Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
11-12-2017
11. december 2017
PRODUKTRESUMÉ
for
Fluvastatin "Actavis", hårde kapsler
0.
D.SP.NR.
25107
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Fluvastatin "Actavis"
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
En kapsel indeholder 21,06 mg fluvastatinnatrium svarende til 20 mg fluvastatin fri syre
eller 42,12 mg fluvastatinnatrium svarende til 40 mg fluvastatin fri syre.
Hjælpestoffer med kendt virkning: Sojalecithin.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Hårde kapsler
20 mg
Kapsel overdel: Orange, uigennemsigtig, mærket "20" med hvid prægning.
Kapsel underdel: Elfenbensfarvet, uigennemsigtig, mærket "FST" med brun prægning.
40 mg
Kapsel overdel: Orange, uigennemsigtig, mærket "40" med hvid prægning.
Kapsel underdel: Gul, uigennemsigtig, mærket "FST" med brun prægning.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Dyslipidæmi
Behandling af primær hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi (Fredrickson type
IIa og IIb) som supplement til diæt, når diæt og andre ikke-farmakologiske behandlinger
ikke har givet tilstrækkelig resultater.
41003_spc.doc
Side 1 af 16
Sekundær forebyggelse ved koronar hjertesygdom
Fluvastatin "Actavis" er også indiceret hos patienter med koronare hjertelidelser og
hyperkolesterolæmi til sekundær forebyggelse af kardielle hændelser efter perkutan
koronar intervention, se pkt. 5.1.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Voksne
Dyslipidæmi
Inden behandlingen med Fluvastatin "Actavis" påbegyndes, skal patienten starte en
almindelig kolesterolsænkende diæt. Diæten bør fortsættes under behandlingen.
Start- og vedligeholdelsesdosis bør tilpasses den enkelte patient i overensstemmelse med
baseline LDL-kolesterol-koncentrationer og de målsætninger, der er sat for behandlingen.
Det anbefalede dosisinterval er 20 til 80 mg/dag. Til patienter, hvor målet for LDL-C-
reduktion er <25 %, kan en startdosis på 20 mg som én kapsel om aftenen anvendes. Til
patienter, hvor målet for LDL-C-reduktion er ≥25 %, er den anbefalede startdosis 40 mg
som én kapsel om aftenen. Dosis kan optitreres til 80 mg daglig som en enkeltdosis på et
vilkårligt tidspunkt af dagen eller som én 40 mg kapsel to gange daglig (én om morgenen
og én om aftenen).
Den maksimale lipidsænkende effekt ved en given dosis nås inden for 4 uger.
Dosisjusteringer bør foretages med intervaller på 4 uger eller mere.
Sekundær forebyggelse ved koronar hjertesygdom
Hos patienter med koronar hjertesygdom efter perkutan koronar intervention er den
hensigtsmæssige daglige dosis 80 mg.
Fluvastatin er virkningsfuld som monoterapi. Når Fluvastatin "Actavis" anvendes i
kombination med colestyramin eller andre resiner, bør det administreres mindst 4 timer
efter resinen for at undgå væsentlige interaktioner pga. binding af lægemidlet til resinen. I
tilfælde, hvor samtidig administration med et fibrat eller nicotinsyre er nødvendig, skal
fordele og risici af den samtidige behandling grundigt overvejes (for anvendelse sammen
med fibrater eller nicotinsyre, se pkt. 4.5).
Pædiatrisk population
Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi
Forud for behandling af børn og unge på 9 år og derover med heterozygot familiær
hyperkolesterolæmi med Fluvastatin "Actavis" bør patienten sættes på en
kolesterolsænkende standarddiæt, som fortsættes under behandlingen.
Den anbefalede startdosis er én 20 mg fluvastatin. Dosisjustering bør foretages med
intervaller på 6 uger. Dosis bør tilpasses individuelt ud fra baselineniveau af LDL-C og det
anbefalede behandlingsmål, der skal nås. Den maksimale daglige dosis er 80 mg givet
enten som fluvastatin 40 mg kapsel to gange daglig eller som én Fluvastatin "Actavis" 80
mg depottablet en gang daglig.
41003_spc.doc
Side 2 af 16
Brug af fluvastatin i kombination med nicotinsyre, colestyramin eller fibrater til børn og
unge er ikke undersøgt.
Fluvastatin er kun blevet undersøgt hos børn på 9 år og derover med heterozygot familiær
hyperkolesterolæmi.
Nedsat nyrefunktion
Fluvastatin "Actavis" udskilles via leveren, og mindre end 6 % af den administrerede dosis
udskilles i urinen. Fluvastatins farmakokinetik forbliver uændret hos patienter med mildt til
svær nyreinsufficiens. Der kræves derfor ingen dosisjustering hos disse patienter, men på
grund af begrænset erfaring med doser >40 mg/dag til patienter med svært nedsat
nyrefunktion (kreatininclearance <0,5 ml/s eller 30 ml/min) skal disse doser dog
påbegyndes med forsigtighed.
Nedsat leverfunktion
Fluvastatin "Actavis" er kontraindiceret til patienter med aktiv leversygdom eller
uforklarlige, vedvarende forhøjede serum-transaminaser (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).
