Fludarabinphosphat "Actavis" 50 mg pulver til injektions-/infusionsvæske, opløsning

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
FLUDARABINPHOSPHAT
Tilgængelig fra:
Actavis Group PTC ehf.
ATC-kode:
L01BB05
INN (International Name):
Fludarabine
Dosering:
50 mg
Lægemiddelform:
pulver til injektions-/infusionsvæske, opløsning
Autorisation status:
Markedsført
Autorisationsnummer:
40819
Autorisation dato:
2008-04-07

1/10

Indlægsseddel: Information til brugeren

Fludarabinphosphat Actavis 50 mg pulver til injektions- eller infusionsvæske, opløsning

fludarabinphosphat

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer,

som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge Fludarabinphosphat Actavis

Sådan skal du bruge Fludarabinphosphat Actavis

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1. Virkning og anvendelse

Fludarabinphosphat Actavis er et lægemiddel mod kræft.

Fludarabinphosphat Actavis bruges til behandling af B-celle lymfocytisk leukæmi

(B-CLL) hos patienter med tilstrækkelig sund produktion af blodlegemer. Dette er en kræftform,

som rammer de hvide blodlegemer (disse celler kaldes for lymfocytter).

Første behandling af kronisk lymfocytisk leukæmi med Fludarabinphosphat Actavis skal kun

påbegyndes hos patienter med fremskreden sygdom, som har sygdomsrelaterede symptomer eller

tegn på fremskreden sygdom (progression).

Alle kroppens celler producerer nye celler som dem selv ved at dele sig. Til dette formål kopieres

og reproduceres cellens genetiske materiale (DNA). Fludarabinphosphat Actavis virker ved at

forhindre produktionen af nyt DNA. Når Fludarabinphosphat Actavis optages af kræftcellerne,

stopper det væksten af nye kræftceller.

Ved kræft i de hvide blodlegemer (som kronisk lymfocytisk leukæmi) produceres der mange

abnorme lymfocytter. De abnorme lymfocytter fungerer enten ikke ordentligt eller er for unge

(umodne) til at udføre de hvide blodlegemers normale sygdomsbekæmpende funktioner. Hvis der er

for mange af disse abnorme lymfocytter, tilsidesættes sunde blodlegemer i knoglemarven, hvor

2/10

størstedelen af nye blodlegemer dannes. Uden tilstrækkeligt med sunde blodlegemer kan der opstå

infektioner, blodmangel, blå mærker, overdreven blødning eller sågar organsvigt.

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg

altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

2. Det skal du vide, før du begynder at bruge Fludarabinphosphat Actavis

Brug ikke Fludarabinphosphat Actavis

hvis du er allergisk over for fludarabinphosphat eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette

lægemiddel (se punkt 6).

hvis du ammer.

hvis din nyrefunktion er alvorligt nedsat.

hvis du har et lavt antal røde blodlegemer (hæmolytisk anæmi). Din læge vil have fortalt dig

det, hvis du har denne lidelse.

Advarsler og forsigtighedsregler

Tal med din læge eller apotekspersonale før du tager Fludarabinphosphat Actavis:

hvis du ikke føler dig rask, da lægen kan beslutte ikke at give dig denne medicin, eller give

dig medicinen med forsigtighed. Dette er meget vigtigt, hvis din knoglemarv ikke fungerer

ordentligt, eller hvis du er modtagelig over for infektioner.

hvis du opdager unormale blå mærker, overdreven blødning efter skader, eller hvis du synes,

at du får en masse infektioner. Antallet af normale blodlegemer kan være nedsat, og der vil

derfor blive taget regelmæssige blodprøver under behandlingen.

hvis din lever ikke fungerer ordentligt, kan din læge vælge at give dig denne medicin med

forsigtighed.

Selve sygdommen og behandlingen kan medføre en reduktion i antallet af blodlegemer, og dit

immunsystem kan angribe forskellige dele af din krop (autoimmunsygdom). Immunsystemet kan

også angribe dine røde blodlegemer (kaldet for autoimmun hæmolyse). Denne lidelse kan være

livstruende. Hvis denne lidelse opstår, kan det være, at du skal have yderligere medicin som f.eks.

blodtransfusion (bestrålet, se nedenfor) og kortikosteroider.

Hvis du har brug for en blodtransfusion, og du er under (eller har gennemgået) behandling med

denne medicin, skal du fortælle det til din læge. Din læge vil sikre sig, at du kun modtager blod,

som er specialbehandlet (bestrålet). Der er rapporteret om alvorlige komplikationer og sågar

dødsfald i tilfælde, hvor der er givet ikke-bestrålet blod.

Hvis det er nødvendigt at samle stamceller, og du er under (eller har gennemgået) behandling med

denne medicin, skal du fortælle det til din læge.

3/10

Hvis du lider af en nyresygdom, bør din nyrefunktion undersøges regelmæssigt. Hvis det viser sig,

at dine nyrer ikke fungerer ordentligt, kan du få dette lægemiddel i nedsat dosis. Hvis dine nyrer

kun fungerer i ringe grad, vil du slet ikke få dette lægemiddel. Patienter på 65 år eller derover bør

have deres nyrefunktion undersøgt, før behandlingen påbegyndes.

Der findes få oplysninger om virkningen af Fludarabinphosphat Actavis hos patienter over 75 år.

Din læge vil give medicinen med forsigtighed, hvis du er i denne aldersgruppe.

Hvis du lider af meget alvorlig kronisk lymfocytisk leukæmi, kan det være, at din krop ikke kan

udskille alle affaldsstofferne fra de celler, som ødelægges af Fludarabinphosphat Actavis. Dette

kaldes tumorlyse syndrom og kan medføre væskemangel, nyresvigt og hjerteproblemer. Din læge

vil være opmærksom på dette og give dig anden medicin, som skal stoppe dette fra at ske.

Du skal fortælle det til din læge, hvis du oplever usædvanlige symptomer fra nervesystemet. Dette

skyldes, at der er rapporteret om alvorlige indvirkninger på centralnervesystemet (hjernen og

rygmarven), herunder blindhed, koma og død, når medicinen bruges ved doser, der er fire gange

højere end den anbefalede dosis.

Fortæl din læge, hvis du oplever ændringer i huden, mens du modtager lægemidlet, eller efter du

har afsluttet behandlingsforløbet. Lægen bør kontrollere alvorligheden af ændringerne i huden. Hvis

du har hudkræft, kan de beskadigede hudområder blive forværret, når du bruger dette lægemiddel.

Mænd og kvinder, som stadig er frugtbare, skal benytte en pålidelig form for prævention under og i

mindst 6 måneder efter behandlingen.

Tal med din læge, hvis du har behov for vaccinationer, da levende vacciner bør undgås under og

efter behandling med Fludarabinphosphat Actavis.

Brug af anden medicin sammen med Fludarabinphosphat Actavis

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det

for nylig.

