Fluvastatin "Actavis" 40 mg kapsler, hårde

11. december 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Fluvastatin "Actavis", hårde kapsler

0.

D.SP.NR.

25107

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Fluvastatin "Actavis"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En kapsel indeholder 21,06 mg fluvastatinnatrium svarende til 20 mg fluvastatin fri syre

eller 42,12 mg fluvastatinnatrium svarende til 40 mg fluvastatin fri syre.

Hjælpestoffer med kendt virkning: Sojalecithin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hårde kapsler

20 mg

Kapsel overdel: Orange, uigennemsigtig, mærket "20" med hvid prægning.

Kapsel underdel: Elfenbensfarvet, uigennemsigtig, mærket "FST" med brun prægning.

40 mg

Kapsel overdel: Orange, uigennemsigtig, mærket "40" med hvid prægning.

Kapsel underdel: Gul, uigennemsigtig, mærket "FST" med brun prægning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Dyslipidæmi

Behandling af primær hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi (Fredrickson type

IIa og IIb) som supplement til diæt, når diæt og andre ikke-farmakologiske behandlinger

ikke har givet tilstrækkelig resultater.

41003_spc.doc

Side 1 af 16

Sekundær forebyggelse ved koronar hjertesygdom

Fluvastatin "Actavis" er også indiceret hos patienter med koronare hjertelidelser og

hyperkolesterolæmi til sekundær forebyggelse af kardielle hændelser efter perkutan

koronar intervention, se pkt. 5.1.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne

Dyslipidæmi

Inden behandlingen med Fluvastatin "Actavis" påbegyndes, skal patienten starte en

almindelig kolesterolsænkende diæt. Diæten bør fortsættes under behandlingen.

Start- og vedligeholdelsesdosis bør tilpasses den enkelte patient i overensstemmelse med

baseline LDL-kolesterol-koncentrationer og de målsætninger, der er sat for behandlingen.

Det anbefalede dosisinterval er 20 til 80 mg/dag. Til patienter, hvor målet for LDL-C-

reduktion er <25 %, kan en startdosis på 20 mg som én kapsel om aftenen anvendes. Til

patienter, hvor målet for LDL-C-reduktion er ≥25 %, er den anbefalede startdosis 40 mg

som én kapsel om aftenen. Dosis kan optitreres til 80 mg daglig som en enkeltdosis på et

vilkårligt tidspunkt af dagen eller som én 40 mg kapsel to gange daglig (én om morgenen

og én om aftenen).

Den maksimale lipidsænkende effekt ved en given dosis nås inden for 4 uger.

Dosisjusteringer bør foretages med intervaller på 4 uger eller mere.

Sekundær forebyggelse ved koronar hjertesygdom

Hos patienter med koronar hjertesygdom efter perkutan koronar intervention er den

hensigtsmæssige daglige dosis 80 mg.

Fluvastatin er virkningsfuld som monoterapi. Når Fluvastatin "Actavis" anvendes i

kombination med colestyramin eller andre resiner, bør det administreres mindst 4 timer

efter resinen for at undgå væsentlige interaktioner pga. binding af lægemidlet til resinen. I

tilfælde, hvor samtidig administration med et fibrat eller nicotinsyre er nødvendig, skal

fordele og risici af den samtidige behandling grundigt overvejes (for anvendelse sammen

med fibrater eller nicotinsyre, se pkt. 4.5).

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Forud for behandling af børn og unge på 9 år og derover med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi med Fluvastatin "Actavis" bør patienten sættes på en

kolesterolsænkende standarddiæt, som fortsættes under behandlingen.

Den anbefalede startdosis er én 20 mg fluvastatin. Dosisjustering bør foretages med

intervaller på 6 uger. Dosis bør tilpasses individuelt ud fra baselineniveau af LDL-C og det

anbefalede behandlingsmål, der skal nås. Den maksimale daglige dosis er 80 mg givet

enten som fluvastatin 40 mg kapsel to gange daglig eller som én Fluvastatin "Actavis" 80

mg depottablet en gang daglig.

41003_spc.doc

Side 2 af 16

Brug af fluvastatin i kombination med nicotinsyre, colestyramin eller fibrater til børn og

unge er ikke undersøgt.

Fluvastatin er kun blevet undersøgt hos børn på 9 år og derover med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi.

Nedsat nyrefunktion

Fluvastatin "Actavis" udskilles via leveren, og mindre end 6 % af den administrerede dosis

udskilles i urinen. Fluvastatins farmakokinetik forbliver uændret hos patienter med mildt til

svær nyreinsufficiens. Der kræves derfor ingen dosisjustering hos disse patienter, men på

grund af begrænset erfaring med doser >40 mg/dag til patienter med svært nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance <0,5 ml/s eller 30 ml/min) skal disse doser dog

påbegyndes med forsigtighed.

Nedsat leverfunktion

Fluvastatin "Actavis" er kontraindiceret til patienter med aktiv leversygdom eller

uforklarlige, vedvarende forhøjede serum-transaminaser (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Ældre

Der kræves ingen dosisjustering hos denne population.

