Flucobeta 50 mg kapsler, hårde

5. januar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Flucobeta, hårde kapsler

0.

D.SP.NR.

21251

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Flucobeta

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder 50 mg, 100 mg, 150 mg eller 200 mg fluconazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hårde kapsler

50 mg

100 mg

150 mg

200 mg

Overdel: Lyseblå

Overdel: Turkis

Overdel: Mellemblå

Overdel: Mørkeblå

Underdel: Hvid

Underdel: Hvid

Underdel: Hvid

Underdel: Hvid

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Fluconazol er indiceret til behandling af følgende svampeinfektioner (se pkt. 5.1).

Fluconazol er indiceret til behandling hos voksne af

Kryptokokmeningitis (se pkt. 4.4.)

Coccidioidomykose (se pkt. 4.4.)

Invasiv candidiasis.

Mucosale candidainfektioner, inklusive orofaryngeal candidiasis, øsofageal candidiasis

og kronisk mukokutan candidiasis.

Kronisk oral atrofisk candidiasis (protesestomatit), hvis tandhygiejne med

lokalbehandling er utilstrækkelig.

Vaginal candidiasis, akut eller recidiverende, når lokalbehandling ikke er relevant.

Candida-balanitis, når lokalbehandling ikke er relevant.

33258_spc.doc

Side 1 af 22

Dermatomykoser inklusive tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor og

dermale candida-infektioner, når systemisk behandling er indiceret.

Tinea unguinium (onykomykose), når alternativ behandling ikke er relevant.

Fluconazol er indiceret til profylakse hos voksne af

Recidiverende kryptokokmeningitis hos patienter med høj risiko for recidiv.

Recidiverende orofaryngeal eller øsofageal candidiasis hos patienter med hiv-infektion

og høj risiko for recidiv.

For at reducere incidensen af tilbagefald af vaginal candidiasis (4 eller flere episoder om

året).

Profylakse af candidainfektioner hos patienter med langvarig neutropeni (f.eks.

patienter med hæmatologiske maligniteter, der får kemoterapi, eller patienter der får

hæmatopoietisk stamcelletransplantation (se pkt. 5.1)).

Fluconazol er indiceret til fuldbårne nyfødte, spædbørn, småbørn, børn og unge i alderen 0-

17 år

Fluconazol bruges til behandling af mucosal candidiasis (orofaryngeal, øsofageal), invasiv

candidiasis, kryptokokmeningitis og til profylakse af candidainfektioner hos patienter med

kompromitteret immunforsvar. Fluconazol kan bruges som vedligeholdelsesbehandling for

at forebygge recidiv af kryptokokmeningitis hos børn med høj risiko for recidiv (se pkt.

4.4).

Behandlingen kan indledes, inden man kender resultaterne af dyrkning og andre

laboratorieprøver.

Når resultaterne modtages, skal infektionsbehandlingen imidlertid justeres tilsvarende.

Der bør tages hensyn til officielle vejledninger vedrørende den rette brug af antimykotika.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Dosis bør fastsættes på baggrund af svampeinfektionens art og sværhedsgrad. Behandling

af infektioner, der kræver multiple doser, skal behandlingen fortsættes, indtil kliniske

parametre eller laboratorieprøver indikerer, at den aktive svampeinfektion er aftaget. En

utilstrækkelig behandlingsperiode kan medføre recidiv af den aktive infektion.

Voksne

Indikationer

Dosering

Behandlingsvarighed

Kryptokokkose

Behandling af

kryptokokmeningitis

Begyndelsesdosis:

400 mg den 1. dag

Efterfølgende dosis:

200-400 mg daglig

Sædvanligvis mindst

6-8 uger.

Ved livstruende

infektioner kan den

daglige dosis øges til

800 mg

33258_spc.doc

Side 2 af 22

Indikationer

Dosering

Behandlingsvarighed

Vedligeholdelsesbehandlin

g til at forebygge recidiv af

Kryptokokmenigitis hos

patienter med høj risiko for

recidiv

200 mg daglig

Uendelig ved en

daglig dosis på 200

Coccidioidomykose

200-400 mg

11 måneder op til 24

måneder eller derover,

afhængigt af patienten.

800 mg daglig kan

overvejes ved visse

infektioner og især ved

meningeal sygdom

Invasiv candidiasis

Begyndelsesdosis:

800 mg den 1. dag

Efterfølgende dosis:

400 mg daglig

Generelt er den

anbefalede

behandlingsvarighed

for candidæmi 2 uger

efter første negative

resultat af en

bloddyrkning, og når

tegn og symptomer på

candidæmi er

forsvundet

Behandling af

mucosal

candidiasis

Orofaryngeal candidiasis

Begyndelsesdosis:

200-400 mg den 1.

