Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
08-01-2018
5. januar 2018
PRODUKTRESUMÉ
for
Flucobeta, hårde kapsler
0.
D.SP.NR.
21251
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Flucobeta
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver kapsel indeholder 50 mg, 100 mg, 150 mg eller 200 mg fluconazol.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Lactose.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Hårde kapsler
50 mg
100 mg
150 mg
200 mg
Overdel: Lyseblå
Overdel: Turkis
Overdel: Mellemblå
Overdel: Mørkeblå
Underdel: Hvid
Underdel: Hvid
Underdel: Hvid
Underdel: Hvid
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Fluconazol er indiceret til behandling af følgende svampeinfektioner (se pkt. 5.1).
Fluconazol er indiceret til behandling hos voksne af
Kryptokokmeningitis (se pkt. 4.4.)
Coccidioidomykose (se pkt. 4.4.)
Invasiv candidiasis.
Mucosale candidainfektioner, inklusive orofaryngeal candidiasis, øsofageal candidiasis
og kronisk mukokutan candidiasis.
Kronisk oral atrofisk candidiasis (protesestomatit), hvis tandhygiejne med
lokalbehandling er utilstrækkelig.
Vaginal candidiasis, akut eller recidiverende, når lokalbehandling ikke er relevant.
Candida-balanitis, når lokalbehandling ikke er relevant.
33258_spc.doc
Side 1 af 22
Dermatomykoser inklusive tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor og
dermale candida-infektioner, når systemisk behandling er indiceret.
Tinea unguinium (onykomykose), når alternativ behandling ikke er relevant.
Fluconazol er indiceret til profylakse hos voksne af
Recidiverende kryptokokmeningitis hos patienter med høj risiko for recidiv.
Recidiverende orofaryngeal eller øsofageal candidiasis hos patienter med hiv-infektion
og høj risiko for recidiv.
For at reducere incidensen af tilbagefald af vaginal candidiasis (4 eller flere episoder om
året).
Profylakse af candidainfektioner hos patienter med langvarig neutropeni (f.eks.
patienter med hæmatologiske maligniteter, der får kemoterapi, eller patienter der får
hæmatopoietisk stamcelletransplantation (se pkt. 5.1)).
Fluconazol er indiceret til fuldbårne nyfødte, spædbørn, småbørn, børn og unge i alderen 0-
17 år
Fluconazol bruges til behandling af mucosal candidiasis (orofaryngeal, øsofageal), invasiv
candidiasis, kryptokokmeningitis og til profylakse af candidainfektioner hos patienter med
kompromitteret immunforsvar. Fluconazol kan bruges som vedligeholdelsesbehandling for
at forebygge recidiv af kryptokokmeningitis hos børn med høj risiko for recidiv (se pkt.
4.4).
Behandlingen kan indledes, inden man kender resultaterne af dyrkning og andre
laboratorieprøver.
Når resultaterne modtages, skal infektionsbehandlingen imidlertid justeres tilsvarende.
Der bør tages hensyn til officielle vejledninger vedrørende den rette brug af antimykotika.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Dosis bør fastsættes på baggrund af svampeinfektionens art og sværhedsgrad. Behandling
af infektioner, der kræver multiple doser, skal behandlingen fortsættes, indtil kliniske
parametre eller laboratorieprøver indikerer, at den aktive svampeinfektion er aftaget. En
utilstrækkelig behandlingsperiode kan medføre recidiv af den aktive infektion.
Voksne
Indikationer
Dosering
Behandlingsvarighed
Kryptokokkose
Behandling af
kryptokokmeningitis
Begyndelsesdosis:
400 mg den 1. dag
Efterfølgende dosis:
200-400 mg daglig
Sædvanligvis mindst
6-8 uger.
Ved livstruende
infektioner kan den
daglige dosis øges til
800 mg
33258_spc.doc
Side 2 af 22
Indikationer
Dosering
Behandlingsvarighed
Vedligeholdelsesbehandlin
g til at forebygge recidiv af
Kryptokokmenigitis hos
patienter med høj risiko for
recidiv
200 mg daglig
Uendelig ved en
daglig dosis på 200
Coccidioidomykose
200-400 mg
11 måneder op til 24
måneder eller derover,
afhængigt af patienten.
800 mg daglig kan
overvejes ved visse
infektioner og især ved
meningeal sygdom
Invasiv candidiasis
Begyndelsesdosis:
800 mg den 1. dag
Efterfølgende dosis:
400 mg daglig
Generelt er den
anbefalede
behandlingsvarighed
for candidæmi 2 uger
efter første negative
resultat af en
bloddyrkning, og når
tegn og symptomer på
candidæmi er
forsvundet
Behandling af
mucosal
candidiasis
Orofaryngeal candidiasis
Begyndelsesdosis:
200-400 mg den 1.
Efterfølgende dosis:
100-200 mg daglig
7-21 dage (indtil
remission af
orofaryngeal
candidiasis).
Der kan anvendes
længere
behandlingsforløb til
patienter med
kompromitteret
immunforsvar
Øsofageal candidiasis
Begyndelsesdosis:
200-400 mg den 1.
Efterfølgende dosis:
100-200 mg daglig
14-30 dage (indtil
remission af øsofageal
candidiasis).
Der kan anvendes
længere
behandlingsforløb til
patienter med
kompromitteret
immunforsvar
Candiduria
200-400 mg daglig
7-21 dage. Der kan
anvendes længere
behandlingsforløb til
patienter med
kompromitteret
immunforsvar
33258_spc.doc
Side 3 af 22
Indikationer
Dosering
Behandlingsvarighed
Kronisk atrofisk candidiasis
50 mg daglig
14 dage
Kronisk mukokutan
candidiasis
50-100 mg daglig
Op til 28 dage.
Længere
behandlingsforløb
afhængigt af både
sværhedsgrad eller
underliggende
kompromitteret
immunforsvar og
infektion
Forebyggelse af
recidiverende
mucosal
candidiasis hos
patienter med hiv,
der er i høj risiko
for recidiv
Orofaryngeal candidiasis
100-200 mg daglig
eller 200 mg
3 gange ugentligt
Uendeligt
behandlingsforløb for
patienter med kronisk
immunsuppression
Øsofageal candidiasis
100-200 mg daglig
eller 200 mg 3 gange
ugentligt
Uendeligt
behandlingsforløb for
patienter med kronisk
immunsuppression
Genital candidiasis
Akut vaginal candidiasis
Candidal balanitis
150 mg
Enkeltdosis
Behandling af og profylaktisk
mod tilbagevendende vaginal
candidiasis (4 eller flere
episoder pr. år)
150 mg hver 3. dag i
alt 3 gange (dag 1, 4
og 7) efterfulgt af
150 mg én gang
ugentligt som
vedligeholdelsesdosis
Vedligeholdelsesdosis:
6 måneder.