Administrationsmetode

Fluvastatin "Actavis" kan tages med eller uden et måltid og bør synkes hele med et glas

vand.

4.3

Kontraindikationer

Fluvastatin "Actavis" er kontraindiceret:

til patienter med overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

til patienter med en aktiv leversygdom eller uforklarlige, vedvarende forhøjede

serumtransaminaser (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).

under graviditet og amning (se pkt. 4.6).

Til patienter med overfølsomhed over for soja eller peanut. Fluvastatin "Actavis"

indeholder sojalecithin. Renset sojalecithin kan indeholde sojaprotein. Soja-

diætprodukter er kendt for at kunne medføre allergiske reaktioner, herunder alvorlig

anafylaksi, hos personer med sojaallergi. Patienter med kendt allergi over for

peanutprotein har en større risiko for alvorlige reaktioner i forbindelse med produkter,

der indeholder soja. Ph. Eur. monografien indeholder ingen prøve for restprotein.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Leverfunktion

Som ved andre lipidsænkende lægemidler anbefales det at udføre leverfunktionstest før

behandlingens start og 12 uger efter behandlingsstart eller en dosisøgning og herefter

periodisk hos alle patienter. Hvis ASAT (aspartat-aminotransferase) eller (alanin-

aminotransferase) vedvarende overstiger 3 gange den øvre normalgrænse bør behandlingen

afbrydes. Der er i meget sjældne tilfælde set hepatitis, der muligvis var

lægemiddelrelateret, og som forsvandt efter seponering af behandlingen.

Forsigtighed tilrådes ved administration af Fluvastatin "Actavis" til patienter med

leversygdom i anamnesen eller et stort alkoholforbrug.

41003_spc.doc

Side 3 af 16

Skeletmuskulatur

Der er sjældent indberettet myopati efter fluvastatin. Myositis og rhabdomyolyse er

indberettet meget sjældent. Hos patienter med uforklarlig diffus myalgi, muskelømhed

eller muskelsvaghed og/eller udtalt forhøjede kreatinkinaseværdier (CK) bør myopati,

myositis eller rhabdomyolyse overvejes. Patienterne bør derfor tilrådes straks at indberette

uforklarlige muskelsmerter, muskelømhed eller muskelsvaghed, særligt hvis dette er

ledsaget af utilpashed eller feber.

Imm unmedie ret ne kroti se re nde myop ati

I meget sjældne tilfælde er beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM)

under eller efter behandling med visse statiner. Klinisk er IMNM karakteriseret ved

vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serum-kreatininkinase, som begge

vedvarer trods seponering af statinbehandlingen.

Måling af kreatinkinasemåling

Der er aktuelt intet, der taler for rutinemæssig monitorering af plasmakoncentrationen af

total-CK eller andre muskelenzymer hos asymptomatiske patienter i behandling med

statiner. Hvis CK skal måles, bør det ikke gøres umiddelbart efter anstrengende fysisk

aktivitet eller andre mulige alternative årsager til øgning af CK-niveauet, da dette kan

besværliggøre fortolkning af resultatet.

Før behandlingen

Som med alle andre statiner skal der udvises forsigtighed ved ordination af fluvastatin til

patienter, der har disponerende faktorer for rhabdomyolyse og komplikationer i forbindelse

hermed. Der bør måles CK-værdier inden initiering af fluvastatinbehandling i følgende

tilfælde:

Nyreinsufficiens

Hypothyroidisme

Personlig eller familiær anamnese med arvelige muskelsygdomme

Tidligere muskeltoksicitet i forbindelse med et statin eller fibrat

Alkoholmisbrug

Hos ældre patienter (alder >70 år) bør nødvendigheden af sådanne målinger

overvejes ud fra tilstedeværelsen af andre disponerende faktorer for rhabdomyolyse.

I sådanne tilfælde skal risikoen ved behandling overvejes i forhold til mulige fordele, og

klinisk monitorering anbefales. Hvis CK-niveauet er signifikant forhøjet ved baseline (>5

gange den øvre normalgrænse), skal niveauet måles igen efter 5 til 7 dage for at bekræfte

resultatet. Hvis CK-niveauet stadig er signifikant forhøjet (>5 gange den øvre

normalgrænse) ved baseline, bør behandlingen ikke påbegyndes.

Under behandlingen

Hvis patienter i behandling med fluvastatin oplever muskelsymptomer såsom smerter,

svaghed eller kramper, skal deres CK-niveau måles. Behandlingen bør seponeres, hvis

niveauet er signifikant forhøjet (>5 x øvre normalgrænse).

Hvis muskelsymptomerne er svære og medfører daglige gener, skal det overvejes at

seponere behandlingen, selvom CK-forhøjelsen er ≤5 x øvre normalgrænse.

Hvis symptomerne svinder, og CK-niveauet normaliseres, kan det overvejes at genoptage

behandlingen med fluvastatin eller et andet statin ved laveste dosis og under tæt

monitorering.