Efterfølgende dosis:

100-200 mg daglig

7-21 dage (indtil

remission af

orofaryngeal

candidiasis).

Der kan anvendes

længere

behandlingsforløb til

patienter med

kompromitteret

immunforsvar

Øsofageal candidiasis

Begyndelsesdosis:

200-400 mg den 1.

Efterfølgende dosis:

100-200 mg daglig

14-30 dage (indtil

remission af øsofageal

candidiasis).

Der kan anvendes

længere

behandlingsforløb til

patienter med

kompromitteret

immunforsvar

Candiduria

200-400 mg daglig

7-21 dage. Der kan

anvendes længere

behandlingsforløb til

patienter med

kompromitteret

immunforsvar

33258_spc.doc

Side 3 af 22

Indikationer

Dosering

Behandlingsvarighed

Kronisk atrofisk candidiasis

50 mg daglig

14 dage

Kronisk mukokutan

candidiasis

50-100 mg daglig

Op til 28 dage.

Længere

behandlingsforløb

afhængigt af både

sværhedsgrad eller

underliggende

kompromitteret

immunforsvar og

infektion

Forebyggelse af

recidiverende

mucosal

candidiasis hos

patienter med hiv,

der er i høj risiko

for recidiv

Orofaryngeal candidiasis

100-200 mg daglig

eller 200 mg

3 gange ugentligt

Uendeligt

behandlingsforløb for

patienter med kronisk

immunsuppression

Øsofageal candidiasis

100-200 mg daglig

eller 200 mg 3 gange

ugentligt

Uendeligt

behandlingsforløb for

patienter med kronisk

immunsuppression

Genital candidiasis

Akut vaginal candidiasis

Candidal balanitis

150 mg

Enkeltdosis

Behandling af og profylaktisk

mod tilbagevendende vaginal

candidiasis (4 eller flere

episoder pr. år)

150 mg hver 3. dag i

alt 3 gange (dag 1, 4

og 7) efterfulgt af

150 mg én gang

ugentligt som

vedligeholdelsesdosis

Vedligeholdelsesdosis:

6 måneder.

Dermatomykoser

tinea pedis

tinea corporis

tinea cruris

candida-infektioner

150 mg én gang om

ugen eller 50 mg én

gang daglig

2-4 uger, ved tinea

pedis kan op til 6 ugers

behandling være

nødvendig

tinea versicolor

300-400 mg én gang

om ugen

1-3 uger

50 mg én gang daglig

2-4 uger

tinea unguinium

(onykomykose)

150 mg én gang om

ugen

Behandlingen skal

fortsættes, indtil den

inficerede negl er

erstattet (ikke inficeret

negl groet ud). Det kan

tage 3-6 måneder for

33258_spc.doc

Side 4 af 22

Indikationer

Dosering

Behandlingsvarighed

en fingernegl at gro ud

på ny og 6-12 måneder

for en tånegl.

Væksthastigheden har

dog betydelig

individuel variation og

aldersvariation. Efter

en succesfuld

behandling af

langvarige kroniske

infektioner kan neglen

af og til forblive

beskadiget

Profylakse af

candidainfektioner

hos patienter med

langvarig

neutropeni

200-400 mg

Behandlingen skal

starte adskillige dage

inden den forventede

fremkomst af

neutropeni eller

fortsætte i 7 dage efter

helbredelse af

neutropeni, når

neutrofiltallet kommer

over 1000 celler pr.

Særlige populationer

Ældre

Dosis bør justeres i henhold til nyrefunktionen (se ”Nedsat nyrefunktion”).

Nedsat nyrefunktion

Der kræves ingen ændring af enkeltdosisbehandling. Hos patienter (inklusive børn) med

nedsat nyrefunktion, der skal i flerdosisbehandling med fluconazol, gives initialt 50–400

mg under hensyntagen til anbefalet daglig dosis for den pågældende indikation. Efter den

initiale støddosis bør daglig dosis (under hensyntagen til indikation) baseres på følgende

tabel:

Kreatininclearance (ml/min)

Procent af anbefalet dosis

> 50

100 %

≤ 50 (ingen dialyse)

50 %

Regelmæssig dialyse

100 % efter hver dialyse

Patienter i regelmæssig dialyse bør få 100 % af den anbefalede dosis efter hver dialyse, og

på ikke-dialyse-dage bør patienten doseres i henhold til kreatininclearance.