Dermatomykoser
tinea pedis
tinea corporis
tinea cruris
candida-infektioner
150 mg én gang om
ugen eller 50 mg én
gang daglig
2-4 uger, ved tinea
pedis kan op til 6 ugers
behandling være
nødvendig
tinea versicolor
300-400 mg én gang
om ugen
1-3 uger
50 mg én gang daglig
2-4 uger
tinea unguinium
(onykomykose)
150 mg én gang om
ugen
Behandlingen skal
fortsættes, indtil den
inficerede negl er
erstattet (ikke inficeret
negl groet ud). Det kan
tage 3-6 måneder for
33258_spc.doc
Side 4 af 22
Indikationer
Dosering
Behandlingsvarighed
en fingernegl at gro ud
på ny og 6-12 måneder
for en tånegl.
Væksthastigheden har
dog betydelig
individuel variation og
aldersvariation. Efter
en succesfuld
behandling af
langvarige kroniske
infektioner kan neglen
af og til forblive
beskadiget
Profylakse af
candidainfektioner
hos patienter med
langvarig
neutropeni
200-400 mg
Behandlingen skal
starte adskillige dage
inden den forventede
fremkomst af
neutropeni eller
fortsætte i 7 dage efter
helbredelse af
neutropeni, når
neutrofiltallet kommer
over 1000 celler pr.
Særlige populationer
Ældre
Dosis bør justeres i henhold til nyrefunktionen (se ”Nedsat nyrefunktion”).
Nedsat nyrefunktion
Der kræves ingen ændring af enkeltdosisbehandling. Hos patienter (inklusive børn) med
nedsat nyrefunktion, der skal i flerdosisbehandling med fluconazol, gives initialt 50–400
mg under hensyntagen til anbefalet daglig dosis for den pågældende indikation. Efter den
initiale støddosis bør daglig dosis (under hensyntagen til indikation) baseres på følgende
tabel:
Kreatininclearance (ml/min)
Procent af anbefalet dosis
> 50
100 %
≤ 50 (ingen dialyse)
50 %
Regelmæssig dialyse
100 % efter hver dialyse
Patienter i regelmæssig dialyse bør få 100 % af den anbefalede dosis efter hver dialyse, og
på ikke-dialyse-dage bør patienten doseres i henhold til kreatininclearance.
Nedsat leverfunktion
Der er begrænsede tilgængelige data for patienter med nedsat leverfunktion. Fluconazol
skal derfor administreres med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt.
4.4 og 4.8).
Pædiatrisk population
33258_spc.doc
Side 5 af 22
Til børn bør en maksimaldosis på 400 mg daglig ikke overskrides.
Som ved tilsvarende infektioner hos voksne afhænger behandlingens varighed af det
kliniske og mykologiske respons. Flucobeta gives som én enkelt daglig dosis.
Til børn med nedsat nyrefunktion, se dosering under ”Nedsat nyrefunktion”. Fluconazols
farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos børn med nedsat nyrefunktion (se nedenståen-
de for ”Nyfødte (født til termin)” som ofte udviser primær umoden nyrefunktion).
Spædbørn, småbørn og børn (fra 28 dage til 11 år)
Indikation
Dosering
Anbefaling
Mukøs candidiasis
Initialdosis: 6 mg/kg
Efterfølgende doser: 3
mg/kg daglig
Initialdosis kan gives den
første dag for hurtigere at
opnå steady state niveau.
Invasiv candidiasis
Kryptokokmeningitis
Dosis: 6-12 mg/kg daglig
Afhængigt af
sygdommens
sværhedsgrad.
Vedligeholdelsesbehandling til
forebyggelse af tilbagefald af
kryptokokmeningitis hos børn med høj
risiko for recediv
Dosis: 6 mg/kg daglig
Afhængigt af
sygdommens
sværhedsgrad.
Profylakse ved Candida hos
immunsupprimerede patienter
Dosis: 3-12 mg/kg daglig
Afhængigt af
sværhedsgrad og
varighed af den
inducerede neutropeni (se
under dosering til
voksne)
Unge (mellem 12-17 år)
Afhængigt af vægt og udvikling vil lægen vurdere, hvilken dosering (voksne eller børn)
der er den mest hensigtsmæssige. Kliniske data tyder på, at børn har en højere fluconazol-
clearance end den, der ses hos voksne. Doser på 100, 200 og 400 mg til voksne svarer til
doser på 3, 6 og 12 mg/kg til børn for opnåelse af samme systemiske eksponering.
Sikkerhed og virkning ved indikationen genitial candidiasis hos børn er ikke klarlagt. De
tilgængelige sikkerhedsdata for andre pædiatriske indikationer er beskrevet i afsnit 4.8.
Hvis behandling af genitial candidiasis hos unge (fra 12-17 år) er tvingende nødvendig, bør
dosis være den samme som til voksne.
33258_spc.doc
Side 6 af 22
Nyfødte (født til termin) (0-27 dage)
Nyfødte udskiller fluconazol langsomt. Der er kun få farmakokinetiske data til at
understøtte nedenstående dosering til nyfødte (se pkt. 5.2).
Aldersgruppe
Dosering
Anbefaling
Nyfødte (født til termin)
(0-14 dage)
Samme dosis mg/kg som til ældre
børn, men dosis skal administreres
hver 72. time
En maksimal dosis på 12
mg/kg hvert 3. døgn bør
ikke overskrides.
Nyfødte (født til termin)
(15-27 dage)
Samme dosis mg/kg som til ældre
børn, men dosis skal administreres
hver 48. time.
En maksimal dosis på 12
mg/kg hvert 2. døgn bør
ikke overskrides.
Administrationsmåde
Flucobeta kan administreres enten oralt eller ved intravenøs infusion. Indgivelsesvejen
afhænger af patientens kliniske tilstand. Det er ikke nødvendigt at ændre den daglige dosis,
når indgivelsesvejen ændres fra intravenøs til oral eller vice versa.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for fluconazol, andre azolderivater eller over for et eller flere af
hjælpestofferne (se pkt. 6.1).
Samtidig administration af terfenadin er kontraindiceret hos patienter, der får fluconazol i
gentagne doser på 400 mg daglig eller højere, baseret på resultaterne i et interaktionsstudie
med flerdosisbehandling.
Fluconazol bør ikke administreres samtidig med lægemidler kendt for at forlænge QT-
intervallet og som metaboliseres via cytokrom P450 (CYP) 3A4, såsom cisaprid,
astemizol, pimozid, quinidin og erythromycin (se også pkt. 4.4 og 4.5).
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Tinea capitis
Fluconazol er undersøgt til behandling af tinea capitis hos børn. Det blev vist ikke at være
superiort i forhold til griseofulvin, og den samlede helbredelsesprocent var under 20 %.
Derfor bør fluconazol ikke bruges mod tinea capitis.
Kryptokokkose
Der er begrænset evidens for virkningen af fluconazol ved behandling af kryptokokkose på
andre steder (f.eks. pulmonal og kutan kryptokokkose), hvilket forhindrer
doseringsanbefalinger.
Dyb endemisk mykose
Der er begrænset evidens for virkningen af fluconazol ved behandling af andre former for
endemisk mykose, f.eks. paracoccidioidomykose, lymfokutan sporotrikose og
histoplasmose, hvilket forhindrer doseringsanbefalinger.
