Fludarabinphosphat "Actavis" 25 mg/ml koncentrat til injektions-/infusionsvæske, opløsning

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
FLUDARABINPHOSPHAT
Tilgængelig fra:
Actavis Group PTC ehf.
ATC-kode:
L01BB05
INN (International Name):
Fludarabine
Dosering:
25 mg/ml
Lægemiddelform:
koncentrat til injektions-/infusionsvæske, opløsning
Autorisation status:
Markedsført
Autorisationsnummer:
51025
Autorisation dato:
2013-06-03

Indlægsseddel: Information til brugeren

Fludarabinphosphat Actavis 25 mg/ml koncentrat til injektions- og infusionsvæske, opløsning

fludarabinphosphat

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Den nyeste indlægsseddel kan findes på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide om Fludarabinphosphat Actavis

Sådan bliver du behandlet med Fludarabinphosphat Actavis

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Fludarabinphosphat Actavis er et lægemiddel mod kræft.

Fludarabinphosphat Actavis bruges til behandling af B-celle lymfocytisk leukæmi

(B-CLL) hos patienter med tilstrækkelig sund produktion af blodlegemer. Dette er en kræftform, som

rammer de hvide blodlegemer (disse celler kaldes for lymfocytter).

Første behandling af kronisk lymfocytisk leukæmi med Fludarabinphosphat Actavis skal kun

påbegyndes hos patienter med fremskreden sygdom, og som har sygdomsrelaterede symptomer eller

tegn på fremskreden sygdom.

Lægen kan give dig Fludarabinphosphat Actavis for noget andet. Spørg lægen.

2.

Det skal du vide om Fludarabinphosphat Actavis

Du må ikke få Fludarabinphosphat Actavis:

hvis du er allergisk over for fludarabinphosphat eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette

lægemiddel (angivet i punkt 6).

hvis du ammer

hvis din nyrefunktion er alvorligt nedsat

hvis du har et lavt antal røde blodlegemer på grund af en særlig type anæmi (dekompenseret

hæmolytisk anæmi). Din læge vil have fortalt dig det, hvis du har denne lidelse.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, før du bruger Fludarabinphosphat Actavis, hvis:

din lever ikke fungerer ordentligt, da din læge kan vælge at give dig denne medicin med

forsigtighed.

du lider af en nyresygdom, da din nyrefunktion så bør undersøges regelmæssigt. Hvis det viser

sig, at dine nyrer ikke fungerer ordentligt, vil du eventuelt få dette lægemiddel i nedsat dosis.

Hvis dine nyrer kun fungerer i ringe grad, vil du slet ikke få dette lægemiddel. Patienter på 65 år

eller derover bør have deres nyrefunktion undersøgt, før behandlingen påbegyndes.

du ikke føler dig rask, da lægen kan beslutte ikke at give dig denne medicin eller give dig

medicinen med forsigtighed. Dette er meget vigtigt, hvis din knoglemarv ikke fungerer

ordentligt, eller hvis du er modtagelig over for infektioner.

du opdager unormale blå mærker, overdreven blødning efter skader, eller hvis du synes, at du

får mange infektioner. Antallet af normale blodlegemer kan være nedsat, og der vil derfor blive

taget regelmæssige blodprøver under behandlingen.

Selve sygdommen og behandlingen kan medføre en reduktion i antallet af blodlegemer, og dit

immunsystem kan angribe forskellige dele af din krop (autoimmunsygdom). Immunsystemet kan også

angribe dine røde blodlegemer (kaldet for autoimmun hæmolyse). Denne lidelse kan være livstruende.

Hvis denne lidelse opstår, kan det være, at du skal have yderligere medicin, f.eks. blodtransfusion

(bestrålet, se nedenfor) og kortikosteroider.

Hvis du har brug for en blodtransfusion og du er under (eller har gennemgået) behandling med denne

medicin, skal du fortælle det til din læge. Din læge vil sikre sig, at du kun modtager blod, som er

specialbehandlet (bestrålet). Der er rapporteret om alvorlige komplikationer og sågar dødsfald i

tilfælde, hvor der er givet ikke-bestrålet blod.

Hvis det er nødvendigt at høste stamceller, og du er under (eller har gennemgået) behandling med

denne medicin, skal du fortælle det til din læge.

Der findes få oplysninger om virkningen af Fludarabinphosphat Actavis hos patienter over 75 år. Din

læge vil give dig medicinen med forsigtighed, hvis du er i denne aldersgruppe.

Hvis du lider af meget alvorlig kronisk lymfocytisk leukæmi, kan det være, at din krop ikke kan

udskille alle affaldsstofferne fra de celler, som ødelægges af Fludarabinphosphat Actavis. Dette kaldes

tumorlyse syndrom og kan medføre væskemangel, nyresvigt og hjerteproblemer. Din læge vil være

opmærksom på dette og give dig anden medicin, som skal hindre dette i at ske.

Du skal fortælle det til din læge, hvis du oplever usædvanlige symptomer fra nervesystemet. Dette

skyldes, at der er rapporteret om alvorlige indvirkninger på centralnervesystemet (hjernen og

rygmarven), herunder blindhed, koma og død, når medicinen bruges ved doser, der er fire gange

højere end den anbefalede dosis.

Fortæl det til din læge, hvis du oplever ændringer i huden, mens du modtager lægemidlet, eller efter

du har afsluttet behandlingsforløbet. Lægen bør kontrollere alvorligheden af ændringerne i huden.

Hvis du har hudkræft, kan der ske en forværring eller opblussen af sygdommen, når du bruger dette

lægemiddel.

Mænd og kvinder, som muligvis stadig er fødedygtige, skal benytte en pålidelig form for prævention

under og i mindst 6 måneder efter behandlingen.

Tal med din læge, hvis du har behov for vaccinationer, da levende vacciner bør undgås under og efter

behandling med Fludarabinphosphat Actavis.

Børn og unge

Fludarabinphosphat Actavis anbefales ikke til børn og unge under 18 år. Der findes ingen data om

brugen af Fludarabinphosphat Actavis i den pædiatriske befolkning.

Brug af anden medicin sammen med Fludarabinphosphat Actavis

Fortæl det altid til lægen, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Det er især vigtigt at fortælle din læge om:

pentostatin, (deoxycoformycin) der også anvendes til behandling af B-CLL. Hvis du tager disse

to lægemidler samtidig, kan du få alvorlige lungeproblemer (som kan være livstruende), og

derfor anbefales kombination med Fludarabinphosphat Actavis ikke.

dipyridamol (eller andre lignende stoffer), der anvendes til at forebygge hyppige blodpropper.

Disse kan reducere virkningen af Fludarabinphosphat Actavis.

cytarabin (Ara-C), som bruges til behandling af kronisk lymfatisk leukæmi. Hvis

Fludarabinphosphat Actavis kombineres med cytarabin, kan koncentrationen af den aktive form

af cytarabin (Ara-CTP) stige. Det er imidlertid vist, at den samlede koncentration af cytarabin i

blodet og udskillelsen fra blodet ikke ændrede sig.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du bruger dette lægemiddel.

