Fluvastamil 80 mg depottabletter

13. september 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Fluvastamil, depottabletter

0.

D.SP.NR.

24842

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Fluvastamil

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En depottablet indeholder 80 mg fluvastatin (som fluvastatinnatrium).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Depottabletter

Gule, filmovertrukne, runde, hvælvede tabletter med skrå kanter.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Dyslipidæmi

Behandling af primær hyperkolesterolæmi eller blandet dyslipidæmi hos voksne som

supplement til diæt, når diæt og andre ikke-farmakologiske behandlinger (f.eks. motion,

vægttab) er utilstrækkeligt.

Sekundær forebyggelse ved koronar hjertesygdom

Sekundær forebyggelse af alvorlige kardielle hændelser hos voksne med koronar

hjertesygdom efter perkutan koronar intervention (se pkt. 5.1).

dk_hum_40366_spc.doc

Side 1 af 17

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Voksne

Dyslipidæmi

Inden behandlingen med fluvastatin påbegyndes, bør patienten starte en almindelig

kolesterolsænkende diæt, der fortsat skal overholdes under behandlingen med fluvastatin.

Start- og vedligeholdelsesdosis skal tilpasses individuelt ud fra baselineniveau af LDL-

kolesterol (LDL-C) og det behandlingsmål, der skal nås.

Det anbefalede dosisinterval er 20* til 80 mg/dag. Til patienter, hvor målet for LDL-C-

reduktion er < 25 %, kan en startdosis på 20 mg* som en enkeltdosis om aftenen anvendes.

Til patienter, hvor målet for LDL-C-reduktion er ≥ 25 %, er den anbefalede startdosis

40 mg* som en enkeltdosis om aftenen. Dosis kan optitreres til 80 mg daglig som en

fluvastatin depottablet på et vilkårligt tidspunkt af dagen eller som én 40 mg* dosis to

gange daglig (én om morgenen og én om aftenen).

Den maksimale lipidsænkende effekt ved en given dosis nås inden for 4 uger.

Dosisjusteringer bør foretages med intervaller på 4 uger eller mere.

Sekundær forebyggelse ved koronar hjertesygdom

Hos patienter med koronar hjertesygdom efter perkutan koronar intervention er den

hensigtsmæssige daglige dosis 80 mg.

Fluvastatin er virkningsfuld som monoterapi. Når fluvastatin anvendes i kombination med

colestyramin eller andre resiner, bør det administreres mindst 4 timer efter resinen for at

undgå væsentlige interaktioner pga. binding af lægemidlet til resinen. I tilfælde, hvor

samtidig administration med et fibrat eller nicotinsyre er nødvendig, skal fordele og risici

af den samtidige behandling grundigt overvejes (for anvendelse sammen med fibrater eller

nicotinsyre, se pkt. 4.5).

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Forud for behandling af børn og unge på 9 år og derover med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi med fluvastatin bør patienten sættes på en kolesterolsænkende

standarddiæt, som fortsættes under behandlingen.

Den anbefalede startdosis er 20 mg*. Dosisjustering bør foretages med intervaller på

6 uger. Dosis bør tilpasses individuelt ud fra baselineniveau af LDL-C og det anbefalede

behandlingsmål, der skal nås. Den maksimale daglige dosis er 80 mg givet enten som

40 mg dosis to gange daglig eller som én fluvastatin 80 mg depottablet en gang daglig.

Brug af fluvastatin i kombination med nicotinsyre, colestyramin eller fibrater til børn og

unge er ikke undersøgt.

Fluvastatin er kun blevet undersøgt hos børn på 9 år og derover med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi.

dk_hum_40366_spc.doc

Side 2 af 17

Nedsat nyrefunktion

Fluvastatin elimineres via leveren, hvorved mindre end 6 % af den administrerede dosis

genfindes i urinen. Fluvastatins farmakokinetik er uforandret hos patienter med mildt til

alvorligt nedsat nyrefunktion. Der kræves derfor ingen dosisjustering hos disse patienter,

men på grund af begrænset erfaring med doser > 40 mg/dag til patienter med svært nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance < 0,5 ml/s eller 30 ml/min) skal disse doser dog

påbegyndes med forsigtighed.

Nedsat leverfunktion

Fluvastatin er kontraindiceret til patienter med en aktiv leversygdom eller uforklarlige,

vedvarende stigninger i serumtransminaser (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Ældre

Der kræves ingen dosisjustering hos denne population.

Administration

Fluvastamil depottabletter kan tages med eller uden et måltid og bør synkes hele med et

glas vand.

*Fluvastamil 80 mg depottabletter er ikke egnede til dette doseringsregime. Andre

passende lægemiddelformer og styrker (20 mg og 40 mg) er tilgængelige.

4.3

Kontraindikationer

Fluvastatin er kontraindiceret

Til patienter med kendt overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller

flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Til patienter med en aktiv leversygdom eller uforklarlige, vedvarende stigninger i

serumtransminaser (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).