Renale system
Fluconazol bør anvendes med forsigtighed til patienter med nyredysfunktion (se pkt. 4.2).
33258_spc.doc
Side 7 af 22
Hepatobiliære system
Fluconazol bør anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion.
Fluconazol er i sjældne tilfælde forbundet med hepatotoxicitet, herunder død, primært hos
patienter med underliggende alvorlige sygdomme. Der er ikke påvist nogen sammenhæng
mellem fluconazolrelateret hepatotoxicitet og den samlede døgndosis af fluconazol,
behandlingsvarigheden eller patientens køn eller alder. I de fleste tilfælde har
hepatotoxiciteten været reversibel ved seponering af behandlingen.
Patienter, som udvikler anormale leverfunktionsværdier under behandling med fluconazol,
bør monitoreres nøje med henblik på udvikling af mere alvorlige leverskader.
Patienten skal informeres om symptomer, der tyder på alvorlige leverpåvirkninger (vigtig
asteni, anoreksi, vedvarende kvalme, opkastninger og gulsot). Behandling med fluconazol
skal straks seponeres, og patienten skal opsøge en læge.
Kardiovaskulært system
Nogle azoler, herunder fluconazol, er blevet forbundet med forlængelse af QT-intervallet
på elektrokardiogrammet. Ved erfaring efter markedsføringen er der blevet rapporteret om
sjældne tilfælde af torsades de pointes hos patienter, der tager fluconazol. Disse rapporter
omfattede alvorligt syge patienter med flere forstyrrende risikofaktorer, såsom strukturel
hjertesygdom, elektrolytubalancer og samtidig behandling, der kan have været
medvirkende årsag.
Fluconazol bør administreres med forsigtighed til patienter med disse potentielle
proarytmiske tilstande. Samtidig administration af andre lægemidler, der vides at forlænge
QT-intervallet, og som metaboliseres via cytokrom P450 (CYP) 3A4, er kontraindiceret (se
pkt. 4.3 og 4.5).
Binyreinsufficiens
Det er kendt, at ketoconazol kan forårsage binyreinsufficiens, og selvom det sjældent ses,
kunne det også gælde for fluconazol.
Binyreinsufficiens i relation til behandling med både prednison og fluconazol er beskrevet
i pkt. 4.5.
Halofantrin
Halofantrin har vist sig at forlænge QTc-intervallet ved den anbefalede terapeutiske dosis
og er et substrat af CYP3A4. Derfor frarådes samtidig brug af fluconazol og halofantrin (se
pkt. 4.5).
Dermatologiske reaktioner
Der er under behandling med fluconazol forekommet sjældne tilfælde af eksfoliative
hudreaktioner såsom Stevens-Johnson’s syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Aids-
patienter er mere tilbøjelige til at udvikle alvorlige hudreaktioner over for mange læge-
midler. Hvis der hos en patient, der behandles for en overfladisk svampeinfektion,
forekommer udslæt, der tilskrives fluconazol, skal lægemidlet seponeres. Hvis patienter
med invasive/systemiske svampeinfektioner får udslæt, skal de følges nøje, og fluconazol
skal seponeres, hvis der opstår bulløse læsioner eller erythema multiforme.
Overfølsomhed
I sjældne tilfælde er der rapporteret om anafylaktiske reaktioner (se pkt. 4.3).
33258_spc.doc
Side 8 af 22
Cytochrom P450
Fluconazol er en potent CYP2C9-hæmmer og en moderat CYP3A4-hæmmer. Fluconazol
er også en hæmmer af CYP2C19. Fluconazol-behandlede patienter, som samtidig
behandles med lægemidler, der har et snævert terapeutisk indeks og metaboliseres gennem
CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4, bør monitoreres (se pkt. 4.5).
Terfenadin
Patienter som samtidigt får terfenadin og fluconazol i doser under 400 mg/dag skal
overvåges nøje (se pkt. 4.3 og 4.5).
Hjælpestoffer
Kapslerne indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig
galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency)
eller glucose/galactosemalabsorption.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Samtidig brug af følgende lægemidler er kontraindiceret:
Cisaprid
Der er indberettet om hjertetilfælde omfattende torsades de pointes hos patienter, der var i
samtidig behandling med fluconazol og cisaprid. Et kontrolleret forsøg har vist, at
fluconazol 200 mg én gang daglig sammen med cisaprid 20 mg fire gange daglig gav en
signifikant stigning i plasmakoncentrationen for cisaprid og forlængelse af QT
-intervallet.
Cisaprid er kontraindiceret til patienter i behandling med fluconazol (se pkt. 4.3).
Terfenadin
Da der er forekommet alvorlige hjertearytmier sekundært til forlængelse af QTc-intervallet
hos patienter efter behandling med azolpræparater samtidig med terfenadin, er der udført
interaktionsforsøg. I et forsøg med fluconazol 200 mg daglig forekom ingen QTc-
forlængelse. I et andet forsøg med 400 mg og 800 mg fluconazol daglig udløste
fluconazoldoser på mindst 400 mg en signifikant stigning i plasmakoncentrationen af
terfenadin, når de to lægemidler blev taget samtidig. Samtidig behandling med fluconazol i
doser af 400 mg eller mere og terfenadin er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Ved samtidig
behandling med fluconazol i doser under 400 mg daglig og terfenadin bør patienten følges
nøje.
Astemizol
Samtidig administration af fluconazol med astemizol kan nedsætte clearance af astemizol.
Resulterende øgede plasmakoncentrationer af astemizol kan medføre QT-forlængelse og
sjældne tilfælde af torsades de pointes. Samtidig administration af fluconazol og astemizol
er kontraindiceret (se pkt. 4.3).
Pimozid
Skønt der ikke er udført in vitro eller in vivo forsøg, kan samtidig behandling med
fluconazol og pimozid resultere i hæmning af pimozid-metabolismen. Stigning i pimozid-
plasmakoncentration kan føre til QT- forlængelse og i sjældne tilfælde Torsades de
Pointes. Samtidig behandling med fluconazol og pimozid er kontraindiceret (se pkt. 4.3).
33258_spc.doc
Side 9 af 22
Quinidin
Selvom der ikke er udført in vitro- eller in vivo-forsøg, kan samtidig administration af
fluconazol med quinidin resultere i en hæmning af metabolismen af quinidin. Brug af
quinidin har været associeret med QT-forlængelse og sjældne tilfælde af torsades de
pointes. Samtidig administration af fluconazol og quinidin er kontraindiceret (se pkt. 4.3).
Erythromycin
Samtidig brug af fluconazol og erythromycin kan øge risikoen for kardiotoksicitet
(forlænget QT-interval, torsades de pointes) og efterfølgende pludselig hjertedød. Samtidig
administration af fluconazol og erythromycin er kontraindiceret (se pkt. 4.3).
Samtidig anvendelse af følgende andre præparater frarådes
Halofantrin
Fluconazol kan øge halofantrins plasmakoncentration pga. en hæmmende virkning på
CYP3A4. Samtidig brug af fluconazol og halofantrin kan øge risikoen for kardiotoksicitet
(forlænget QT-interval, torsades de pointes) og efterfølgende pludselig hjertedød. Denne
kombination bør undgås (se pkt. 4.4).