Ældre
Der kræves ingen dosisjustering hos denne population.
Administrationsmetode
Fluvastatin "Actavis" kan tages med eller uden et måltid og bør synkes hele med et glas
vand.
4.3
Kontraindikationer
Fluvastatin "Actavis" er kontraindiceret:
til patienter med overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af
hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.
til patienter med en aktiv leversygdom eller uforklarlige, vedvarende forhøjede
serumtransaminaser (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).
under graviditet og amning (se pkt. 4.6).
Til patienter med overfølsomhed over for soja eller peanut. Fluvastatin "Actavis"
indeholder sojalecithin. Renset sojalecithin kan indeholde sojaprotein. Soja-
diætprodukter er kendt for at kunne medføre allergiske reaktioner, herunder alvorlig
anafylaksi, hos personer med sojaallergi. Patienter med kendt allergi over for
peanutprotein har en større risiko for alvorlige reaktioner i forbindelse med produkter,
der indeholder soja. Ph. Eur. monografien indeholder ingen prøve for restprotein.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Leverfunktion
Som ved andre lipidsænkende lægemidler anbefales det at udføre leverfunktionstest før
behandlingens start og 12 uger efter behandlingsstart eller en dosisøgning og herefter
periodisk hos alle patienter. Hvis ASAT (aspartat-aminotransferase) eller (alanin-
aminotransferase) vedvarende overstiger 3 gange den øvre normalgrænse bør behandlingen
afbrydes. Der er i meget sjældne tilfælde set hepatitis, der muligvis var
lægemiddelrelateret, og som forsvandt efter seponering af behandlingen.
Forsigtighed tilrådes ved administration af Fluvastatin "Actavis" til patienter med
leversygdom i anamnesen eller et stort alkoholforbrug.
41003_spc.doc
Side 3 af 16
Skeletmuskulatur
Der er sjældent indberettet myopati efter fluvastatin. Myositis og rhabdomyolyse er
indberettet meget sjældent. Hos patienter med uforklarlig diffus myalgi, muskelømhed
eller muskelsvaghed og/eller udtalt forhøjede kreatinkinaseværdier (CK) bør myopati,
myositis eller rhabdomyolyse overvejes. Patienterne bør derfor tilrådes straks at indberette
uforklarlige muskelsmerter, muskelømhed eller muskelsvaghed, særligt hvis dette er
ledsaget af utilpashed eller feber.
Imm unmedie ret ne kroti se re nde myop ati
I meget sjældne tilfælde er beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM)
under eller efter behandling med visse statiner. Klinisk er IMNM karakteriseret ved
vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serum-kreatininkinase, som begge
vedvarer trods seponering af statinbehandlingen.
Måling af kreatinkinasemåling
Der er aktuelt intet, der taler for rutinemæssig monitorering af plasmakoncentrationen af
total-CK eller andre muskelenzymer hos asymptomatiske patienter i behandling med
statiner. Hvis CK skal måles, bør det ikke gøres umiddelbart efter anstrengende fysisk
aktivitet eller andre mulige alternative årsager til øgning af CK-niveauet, da dette kan
besværliggøre fortolkning af resultatet.
Før behandlingen
Som med alle andre statiner skal der udvises forsigtighed ved ordination af fluvastatin til
patienter, der har disponerende faktorer for rhabdomyolyse og komplikationer i forbindelse
hermed. Der bør måles CK-værdier inden initiering af fluvastatinbehandling i følgende
tilfælde:
Nyreinsufficiens
Hypothyroidisme
Personlig eller familiær anamnese med arvelige muskelsygdomme
Tidligere muskeltoksicitet i forbindelse med et statin eller fibrat
Alkoholmisbrug
Hos ældre patienter (alder >70 år) bør nødvendigheden af sådanne målinger
overvejes ud fra tilstedeværelsen af andre disponerende faktorer for rhabdomyolyse.
I sådanne tilfælde skal risikoen ved behandling overvejes i forhold til mulige fordele, og
klinisk monitorering anbefales. Hvis CK-niveauet er signifikant forhøjet ved baseline (>5
gange den øvre normalgrænse), skal niveauet måles igen efter 5 til 7 dage for at bekræfte
resultatet. Hvis CK-niveauet stadig er signifikant forhøjet (>5 gange den øvre
normalgrænse) ved baseline, bør behandlingen ikke påbegyndes.
Under behandlingen
Hvis patienter i behandling med fluvastatin oplever muskelsymptomer såsom smerter,
svaghed eller kramper, skal deres CK-niveau måles. Behandlingen bør seponeres, hvis
niveauet er signifikant forhøjet (>5 x øvre normalgrænse).
Hvis muskelsymptomerne er svære og medfører daglige gener, skal det overvejes at
seponere behandlingen, selvom CK-forhøjelsen er ≤5 x øvre normalgrænse.
Hvis symptomerne svinder, og CK-niveauet normaliseres, kan det overvejes at genoptage
behandlingen med fluvastatin eller et andet statin ved laveste dosis og under tæt
monitorering.