41003_spc.doc

Side 4 af 16

Ifølge rapporter er risikoen for myopati øget hos patienter, der tager immunsuppressive

stoffer (inklusive ciclosporin), fibrater, nicotinsyre eller erythromycin sammen med HMG-

CoA-reduktasehæmmere. Enkeltstående tilfælde af myopati er blevet rapporteret efter

markedsføring ved samtidig administration af fluvastatin og ciclosporin og fluvastatin og

colchicin. Fluvastatin "Actavis" bør anvendes med forsigtighed til patienter, der tager disse

lægemidler i kombination med fluvastatin (se pkt. 4.5).

Interstitiel lungesygdom

Særlige tilfælde af interstitiel lungesygdom er blevet rapporteret ved brug af nogle statiner,

særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.8). Symptomer kan inkludere dyspnø, tør hoste og

forværring af den generelle helbredsstatus (træthed, vægttab og feber). Hvis der er

mistanke om, at patienten har udviklet interstitiel lungesygdom, skal statinbehandlingen

afbrydes.

Fusidinsyre

Fluvastatin må ikke administreres sammen med systemiske formuleringer af fusidinsyre

eller inden for 7 dage efter ophør med fusidinsyre behandling. Hos patienter, hvor

anvendelse af systemisk fusidinsyre anses for at være essentielt, skal statinbehandlingen

seponeres under hele behandlingsforløbet med fusidinsyre. Der har været rapporteret om

rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået en kombination af

fusidinsyre og statiner (se pkt. 4.5). Patienter skal rådes til straks at søge lægehjælp, hvis

de oplever nogen former for symptomer på muskelsvaghed, -smerter eller -ømhed.

Statinbehandling kan genetableres syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre.

I ganske særlige tilfælde, hvor der er behov for forlænget systemisk behandling med

fusidinsyre, f.eks. til behandling af svære infektioner, skal der tages stilling til behovet for

samtidig administration af fluvastatin og fusidinsyre fra gang til gang og under tæt lægeligt

opsyn.

Diabetes mellitus

Der er tegn på at statiner kan øge blodsukkeret og hos nogle patienter, med høj risiko for

udvikling af diabetes, kan medføre en grad af hyperglykæmi, hvor egentlig

diabetesbehandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af den

vaskulære risiko, og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen.

Risikopatienter (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/L, BMI> 30 kg/m2, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til

nationale retningslinjer.

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Virkning og sikkerhed er ikke undersøgt hos patienter <18 år i behandlingsperioder på

mere end to år. Der foreligger ingen data vedrørende fysisk, intellektuel eller seksuel

modning ved længerevarende behandling. Langtidsvirkningen af behandling med

fluvastatin i barndommen med hensyn til nedsat morbiditet og mortalitet i voksenalderen er

ikke klarlagt (se pkt. 5.1).

Fluvastatin er kun blevet undersøgt hos børn på 9 år eller derover med heterozygot

familiær hyperkolesterolæmi (se pkt. 5.1). Hos børn i præpuberteten skal de potentielle

risici og fordele vurderes omhyggeligt før behandlingen startes, da erfaring med

behandling af denne gruppe er meget begrænset.

41003_spc.doc

Side 5 af 16

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Der foreligger ingen data for brug af fluvastatin til patienter med den meget sjældne lidelse

homozygot familiær hyperkolesterolæmi.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Fibrater og nicotinsyre

Samtidig administration af fluvastatin og bezafibrat, gemfibrozil, ciprofibrat eller niacin

(nicotinsyre) har ingen klinisk relevant effekt på biotilgængeligheden af fluvastatin eller

det andet lipidsænkende lægemiddel. Da der er observeret en øget risiko for myopati

og/eller rhabdomyolyse hos patienter i behandling med andre HMG-CoA-

reduktasehæmmere sammen med disse stoffer, skal fordele og risici ved samtidig

behandling omhyggeligt afvejes, og disse kombinationer må kun anvendes med

forsigtighed (se pkt. 4.4).

Colchiciner

Der er indberettet isolerede tilfælde af myotoksicitet inklusive muskelsmerter, -svaghed og

rhabdomyolyse ved samtidig administration af colchiciner. Fordelen og risikoen ved

samtidig behandling skal omhyggeligt afvejes, og disse kombinationer må kun anvendes

med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Ciclosporin

Studier med nyretransplanterede patienter indikerer, at biotilgængeligheden af fluvastatin

(op til 40 mg daglig) ikke er klinisk signifikant forøget hos patienter i stabil ciclosporin-

behandling. Resultaterne fra en anden undersøgelse, hvor 80 mg fluvastatin blev

administreret til nyretransplanterede patienter i stabil ciclosporinbehandling, viste, at

fluvastatineksponering (AUC) og maksimal koncentration (C

) fordobledes,

sammenlignet med historiske data fra raske personer. Selvom disse stigninger i fluvastatin-

niveau ikke var klinisk signifikante, bør kombinationen anvendes med forsigtighed. Initial-

og vedligeholdelsesdosis af fluvastatin bør være mindst mulig dosis, når det kombineres

med ciclosporin.