Amiodaron
Samtidig administration af fluconazol med amiodaron kan forårsage QT-forlængelse.
Derfor bør der udvises forsigtighed, når begge stoffer kombineres, specielt ved høje doser
fluconazol (800 mg).
Samtidig brug af følgende lægemidler indebærer forsigtighedsregler og
dosisjusteringer
Andre lægemidlers virkning på fluconazol
Rifampicin
Samtidig indtagelse af fluconazol og rifampicin førte til et fald på 25 % i arealet under
kurven (AUC) og 20 % kortere halveringstid for fluconazol. Dosisforøgelse bør overvejes
hos patienter i samtidig behandling med rifampicin.
Interaktionsundersøgelser har vist, at der ikke forekommer nogen klinisk signifikant
forringelse af fluconazolabsorptionen, hvis peroral fluconazol administreres sammen med
mad, cimetidin, antacida eller efter strålebehandling af hele kroppen ved knoglemarvs-
transplantation.
Hydrochlorthiazid
Et farmakokinetisk interaktionsstudie viste, at samtidig brug af flere doser
hydrochlorthiazid til raske frivillige, der blev givet fluconazol, forøgede
plasmakoncentrationen af fluconazol med 40 %. En effekt i denne størrelsesorden
nødvendiggør ikke en ændring i doseringen af fluconazol hos patienter, der er i samtidig
behandling med diuretika.
Fluconazols indvirkning på andre lægemidler
Fluconazol er en potent hæmmer af cytochrom P450 isoenzym 2C9 (CYP2C9) og en
moderat hæmmer af CYP3A4. Fluconazol er også en hæmmer af isoenzym CYP2C19. Ud
33258_spc.doc
Side 10 af 22
over følgende observerede interaktioner er der risiko for forhøjede plasmakoncentrationer
af andre lægemidler, der metaboliseres af CYP2C9 eller CYP3A4, når de gives samtidigt
med fluconazol. Disse kombinationer bør derfor altid gives med forsigtighed, og patienten
bør følges nøje. Virkningen kan vare i 4-5 dage efter seponering af fluconazol på grund af
fluconazols lange halveringstid (se pkt. 4.3).
Alfentanil
Under samtidig behandling med fluconazol (400 mg) og intravenøs alfentanil (20 µg/kg)
hos raske frivillige, øgedes AUC
for alfentanil til det dobbelte, sandsynligvis via
hæmning af CYP3A4. Det kan være nødvendigt at justere alfentanildosis.
Amitriptylin, nortriptylin
Fluconazol øger effekten af amitriptylin og nortriptylin. 5-nortriptylin og/eller S-
amitriptylin kan evt. måles ved start af kombinationsbehandlingen og efter en uge. Dosis af
amitriptylin/nortriptylin bør justeres, hvis nødvendigt.
Amphotericin B
Samtidig brug af fluconazol og amphotericin B hos inficerede normale og
immunsupprimerede mus viste følgende resultater: en lille additiv antimykotisk effekt ved
systemisk infektion med C. albicans, ingen interaktion ved intrakraniel infektion med
Cryptococcus neoformans, og antagonisme mellem de to lægemidler ved systemisk
infektion med A. fumigatus. Den kliniske effekt af disse resultater kendes endnu ikke.
Antikoagulanter
Som for andre antimykotiske azoler, har erfaringer efter markedsføring vist blødnings-
tilfælde (blå mærker, epistaxis, gastrointestinal blødning, hæmaturi og melæna) i
forbindelse med øget prothrombintid hos patienter, der får fluconazol samtidig med
warfarin. Ved samtidig behandling med fluconazol og warfarin øgedes protombintiden op
til det dobbelte. Dette skyldes sandsynligvis en hæmning af metabolismen af warfarin
gennem CYP2C9. Protombintiden skal overvåges nøje hos patienter, som behandles
samtidigt med fluconazol og antikoagulanter af coumarin-typen. Det kan være nødvendigt
at justere dosis af antikoagulanten.
Benzodiazepiner (korttidsvirkende), dvs. midazolam, triazolam
Efter peroral administration af midazolam, resulterede fluconazol i væsentlige stigninger i
midazolamkoncentrationer og psykomotoriske virkninger. Samtidig indtagelse af
fluconazol 200 mg og midazolam 7,5 mg peroralt øgede henholdsvis AUC og
halveringstiden for midazolam 3,7 gange og 2,2 gange. Fluconazol 200 mg daglig givet
samtidigt med triazolam 0,25 mg peroralt øgede AUC og halveringstiden for triazolam
henholdsvis 4,4 gange og 2,3 gange. Forstærkede og forlængede virkninger af triazolam er
observeret ved samtidig behandling med fluconazol. Hvis samtidig behandling med
benzodiazepin er nødvendig hos patienter, der bliver behandlet med fluconazol, bør det
overvejes, at give en mindre benzodiazepin dosis, og patienten bør moniteres tæt.
Carbamazepin
Fluconazol hæmmer metaboliseringen af carbamazepin, og der er set stigning i serum-
carbamazepin på ca. 30 %. Der er risiko for udvikling af carbamazepin-toksicitet.
Dosisjustering af carbamazepin kan blive nødvendig afhængig af koncentrations-
målinger/effekt.
33258_spc.doc
Side 11 af 22
Calcium-kanalblokkere
Visse calcium-kanalantagonister (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil og felodipin)
metaboliseres af CYP3A4. Fluconazol kan øge den systemiske eksponering af calcium-
kanalantagonisterne. Hyppig monitorering for bivirkninger anbefales.
Celecoxib
Under samtidig behandling med fluconazol (200 mg daglig) og celecoxib (200 mg) stiger
og AUC for celecoxib med henholdsvis 68 % og 134 %. Det kan være nødvendigt kun
at bruge halvdelen af celecoxib-dosen ved samtidig behandling med fluconazol.
Cyclophosfamid
Kombinationsbehandling med cyclophosfamid og fluconazol medfører stigning i serum
bilirubin og serum-kreatinin. Kombinationen kan anvendes med øget opmærksomhed på
risiko for stigning i serum bilirubin og serum kreatinin.
Fentanyl
Der er rapporteret ét dødsfald ved en fentanylforgiftning pga. mulig fentanyl/fluconazol-
interaktion. Endvidere blev det vist, at fluconazol hos raske frivillige signifikant forsinkede
eliminationen af fentanyl. En øget fentanylkoncentration kan medføre respirations-
depression. Patienter skal monitoreres nøje for den mulige risiko for respirations-
depression. Det kan være nødvendigt at justere fentanyldosis.
HMG-CoA reduktasehæmmere
Der er en øget risiko for myopati og rhabdomyolyse ved samtidig anvendelse af fluconazol
og HMG-CoA-reduktasehæmmere, der metaboliseres via CYP3A4, herunder atorvastatin
og simvastatin, eller via CYP2C9, herunder fluvastatin. Hvis samtidig behandling er
nødvendig, bør patienten observeres for symptomer på myopati og rhabdomyolyse, og
kreatininkinase bør monitoreres. HMG-CoA-reduktasehæmmere bør seponeres, hvis der
ses markant stigning i kreatininkinase, eller myopati/rhabdomyolyse diagnosticeres eller
mistænkes.