41003_spc.doc
Side 4 af 16
Ifølge rapporter er risikoen for myopati øget hos patienter, der tager immunsuppressive
stoffer (inklusive ciclosporin), fibrater, nicotinsyre eller erythromycin sammen med HMG-
CoA-reduktasehæmmere. Enkeltstående tilfælde af myopati er blevet rapporteret efter
markedsføring ved samtidig administration af fluvastatin og ciclosporin og fluvastatin og
colchicin. Fluvastatin "Actavis" bør anvendes med forsigtighed til patienter, der tager disse
lægemidler i kombination med fluvastatin (se pkt. 4.5).
Interstitiel lungesygdom
Særlige tilfælde af interstitiel lungesygdom er blevet rapporteret ved brug af nogle statiner,
særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.8). Symptomer kan inkludere dyspnø, tør hoste og
forværring af den generelle helbredsstatus (træthed, vægttab og feber). Hvis der er
mistanke om, at patienten har udviklet interstitiel lungesygdom, skal statinbehandlingen
afbrydes.
Fusidinsyre
Fluvastatin må ikke administreres sammen med systemiske formuleringer af fusidinsyre
eller inden for 7 dage efter ophør med fusidinsyre behandling. Hos patienter, hvor
anvendelse af systemisk fusidinsyre anses for at være essentielt, skal statinbehandlingen
seponeres under hele behandlingsforløbet med fusidinsyre. Der har været rapporteret om
rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået en kombination af
fusidinsyre og statiner (se pkt. 4.5). Patienter skal rådes til straks at søge lægehjælp, hvis
de oplever nogen former for symptomer på muskelsvaghed, -smerter eller -ømhed.
Statinbehandling kan genetableres syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre.
I ganske særlige tilfælde, hvor der er behov for forlænget systemisk behandling med
fusidinsyre, f.eks. til behandling af svære infektioner, skal der tages stilling til behovet for
samtidig administration af fluvastatin og fusidinsyre fra gang til gang og under tæt lægeligt
opsyn.
Diabetes mellitus
Der er tegn på at statiner kan øge blodsukkeret og hos nogle patienter, med høj risiko for
udvikling af diabetes, kan medføre en grad af hyperglykæmi, hvor egentlig
diabetesbehandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af den
vaskulære risiko, og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen.
Risikopatienter (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/L, BMI> 30 kg/m2, forhøjede triglycerider,
forhøjet blodtryk i anamnesen) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til
nationale retningslinjer.
Pædiatrisk population
Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi
Virkning og sikkerhed er ikke undersøgt hos patienter <18 år i behandlingsperioder på
mere end to år. Der foreligger ingen data vedrørende fysisk, intellektuel eller seksuel
modning ved længerevarende behandling. Langtidsvirkningen af behandling med
fluvastatin i barndommen med hensyn til nedsat morbiditet og mortalitet i voksenalderen er
ikke klarlagt (se pkt. 5.1).
Fluvastatin er kun blevet undersøgt hos børn på 9 år eller derover med heterozygot
familiær hyperkolesterolæmi (se pkt. 5.1). Hos børn i præpuberteten skal de potentielle
risici og fordele vurderes omhyggeligt før behandlingen startes, da erfaring med
behandling af denne gruppe er meget begrænset.
41003_spc.doc
Side 5 af 16
Homozygot familiær hyperkolesterolæmi
Der foreligger ingen data for brug af fluvastatin til patienter med den meget sjældne lidelse
homozygot familiær hyperkolesterolæmi.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Fibrater og nicotinsyre
Samtidig administration af fluvastatin og bezafibrat, gemfibrozil, ciprofibrat eller niacin
(nicotinsyre) har ingen klinisk relevant effekt på biotilgængeligheden af fluvastatin eller
det andet lipidsænkende lægemiddel. Da der er observeret en øget risiko for myopati
og/eller rhabdomyolyse hos patienter i behandling med andre HMG-CoA-
reduktasehæmmere sammen med disse stoffer, skal fordele og risici ved samtidig
behandling omhyggeligt afvejes, og disse kombinationer må kun anvendes med
forsigtighed (se pkt. 4.4).
Colchiciner
Der er indberettet isolerede tilfælde af myotoksicitet inklusive muskelsmerter, -svaghed og
rhabdomyolyse ved samtidig administration af colchiciner. Fordelen og risikoen ved
samtidig behandling skal omhyggeligt afvejes, og disse kombinationer må kun anvendes
med forsigtighed (se pkt. 4.4).
Ciclosporin
Studier med nyretransplanterede patienter indikerer, at biotilgængeligheden af fluvastatin
(op til 40 mg daglig) ikke er klinisk signifikant forøget hos patienter i stabil ciclosporin-
behandling. Resultaterne fra en anden undersøgelse, hvor 80 mg fluvastatin blev
administreret til nyretransplanterede patienter i stabil ciclosporinbehandling, viste, at
fluvastatineksponering (AUC) og maksimal koncentration (C
) fordobledes,
sammenlignet med historiske data fra raske personer. Selvom disse stigninger i fluvastatin-
niveau ikke var klinisk signifikante, bør kombinationen anvendes med forsigtighed. Initial-
og vedligeholdelsesdosis af fluvastatin bør være mindst mulig dosis, når det kombineres
med ciclosporin.
