Fludarabinphosphat "Pharmachemie" 25 mg/ ml koncentrat til injektions-/infusionsvæske, opløsning

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
FLUDARABINPHOSPHAT
Tilgængelig fra:
Pharmachemie B.V.
ATC-kode:
L01BB05
INN (International Name):
Fludarabine
Dosering:
25 mg/ ml
Lægemiddelform:
koncentrat til injektions-/infusionsvæske, opløsning
Autorisation status:
Markedsført
Autorisationsnummer:
38747

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Fludarabinphosphat Pharmachemie 25 mg/ml, koncentrat til injektionsvæske og

infusionsvæske, opløsning

Fludarabinphosphat

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at få dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme

symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Den nyeste udgave af indlægssedlen til dette lægemiddel kan findes på

www.indlaegsseddel.dk.

Denne indlægsseddel fortæller:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du får Fludarabinphosphat Pharmachemie

Sådan bliver du behandlet med Fludarabinphosphat Pharmachemie

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Fludarabin er et cytotoksisk middel (lægemiddel til behandling af kræft), som hæmmer

væksten af kræftceller.

Fludarabinphosphat Pharmachemie anvendes til behandling af kronisk lymfatisk B-

celleleukæmi (B-CLL) hos patienter med en tilstrækkelig produktion af raske blodlegemer.

Første behandling af kronisk lymfatisk leukæmi med Fludarabinphosphat Pharmachemie bør

kun indledes til patienter med fremskreden sygdom, som har sygdomsrelaterede symptomer

eller tegn på sygdomsprogression.

CLL er kræft i de hvide blodlegemer (kaldet lymfocytter).

Hvis du har fået diagnosen CLL, dannes der for mange lymfocytter. Enten fungerer

lymfocytterne ikke korrekt, eller også er de for unge (umodne) til at udføre de hvide

blodlegemers normale sygdomsbekæmpelsesfunktioner. Hvis der er for mange af disse

unormale celler, skubber de de raske blodlegemer til side (flytter dem fra deres oprindelige

plads) i knoglemarven (hvor de fleste nye blodlegemer dannes). De flytter også de raske

blodlegemer fra deres plads i blodet og organerne. Hvis der ikke er nok raske blodlegemer,

kan der opstå infektioner, blodmangel (anæmi), blå mærker, overdreven blødning (blodtab)

eller endda organsvigt.

Lægen kan give dig Fludarabinphosphat Pharmachemie for noget andet. Spørg lægen.

2.

DET SKAL DU VIDE, FØR DU FÅR FLUDARABINPHOSPHAT

PHARMACHEMIE

Du må ikke få Fludarabinphosphat Pharmachemie

hvis du er

allergisk

over for fludarabinphosphat eller et af de øvrige indholdsstoffer i

injektionen (angivet i punkt 6).

hvis du har alvorligt nedsat

nyrefunktion

. Baseret på din nyrefunktion vil lægen afgøre,

om Fludarabinphosphat Pharmachemie kan anvendes eller ej.

hvis du lider af en særlig type

blodmangel

(dekompenseret hæmolytisk anæmi, dvs.

mangel på røde blodlegemer). Din læge vil have informeret dig, hvis du har denne

lidelse.

hvis du

ammer (se også afsnittet “Graviditet og amning”)

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, før du får Fludarabinphosphat Pharmachemie:

Hvis din

knoglemarv

ikke fungerer ordentligt, eller hvis dit

immunsystem

er svækket

eller ikke fungerer optimalt, eller hvis du tidligere har haft

alvorlige infektioner

Din læge kan beslutte ikke at give dig dette lægemiddel eller kan tage visse forbehold.

Hvis du føler dig meget utilpas, hvis du bemærker usædvanlige blå mærker, hvis du

bløder mere end sædvanligt efter en skade, eller hvis det virker, som om du får

mange infektioner.

Fortæl det til din læge, inden behandlingen startes, hvis noget af dette gælder for dig.

Hvis din urin under behandlingen bliver rødlig eller brunlig, eller hvis du får udslæt

eller blistre på huden

Fortæl det til din læge med det samme.

Det kan være tegn på et fald i antallet af blodlegemer, som kan være forårsaget enten af

selve sygdommen eller af behandlingen. Dette kan vare i op til et år, uanset om du

tidligere er blevet behandlet med fludarabin. Under behandling med Fludarabinphosphat

Pharmachemie kan dit immunsystem angribe forskellige dele af kroppen eller dine røde

blodlegemer (dette kaldes for autoimmune lidelser). Disse lidelser kan være livstruende.

Hvis dette sker for dig, vil din læge standse behandlingen og eventuelt vælge at give dig

anden medicin, f.eks. blodtransfusion eller bestrålet blod (se nedenfor) og

adrenokortikoider. Du vil jævnligt få taget blodprøve under behandlingen, og der vil blive

holdt øje med dig, mens du bliver behandlet med Fludarabinphosphat Pharmachemie.

Hvis du bemærker usædvanlige symptomer i nervesystemet, f.eks. sløret syn.

Fortæl det til din læge.

Hvis Fludarabinphosphat Pharmachemie anvendes over en længere periode, er

lægemidlets virkning på centralnervesystemet ikke kendt. Patienter, der er blevet

behandlet med den anbefalede dosis i op til 26 behandlingsforløb, kunne imidlertid godt

tolerere lægemidlet. Hos patienter, der har fået en dosis, der var fire gange højere end den

anbefalede dosis, er der rapporteret om blindhed, koma og dødsfald. Nogle af disse

symptomer var forsinkede og kom ca. 60 dage eller mere, efter behandlingen var stoppet.

Hvis du får smerter i siden, hvis du får blod i urinen, eller hvis mængden af urin

bliver mindre.

Fortæl det til lægen med det samme.

Når

din sygdom er meget alvorlig, kan din krop muligvis ikke komme af med alle

affaldsstofferne

fra de celler, der er blevet ødelagt af Fludarabinphosphat

Pharmachemie. Dette kaldes for

tumorlysesyndrom

, og det

kan forårsage nyresvigt og

hjerteproblemer

, som kan starte fra den første uge i behandlingen. Dette vil din læge

vide, og lægen vil give dig medicin for at forebygge dette.

Hvis du skal have høstet stamceller

, og du bliver (eller tidligere er blevet) behandlet

med fludarabin.

Fortæl det til din læge.

Hvis du skal have en blodtransfusion

, og du bliver (eller tidligere er blevet) behandlet

med fludarabin.

Fortæl det til din læge.

Hvis du skal have en blodtransfusion, vil din læge sørge for, at du kun får bestrålet blod.

Der er set alvorlige komplikationer og endog dødsfald i forbindelse med transfusioner

med ikke-bestrålet blod.

Hvis du bemærker ændringer i din hud

, mens du får dette lægemiddel, eller efter

behandlingen er afsluttet.

Fortæl det til din læge.