Behandling med Fludarabinphosphat Actavis kan være skadelig for det ufødte barn. Du må ikke få

Fludarabinphosphat Actavis, hvis du er gravid, medmindre det er klart nødvendigt, og hvis de mulige

fordele opvejer de mulige risici for det ufødte barn. Hvis du er kvinde, som muligvis stadig er

fødedygtig, skal du undgå at blive gravid under behandlingen og i mindst seks måneder efter

behandlingens ophør. Du skal fortælle det til din læge med det samme, hvis du bliver gravid.

Mænd, der behandles med Fludarabinphosphat Actavis, og som kan gøre en kvinde gravid, skal

benytte en pålidelig form for prævention under og i mindst 6 måneder efter behandlingen.

Det vides ikke, om denne medicin kan findes i modermælken hos kvinder, der behandles med

Fludarabinphosphat Actavis. I dyrestudier er medicinen dog fundet i modermælken. Du må derfor ikke

amme under behandlingen med denne medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Nogle mennesker bliver trætte, føler sig svage, får synsforstyrrelser, bliver forvirrede eller ophidsede

eller får krampeanfald, mens de behandles med Fludarabinphosphat Actavis. Forsøg ikke at køre bil

eller betjene maskiner, før du er sikker på, at du ikke er påvirket.

Fludarabinphosphat indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) per ml, dvs. er stort set natriumfrit.

3.

Sådan bliver du behandlet med Fludarabinphosphat Actavis

Brug altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller sundhedspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så

spørg lægen eller sundhedspersonalet.

Fludarabinphosphat Actavis skal indgives under opsyn af en kvalificeret læge med erfaring inden for

kræftbehandling.

Den indgivne dosis afhænger af størrelsen på din krop. Dosis varierer med din krops overfladeareal.

Teknisk set opgøres dette i kvadratmeter (m

), men beregnes reelt ud fra din højde og vægt. Den

anbefalede dosis er 25 mg/m

kropsoverflade. Dosis indgives enten som en injektion eller som

infusion (med drop) i en vene én gang daglig i 5 på hinanden følgende dage hver 28. dag. Dette 5-

dages behandlingsforløb gentages hver 28. dag, indtil din læge vurderer, at den optimale effekt er

opnået (generelt efter 6 cyklusser). Dosis kan nedsættes, eller gentagelsesforløbet kan udskydes, hvis

bivirkningerne udgør et problem. Hvis du har nyreproblemer, eller hvis du er over 65 år gammel, skal

du regelmæssigt have kontrolleret din nyrefunktion. Hvis dine nyrer ikke fungerer korrekt, vil du

måske få en lavere dosis af medicinen. Hvis din nyrefunktion er alvorligt nedsat, vil du slet ikke få

denne medicin (se også afsnit 2 ”Du må ikke få Fludarabinphosphat Actavis”).

Sikkerheden ved denne medicin hos børn og unger under 18 år er ikke fastslået, hvorfor behandling

frarådes.

Hvis noget af Fludarabinphosphat Actavis-opløsningen kommer i kontakt med din hud, næse eller

mund, skal du vaske området grundigt med vand og sæbe. Hvis opløsningen kommer i øjnene, skal de

skylles med rigelige mængder vand. Undgå at inhalere eventuelle dampe fra opløsningen.

Hvis du har fået for meget Fludarabinphosphat Actavis

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, hvis du har fået mere af Fludarabinphosphat Actavis, end der

står i denne information, eller mere end lægen har foreskrevet (og du føler dig utilpas).

Ved overdosis vil din læge stoppe behandlingen og behandle symptomerne.

Symptomer på overdosis kan være blindhed, som måske først opstår senere, koma og død grundet

uoprettelig forgiftning i centralnervesystemet. Høje doser kan desuden medføre et voldsomt fald i

antallet af blodlegemer.

Hvis en dosis er glemt

Din læge vil fastsætte tidspunkterne for, hvornår du skal have denne medicin. Spørg lægen eller

sundhedspersonalet, hvis du tror, at du mangler at få en dosis.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Bed din læge forklare nedenstående bivirkninger, hvis du ikke er sikker på, hvad de betyder.

Nogle bivirkninger kan være livstruende. Du skal straks kontakte din læge, hvis du oplever nogle

af følgende:

Besvær med at trække vejret, hoster, eller har smerter i brystet med eller uden feber.

Dette kan være tegn på en infektion i lungerne.

Unormale blå mærker eller overdreven blødning efter skader, eller hvis du synes, at du

får mange infektioner. Dette kan skyldes et reduceret antal af blodlegemer. Dette kan også

føre til en øget risiko for (alvorlige) infektioner, forårsaget af organismer, der normalt ikke

medfører sygdom hos raske personer (opportunistiske infektioner) herunder sen reaktivering af

virus, for eksempel herpes zoster.

Smerter i siden, blod i urinen eller nedsat mængde urin. Dette kan være tegn på tumorlyse

syndrom (se afsnit 2 ”Advarsler og forsigtighedsregler”).

Udslæt og/eller slimhindereaktioner med rødmen, betændelse, blæredannelse og

vævsnedbrydning. Dette kan være tegn på en alvorlig allergisk reaktion (Lyell’s syndrom,

Stevens-Johnson syndrom).

Hjertebanken (hvis du pludselig bliver opmærksom på dit hjerteslag) eller smerter i

brystet. Dette kan være tegn på hjerteproblemer.

Nedenstående liste over andre bivirkninger er opdelt efter, hvor almindelige de er. De sjældne

bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer) er hovedsageligt rapporteret efter

markedsføring.

Meget almindelige (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer):

infektioner (nogle alvorlige)

nedsat antal hvide blodlegemer

nedsat antal røde blodlegemer

hoste

opkastning, diarré, kvalme

feber

træthed

svaghed.

Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

andre blodrelaterede kræftformer; de fleste patienter med disse bivirkninger har tidligere været,

var samtidig eller senere i behandling med andre lægemidler mod kræft (alkylerende stoffer,

topoisomerase hæmmere) eller i strålebehandling

knoglemarvsdepression

alvorlig nedsat appetit, der medfører vægttab

følelsesløshed eller svaghed i lemmer

synsforstyrrelser

betændelse i indersiden af munden

hududslæt

hævelse pga. overdreven væskeophobning

betændelse i fordøjelsessystemets slimhinder fra mund til endetarmsåbning

kuldegysninger

generel følelse af utilpashed.

Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

angreb af immunsystemet på dele af kroppen eller røde blodlegemer

forvirring

lungetoksicitet, dannelse af arvæv i lungerne, lungebetændelse, åndenød

blødning i mave eller tarme

unormal koncentration af enzymer i lever eller bugspytkirtel.

Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer):

sygdomme i lymfesystemet som følge af en virusinfektion (EBV-associerede lymfoproliferative

lidelser)

koma

krampeanfald

ophidselse

blindhed

betændelse eller skade på øjets nerver

hjertesvigt

unormal hjerterytme

hudkræft.

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

blærebetændelse, der kan forårsage smerter ved vandladning samt medføre blod i urinen

hjerneblødning

blødning i lungerne.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via de oplysninger, der fremgår herunder.

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Hætteglas før åbning:

Opbevares i køleskab (2 °C-8 °C).

Efter fortynding:

Den fortyndede opløsning af Fludarabinphosphat Actavis i 0,9 % natriumchlorid er stabil i op til 28

dage i PVC- og PE-poser ved 2-8 °C og ved 25 °C, når det beskyttes mod lys.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal lægemidlet anvendes umiddelbart efter fortynding. Hvis det

ikke anvendes umiddelbart, hviler ansvaret for opbevaringstiden inden anvendelse og forholdene før

anvendelsen på brugeren og vil normalt ikke være længere end 24 timer ved 2-8 °C, medmindre

fortynding har fundet sted under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og hætteglasset efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Fludarabinphosphat Actavis indeholder:

Det aktive stof er fludarabinphosphat. 1 ml koncentrat indeholder 25 mg fludarabinphosphat.

Hver 2 ml hætteglas indeholder 50 mg fludarabinphosphat.

Øvrige indholdsstoffer er dinatriumphosphatdihydrat, vand til injektionsvæsker og

natriumhydroxid (til pH-justering)

Udseende og pakningsstørrelser

Fludarabinphosphat Actavis er en klar, farveløs eller næsten farveløs opløsning.

Farveløst hætteglas (type I) forseglet med gummipropper af brombutyl og metalhætte (aluminium)

med kapsel af polypropylen. Hætteglas vil blive pakket med eller uden en beskyttende

plastikindpakning.

Pakningsstørrelser:

1 hætteglas à 2 ml.

5 hætteglas à 2 ml.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78

220 Hafnarfjordur

Island

Repræsentant:

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83A

2860 Søborg

Tlf.: 44 98 55 11

E-mail: info@tevapharm.dk

Fremstiller:

Actavis Italy S.p.A- Nerviano Plant

Via Pasteur 10

20014 Nerviano (MI)

Italien

Dette lægemiddel er godkendt i EEA’s medlemslande under følgende navne:

Danmark:

Fludarabinphosphat Actavis

Estland:

Fludarabine Actavis

Finland:

Fludarabin Actavis 25 mg/ml injektio-/infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Grækenland:

Fludarabine/ Actavis

Holland:

Fludarabine Aurobindo 25 mg/ml, concentraat voor oplossing voor intraveneuze

injectie/infusie

Irland:

Fludarabine Phosphate25mg/ml Concentrate for Solution for Injection or Infusion

Island:

Fludarabin Actavis

Italien:

Fludarabina Aurobindo PTC

Litauen:

Fludarabine Actavis 25 mg/ml koncentratas injekciniam/infuziniam tirpalui

Letland:

Fludarabine Actavis 25 mg/ml koncentrāts injekciju vai infūziju šķīduma

pagatavošanai

Norge:

Fludarabin Actavis

Polen:

Fludarabin Actavis

Rumænien:

Fludarabina Actavis 25 mg/ml concentrat pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă

Slovenien:

Fludarabin Actavis Group PTC 25 mg/ml koncentrat za raztopino za

injiciranje/infundiranje

Spanien:

Fludarabina Aurovitas 25 mg/ml concentrado solucion inyectable y para perfusion

Storbritannien: Fludarabine Phosphate 25mg/ml Concentrate for Solution for Injection or Infusion

Sverige:

Fludarabin Actavis

Tyskland:

Fludarabin Aurobindo 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslosung

oder Infusionslosung

Østrig:

Fludarabinphosphat Actavis 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer

Injektionsoder Infusionslosung

Denne indlægsseddel blev senest revideret 08/2018.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

Fludarabinphosphat Actavis 25 mg/ml koncentrat til injektions- og infusionsvæske, opløsning

Instruktion vedrørende brug, håndtering og destruktion

ANTINEOPLASTISK STOF

Skift fra initial behandling med fludarabinphosphat til chlorambucil hos patienter, der ikke

responderer på fludarabinphosphat, bør undgås, da de fleste patienter, som er resistente over for

fludarabinphosphat, har udvist resistens over for chlorambucil.

Instruktioner vedrørende brug

Dette lægemiddel må ikke blandes med anden medicin andre end dem, der er nævnt nedenfor.

Fortynding

Den nødvendige dosis (beregnet på basis af patientens legemsoverflade) trækkes op i en sprøjte.

Før intravenøs bolusinjektion fortyndes denne dosis yderligere i 10 ml 0,9 % natriumchlorid. Før

infusion kan den nødvendige dosis fortyndes i 100 ml 0,9 % natriumchlorid og indgives over ca. 30

min.

Inspektion før anvendelse

Kun klare og farveløse til gullige opløsninger uden partikler må bruges. Fludarabinphosphat Actavis

må ikke bruges, hvis beholderen er defekt.

Opbevaring efter fortynding

Den fortyndede opløsning af Fludarabinphosphat Actavis i 0,9 % natriumchlorid er stabil i op til 28

dage i PVC- og PE-poser ved 2-8 °C og ved 25 °C, når det beskyttes mod lys.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal lægemidlet anvendes umiddelbart efter fortynding. Hvis det

ikke anvendes umiddelbart, hviler ansvaret for opbevaringstiden inden anvendelse og forholdene før

anvendelsen på brugeren og vil normalt ikke være længere end 24 timer ved 2-8 °C, medmindre

fortynding har fundet sted under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

Håndtering og bortskaffelse

Fludarabinphosphat Actavis må ikke håndteres af gravide.

Procedurer for korrekt håndtering skal overholdes i overensstemmelse med lokale krav for

cytotoksiske lægemidler. Der skal udvises forsigtighed ved håndtering og forberedelse af

Fludarabinphosphat Actavis-opløsning. Det anbefales at bruge latexhandsker og sikkerhedsbriller for

at undgå eksponering, hvis hætteglasset går itu eller ved andet uheld.

Hvis opløsningen kommer i kontakt med huden eller slimhinderne, skal det pågældende område

vaskes grundigt med vand og sæbe. Ved kontakt med øjnene, skal de skylles grundigt med rigelige

mængder vand. Inhalation bør undgås.

Lægemidlet er kun til engangsbrug. Eventuelt ubrugt lægemiddel eller affald skal bortskaffes i

overensstemmelse med de lokale krav for cytotoksiske stoffer.

10. september 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Fludarabinphosphat "Actavis", koncentrat til injektions- og infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

25019

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Fludarabinphosphat "Actavis"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml koncentrat til injektions- og infusionsvæske, opløsning indeholder 25 mg

fludarabinphosphat.