Under graviditet og i ammeperioden (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Leverfunktionen

Der er i forbindelse med visse statiner, herunder fluvastatin, rapporteret om tilfælde af

fatalt og ikke-fatalt leversvigt efter markedsføringen. Selvom der ikke er påvist nogen

årsagssammenhæng med fluvastatin-behandling, skal patienterne rådes til at rapportere alle

potentielle symptomer eller tegn på leversvigt (f.eks. kvalme, opkastning, manglende

appetit, gulsot, nedsat hjernefunktion, tendens til blå mærker eller blødning), og det skal

overvejes at seponere behandlingen.

Som ved andre lipidsænkende lægemidler anbefales det at udføre leverfunktionstest, inden

behandlingen igangsættes og 12 uger efter behandlingsstarten eller efter en dosisforøgelse

og herefter med jævne mellemrum hos alle patienter. Patienter, hvis niveauer øges som

respons på lægemidlet, skal nøje overvåges og straks have gentaget målingen og

efterfølgende have udført hyppigere målinger. Hvis aspartat-aminotransferase eller alanin-

aminotransferase overstiger det sædvanlige niveau med 3 gange, og denne stigning er

vedvarende, skal behandlingen seponeres. I meget sjældne tilfælde er der set hepatitis, der

muligvis var lægemiddelinduceret, og som ophørte ved behandlingens afslutning.

Der skal udvises forsigtighed hos patienter med tidligere leversygdom eller stort

alkoholindtag.

dk_hum_40366_spc.doc

Side 3 af 17

Muskelpåvirkning

Der er sjældent indberettet myopati efter fluvastatin. Myositis og rabdomyolyse er

indberettet meget sjældent. Hos patienter med uforklaret diffus myalgi, muskelømhed eller

-svaghed og/eller udtalt forhøjede kreatinkinaseværdier (CK) bør myopati, myositis og

rhabdomyolyse overvejes. Patienter bør derfor tilrådes straks at indberette uforklarlige

muskelsmerter, muskelømhed eller -svaghed, særligt hvis dette er ledsaget af utilpashed

eller feber.

I meget sjældne tilfælde er beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM)

under eller efter behandling med visse statiner. Klinisk er IMNM karakteriseret ved

vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serum-kreatininkinase, som begge

vedvarer trods seponering af statinbehandlingen.

Fusidinsyre

Fluvastamil må ikke administreres sammen med systemiske formuleringer af fusidinsyre

eller inden for 7 dage efter afbrydelse af behandling med fusidinsyre. Hos patienter, hvor

brug af systemisk fusidinsyre vurderes at være nødvendig, bør statinbehandling seponeres i

hele behandlingsperioden med fusidinsyre. Der er rapporteret om rhabdomyolyse

(inklusive dødelige tilfælde) hos patienter i samtidig behandling med fusidinsyre og

statiner (se pkt. 4.5). Patienten bør rådes til at søge omgående lægehjælp i tilfælde af

symptomer som muskelsvaghed, -smerter eller -ømhed.

Behandlingen med statiner kan genoptages syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre.

I ekstraordinære situationer, hvor der er brug for langvarig systemisk fusidinsyre, f.eks. til

behandling af alvorlige infektioner, bør behovet for samtidig administration af Fluvastamil

og fusidinsyre kun komme i betragtning fra sag til sag og under tæt lægelig overvågning.

Kreatinkinasemåling

Der er aktuelt intet, der støtter rutinemæssig monitorering af den totale CK-plasma-

koncentration eller andre muskelenzymniveauer hos asymptomatiske patienter i behandling

med statiner. Hvis CK måles, bør det ikke være umiddelbart efter anstrengende fysisk

aktivitet eller andre mulige årsager til en eventuel øgning af CK-niveauet, da dette kan

besværliggøre fortolkningen af resultatet.

Før behandlingen

Som med alle andre statiner skal der udvises forsigtighed ved ordination af fluvastatin til

patienter, der er prædisponerede for rhabdomyolyse og komplikationer i forbindelse

hermed. Der bør måles CK-værdier inden påbegyndelse af fluvastatinbehandling i følgende

tilfælde:

Nyreinsufficiens.

Hypotyroidisme.

Arvelige muskelsygdomme i den personlige eller familiære anamnese.

Tidligere muskeltoksicitet i forbindelse med et statin eller fibrat.

Alkoholmisbrug.

Sepsis.

Hypotension.

Ved overdreven muskeltræning.

Større kirurgisk indgreb.

Svære endokrine lidelser, stofskifte- eller elektrolytforstyrrelser.

dk_hum_40366_spc.doc

Side 4 af 17

Hos ældre patienter (alder > 70 år) bør nødvendigheden af sådanne målinger overvejes

i forhold til eventuel tilstedeværelse af andre disponerende faktorer for

rhabdomyolyse.

I sådanne tilfælde skal risikoen ved behandling overvejes i forhold til den potentielle gavn,

ligesom klinisk monitorering anbefales. Hvis CK-niveauet er signifikant forhøjet ved

baseline (> 5 x øvre normalgrænse), skal niveauet måles igen efter 5-7 dage med henblik

på at bekræfte resultatet. Hvis CK-niveauet stadig er signifikant forhøjet (> 5 x øvre

normalgrænse) ved baseline, bør behandlingen ikke påbegyndes.