Dette er særligt vigtigt, hvis du tager medicin, som hedder pentostatin eller deoxycoformycin (som

også bruges til behandling af kronisk lymfocytisk leukæmi), da disse ikke anbefales i kombination

med Fludarabinphosphat Actavis. Nogle lægemidler, f.eks. dipyridamol (forhindrer overdreven

blodstørkning) kan reducere virkningen af Fludarabinphosphat Actavis.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørger din læge eller apotekspersonalet til råds, før du bruger dette lægemiddel

Behandling med Fludarabinphosphat Actavis kan være skadelig for det ufødte barn. Du må ikke få

Fludarabinphosphat Actavis, hvis du er gravid, medmindre det er klart nødvendigt, og hvis de

mulige fordele opvejer de mulige risici for det ufødte barn. Hvis du er kvinde i den fødedygtige

alder, skal du undgå at blive gravid under behandling og i mindst seks måneder efter

behandlingsophør. Informer din læge straks, hvis du bliver gravid.

4/10

Mænd, der behandles med Fludarabinphosphat Actavis, og som kan gøre en kvinde gravid, skal

benytte en pålidelig form for prævention under og i mindst 6 måneder efter behandling.

Det vides ikke, om dette lægemiddel kan findes i modermælken hos kvinder, der behandles med

Fludarabinphosphat Actavis. I dyrestudier er lægemidlet dog fundet i modermælken. Du må derfor

ikke amme, mens du behandles med denne medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Virkningen af behandling med Fludarabinphosphat Actavis på evnen til af føre motorkøretøj og

betjene maskiner er ikke undersøgt.

Fludarabinphosphat Actavis kan dog påvirke evnen til af føre motorkøretøj eller betjene maskiner,

da der er observeret bivirkninger som træthed, svaghed, uro, krampeanfald og synsforstyrrelser.

Fludarabinphosphat Actavis indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg), dvs. det er stort set

”natriumfrit”.

3. Sådan skal du bruge Fludarabinphosphat Actavis

Brug altid lægemidlet nøjagtig efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så

spørg lægen eller apotekspersonalet.

Fludarabinphosphat Actavis skal indgives under opsyn af en kvalificeret læge med erfaring inden

for kræftbehandling.

Den indgivne dosis afhænger af størrelsen på din krop. Dosis varierer med din krops overfladeareal.

Teknisk opgøres dette i kvadratmeter (m

), men beregnes reelt ud fra din højde og vægt.

Den anbefalede dosis er 25 mg/m

kropsoverflade. Dosis indgives enten som en injektion eller som

infusion (med drop) i en vene én gang dagligt i 5 dage i træk påbegyndt hver 28. dag. Dette 5-dages

behandlingsforløb gentages hver 28. dag, indtil din læge vurderer, at den optimale virkning er

opnået.

Dosis kan nedsættes eller gentagelsesforløbet udskydes, hvis bivirkningerne udgør et problem.

Hvis du har nyreproblemer, vil du få en nedsat dosis, og du skal have foretaget regelmæssige

blodprøver.

Brug til børn og unge

Dette lægemiddels sikkerhed hos børn og unger under 18 år er ikke fastslået, hvorfor behandling

frarådes.

Hvis noget af Fludarabinphosphat Actavis-opløsningen kommer i kontakt med din hud, næse eller

mund, skal området vaskes grundigt med vand og sæbe.

Hvis opløsningen kommer i øjnene, skal de skylles med rigelige mængder vand.

Undgå at inhalere eventuelle dampe fra opløsningen.

5/10

Hvis du har brugt for meget

Fludarabinphosphat Actavis

Ved overdosis vil din læge stoppe behandlingen og behandle symptomerne.

Symptomer på overdosis kan være blindhed, som måske først opstår senere, koma og død grundet

uoprettelig forgiftning i centralnervesystemet. Høje doser kan desuden medføre et voldsomt fald i

antallet af blodlegemer.

Hvis du har glemt at bruge Fludarabinphosphat Actavis

Din læge vil fastsætte tidspunkterne for, hvornår du skal have dette lægemiddel. Kontakt din læge

hurtigst muligt, hvis du mener, at du mangler at få en dosis.

Spørg lægen eller apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4. Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Bed din læge forklare nedenstående bivirkninger, hvis du ikke er sikker på, hvad de betyder.

Nogle bivirkninger kan være livstruende

hvis du har besvær med at trække vejret, hoster, eller har smerter i brystet med eller

uden feber

. Dette kan være tegn på en infektion i lungerne.

hvis du bemærker unormale blå mærker eller overdreven blødning efter skader,

eller

hvis du synes, at du får en masse infektioner

. Dette kan skyldes et reduceret antal

blodlegemer. Dette kan også føre til en øget risiko for (alvorlige) infektioner forårsaget af

organismer, der normalt ikke medfører sygdom hos raske personer (opportunistiske

infektioner) herunder sen reaktivering af virus, for eksempel herpes zoster.

hvis du bemærker smerter i siden, blod i urinen eller nedsat mængde urin

. Dette kan

være tegn på

tumorlyse syndrom

(se punkt 2).

hvis du oplever, at du får udslæt og/eller slimhindereaktioner med rødmen,

betændelse, blæredannelse og vævsnedbrydning.

Dette kan være tegn på en alvorlig

allergisk reaktion (

Lyell’s syndrom, Stevens-Johnson syndrom

hvis du oplever hjertebanken (hvis du pludselig bliver opmærksom på dit hjerteslag)

eller smerter i brystet

. Dette kan være tegn på hjerteproblemer.

Kontakt straks din læge, hvis du oplever nogle af disse symptomer.

Nedenstående liste over bivirkninger er opdelt efter, hvor almindelige de er

. De sjældne

bivirkninger (færre end 1 ud af 1.000 patienter) er hovedsageligt rapporteret efter markedsføring.

Meget almindelige

(kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer):

infektioner (nogle alvorlige)

infektioner pga. nedsat immunforsvar (

opportunistiske infektioner

infektioner i lungerne (

pneumoni

) med symptomer som vejrtrækningsbesvær og/eller hoste

med eller uden feber

nedsat antal af blodplader (

trombocytopeni

) med eventuelle blå mærker og blødning

6/10

nedsat antal hvide blodlegemer (

neutropeni

nedsat antal røde blodlegemer (

anæmi

hoste

opkastning, diarré, følelse af at være syg (kvalme)

feber

træthed

svaghed.

Almindelig

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

andre blodrelaterede kræftformer (

myelodysplastisk syndrom, akut myeloid leukæmi

). De

fleste patienter med disse bivirkninger har tidligere været, var samtidig eller er senere blevet

behandlet med andre lægemidler mod kræft (

alkylerende stoffer, topoisomerase hæmmere

eller i strålebehandling

knoglemarvsdepression (

myelosuppression

alvorlig nedsat appetit, der medfører vægttab

følelsesløshed eller svaghed i lemmer (

perifer neuropati

synsforstyrrelser

betændelse i indersiden af munden (

stomatitis

hududslæt

hævelse pga. overdreven væskeophobning (

ødemer

betændelse i fordøjelsessystemets slimhinder fra mund til anus (

mucositis

kuldegysninger

generel følelse af utilpashed.