Hverken 40 mg fluvastatin kapsler eller fluvastatin 80 mg depottabletter havde effekt på

biotilgængeligheden af ciclosporin, når de blev givet samtidigt.

Warfarin og andre coumarinderivater

Hos raske frivillige havde anvendelse af fluvastatin og warfarin (enkeltdosis) ingen negativ

effekt på plasmakoncentrationen af warfarin og protrombintiden sammenlignet med

warfarin alene. Enkeltstående blødningstilfælde og/eller forlænget protrombintid er dog

meget sjældent rapporteret hos patienter i samtidig behandling med fluvastatin og warfarin

eller andre coumarinderivater. Det anbefales, at protrombintiden monitoreres, når

fluvastatinbehandling initieres eller afbrydes, eller dosis ændres hos patienter i samtidig

behandling med warfarin eller andre coumarinderivater.

Rifampicin

Administration af fluvastatin til raske frivillige, der var behandlet med rifampicin,

resulterede i en 50 % reduktion af fluvastatins biotilgængelighed. Selvom der i øjeblikket

ikke er klinisk bevis for, at fluvastatins effekt mht. sænkning af lipidniveauerne ændres kan

passende dosisjustering af fluvastatin have sin berettigelse hos patienter, der er i langvarig

behandling med rifampicin (f.eks. tuberkulosebehandling), for at sikre tilfredsstillende

reduktion af lipidniveauet.

41003_spc.doc

Side 6 af 16

Orale antidiabetika

For patienter i behandling med orale sulfonylurinstoffer (glibenclamid, (glyburid),

tolbutamid) mod ikke-insulinafhængig type 2-diabetes mellitus (NIDDM) fører tillæg af

fluvastatin ikke til klinisk signifikant ændring af den glykæmiske kontrol. Hos

glibenclamidbehandlede NIDDM-patienter (n=32) forøgede administration af fluvastatin

(40 mg to gange daglig i 14 dage) den gennemsnitlige C

, AUC og t

for glibenclamid

med henholdsvis ca. 50 %, 69 % og 121 %. Glibenclamid (5 til 20 mg daglig) øgede den

gennemsnitlige C

og AUC for fluvastatin med henholdsvis 44 % og 51 %. I dette studie

var der ingen ændringer i glucose-, insulin- og C-peptid-niveauer. Alligevel skal passende

monitorering fortsættes for patienter, der samtidigt behandles med glibenclamid og

fluvastatin, når deres fluvastatindosis øges til 80 mg/dag.

Galdesyrebindende lægemidler

Fluvastatin bør administreres mindst 4 timer efter resinet (f.eks. cholestyramin) for at

undgå signifikant interaktion som følge af lægemidlets binding til resinet.

Fluconazol

Administration af fluvastatin til raske frivillige, som var behandlet med fluconazol (CYP

2C9-hæmmer), resulterede i en stigning i eksponering og maksimalkoncentration af

fluvastatin på henholdsvis ca. 84 % og 44 %. Selvom der ikke var kliniske beviser for, at

fluvastatins sikkerhedsprofil ændredes hos patienter, der er behandlet med fluconazol i 4

dage, bør der udvises forsigtighed ved samtidig administration af fluvastatin og fluconazol.

Histamin H

-receptorantagonister og protonpumpehæmmere

Administration af fluvastatin samtidig med cimetidin, ranitidin eller omeprazol medfører

en forøgelse i biotilgængeligheden af fluvastatin, som dog er uden klinisk betydning.

Phenytoin

Den overordnede størrelse af ændringerne i phenytoins farmakokinetik under samtidig

administration med fluvastatin er relativt lille og ikke klinisk signifikant.

Rutinemonitorering af phenytoins plasmaniveauer er således tilstrækkeligt under samtidig

administration.

Kardiovaskulære lægemidler

Der forekommer ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når fluvastatin

gives samtidig med propranolol, digoxin, losartan eller amlodipin. På baggrund af de

farmakokinetiske data er monitorering og dosisjustering ikke påkrævet, når fluvastatin

administreres samtidigt med disse stoffer.

Itraconazol og erythromycin

Samtidig administration af fluvastatin og de potente cytochrom P450-(CYP) 3A4-

hæmmere itraconazol og erythromycin har en minimal effekt på biotilgængeligheden af

fluvastatin. Da dette enzym er meget lidt involveret i metabolismen af fluvastatin,

forventes det for usandsynligt, at andre CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol og

ciclosporin) har nogen effekt har på biotilgængeligheden af fluvastatin.

Grapefrugtjuice

Baseret på manglende interaktion af fluvastatin med andre CYP3A4-substrater, forventes

fluvastatin ikke at interagere med grapefrugtjuice.

41003_spc.doc

Side 7 af 16

Fusidinsyre

Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan være øget ved samtidig administration

af systemisk fusidinsyre og statiner. Mekanismen for denne interaktion (om den er

farmakodynamisk eller farmakokinetisk, eller begge) er endnu ikke kendt. Der har været

rapporteret om rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået

denne kombination.