Hverken 40 mg fluvastatin kapsler eller fluvastatin 80 mg depottabletter havde effekt på
biotilgængeligheden af ciclosporin, når de blev givet samtidigt.
Warfarin og andre coumarinderivater
Hos raske frivillige havde anvendelse af fluvastatin og warfarin (enkeltdosis) ingen negativ
effekt på plasmakoncentrationen af warfarin og protrombintiden sammenlignet med
warfarin alene. Enkeltstående blødningstilfælde og/eller forlænget protrombintid er dog
meget sjældent rapporteret hos patienter i samtidig behandling med fluvastatin og warfarin
eller andre coumarinderivater. Det anbefales, at protrombintiden monitoreres, når
fluvastatinbehandling initieres eller afbrydes, eller dosis ændres hos patienter i samtidig
behandling med warfarin eller andre coumarinderivater.
Rifampicin
Administration af fluvastatin til raske frivillige, der var behandlet med rifampicin,
resulterede i en 50 % reduktion af fluvastatins biotilgængelighed. Selvom der i øjeblikket
ikke er klinisk bevis for, at fluvastatins effekt mht. sænkning af lipidniveauerne ændres kan
passende dosisjustering af fluvastatin have sin berettigelse hos patienter, der er i langvarig
behandling med rifampicin (f.eks. tuberkulosebehandling), for at sikre tilfredsstillende
reduktion af lipidniveauet.
41003_spc.doc
Side 6 af 16
Orale antidiabetika
For patienter i behandling med orale sulfonylurinstoffer (glibenclamid, (glyburid),
tolbutamid) mod ikke-insulinafhængig type 2-diabetes mellitus (NIDDM) fører tillæg af
fluvastatin ikke til klinisk signifikant ændring af den glykæmiske kontrol. Hos
glibenclamidbehandlede NIDDM-patienter (n=32) forøgede administration af fluvastatin
(40 mg to gange daglig i 14 dage) den gennemsnitlige C
, AUC og t
for glibenclamid
med henholdsvis ca. 50 %, 69 % og 121 %. Glibenclamid (5 til 20 mg daglig) øgede den
gennemsnitlige C
og AUC for fluvastatin med henholdsvis 44 % og 51 %. I dette studie
var der ingen ændringer i glucose-, insulin- og C-peptid-niveauer. Alligevel skal passende
monitorering fortsættes for patienter, der samtidigt behandles med glibenclamid og
fluvastatin, når deres fluvastatindosis øges til 80 mg/dag.
Galdesyrebindende lægemidler
Fluvastatin bør administreres mindst 4 timer efter resinet (f.eks. cholestyramin) for at
undgå signifikant interaktion som følge af lægemidlets binding til resinet.
Fluconazol
Administration af fluvastatin til raske frivillige, som var behandlet med fluconazol (CYP
2C9-hæmmer), resulterede i en stigning i eksponering og maksimalkoncentration af
fluvastatin på henholdsvis ca. 84 % og 44 %. Selvom der ikke var kliniske beviser for, at
fluvastatins sikkerhedsprofil ændredes hos patienter, der er behandlet med fluconazol i 4
dage, bør der udvises forsigtighed ved samtidig administration af fluvastatin og fluconazol.
Histamin H
-receptorantagonister og protonpumpehæmmere
Administration af fluvastatin samtidig med cimetidin, ranitidin eller omeprazol medfører
en forøgelse i biotilgængeligheden af fluvastatin, som dog er uden klinisk betydning.
Phenytoin
Den overordnede størrelse af ændringerne i phenytoins farmakokinetik under samtidig
administration med fluvastatin er relativt lille og ikke klinisk signifikant.
Rutinemonitorering af phenytoins plasmaniveauer er således tilstrækkeligt under samtidig
administration.
Kardiovaskulære lægemidler
Der forekommer ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når fluvastatin
gives samtidig med propranolol, digoxin, losartan eller amlodipin. På baggrund af de
farmakokinetiske data er monitorering og dosisjustering ikke påkrævet, når fluvastatin
administreres samtidigt med disse stoffer.
Itraconazol og erythromycin
Samtidig administration af fluvastatin og de potente cytochrom P450-(CYP) 3A4-
hæmmere itraconazol og erythromycin har en minimal effekt på biotilgængeligheden af
fluvastatin. Da dette enzym er meget lidt involveret i metabolismen af fluvastatin,
forventes det for usandsynligt, at andre CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol og
ciclosporin) har nogen effekt har på biotilgængeligheden af fluvastatin.
Grapefrugtjuice
Baseret på manglende interaktion af fluvastatin med andre CYP3A4-substrater, forventes
fluvastatin ikke at interagere med grapefrugtjuice.
41003_spc.doc
Side 7 af 16
Fusidinsyre
Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan være øget ved samtidig administration
af systemisk fusidinsyre og statiner. Mekanismen for denne interaktion (om den er
farmakodynamisk eller farmakokinetisk, eller begge) er endnu ikke kendt. Der har været
rapporteret om rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået
denne kombination.