Ikke almindelig

(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

autoimmun sygdom (se punkt ”Vær ekstra forsigtig”)

tumorlysesyndrom (se punkt 2 ”Vær ekstra forsigtig”)

forvirring

lungetoksicitet, ardannelse i lungerne (

pulmonær fibrose

), lungebetændelse (

pneumonitis),

åndenød (

dyspnø

blødning i mave eller tarm

unormal koncentration af enzymer i lever eller bugspytkirtel.

Sjælden

(kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer):

sygdomme i lymfesystemet som følge af en virusinfektion (

EBV-associerede

lymfoproliferative lidelser

koma

anfald

ophidselse

blindhed

betændelse eller skade på øjets nerver (

optisk neuritis, optisk neuropati

hjertesvigt

unormal hjerterytme (

arytmi

hudkræft

7/10

reaktioner på hud og/eller slimhinder med rødmen, betændelse, blisterdannelse og

vævsnedbrydelse (

Lyells syndrom, Stevens-Johnson syndrom

Ikke kendt

(hyppigheden kan ikke estimeres ud fra tilgængeligt data)

blærebetændelse, der kan forårsage smerter ved vandladning samt medføre blod i urinen

hæmoragisk cystitis

hjerneblødning

blødning i lungerne.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via de oplysninger, der fremgår herunder.

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om

sikkerheden af dette lægemiddel.

5. Opbevaring

Opbevares utilgængeligt for børn.

Opbevares under 25 °C.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på pakningen og hætteglasset efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6. Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Fludarabinphosphat Actavis indeholder:

Det aktive stof er fludarabinphosphat.

De øvrige indholdsstoffer er mannitol og natriumhydroxid.

Udseende og pakningsstørrelser

Hvert hætteglas indeholder 50 mg fludarabinphosphat som pulver til injektion eller infusion.

Pulveret blandes med en opløsning, før det indgives.

1 ml rekonstitueret opløsning indeholder 25 mg fludarabinphosphat.

1 hætteglas a 50 mg.

5 hætteglas a 50 mg.

8/10

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Actavis Group PTC ehf

Reykjavíkurvegur 76-78

IS-220 Hafnarfjörður

Island

Repræsentant:

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83A

2860 Søborg

Tlf.: 44 98 55 11

E-mail: info@tevapharm.dk

Fremstiller:

S. C. Sindan Pharma S.R.L.

11 Ion Michalache Blvd.

11171 Bukarest

Rumænien

Denne medicin er godkendt i EEA’s medlemslande under følgende navne

Finland:

Fludarabin Actavis

Island:

Fludarabin Actavis

Italien:

Fludarabina Aurobindo Pharma Italia

Norge:

Fludarabin Actavis

Portugal:

Fludarabina Aurovitas

Sverige:

Fludarabin Actavis

Storbritannien: Fludarabine Actavis 50 mg Lyophilisate for solution for injection or infusion

Denne indlægsseddel blev sidst ændret 10/2018.

9/10

Følgende oplysninger er kun til læger og sundhedspersonale

Fludarabinphosphat Actavis 50 mg pulver til injektions- og infusionsvæske, opløsning

Instruktion vedrørende brug, håndtering og destruktion

ANTINEOPLASTISK STOF

Skift fra initial behandling med fludarabinfosfat til chlorambucil hos patienter, der ikke responderer

på fludarabinfosfat, skal undgås, da de fleste patienter, som er resistente over for fludarabinfosfat

har udvist resistens over for chlorambucil.

Instruktioner vedrørende brug

Rekonstitution:

Til parenteral brug opløses Fludarabinphosphat Actavis ved aseptisk at tilføre vand til

injektionsvæsker. Ved opløsning med 2 ml vand til injektionsvæsker skal pulveret være helt opløst

på 15 sekunder eller mindre. Hver ml af opløsningen indeholder 25 mg fludarabinphosphat, 25 mg

mannitol og natriumhydroxid til at justere pH til 7,7. PH-intervallet for det endelige produkt er 7,2-

8,2.

Fortynding:

Den nødvendige dosis (beregnet på basis af patientens legemsoverflade) trækkes op i en sprøjte.

Før intravenøs bolusinjektion fortyndes denne dosis yderligere i 10 ml 0,9 % natriumklorid. Før

infusion kan den nødvendige dosis fortyndes i 100 ml 0,9 % natriumklorid og infusioneres over ca.

30 minutter.

Fludarabinfosfat må ikke blandes med anden medicin.

Opbevaring efter rekonstitution:

Lægemidlets fysiokemiske stabilitet efter rekonstitution i opløsningsvæske er blevet påvist over 8

timer ved 25° C og over 7 dage ved 2-8° C. Fra et mikrobiologisk synspunkt skal produktet bruges

straks. Hvis dette ikke er tilfældet, er det brugers ansvar, at opbevaringstider og forhold før brug

overholdes.

Inspektion før anvendelse:

Den rekonstituerede opløsning er klar og farveløs. Opløsningen skal kontrolleres visuelt før brug.

Kun klare og farveløse opløsninger uden partikler må bruges. Fludarabinphosphat Actavis må ikke

bruges, hvis beholderen er defekt.

Håndtering og bortskaffelse

Fludarabinphosphat Actavis må ikke håndteres af gravide.

10/10

Procedurer for omhyggelig håndtering skal overholdes i overensstemmelse med lokale krav for

cytotoksiske lægemidler. Der skal udvises forsigtighed ved håndtering og forberedelse af

Fludarabinphosphat Actavis-opløsning. Det anbefales at bruge latexhandsker og sikkerhedsbriller

for at undgå eksponering, hvis hætteglasset går itu eller ved andet uheld.

Hvis opløsningen kommer i kontakt med huden eller slimhinderne, skal det pågældende område

vaskes grundigt med vand og sæbe. Ved kontakt med øjnene skal de skylles grundigt med rigelige

mængder vand. Inhalation skal undgås.

Medicinen er kun til engangsbrug.

Eventuelt ubrugt medicin eller affald skal bortskaffes i overensstemmelse med de lokale krav til

cytotoksiske stoffer.

INCLUDEPICTURE "cid:image004.jpg@01D117E9.E5553340" \* MERGEFORMATINET

10. september 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Fludarabinphosphat ”Actavis”, pulver til injektions- og infusionsvæske,

opløsning

0.

D.SP.NR.

25019

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Fludarabinphosphat ”Actavis”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 50 mg fludarabinphosphat.

1 ml rekonstitueret opløsning indeholder 25 mg fludarabinphosphat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til injektions- og infusionsvæske, opløsning.

Hvidt eller næsten hvidt lyofilisat.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af kronisk B-celle lymfatisk leukæmi (CLL) hos patienter med tilstrækkelige

knoglemarvsreserver.

