

0-24t

i plasma generelt den samme som hos voksne, der fik caspofungin 50 mg daglig.

Alle de unge fik doser >50 mg daglig, og faktisk fik 6 ud af 8 den maksimale dosis på 70

mg/dag. Caspofungins plasmakoncentration hos disse unge faldt relativt i forhold til de

voksne, der fik 70 mg daglig, som var den dosis, der oftest blev givet til unge.

Hos børn (2-11 år), der fik caspofungin 50 mg/m

(max. 70 mg daglig), var caspofungins

0-24t

i plasma efter flere doser den samme som hos voksne, der fik caspofungin 50

mg/dag.

Hos små børn (12-23 måneder), der fik caspofungin 50 mg/m

daglig (max. 70 mg daglig),

var caspofungins AUC

0-24t

i plasma efter flere doser den samme som hos voksne, der fik

caspofungin 50 mg daglig og som hos større børn (2-11 år), der fik 50 mg/m

daglig.

Generelt er de data, der er tilgængelige vedrørende farmakokinetik, effekt og sikkerhed

begrænsede hos patienter i alderen 3-10 måneder. Farmakokinetiske data fra ét 10-

måneders barn, der fik 50 mg/m

, viste et AUC

0-24t

, der lå inden for samme område, som

det der var set hos større børn og voksne ved henholdsvis 50 mg/m

og en dosis på 50 mg,

mens AUC

0-24t

hos ét 6-måneders barn, der fik 50 mg/m

, var noget højere.

Hos nyfødte og spædbørn (<3 måneder), der fik caspofungin 25 mg/m

daglig (svarende til

en daglig gennemsnitsdosis på 2,1 mg/kg), var caspofungins højeste koncentration (C

) og

caspofungins laveste koncentration (C

) efter flere doser den samme som hos voksne, der

fik caspofungin 50 mg daglig.

På Dag 1 var C

den samme, og C

var let forhøjet (36%) hos disse nyfødte og spædbørn i

forhold til voksne. Dog sås variationer både i C

(Dag 4 geometrisk gennemsnit 11,73

μg/ml, spænd 2,63 til 22,05 μg/ml) og C

(Dag 4 geometrisk gennemsnit 3,55 μg/ml,

spænd 0,13 til 7,17 μg/ml). Målinger vedrørende AUC

0-24t

blev ikke udført i denne

undersøgelse på grund af ringe mængde plasmaprøver.

Bemærk at caspofungins effekt og sikkerhed ikke er blevet undersøgt i prospektive kliniske

undersøgelser med nyfødte og spædbørn under 3 måneder.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Undersøgelser vedrørende toksicitet ved gentagne doser udført med rotter og aber, hvor der

anvendtes doser på op til 7-8 mg/kg givet intravenøst, viste reaktioner fra injektionsstedet

hos rotter og aber, tegn på histaminfrigørelse hos rotter, samt tegn på leverbivirkninger hos

aber.

Udviklingstoksicitetsundersøgelser med rotter viste, at caspofungin forårsagede nedsat

føtalvægt samt øgning i forekomsten af ufuldstændig ossifikation af vertebra, sternebra og

kranie ved doser på 5 mg/kg, hvilket blev forbundet med maternelle bivirkninger så som

tegn på histaminfrigørelse hos gravide rotter. Der sås også en øgning i forekomsten af

cervikale ribben. Caspofungin er i in vitro undersøgelser negativ med henblik på

genotoksicitet, såvel som i in vivo undersøgelser med knoglemarvskromosom hos mus. Der

55842_spc.docx

Side 15 af 19

er ikke udført langtidsundersøgelser med dyr med henblik på at vurdere caspofungins

carcinogene potentiale. I studier udført med han- og hunrotter var der ingen virkning på

fertiliteten med caspofungin op til 5 mg/kg/dag.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Saccharose

Mannitol

Koncentreret eddikesyre

Natriumhydroxid (til justering af pH)

6.2

Uforligeligheder

Må ikke blandes med solvens indeholdende glucose, da Fornega ikke er stabilt i solvens

indeholdende glucose. På grund af manglende kompatibilitetsstudier må dette lægemiddel

ikke blandes med andre lægemidler.

6.3

Opbevaringstid

2 år

Fornega indeholder ingen konserveringsmidler. Kemisk og fysisk in-use-stabilitet er blevet

påvist i op til 24 timer, hvis det opbevares ved 25°C eller mindre og ved 5 ± 3°C når det er

rekonstitueret med vand til injektionsvæsker. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør den

rekonstituerede opløsning anvendes umiddelbart efter tilberedning, med mindre metoden

til åbning/rekonstitution/fortynding udelukker risikoen for mikrobiel forurening. Hvis det

ikke anvendes med det samme, er opbevaringstiderne og -betingelserne indtil anvendelse

brugerens ansvar.