Hvis du har eller har haft hudkræft

, kan kræften forværres eller bryde ud igen under

eller efter behandling med Fludarabinphosphat Pharmachemie. Du kan også få hudkræft

under eller efter behandling med Fludarabinphosphat Pharmachemie.

Andre ting, der skal overvejes, mens du bliver behandlet med Fludarabinphosphat

Pharmachemie:

Kvinder i den fertile alder og mænd skal anvende sikker prævention

under og i

mindst 6 måneder efter endt behandling. Det kan ikke udelukkes, at Fludarabinphosphat

Pharmachemie kan skade en ufødt baby. Din læge vil overveje fordelen ved din

behandling mod risikoen for fostret, og hvis du er gravid, vil du kun blive behandlet med

Fludarabinphosphat Pharmachemie, hvis det er absolut nødvendigt.

Hvis du ammer eller overvejer at begynde at amme

, må du ikke fortsætte eller

begynde at amme, mens du bliver behandlet med Fludarabinphosphat Pharmachemie.

Hvis du skal vaccineres, skal du tale med din læge først

, fordi levende vacciner skal

undgås under og efter behandling med Fludarabinphosphat Pharmachemie.

Hvis du har nyreproblemer, eller hvis du er over 70 år gammel

, skal du jævnligt have

taget blodprøver og/eller laboratorietests for at få tjekket din nyrefunktion. Hvis dine

nyreproblemer er alvorlige, vil du ikke få dette lægemiddel (se også punkt 2 ”Du må ikke

få Fludarabinphosphat Pharmachemie” og punkt 3 ”Sådan bliver du behandlet med

Fludarabinphosphat Pharmachemie”).

Hvis du er over 75 år gammel

, vil Fludarabinphosphat Pharmachemie blive givet til dig

med forsigtighed.

Denne medicin indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. ml, dvs. den er i det

væsentlige natriumfri.

Brug af anden medicin sammen med Fludarabinphosphat Pharmachemie

OBS: Følgende bemærkninger kan også gælde for brugen af lægemidler på et tidligere

tidspunkt eller i den nærmeste fremtid.

De lægemidler, der nævnes i dette afsnit, kan være kendte for dig under et andet navn, ofte

mærkenavnet. I dette afsnit nævnes kun navnet på det aktive stof eller gruppen af aktive

stoffer i lægemidlet og ikke mærkenavnet! Se derfor efter på pakken eller i indlægssedlen,

hvad det aktive stof er i det lægemiddel, du anvender.

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Spørg din læge eller på apoteket, før du tager nogen form for medicin.

Det er især vigtigt at fortælle din læge om:

pentostatin (deoxycoformycin)

, der også anvendes til behandling af B-CLL. Hvis du

tager dette lægemiddel samtidig med Fludarabinphosphat Pharmachemie, kan du få

alvorlige lungeproblemer.

dipyridamol

, der anvendes til at forebygge hyppige blodpropper, eller lignende

substanser. De kan reducere Fludarabinphosphat Pharmachemies virkning.

cytarabin

Ara-C

), der anvendes til behandling af kronisk lymfatisk leukæmi. Hvis

Fludarabinphosphat Pharmachemie kombineres med cytarabin, kan niveauet af

Fludarabinphosphat Pharmachemies aktive form i de leukæmiske celler stige. Dog

ændrede det overordnede niveau i blodet og eliminationen fra blodet sig ikke.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive

gravid, skal du spørge din læge til råds, før du får dette lægemiddel.

Du må ikke få Fludarabinphosphat Pharmachemie, hvis du er gravid, da dyrestudier og

begrænset erfaring hos mennesker har vist en mulig risiko for misdannelser hos det

udviklende foster. Hvis du er kvinde og stadig er i den fertile alder, skal du undgå at blive

gravid. Skulle du alligevel blive gravid, skal du straks oplyse din læge om det (se også

punktet “Du må ikke få Fludarabinphosphat Pharmachemie”).

Kvinder i den fertile alder og mænd skal bruge sikker prævention under behandlingen og i

mindst 6 måneder efter behandlingsstop.

Det vides ikke, om fludarabin bliver udskilt i modermælken hos kvinder, som behandles med

dette lægemiddel. I dyrestudier er fludarabin dog fundet i brystmælk. Du bør derfor ikke

amme under behandlingen med dette lægemiddel.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Fludarabinphosphat Pharmachemie kan nedsætte evnen til at køre bil eller betjene maskiner,

eftersom f.eks. træthed, svaghed, synsforstyrrelser, forvirring, uro og krampeanfald er blevet

observeret.

3.

SÅDAN BLIVER DU BEHANDLET MED FLUDARABINPHOSPHAT

PHARMACHEMIE

Følg din læges råd nøje, når du får Fludarabinphosphat Pharmachemie.

Din læge vil afgøre,

hvornår og hvor længe Fludarabinphosphat Pharmachemie skal gives til dig.

Spørg lægen til

råds, hvis du har på fornemmelsen, at virkningen af Fludarabinphosphat Pharmachemie er

for stærk eller ikke er stærk nok.

Den administrerede mængde Fludarabinphosphat Pharmachemie (dosis) afhænger af din

kropsstørrelse. Rent teknisk måles denne i kvadratmeter (m

), men beregnes reelt på baggrund

af din højde og vægt.

Fludarabinphosphat Pharmachemie skal bruges under opsyn af en kvalificeret læge med

erfaring i brugen af lægemidler til behandling af kræft.

Generel vejledning

Den normale dosis er 25 mg/m

legemsoverflade pr. dag. Den gives enten som en injektion

eller infusion 5 dage i træk. Dette 5-dages behandlingsforløb gentages hver 28. dag, indtil din

læge har besluttet, at den bedst mulige effekt er opnået. Dette sker generelt efter 6

behandlingsforløb, dvs. efter ca. 6 måneder. Dosis kan reduceres, eller gentagen behandling

kan forsinkes, hvis bivirkninger er et problem.

Hvis du har nyreproblemer, vil du få en reduceret dosis, og du vil få foretaget regelmæssige

blodprøver.

Sikkerheden af dette lægemiddel hos børn er ikke blevet fastlagt.

Hvis du har fået for meget Fludarabinphosphat Pharmachemie

Der er ingen særlig modgift til overdosering af Fludarabinphosphat Pharmachemie. Hvis du

har fået for meget Fludarabinphosphat Pharmachemie, vil lægen standse behandlingen og

behandle symptomerne.

Høje doser af fludarabinphosphat er blevet forbundet med irreversible bivirkninger på

centralnervesystemet kendetegnet ved forsinket blindhed, koma og dødsfald.

Høje doser forbindes også med en alvorlig reduktion af antallet af særlige typer blodlegemer

(alvorlig trombocytopeni (nedsat antal blodplader forbundet med blå mærker og blødning) og

neutropeni (nedsat antal hvide blodlegemer ledsaget af en øget infektionsrisiko)) på grund af

nedsat knoglemarvsaktivitet (knoglemarvssuppression).