Første linje-behandling med Fludarabinphosphat ”Actavis” bør kun indledes hos patienter

med fremskreden sygdom, Rai-stadium III/IV (Binet-stadium C) eller Rai-stadium I/II

(Binet-stadium A/B), hvor patienten udviser sygdomsrelaterede symptomer eller tegn på

progressiv sygdom.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Voksne

Den anbefalede dosis er 25 mg fludarabinphosphat/m

legemsoverflade indgivet

intravenøst dagligt i fem på hinanden følgende dage hver 28. dag. Hvert hætteglas

fortyndes med 2 ml injektionsvæske. Hver ml af den rekonstituerede opløsning indeholder

dk_hum_40819_spc.doc

Side

1 af 14

25 mg fludarabinphosphat. Den nødvendige dosis (beregnet på basis af patientens

legemsoverflade) af den rekonstituerede opløsning trækkes op i en sprøjte. Ved intravenøs

bolusinjektion fortyndes dosis yderligere i 10 ml 0,9 % natriumchlorid. Ved infusion kan

den krævede dosis alternativt fortyndes i 100 ml 0,9 % natriumchlorid og infunderes over

ca. 30 minutter (se også pkt. 6.6).

Den optimale behandlingstid er ikke fuldstændig klarlagt. Behandlingstiden afhænger af

behandlingsresultatet og tolerance over for lægemidlet.

Det anbefales, at Fludarabinphosphat ”Actavis” indgives, indtil der opnås respons (normalt

seks cykler), hvorefter behandlingen afsluttes.

Nedsat leverfunktion

Der findes ingen data vedrørende brug af fludarabinphosphat hos patienter med nedsat

leverfunktion. Hos denne patientgruppe bør Fludarabinphosphat ”Actavis” bruges med

forsigtighed og kun indgives, hvis de forventede fordele opvejer alle potentielle risici.

Nedsat nyrefunktion

Dosis skal justeres hos patienter med nedsat nyrefunktion. Hvis kreatininclearancen ligger

mellem 30 og 70 ml/min, reduceres dosis med op til 50 % og tæt overvågning af de

hæmatologiske parametre iværksættes for at vurdere toksiciteten. Yderligere oplysninger

fremgår af pkt. 4.4.

Fludarabinphosphat ”Actavis”-behandling er kontraindiceret hvis kreatininclearancen er <

30 ml/min (se pkt. 4.3).

Børn

Fludarabin frarådes til børn og unge under 18 år pga. manglende data om sikkerhed og

virkning.

Ældre

Da data om brugen af fludarabin hos ældre patienter (> 75 år) er begrænset, bør der udvises

forsigtighed ved indgift af fludarabin hos denne patientgruppe (se desuden pkt. 4.4).

Fludarabinphosphat ”Actavis” bør indgives under opsyn af en kvalificeret læge med

erfaring i anvendelse af antineoplastisk behandling.

Det anbefales på det kraftigste kun at indgive Fludarabinphosphat ”Actavis” intravenøst.

Skønt der ikke er rapporteret tilfælde, hvor paravenøs indgift af fludarabin har medført

alvorlige lokale bivirkninger, skal utilsigtet paravenøs indgift undgås.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Fludarabinphosphat ”Actavis” er også kontraindiceret

hos patienter med nedsat nyrefunktion med kreatininclearance < 30 ml/min

hos patienter med dekompenseret hæmolytisk anæmi.

under graviditet og amning.

dk_hum_40819_spc.doc

Side

2 af 14

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Myelosuppression

Alvorlig knoglemarvssuppression, især anæmi, trombocytopeni og neutropeni, er

rapporteret hos patienter under behandling med Fludarabinphosphat ”Actavis”. I en fase I-

undersøgelse hos patienter med solid tumor var mediantiden til nadir 13 dage (variation: 3-

25 dage) for granulocytter og 16 dage (variation: 2-32) for blodplader. Det fleste patienter

havde hæmatologisk forstyrrelse ved baseline enten som resultat af sygdom eller

forudgående myelosuppressiv behandling.

Kumulativ myelosuppression kan ses. Mens kemoterapiinduceret myelosuppression er ofte

reversibel, kræver administration af fludarabin phosphat nøje hæmatologisk monitorering.

Fludarabinphosphat ”Actavis” er et potent antineoplastisk lægemiddel med potentielt

udprægede toksiske bivirkninger. Patienter i behandling med Fludarabinphosphat

”Actavis” bør overvåges nøje for tegn på hæmatologisk og ikke-hæmatologisk toksicitet.

Periodisk vurdering af perifere blodtal anbefales med henblik på at opdage udviklingen af

anæmi, neutropeni og trombocytopeni.

Blandt voksne patienter er der rapporteret flere tilfælde af trilineær knoglemarvshypoplasi

eller -aplasi, som medfører pancytopeni og i nogle tilfælde død. Varigheden af klinisk

signifikant cytopeni i de rapporterede tilfælde varierer fra ca. to måneder til omtrent et år.

Disse tilfælde forekom hos både tidligere behandlede og ubehandlede patienter.

Som med andre cytotoksika bør der udvises forsigtighed med fludarabinfosfat, hvis der

overvejes yderligere hæmatopoietisk stamcelleopsamling.

Nedsat autoimmunitet

Uanset om der forekommer autoimmune processer eller Coombs-teststatus i anamnesen, er

der rapporteret tilfælde af livstruende og til tider dødelige autoimmune fænomener (f.eks.

autoimmun hæmolytisk anæmi, autoimmun trombocytopeni, trombocytopenisk purpura,

pemfigus, Evans syndrom) (se pkt. 4.8) under eller efter behandling med Fludarabin

phosphat ”Actavis”. Efter genbehandling med Fludarabin phosphat ”Actavis” fik de fleste

patienter, som oplevede hæmolytisk anæmi, recidiv i den hæmolytiske proces. Patienter

der behandles med Fludarabinphosphat ”Actavis” bør monitoreres nøje for tegn på

hæmolyse.

Seponering af behandling med Fludarabinphosphat ”Actavis”anbefales i tilfælde af

hæmolyse. De mest almindelige behandlingsmæssige tiltag ved autoimmun hæmolytisk

anæmi er blodtransfusion (bestrålet, se ovenfor) og binyrebarkpræparater.

Neurotoksicitet

Virkningen af kronisk behandling med Fludarabinphosphat ”Actavis” på det centrale

nervesystem kendes ikke. I nogle studier tolererede patienter den anbefalede dosis i relativt

lange behandlingsforløb (op til 26 behandlingsforløb). Patienter bør observeres tæt for tegn

på neurologisk påvirkning.