Under behandlingen

Hvis patienter i behandling med fluvastatin oplever muskelsymptomer såsom smerter,

svaghed eller kramper, skal deres CK-niveau måles. Behandlingen bør seponeres, hvis

niveauet er signifikant forhøjet (> 5 x øvre normalgrænse).

Hvis muskelsymptomerne er svære og medfører daglige gener, skal det overvejes at

seponere behandlingen, selv hvis CK-forhøjelsen er ≤ 5 x øvre normalgrænse.

Hvis symptomerne svinder, og CK-niveauet normaliseres, kan behandling med fluvastatin

eller andet statin startes igen ved laveste dosis og under tæt monitorering.

Risikoen for myopati er øget hos patienter, der tager immunsuppressive præparater

(inklusiv ciclosporin), fibrater, nicotinsyre eller erythromycin sammen med HMG-CoA-

reduktasehæmmere. Enkeltstående tilfælde af myopati er blevet rapporteret efter

markedsføring ved samtidig administration af fluvastatin og ciclosporin og fluvastatin og

colchicin. Fluvastatin skal anvendes med forsigtighed til patienter, der samtidig får disse

lægemidler (se pkt. 4.5).

Interstitiel lungesygdom

Sjældne tilfælde af interstitel lungesygdom er blevet rapporteret ved brug af nogle statiner,

særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.8). Symptomer kan inkludere dyspnø, tør hoste og

forværring af den generelle helbredsstatus (træthed, vægttab og feber). Hvis der er

mistanke om, at patienten har udviklet interstitiel lungesygdom skal statin behandling

afbrydes.

Diabetes mellitus

Der er tegn på at statiner kan øge blodsukkeret og hos nogle patienter, med høj risiko for

udvikling af diabetes, kan medføre en grad af hyperglykæmi, hvor egentlig diabetes-

behandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af den vaskulære

risiko, og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen. Risikopatienter

(fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/L, BMI> 30 kg/m

, forhøjede triglycerider, forhøjet blodtryk

i anamnesen) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til nationale

retningslinjer.

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Virkning og sikkerhed er ikke undersøgt hos patienter < 18 år for behandlingsperioder på

mere end to år. Der foreligger ingen data vedrørende fysisk, intellektuel eller seksuel

modning ved længerevarende behandling. Langtidsvirkningen af behandling med

dk_hum_40366_spc.doc

Side 5 af 17

fluvastatin i barndommen med hensyn til nedsat morbiditet og mortalitet i voksenalderen er

ikke klarlagt (se pkt. 5.1).

Fluvastatin er kun blevet undersøgt hos børn på 9 år eller derover med heterozygot

familiær hyperkolesterolæmi (se pkt. 5.1). Hos børn i præpuberteten skal de potentielle

risici og fordele vurderes omhyggeligt, før behandlingen startes, da erfaring med

behandling af denne gruppe er meget begrænset.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Der foreligger ingen data om brugen af fluvastatin hos patienter med den sjældne sygdom

homozygot familiær hyperkolesterolæmi.

Fluvastamil indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. depottablet, dvs. den

er i det væsentlige natrium-fri.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Fibrater og nicotinsyre

Samtidig administration af fluvastatin med bezafibrat, gemfibrozil, ciprofibrat eller

nicotinsyre har ingen klinisk relevant effekt på biotilgængeligheden af fluvastatin eller de

andre lipidsænkende lægemidler. Da der er observeret en øget risiko for myopati og/eller

rabdomyolyse hos patienter i behandling med HMG-CoA-reduktasehæmmere sammen

med disse stoffer, skal fordele og risici ved samtidig behandling omhyggeligt afvejes, og

disse kombinationer må kun anvendes med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Colchicin

Der er rapporteret om enkeltstående tilfælde af myotoksicitet inklusive muskelsmerter,

muskelsvaghed og rhabdomyolyse ved samtidig brug af fluvastatin og colchicin. Derfor

skal fordele og risici ved samtidig behandling overvejes nøje, og disse kombinationer skal

anvendes med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Ciclosporin

Studier i nyretransplanterede patienter indikerer, at biotilgængeligheden af fluvastatin

(op til 40 mg daglig) ikke er klinisk signifikant forøget hos patienter i konstant

ciclosporinbehandling. Resultatet af et andet studie, hvor 80 mg fluvastatin depottabletter

blev administreret til nyretransplanterede patienter, i konstant ciclosporinbehandling, viste,

at fluvastatineksponering (AUC) og maksimal koncentration (C

) blev øget til det

dobbelte sammenlignet med historiske data fra raske personer. Selvom disse stigninger i

fluvastatin-niveauerne ikke var klinisk signifikante, bør kombinationen anvendes med

forsigtighed. Behandling med fluvastatin skal initieres og vedligeholdes med den lavest

mulige dosis, når den kombineres med ciclosporin.