Hvert hætteglas indeholder 50 mg fludarabinphosphat.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Indeholder natrium (fra natriumhydroxid) i mængder op til 23 mg per ml.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til injektions- og infusionsvæske, opløsning.

Klar, farveløs eller næsten farveløs opløsning, pH 7,3-7,7.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af kronisk B-celle lymfatisk leukæmi (CLL) hos patienter med tilstrækkelige

knoglemarvsreserver. Første linje-behandling med Fludarabinphosphat “Actavis” bør kun

indledes hos patienter med fremskreden sygdom, Rai-stadium III/IV (Binet-stadium C)

eller Rai-stadium I/II (Binet-stadium A/B), hvor patienten udviser sygdomsrelaterede

symptomer eller tegn på progressiv sygdom.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Fludarabinphosphat “Actavis” bør indgives under opsyn af en kvalificeret læge med

erfaring i anvendelse af antineoplastisk behandling.

dk_hum_51025_spc.doc

Side 1 af 14

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis er 25 mg fludarabinphosphat/m

legemsoverflade indgivet

intravenøst dagligt i fem på hinanden følgende dage hver 28. dag. Den nødvendige dosis

(beregnet på basis af patientens legemsoverflade) af koncentratet trækkes op i en sprøjte.

Ved intravenøs bolusinjektion fortyndes dosis i 10 ml 0,9 % natriumchlorid. Ved infusion

kan den krævede dosis alternativt fortyndes i 100 ml 0,9 % natriumchlorid og infunderes

over ca. 30 minutter (se også pkt. 6.6). Den optimale behandlingstid er ikke fuldstændig

klarlagt. Behandlingstiden afhænger af behandlingsresultatet og tolerance over for

lægemidlet. Det anbefales, at Fludarabinphosphat “Actavis” indgives, indtil der opnås

respons (normalt seks cykler), hvorefter behandlingen afsluttes.

Nedsat leverfunktion

Der findes ingen data vedrørende brug af fludarabinphosphat hos patienter med nedsat

leverfunktion. Hos denne patientgruppe bør Fludarabinphosphat “Actavis” bruges med

forsigtighed og kun indgives, hvis de forventede fordele opvejer alle potentielle risici (se

desuden pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Dosis skal justeres hos patienter med nedsat nyrefunktion. Hvis kreatininclearancen ligger

mellem 30 og 70 ml/min, reduceres dosis med op til 50 % og tæt overvågning af de

hæmatologiske parametre iværksættes for at vurdere toksiciteten. Yderligere oplysninger

fremgår af pkt. 4.4.

Fludarabinphosphat “Actavis”-behandling er kontraindiceret hvis kreatininclearancen er <

30 ml/min (se pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

Fludarabin frarådes til børn og unge under 18 år pga. manglende data om sikkerhed og

virkning.

Ældre

Da data om brugen af fludarabin hos ældre patienter (> 75 år) er begrænset, bør der udvises

forsigtighed ved indgift af fludarabin hos denne patientgruppe (se desuden pkt. 4.4).

Administration

Fludarabinphosphat “Actavis” bør kun administreres intravenøst.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1

Nedsat nyrefunktion med kreatininclearance < 30 ml/min.

Dekompenseret hæmolytisk anæmi.

Amning

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Neurotoksicitet

Effekten på centralnervesystemet ved kronisk anvendelse af Fludarabinphosphat “Actavis”

kendes ikke. Dog har patienter tolereret den anbefalede dosis, i nogle forsøg i relativt

langvarige behandlingsperioder (i op til 26 behandlingsforløb). Patienter skal overvåges

dk_hum_51025_spc.doc

Side 2 af 14

omhyggeligt for symptomer på neurologiske virkninger. I dosisstudier hos patienter med

akut leukæmi har fludarabinfosfat i høje doser vist sig at være forbundet med alvorlige

neurologiske virkninger som blindhed, koma og død. Symptomerne opstod 21 til 60 dage

efter sidste dosis. Denne alvorlige toksicitet i centralnervesystemet opstod hos 36 % af

patienterne, som blev behandlet med doser, der var ca. fire gange højere (96 mg/m

/dag i 5-

7 dage) end den anbefalede dosis for CLL. Hos patienter, der er behandlet med doser inden

for det anbefalede dosisinterval for CLL, opstod der sjældent toksicitet (koma,

krampeanfald og agitation) eller ualmindeligt (konfusion) (se pkt. 4.8).

Efter markedsføring er neurotoksicitet rapporteret som opstået tidligere eller senere end i

de kliniske forsøg.

Nedsat helbredstilstand

Hos patienter med nedsat helbredstilstand bør Fludarabinphosphat “Actavis” indgives med

forsigtighed efter nøje overvejelse af risk/benefit-forholdet. Dette gælder især for patienter

med alvorlig nedsat knoglemarvsfunktion (trombocytopeni, anæmi og/eller

granulocytopeni), nedsat immunforsvar eller med opportunistisk infektion i anamnesen.

Myelosuppression

Alvorlig knoglemarvssuppression, især anæmi, trombocytopeni og neutropeni, er

rapporteret hos patienter under behandling med fludarabinfosfat. I en fase I-undersøgelse

hos patienter med solid tumor var mediantiden til nadir 13 dage (variation: 3-25 dage) for

granulocytter og 16 dage (variation: 2-32) for blodplader. Det fleste patienter havde

hæmatologisk forstyrrelse ved baseline enten som resultat af sygdom eller forudgående

myelosuppressiv behandling.

Kumulativ myelosuppression kan ses. Mens kemoterapiinduceret myelosuppression er ofte

reversibel, kræver administration af fludarabinfosfat nøje hæmatologisk monitorering.

Fludarabinphosphat “Actavis” er et potent antineoplastisk lægemiddel med potentielt

udprægede toksiske bivirkninger. Patienter i behandling bør overvåges nøje for tegn på

hæmatologisk og ikke-hæmatologisk toksicitet. Periodisk vurdering af perifere blodtal

anbefales med henblik på at opdage udviklingen af anæmi, neutropeni og trombocytopeni.

Blandt voksne patienter er der rapporteret flere tilfælde af trilineær knoglemarvshypoplasi

eller -aplasi, som medfører pancytopeni og i nogle tilfælde død. Varigheden af klinisk

signifikant cytopeni i de rapporterede tilfælde varierer fra ca. to måneder til omtrent et år.

Disse tilfælde forekom hos både tidligere behandlede og ubehandlede patienter.

Som med andre cytotoksika bør der udvises forsigtighed med fludarabinfosfat, hvis der

overvejes yderligere hæmatopoietisk stamcelleopsamling.

Transfusionsrelateret graft-versus-host-sygdom

Transfusionsrelateret graft-versus-host-sygdom (reaktion ved de transfunderede

immunkompetente lymfocytter til host) er observeret efter transfusion af ikke-bestrålet

blod hos patienter, der behandles med fludarabinfosfat. Der er hyppige rapporter om

dødelig udgang som følge af denne sygdom. For a at minimere risikoen, bør patienter, der

behøver blodtransfusion, og som er under eller har modtaget behandling med

Fludarabinphosphat “Actavis” derfor kun modtage bestrålet blod.