Hvis behandling med systemisk fusidinsyre er nødvendig, skal behandling med fluvastatin
seponeres under hele behandlingen med fusidinsyre. Se også pkt. 4.4.
4.6
Graviditet og amning
Graviditet
Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af fluvastatin til gravide kvinder.
Eftersom HMG-CoA-reduktasehæmmere nedsætter syntesen af kolesterol og muligvis
også af andre biologisk aktive forbindelser afledt af kolesterol, kan de forårsage
fosterskader ved administration til gravide kvinder. Derfor er fluvastatin kontraindiceret
under graviditet (se pkt. 4.3).
Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende sikker prævention.
Hvis en patient bliver gravid under behandling med fluvastatin, skal behandlingen
seponeres.
Amning
Baseret på prækliniske data forventes det, at fluvastatin udskilles i human modermælk. Der
er mangelfuld information vedrørende fluvastatins påvirkning af nyfødte/spædbørn.
Fluvastatin er kontraindiceret til ammende kvinder.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Fluvastatin "Actavis" har ingen eller ubetydelig virkning på evnen til at føre
motorkøretøjer eller betjene maskiner.
4.8
Bivirkninger
De mest almindeligt rapporterede bivirkninger er milde gastrointestinale symptomer,
søvnløshed og hovedpine.
Bivirkningerne (tabel 1) er angivet efter frekvenskategorier med den hyppigste først og
med følgende definition: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke
almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden
(<1/10.000) 10.000),
ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)
. Inden for
hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De
alvorligste bivirkninger er anført først.
Tabel 1
Bivirkninger
Blod og lymfesystem
Meget sjælden:
Trombocytopeni.
41003_spc.doc
Side 8 af 16
Immunsystemet
Meget sjælden:
Anafylaktisk reaktion.
Psykiske forstyrrelser
Almindelig:
Søvnløshed.
Nervesystemet
Almindelig:
Hovedpine.
Meget sjælden:
Paræstesi, dysæstesi, hypæstesi, som også
vides at have forbindelse med den
underliggende hyperlipidæmi.
Vaskulære sygdomme
Meget sjælden:
Vaskulitis.
Mave-tarm-kanalen
Almindelig:
Dyspepsi, mavesmerter, kvalme.
Meget sjælden:
Pankreatitis.
Lever og galdeveje
Meget sjælden:
Hepatitis.
Hud og subkutane væv
Sjælden:
Overfølsomhedsreaktioner, såsom udslæt,
urticaria.
Meget sjælden:
Andre hudreaktioner (f.eks. eksem,
dermatitis, bulløst eksantem), ansigtsødem,
angioødem.
Knogler, led, muskler og bindevæv
Sjælden:
Myalgi, muskelsvaghed, myopati.
Meget sjælden:
Rhabdomyolyse, myositis, lupus
erythematosuslignende reaktioner.
Ikke kendt:
Immunmedieret nekrotiserende myopati (se
pkt. 4.4)
Klasseeffekter
Følgende bivirkninger er rapporteret ved brug af nogle statiner:
Søvnforstyrrelser, herunder søvnløshed og mareridt
Hukommelsestab
Seksuel dysfunktion
Depression
Sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom, særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.4)
Diabetes mellitus: Frekvensen vil afhænge af tilstedeværelse eller fravær af risikofaktorer
(fasteglukose ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m
, forhøjede triglycerider, forhøjet
blodtryk i anamnesen).
Pædiatrisk population
Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi
Sikkerhedsprofilen for fluvastatin var den samme hos børn og unge med heterozygot
familiær hyperkolesterolæmi vurderet hos 114 patienter i alderen 9 til 17 år i to åbne, non-
41003_spc.doc
Side 9 af 16
komparative kliniske forsøg som den, der observeredes hos voksne. De to kliniske forsøg
viste ingen påvirkning af vækst og seksuel modning. Forsøgenes evne til at påvise eventuel
effekt af behandlingen på dette område var dog lille.
Laboratoriefund
Biokemiske leverfunktionsanomalier er blevet sat i forbindelse med HMG-CoA-
reduktasehæmmere og andre lipidsænkende midler. På baggrund af poolede analyser af
kontrollerede kliniske forsøg forekom der bekræftede stigninger i alanin-aminotransferase-
eller aspartat-aminotranferasekoncentrationen på mere end 3 gange den øvre normalgrænse
hos 0,2 %, som fik fluvastatin-kapsler 20 mg/dag, hos 1,5 % til 1,8 %, som fik fluvastatin-
kapsler 40 mg/dag, hos 1,9 %, som fik fluvastatin-depottabletter 80 mg/dag, og hos 2,7 %
til 4,9 %, som fik fluvastatin-kapsler 40 mg to gange daglig. Størstedelen af patienterne
med disse unormale biokemiske fund var asymptomatiske. Markante stigninger i CK-
niveauer til mere end 5 x den øvre normalgrænse forekom hos et meget lille antal patienter
(0,3 til 1,0 %).