Ved samtidig administration påvirker fluvastatin (40 mg og 80 mg) ikke ciclosporins

biotilgængelighed.

Warfarin og andre coumarinderivater

Hos raske forsøgspersoner viste samtidig anvendelse af fluvastatin og warfarin (enkelt-

dosis) ikke at påvirke plasmakoncentrationen og prothrombintiden i nævneværdig grad,

sammenlignet med forholdene ved administration af warfarin alene. Der er dog rapporteret

om blødninger og/eller forlænget protrombintid i enkeltstående tilfælde hos patienter i

dk_hum_40366_spc.doc

Side 6 af 17

samtidig behandling med fluvastatin og warfarin eller andre coumarinderivater. Det

anbefales, at protrombintiden monitoreres, når fluvastatinbehandling igangsættes, stoppes,

eller dosis ændres hos patienter i samtidig behandling med warfarin eller andre

coumarinderivater.

Rifampicin

Administration af fluvastatin til frivillige raske personer, der var blevet behandlet med

rifampicin, resulterede i en 50 % reduktion af fluvastatins biotilgængelighed. Til trods for

at der for nuværende ikke er noget klinisk bevis for, at fluvastatins effekt mht. sænkning af

lipidniveauerne er ændret for patienter i langvarig rifampicinbehandling (f.eks. behandling

af tuberkulose), kan passende justering af fluvastatindosering sikre en tilfredsstillende

reduktion af lipidniveauerne.

Orale antidiabetika

For patienter i behandling med sulfonylurinstoffer (glibenclamid (glyburid), tolbutamid) til

behandling af type 2 diabetes (T2D) vil behandling med fluvastatin ikke betyde klinisk

signifikant ændring af den glykæmiske kontrol.

I glibenclamidbehandlede T2D-patienter (n=32), forøgede administration af fluvastatin (40

mg to gange daglig i 14 dage) den gennemsnitlige C

, AUC og t

for glibenclamid med

henholdsvis 50 %, 69 % og 121 %. Glibenclamid (5 til 20 mg daglig) øgede den

gennemsnitlige C

og AUC for fluvastatin med henholdsvis 44 % og 51 %. I dette studie

var der ingen ændringer i glucose, insulin og C-peptid niveauer. Alligevel skal patienter,

der samtidig behandles med glibenclamid og fluvastatin, fortsat have monitoreret plasma-

glucoseniveauer på behørig vis, når deres fluvastatindosis øges til 80 mg pr. dag.

Galdesyrebindende midler (anionbytter)

Fluvastatin bør administreres mindst 4 timer efter anionbytteren (f.eks. cholestyramin) for

at undgå interaktion.

Fluconazol

Administration af fluvastatin til frivillige raske personer, som blev behandlet med

fluconazol, resulterede i en øgning af eksponeringen og den maksimale koncentration af

fluvastatin på ca. 84 % og 44 %. Selvom der ikke er nogen kliniske beviser for, at

sikkerhedsprofilen af fluvastatin ændres hos patienter, der behandles med fluconazol i 4

dage, bør kombinationen af fluvastatin og fluconazol undgås.

Histamin H

-receptorantagonister og protonpumpehæmmere

Indtagelse af fluvastatin samtidig med cimetidin, ranitidin eller omeprazol medfører en

forøgelse i biotilgængeligheden af fluvastatin, som dog er uden klinisk betydning.

Phenytoin

Ændringerne i phenytoins farmakokinetik ved samtidig administration af fluvastatin er

relativt lille og er klinisk insignifikant. Rutinemæssig monitorering af phenytoin-

plasmaniveauer er tilstrækkelig.

Kardiovaskulære stoffer

Der er ikke set klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når fluvastatin gives

samtidig med propranolol, digoxin, losartan, clopidogrel eller amlodipin. På baggrund af

de farmakokinetiske data er det ikke nødvendigt med monitorering eller dosisjusteringer,

når fluvastatin administreres sammen med disse lægemidler.

dk_hum_40366_spc.doc

Side 7 af 17

Itraconazol og erythromycin

Samtidig administration af fluvastatin med de potente cytochrom P450-(CYP3A4)-

hæmmere itraconazol og erythromycin har en minimal effekt på biotilgængeligheden af

fluvastatin. Da dette enzym er meget lidt involveret i metaboliseringen af fluvastatin, må

det forventes, at andre CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol og ciclosporin)

sandsynligvis ingen effekt har på biotilgængeligheden af fluvastatin.

Fusidinsyre

Samtidig administration af systemisk fusidinsyre og statiner kan øge risikoen for myopati,

herunder rhabdomyolyse. Mekanismen bag denne interaktion (hvorvidt den er

farmakodynamisk eller farmakokinetisk eller begge dele) er endnu ikke klarlagt. Der er

rapporteret om rhabdomyolyse (inklusive dødelige tilfælde) hos patienter, der fik denne

kombination.

Hvis der er behov for behandling med systemisk fusidinsyre, bør behandlingen med

fluvastatin seponeres under hele behandlingsforløbet med fusidinsyre. Se også pkt. 4.4.