Kemisk og fysisk in-use-stabilitet af den fortyndede infusionsopløsning til patienten er

påvist i 48 timer, når det opbevares ved højst 2°C-8°C og ved stuetemperatur (25°C), når

det er fortyndet med natriumchloridopløsning 9 mg/ml (0,9%), 4,5 mg/ml (0,45%) eller

2,25 mg/ml (0,225%) til infusion eller Ringer-lactat opløsning.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal produktet anvendes straks. Hvis opløsningen ikke

anvendes straks, er opbevaringstider og -forhold før anvendelse brugerens ansvar og vil

normalt ikke være mere end 24 timer ved 2-8°C, medmindre rekonstitution og fortynding

er sket under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Uåbnede hætteglas: Opbevares i køleskab (2 – 8°C).

Opbevaringsforhold efter rekonstitution og fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

10 ml hætteglas (type-I glas) med grå bromobutyl-prop og aluminiumbånd med plastiklåg

med flip off-låg.

Leveres i pakninger med 1 hætteglas.

55842_spc.docx

Side 16 af 19

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Rekonstituering af

Fornega

BRUG IKKE SOLVENS INDEHOLDENDE GLUCOSE, da Fornega ikke er stabilt i

solvens indeholdende glucose. FORNEGA MÅ IKKE BLANDES ELLER INFUNDERES

SAMMEN MED ANDEN MEDICIN, da der ikke findes data vedrørende forligelighed

mellem Fornega og andre intravenøse substanser, tilsætningsstoffer eller lægemidler.

Inspicér infusionsopløsningen visuelt for partikler eller misfarvning.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

VEJLEDNING TIL ANVENDELSE HOS VOKSNE PATIENTER

Trin 1 Rekonstitution af almindelige hætteglas

For at rekonstituere pulveret bringes hætteglasset til stuetemperatur, og der tilsættes

aseptisk 10,5 ml vand til injektionsvæsker. Koncentrationen af det rekonstituerede

hætteglas vil være 5,2 mg/ml.

Det hvide/råhvide, kompakte, frysetørrede pulver vil opløses fuldstændig. Bland forsigtigt,

indtil der fremkommer en klar opløsning. Rekonstituerede opløsninger skal inspiceres

visuelt for partikler eller misfarvning. Denne rekonstituerede opløsning kan opbevares i op

til 24 timer ved 25°C eller derunder eller ved 5 ± 3°C.

Trin 2 Tilsætning af rekonstitueret Fornega til patientens infusionsopløsning

Solvenser til den endelige infusionsvæske, opløsning er: natriumchlorid til injektions-

væske, opløsning eller Ringer-laktat-opløsning. Infusionsopløsningen klargøres aseptisk

ved at tilsætte den foreskrevne mængde af rekonstitueret koncentrat (som vist i tabellen

nedenfor) til en 250 ml infusionspose eller -flaske. Infusioner med reduceret volumen af

100 ml kan anvendes for daglige doser på 50 mg eller 35 mg, hvis dette er nødvendigt af

medicinske årsager. Opløsningen må ikke anvendes, hvis den er uklar, eller hvis der er

bundfald.

FORTYNDING AF INFUSIONSOPLØSNINGEN TIL VOKSNE

DOSIS*

Volumen af

rekonstitueret

Fornega til

overførsel til

intravenøs pose eller

flaske

Standardklargøring

(rekonstitueret

Fornega tilsat 250 ml)

endelig koncentration

Reduceret

infusionsvolumen

(rekonstitueret

Fornega tilsat 100

ml) endelig

koncentration

50 mg

10 ml

0,20 mg/ml

50 mg ved reduceret

volumen

10 ml

0,47 mg/ml

35 mg ved moderat

nedsat leverfunktion

(fra et 50 mg-

hætteglas)

7 ml

0,14 mg/ml

35 mg ved moderat

nedsat leverfunktion

7 ml

0,34 mg/ml

55842_spc.docx

Side 17 af 19

(fra et 50 mg-

hætteglas) ved

reduceret volumen

*der skal anvendes 10,5 ml ved rekonstitution af alle hætteglas.