Immunhæmmere (dvs. ciclosporin, everolimus, sirolimus og tacrolimus)
Ciclosporin
Fluconazol øger signifikant koncentrationen og AUC af ciclosporin. Ved samtidig
behandling med fluconazol 200 mg daglig og ciclosporin (2,7 mg/kg/dag) var der en 1,8
gange stigning i AUC for ciclosporin. Denne kombination kan anvendes til at reducere
dosis af ciclosporin afhængigt af ciclosporinkoncentrationen.
Everolimus
Selvom det ikke er udført in vivo- eller in vitro-forsøg, kan fluconazol øge
serumkoncentrationerne af everolimus ved hæmning af CYP3A4.
Sirolimus
Fluconazol øger plasmakoncentrationen af sirolimus sandsynligvis ved at hæmme
metaboliseringen af sirolimus via CYP3A4 og P-glykoprotein. Denne kombination kan
anvendes med en doseringsjustering af sirolimus, afhængigt af
virkningen/koncentrationsmålingerne.
33258_spc.doc
Side 12 af 22
Tacrolimus
Fluconazol kan øge serumkoncentrationen af oralt administreret tacrolimus op til 5 gange
pga. hæmning af tacrolimus' metabolisme via CYP3A4 i tarmen. Der er ikke set
signifikante farmakokinetiske ændringer, hvis tacrolimus gives i.v. Forhøjet tacrolimus-
indhold er forbundet med nefrotoksicitet. Dosis af oral tacrolimus bør nedsættes afhængig
af tacrolimus' koncentration.
Losartan
Fluconazol hæmmer metabolismen af losartan til dets aktive metabolit (E-3174), som er
ansvarlig for det meste af den angiotensin II- receptor-antagonisme, som forekommer
under behandling med losartan. Patienterne skal løbende have målt blodtrykket.
Metadon
Fluconazol kan øge serumkoncentrationen af metadon. Det kan være nødvendigt at justere
metadondosis.
Non-steroide antiinflammatoriske midler
og AUC for flurbiprofen blev øget med henholdsvis 23 % og 81 %, når det blev
administreret samtidigt med fluconazol sammenlignet med administration af flurbiprofen
alene. Ligeledes steg C
og AUC for den farmakologisk aktive isomer [S-(+)-ibuprofen]
med henholdsvis 15 % og 82 %, når fluconazol blev administreret samtidigt med racemisk
ibuprofen (400 mg) sammenlignet med administration af racemisk ibuprofen alene.
Selvom det ikke er blevet specifikt undersøgt, har fluconazol potentialet til at øge den
systemiske eksponering af andre NSAID-præparater, der metaboliseres af CYP2C9 (f.eks.
naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Hyppig monitorering af bivirkninger og
toksicitet relateret til NSAID-præparater anbefales. Det kan være nødvendigt at justere
dosis af NSAID-præparater.
Phenytoin
Fluconazol hæmmer metabolismen af phenytoin i leveren. Samtidig gentaget
administration af 200 mg fluconazol og 250 mg phenytoin intravenøst forårsagede en
stigning af AUC
og C
for phenytoin med hhv. 75 % og 128 %. Ved samtidig
administration bør serumkoncentrationsniveauerne af phenytoin monitoreres for at undgå
phenytointoksicitet.
Prednison
Der er rapporteret om en levertransplanteret patient behandlet med prednison, der
udviklede akut bibyrebarkinsufficiens efter seponering af tre måneders behandling med
fluconazol. Seponeringen af fluconazol forårsagede antageligt øget CYP3A4-aktivitet,
hvilket førte til øget metabolisme af prednison. Patienter i langvarig behandling med
fluconazol og prednison bør monitoreres nøje for binyrebarkinsufficiens, når fluconazol
seponeres.
Rifabutin
Fluconazol øger serumkoncentrationen af rifabutin, hvilket medfører en øgning af AUC for
rifabutin med 80 %. Der er rapporteret uveitis hos patienter, som fik samtidig behandling
med fluconazol og rifabutin. Ved kombinationsbehandling skal symptomerne på rifabutin-
toksicitet tages i betragtning.
33258_spc.doc
Side 13 af 22
Saquinavir
Fluconazol øger AUC og C
for saquinavir med henholdsvis ca. 50 og 55 % pga.
hæmning af metabolismen af saquinavir i leveren via CYP3A4 og hæmning af P-
glykoprotein. Interaktion med saquinavir/ritonavir er ikke blevet undersøgt og kan være
mere markant. Det kan være nødvendigt at justere saquinavirdosis.
Sulfonylurinstoffer
Fluconazol har udvist forlænget serumhalveringstid ved samtidig oral administration af
sulfonylurinstoffer (f.eks. chlorpropamid, glibenclamid, glipizid og tolbutamid) hos raske
frivillige. Hyppig overvågning af blodglukoseniveauet og passende reduktion af
sulfonylurinstofdosis anbefales ved samtidig administration.
Theophyllin
I et placebokontrolleret interaktionsforsøg medførte indtagelse af fluconazol 200 mg i 14
dage et 18 % fald i gennemsnitlig plasmaclearance af theophyllin. Patienter, der behandles
med høje doser theophyllin eller med andre lægemidler, der medfører en øget risiko for
theophyllintoksicitet, skal overvåges for en sådan toksicitet under ledsagende behandling
med fluconazol, og behandlingen skal justeres i tilfælde af tegn på toksicitet.
Vinkaalkaloider
Skønt det ikke er undersøgt, kan fluconazol muligvis øge vinkaalkaloiders (f.eks. vincristin
og vinblastin) plasmaniveau og føre til neurotoksicitet, muligvis pga. en hæmmende effekt
på CYP3A4.
Vitamin A
Baseret på en case-rapport på en patient, der fik kombinationsbehandling med all-trans-
retionid-syre (en syreform af vitamin A) og fluconazol, blev der set udvikling af CNS-
bivirkninger i form af pseudotumor cerebri, som forsvandt efter seponering af fluconazol-
behandling. Kombinationen kan anvendes ved øget opmærksomhed på forekomsten af
CNS-bivirkninger.
Voriconazol (CYP2C9- og CYP3A4-hæmmer)
Samtidig administration af oral voriconazol (400 mg/12 timer i 1 dag, derefter 200 mg/12
timer i 2,5 dage) og oral fluconazol (400 mg på dag 1, derefter 200 mg/24 timer i 4 dage)
hos 8 raske mandlige forsøgspersoner resulterede i en stigning i C
og AUCτ for
voriconazol med gennemsnitligt 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) henholdsvis 79 % (90 %
CI: 40 %, 128 %). Hvilken dosisreduktion og/eller ændring i doseringsfrekvens af
voriconazol og fluconazol, der vil eliminere denne virkning, er ikke fastlagt. Monitorering
for voriconazol-relaterede bivirkninger anbefales, hvis voriconazol anvendes sekventielt
efter fluconazol.