Grapefrugtjuice

Baseret på manglende interaktion af fluvastatin med andre CYP3A4-substrater, forventes

fluvastatin ikke at interagere med grapefrugtjuice.

4.6

Graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal benytte effektiv prævention under behandlingen.

Hvis en kvinde bliver gravid, mens hun tager Fluvastamil, skal behandlingen seponeres.

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af fluvastatin hos gravide kvinder.

Eftersom HMG-CoA-reduktasehæmmere interfererer med syntesen af kolesterol og

muligvis også andre biologisk aktive forbindelser relateret hertil, kan der ske føtal skade

ved administration til gravide kvinder. Derfor er fluvastatin kontraindiceret under

graviditet (se pkt. 4.3).

Amning

Baseret på prækliniske data forventes det, at fluvastatin udskilles i human modermælk. Der

er mangelfuld information vedrørende fluvastatins påvirkning af nyfødte/spædbørn.

Fluvastamil er kontraindiceret til ammende kvinder (se pkt. 4.3).

Fertilitet

I dyreforsøg er der ikke observeret effekt på mænds og kvinders fertilitet.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner.

dk_hum_40366_spc.doc

Side 8 af 17

4.8

Bivirkninger

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger er milde gastrointestinale symptomer,

søvnløshed og hovedpine.

Bivirkninger (Tabel 1) er angivet efter systemorganklasse i henhold til MedDRA. Inden for

hver enkelt systemorganklasse er bivirkningerne inddelt efter frekvens, med de hyppigste

anført først.

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger er anført først. For hver enkelt bivirkning er den tilsvarende

frekvenskategori desuden angivet i henhold til følgende konvention (CIOMS III): meget

almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <

1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1: Bivirkninger

Systemorganklasse

Frekvens

Bivirkninger

Blod og lymfesystem

Meget sjælden

Trombocytopeni

Immunsystemet

Sjælden

Overfølsomhedsreaktioner

(udslæt, urticaria)

Meget sjælden

Anafylaktisk reaktion

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Søvnløshed

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine

Meget sjælden

Paræstesi, dysæstesi,

hypoæstesi, som også vides at

have forbindelse med den

underliggende hyperlipidæmi

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden

Vaskulitis

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Kvalme, mavesmerter, dyspepsi

Meget sjælden

Pankreatitis

Ikke kendt

Diarré

Lever og galdeveje

Meget sjælden

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Meget sjælden

Angioødem, ansigtsødem og

andre hudreaktioner (f.eks.

eksem, dermatitis, bulløs

eksantem)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Sjælden

Myalgi, muskelsvaghed,

myopati

Meget sjælden

Rabdomyolyse, lupus

erythematosus-lignende

reaktioner, myositis

Ikke kendt

Immunmedieret nekrotiserende

myopati (se pkt. 4.4)

Det reproduktive system og

mammae

Ikke kendt*

Erektil dysfunktion

Undersøgelser

Almindelig

Øget blod-kreatininfosfokinase,

øget blod-transaminase

Baseret på erfaring med fluvastatin via spontane indberetninger og litteratur efter markedsføring. Da disse

bivirkninger er indberettet frivilligt fra en population af ukendt størrelse, er det ikke muligt på pålidelig vis at

vurdere deres hyppighed, hvorfor de er angivet med hyppigheden "ikke kendt".

dk_hum_40366_spc.doc

Side 9 af 17

Følgende bivirkninger er rapporteret ved brug af nogle statiner

søvnforstyrrelser, herunder søvnløshed og mareridt

hukommelsestab

seksuel dysfunktion

depression

sjældne tilfælde af interstitial lungesygdom, særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.4)

diabetes Mellitus: Frekvensen vil afhænge af tilstedeværelse eller fravær af

risikofaktorer (fasteglukose ≥ 5,6 mmol/L, BMI> 30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen)

tendinopati, i nogle tilfælde kompliceret af seneruptur.

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Sikkerhedsprofilen for fluvastatin var den samme hos børn og unge med heterozygot

familiær hyperkolesterolæmi vurderet hos 114 patienter i alderen 9 til 17 år i to åbne, non-

komparative kliniske forsøg som den, der observeredes hos voksne. De to kliniske forsøg

viste ingen påvirkning af vækst og seksuel modning. Forsøgenes evne til at påvise eventuel

effekt af behandlingen på dette område var dog lille.