Hvis du har glemt at få en dosis Fludarabinphosphat Pharmachemie

Din læge vil fastlægge tidspunkterne, hvorpå du skal have denne medicin. Hvis du tror, du har

sprunget en dosis over, skal du kontakte lægen snarest muligt.

4.

BIVIRKNINGER

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hvis du ikke er sikker på, hvad de nedenstående bivirkninger er, skal du spørge din læge, som

vil forklare dig det. Nogle bivirkninger kan være livstruende.

Hvis du har vejrtrækningsbesvær, hoster eller har ondt i brystet, med eller uden

feber.

Dette kan være symptomer på en infektion i lungerne.

Hvis du bemærker usædvanlige blå mærker, hvis du bløder mere end sædvanligt

efter en skade, eller hvis det virker som om, du får mange infektioner

. Dette kan

være tegn på et fald i antallet af blodlegemer. Det kan føre til en øget risiko for

(alvorlige) infektioner forårsaget af organismer, der normalt ikke er årsag til sygdom hos

raske personer (

opportunistiske infektioner

), herunder sen reaktivering af vira, f.eks.

herpes zoster.

Hvis du bemærker smerter i siden, blod i urinen eller en nedsat mængde urin.

Dette

kan være symptomer på

tumorlysesyndrom

(se punkt 2 ”Advarsler og

forsigtighedsregler”).

Hvis du bemærker reaktioner på hud og/eller slimhinder med rødme, betændelse,

blæredannelse og nedbrydning af væv

. Dette kan være tegn på en alvorlig allergisk

reaktion (

Lyells syndrom, Steven-Johnsons syndrom

Hvis du har hjertebanken (hvis du pludselig bliver opmærksom på dit hjerteslag)

eller smerter i brystet.

Dette kan være tegn på hjerteproblemer.

Fortæl det til din læge med det samme, hvis du får nogle af disse bivirkninger.

Nedenfor er angivet de mulige bivirkninger. Bivirkningerne er inddelt efter, hvor

hyppige de er.

De sjældne bivirkninger (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 10.000

patienter) er hovedsageligt identificeret efter markedsføring.

Meget almindelige bivirkninger

(forekommer hos flere end l ud af 10 patienter):

Infektioner (nogle alvorlige)

Infektioner pga. svækket immunforsvar (

opportunistiske

infektioner

Infektion i lungerne (lungebetændelse) med mulige symptomer som f.eks.

vejrtrækningsbesvær og/eller hoste, med eller uden feber

Nedsat antal blodplader med risiko for blå mærker og blødning

Nedsat antal hvide blodlegemer

Nedsat antal røde blodlegemer

Hoste

Opkastning, diarré, kvalme

Feber

Træthed

Svaghed.

Almindelige bivirkninger

(forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter):

Andre former for blodrelateret kræft (

myelodysplastisk syndrom, akut myeloid leukæmi

De fleste patienter med disse lidelser er tidligere blevet behandlet, får samtidig eller vil

blive behandlet med andre lægemidler mod kræft (

alkylerende midler,

topoisomerasehæmmere

) eller strålebehandling

Knoglemarvsdepression

Alvorlig appetitløshed, som fører til vægttab

Følelsesløshed eller svaghed i lemmerne

Synsforstyrrelser

Betændelse i munden

Hududslæt

Hævelser pga. udtalt væskeophobning

Betændelse i fordøjelsessystemets slimhinde fra munden til endetarmen

Kuldegysninger

Generel følelse af utilpashed.

Ikke almindelige bivirkninger

(forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 1.000 patienter):

Autoimmun lidelse (se punkt 2 ”Advarsler og forsigtighedsregler”)

Tumorlysesyndrom (se punkt 2 ”Advarsler og forsigtighedsregler”)

Forvirring

Lungetoksicitet, ardannelse i lungerne, lungebetændelse, kortåndethed

Blødning i mave eller tarmene

Unormale leverenzymniveauer eller bugspytkirtelenzymniveauer.

Sjældne bivirkninger

(forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 10.000 patienter):

Lymfesystemlidelser pga. virusinfektion

Koma

Krampeanfald

Blindhed

Betændelse eller skade på synsnerven

Hjertesvigt

Uregelmæssig hjerterytme

Hudkræft

Reaktion på hud eller slimhinde med rødme, betændelse, blæredannelse og nedbrydning

af væv (

Lyells syndrom, Steven-Johnsons syndrom

Blærebetændelse, som kan forårsage smerte ved vandladning, og som kan føre til blod i

urinen.

Bivirkninger, hvor hyppigheden ikke er kendt

Blødning i lungerne

Blødning i hjernevævet.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette

gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine

pårørende kan også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen på

www.meldenbivirkning.dk eller ved at kontakte Sundhedsstyrelsen via mail på sst@sst.dk

eller med almindeligt brev til Sundhedsstyrelsen, Axel Heides Gade 1, 2300 København S.

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om

sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

OPBEVARING

Opbevares i køleskab (2 °C-8 °C).

Må ikke nedfryses.

Opbevar Fludarabinphosphat Pharmachemie utilgængeligt for børn.

Brug ikke Fludarabinphosphat Pharmachemie efter den udløbsdato, der står på pakningen og

glasset efter "Udløbsdato". De første to tal angiver måneden, og de sidste tal angiver året.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

PAKNINGSSTØRRELSER OG YDERLIGERE OPLYSNINGER

Fludarabinphosphat Pharmachemie 25 mg/ml, koncentrat til injektionsvæske og

infusionsvæske, opløsning indeholder:

Aktivt stof: fludarabinphosphat.

Øvrige indholdsstoffer: mannitol (E421), natriumhydroxid (E524) og vand til

injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

Fludarabinphosphat Pharmachemie er en klar opløsning i et farveløst hætteglas med

gummiprop, aluminiumkapsel og plastikhætte. Hver pakke indeholder ét hætteglas.

Fremstiller

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5

PO Box 552

2003 RN Haarlem

Holland

Teva Operations Poland Sp. z o.o.

Mogilska 80 Str.

31-546 Kraków

Poland

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5

PO Box 552

2003 RN Haarlem

Holland

Dette lægemiddel er godkendt i EEA’s medlemslande under følgende navne:

Belgien

Fludarabine Teva 25 mg/ml, concentraat voor oplossing voor intraveneuze

injectie/infusie

Danmark

Fludarabinphosphat Pharmachemie

Frankrig

Fludarabine - Teva 25 mg/ml, solution à diluer pour injectable ou

perfusion.

Grækenland

FLUDARABINE/TEVA, Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς

έγχυση, 25 mg/ml

Holland

Fludarabinefosfaat – PCH 25 mg/ml, concentraat voor oplossing voor

infusie of injectie

Irland

Fludarabine phosphate 25 mg/ml, concentrate for solution for injection or

infusion

Italien

Fludarabina - Teva 25 mg/ml, concentrato per soluzione iniettabile o

infusione

Luxembourg

Fludarabin Teva 25 mg/ml, solution à diluer pour injectable ou perfusion.