I dosisstudier hos patienter med akut leukæmi har intravenøs Fludarabinphosphat

”Actavis”i høje doser vist sig at være forbundet med alvorlige neurologiske virkninger som

blindhed, koma og død. Symptomerne opstod 21 til 60 dage efter sidste dosis. Denne

alvorlige toksicitet i centralnervesystemet opstod hos 36 % af patienterne, som blev

behandlet intravenøst med doser, der var ca. fire gange højere (96 mg/m

/dag i 5-7 dage)

end den anbefalede dosis. Hos patienter, der er behandlet med doser inden for det

anbefalede dosisinterval for kronisk lymfatisk leukæmi CLL, opstod der sjældent toksicitet

(koma, krampeanfald og agitation) eller ualmindeligt (konfusion) (se pkt. 4.8).

Efter markedsføring er neurotoksicitet rapporteret som opstået tidligere eller senere end i

de kliniske forsøg.

Tumorlysesyndrom

dk_hum_40819_spc.doc

Side

3 af 14

Der er rapporteret om tumorlysesyndrom hos patienter med væsentlig tumorbyrde. Da

Fludarabinphosphat ”Actavis” kan inducere respons allerede i den første behandlingsuge,

bør der tages forholdsregler hos patienter, der er i risiko for at udvikle denne komplikation

Transfusionsrelateret graft-versus-host-sygdom

Transfusionsrelateret graft-versus-host-sygdom (reaktion ved de transfunderede

immunkompetente lymfocytter til host) er observeret efter transfusion af ikke-bestrålet

blod hos patienter, der behandles med Fludarabinphosphat ”Actavis”. Der er hyppige

rapporter om dødelig udgang som følge af denne sygdom. For a at minimere risikoen, bør

patienter, der behøver blodtransfusion, og som er under eller har modtaget behandling med

Fludarabinphosphat ”Actavis” derfor kun modtage bestrålet blod.

Hudkræft

Der er rapporteret om reversible forværring eller opblussen af eksisterende

hudcancerlæsioner samt forekomst af ny hudkræft hos nogle patienter under eller efter

behandling med Fludarabinphosphat ”Actavis”.

Nedsat helbredstilstand

Hos patienter med nedsat helbredstilstand bør Fludarabinphosphat ”Actavis” indgives med

forsigtighed efter nøje overvejelse af risk/benefit-forholdet. Dette gælder især for patienter

med alvorlig nedsat knoglemarvsfunktion (trombocytopeni, anæmi og/eller

granulocytopeni), nedsat immunforsvar eller med opportunistisk infektion i anamnesen.

Nyreinsufficiens

Den samlede kropsclearance af den primære metabolit i plasma 2-F-ara-A viser en

sammenhæng med kreatininclearance, hvilket peger på vigtigheden af, at stoffet udskilles

via nyrerne. Patienter med nedsat nyrefunktion udviser øget samlet kropseksponering

(AUC af 2F-ara-A). Kun begrænsede kliniske data er tilgængelige om patienter med nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance < 70 ml/min.).

Fludarabinphosphat ”Actavis” skal indgives med forsigtighed hos patienter med

nyreinsufficiens. Hos patienter med moderat nyreinsufficiens (kreatininclearance mellem

30 og 70 ml/min.) bør dosis reduceres med op til 50 %, og patienten bør monitoreres nøje

(se pkt. 4.2). Behandling med Fludarabinphosphat ”Actavis” er kontraindiceret hvis

kreatininclearancen er < 30 ml/min (se pkt. 4.3).

Ældre

Da data om brugen af fludarabinphosphat ”Actavis” hos ældre patienter (> 75 år) er

begrænset, bør der udvises forsigtighed ved administration af Fludarabinphosphat

”Actavis” hos denne patientgruppe.

Hos patienter der er 65 år eller derover bør kreatininclearancen måles før behandlingen

iværksættes, se afsnittet “Nyreinsufficiens” og pkt. 4.2.

Børn

Der findes ingen data vedrørende brugen af fludarabinfosfat hos børn. Behandling med

Fludarabinphosphat ”Actavis” hos børn og unge under 18 år anbefales derfor ikke.

Graviditet

Fludarabinphosphat ”Actavis”bør ikke bruges under graviditet medmindre, der er klar

indikation (f.eks. livstruende situation, ingen alternativ og mere sikker behandling, som

ikke forringer de terapeutiske fordele, behandlingen kan ikke undgås). Kan medføre

fosterskader (se pkt. 4.6 og 5.3). Læger bør kun overveje brugen af Fludarabinphosphat

”Actavis”, hvis de mulige fordele retfærdiggør de mulige risici for fostret.

Kvinder bør undgå at blive gravide, mens de er i behandling med Fludarabinphosphat

”Actavis”.

Kvinder i den fødedygtige alder skal informeres om de mulige risici for fostret.

dk_hum_40819_spc.doc

Side

4 af 14

Prævention

Kvinder i den fødedygtige alder og fertile mænd skal bruge effektiv prævention under og

mindst seks måneder efter behandlingens ophør (se pkt. 4.6).

Vaccination

Vaccination med levende vacciner bør undgås under og efter behandling med

Fludarabinphosphat ”Actavis”.

Genbehandlingsmuligheder efter initial behandling med Fludarabinphosphat ”Actavis”

Skifte fra initial behandling med Fludarabinphosphat ”Actavis” til chlorambucil hos

patienter, der ikke responderer på Fludarabinphosphat ”Actavis”, bør undgås, da de fleste

patienter, som er resistente over for Fludarabinphosphat ”Actavis” har udvist resistens over

for chlorambucil.

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) efter rekonstitution, dvs.

er stort set uden natrium.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I en klinisk undersøgelse hvor fludarabinfosfat er brugt i kombination med pentostatin

(deoxycoformycin) til behandling af refraktorisk kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), sås en

uacceptabel høj forekomst af lungetoksicitet med dødeligt forløb. Brug af

Fludarabinphosphat ”Actavis” i kombination med pentostatin frarådes derfor.

Den terapeutiske effekt af fludarabinfosfat kan reduceres af dipyridamil og andre

hæmmere af adenosinoptagelsen.

Kliniske undersøgelser og in vitro-eksperimenter viste, at den intracellulære

maksimumkoncentration og intracellulære eksponering for Ara-CTP (cytarabins aktive

metabolit) steg i de leukæmiske celler ved brug af fludarabin i kombination med cytarabin.

Plasmakoncentrationen af Ara-C og eliminationshastigheden af Ara-CTP blev ikke

påvirket.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Prækliniske data hos rotter viste overførsel af fludarabin og/eller metabolitter gennem

placenta. Resultaterne fra intravenøse embryo-toksicitetsundersøgelser med rotter og

kaniner indikerede et embryo-letalt og teratogen potentiale ved terapeutiske doser (se pkt.

5.3).

Der er meget begrænset erfaring med brug af fludarabin hos gravide i første trimester.

Fludarabin bør ikke bruges under graviditet medmindre, der er klar indikation (f.eks.

livstruende situation, ingen alternativ og mere sikker behandling, som ikke forringer de

terapeutiske fordele, behandlingen kan ikke undgås). Fludarabin kan medføre fosterskader.

Læger bør kun overveje brugen af fludarabin, hvis de mulige fordele retfærdiggør de

mulige risici for fostret.