Nedsat leverfunktion

Der er begrænsede tilgængelige data for patienter med nedsat leverfunktion. Fluconazol

skal derfor administreres med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt.

4.4 og 4.8).

Pædiatrisk population

33258_spc.doc

Side 5 af 22

Til børn bør en maksimaldosis på 400 mg daglig ikke overskrides.

Som ved tilsvarende infektioner hos voksne afhænger behandlingens varighed af det

kliniske og mykologiske respons. Flucobeta gives som én enkelt daglig dosis.

Til børn med nedsat nyrefunktion, se dosering under ”Nedsat nyrefunktion”. Fluconazols

farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos børn med nedsat nyrefunktion (se nedenståen-

de for ”Nyfødte (født til termin)” som ofte udviser primær umoden nyrefunktion).

Spædbørn, småbørn og børn (fra 28 dage til 11 år)

Indikation

Dosering

Anbefaling

Mukøs candidiasis

Initialdosis: 6 mg/kg

Efterfølgende doser: 3

mg/kg daglig

Initialdosis kan gives den

første dag for hurtigere at

opnå steady state niveau.

Invasiv candidiasis

Kryptokokmeningitis

Dosis: 6-12 mg/kg daglig

Afhængigt af

sygdommens

sværhedsgrad.

Vedligeholdelsesbehandling til

forebyggelse af tilbagefald af

kryptokokmeningitis hos børn med høj

risiko for recediv

Dosis: 6 mg/kg daglig

Afhængigt af

sygdommens

sværhedsgrad.

Profylakse ved Candida hos

immunsupprimerede patienter

Dosis: 3-12 mg/kg daglig

Afhængigt af

sværhedsgrad og

varighed af den

inducerede neutropeni (se

under dosering til

voksne)

Unge (mellem 12-17 år)

Afhængigt af vægt og udvikling vil lægen vurdere, hvilken dosering (voksne eller børn)

der er den mest hensigtsmæssige. Kliniske data tyder på, at børn har en højere fluconazol-

clearance end den, der ses hos voksne. Doser på 100, 200 og 400 mg til voksne svarer til

doser på 3, 6 og 12 mg/kg til børn for opnåelse af samme systemiske eksponering.

Sikkerhed og virkning ved indikationen genitial candidiasis hos børn er ikke klarlagt. De

tilgængelige sikkerhedsdata for andre pædiatriske indikationer er beskrevet i afsnit 4.8.

Hvis behandling af genitial candidiasis hos unge (fra 12-17 år) er tvingende nødvendig, bør

dosis være den samme som til voksne.

33258_spc.doc

Side 6 af 22

Nyfødte (født til termin) (0-27 dage)

Nyfødte udskiller fluconazol langsomt. Der er kun få farmakokinetiske data til at

understøtte nedenstående dosering til nyfødte (se pkt. 5.2).

Aldersgruppe

Dosering

Anbefaling

Nyfødte (født til termin)

(0-14 dage)

Samme dosis mg/kg som til ældre

børn, men dosis skal administreres

hver 72. time

En maksimal dosis på 12

mg/kg hvert 3. døgn bør

ikke overskrides.

Nyfødte (født til termin)

(15-27 dage)

Samme dosis mg/kg som til ældre

børn, men dosis skal administreres

hver 48. time.

En maksimal dosis på 12

mg/kg hvert 2. døgn bør

ikke overskrides.

Administrationsmåde

Flucobeta kan administreres enten oralt eller ved intravenøs infusion. Indgivelsesvejen

afhænger af patientens kliniske tilstand. Det er ikke nødvendigt at ændre den daglige dosis,

når indgivelsesvejen ændres fra intravenøs til oral eller vice versa.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for fluconazol, andre azolderivater eller over for et eller flere af

hjælpestofferne (se pkt. 6.1).

Samtidig administration af terfenadin er kontraindiceret hos patienter, der får fluconazol i

gentagne doser på 400 mg daglig eller højere, baseret på resultaterne i et interaktionsstudie

med flerdosisbehandling.

Fluconazol bør ikke administreres samtidig med lægemidler kendt for at forlænge QT-

intervallet og som metaboliseres via cytokrom P450 (CYP) 3A4, såsom cisaprid,

astemizol, pimozid, quinidin og erythromycin (se også pkt. 4.4 og 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Tinea capitis

Fluconazol er undersøgt til behandling af tinea capitis hos børn. Det blev vist ikke at være

superiort i forhold til griseofulvin, og den samlede helbredelsesprocent var under 20 %.