Hvis behandling med systemisk fusidinsyre er nødvendig, skal behandling med fluvastatin

seponeres under hele behandlingen med fusidinsyre. Se også pkt. 4.4.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af fluvastatin til gravide kvinder.

Eftersom HMG-CoA-reduktasehæmmere nedsætter syntesen af kolesterol og muligvis

også af andre biologisk aktive forbindelser afledt af kolesterol, kan de forårsage

fosterskader ved administration til gravide kvinder. Derfor er fluvastatin kontraindiceret

under graviditet (se pkt. 4.3).

Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende sikker prævention.

Hvis en patient bliver gravid under behandling med fluvastatin, skal behandlingen

seponeres.

Amning

Baseret på prækliniske data forventes det, at fluvastatin udskilles i human modermælk. Der

er mangelfuld information vedrørende fluvastatins påvirkning af nyfødte/spædbørn.

Fluvastatin er kontraindiceret til ammende kvinder.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Fluvastatin "Actavis" har ingen eller ubetydelig virkning på evnen til at føre

motorkøretøjer eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger er milde gastrointestinale symptomer,

søvnløshed og hovedpine.

Bivirkningerne (tabel 1) er angivet efter frekvenskategorier med den hyppigste først og

med følgende definition: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke

almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000) 10.000),

ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

. Inden for

hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger er anført først.

Tabel 1

Bivirkninger

Blod og lymfesystem

Meget sjælden:

Trombocytopeni.

41003_spc.doc

Side 8 af 16

Immunsystemet

Meget sjælden:

Anafylaktisk reaktion.

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Søvnløshed.

Nervesystemet

Almindelig:

Hovedpine.

Meget sjælden:

Paræstesi, dysæstesi, hypæstesi, som også

vides at have forbindelse med den

underliggende hyperlipidæmi.

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden:

Vaskulitis.

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Dyspepsi, mavesmerter, kvalme.

Meget sjælden:

Pankreatitis.

Lever og galdeveje

Meget sjælden:

Hepatitis.

Hud og subkutane væv

Sjælden:

Overfølsomhedsreaktioner, såsom udslæt,

urticaria.

Meget sjælden:

Andre hudreaktioner (f.eks. eksem,

dermatitis, bulløst eksantem), ansigtsødem,

angioødem.

Knogler, led, muskler og bindevæv

Sjælden:

Myalgi, muskelsvaghed, myopati.

Meget sjælden:

Rhabdomyolyse, myositis, lupus

erythematosuslignende reaktioner.

Ikke kendt:

Immunmedieret nekrotiserende myopati (se

pkt. 4.4)

Klasseeffekter

Følgende bivirkninger er rapporteret ved brug af nogle statiner:

Søvnforstyrrelser, herunder søvnløshed og mareridt

Hukommelsestab

Seksuel dysfunktion

Depression

Sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom, særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.4)

Diabetes mellitus: Frekvensen vil afhænge af tilstedeværelse eller fravær af risikofaktorer

(fasteglukose ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m

, forhøjede triglycerider, forhøjet

blodtryk i anamnesen).

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Sikkerhedsprofilen for fluvastatin var den samme hos børn og unge med heterozygot

familiær hyperkolesterolæmi vurderet hos 114 patienter i alderen 9 til 17 år i to åbne, non-

41003_spc.doc

Side 9 af 16

komparative kliniske forsøg som den, der observeredes hos voksne. De to kliniske forsøg

viste ingen påvirkning af vækst og seksuel modning. Forsøgenes evne til at påvise eventuel

effekt af behandlingen på dette område var dog lille.

Laboratoriefund

Biokemiske leverfunktionsanomalier er blevet sat i forbindelse med HMG-CoA-

reduktasehæmmere og andre lipidsænkende midler. På baggrund af poolede analyser af

kontrollerede kliniske forsøg forekom der bekræftede stigninger i alanin-aminotransferase-

eller aspartat-aminotranferasekoncentrationen på mere end 3 gange den øvre normalgrænse

hos 0,2 %, som fik fluvastatin-kapsler 20 mg/dag, hos 1,5 % til 1,8 %, som fik fluvastatin-

kapsler 40 mg/dag, hos 1,9 %, som fik fluvastatin-depottabletter 80 mg/dag, og hos 2,7 %

til 4,9 %, som fik fluvastatin-kapsler 40 mg to gange daglig. Størstedelen af patienterne

med disse unormale biokemiske fund var asymptomatiske. Markante stigninger i CK-

niveauer til mere end 5 x den øvre normalgrænse forekom hos et meget lille antal patienter

(0,3 til 1,0 %).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der har til dato været begrænset erfaring med overdosering af fluvastatin. Der findes ingen

specifik behandling for overdosering med fluvastatin. Skulle overdosering forekomme, bør

patienten behandles symptomatisk, og der bør iværksættes understøttende behandling efter

behov. Leverfunktionstest og serum-CK-niveau bør monitoreres.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 10 AA 04. HMG-CoA-reduktasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Fluvastatin, et fuldt ud syntetisk kolesterolsænkende middel, er en kompetitiv hæmmer af

HMG-CoA-reduktase, som er ansvarlig for omdannelsen af HMG-CoA til mevalonat, et

forstadie for steroler, inklusive kolesterol. Fluvastatin udøver sin primære effekt i leveren

og er hovedsageligt et racemat af de to erytroenantiomerer, hvoraf den ene har

farmakologisk aktivitet. Hæmning af kolesterolbiosyntesen reducerer mængden af

kolesterol i levercellerne, hvilket stimulerer syntesen af LDL-receptorer, hvorved

optagelsen af LDL-partikler forøges. Det endelige resultat af denne mekanisme er en

reduktion i plasma-kolesterolkoncentrationen.