Zidovudin
Fluconazol øger C
og AUC for zidovudin med henholdsvis 84 % og 74 % pga. fald i
zidovudins orale clearance på ca. 45 %. Halveringstiden for zidovudin blev ligeledes
forlænget med ca. 128 % ved kombinationsbehandling med fluconazol. Patienter, der
bliver behandlet med denne kombination, bør monitoreres for udvikling af zidovudin-
relaterede bivirkninger. Dosisjustering af zidovudin kan blive nødvendig.
33258_spc.doc
Side 14 af 22
Azithromycin
I et åbent, randomiseret, trevejs-crossover forsøg med 18 raske forsøgspersoner blev det
vurderet, om en enkelt oral dosis på 1.200 mg azithromycin havde effekt på
farmakokinetikken af en enkelt oral dosis på 800 mg fluconazol såvel som fluconazols
effekt på azithromycins farmakokinetik. Der var ingen signifikant farmakokinetisk
interaktion mellem fluconazol og azithromycin.
Orale kontraceptiva
Der er udført 2 farmakokinetiske forsøg med et oral kontraceptivum af kombinationstypen
og gentagen dosering med fluconazol. Hormonkoncentrationerne blev ikke påvirket i
væsentlig grad i forsøget med 50 mg fluconazol, men ved døgndoser på 200 mg steg AUC
for ethinylestradiol og levonorgestrel med henholdsvis 40 % og 24 %. Det er således
næppe sandsynligt, at gentagne doser af fluconazol på dette niveau vil påvirke effekten af
et oralt kontraceptivum af kombinationstypen.
4.6
Graviditet og amning
Fertilitet
Fluconazol påvirker ikke fertiliteten hos han- eller hunrotter (se pkt. 5.3).
Graviditet
Et observationsstudie har vist en øget risiko for spontan abort, hos kvinder behandlet med
fluconazol i første trimester.
Der er rapporter om mange medfødte anomalier (inklusive brachycephali, øredysplasi,
forstørret anterior fontanelle, krumme lårben, synostosis radiohumeralis) hos børn af
mødre, der fik høje doser fluconazol (400-800 mg/dag) i mindst 3 måneder pga.
coccidioidomykose. Det er ikke klarlagt, om der er en forbindelse mellem disse tilfælde og
administration af fluconazol.
Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).
Fluconazol i standarddoser og kortvarige behandlinger bør ikke anvendes under graviditet,
medmindre det vurderes klart nødvendigt.
Fluconazol bør kun anvendes i høje doser og/eller i længerevarende behandling til gravide
med potentielt livstruende infektioner.
Amning
Fluconazol går over i modermælk og opnår en koncentration, der er lavere end i plasma.
Amning kan fortsættes efter en enkelt standarddosis på 200 mg fluconazol eller mindre.
Amning anbefales ikke efter gentagne doser eller efter høje fluconazoldoser.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning
Der er ikke foretaget studier over Flucobetas virkning på evnen til at føre motorkøretøj
eller betjene maskiner. Patienterne bør advares om risikoen for svimmelhed eller kramper
(se pkt. 4.8), medens de tager fluconazol, og bør rådes til ikke at føre motorkøretøj eller
betjene maskiner, hvis disse symptomer forekommer.
33258_spc.doc
Side 15 af 22
4.8
Bivirkninger
De hyppigst rapporterede bivirkninger (>1/10) er hovedpine, abdominalsmerter, diarré,
kvalme, opkastning, forhøjet alanin-aminotransferase, forhøjet aspartat-aminotransferase,
forhøjet alkalisk fosfatase og udslæt.
Følgende bivirkninger er set ved behandling med fluconazol med følgende hyppighed:
Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <
1/100); sjælden ( ≥1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (kan
ikke estimeres fra forhåndenværende data).
Systemorganklasse
Almindelig
Ikke almindelig
Sjælden
Blod og lymfesystem
Anæmi
Agranulocytose,
leukopeni,
thrombocytopeni,
neutropeni
Immunsystemet
Anafylaksi
Metabolisme og
ernæring
Nedsat appetit
Hyperkolesterolæmi,
hypertriglyceridæmi,
hypokaliæmi
Psykiske forstyrrelser
Somnolens, insomni
Nervesystemet
Hovedpine
Krampeanfald,
paræstesi,
svimmelhed,
smagsforstyrrelser
Tremor
Øre og labyrint
Vertigo
Hjerte
Torsade de pointes (se
pkt. 4.4), QT-
forlængelse (se pkt.
4.4)
Mave-tarm-kanalen
Mavesmerter,
opkastning, diarré,
kvalme
Obstipation,
dyspepsi, flatulens,
mundtørhed
Lever og galdeveje
Forhøjet
alaninaminotransferase
(se pkt. 4.4), forhøjet
aspartataminotransferase
(se pkt. 4.4), forhøjet
alkalisk phosphatase i
blodet (se pkt. 4.4)
Kolestase (se pkt.
4.4), gulsot (se pkt.
4.4), forhøjet
bilirubin (se pkt.
4.4)
Leversvigt (se pkt.
4.4), hepatocellulær
nekrose (se pkt. 4.4),
hepatitis (se pkt. 4.4),
hepatocellulær skade
(se pkt. 4.4)
Hud og subkutane væv
Udslæt (se pkt. 4.4)
Udslæt forårsaget af
medicin, urticaria
(se pkt. 4.4),
pruritus, øget
svedafsondring
Toksisk epidermal
nekrolyse (se pkt.
4.4), Stevens-
Johnsons syndrom (se
pkt. 4.4), akut
generaliseret
eksantematøs
pustulose (se pkt. 4.4),
eksfoliativ dermatitis,
angioødem,
ansigtsødem, alopeci
33258_spc.doc
Side 16 af 22
Systemorganklasse
Almindelig
Ikke almindelig
Sjælden
Knogler, led, muskler
og bindevæv
Myalgi
Almene symptomer og
reaktioner på
administrationsstedet
Træthed, utilpashed,
asteni, feber
*inklusive Fixed Drug Eruption
Pædiatrisk population
Forekomsten af bivirkninger og abnorme laboratorieværdier set i pædiatriske kliniske
forsøg, eksklusive indikationen genitial candidiasis, er sammenlignelig med forekomsten
af bivirkninger hos voksne.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Der har været rapporter om overdosering med fluconazol og hallucinationer og paranoid
opførsel er samtidig rapporteret.
I tilfælde af overdosering er symptomatisk behandling (med understøttende
foranstaltninger og om nødvendigt maveskylning) tilstrækkelig.