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Der har til dato været begrænset erfaring med overdosering af fluvastatin. Der findes ingen
specifik behandling for overdosering med fluvastatin. Skulle overdosering forekomme, bør
patienten behandles symptomatisk, og der bør iværksættes understøttende behandling efter
behov. Leverfunktionstest og serum-CK-niveau bør monitoreres.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: C 10 AA 04. HMG-CoA-reduktasehæmmere.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Fluvastatin, et fuldt ud syntetisk kolesterolsænkende middel, er en kompetitiv hæmmer af
HMG-CoA-reduktase, som er ansvarlig for omdannelsen af HMG-CoA til mevalonat, et
forstadie for steroler, inklusive kolesterol. Fluvastatin udøver sin primære effekt i leveren
og er hovedsageligt et racemat af de to erytroenantiomerer, hvoraf den ene har
farmakologisk aktivitet. Hæmning af kolesterolbiosyntesen reducerer mængden af
kolesterol i levercellerne, hvilket stimulerer syntesen af LDL-receptorer, hvorved
optagelsen af LDL-partikler forøges. Det endelige resultat af denne mekanisme er en
reduktion i plasma-kolesterolkoncentrationen.
41003_spc.doc
Side 10 af 16
Hos patienter med hyperkolesterolæmi og kombineret dyslipidæmi reducerer Fluvastatin
total-C, LDL-C, apolipoprotein B (apoB) og triglycerider (TG) og øger HDL-C.
I 12 placebokontrollerede studier med patienter med type IIa eller IIb hyperlipoproteinæmi
blev fluvastatin monoterapi administreret til 1.621 patienter i daglige dosisregimer på 20
mg, 40 mg og 80 mg (40 mg to gange daglig) i mindst 6 uger. I en analyse ved uge 24 gav
daglige doser på 20 mg, 40 mg og 80 mg dosisrelaterede fald i total-C, LDL-C, apoB og
triglycerider og stigninger i HDL-C (se tabel 2)
Fluvastatin 80 mg blev administreret til over 800 patienter i tre pivotale forsøg, der
omfattede aktiv behandling i 24 uger, og sammenlignet med fluvastatin 40 mg én eller to
gange daglig. Givet som en enkelt daglig dosis på 80 mg reducerede fluvastatin 80 mg
kaspler total-C, LDL-C, triglycerider (TG) og apoB signifikant (se tabel 2).
Terapeutisk respons er veletableret inden for to uger, og maksimal respons opnås inden for
fire uger. Efter fire ugers behandling var det mediane fald i LDL-C 38 %, og ved uge 24
(endepunktet) var den mediane LDL-C-reduktion 35 %. Der sås også signifikante
stigninger i HDL-C.
Tabel 2 Median procentvis ændring i lipidparametre fra baseline til uge 24
Placebokontrollerede forsøg (Fluvastatin kapsler) og aktiv-kontrollerede forsøg
(Fluvastatin depottabletter)
Total -C
TG
LDL-C
ApoB
HDL-C
Dosis
N
% Δ
N
% Δ
N
% Δ
N
% Δ
N
% Δ
Alle patienter
Fluvastatin 20 mg
Fluvastatin 40 mg
Fluvastatin 40 mg to
gange daglig
Fluvastatin 80 mg
Baseline TG ≥200
mg/dl
Fluvastatin 20 mg
Fluvastatin 40 mg
Fluvastatin 40 mg to
gange daglig
Fluvastatin 80 mg
Data for fluvastatin kapsler fra 12 placebokontrollerede forsøg
Data for fluvastatin 80 mg depottablet fra tre kontrollerede forsøg af 24 ugers varighed
I LCAS-studiet (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study) blev effekten af
fluvastatin på koronar aterosklerose vurderet ud fra kvantitativ koronarangiografi hos
mandlige og kvindelige patienter (35-75-årige) med koronar arteriesygdom og baseline
LDL-C-niveauer på 3,0 til 4,9 mmol/l (115-190 mg/dl). I dette randomiserede,
dobbeltblindede, kontrollerede kliniske studie blev 429 patienter behandlet med enten
fluvastatin 40 mg daglig eller placebo. Kvantitative koronorangiogrammer blev vurderet
41003_spc.doc
Side 11 af 16
ved baseline og efter 2,5 års behandling og kunne evalueres hos 340 ud af 429 patienter.
Fluvastatinbehandling forsinkede signifikant progressionen af koronare
ateroskleroselæsioner med 0,072 mm (95 % -konfidensintervaller (KI) for
behandlingsforskelle fra – 0,1222 til -0,022 mm) over 2,5 år, målt som ændringen i
mindste lumendiameter (fluvastatin - 0,028 mm versus placebo -0,100 mm.). Der er ikke
vist en direkte korrelation mellem resultater fra angiografierne og risikoen for
kardiovaskulære hændelser.