41003_spc.doc

Side 10 af 16

Hos patienter med hyperkolesterolæmi og kombineret dyslipidæmi reducerer Fluvastatin

total-C, LDL-C, apolipoprotein B (apoB) og triglycerider (TG) og øger HDL-C.

I 12 placebokontrollerede studier med patienter med type IIa eller IIb hyperlipoproteinæmi

blev fluvastatin monoterapi administreret til 1.621 patienter i daglige dosisregimer på 20

mg, 40 mg og 80 mg (40 mg to gange daglig) i mindst 6 uger. I en analyse ved uge 24 gav

daglige doser på 20 mg, 40 mg og 80 mg dosisrelaterede fald i total-C, LDL-C, apoB og

triglycerider og stigninger i HDL-C (se tabel 2)

Fluvastatin 80 mg blev administreret til over 800 patienter i tre pivotale forsøg, der

omfattede aktiv behandling i 24 uger, og sammenlignet med fluvastatin 40 mg én eller to

gange daglig. Givet som en enkelt daglig dosis på 80 mg reducerede fluvastatin 80 mg

kaspler total-C, LDL-C, triglycerider (TG) og apoB signifikant (se tabel 2).

Terapeutisk respons er veletableret inden for to uger, og maksimal respons opnås inden for

fire uger. Efter fire ugers behandling var det mediane fald i LDL-C 38 %, og ved uge 24

(endepunktet) var den mediane LDL-C-reduktion 35 %. Der sås også signifikante

stigninger i HDL-C.

Tabel 2 Median procentvis ændring i lipidparametre fra baseline til uge 24

Placebokontrollerede forsøg (Fluvastatin kapsler) og aktiv-kontrollerede forsøg

(Fluvastatin depottabletter)

Total -C

TG

LDL-C

ApoB

HDL-C

Dosis

N

% Δ

N

% Δ

N

% Δ

N

% Δ

N

% Δ

Alle patienter

Fluvastatin 20 mg

Fluvastatin 40 mg

Fluvastatin 40 mg to

gange daglig

Fluvastatin 80 mg

Baseline TG ≥200

mg/dl

Fluvastatin 20 mg

Fluvastatin 40 mg

Fluvastatin 40 mg to

gange daglig

Fluvastatin 80 mg

Data for fluvastatin kapsler fra 12 placebokontrollerede forsøg

Data for fluvastatin 80 mg depottablet fra tre kontrollerede forsøg af 24 ugers varighed

I LCAS-studiet (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study) blev effekten af

fluvastatin på koronar aterosklerose vurderet ud fra kvantitativ koronarangiografi hos

mandlige og kvindelige patienter (35-75-årige) med koronar arteriesygdom og baseline

LDL-C-niveauer på 3,0 til 4,9 mmol/l (115-190 mg/dl). I dette randomiserede,

dobbeltblindede, kontrollerede kliniske studie blev 429 patienter behandlet med enten

fluvastatin 40 mg daglig eller placebo. Kvantitative koronorangiogrammer blev vurderet

41003_spc.doc

Side 11 af 16

ved baseline og efter 2,5 års behandling og kunne evalueres hos 340 ud af 429 patienter.

Fluvastatinbehandling forsinkede signifikant progressionen af koronare

ateroskleroselæsioner med 0,072 mm (95 % -konfidensintervaller (KI) for

behandlingsforskelle fra – 0,1222 til -0,022 mm) over 2,5 år, målt som ændringen i

mindste lumendiameter (fluvastatin - 0,028 mm versus placebo -0,100 mm.). Der er ikke

vist en direkte korrelation mellem resultater fra angiografierne og risikoen for

kardiovaskulære hændelser.

I LIPS-studiet (Lescol Intervention Prevention Study) blev fluvastatins effekt på alvorlige

kardielle hændelser (MACE (major adverse cardiac events); dvs. hjertestop, ikke-fatalt

myokardieinfarkt og koronar revaskularisering) vurderet hos patienter med koronar

hjertesygdom og en første vellykket perkutan koronar intervention. Studiet omfattede

mandlige og kvindelige patienter (18 til 80 år gamle) med baselineniveauer af total-C fra

3,5 til 7,0 mmol/l (135 til 270 mg/dl). I dette randomiserede, dobbeltblindede,

placebokontrollerede forsøg reducerede fluvastatin (n=844) givet som 80 mg daglig over 4

år signifikant risikoen for første MACE med 22 % (p=0,013) sammenlignet med placebo

(n=833). Det primære MACE-endepunkt indtraf hos 21,4 % af de fluvastatinbehandlede

patienter versus 26,7 % af de placebobehandlede patienter (absolut risikoforskel: 5,2 %; 95

% KI: 1,1 til 9,3). Disse gavnlige virkninger var særligt bemærkelsesværdige hos patienter

med diabetes mellitus og patienter med multikarsygdom.