Kvinder i den fødedygtige alder skal informeres om de mulige risici for fostret.

Såvel seksuelt aktive mænd som kvinder i den fødedygtige alder skal træffe effektive

præventive foranstaltninger under og mindst seks måneder efter behandlingsophør (se pkt.

4.4).

dk_hum_40819_spc.doc

Side

5 af 14

Amning

Det vides ikke, om dette lægemiddel eller dets metabolitter udskilles i human modermælk.

Der findes dog bevis fra prækliniske data for, at fludarabinfosfat og/eller -metabolitter

overføres fra moderens blod til modermælken.

Fludarabin er kontraindiceret hos ammende mødre på grund af muligheden for alvorlige

bivirkninger over for fludarabin hos diende spædbørn.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner.

Fludarabinphosphat ”Actavis” kan påvirke evnen til af føre motorkøretøj eller betjene

maskiner, da der er observeret træthed, svaghed, agitation, krampeanfald og

synsforstyrrelser.

4.8

Bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger omfatter myelosuppression (neutropeni, trombocytopeni

og anæmi), infektion, herunder pneumoni, hoste, feber, træthed, svaghed, kvalme, emesis

og diarre. Andre almindeligt rapporterede bivirkninger inkluderer stomatitis, mucositis,

utilpashed, anoreksi, ødem, kuldegysninger, perifer neuropati, synsforstyrrelser og

hududslæt. Der er set alvorlige opportunistiske infektioner hos patienter, der behandles

med fludarabinfosfat. Der er rapporteret dødsfald som følge af alvorlige bivirkninger.

Nedenstående tabel viser bivirkninger i overensstemmelse med MedDRA-systemorganklasserne.

Hyppigheder er baseret på data fra kliniske forsøg uanset årsagssammenhængen med fludarabin. De

sjældne bivirkninger er primært identificeret efter markedsføring.

Systemorgan-

klasse

MedDRA

Meget

almindelige

1/10

Almindelige

≥1/100 til <1/10

Ikke

almindelige

≥1/1000 til

<1/100

Sjældne

1/10.000 til

<1/1.000)

Ikke kendt

Infektion og

parasitære

sygdomme

Infektioner/

Opportunistis

ke infektioner

(som

reaktivering af

latent virus,

f.eks.

progressiv

multifokal

leukoencefalo

pati, Herpes

zoster,

Epstein-Barr-

virus),

Pneumoni)

Lymfoproliferat

ive lidelse

(EBV-relateret)

dk_hum_40819_spc.doc

Side

6 af 14

Systemorgan-

klasse

MedDRA

Meget

almindelige

1/10

Almindelige

≥1/100 til <1/10

Ikke

almindelige

≥1/1000 til

<1/100

Sjældne

1/10.000 til

<1/1.000)

Ikke kendt

Benigne,

maligne og

uspecificerede

tumorer (inkl.

cyster og

polypper)

Myelodysplastis

k syndrom og

akut myoloid

leukæmi

(primært

forbundet med

forudgående,

samtidig eller

efterfølgende

behandling med

alkylerende

stoffer,

topoisomeraseh

æmmere eller

strålebehandling

Blod og

lymfesystem

Neutropeni,

anæmi,

trombocytope

Myelosuppressi

Immunsyste-

met

Autoimmunsy

gdom

(herunder

autoimmun

hæmolytisk

anæmi, Evans

syndrom,

trombocytope

n purpura,

erhvervet

hæmofili,

pemfigus)

Metabolisme

og ernæring

Anoreksi

Tumorlysesyn

drom

(herunder

nyresvigt,

metabolisk

acidose,

hyperkaliæmi

hypokalcæmi,

hyperurikæmi

, hæmaturi,

urat

krystaluri,

hyperfosfatæ

Nervesyste-

met

Perifer

neuropati

Forvirring

Koma,

kramper,

agitation

Cerebral

hæmoragi

dk_hum_40819_spc.doc

Side

7 af 14

Systemorgan-

klasse

MedDRA

Meget

almindelige

1/10

Almindelige

≥1/100 til <1/10

Ikke

almindelige

≥1/1000 til

<1/100

Sjældne

1/10.000 til

<1/1.000)

Ikke kendt

Øjne

Synsforstyrrelse

Blindhed,

optisk neuritis,

optisk neuropati

Hjerte

Hjertesvigt,

arytmi

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Hoste

Lungetoksicit

et (herunder

lungefibrose,

pneumonitis,

dyspnø)

Pulmonær

hæmoragi

Mave-

tarmkanalen

Emesis,

diarre, kvalme

Stomatitis

Gastrointestin

al hæmoragi,

uregelmæssig

e pankrease-

enzymer

Lever og

galdeveje

Uregelmæssig

leverenzymer

Hud og

subkutane

væv

Udslæt

Hudkræft,

toksisk

epidermal

nekrolyse

(Lyell’s),

Stevens-

Johnsons

syndrom

Nyre- og

urinvejslidel-

ser

Hæmoragisk

cystitis

Almene

symptomer og

reaktioner på

administra-

tionsstedet

Feber,

træthed,

svaghed

Ødem,

mucositis,

kuldegysninger,

utilpashed

Den mest passende MedDRA-term, som beskriver en specifik bivirkning er angivet.

Synonymer eller relaterede tilstande er ikke angivet, men skal også tages i betragtning.

Inden for hver enkelt hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter alvorsgraden.

dk_hum_40819_spc.doc

Side

8 af 14

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Høje doser af fludarabinphosphat er forbundet med irreversibel toksisk påvirkning af

centralnervesystemet karakteriseret ved forsinket blindhed, koma og død. Høje doser er

desuden forbundet med alvorlig trombocytopeni og neutropeni på grund af

knoglemarvssuppression. Der findes ingen kendt antidot mod overdosering af

fludarabinphosphat. Behandling består i seponering af lægemidlet og understøttende

behandling.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske stoffer

ATC-kode: L 01 BB 05

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Fludarabinphosphat ”Actavis” indeholder fludarabinphosphat, en vandopløselig fluoreret

nukleosidanalog til det antivirale stof vidarabin, 9-ß-D-arabinofuranosyladenin (ara-A),

som er relativ resistent over for deaminering ved adenosindeaminase.

Fludarabinphosphat defosforyleres hurtigt til 2F-ara-A, som optages af cellerne og

efterfølgende fosforyleres intracellulært ved deoxycytidinkinase til det aktive trifosfat 2F-

ara-ATP. Denne metabolit har vist sig at hæmme ribonukleotidreduktase, DNA-

polymerase α/δ og ε, DNA-primase og DNA-ligase, hvorved DNA-syntesen hæmmes.

Desuden hæmmes RNA-polymerase II delvist med efterfølgende reduktion i

proteinsyntesen.