Norge

Fludarabine Pharmachemie 25 mg/ml, konsentrat til injektionsvaeske og

infusionsvæske

Polen

Fludarabine Teva

Portugal

Fludarabina Teva 25 mg/ml, Concentrado para solução para injecção ou

perfusão

Slovenien

Fludarabin Teva 25 mg/ml koncentrat za raztopino za injiciranje ali

infundiranje

Spanien

Fludarabina TEVA 25mg/ml concentrado para solución para perfusión o

inyección EFG

Storbritannien

Fludarabine phosphate 25 mg/ml, concentrate for solution for injection or

infusion

Tjekkiet

Fludarabine-Teva 25mg/ml, Koncentrát pro přípravu injekčního nebo

infuzního roztoku

Tyskland

Fludarabinphosphat-GRY 25 mg/mL Konzentrat zur Herstellung einer

Injektionslösung oder Infusionslösung

Denne indlægsseddel blev senest revideret

01/2015

21. november 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Fludarabinphosphat ”Pharmachemie”, koncentrat til injektions- og infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

23178

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Fludarabinphosphat ”Pharmachemie”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml koncentrat indeholder 25 mg fludarabinphosphat

Et hætteglas med 2 ml indeholder 50 mg fludarabinphosphat

Hjælpestoffer som behandleren skal være opmærksom på:

Natrium, mindre end 1 mmol (23 mg) pr hætteglas.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til injektions- og infusionsvæske, opløsning.

Fludarabinphosphat ”Pharmachemie” er en klar, farveløs eller let brun-gullig opløsning

helt uden partikler.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af kronisk B-celle lymfatisk leukæmi (CLL) hos patienter med tilstrækkelige

knoglemarvsreserver.

”First line” behandling med fludarabin bør kun indledes hos patienter med fremskreden

sygdom, Rai stadium III/IV (Binet stadium C) eller Rai stadium I/II (Binet stadium A/B),

hvor patienten har sygdomsrelaterede symptomer eller tegn på progressiv sygdom.

38747_spc.doc

Side 1 af 14

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis er 25 mg fludarabinphosphat/m² legemsoverflade givet daglig i 5 på

hinanden følgende dage. Dette gentages hver 28. dag som en intravenøs behandling. Den

nødvendige dosis (udregnes på baggrund af patientens legemsoverflade) trækkes op i en

sprøjte. Til brug ved en intravenøs bolusinjektion fortyndes denne dosis yderligere i 10 ml

0,9 % natriumkloridopløsning. Alternativt ved infusion kan den nødvendige dosis

fortyndes i 100 ml 0,9 % natriumkloridopløsning og kan derefter indgives intravenøst over

ca. 30 minutter (se også pkt. 6.6).

Den optimale behandlingstid er ikke fuldstændigt klarlagt. Behandlingsvarigheden

afhænger af behandlingsresultatet og lægemiddeltolerancen.

Det anbefales at give fludarabin, indtil respons er opnået (normalt 6 cykler), og herefter

afsluttes behandlingen.

Særlige populationer

Patienter med leverfunktionsnedsættelse

Der findes ingen data angående brugen af fludarabin til patienter med

leverfunktionsnedsættelse. Når fludarabin anvendes til denne patientgruppe, skal det

anvendes med forsigtighed og skal kun administreres, hvis forventede fordele opvejer

enhver potentiel risiko. Disse patienter bør overvåges nøje for overdreven toksicitet, og der

bør foretages en dosisændring eller seponering af lægemidlet i overensstemmelse hermed.

Se også pkt. 4.4.

Patienter med nyreinsufficiens

Den totale clearance af hovedmetabolitten i plasma, 2-F-ara-A, har vist sig at være

proportional med kreatininclearance, hvilket peger på vigtigheden af nyrerne som

udskillelsesvej i eliminationen af stoffet. Patienter med nedsat nyrefunktion viste øget total

legemseksposition (AUC af 2-F-ara-A). Begrænsede kliniske data er tilgængelige fra

patienter med dårlig nyrefunktion (kreatininclearance under 70 ml/min.). Derfor skal

kreatininclearance måles ved mistanke om nyreinsufficiens eller hos patienter over 65 år.

Hvis kreatininclearance er mellem 30 og 70 ml/min., skal dosis reduceres med op til 50 %

samtidig med, at patienterne skal overvåges omhyggeligt, hvad angår de hæmatologiske

parametre for at vurdere toksiciteten. Fludarabinbehandling er kontraindiceret, hvis

kreatininclearance er < 30 ml/min.

Pædiatrisk population

Fludarabin er ikke anbefalet til brug hos børn, da der mangler data vedrørende sikkerheden

og effektiviteten af fludarabin hos børn.

Ældre

Der skal udvises forsigtighed ved administration af fludarabin til ældre over 75 år, da der

er begrænsede data for brugen af fludarabin til denne patientgruppe (se pkt. 4.4).

Hos patienter ældre end 65 år bør kreatininclearance måles inden initiering af behandling,

se ”Patienter med nyreinsufficiens” og pkt. 4.4.

38747_spc.doc

Side 2 af 14

Administration

Fludarabin skal anvendes under opsyn af en kvalificeret læge, der har erfaring i

antineoplastisk behandling.

Det anbefales på det kraftigste, at fludarabin kun gives intravenøst. Der er ikke rapporteret

tilfælde af alvorlige lokale bivirkninger i forbindelse med paravenøst indgivet fludarabin.

Utilsigtet paravenøs indgift bør dog undgås.

For instruktion om fortynding af produktet før administration, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

overfølsomhed overfor fludarabin eller overfor ét eller flere af hjælpestofferne angivet

i pkt. 6.1.

nyreinsufficiens, hvor kreatininclearance er < 30 ml/min

inkompenseret hæmolytisk anæmi

graviditet og amning

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Myelosuppression

Alvorlig knoglemarvssuppression, mest anæmi, trombocytopeni og neutropeni, er blevet

rapporteret hos patienter behandlet med fludarabin. I et fase I-intravenøst studie hos

voksne patienter med massiv tumor var meridiantiden for det laveste antal granolycytter 13

dage (variation: 3-25 dage) og 16 dage for blodplader (variation: 2-32 dage). De fleste

patienter havde forværret hæmatologi ved sygdommens start, enten som følge af selve

sygdommen eller som følge af en tidligere myelohæmmende behandling.

En kumulativ myelosuppression kan ses. Mens den kemo-inducerede myelosuppression

ofte er reversibel, skal anvendelse af fludarabinphosphat ske med omhyggelig

hæmatologisk monitorering.

Fludarabin er et potent antineoplastisk lægemiddel med potentielt signifikante toksiske

bivirkninger. Patienter, der er i behandling, skal observeres omhyggeligt for tegn på

hæmatologisk og ikke-hæmatologisk toksicitet. Regelmæssig kontrol af det perifere blod

anbefales for at påvise udvikling af anæmi, neutropeni og trombocytopeni.