Fluconazol udskilles hovedsageligt med urinen. Forceret diurese øger formodentlig
eliminationshastigheden. En 3-timers hæmodialyse reducerer plasmakoncentrationen med
ca. 50 %.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: J 02 AC 01. Antimykotika til systemisk brug, triazol-derivater.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Fluconazol er et svampemiddel af triazolgruppen. Dets primære virkningsmekanisme er
hæmning af svampe-cytokrom P-450-medieret 14-alfalanosterol-demetylering, et essentielt
trin i biosyntensen af ergosterol i svamp. Akkumuleringen af 14 alfamethyl-steroler
korrelerer med det efterfølgende tab af ergosterol i svampens cellemembran og kan være
33258_spc.doc
Side 17 af 22
ansvarlig for fluconazols antimykotiske aktivitet. Fluconazol er påvist at være mere
selektiv for svampe-cytokrom P-450-enzymer end for forskellige mammalske cytokrom P-
450-enzymsystemer.
Fluconazol 50 mg daglig givet i op til 28 dage er påvist ikke at påvirke plasma-
koncentrationerne af testosteron hos mænd eller steroidkoncentrationerne hos kvinder i den
fødedygtige alder. Fluconazol 200-400 mg daglig har ingen klinisk signifikant virkning på
endogene steroidniveauer eller på ACTH-stimuleret respons hos raske, frivillige mænd.
Interaktionsundersøgelser med antipyrin tyder på, at enkeltdoser eller flere doser
fluconazol 50 mg ikke påvirker metabolismen.
Følsomhed
in vitro
Flucocazol in vitro udviser antimykotisk aktivitet mod klinisk almindelige candidaarter
(inklusive C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata udviser en bred grad af
følsomhed, mens C. krusei er resistent mod fluconazol.
Fluconazol udviser også aktivitet in vitro mod Cryptococcus neoformans og Cryptococcus
gattii samt de endemiske mugarter Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis,
Histoplasma capsulatum og Paracoccidioides brasiliensis.
PK/PD-forhold
I dyreforsøg er der korrelation mellem MIC-værdier og virkningen mod eksperimentale
mykoser pga. Candida spp. I kliniske studier er der et næsten 1:1 lineært forhold mellem
AUC og fluconazoldosen. Der er også et direkte, men ikke perfekt forhold mellem AUC
eller dosis og et vellykket klinisk respons på oral candidose og i mindre grad candidæmi
over for behandling. Tilsvarende er helbredelse mindre sandsynligt for infektioner
forårsaget af stammer med en højere fluconazol-MIC.
Resistensmekanisme
Candida ssp har udviklet en række resistensmekanismer over for antimykotiske azoler.
Svampestammer, som har udviklet en eller flere af disse resistensmekanismer, vides at
udvise høje minimale hæmmende koncentrationer (MIC) over for fluconazol, som har en
utilsigtet virkning in vivo og klinisk.
Der har været rapporter om superinfektion med candidaarter ud over C. albicans, som ofte
af natur ikke er følsomme over for fluconazol (f.eks. Candida krusei). Sådanne tilfælde kan
kræve anden antimykotisk behandling.
Breakpoints (ifølge EUCAST)
Baseret på analyser af farmakokinetiske/farmokodynamiske (PK/PD) data, har følsomhed
in vitro og klinisk respons EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial
susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) fastlagt
breakpoints for fluconazol for candidaarter (EUCAST Fluconazole rational document
(2007)-version 2). Disse er blevet opdelt i breakpoints der ikke er relateret til art; som
hovedsageligt er blevet fastlagt på basis af PK/PD-data og er uafhængige af MIC-
fordelinger af specifikke arter og artsrelaterede breakpoints for de arter, der hyppigst
forbindes med human infektion. Disse breakpoints gives i nedenstående skema:
33258_spc.doc
Side 18 af 22
Antimykotikum
Species-relaterede breakpoints (S≤/R>)
Non-
species-
relaterede
breakpoints
S≤/R>
Candida
albicans
Candida.
glabrata
Candida
krusei
Candida
parapsilosi
s
Candida
tropicali
s
Fluconazol
S = Følsom, R = Resistent.
A = Non-species-relaterede breakpoints er blevet fastlagt primært på baggrund af PK/PD-data og er
uafhængige af MIC-fordelingen hos specifikke arter. De er kun til brug ved organismer, som ikke har
specifikke breakpoints.
-- = Følsomhedstest anbefales ikke, da arten er et dårligt mål for terapi med lægemidlet.
IE = Der er utilstrækkelig evidens for, at den pågældende art er et godt mål for terapi med lægemidlet.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Fluconazols farmakokinetiske egenskaber er ens efter intravenøs og oral indgift.
Absorption
Absorberes godt efter oral indgift. Plasmakoncentrationen (og den systemiske
biotilgængelighed) er over 90 % af de niveauer, som nås efter intravenøs indgift. Den orale
absorption påvirkes ikke af samtidig føde-indtagelse. Den maksimale plasmakoncentration
i fastende tilstand nås 0,5-1,5 time efter dosisindtagelse. Plasmakoncentrationen er
proportional med dosis. 90 % af steady state-niveauet er nået 4-5 dage efter gentagen
daglig éngangsdosering. Indgift af støddosis (på dag 1) af dobbelt normal daglig dosis
giver plasmakoncentrationer på ca. 90 % af steady state på dag 2.
Fordeling
Den tilsyneladende fordelingsvolumen svarer til total legemsvand. Plasmaproteinbindingen
er lav (11-12 %).
Fluconazol har en god fordeling i hele legemets vandfase. Koncentrationen af fluconazol i
spyt og sputum svarer til plasmakoncentrationen. Hos patienter med svampemeningit er
koncentrationen af fluconazol i cerebrospinalvæsken ca. 80 % af den tilsvarende
plasmakoncentration.
I stratum corneum, epidermis-dermis og i ekkrin sved opnås højere koncentrationer af
fluconazol end i serum. Fluconazol akkumuleres i stratum corneum. Ved en dosis på 50 mg
1 gang daglig var koncentrationen af fluconazol efter 12 dage 73 μg/g, og 7 dage efter
behandlingsophør var den stadig 5,8 μg/g. Efter 150 mg 1 gang ugentligt var
koncentrationen af fluconazol i stratum corneum 23,4 μg/g på 7. dagen og 7 dage efter
anden dosis stadig 7,1 μg/g.
Koncentrationen af fluconazol var 4,05 μg/g i raske negle og 1,8 μg/g i syge negle efter
150 mg 1 gang ugentligt i 4 måneder. Fluconazol kunne stadig måles i negleprøver 6
måneder efter behandlingsophør.
33258_spc.doc
Side 19 af 22
Biotransformation
Fluconazol metaboliseres kun i lille omfang. Kun 11 % af en radioaktiv dosis udskilles i
urinen som metabolitter. Fluconazol er en selektiv hæmmer af isoenzymerne CYP2C9 og
CYP3A4 (se pkt. 4.5). Fluconazol hæmmer også isozym CYP2C19.
Elimination
Plasmahalveringstiden for fluconazol er ca. 30 timer. Fluconazol udskilles overvejende
renalt, og ca. 80 % af den indtagne dosis udskilles i urinen som uomdannet lægemiddel.
Fluconazolclearance er proportional med kreatinin-clearance. Der er ikke påvist
cirkulerende metabolitter.
Den lange plasmahalveringstid har skabt basis for enkeltdosisbehandling ved vaginal
candidiasis og dosering 1 gang daglig og 1 gang ugentligt ved andre indikationer.