Hudkræft

dk_hum_51025_spc.doc

Side 3 af 14

Der er rapporteret om reversible forværring eller opblussen af eksisterende

hudcancerlæsioner samt forekomst af ny hudkræft hos nogle patienter under eller efter

behandling med fludarabinfosfat.

Tumorlysesyndrom

Der er rapporteret om tumorlysesyndrom hos patienter med væsentlig tumorbyrde. Da

fludarabinfosfat kan inducere respons allerede i den første behandlingsuge, bør der tages

forholdsregler hos patienter, der er i risiko for at udvikle denne komplikation.

Nedsat autoimmunitet

Uanset om der forekommer autoimmune processer eller Coombs-teststatus i anamnesen, er

der rapporteret tilfælde af livstruende og til tider dødelige autoimmune fænomener (se pkt.

4.8) under eller efter behandling med fludarabinfosfat. Efter genbehandling med

fludarabinfosfat fik de fleste patienter, som oplevede hæmolytisk anæmi, recidiv i den

hæmolytiske proces. Patienter der behandles med Fludarabinphosphat “Actavis” bør

overvåges nøje for tegn på hæmolyse.

Seponering af behandling med Fludarabinphosphat “Actavis” anbefales i tilfælde af

hæmolyse. De mest almindelige behandlingsmæssige tiltag ved autoimmun hæmolytisk

anæmi er blodtransfusion (bestrålet, se ovenfor) og binyrebarkpræparater.

Leverinsufficiens

Fludarabinphosphat bør anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion,

da det kan forårsage hepatisk toksicitet. Fludarabinphosphat bør kun administreres, hvis

fordelen opvejer enhver potentiel risiko. Disse patienter bør overvåges nøje for overdreven

toksicitet, og der bør foretages en dosisændring eller seponering af lægemidlet i

overensstemmelse hermed (se pkt. 4.2).

Nyreinsufficiens

Den samlede kropsclearance af den primære metabolit i plasma 2-F-ara-A viser en

sammenhæng med kreatininclearance, hvilket peger på vigtigheden af, at stoffet udskilles

via nyrerne. Patienter med nedsat nyrefunktion udviser øget samlet kropseksponering

(AUC af 2F-ara-A). Kun begrænsede kliniske data er tilgængelige om patienter med nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance < 70 ml/min.).

Fludarabin skal indgives med forsigtighed hos patienter med nyreinsufficiens. Hos

patienter med moderat nyreinsufficiens (kreatininclearance mellem 30 og 70 ml/min.) bør

dosis reduceres med op til 50 %, og patienten bør monitoreres nøje (se pkt. 4.2).

Fludarabinbehandling er kontraindiceret hvis kreatininclearancen er < 30 ml/min (se pkt.

4.3).

Ældre

Da data om brugen af fludarabinfosfat hos ældre patienter (> 75 år) er begrænset, bør der

udvises forsigtighed ved administration af Fludarabinphosphat “Actavis” hos denne

patientgruppe.

Hos patienter der er 65 år eller derover bør kreatininclearancen måles før behandlingen

iværksættes, se afsnittet “Nyreinsufficiens” og pkt. 4.2.

Børn

Der findes ingen data vedrørende brugen af fludarabinfosfat hos børn. Behandling med

Fludarabinphosphat “Actavis” hos børn og unge under 18 år anbefales derfor ikke.

dk_hum_51025_spc.doc

Side 4 af 14

Graviditet

Fludarabinphosphat “Actavis” bør ikke bruges under graviditet medmindre, der er klar

indikation (f.eks. livstruende situation, ingen alternativ og mere sikker behandling, som

ikke forringer de terapeutiske fordele, behandlingen kan ikke undgås). Kan medføre

fosterskader (se pkt. 4.6 og 5.3). Læger bør kun overveje brugen af fludarabin, hvis de

mulige fordele retfærdiggør de mulige risici for fostret.

Kvinder bør undgå at blive gravide, mens de er i fludarabinbehandling. Kvinder i den

fødedygtige alder skal informeres om de mulige risici for fostret.

Prævention

Kvinder i den fødedygtige alder og fertile mænd skal bruge effektiv prævention under og

mindst seks måneder efter behandlingens ophør (se pkt. 4.6).

Vaccination

Vaccination med levende vacciner bør undgås under og efter behandling med

Fludarabinphosphat “Actavis”.

Genbehandlingsmuligheder efter initial fludarabinbehandling

Skifte fra initial behandling med fludarabinfosfat til chlorambucil hos patienter, der ikke

responderer på fludarabinfosfat, bør undgås, da de fleste patienter, som er resistente over

for fludarabinfosfat har udvist resistens over for chlorambucil.

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) per ml efter

rekonstitution, dvs. er stort set uden natrium.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I en klinisk undersøgelse hvor fludarabinfosfat er brugt i kombination med pentostatin

(deoxycoformycin) til behandling af refraktorisk kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), sås en

uacceptabel høj forekomst af lungetoksicitet med dødeligt forløb. Brug af

Fludarabinphosphat “Actavis” i kombination med pentostatin frarådes derfor.

Den terapeutiske effekt af fludarabinfosfat kan reduceres af dipyridamil og andre

hæmmere af adenosinoptagelsen.

Kliniske undersøgelser og in vitro-eksperimenter viste, at den intracellulære

maksimumkoncentration og intracellulære eksponering for Ara-CTP (cytarabins aktive

metabolit) steg i de leukæmiske celler ved brug af fludarabin i kombination med cytarabin.

Plasmakoncentrationen af Ara-C og eliminationshastigheden af Ara-CTP blev ikke

påvirket.

dk_hum_51025_spc.doc

Side 5 af 14

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Kvinder i den fødedygtige alder skal informeres om de mulige risici for fostret.

Såvel seksuelt aktive mænd som kvinder i den fødedygtige alder skal træffe effektive

præventive foranstaltninger under og mindst seks måneder efter behandlingsophør (se pkt.

4.4).

Graviditet

Prækliniske data hos rotter viste overførsel af fludarabin og/eller metabolitter gennem

placenta. Resultaterne fra intravenøse embryo-toksicitetsundersøgelser med rotter og

kaniner indikerede et embryo-letalt og teratogen potentiale ved terapeutiske doser (se pkt.

5.3).

Der er meget begrænset erfaring med brug af fludarabin hos gravide i første trimester.

Fludarabin bør ikke bruges under graviditet medmindre, der er klar indikation (f.eks.

livstruende situation, ingen alternativ og mere sikker behandling, som ikke forringer de

terapeutiske fordele, behandlingen kan ikke undgås). Fludarabin kan medføre fosterskader.

Læger bør kun overveje brugen af fludarabin, hvis de mulige fordele retfærdiggør de

mulige risici for fostret.