Derfor bør fluconazol ikke bruges mod tinea capitis.

Kryptokokkose

Der er begrænset evidens for virkningen af fluconazol ved behandling af kryptokokkose på

andre steder (f.eks. pulmonal og kutan kryptokokkose), hvilket forhindrer

doseringsanbefalinger.

Dyb endemisk mykose

Der er begrænset evidens for virkningen af fluconazol ved behandling af andre former for

endemisk mykose, f.eks. paracoccidioidomykose, lymfokutan sporotrikose og

histoplasmose, hvilket forhindrer doseringsanbefalinger.

Renale system

Fluconazol bør anvendes med forsigtighed til patienter med nyredysfunktion (se pkt. 4.2).

33258_spc.doc

Side 7 af 22

Hepatobiliære system

Fluconazol bør anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion.

Fluconazol er i sjældne tilfælde forbundet med hepatotoxicitet, herunder død, primært hos

patienter med underliggende alvorlige sygdomme. Der er ikke påvist nogen sammenhæng

mellem fluconazolrelateret hepatotoxicitet og den samlede døgndosis af fluconazol,

behandlingsvarigheden eller patientens køn eller alder. I de fleste tilfælde har

hepatotoxiciteten været reversibel ved seponering af behandlingen.

Patienter, som udvikler anormale leverfunktionsværdier under behandling med fluconazol,

bør monitoreres nøje med henblik på udvikling af mere alvorlige leverskader.

Patienten skal informeres om symptomer, der tyder på alvorlige leverpåvirkninger (vigtig

asteni, anoreksi, vedvarende kvalme, opkastninger og gulsot). Behandling med fluconazol

skal straks seponeres, og patienten skal opsøge en læge.

Kardiovaskulært system

Nogle azoler, herunder fluconazol, er blevet forbundet med forlængelse af QT-intervallet

på elektrokardiogrammet. Ved erfaring efter markedsføringen er der blevet rapporteret om

sjældne tilfælde af torsades de pointes hos patienter, der tager fluconazol. Disse rapporter

omfattede alvorligt syge patienter med flere forstyrrende risikofaktorer, såsom strukturel

hjertesygdom, elektrolytubalancer og samtidig behandling, der kan have været

medvirkende årsag.

Fluconazol bør administreres med forsigtighed til patienter med disse potentielle

proarytmiske tilstande. Samtidig administration af andre lægemidler, der vides at forlænge

QT-intervallet, og som metaboliseres via cytokrom P450 (CYP) 3A4, er kontraindiceret (se

pkt. 4.3 og 4.5).

Binyreinsufficiens

Det er kendt, at ketoconazol kan forårsage binyreinsufficiens, og selvom det sjældent ses,

kunne det også gælde for fluconazol.

Binyreinsufficiens i relation til behandling med både prednison og fluconazol er beskrevet

i pkt. 4.5.

Halofantrin

Halofantrin har vist sig at forlænge QTc-intervallet ved den anbefalede terapeutiske dosis

og er et substrat af CYP3A4. Derfor frarådes samtidig brug af fluconazol og halofantrin (se

pkt. 4.5).

Dermatologiske reaktioner

Der er under behandling med fluconazol forekommet sjældne tilfælde af eksfoliative

hudreaktioner såsom Stevens-Johnson’s syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Aids-

patienter er mere tilbøjelige til at udvikle alvorlige hudreaktioner over for mange læge-

midler. Hvis der hos en patient, der behandles for en overfladisk svampeinfektion,

forekommer udslæt, der tilskrives fluconazol, skal lægemidlet seponeres. Hvis patienter

med invasive/systemiske svampeinfektioner får udslæt, skal de følges nøje, og fluconazol

skal seponeres, hvis der opstår bulløse læsioner eller erythema multiforme.

Overfølsomhed

I sjældne tilfælde er der rapporteret om anafylaktiske reaktioner (se pkt. 4.3).

33258_spc.doc

Side 8 af 22

Cytochrom P450

Fluconazol er en potent CYP2C9-hæmmer og en moderat CYP3A4-hæmmer. Fluconazol

er også en hæmmer af CYP2C19. Fluconazol-behandlede patienter, som samtidig

behandles med lægemidler, der har et snævert terapeutisk indeks og metaboliseres gennem

CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4, bør monitoreres (se pkt. 4.5).