I LIPS-studiet (Lescol Intervention Prevention Study) blev fluvastatins effekt på alvorlige
kardielle hændelser (MACE (major adverse cardiac events); dvs. hjertestop, ikke-fatalt
myokardieinfarkt og koronar revaskularisering) vurderet hos patienter med koronar
hjertesygdom og en første vellykket perkutan koronar intervention. Studiet omfattede
mandlige og kvindelige patienter (18 til 80 år gamle) med baselineniveauer af total-C fra
3,5 til 7,0 mmol/l (135 til 270 mg/dl). I dette randomiserede, dobbeltblindede,
placebokontrollerede forsøg reducerede fluvastatin (n=844) givet som 80 mg daglig over 4
år signifikant risikoen for første MACE med 22 % (p=0,013) sammenlignet med placebo
(n=833). Det primære MACE-endepunkt indtraf hos 21,4 % af de fluvastatinbehandlede
patienter versus 26,7 % af de placebobehandlede patienter (absolut risikoforskel: 5,2 %; 95
% KI: 1,1 til 9,3). Disse gavnlige virkninger var særligt bemærkelsesværdige hos patienter
med diabetes mellitus og patienter med multikarsygdom.
Pædiatrisk population
Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi
Virkningen og sikkerheden af fluvastatin hos børn og unge patienter i alderen 9 16 år med
heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er blevet evalueret i 2 åbne, ukontrollerede
kliniske studier af 2 års varighed. 114 patienter (66 drenge og 48 piger) blev behandlet med
fluvastatin, der blev administreret enten som fluvastatin kapsler (20 mg/dag til 40 mg to
gange daglig) eller som fluvastatin 80 mg depottablet én gang daglig ved brug af et
dosistitreringsregime baseret på LDL-C-respons.
I det første studie blev der inkluderet 29 præpubertetsdrenge i alderen 9-12 år, som havde
et LDL-C-niveau >90 % -fraktilen for alder, og som havde en forælder med primær
hyperkolesterolæmi og enten en familiær anamnese med iskæmisk hjertesygdom eller
senexantomer. Den gennemsnitlige baseline LDL-C-koncentration var 226 mg/dl svarende
til 5,8 mmol/l (interval: 137-354 mg/dl svarende til 3,6- 9,2 mmol/l). Alle patienter blev
startet på fluvastatin kapsler 20 mg daglig og med dosisjustering hver 6. uge: først til 40
mg daglig og derefter til 80 mg daglig (40 mg to gange daglig) for at opnå LDL-C-målet
på 96,7 til 123,7 mg/dl (2,5 til 3,2 mmol/l).
I det andet studie blev der inkluderet 85 mandlige og kvindelige patienter på 10-16 år, som
havde en LDL-C-koncentration >190 mg/dl (svarende til 4,9 mmol/l) eller LDL-C >160
mg/dl (svarende til 4,1 mmol/l) og en eller flere risikofaktorer for koronar hjertesygdom,
eller LDL-C >160 mg/dl (svarende til 4,1 mmol/l) og med verificeret LDL-receptorfejl.
Den gennemsnitlige baseline LDL-C-koncentration var 225 mg/dl svarende til 5,8 mmol/l
(interval: 148-343 mg/dl svarende til 3,8- 8,9 mmol/l). Alle patienter blev startet på
fluvastatin 20 mg daglig og med dosisjustering hver 6. uge til 40 mg daglig og derefter til
80 mg daglig (fluvastatin 80 mg depottablet) for at opnå LDL-C-målet på <130 mg/dl (3,4
mmol/l). 70 patienter var i puberteten eller havde passeret puberteten (n=69 evalueret for
effekt).
41003_spc.doc
Side 12 af 16
I det første studie (hos drenge i præpuberteten) nedsatte daglige doser af fluvastatin 20 til
80 mg plasmaniveauet af total-C og LDL-C med henholdsvis 21 % og 27 %.
Middelværdien af den opnåede LDL-C-koncentration var 161 mg/dl svarende til 4,2
mmol/l (interval: 74-336 mg/dl svarende til 1,9- 8,7 mmol/l). I det andet studie (hos piger
og drenge, der var i eller havde passeret puberteten) nedsatte daglige doser af fluvastatin
20 til 80 mg plasmaniveauet af total-C og LDL-C med henholdsvis 22 % og 28 %.
Middelværdien af den opnåede LDL-C-koncentration var 159 mg/dl svarende til 4,1
mmol/l (interval: 90-295 mg/dl svarende til 2,3-7,6 mmol/l).
Størstedelen af patienterne i begge studier (83 % i det første studie og 89 % i det andet
studie) blev titreret til den højeste daglige dosis på 80 mg. Ved studieendepunktet havde 26
til 30 % af patienterne i begge studier opnået LDL-C-målkoncentrationen < 130 mg/dl (3,4
mmol/l).
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Fluvastatin absorberes hurtigt og fuldstændigt (98 %) efter oral administration af en
opløsning til fastende frivillige. Sammenlignet med kapsler er absorptionshastigheden af
fluvastatin efter oral administration af fluvastatin 80 mg depottabletter næsten 60 %
langsommere, mens middelopholdstiden for fluvastatin er forøget med ca. 4 timer. Ved
administration efter et måltid absorberes stoffet langsommere.
Distribution
Fluvastatin udøver hovedsagelig sin virkning i leveren, hvor det også hovedsagelig
metaboliseres. Den absolutte biotilgængelighed vurderet ud fra systemiske
blodkoncentrationer er 24 %. Det tilsyneladende fordelingsvolumen (Vd/f) for lægemidlet
er 330 liter. Mere end 98 % af det cirkulerende lægemiddel er bundet til plasmaproteiner,
og denne binding er uafhængig af koncentrationen af fluvastatin, warfarin, salicylsyre og
glibenclamid.