Flere tilfælde af trestrenget knoglemarvshypoplasi eller aplasi, som kan resultere i

pancytopeni og nogle gange i dødsfald, er blevet rapporteret hos voksne patienter.

Varigheden af denne klinisk signifikante cytopeni i de rapporterede tilfælde har varieret fra

ca. 2 måneder til ca. 1 år. Disse episoder er opstået både hos tidligere behandlede og

ubehandlede patienter.

Som ved andre cytotoksiske midler bør der udvises forsigtighed med fludarabinphosphat,

når yderligere hæmatopoietisk stamcelleopsamling overvejes.

Autoimmune lidelser

Uanset om der er anamnese for autoimmune processer eller positiv Coombs test, er der

blevet rapporteret om tilfælde af livstruende og til tider fatale autoimmune tilstande (se pkt.

4.8), der er opstået under eller efter behandling med fludarabin. Efter genbehandling med

fludarabin udviklede hovedparten af patienterne, som oplevede hæmolytisk anæmi, recidiv

38747_spc.doc

Side 3 af 14

i den hæmolytiske proces. Patienter i behandling med fludarabin bør monitoreres nøje for

hæmolyse.

Seponering af behandling med fludarabin anbefales ved hæmolyse. Blodtransfusion

(bestrålet, se nedenfor) og adrenokortikoide midler er de mest anvendte

behandlingsmetoder ved autoimmun hæmolytisk anæmi.

Neurotoksicitet

Virkningen af kronisk administration af fludarabin på det centrale nervesystem er ukendt.

I nogle forsøg tolererede patienter dog den anbefalede dosis i relativt lange

behandlingsperioder (i op til 26 behandlingsforløb). Patienter bør monitoreres for tegn på

neurologiske virkninger.

Når anvendt i høje doser i dosisvarierende forsøg på patienter med akut leukæmi blev

intravenøs fludarabin associeret med alvorlige neurologiske virkninger, herunder blindhed,

koma og død. Symptomerne forekom efter 21 til 60 dage efter den sidste dosis.

Denne alvorlige toksicitet i centralnervesystemet opstod hos 36 % af patienterne, der blev

behandlet intravenøst med doser ca. fire gange højere (96 mg/m

/dag i 5-7 dage) end den

anbefalede dosis. Hos patienter behandlet i med doser inden for dosisområdet for kronisk

lymfatisk leukæmi forekom alvorlig centralnervesystemstoksicitet i sjældne tilfælde

(koma, krampeanfald og uro) eller ikke almindeligt (forvirring) (se pkt. 4.8).

Erfaringen efter markedsføringen har vist, at neurotoksicitet er blevet rapporteret som

forekommende tidligere eller senere end i de kliniske forsøg.

Tumorlysesyndrom

Tumorlysesyndrom er blevet rapporteret hos patienter med store tumorforekomster.

Eftersom fludarabin kan inducere respons så tidligt som i den første uge af behandlingen,

skal der tages forholdsregler hos de patienter, der har risiko for at udvikle denne

komplikation.

Transfusionsrelateret graft-versus-host-sygdom

Transfusionsrelateret graft-versus-host-sygdom (reaktion ved de transfunderede

immunkompetente host-lymfocytter) er blevet observeret efter transfusion af ikke-bestrålet

blod hos patienter behandlet med fludarabin. Der er rapporteret om en høj forekomst af

tilfælde med dødelig udgang som en følge af denne sygdom. For at minimere risikoen for

transfusionsrelateret graft-versus-host-sygdom skal patienter, der har behov for

blodtransfusion, og som skal have eller har fået behandling med fludarabin, derfor kun

have bestrålet blod.

Hudkræft

Forværring eller udbrud af tidligere hudkræftslidelser samt nyopstået hudkræft er blevet

rapporteret hos nogle patienter under eller efter behandling med fludarabin.

Forringet helbredstilstand

Fludarabin bør kun gives til patienter med forringet helbredstilstand med forsigtighed og

efter grundig vurdering af fordele og ulemper. Dette gælder især for patienter med alvorlig

nedsat knoglemarvsfunktion (trombocytopeni, anæmi og/eller granulocytopeni),

immundefekt eller med opportunistiske infektioner i anamnesen.

Nedsat nyrefunktion

Den totale body clearance af den primære plasmametabolit 2-F-ara-A viser en korrelation

med kreatininclearance, hvilket indikerer vigtigheden af renal udskillelse til eliminering af

38747_spc.doc

Side 4 af 14

forbindelsen. Patienter med nedsat nyrefunktion havde en forøget total kropseksponering

(AUC for 2F-ara-A). Der findes kun begrænsede kliniske data om patienter med nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance <70 ml/min).

Fludarabin skal administreres med forsigtighed til patienter med nyreinsufficiens. Hos

patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance mellem 30 og 70 ml/min)

skal dosis reduceres med op til 50 %, og patienten skal overvåges nøje (se pkt. 4.2).

Behandling med fludarabin er kontraindiceret, hvis kreatininclearance er < 30 ml/min (se

pkt. 4.3).

Nedsat leverfunktion

Fludarabin bør anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion, da det

kan forårsage hepatisk toksicitet. Fludarabin bør kun administreres, hvis fordelen opvejer

enhver potentiel risiko. Disse patienter bør overvåges nøje for overdreven toksicitet, og der

bør foretages en dosisændring eller seponering af lægemidlet i overensstemmelse hermed.

Se også pkt. 4.2.

Ældre

Da der kun foreligger begrænsede data om brug af fludarabin til ældre (> 75 år), bør der

udvises forsigtighed ved administration af fludarabin til denne patientgruppe.

Hos patienter ældre end 65 år bør creatininclearance måles inden initiering af behandling

(se ”Nedsat nyrefunktion” og pkt. 4.2).

Pædiatrisk population

Der er ingen data vedrørende brug af fludarabin til børn. Derfor frarådes brug af fludarabin

til børn.

Graviditet

Fludarabin må ikke anvendes under graviditet, hvis det ikke er absolut nødvendigt (f.eks. i

livstruende situationer, hvis der ikke er en alternativ og mere sikker behandling, der ikke

kompromitterer det terapeutiske udbytte, eller hvis behandling ikke kan undgås). Det kan

potentielt skade fostret (se pkt. 4.6 og 5.3). Læger bør kun beslutte at anvende fludarabin,

hvis det potentielle udbytte af behandlingen opvejer de potentielle risici for fostret.

Kvinder bør undgå at blive gravide, hvis de bliver behandlet med fludarabin.

Kvinder i den fertile alder skal oplyses om den potentielle risiko for fostret.

Kontraceptiva

Kvinder i den fødedygtige alder og fertile mænd skal anvende sikker prævention, mens

behandlingen står på og i mindst 6 måneder efter behandlingens ophør (se pkt. 4.6).

Vaccination

Vaccination med levende vaccine skal undgås under og efter behandling med fludarabin.