Selv om nogle aspekter af virkningsmekanismen for 2F-ara-ATP stadig er uklare, antages

det, at virkningerne på DNA, RNA og proteinsyntesen alle bidrager til at hæmme

cellevækst, hvor hæmningen af DNA-syntesen udgør den vigtigste faktor. In vitro-studier

har desuden vist, at eksponering af CLL-lymfocytter for 2F-ara-A udløser omfattende

DNA-fragmentering og celledød karakteriseret ved apoptose.

En fase III-undersøgelse hos patienter med ubehandlet B-kronisk lymfatisk leukæmi i

anamnesen, som sammenlignede behandling med fludarabinphosphat vs. chlorambucil (40

mg/m

q4 uger) hos henholdvis 195 og 199 patienter, viste følgende: statistisk signifikant

højere samlet respons og komplet respons efter første linje-behandling med

fludarabinphosphat sammenlignet med chlorambucil (henholdsvis 61,1 % vs. 37,6 % og

dk_hum_40819_spc.doc

Side

9 af 14

14,9 % vs. 3,4 %), statistisk signifikant længere responstid (19 vs. 12,2 måneder) og tid til

progression (17 vs. 13,2 måneder) for patienter, der fik fludarabinphosphat. Den

gennemsnitlige overlevelse i de to patientgrupper var 56,1 måneder for fludarabinphosphat

og 55,1 måneder for chlorambucil. Der var desuden ikke-signifikant forskel i performance-

status. Andelen af patienter, hvor der blev rapporteret toksicitet var sammenlignelig

mellem patienter i behandling med hhv. fludarabinphosphat (89,7 %) og chlorambucil

(89,9 %). Selv om der ikke var væsentlig forskel i den samlede forekomst af hæmatologisk

toksicitet de to behandlingsgrupper imellem, oplevede en væsentlig højere andel af de

patienter, der blev behandlet med fludarabinphosphat, toksicitet i det hvide blodlegemer

(p=0,0054) og lymfocytter (p=0,0240) end chlorambucil-patienter. Andelen af patienter,

der oplevede kvalme, emesis og diarre, var betydeligt lavere blandt patienter i behandling

med fludarabinphosphat (henholdsvis p<0,0001, p<0,0001 og p=0,0489) end blandt

chlorambucil-patienter. Der blev endvidere rapporteret om levertoksicitet hos en væsentlig

lavere andel af patienter i gruppen, som fik fludarabinphosphat (p=0,0487), end i

chlorambucil-gruppen.

Patienter, der initialt responderer på fludarabinphosphat, kan respondere igen på

monoterapi med fludarabinphosphat.

En randomiseret undersøgelse af fludarabinphosphat vs. cyclofosfamid, adriamycin og

predinison (CAP) hos 208 patienter med CLL Binet stadium B eller C afslørede følgende

resultater hos undergruppen af 103 tidligere behandlede patienter: den samlede respons og

den komplette respons var højere med fludarabinphosphat sammenlignet med CAP

(henholdsvis 45 % vs. 26 % og 13 % vs. 6 %). Responstiden og samlet overlevelse var ens

for fludarabinphosphat og CAP. Inden for den fastsatte behandlingsperiode på 6 måneder

var antallet af dødsfald 9 for fludarabinphosphat vs. 4 for CAP.

Post hoc-analyser, som kun gør brug af data for op til 6 måneder efter behandlingsstart,

afslørede en forskel i overlevelseskurverne for fludarabinphosphat og CAP til fordel for

CAP i undergruppen af Binet stadium C-patienter, som allerede havde været i behandling.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fludarabins (2F-ara-A) farmakokinetik i plasma og urin

Fludarabins (2F-ara-A) farmakokinetik er blevet undersøgt efter intravenøs indgift ved

hurtig bolusinjektion, kortvarig infusion samt efter kontinuerlig infusion af

fludarabinphosphat (fludarabinphosphat, 2F-ara-AMP).

2F-ara-AMP er et vandopløseligt prodrug, som hurtigt og kvantitativt defosforyleres i den

menneskelige organisme til nucleosidet fludarabin (2F-ara-A). 2F-ara-A nåede en

gennemsnitlig maksimal koncentration i plasma på 3,5 – 3,7 μM ved afslutning af en

enkeltdosisinfusion af 25 mg 2F-ara-AMP per m

hos cancerpatienter over 30 minutter. De

tilsvarende 2F-ara-A-niveauer efter femte dosis viste en moderat akkumulering med

gennemsnitlige maximumniveauer på 4,4 – 4,8 µM ved afslutning af infusionen. I

forbindelse med et 5-dages behandlingsprogram, steg plasmakoncentrationerne af 2F-ara-

A med en faktor på ca. 2. Akkumuleringen af 2F-ara-A over adskillige

behandlingscyklusser kan udelukkes. Niveauerne efter maksimum faldt over 3

dispositionsfaser med en initial halveringstid på ca. 5 minutter, en intermediær

halveringstid på 1-2 timer og en terminal halveringstid på ca. 20 timer.

Et interstudie, som sammenlignede 2F-ara-A-farmakokinetikker, resulterede i en

gennemsnitlig samlet plasmaclearance (CL) på 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg)

og en gennemsnitlig fordelingsvolumen (Vss) på 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Data viste

dk_hum_40819_spc.doc

Side

10 af 14

stor interindividuel variation. Plasmaniveauerne af 2F-ara-A og arealerne under

plasmakoncentrationstidskurverne steg lineært med dosis, hvorimod halveringstider,

plasmaclearance og fordelingsvolumen forblev konstante uafhængig af dosis, hvilket

indikerer dosislinearitet.

Neutropeni og ændringer i hæmatokrit indikerede, at fludarabinphosphats cytotoksicitet

hæmmer hæmatopoiese på en dosisafhængig måde.

Eliminering af 2F-ara-A sker primært via nyrerne. 40 til 60 % af den administrerede

intravenøse dosis blev udskilt i urin. Massebalanceundersøgelser hos laboratoriedyr med

³H-2F-ara-AMP viste en fuldstændig genfinding af de radioaktivt mærkede stoffer i urinen.

En anden metabolit, 2F-ara-hypoxantin, som udgør den primære metabolit hos hunde, blev

kun fundet hos mennesker i ringe omfang. Individer med nedsat nyrefunktion udviser

nedsat totalclearance, hvilket indikerer nødvendighed af dosisreduktion. In vitro-

undersøgelser med humane plasmaproteiner afslørede ikke en udpræget tendens til 2F-ara-

A-proteinbinding.

Fludarabintriphosphats cellulære farmakokinetik

2F-ara-A transporteres aktivt ind i leukæmiceller, hvorefter det refosforyleres til

monofosfat og efterfølgende til di- og trifosfat. Trifosfatet 2F-ara-ATP er den største

intracellulære metabolit og den eneste metabolit, der vides at have cytotoksisk aktivitet.