Amning

Det vides ikke, om dette lægemiddel eller dets metabolitter udskilles i human modermælk.

Der findes dog bevis fra prækliniske data for, at fludarabinfosfat og/eller -metabolitter

overføres fra moderens blod til modermælken.

Fludarabin er kontraindiceret hos ammende mødre på grund af muligheden for alvorlige

bivirkninger over for fludarabin hos diende spædbørn (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Fludarabinphosphat “Actavis” kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner, da der har været observeret træthed, svaghed, agitation, konfusion, krampeanfald

og synsforstyrrelser.

4.8

Bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger omfatter myelosuppression (neutropeni, trombocytopeni

og anæmi), infektion, herunder pneumoni, hoste, feber, træthed, svaghed, kvalme, emesis

og diarre. Andre almindeligt rapporterede bivirkninger inkluderer stomatitis, mucositis,

utilpashed, anoreksi, ødem, kuldegysninger, perifer neuropati, synsforstyrrelser og

hududslæt. Der er set alvorlige opportunistiske infektioner hos patienter, der behandles

med fludarabinfosfat. Der er rapporteret dødsfald som følge af alvorlige bivirkninger.

Nedenstående tabel viser bivirkninger i overensstemmelse med MedDRA-

systemorganklasserne. Hyppigheder er baseret på data fra kliniske forsøg uanset

årsagssammenhængen med fludarabin. De sjældne bivirkninger er primært identificeret

efter markedsføring.

dk_hum_51025_spc.doc

Side 6 af 14

Systemorgan-

klasse

MedDRA

Meget

almindelige

1/10

Almindelige

≥1/100 til

<1/10

Ikke

almindelige

≥1/1000 til

<1/100

Sjældne

1/10.000 til

<1/1.000)

Ikke kendt

Infektion og

parasitære

sygdomme

Infektioner/

opportunis-

tiske

infektioner

(som

reaktivering

af latent

virus, f.eks.

progressiv

multifokal

leukoencefa-

lopati, Herpes

zoster,

Epstein-Barr-

virus),

Pneumoni

Lymfo-

proliferative

lidelse (EBV-

relateret)

Benigne,

maligne og

uspecificerede

tumorer

(inklusive

cyster og

polypper)

Myelodys-

plastisk

syndrom og

akut myoloid

leukæmi

(primært

forbundet med

forudgående,

samtidig eller

efterfølgende

behandling med

alkylerende

stoffer,

topoisomerase-

hæmmere eller

strålebehand-

ling)

Blod og

lymfesystem

Neutropeni,

anæmi,

Trombo-

cytopeni

Myelo-

suppression

Immun-

systemet

Autoimmun-

sygdom

(herunder

autoimmun

hæmolytisk

anæmi, Evans

syndrom,

trombo-

cytopen

purpura,

erhvervet

hæmofili,

pemfigus)

dk_hum_51025_spc.doc

Side 7 af 14

Systemorgan-

klasse

MedDRA

Meget

almindelige

1/10

Almindelige

≥1/100 til

<1/10

Ikke

almindelige

≥1/1000 til

<1/100

Sjældne

1/10.000 til

<1/1.000)

Ikke kendt

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Tumorlyse-

syndrom

(herunder

nyresvigt,

metabolisk

acidose,

hyperkaliæ-

hypokalcæmi,

hyperurikæ-

mi, hæmaturi,

urat

krystaluri,

hyperfosfat-

æmi)

Nervesystemet

Perifer

neuropati

Forvirring

Koma,

kramper,

agitation

Cerebral

hæmoragi

Øjne

Syns-

forstyrrelser

Blindhed,

optisk neuritis,

optisk

neuropati

Hjerte

Hjertesvigt,

arytmi

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Hoste

Lunge-

toksicitet

(herunder

lungefibrose,

pneumonitis,

dyspnø)

Pulmonær

hæmoragi

Mave-

tarmkanalen

Emesis,

diarre,

kvalme

Stomatitis

Gastro-

intestinal

hæmoragi,

uregel-

mæssige

pankrease-

enzymer

Lever og

galdeveje

Uregel-

mæssige

leverenzymer

dk_hum_51025_spc.doc

Side 8 af 14

Systemorgan-

klasse

MedDRA

Meget

almindelige

1/10

Almindelige

≥1/100 til

<1/10

Ikke

almindelige

≥1/1000 til

<1/100

Sjældne

1/10.000 til

<1/1.000)

Ikke kendt

Hud og

subkutane væv

Udslæt

Hudkræft,

toksisk

epidermal

nekrolyse

(Lyell’s),

Stevens-

Johnson's

syndrom

Nyre- og

urinvejs-

lidelser

Hæmoragisk

cystitis

Almene

symptomer og

reaktioner på

administra-

tionsstedet

Feber,

træthed,

svaghed

Ødem,

mucositis,

kuldegysninger,

utilpashed

Den mest passende MedDRA-term, som beskriver en specifik bivirkning er angivet.

Synonymer eller relaterede tilstande er ikke angivet, men skal også tages i betragtning.

Inden for hver enkelt hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter alvorsgraden.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Høje doser af fludarabinphosphat er forbundet med irreversibel toksisk påvirkning af

centralnervesystemet karakteriseret ved forsinket blindhed, koma og død. Høje doser er

desuden forbundet med alvorlig trombocytopeni og neutropeni på grund af

knoglemarvssuppression. Der findes ingen kendt antidot mod overdosering af

fludarabinphosphat. Behandling består i seponering af lægemidlet og understøttende

behandling.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 BB 05. Antineoplastiske stoffer.

dk_hum_51025_spc.doc

Side 9 af 14

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Fludarabinphosphat “Actavis” indeholder fludarabinphosphat, en vandopløselig fluoreret

nukleosidanalog til det antivirale stof vidarabin, 9-ß-D-arabinofuranosyladenin (ara-A),

som er relativ resistent over for deaminering ved adenosindeaminase.

Fludarabinphosphat defosforyleres hurtigt til 2F-ara-A, som optages af cellerne og

efterfølgende fosforyleres intracellulært ved deoxycytidinkinase til det aktive trifosfat 2F-

ara-ATP. Denne metabolit har vist sig at hæmme ribonukleotidreduktase, DNA-

polymerase α/δ og ε, DNA-primase og DNA-ligase, hvorved DNA-syntesen hæmmes.

Desuden hæmmes RNA-polymerase II delvist med efterfølgende reduktion i

proteinsyntesen.

Selv om nogle aspekter af virkningsmekanismen for 2F-ara-ATP stadig er uklare, antages

det, at virkningerne på DNA, RNA og proteinsyntesen alle bidrager til at hæmme

cellevækst, hvor hæmningen af DNA-syntesen udgør den vigtigste faktor. In vitro-studier

har desuden vist, at eksponering af CLL-lymfocytter for 2F-ara-A udløser omfattende

DNA-fragmentering og celledød karakteriseret ved apoptose.