VEJLEDNING VED ANVENDELSE TIL BØRN

Beregning af legemsareal (BSA) mhp. dosering til børn

Før tilberedning af infusion skal patientens legemsareal (BSA) beregnes ved hjælp af

følgende formel: (Mostellerformlen)

Tilberedning af 70 mg/m

2

infusion til børn >3 måneder (ved brug af et 50 mg-hætteglas)

Bestem den bolusdosis, der skal anvendes til barnet ved hjælp af patientens

legemsareal (som beregnet ovenfor) og følgende ligning:

Legemsareal (m

) x 70 mg/m

= bolusdosis

Den maksimale bolusdosis på Dag 1 bør ikke overstige 70 mg uanset til den beregnede

dosis for patienten.

Det afkølede hætteglas med Fornega bringes til stuetemperatur.

Tilsæt aseptisk 10,5 ml vand til injektionsvæsker

. Denne rekonstituerede opløsning

kan opbevares i op til 24 timer ved 25°C eller derunder eller ved 5 ± 3°C

. Dette vil

give en endelig caspofungin-koncentration i hætteglasset på 5,2 mg/ml.

Tag den mængde af lægemidlet, der svarer til den beregnede bolusdosis (Trin 1), fra

hætteglasset. Overfør aseptisk denne mængde (ml)

rekonstitueret Fornega til en i.v.-

pose (eller flaske) med 250 ml 0,9%, 0,45% eller 0,225% natriumchloridopløsning

eller Ringer-laktat-opløsning. Alternativt kan mængden (ml)

af rekonstitueret Fornega

tilsættes en reduceret mængde 0,9%, 0,45% eller 0,225% natriumchloridopløsning

eller Ringer-laktat-opløsning, som ikke må overstige en endelig koncentration på 0,5

mg/ml. Denne infusionsopløsning skal anvendes inden for 24 timer, hvis den

opbevares ved 25°C eller derunder eller inden for 48 timer, hvis den opbevares på køl

ved 2-8°C.

Tilberedning af 50 mg/m

2

infusion til børn >3 måneder (ved brug af et 50 mg

-hætteglas)

1.

Bestem den reelle daglige vedligeholdelsesdosis, der skal anvendes til barnet ved

hjælp af patientens legemsareal (som beregnet ovenfor) og følgende ligning:

Legemsareal (m

) x 50 mg/m

= daglig vedligeholdelsesdosis

Den daglige vedligeholdelsesdosis bør ikke overstige 70 mg uanset den beregnede

dosis for patienten.

2.

Det afkølede hætteglas med Fornega bringes til stuetemperatur.

3.

Tilsæt aseptisk 10,5 ml vand til injektionsvæsker

. Denne rekonstituerede opløsning

kan opbevares i op til 24 timer ved 25°C eller derunder

. Dette vil give en endelig

caspofungin-koncentration i hætteglasset på 5,2 mg/ml.

4.

Tag den mængde af lægemidlet, der svarer til den beregnede daglige vedlige-

holdelsesdosis (Trin 1), fra hætteglasset. Overfør aseptisk denne mængde (ml)

Fornega til en i.v.-pose (eller flaske) med 250 ml 0,9%, 0,45% eller 0,225%

55842_spc.docx

Side 18 af 19

Legemsareal

m

Højde

x vægt

3600

natriumchloridopløsning eller Ringer-laktat-opløsning. Alternativt kan mængden (ml)

af rekonstitueret Fornega tilsættes en reduceret mængde 0,9%, 0,45% eller 0,225%

natriumchloridopløsning eller Ringer-laktat-opløsning, som ikke må overstige en

endelig koncentration på 0,5 mg/ml. Denne infusionsopløsning skal anvendes inden

for 48 timer, hvis den opbevares ved 25°C eller derunder eller, hvis den opbevares på

køl ved 2-8°C.

Bemærkninger vedrørende tilberedning:

a

Det hvide/råhvide pulver vil opløses fuldstændigt. Bland forsigtigt, indtil en klar

opløsning fremkommer.

b

Inspicér den rekonstituerede opløsning visuelt for partikler eller misfarvning under

rekonstitution og før infusion. Anvend ikke opløsningen, hvis den er uklar, eller

hvis der er bundfald.

c

Fornega er formuleret med henblik på at kunne give den fulde dosis, der er angivet

på hætteglassets etiket (hhv. 50 mg eller 70 mg), når der trækkes 10 ml op af

hætteglasset.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pharmathen S.A.

6 Dervenakion str.

15351 Pallini, Attiki

Grækenland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

55842

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

14. marts 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

55842_spc.docx

Side 19 af 19

Andre produkter

search_alerts

share_this_information