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Virkningen og sikkerheden af fluvastatin hos børn og unge patienter i alderen 9 16 år med

heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er blevet evalueret i 2 åbne, ukontrollerede

kliniske studier af 2 års varighed. 114 patienter (66 drenge og 48 piger) blev behandlet med

fluvastatin, der blev administreret enten som fluvastatin kapsler (20 mg/dag til 40 mg to

gange daglig) eller som fluvastatin 80 mg depottablet én gang daglig ved brug af et

dosistitreringsregime baseret på LDL-C-respons.

I det første studie blev der inkluderet 29 præpubertetsdrenge i alderen 9-12 år, som havde

et LDL-C-niveau >90 % -fraktilen for alder, og som havde en forælder med primær

hyperkolesterolæmi og enten en familiær anamnese med iskæmisk hjertesygdom eller

senexantomer. Den gennemsnitlige baseline LDL-C-koncentration var 226 mg/dl svarende

til 5,8 mmol/l (interval: 137-354 mg/dl svarende til 3,6- 9,2 mmol/l). Alle patienter blev

startet på fluvastatin kapsler 20 mg daglig og med dosisjustering hver 6. uge: først til 40

mg daglig og derefter til 80 mg daglig (40 mg to gange daglig) for at opnå LDL-C-målet

på 96,7 til 123,7 mg/dl (2,5 til 3,2 mmol/l).

I det andet studie blev der inkluderet 85 mandlige og kvindelige patienter på 10-16 år, som

havde en LDL-C-koncentration >190 mg/dl (svarende til 4,9 mmol/l) eller LDL-C >160

mg/dl (svarende til 4,1 mmol/l) og en eller flere risikofaktorer for koronar hjertesygdom,

eller LDL-C >160 mg/dl (svarende til 4,1 mmol/l) og med verificeret LDL-receptorfejl.

Den gennemsnitlige baseline LDL-C-koncentration var 225 mg/dl svarende til 5,8 mmol/l

(interval: 148-343 mg/dl svarende til 3,8- 8,9 mmol/l). Alle patienter blev startet på

fluvastatin 20 mg daglig og med dosisjustering hver 6. uge til 40 mg daglig og derefter til

80 mg daglig (fluvastatin 80 mg depottablet) for at opnå LDL-C-målet på <130 mg/dl (3,4

mmol/l). 70 patienter var i puberteten eller havde passeret puberteten (n=69 evalueret for

effekt).

41003_spc.doc

Side 12 af 16

I det første studie (hos drenge i præpuberteten) nedsatte daglige doser af fluvastatin 20 til

80 mg plasmaniveauet af total-C og LDL-C med henholdsvis 21 % og 27 %.

Middelværdien af den opnåede LDL-C-koncentration var 161 mg/dl svarende til 4,2

mmol/l (interval: 74-336 mg/dl svarende til 1,9- 8,7 mmol/l). I det andet studie (hos piger

og drenge, der var i eller havde passeret puberteten) nedsatte daglige doser af fluvastatin

20 til 80 mg plasmaniveauet af total-C og LDL-C med henholdsvis 22 % og 28 %.

Middelværdien af den opnåede LDL-C-koncentration var 159 mg/dl svarende til 4,1

mmol/l (interval: 90-295 mg/dl svarende til 2,3-7,6 mmol/l).

Størstedelen af patienterne i begge studier (83 % i det første studie og 89 % i det andet

studie) blev titreret til den højeste daglige dosis på 80 mg. Ved studieendepunktet havde 26

til 30 % af patienterne i begge studier opnået LDL-C-målkoncentrationen < 130 mg/dl (3,4

mmol/l).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Fluvastatin absorberes hurtigt og fuldstændigt (98 %) efter oral administration af en

opløsning til fastende frivillige. Sammenlignet med kapsler er absorptionshastigheden af

fluvastatin efter oral administration af fluvastatin 80 mg depottabletter næsten 60 %

langsommere, mens middelopholdstiden for fluvastatin er forøget med ca. 4 timer. Ved

administration efter et måltid absorberes stoffet langsommere.

Distribution

Fluvastatin udøver hovedsagelig sin virkning i leveren, hvor det også hovedsagelig

metaboliseres. Den absolutte biotilgængelighed vurderet ud fra systemiske

blodkoncentrationer er 24 %. Det tilsyneladende fordelingsvolumen (Vd/f) for lægemidlet

er 330 liter. Mere end 98 % af det cirkulerende lægemiddel er bundet til plasmaproteiner,

og denne binding er uafhængig af koncentrationen af fluvastatin, warfarin, salicylsyre og

glibenclamid.