Biotransformation
Fluvastatin metaboliseres hovedsagelig i leveren. De væsentligste cirkulerende
komponenter i blodet er fluvastatin og dets farmakologisk inaktive N-desisopropyl-
propionsyre-metabolit. De hydroxylerede metabolitter er farmakologisk aktive, men
cirkulerer ikke systemisk. Der findes adskillige, alternative cytokrom P450 (CYP450) veje
for biotransformation af fluvastatin, og fluvastatinmetabolisme er dermed relativt
upåvirkelig af CYP450-hæmning.
Fluvastatin hæmmede kun metabolismen af stoffer, der metaboliseres af CYP2C9. På trods
af det potentiale, der dermed findes for kompetitiv interaktion mellem fluvastatin og
stoffer, der er CYP2C9-substrater, såsom diclofenac, phenytoin, tolbutamid og warfarin,
tyder kliniske data på, at en sådan interaktion er usandsynlig.
Elimination
Administration af
H-fluvastatin til raske frivillige medfører en radioaktiv udskillelse på 6
% i urin og 93 % i fæces, og fluvastatin udgør mindre end 2 % af den totale mængde
udskilt radioaktivitet. Plasmaclearance for fluvastatin er beregnet til 1,8 ±0,8 l/min.
Steady-state plasmakoncentrationen viser ingen tegn på akkumulation af fluvastatin efter
administration af 80 mg daglig. Ved oral administration af 40 mg fluvastatin er den
terminale halveringstid for fluvastatin 2,3 ±0, 9 timer.
41003_spc.doc
Side 13 af 16
Patientkarakteristika
Plasmakoncentrationen af fluvastatin varierer ikke som funktion af alder eller køn i
populationen som helhed. Der er dog observeret øget behandlingsrespons hos kvinder og
ældre mennesker. Eftersom fluvastatin primært elimineres via galdevejene og er udsat for
betydelig præsystemisk metabolisme, eksisterer muligheden for akkumulation hos
patienter med leverinsufficiens (se pkt. 4.3 og 4.4).
Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi
Der foreligger ingen farmakokinetiske data for børn.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
De konventionelle undersøgelser, herunder sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet,
toksicitet efter gentagne doser, karcinogenicitet og reproduktionstoksicitet, indikerede ikke
andre risici for patienten end dem, der forventes grundet den farmakologiske
virkningsmekanisme. En række forandringer, som er karakteristiske for HMG-CoA-
reduktasehæmmere, blev observeret i toksicitetsundersøgelser. Baseret på kliniske
observationer anbefales leverfunktionstest allerede (se pkt. 4.4). Andre toksicitets-
observationer set hos dyr var enten ikke relevante ved human anvendelse eller forekom ved
eksponeringsniveauer tilstrækkeligt over den maksimale humane eksponering til at
indikere lille relevans ved klinisk anvendelse. Trods de teoretiske overvejelser vedrørende
kolesterols rolle for fosters udvikling tydede dyreforsøg med fluvastatin ikke på
embryotoksisk eller teratogent potentiale.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
20 mg
Kapselindhold
Mannitol
Talcum
Magnesiumstearat
Kapselunderdel
Gelatine
Titandioxid (E171)
Jernoxid, rød (E172)
Jernoxid, gul (E172)
Kapseloverdel
Gelatine
Titandioxid (E171)
Jernoxid, rød (E172)
Printblæk
- Hvidt blæk på kapsel overdel
Titandioxid (E171)
Shellac
Sojalecithin
Antifoam DC 1510
41003_spc.doc
Side 14 af 16
- Brunt blæk til kapsel overdel
Shellac
Jernoxid, rød (E172)
Jernoxid, sort (E172)
Titandioxid (E171)
Propylenglycol
40 mg
Kapselindhold
Mannitol
Talcum
Magnesiumstearat
Kapselunderdel
Gelatine
Titandioxid (E171)
Jernoxid, gul (E172)
Kapseloverdel
Gelatine
Titandioxid (E171)
Jernoxid, rød (E172)
Printblæk
- Hvidt blæk på kapsel overdel
Titandioxid (E171)
Shellac
Sojalecithin
Antifoam DC 1510
- Brunt blæk til kapsel overdel
Shellac
Jernoxid, rød (E172)
Jernoxid, sort (E172)
Titandioxid (E171)
Propylenglycol
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
20 mg
Blister (OPA/Alu/PVC-Alu): 18 måneder.
HDPE-beholder: 2 år.
40 mg
Blister (OPA/Alu/PVC-Alu): 2 år.
HDPE-beholder: 2 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.
41003_spc.doc
Side 15 af 16
Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt og lys.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Blister (OPA/Alu/PVC-Alu)
Pakningsstørrelser: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 og 100 stk.
HDPE-beholder med tørremiddel (silicagel) og LDPE-låg med forsegling
Pakningsstørrelser: 28, 30, 56 og 60 stk.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjordur
Island
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
20 mg: 41002
40 mg: 41003
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
2. marts 2009 (depottabletter 80 mg)
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
11. december 2017
41003_spc.doc
Side 16 af 16