Yderligere behandlingsvalg efter initialbehandling med fludarabin

Det bør undgås at skifte fra initialbehandling med fludarabin til chlorambucil hos patienter,

der ikke responderer på fludarabin, da de fleste patienter, der har været resistente over for

fludarabin, også har udvist resistens over for chlorambucil.

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. hætteglas, dvs. det er

hovedsageligt ’natriumfrit’.

38747_spc.doc

Side 5 af 14

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I en klinisk undersøgelse, hvor fludarabin er anvendt i kombination med pentostatin

(deoxycoformycin) til behandling af patienter med refraktær kronisk lymfocytisk leukæmi

(CLL), var der en uacceptabel høj forekomst af pulmonær toksicitet med dødeligt forløb.

Fludarabin bør derfor ikke anvendes i samme periode som pentostatin.

Dipyridamol og andre hæmmere af adenosinoptagelsen kan reducere den terapeutiske

effekt af fludarabin.

Kliniske forsøg og in vitro-forsøg viste, at under brugen af fludarabin i kombination med

cytarabin steg den intracellulære maksimalkoncentration og den intracellulære eksponering

af Ara-CTP (aktiv metabolit af cytarabin) i leukæmiceller. Plasmakoncentrationerne af

Ara-C og eliminationshastigheden af Ara-CTP var ikke påvirket

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Prækliniske data hos rotter har vist, at fludarabin og/eller dets metabolitter passerer over

placenta. Resultaterne fra intravenøse embryotoksicitetsstudier i rotter og kaniner

indikerer, at der er et embryoletalt og teratogent potentiale ved terapeutiske doser (se pkt.

5.3).

Der er meget begrænsede oplysninger om anvendelsen af fludarabin hos gravide kvinder i

det første trimester. Fludarabin må ikke anvendes under graviditet, hvis det ikke er absolut

nødvendigt (f.eks. i livstruende situationer, hvis der ikke er en alternativ og mere sikker

behandling, der ikke kompromitterer det terapeutiske udbytte, eller hvis behandling ikke

kan undgås). Det kan potentielt skade fostret. Læger bør kun beslutte at anvende

fludarabin, hvis det potentielle udbytte af behandlingen opvejer de potentielle risici for

fostret.

Kvinder i den fertile alder skal oplyses om den potentielle risiko for fostret.

Både seksuelt aktive mænd og kvinder bør anvende sikker prævention under og i mindst 6

måneder efter behandlingen (se pkt. 4.4).

Amning

Det vides ikke, om lægemidlet eller dets metabolitter udskilles i modermælken hos

mennesker.

Prækliniske data viser imidlertid, at fludarabinphosphat og dets metabolitter overføres fra

moderens blod til mælken.

Fludarabin er kontraindiceret hos ammende kvinder på grund af risikoen for alvorlige

bivirkninger fhos det ammede barn (se pkt. 4.3).

Fertilitet

Der foreligger ingen data om fludarabins virkning på fertiliteten hos mennesker. Hos dyr

har fludarabin vist sig at påvirke det mandlige reproduktive system (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

38747_spc.doc

Side 6 af 14

Fludarabin kan nedsætte evnen til at køre bil eller betjene maskiner, eftersom f.eks.

træthed, svaghed, synsforstyrrelser, forvirring, uro og krampeanfald er blevet observeret.

4.8

Bivirkninger

Baseret på erfaringen med brug af fludarabin er de mest almindelige bivirkninger

myelosuppression (neutropeni, trombocytopeni og anæmi), infektion, herunder pneumoni,

hoste, feber, træthed, slaphed, kvalme, opkastning og diaré. Andre almindeligt

forekommende bivirkninger er kulderystelser, ødemer, utilpashed, perifer neuropati,

synsforstyrrelser, anoreksi, mucositis, stomatitis og hududslæt.

Alvorlige opportunistiske infektioner er opstået hos patienter i behandling med fludarabin.

Der er indberettet dødsfald som følge af alvorlige bivirkninger.

I tabellen nedenfor vises bivirkninger i henhold til MedDRAs systemorganklasser

(MedDRA SOCs). Hyppigheden er baseret på data fra kliniske studier, uanset om der er

årsagssammenhæng med fludarabinbehandling. De sjældne bivirkninger blev

hovedsageligt identificeret som følge af erfaring efter markedsføringen.

Systemorganklasse

Meget

almindelig ≥1/10

Almindelig ≥ 1/100

til <1/10

Ikke almindelig

≥ 1/1.000 til

<1/100

Sjælden

≥1/10.000 til

<1/1.000

Ikke kendt

Hyppighed

kan ikke

estimeres ud

forhåndenv

ærende data

Infektiøse eller

parasitære

sygdomme

Infektioner/

opportunistiske

infektioner

(som latent

virusreaktivering,

f.eks. progressiv

multifokal

leukoencephalo-

pati. herpes

zoster-virus,

Epstein-

Barrvirus),

pneumoni

Lymfoproliferat

i-ve

sygdomme

(EBV-

associeret)

Benigne, maligne

og uspecificerede

tumorer (inkl.

cyster og

polypper)

Myelodysplastisk

syndrom og akut

myeloid leukæmi

(hovedsagelig

associeret med

tidligere, samtidig

eller senere

behandling med

alkylerende stoffer,

topoisomerasehæm-

mere

eller

strålebehandling)

Blod og

lymfesystem

Neutropeni,

anæmi,

trombocytopeni

Myelosuppression

Immunsystemet

Autoimmune

sygdomme

(herunder

38747_spc.doc

Side 7 af 14

autoimmun

hæmolytisk

anæmi,

Evans syndrom,

Trombocytope-

nisk

purpura,

erhvervet

hæmofili,

pemphigus)

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Tumorlysesyndr

(herunder

nyresvigt,

metabolisk

acidose,

hyperkaliæmi,

hypokalcæmi,

hyperurikæmi,

hæmaturi,

urinsten,

hyperfosfatæmi)

Nervesystemet

Perifer neuropati

Konfusion

Koma,

krampeanfald,

agitation

Cerebral

Blødning

Øjne

Synsforstyrrelser

Blindhed,

optisk neuritis,

optisk neuropati

Hjerte

Hjertestop,

arytmi

Luftveje, thorax

og mediastinum

Hoste

Pulmonær

toksicitet

(herunder

pulmonær

fibrose,

pneumonitis,

dyspnø)

Pulmonær

blødning

Mavetarmkanalen

Opkastning,

diaré,

kvalme

Stomatitis

Gastrointestina-

blødninger,

anormale

pancreasenzy-

Lever og

galdeveje

Anormale

leverenzymer

Hud og

subkutane væv

Udslæt

Hudkræft,

toksisk

epidermal

nekrolyse (Lyell

type),

Stevens-

Johnsonsyndro

Nyrer og

urinveje

Hæmora-

gisk

Cystitis

Almene

Feber,

Ødem,

38747_spc.doc

Side 8 af 14

symptomer og

reaktioner på

administrationsste

det

træthed,

svaghed

mucositis,

kulderystelser,

utilpashed

Den mest passende MedDRA-betegnelse er brugt til at beskrive en bestemt reaktion.