Farmakokinetik ved nedsat nyrefunktion
Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion, (GFR<20 ml/min) stiger halveringstiden
fra 30 til 98 timer. Som konsekvens heraf er dosisreduktion nødvendig. Fluconazol fjernes
ved hæmodialyse og i mindre grad ved peritonealdialyse. Efter 3 timers hæmodialyse-
behandling er ca. 50 % af fluconazol elimineret fra blodet.
Farmakokinetik hos børn
Farmakokinetiske data blev vurderet hos 113 pædiatriske patienter i 5 forsøg; 2
enkeltdosisforsøg, 2 flerdosisforsøg samt 1 forsøg med præmature nyfødte. Data fra et
forsøg kunne ikke tolkes pga. ændringer i formuleringen i løbet af forsøget. Yderligere
data var tilgængelige fra et specielt klinisk program (”compassionate use”).
Efter administration af 2-8 mg/kg fluconazol til børn i alderen 9 måneder til 15 år fandtes
en AUC på 38 μg·t/ml pr. 1 mg/kg dosisenhed. Den gennemsnitlige plasma-halveringstid
for fluconazol var 15-18 timer, og distributionsvolumen var ca. 880 ml/kg efter gentagne
doser. Efter indgift af en enkelt dosis fandtes en højere plasma-halveringstid på ca. 24
timer. Denne er sammenlignelig med plasmahalveringstiden for fluconazol efter en enkelt
indgift af 3 mg/kg i.v. til børn i alderen 11 dage til 11 måneder. Distributionsvolumen i
denne aldersgruppe var ca. 950 ml/kg.
Erfaringerne med fluconazol hos nyfødte er begrænset til farmakokinetiske forsøg med
præmature nyfødte. Den gennemsnitlige alder ved den første dosis var 24 timer (9-36
timer), og den gennemsnitlige fødselsvægt var 0,9 kg (0,75-1,1 kg) for 12 for tidligt fødte
med en gennemsnitlig gestationsalder på ca. 28 uger. 7 patienter gennemførte
undersøgelsen. Der blev maksimalt givet 5 intravenøse infusioner à 6 mg fluconazol/kg
hver 72. time. Den gennemsnitlige halveringstid var 74 timer (44-185 timer) på dag 1 og
faldt over tid til gennemsnitligt 53 timer (30-131 timer) på dag 7, og 47 timer (27-68 timer)
på dag 13. AUC var 271 μg·t/ml (173-385 μg t/ml) på dag 1 og steg til gennemsnitligt 490
μg·t/ml (292-734 μg t/ml) på dag 7, og faldt til gennemsnitligt 360 μg·t/ml (167-566 μg
t/ml) på dag 13. Distributionsvolumen var 1.183 ml/kg (1.070-1.470 ml/kg) på dag 1 og
steg over tid til gennemsnitligt 1.184 ml/kg (510-2.130 ml/kg) på dag 7 og 1.328 ml/kg
(1.040-1.680 ml/kg) på dag 13.
Farmakokinetik hos ældre
Et farmakokinetisk forsøg blev foretaget med 22 personer, der var 65 år eller ældre, og
som fik en enkelt dosis 50 mg fluconazol. 10 af disse patienter fik samtidig diuretika. C
33258_spc.doc
Side 20 af 22
var 1,54 μg/ml og blev nået 1,3 timer efter indtagelse. Gennemsnitligt AUC var 76,4 ±
20,3 μg·t/ml, og den gennemsnitlige halveringstid var 46,2 timer. Disse farmakokinetiske
parametre er højere end de tilsvarende værdier rapporteret hos unge, raske, frivillige
mænd. Samtidig administration af diuretika ændrede ikke AUC eller C
signifikant.
Kreatininclearance (74 ml/min), den procentdel af lægemidlet, der blev genfundet
uomdannet i urinen (0-24 time, 22 %), og estimater for fluconazols renale clearance (0,124
ml/min/kg) hos ældre var desuden generelt lavere end værdierne hos yngre, frivillige
forsøgspersoner. Ændringen i fluconazols fordeling hos ældre synes derfor at være relateret
til nedsat nyrefunktion, som er karakteristisk hos denne patientgruppe.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
I de prækliniske forsøg blev der kun set virkninger efter doser, der i væsentlig grad
overstiger den maksimale humane eksponering. Disse virkninger vurderes derfor til at være
af ringe klinisk relevans.
Karcinogenicitet
Fluconazol viste ikke tegn på karcinogenicitet hos mus og rotter behandlet i 24 måneder
med doser på 2,5, 5 eller 10 mg/kg/dag oralt (ca. 27 gange den anbefalede humane dosis).
Hanrotter behandlet med 5 og 10 mg/kg/dag havde en øget hyppighed af hepatocellulære
adenomer.
Reproduktionstoksicitet
Fluconazol påvirkede ikke fertiliteten hos han- eller hunrotter behandlet med daglige doser
på 5, 10 eller 20 mg/kg oralt eller 5, 25 eller 75 mg/kg parenteralt.
Der var ingen føtale virkninger ved 5 eller 10 mg/kg; stigning i føtale anatomiske varianter
(overtallige ribben, dilatation af pelvis renalis) og forsinket ossifikation er set ved 25 og 50
mg/kg og højere doser. Ved doser mellem 80 og 320 mg/kg steg embryoletaliteten hos
rotter; de føtale misdannelser inkluderede bølge-formede ribben, ganespalte og abnorm
kranio-facial ossifikation.
Fødslens indtræden var let forsinket efter 20 mg/kg oralt, og dystoci og forlænget fødsel
blev set hos nogle få moderdyr efter 20 og 40 mg/kg intravenøst. Fødselsforstyrrelserne
reflekteredes i en let stigning i antallet af dødfødte unger og nedsat neonatal overlevelse
ved disse dosisniveauer. Disse virkninger på fødslen hos rotter er i overensstemmelse med
den artsspecifikke østrogensænkende egenskab, som opstår efter høje doser fluconazol.
Tilsvarende hormonforandringer er ikke set hos kvinder behandlet med fluconazol (se pkt.
5.1).
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Kapslens indhold
Silica, kolloid vandfri
Magnesiumstearat
Talcum
Majsstivelse
Povidon
Lactose, vandfri
33258_spc.doc
Side 21 af 22
Selve kapslen
Gelatine
Titandioxid (E171)
Indigocarmin (E132)
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
5 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares over 30 °C.
6.5
Emballagetype og pakningsstørrelser
Blister (PVC/Al)
Pakningsstørrelser
50 mg kapsler: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50 og 100 stk.
100 mg kapsler: 7, 10, 14, 20, 28, 50 og 100 stk.
150 mg kapsler: 1, 2, 4, 6, 12, 50 og 100 stk.
200 mg kapsler: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50 og 100 stk.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Teva Pharma B.V.
Swensweg 5
2031 Ga Haarlem
Holland
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
50 mg:
33258
100 mg: 33259
150 mg: 33260
200 mg: 33261
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
3. april 2002
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
5. januar 2018
33258_spc.doc
Side 22 af 22