Laboratoriefund

Biokemiske leverfunktionsanomalier er blevet sat i forbindelse med HMG-CoA-

reduktasehæmmere og andre lipidsænkende midler. På baggrund af poolede analyser af

kontrollerede kliniske forsøg forekom der bekræftede stigninger i alanin-aminotransferase-

eller aspartat-aminotranferase-koncentrationen på mere end 3 gange den øvre normal-

grænse hos 0,2 %, som fik fluvastatin kapsler 20 mg/dag, hos 1,5 % til 1,8 %, som fik

fluvastatin kapsler 40 mg/dag, hos 1,9 %, som fik fluvastatin-depottabletter 80 mg/dag, og

hos 2,7 % til 4,9 %, som fik fluvastatin kapsler 40 mg to gange daglig. Størstedelen af

patienterne med disse unormale biokemiske fund var asymptomatiske. Markante stigninger

i CK-niveauer til mere end 5 x den øvre normalgrænse forekom hos et meget lille antal

patienter (0,3 til 1,0 %).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

4.9

Overdosering

Der har til dato været begrænset erfaring med overdosering af fluvastatin. Der findes ingen

specifik behandling for overdosering med fluvastatin. Skulle overdosering forekomme, bør

patienten behandles symptomatisk, og der bør iværksættes understøttende behandling efter

behov. Leverfunktionstest og serum-CK-niveau bør monitoreres.

4.10

Udlevering

dk_hum_40366_spc.doc

Side 10 af 17

dk_hum_40366_spc.doc

Side 11 af 17

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 10 AA 04. HMG-CoA-reduktaseinhibitorer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Fluvastatin, et udelukkende syntetisk kolesterolnedsættende middel, er en kompetitiv

hæmmer af HMG-CoA-reduktase, som er det hastighedsregulerende enzym i

kolesterolsyntesen, ved omdannelsen af HMG-CoA til mevalonat (sterolprecursor).

Fluvastatin udviser sin primære effekt i leveren og er et racemat af to erythroenantiomerer,

hvoraf den ene er farmakologisk aktiv. Inhibering af kolesterolbiosyntese reducerer

mængden af kolesterol i de hepatiske celler. Dette stimulerer syntesen af LDL-receptorer

og derved forøget optagelse af LDL-partikler. Resultatet af denne mekanisme er en

reduktion i plasma-kolesterolkoncentrationen.

Hos patienter med hyperkolesterolæmi og kombineret dyslipidæmi reducerer fluvastatin

total-C, LDL-C, apolipoprotein B (apoB) og triglycerider (TG) og øger HDL-C.

I 12 placebokontrollerede studier med patienter med type IIa eller IIb hyperlipoproteinæmi

blev fluvastatin-monoterapi administreret til 1.621 patienter i daglige dosisregimer på

20 mg, 40 mg og 80 mg (40 mg to gange daglig) i mindst 6 uger. I en analyse ved uge

24 gav daglige doser på 20 mg, 40 mg og 80 mg dosisrelaterede fald i total-C, LDL-C,

apoB og triglycerider og stigninger i HDL-C (se tabel 2).

Fluvastatin 80 mg depottabletter blev administreret til over 800 patienter i tre pivotale

forsøg, der omfattede aktiv behandling i 24 uger, og sammenlignet med fluvastatin 40 mg

én eller to gange daglig. Givet som en enkelt daglig dosis på 80 mg reducerede fluvastatin

total-C, LDL-C, triglycerider (TG) og apoB signifikant (se tabel 2).

Terapeutisk respons er veletableret inden for to uger, og maksimal respons opnås inden for

fire uger. Efter fire ugers behandling var det mediane fald i LDL-C 38 %, og ved uge 24

(endepunktet) var den mediane LDL-C-reduktion 35 %. Der sås også signifikante

stigninger i HDL-C.

Tabel 2: Median procentvis ændring i lipidparametre fra baseline til uge 24

Placebokontrollerede forsøg (fluvastatin-kapsler) og aktiv-kontrollerede forsøg

(fluvastatin-depottabletter)

Total-C

TG

LDL-C

ApoB

HDL-C

Dosis

N

% ∆

N

% ∆

N

% ∆

N

%

∆

N

%

∆

Alle patienter

Fluvastatin 20 mg

Fluvastatin 40 mg

Fluvastatin 40 mg to gange

daglig

Fluvastatin 80 mg

Baseline TG ≥ 200 mg/dl

Fluvastatin 20 mg

dk_hum_40366_spc.doc

Side 12 af 17

Fluvastatin 40 mg

Fluvastatin 40 mg to gange

daglig

Fluvastatin 80 mg

Data for fluvastatin fra 12 placebokontrollerede forsøg

Data for fluvastatin 80 mg depottablet fra tre kontrollerede forsøg af 24 ugers varighed

I LCAS-studiet (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study) blev effekten af

fluvastatin på koronar aterosklerose vurderet ud fra kvantitativ koronarangiografi hos

mandlige og kvindelige patienter (35-75-årige) med koronar arteriesygdom og baseline

LDL-C-niveauer på 3,0 til 4,9 mmol/l (115-190 mg/dl). I dette randomiserede,

dobbeltblindede, kontrollerede kliniske studie blev 429 patienter behandlet med enten

fluvastatin 40 mg daglig eller placebo. Kvantitative koronorangiogrammer blev vurderet

ved baseline og efter 2,5 års behandling og kunne evalueres hos 340 ud af 429 patienter.