Klinisk virkning og sikkerhed

En fase III-undersøgelse hos patienter med ubehandlet B-kronisk lymfatisk leukæmi i

anamnesen, som sammenlignede behandling med fludarabinphosphat vs. chlorambucil (40

mg/m2 q4 uger) hos henholdvis 195 og 199 patienter, viste følgende: statistisk signifikant

højere samlet respons og komplet respons efter første linje-behandling med

fludarabinphosphat sammenlignet med chlorambucil (henholdsvis 61,1 % vs. 37,6 % og

14,9 % vs. 3,4 %), statistisk signifikant længere responstid (19 vs. 12,2 måneder) og tid til

progression (17 vs. 13,2 måneder) for patienter, der fik fludarabinphosphat. Den

gennemsnitlige overlevelse i de to patientgrupper var 56,1 måneder for fludarabinphosphat

og 55,1 måneder for chlorambucil. Der var desuden ikke-signifikant forskel i performance-

status. Andelen af patienter, hvor der blev rapporteret toksicitet var sammenlignelig

mellem patienter i behandling med hhv. fludarabinphosphat (89,7 %) og chlorambucil

(89,9 %). Selv om der ikke var væsentlig forskel i den samlede forekomst af hæmatologisk

toksicitet de to behandlingsgrupper imellem, oplevede en væsentlig højere andel af de

patienter, der blev behandlet med fludarabinphosphat, toksicitet i det hvide blodlegemer

(p=0,0054) og lymfocytter (p=0,0240) end chlorambucil-patienter. Andelen af patienter,

der oplevede kvalme, emesis og diarre, var betydeligt lavere blandt patienter i behandling

med fludarabinphosphat (henholdsvis p<0,0001, p<0,0001 og p=0,0489) end blandt

chlorambucil-patienter. Der blev endvidere rapporteret om levertoksicitet hos en væsentlig

lavere andel af patienter i gruppen, som fik fludarabinphosphat (p=0,0487), end i

chlorambucil-gruppen.

Patienter, der initialt responderer på fludarabinphosphat, kan respondere igen på

monoterapi med fludarabinphosphat.

En randomiseret undersøgelse af fludarabinphosphat vs. cyclofosfamid, adriamycin og

predinison (CAP) hos 208 patienter med CLL Binet stadium B eller C afslørede følgende

resultater hos undergruppen af 103 tidligere behandlede patienter: den samlede respons og

den komplette respons var højere med fludarabinphosphat sammenlignet med CAP

(henholdsvis 45 % vs. 26 % og 13 % vs. 6 %). Responstiden og samlet overlevelse var ens

for fludarabinphosphat og CAP. Inden for den fastsatte behandlingsperiode på 6 måneder

var antallet af dødsfald 9 for fludarabinphosphat vs. 4 for CAP.

dk_hum_51025_spc.doc

Side 10 af 14

Post hoc-analyser, som kun gør brug af data for op til 6 måneder efter behandlingsstart,

afslørede en forskel i overlevelseskurverne for fludarabinphosphat og CAP til fordel for

CAP i undergruppen af Binet stadium C-patienter, som allerede havde været i behandling.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fludarabins (2F-ara-A) farmakokinetik i plasma og urin

Fludarabins (2F-ara-A) farmakokinetik er blevet undersøgt efter intravenøs indgift ved

hurtig bolusinjektion, kortvarig infusion samt efter kontinuerlig infusion af

fludarabinphosphat (fludarabinphosphat, 2F-ara-AMP).

Der blev ikke fundet en entydig sammenhæng mellem farmakokinetikken for 2F-ara-A og

behandlingseffekt hos kræftpatienter.

Neutropeni og ændringer i hæmatokrit indikerede, at fludarabinphosphats cytotoksicitet

hæmmer hæmatopoiese på en dosisafhængig måde.

Absorption, fordeling og biotransformation

2F-ara-AMP er et vandopløseligt prodrug, som hurtigt og kvantitativt defosforyleres i den

menneskelige organisme til nucleosidet fludarabin (2F-ara-A). 2F-ara-A nåede en

gennemsnitlig maksimal koncentration i plasma på 3,5 – 3,7 μM ved afslutning af en

enkeltdosisinfusion af 25 mg 2F-ara-AMP per m

hos cancerpatienter over 30 minutter. De

tilsvarende 2F-ara-A-niveauer efter femte dosis viste en moderat akkumulering med

gennemsnitlige maximumniveauer på 4,4 – 4,8 µM ved afslutning af infusionen. I

forbindelse med et 5-dages behandlingsprogram, steg plasmakoncentrationerne af 2F-ara-

A med en faktor på ca. 2. Akkumuleringen af 2F-ara-A over adskillige

behandlingscyklusser kan udelukkes. Niveauerne efter maksimum faldt over 3

dispositionsfaser med en initial halveringstid på ca. 5 minutter, en intermediær

halveringstid på 1-2 timer og en terminal halveringstid på ca. 20 timer.

Et interstudie, som sammenlignede 2F-ara-A-farmakokinetikker, resulterede i en

gennemsnitlig samlet plasmaclearance (CL) på 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg)

og en gennemsnitlig fordelingsvolumen (Vss) på 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Data viste

stor interindividuel variation. Plasmaniveauerne af 2F-ara-A og arealerne under

plasmakoncentrationstidskurverne steg lineært med dosis, hvorimod halveringstider,

plasmaclearance og fordelingsvolumen forblev konstante uafhængig af dosis, hvilket

indikerer dosislinearitet.

Elimination

Eliminering af 2F-ara-A sker primært via nyrerne. 40 til 60 % af den administrerede

intravenøse dosis blev udskilt i urin. Massebalanceundersøgelser hos laboratoriedyr med

³H-2F-ara-AMP viste en fuldstændig genfinding af de radioaktivt mærkede stoffer i urinen.

En anden metabolit, 2F-ara-hypoxantin, som udgør den primære metabolit hos hunde, blev

kun fundet hos mennesker i ringe omfang. Individer med nedsat nyrefunktion udviser

nedsat totalclearance, hvilket indikerer nødvendighed af dosisreduktion. In vitro-

undersøgelser med humane plasmaproteiner afslørede ikke en udpræget tendens til 2F-ara-

A-proteinbinding.

Fludarabintriphosphats cellulære farmakokinetik

2F-ara-A transporteres aktivt ind i leukæmiceller, hvorefter det refosforyleres til

monofosfat og efterfølgende til di- og trifosfat. Trifosfatet 2F-ara-ATP er den største

dk_hum_51025_spc.doc

Side 11 af 14

intracellulære metabolit og den eneste metabolit, der vides at have cytotoksisk aktivitet.