Biotransformation

Fluvastatin metaboliseres hovedsagelig i leveren. De væsentligste cirkulerende

komponenter i blodet er fluvastatin og dets farmakologisk inaktive N-desisopropyl-

propionsyre-metabolit. De hydroxylerede metabolitter er farmakologisk aktive, men

cirkulerer ikke systemisk. Der findes adskillige, alternative cytokrom P450 (CYP450) veje

for biotransformation af fluvastatin, og fluvastatinmetabolisme er dermed relativt

upåvirkelig af CYP450-hæmning.

Fluvastatin hæmmede kun metabolismen af stoffer, der metaboliseres af CYP2C9. På trods

af det potentiale, der dermed findes for kompetitiv interaktion mellem fluvastatin og

stoffer, der er CYP2C9-substrater, såsom diclofenac, phenytoin, tolbutamid og warfarin,

tyder kliniske data på, at en sådan interaktion er usandsynlig.

Elimination

Administration af

H-fluvastatin til raske frivillige medfører en radioaktiv udskillelse på 6

% i urin og 93 % i fæces, og fluvastatin udgør mindre end 2 % af den totale mængde

udskilt radioaktivitet. Plasmaclearance for fluvastatin er beregnet til 1,8 ±0,8 l/min.

Steady-state plasmakoncentrationen viser ingen tegn på akkumulation af fluvastatin efter

administration af 80 mg daglig. Ved oral administration af 40 mg fluvastatin er den

terminale halveringstid for fluvastatin 2,3 ±0, 9 timer.

41003_spc.doc

Side 13 af 16

Patientkarakteristika

Plasmakoncentrationen af fluvastatin varierer ikke som funktion af alder eller køn i

populationen som helhed. Der er dog observeret øget behandlingsrespons hos kvinder og

ældre mennesker. Eftersom fluvastatin primært elimineres via galdevejene og er udsat for

betydelig præsystemisk metabolisme, eksisterer muligheden for akkumulation hos

patienter med leverinsufficiens (se pkt. 4.3 og 4.4).

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Der foreligger ingen farmakokinetiske data for børn.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De konventionelle undersøgelser, herunder sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet,

toksicitet efter gentagne doser, karcinogenicitet og reproduktionstoksicitet, indikerede ikke

andre risici for patienten end dem, der forventes grundet den farmakologiske

virkningsmekanisme. En række forandringer, som er karakteristiske for HMG-CoA-

reduktasehæmmere, blev observeret i toksicitetsundersøgelser. Baseret på kliniske

observationer anbefales leverfunktionstest allerede (se pkt. 4.4). Andre toksicitets-

observationer set hos dyr var enten ikke relevante ved human anvendelse eller forekom ved

eksponeringsniveauer tilstrækkeligt over den maksimale humane eksponering til at

indikere lille relevans ved klinisk anvendelse. Trods de teoretiske overvejelser vedrørende

kolesterols rolle for fosters udvikling tydede dyreforsøg med fluvastatin ikke på

embryotoksisk eller teratogent potentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

20 mg

Kapselindhold

Mannitol

Talcum

Magnesiumstearat

Kapselunderdel

Gelatine

Titandioxid (E171)

Jernoxid, rød (E172)

Jernoxid, gul (E172)

Kapseloverdel

Gelatine

Titandioxid (E171)

Jernoxid, rød (E172)

Printblæk

- Hvidt blæk på kapsel overdel

Titandioxid (E171)

Shellac

Sojalecithin

Antifoam DC 1510

41003_spc.doc

Side 14 af 16

- Brunt blæk til kapsel overdel

Shellac

Jernoxid, rød (E172)

Jernoxid, sort (E172)

Titandioxid (E171)

Propylenglycol

40 mg

Kapselindhold

Mannitol

Talcum

Magnesiumstearat

Kapselunderdel

Gelatine

Titandioxid (E171)

Jernoxid, gul (E172)

Kapseloverdel

Gelatine

Titandioxid (E171)

Jernoxid, rød (E172)

Printblæk

- Hvidt blæk på kapsel overdel

Titandioxid (E171)

Shellac

Sojalecithin

Antifoam DC 1510

- Brunt blæk til kapsel overdel

Shellac

Jernoxid, rød (E172)

Jernoxid, sort (E172)

Titandioxid (E171)

Propylenglycol

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

20 mg

Blister (OPA/Alu/PVC-Alu): 18 måneder.

HDPE-beholder: 2 år.

40 mg

Blister (OPA/Alu/PVC-Alu): 2 år.

HDPE-beholder: 2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

41003_spc.doc

Side 15 af 16

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt og lys.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blister (OPA/Alu/PVC-Alu)

Pakningsstørrelser: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 og 100 stk.

HDPE-beholder med tørremiddel (silicagel) og LDPE-låg med forsegling

Pakningsstørrelser: 28, 30, 56 og 60 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78

220 Hafnarfjordur

Island

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

20 mg: 41002

40 mg: 41003

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

2. marts 2009 (depottabletter 80 mg)

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

11. december 2017

41003_spc.doc

Side 16 af 16