Fluvastatinbehandling forsinkede signifikant progressionen af koronare aterosklerose-

læsioner med 0,072 mm (95 % konfidensintervaller (KI) for behandlingsforskelle fra -

0,1222 til -0,022 mm) over 2,5 år, målt som ændringen i mindste lumendiameter

(fluvastatin -0,028 mm versus placebo -0,100 mm). Der er ikke vist en direkte korrelation

mellem resultater fra angiografierne og risikoen for kardiovaskulære hændelser.

I LIPS-studiet (Lescol Intervention Prevention Study) blev fluvastatins effekt på alvorlige

kardielle hændelser (MACE (major adverse cardiac events); dvs. hjertestop, ikke-fatalt

myokardieinfarkt og koronar revaskularisering) vurderet hos patienter med koronar

hjertesygdom og en første vellykket perkutan koronar intervention. Studiet omfattede

mandlige og kvindelige patienter (18 til 80 år gamle) med baselineniveauer af total-C fra

3,5 til 7,0 mmol/l (135 til 270 mg/dl).

I dette randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg reducerede fluvastatin

(n=844) givet som 80 mg daglig over 4 år signifikant risikoen for første MACE med 22 %

(p=0,013) sammenlignet med placebo (n=833). Det primære MACE-endepunkt indtraf hos

21,4 % af de fluvastatinbehandlede patienter versus 26,7 % af de placebobehandlede

patienter (absolut risikoforskel: 5,2 %; 95 % KI: 1,1 til 9,3).

Disse gavnlige virkninger var særligt bemærkelsesværdige hos patienter med diabetes

mellitus og patienter med multikarsygdom.

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Virkningen og sikkerheden af fluvastatin hos børn og unge patienter i alderen 9-16 år med

heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er blevet evalueret i 2 åbne, ukontrollerede

kliniske studier af 2 års varighed. 114 patienter (66 drenge og 48 piger) blev behandlet med

fluvastatin, der blev administreret enten som kapsler (20 mg/dag til 40 mg to gange daglig)

eller som 80 mg depottablet én gang daglig ved brug af et dosistitreringsregime baseret på

LDL-C-respons.

I det første studie blev der inkluderet 29 præpubertetsdrenge i alderen 9-12 år, som havde

et LDL-C-niveau > 90 % fraktilen for alder, og som havde en forælder med primær

hyperkolesterolæmi og enten en familiær anamnese med iskæmisk hjertesygdom eller

senexantomer. Den gennemsnitlige baseline LDL-C-koncentration var 226 mg/dl svarende

til 5,8 mmol/l (interval: 137-354 mg/dl svarende til 3,6-9,2 mmol/l). Alle patienter blev

dk_hum_40366_spc.doc

Side 13 af 17

startet på fluvastatin 20 mg daglig og med dosisjustering hver 6. uge: først til 40 mg daglig

og derefter til 80 mg daglig (40 mg to gange daglig) for at opnå LDL-C-målet på 96,7 til

123,7 mg/dl (2,5 til 3,2 mmol/l).

I det andet studie blev der inkluderet 85 mandlige og kvindelige patienter på 10-16 år, som

havde en LDL-C-koncentration > 190 mg/dl (svarende til 4,9 mmol/l) eller LDL-C >

160 mg/dl (svarende til 4,1 mmol/l) og en eller flere risikofaktorer for koronar

hjertesygdom, eller LDL-C > 160 mg/dl (svarende til 4,1 mmol/l) og med verificeret LDL-

receptorfejl. Den gennemsnitlige baseline LDL-C-koncentration var 225 mg/dl svarende til

5,8 mmol/l (interval: 148-343 mg/dl svarende til 3,8-8,9 mmol/l). Alle patienter blev startet

på fluvastatin 20 mg kapsler daglig og med dosisjustering hver 6. uge til 40 mg daglig og

derefter til 80 mg fluvastatin depottablet daglig for at opnå LDL-C-målet på < 130 mg/dl

(3,4 mmol/l). 70 patienter var i puberteten eller havde passeret puberteten (n=69 evalueret

for effekt).

I det første studie (hos drenge i præpuberteten) nedsatte daglige doser af fluvastatin 20 mg

til 80 mg plasmaniveauet af total-C og LDL-C med henholdsvis 21 % og 27 %.

Middelværdien af den opnåede LDL-C-koncentration var 161 mg/dl svarende til 4,2 mmol/

l (interval: 74-336 mg/dl svarende til 1,9-8,7 mmol/l). I det andet studie (hos piger og

drenge, der var i eller havde passeret puberteten) nedsatte daglige doser af fluvastatin 20

mg til 80 mg plasmaniveauet af total-C og LDL-C med henholdsvis 22 % og 28 %.

Middelværdien af den opnåede LDL-C-koncentration var 159 mg/dl svarende til 4,1 mmol/

l (interval: 90-295 mg/dl svarende til 2,3-7,6 mmol/l).