Der blev observeret maksimale 2F-ara-ATP-niveauer i leukæmiske lymfocytter hos CLL-

patienter ved en mediantid på 4 timer, som udviste betydelig variation med en median

maksimumkoncentration på ca. 20 µM. 2F-ara-ATP-niveauerne i leukæmiske celler var på

alle tidspunkter højere end de maksimale 2F-ara-A-niveauer i plasma, hvilket indikerer en

akkumulering i målcellerne. In vitro-inkubering af leukæmiske lymfocytter viste et lineært

forhold mellem ekstracellulære 2F-ara-A-eksponering (produkt af 2F-ara-A-koncentration

og inkubationstid) og intracellulær 2F-ara-ATP-opformering. 2F-ara-ATP-elimination fra

målcellerne viste mediane halveringstider på 15 og 23 timer.

Der blev ikke fundet en entydig sammenhæng mellem farmakokinetikken for 2F-ara-A og

behandlingseffekt hos kræftpatienter.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I akutte toksicitetsundersøgelser, resulterede enkeltdoser af fludarabinphosphat i alvorlige

forgiftningssymptomer eller død ved doser, som lå to størrelsesordener over terapeutisk

dosis. Som det kan forventes af et cytotoksisk stof, blev knoglemarven, lymfeorganerne,

slimhinderne i mave/tarm, nyrerne og testikler påvirket.

Systemiske toksicitetsundersøgelser efter gentagen administration af fludarabinphosphat

viste desuden den forventede effekt på hurtigt udviklende væv over tærskeldosis.

Alvorligheden af morfologiske manifestationer steg i takt med dosisniveauerne og

doseringsvarigheden, og de observerede ændringer ansås generelt som værende reversible.

Grundlæggende peger den tilgængelige viden fra terapeutisk brug af fludarabinphosphat på

en sammenlignelig toksikologisk profil hos mennesker, selv om der blev observeret

yderligere bivirkninger som f.eks. neurotoksicitet hos patienterne (se pkt. 4.8).

Resultaterne fra undersøgelser af embryotoksicitet hos dyr indikerede, at

fludarabinphosphat har et teratogent potentiale. I lyset af den snævre sikkerhedsmargin

mellem de teratogene doser hos dyr og den terapeutiske dosis hos mennesker samt

sammenhængen med andre antimetabolitter, som formodes at interferere med

dk_hum_40819_spc.doc

Side

11 af 14

differentieringsprocessen, er terapeutisk brug af fludarabinphosphat forbundet med en

relevant risiko for at være teratogen hos mennesker (se pkt. 4.4 og 4.6).

Fludarabinphosphat har vist at inducere kromosomforandringer i et in vitro cytogenetisk

assay, at forårsage DNA-skader i en test af søsterkromatidudveksling samt at øge

forekomsten af mikronuklei i in vivo-micronukleustest hos mus, men var negativ i

genmutationsassays og den dominerende letaltest hos hanmus. Det mutagene potentiale

blev således påvist i somatiske celler, men kunne ikke påvises i kønsceller.

Den aktivitet, som fludarabinphosphat vides at have på DNA-niveauet, og resultaterne fra

mutagenicitetsundersøgelser danner grundlaget for formodningen om tumorigent

potentiale. Der er ikke udført dyreforsøg, som direkte behandler spørgsmålet om

tumorgenicitet, da formodningen om øget risiko for sekundære tumorer grundet behandling

med fludarabinphosphat udelukkende kan verificeres af epidemiologiske data.

Ifølge resultaterne fra dyreforsøg efter intravenøs administration af fludarabinphosphat,

kan der ikke forventes nævneværdig lokal irritation på injektionsstedet. Selv i tilfælde af

fejlplacerede injektioner blev der ikke observeret relevant lokal irritation efter paravenøs,

interarteriel og intramuskulær administration af en vandig opløsning indeholdende 7,5 mg

fludarabinphosphat/ml.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol

Natriumhydroxid (til pH justering)

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler med undtagelse af dem, der

nævnes i pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet hætteglas:

4 år.

Efter rekonstitution:

Lægemidlets fysiokemiske stabilitet efter rekonstitution i opløsningsvæske er blevet påvist

over 8 timer ved 25° C og over 7 dage ved2-8 ° C. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør

produktet bruges straks. Hvis dette ikke er tilfældet, er det brugers ansvar, at

opbevaringstider og forhold før brug overholdes.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares under 25° C.

For opbevaring efter rekonstitution eller opløsning se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Farveløst hætteglas (type I) forseglet med gummipropper af brombutyl og metalhætte

(aluminium) med kapsel af polypropylen.

dk_hum_40819_spc.doc

Side

12 af 14

Pakningsstørrelser:

1 hætteglas à 50 mg

5 hætteglas à 50 mg

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Rekonstitution

Til parenteral brug opløses Fludarabinphosphat ”Actavis” ved aseptisk at tilføre vand til

injektionsvæsker. Ved opløsning med 2 ml vand til injektionsvæsker skal pulveret være

helt opløst efter 15 sekunder eller mindre. Hver ml af opløsningen indeholder 25 mg

fludarabinphosphat, 25 mg mannitol og natriumhydroxid til at justere pH til 7,7. pH-

intervallet for det brugsklare produkt er 7,2 - 8,2.

Fortynding

Den nødvendige dosis (beregnet på basis af patientens legemsoverflade) trækkes op i en

sprøjte.

Før intravenøs bolusinjektion fortyndes denne dosis yderligere i 10 ml 0,9 %

natriumchlorid. Før infusion kan den nødvendige dosis fortyndes i 100 ml 0,9 %

natriumchlorid (se pkt. 4.2).

Inspektion før anvendelse

Den rekonstituerede opløsning er klar og farveløs. Opløsningen skal kontrolleres visuelt

før brug.

Kun klare og farveløse opløsninger uden partikler må bruges. Fludarabinphosphat

”Actavis” må ikke bruges, hvis beholderen er defekt.

Håndtering og bortskaffelse

Fludarabinphosphat ”Actavis” må ikke håndteres af gravide.

Procedurer for korrekt håndtering skal overholdes i overensstemmelse med lokale krav for

cytotoksiske lægemidler. Der skal udvises forsigtighed ved håndtering og forberedelse af

Fludarabinphosphat ”Actavis”-opløsning. Det anbefales at bruge latexhandsker og

sikkerhedsbriller for at undgå eksponering, hvis hætteglasset går itu eller ved andet uheld.

Hvis opløsningen kommer i kontakt med huden eller slimhinderne, skal det pågældende

område vaskes grundigt med vand og sæbe. Ved kontakt med øjnene, skal de skylles

grundigt med rigelige mængder vand. Inhalation bør undgås.

Lægemidlet er kun til engangsbrug. Eventuelt ubrugt lægemiddel eller affald skal

bortskaffes i overensstemmelse med de lokale krav for cytotoksiske stoffer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Actavis Group PTC ehf

Reykjavíkurvegur 76-78

IS-220 Hafnarfjörður

Island

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83A

2860 Søborg

dk_hum_40819_spc.doc

Side

13 af 14

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

40819

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

7. april 2008

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

10. september 2018

dk_hum_40819_spc.doc

Side

14 af 14

Andre produkter

search_alerts

share_this_information