Der blev observeret maksimale 2F-ara-ATP-niveauer i leukæmiske lymfocytter hos CLL-

patienter ved en mediantid på 4 timer, som udviste betydelig variation med en median

maksimumkoncentration på ca. 20 µM. 2F-ara-ATP-niveauerne i leukæmiske celler var på

alle tidspunkter højere end de maksimale 2F-ara-A-niveauer i plasma, hvilket indikerer en

akkumulering i målcellerne. In vitro-inkubering af leukæmiske lymfocytter viste et lineært

forhold mellem ekstracellulære 2F-ara-A-eksponering (produkt af 2F-ara-A-koncentration

og inkubationstid) og intracellulær 2F-ara-ATP-opformering. 2F-ara-ATP-elimination fra

målcellerne viste mediane halveringstider på 15 og 23 timer.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I akutte toksicitetsundersøgelser, resulterede enkeltdoser af fludarabinphosphat i alvorlige

forgiftningssymptomer eller død ved doser, som lå to størrelsesordener over terapeutisk

dosis. Som det kan forventes af et cytotoksisk stof, blev knoglemarven, lymfeorganerne,

slimhinderne i mave/tarm, nyrerne og testikler påvirket. Hos patienter, der blev behandlet

med doser tættere på den anbefalede dosis (faktor 3 til 4), blev der observeret alvorlige

bivirkninger, som omfattede neurotoksisk effekt delvist med dødelig udgang (se pkt. 4.9).

Systemiske toksicitetsundersøgelser efter gentagen administration af fludarabinphosphat

viste desuden den forventede effekt på hurtigt udviklende væv over tærskeldosis.

Alvorligheden af morfologiske manifestationer steg i takt med dosisniveauerne og

doseringsvarigheden, og de observerede ændringer ansås generelt som værende reversible.

Grundlæggende peger den tilgængelige viden fra terapeutisk brug af fludarabinphosphat på

en sammenlignelig toksikologisk profil hos mennesker, selv om der blev observeret

yderligere bivirkninger som f.eks. neurotoksicitet hos patienterne (se pkt. 4.8).

Resultaterne fra undersøgelser af embryotoksicitet hos dyr indikerede, at

fludarabinphosphat har et teratogent potentiale. I lyset af den snævre sikkerhedsmargin

mellem de teratogene doser hos dyr og den terapeutiske dosis hos mennesker samt

sammenhængen med andre antimetabolitter, som formodes at interferere med

differentieringsprocessen, er terapeutisk brug af fludarabinphosphat forbundet med en

relevant risiko for at være teratogen hos mennesker (se pkt. 4.4 og 4.6).

Fludarabinphosphat har vist at inducere kromosomforandringer i et in vitro cytogenetisk

assay, at forårsage DNA-skader i en test af søsterkromatidudveksling samt at øge

forekomsten af mikronuklei i in vivo-micronukleustest hos mus, men var negativ i

genmutationsassays og den dominerende letaltest hos hanmus. Det mutagene potentiale

blev således påvist i somatiske celler, men kunne ikke påvises i kønsceller.

Den aktivitet, som fludarabinphosphat vides at have på DNA-niveauet, og resultaterne fra

mutagenicitetsundersøgelser danner grundlaget for formodningen om tumorigent

potentiale. Der er ikke udført dyreforsøg, som direkte behandler spørgsmålet om

tumorgenicitet, da formodningen om øget risiko for sekundære tumorer grundet behandling

med fludarabinphosphat udelukkende kan verificeres af epidemiologiske data.

Ifølge resultaterne fra dyreforsøg efter intravenøs administration af fludarabinphosphat,

kan der ikke forventes nævneværdig lokal irritation på injektionsstedet. Selv i tilfælde af

fejlplacerede injektioner blev der ikke observeret relevant lokal irritation efter paravenøs,

interarteriel og intramuskulær administration af en vandig opløsning indeholdende 7,5 mg

fludarabinphosphat/ml.

dk_hum_51025_spc.doc

Side 12 af 14

Ligheden af de observerede typer læsioner i mave-tarmkanalen efter intravenøs eller

intragastrisk dosering i dyrestudier, understøtter den antagelse, at fludarabinphosphat-

induceret enteritis er en systemisk virkning

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Dinatriumphosphatdihydrat

Vand til injektionsvæsker

Natriumhydroxid (til pH justering)

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt.

6.6.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet hætteglas: 2 år.

Efter fortynding

Den fortyndede opløsning af Fludarabinphosphat “Actavis” i 0,9 % natriumchlorid er stabil

i op til 28 dage i PVC og PE poser ved 2-8 °C og ved 25 °C, når det beskyttes mod lys. Ud

fra et mikrobiologisk synspunkt skal lægemidlet anvendes umiddelbart efter fortynding.

Hvis det ikke anvendes umiddelbart, hviler ansvaret for opbevaringstiden inden anvendelse

og forholdene før anvendelsen på brugeren, og vil normalt ikke være længere end 24 timer

ved 2-8 °C, medmindre fortynding har fundet sted under kontrollerede og validerede

aseptiske forhold.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2-8 °C).

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Farveløst hætteglas (type I) forseglet med gummipropper af brombutyl og metalhætte

(aluminium) med kapsel af polypropylen. Hætteglas vil blive pakket med eller uden en

beskyttende plastikindpakning.

Pakningsstørrelser

1 hætteglas à 2 ml og 5 hætteglas à 2 ml.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Fortynding

Den nødvendige dosis (beregnet på basis af patientens legemsoverflade) trækkes op i en

sprøjte.

Før intravenøs bolusinjektion fortyndes denne dosis yderligere i 10 ml 0,9 %

natriumchlorid. Før infusion kan den nødvendige dosis fortyndes i 100 ml 0,9 %

natriumchlorid og indgives over ca. 30 min (se pkt. 4.2).

dk_hum_51025_spc.doc

Side 13 af 14

Inspektion før anvendelse

Kun klare og farveløse til gullige opløsninger uden partikler må bruges.

Fludarabinphosphat “Actavis” må ikke bruges, hvis beholderen er defekt.

Håndtering og bortskaffelse

Fludarabinphosphat “Actavis” må ikke håndteres af gravide. Procedurer for korrekt

håndtering skal overholdes i overensstemmelse med lokale krav for cytotoksiske

lægemidler. Der skal udvises forsigtighed ved håndtering og forberedelse af

Fludarabinphosphat “Actavis”-opløsning. Det anbefales at bruge latexhandsker og

sikkerhedsbriller for at undgå eksponering, hvis hætteglasset går itu eller ved andet uheld.

Hvis opløsningen kommer i kontakt med huden eller slimhinderne, skal det pågældende

område vaskes grundigt med vand og sæbe. Ved kontakt med øjnene, skal de skylles

grundigt med rigelige mængder vand. Inhalation bør undgås.

Lægemidlet er kun til engangsbrug. Eventuelt ubrugt lægemiddel eller affald skal

bortskaffes i overensstemmelse med de lokale krav for cytotoksiske stoffer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78

220 Hafnarfjordur

Island

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83A

2860 Søborg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

51025

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

7. april 2008 (pulver til injektions- og infusionsvæske, opløsning)

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

10. september 2018

dk_hum_51025_spc.doc

Side 14 af 14

Andre produkter

search_alerts

share_this_information