Synonymer og relaterede tilstande er ikke angivet, men skal også tages med i betragtning.

Bivirkningsbeskrivelse er baseret på MedDRA version 12.0.

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste bivirkninger er anført først.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger til

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Høje doser af fludarabin er sat i forbindelse med en irreversibel toksisk effekt på

centralnervesystemet, som er karakteriseret ved forsinket blindhed, koma og død. Høje

doser er også forbundet med alvorlig trombocytopeni og neutropeni på grund af

knoglemarvssuppression. Der er ingen kendt specifik antidot til overdosering af fludarabin.

Behandlingen består i ophør med brug af lægemidlet samt understøttende behandling.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

Farmakoterapeutisk klassifikation: antineoplastiske stoffer, purin analoger.

ATC-kode: L01B B05

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Fludarabinphosphat ”Pharmachemie”, koncentrat til injektions- og infusionsvæske,

opløsning indeholder fludarabinphosphat, en vandopløselig fluoreret nukleotid analog til

det antivirale stof vidarabin, 9-β-D-arabinofuranosyladenin (ara-A), som er relativt

resistent over for deaminering ved adenosin deaminase.

Fludarabinphosphat bliver hurtigt defosforyleret til 2F-ara-A, som optages af cellerne, og

bliver derefter fosforyleret intracellulært ved hjælp af deoxycytidinkinase. Herved dannes

det aktive trifosfat, 2F-ara-ATP. Denne metabolit har vist sig at hæmme ribonukleotid

reduktase, DNA-polymerase α/δ og ε, DNA-primase, DNA-ligase og således hæmme

38747_spc.doc

Side 9 af 14

DNA-syntesen. Endvidere sker der en partiel hæmning af RNA-polymerase II og en

efterfølgende reduktion i proteinsyntesen.

Selv om nogle forhold omkring virkningsmekanismen af 2F-ara-ATP stadig er uklare,

antages det, at virkningen på DNA-, RNA- og proteinsyntesen alle medvirker til

hæmningen af cellevækst med hæmning af DNA-syntesen som den dominerende faktor.

Desuden viser in vitro studier, at udsættelse af CLL-lymfocytter for 2F-ara-A udløser en

udbredt DNA-fragmentering og celledød, som er karakteristisk for apoptosis.

Et fase III-studie med patienter med tidligere ubehandlet B-kronisk lymfocytleukæmi, der

sammenligner behandling med fludarabin vs. chlorambucil (40 mg/m² q4 uger) i

henholdsvis 195 og 199 patienter, viste følgende: statistik signifikant højere samlet

responsfrekvens og komplet responsfrekvens efter ”first line” behandling med fludarabin

sammenlignet med chlorambucil (henholdsvis 61,1 % vs. 37,6 % og 14,9 % vs. 3,4 %);

statistik signifikant længere varighed af respons (19 vs. 12,2 måneder) og tid til

progression (17 vs. 13,2 måneder) for patienter i fludarabingruppen. Den gennemsnitlige

overlevelse i de to patientgrupper var 56,1 måned for fludarabin og 55,1 måned for

chlorambucil. Der var desuden en ikke-signifikant forskel med hensyn til performance

status. Andelen af patienter, hvor der blev indberettet toksicitet, var sammenlignelig

mellem fludarabinpatienter (89,7 %) og chlorambucilpatienter (89,9 %). Mens der ikke var

en signifikant forskel i den samlede forekomst af hæmatologisk toksicitet i de to

behandlingsgrupper, oplevede en signifikant større del af fludarabinpatienterne toksicitet i

de hvide blodlegemer (p=0,0054) og lymfocytter (p=0,0240) end chlorambucilpatienterne.

Den andel af patienterne, der oplevede kvalme, opkastning og diarré var signifikant lavere

for fludarabinpatienter (henholdsvis p<0,0001, p<0,0001 og p=0,0489) end for

chlorambucilpatienter. Levertoksicitet blev også rapporteret for signifikant (p=0,0487)

færre patienter i fludarabingruppen end i chlorambucilgruppen.

Patienter, der initialt responderer på fludarabin, kan respondere igen på fludarabin

monoterapi.

En randomiseret undersøgelse af fludarabin vs. cyclophosphamid, adriamycin

(doxorubicin) og prednison (CAP) med 208 patienter med CLL Binet niveau B eller C

afslørede følgende resultater i undergruppen af 103 tidligere behandlede patienter: den

totale svarfrekvens og den komplette svarfrekvens var højere med fludarabin sammenlignet

med CAP (henholdsvis 45 % vs. 26 % og 13 % vs. 6 %). Svartiden og den generelle

overlevelsesfrekvens var omtrent den samme med fludarabin som med CAP. Inden for den

fastsatte behandlingsperiode på 6 måneder var antallet af dødsfald 9 med fludarabin vs. 4

med CAP.

Post-hoc analyser, som kun anvender data i op til 6 måneder efter behandlingsstart,

afslørede en forskel mellem fludarabins og CAPs overlevelseskurve til fordel for CAP i

undergruppen af forudbehandlet Binet niveau C-patienter.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fludarabins (2F-ara-A) farmakokinetik i plasma og i urin

Fludarabins (2F-ara-A) farmakokinetik er blevet undersøgt efter en hurtig, intravenøs

bolusinjektion og en kortvarende intravenøs infusion samt efter en kontinuerlig infusion af

fludarabinphosphat (fludarabin, 2F-ara-AMP).

2F-ara-AMP er et vandopløseligt pro-drug, og det defosforyleres hurtigt og kvantitivt i den

menneskelige organisme til nukleosidet fludarabin (2F-ara-A). Efter enkeltdosis infusion af

38747_spc.doc

Side 10 af 14

25 mg 2F-ara-AMP pr. m² til kræftpatienter så man i løbet af 30 minutter en gennemsnitlig

maksimal koncentration af 2F-ara-A i plasma på 3,5 - 3,7 μM ved infusionens slutning.

Tilsvarende niveauer af 2F-ara-A efter femte dosis viste en moderat akkumulering med et

gennemsnitligt maksimum på 4,4 - 4,8 μM ved infusionens slutning. Under et 5-dages

behandlingsprogram steg dal-plasmakoncentrationen af 2F-ara-A med en faktor på ca. 2.

En akkumulering af 2F-ara-A over flere behandlingscykler kan udelukkes. Koncentrationer

i plasma efter maksimum faldt i 3 fordelingsfaser med en initial halveringstid på ca. 5

minutter, en intermediær halveringstid på 1-2 timer og en terminal halveringstid på ca. 20

timer.

Et interstudie af 2F-ara-A-farmakokinetik viste en gennemsnitlig total plasmaclearence

(CL) på 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) og et gennemsnits fordelingsvolumen

(Vss) på 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Data viste en stor interindividuel variation.