Størstedelen af patienterne i begge studier (83 % i det første studie og 89 % i det andet

studie) blev titreret til den højeste daglige dosis på 80 mg. Ved studieendepunktet havde 26

til 30 % af patienterne i begge studier opnået LDL-C-målkoncentrationen < 130 mg/dl

(3,4 mmol/l).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Fluvastatin absorberes hurtigt og fuldstændigt (98 %) efter oral indgift af en opløsning til

fastende frivillige. Efter oral administration af depottabletter à 80 mg fluvastatin er

absorptionshastigheden næsten 60 % langsommere end absorptionshastigheden for

kapslerne mens MRT (mean residence time) for fluvastatin stiger med ca. 4 timer. Ved

indgift umiddelbart efter et måltid er absorptionen langsommere.

Fordeling

Fluvastatin udøver hovedsagelig sin virkning i leveren, hvor det også hovedsagelig

metaboliseres. Den absolutte biotilgængelighed vurderet ud fra systemiske

blodkoncentrationer er 24 %. Det tilsyneladende fordelingsvolumen (Vd/f) for lægemidlet

er 330 liter. Mere end 98 % af det cirkulerende fluvastatin er bundet til plasmaproteiner, og

denne binding er uafhængig af koncentrationen af fluvastatin eller warfarin, salicylsyre

eller glyburid.

Biotransformation

Fluvastatin metaboliseres hovedsageligt via leveren. Den største cirkulerende komponent i

blodet er fluvastatin og dets farmakologisk inaktive N-desisopropyl-propionsyre-metabolit.

De hydroxylerede metabolitter er farmakologisk aktive, men cirkulerer ikke systemisk. Der

er utallige alternative cytochrom P450 (CYP450) patologiske biotransformationer af

dk_hum_40366_spc.doc

Side 14 af 17

fluvastatin, og derfor er fluvastatins metabolisme relativ robust over for inhibering af

CYP450.

Fluvastatin inhiberede kun metabolismen af stoffer, der metaboliseres af CYP2C9. Til

trods for at der eksisterer et potentiale for kompetitiv interaktion mellem fluvastatin og

stoffer, der er CYP2C9-substrater, såsom diclofenac, fenytoin, tolbutamid og warfarin, har

kliniske data indikeret, at en sådan interaktion er usandsynlig.

Elimination

Administration af

H-fluvastatin til raske forsøgspersoner medfører en radioaktiv

udskillelse på 6 % i urin og 93 % i fæces. Fluvastatin udgør mindre end 2 % af den totale

mængde udskilt radioaktivitet. Plasmaclearance (CL/f) for fluvastatin er beregnet til 1,8

0,8 l/min. Steady-state plasmakoncentrationen viser ingen tegn på akkumulation af aktivt

stof efter en daglig dosis på 80 mg. Ved oral administration af 40 mg, er den terminale

halveringstid for fluvastatin 2,3

0,9 timer.

Patientkarakteristika

Generelt set varierer plasmakoncentrationen af fluvastatin ikke med alder eller køn.

Alligevel er der observeret øget behandlingsrespons hos kvinder og ældre mennesker.

Eftersom fluvastatin primært elimineres via galden og desuden er udsat for betydelig præ-

systemisk metabolisme, er der en mulighed for akkumulation af aktivt stof hos patienter

med leverinsufficiens (se pkt. 4.3 og 4.4).

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Der foreligger ingen farmakokinetiske data for børn.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De konventionelle undersøgelser, herunder sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet,

toksicitet efter gentagne doser, karcinogenicitet og reproduktionstoksicitet, indikerede ikke

andre risici for patienten end dem, der forventes grundet den farmakologiske virknings-

mekanisme. En række forandringer, som er karakteristiske for HMG-CoA-reduktase-

hæmmere, blev observeret i toksicitetsundersøgelser. Baseret på kliniske observationer

anbefales leverfunktionstest allerede (se pkt. 4.4). Andre toksicitetsobservationer set hos

dyr var enten ikke relevante ved human anvendelse eller forekom ved eksponerings-

niveauer tilstrækkeligt over den maksimale humane eksponering til at indikere lille

relevans ved klinisk anvendelse. Trods de teoretiske overvejelser vedrørende kolesterols

rolle for fosters udvikling tydede dyreforsøg med fluvastatin ikke på embryotoksisk eller

teratogent potentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Hypromellose

Hydroxypropylcellulose

Kaliumhydrogencarbonat

Povidon K-30

Magnesiumstearat

dk_hum_40366_spc.doc

Side 15 af 17

Filmovertræk

Hypromellose

Jernoxid, gul (E172)

Titandioxid (E171)

Macrogol 8000

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

OPA/Aluminium/PVC//Aluminium-blister

3 år.

HDPE-beholder

3 år.

Efter åbning: 4 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale emballage for at beskytte mod fugt.

For opbevaringsforhold efter åbning af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

OPA/Aluminium/PVC//Aluminium-blister

Pakningsstørrelser: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 100 og 490 stk.

HDPE-beholder med PP-skruelåg

Pakningsstørrelser: 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60 og 100 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

40366

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

28. april 2008

dk_hum_40366_spc.doc

Side 16 af 17

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

13. september 2019

dk_hum_40366_spc.doc

Side 17 af 17