Plasmakoncentrationen af 2F-ara-A og arealerne under plasmakoncentrationstidskurverne

steg lineært med dosis, hvorimod halveringstid, plasmaclearance og fordelingsvolumen

forblev konstant uafhængig af dosis, hvilket tyder på dosis-linearitet.

Neutropeni og ændringer i hæmatokritværdien indikerede, at fludarabinphosphats

cytotoksiske egenskaber hæmmer hematopoesis på en dosisafhængig måde.

2F-ara-A elimineres hovedsagelig via renal udskillelse. 40 - 60 % af en dosis indgivet i.v.

udskiltes i urinen. Massebalancestudier i laboratoriedyr med ³H-2F-ara-AMP viste en

komplet genfinding af det radiomærkede stof i urinen. En anden metabolit, 2F-ara-

hypoxanthin, som er den største metabolit hos hunde, blev observeret hos mennesket i et

mindre omfang. Personer med en dårlig nyrefunktion har en reduceret totalclearance,

hvilket betyder, at de skal have nedsat dosis. In vitro undersøgelser med humane

plasmaproteiner viste ingen udtalt tendens til 2F-ara-A-proteinbinding.

Fludarabintriphosphats cellulære farmakokinetik

2F-ara-A transporteres aktivt ind i leukæmiske celler, hvor de refosforyleres til monofosfat

og derefter til di- og trifosfat. Trifosfatet 2F-ara-ATP er den største intracellulære

metabolit og den eneste, der er kendt for at have cytotoksisk aktivitet. Maksimumværdier

af 2F-ara-ATP i leukæmiske lymfocytter er hos CLL-patienter set efter en mediantid på 4

timer. Der blev set betydelige variationer med en median maksimalkoncentration på ca. 20

μM. Værdier af 2F-ara-ATP i leukæmiske celler var altid betydeligt højere end

maksimumværdier af 2F-ara-A i plasma, hvilket viser en opsamling hos målcellerne. In

vitro inkubering af leukemiske lymfocytter viste et lineært forhold mellem den

ekstracellulære 2F-ara-A-eksposition (produktet af 2F-ara-A-koncentrationen og

inkubationstiden) og det intracellulære 2F-ara-ATP-indhold. Eliminationen af 2F-ara-A fra

målcellerne viste mediane halveringstider på 15 og 23 timer.

Der er ikke fundet nogen overbevisende korrelation mellem 2F-ara-A-farmakokinetik og

-behandlingseffekt hos kræftpatienter.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut og gentagen dosis toksicitetsstudier med dyr viste, at knoglemarven, lymfekirtlerne,

mave-tarmkanalens slimhinde, nyrerne og de mandlige reproduktionsorganer var de

primære målorganer for toksicitet. Neurotoksicitet sås ved høje doser.

38747_spc.doc

Side 11 af 14

Fludarabinphosphat var teratogent hos dyr og forårsaged skeletmisdannelser og eksterne

deformiteter ved samme eller mindre doser end den terapeutiske dosis.

Genotoksicitetsstudier viste, at fludarabinphosphat var negativ i genmutationsprøver og i

den dominerende letaltest i hanmus men inducerede clastogene virkninger i den ikke-

aktiverede kromosomaberrationsprøve i kinesiske hamsterovarieceller (CHO) og i

mikronukleustesten hos mus in vivo.

Der er ikke udført carcinogenicitetsstudier.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol (E421)

Natriumhydroxid (E524, til justering af pH)

Vand til injektioner

6.2

Uforligeligheder

Ved manglende kompatibilitetsstudier må dette lægemiddel ikke blandes med andre

lægemidler end dem nævnt under pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet hætteglas

3 år

Efter fortynding

Kemisk og fysisk stabilitet under brug af den injektions- eller infusionsklare opløsning er

påvist som:

Opbevaring

Medium

Koncentration

Stabilt i

Ikke-pcv

poser

0,9 % natriumklorid

0,3-6 mg/ml

5 dage i køleskab (2-8 °C) eller

ved temperaturer under 25 °C.

5 % glukose

0,3-6 mg/ml

5 dage i køleskab (2-8 °C) eller

ved temperaturer under 25 °C.

Glas

beholder

0.9 % natriumklorid

0,3-6 mg/ml

5 dage i køleskab (2-8 °C) eller

ved temperaturer under 25 °C.

5 % glukose

0,3 mg/ml

5 dage i køleskab (2-8 °C) eller

ved temperaturer under 25 °C.

6 mg/ml

5 dage i køleskab (2-8 °C) eller

3 dage ved temperaturer under

25 °C.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal lægemidlet anvendes umiddelbart efter

fortynding. Hvis det ikke anvendes straks, hviler ansvaret for opbevaringstiden inden

anvendelse og forholdene før anvendelsen på brugeren. Opbevaringstiden vil normalt ikke

være længere end 24 timer ved 2-8 °C, medmindre fortynding har fundet sted under

kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

38747_spc.doc

Side 12 af 14

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2-8 °C)

Må ikke fryses

For opbevaringsbetingelser efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Ét Type I hætteglas med bromobutyl gummiprop, aluminiumkapsel og hætte af

polypropylen, der beskytter mod utilsigtet åbning, indeholdende 2 ml opløsning.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Fortynding

Den nødvendige dosis (udregnet på basis af patientens legemsoverflade) trækkes op i en

sprøjte.

Ved intravenøs bolusinjektion skal denne dosis yderligere fortyndes i 10 ml 0,9 %

natriumkloridopløsning. Alternativ ved infusion, kan den nødvendige dosis fortyndes i 100

ml 0,9 % natriumkloridopløsning og indgives over ca. 30 minutter.

I kliniske undersøgelser er fludarabin blevet fortyndet i 100 ml eller 125 ml 5 % dextrose

til injektion eller 0,9 % natriumkloridopløsning.

Inspektion før anvendelse

Der bør kun anvendes klare og farveløse opløsninger uden partikler. Præparatet må ikke

anvendes, hvis beholderen er defekt.

Håndtering og bortskaffelse

Fludarabin må ikke håndteres af gravide.

Procedurer for korrekt håndtering skal følges i henhold til lokale retningslinjer for

cytotoksiske lægemidler.

Der skal udvises forsigtighed ved håndtering af fludarabinopløsningen. Det anbefales at

anvende gummihandsker og sikkerhedsbriller for at hindre eksposition i tilfælde af brud på

glasset eller andet uheld. Hvis opløsningen kommer i berøring med hud eller slimhinder,

skal det pågældende område vaskes omhyggeligt med sæbe og vand. Hvis opløsningen

kommer i øjnene, skylles de grundigt med rigelige mængder vand. Inhalation af

opløsningen skal undgås.

Lægemidlet er kun beregnet til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf

skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer for cytotoksiske lægemidler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5

PO Box 552

2003 RN Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

38747

38747_spc.doc

Side 13 af 14

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

30. maj 2007

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

21. november 2017

38747_spc.doc

Side 14 af 14

Andre produkter

search_alerts

share_this_information