Terfenadin

Patienter som samtidigt får terfenadin og fluconazol i doser under 400 mg/dag skal

overvåges nøje (se pkt. 4.3 og 4.5).

Hjælpestoffer

Kapslerne indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig brug af følgende lægemidler er kontraindiceret:

Cisaprid

Der er indberettet om hjertetilfælde omfattende torsades de pointes hos patienter, der var i

samtidig behandling med fluconazol og cisaprid. Et kontrolleret forsøg har vist, at

fluconazol 200 mg én gang daglig sammen med cisaprid 20 mg fire gange daglig gav en

signifikant stigning i plasmakoncentrationen for cisaprid og forlængelse af QT

-intervallet.

Cisaprid er kontraindiceret til patienter i behandling med fluconazol (se pkt. 4.3).

Terfenadin

Da der er forekommet alvorlige hjertearytmier sekundært til forlængelse af QTc-intervallet

hos patienter efter behandling med azolpræparater samtidig med terfenadin, er der udført

interaktionsforsøg. I et forsøg med fluconazol 200 mg daglig forekom ingen QTc-

forlængelse. I et andet forsøg med 400 mg og 800 mg fluconazol daglig udløste

fluconazoldoser på mindst 400 mg en signifikant stigning i plasmakoncentrationen af

terfenadin, når de to lægemidler blev taget samtidig. Samtidig behandling med fluconazol i

doser af 400 mg eller mere og terfenadin er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Ved samtidig

behandling med fluconazol i doser under 400 mg daglig og terfenadin bør patienten følges

nøje.

Astemizol

Samtidig administration af fluconazol med astemizol kan nedsætte clearance af astemizol.

Resulterende øgede plasmakoncentrationer af astemizol kan medføre QT-forlængelse og

sjældne tilfælde af torsades de pointes. Samtidig administration af fluconazol og astemizol

er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Pimozid

Skønt der ikke er udført in vitro eller in vivo forsøg, kan samtidig behandling med

fluconazol og pimozid resultere i hæmning af pimozid-metabolismen. Stigning i pimozid-

plasmakoncentration kan føre til QT- forlængelse og i sjældne tilfælde Torsades de

Pointes. Samtidig behandling med fluconazol og pimozid er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

33258_spc.doc

Side 9 af 22

Quinidin

Selvom der ikke er udført in vitro- eller in vivo-forsøg, kan samtidig administration af

fluconazol med quinidin resultere i en hæmning af metabolismen af quinidin. Brug af

quinidin har været associeret med QT-forlængelse og sjældne tilfælde af torsades de

pointes. Samtidig administration af fluconazol og quinidin er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Erythromycin

Samtidig brug af fluconazol og erythromycin kan øge risikoen for kardiotoksicitet

(forlænget QT-interval, torsades de pointes) og efterfølgende pludselig hjertedød. Samtidig

administration af fluconazol og erythromycin er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Samtidig anvendelse af følgende andre præparater frarådes

Halofantrin

Fluconazol kan øge halofantrins plasmakoncentration pga. en hæmmende virkning på

CYP3A4. Samtidig brug af fluconazol og halofantrin kan øge risikoen for kardiotoksicitet

(forlænget QT-interval, torsades de pointes) og efterfølgende pludselig hjertedød. Denne

kombination bør undgås (se pkt. 4.4).

Amiodaron

Samtidig administration af fluconazol med amiodaron kan forårsage QT-forlængelse.

Derfor bør der udvises forsigtighed, når begge stoffer kombineres, specielt ved høje doser

fluconazol (800 mg).

Samtidig brug af følgende lægemidler indebærer forsigtighedsregler og

dosisjusteringer

Andre lægemidlers virkning på fluconazol

Rifampicin

Samtidig indtagelse af fluconazol og rifampicin førte til et fald på 25 % i arealet under

kurven (AUC) og 20 % kortere halveringstid for fluconazol. Dosisforøgelse bør overvejes

hos patienter i samtidig behandling med rifampicin.

Interaktionsundersøgelser har vist, at der ikke forekommer nogen klinisk signifikant

forringelse af fluconazolabsorptionen, hvis peroral fluconazol administreres sammen med

mad, cimetidin, antacida eller efter strålebehandling af hele kroppen ved knoglemarvs-

transplantation.

Hydrochlorthiazid

Et farmakokinetisk interaktionsstudie viste, at samtidig brug af flere doser

hydrochlorthiazid til raske frivillige, der blev givet fluconazol, forøgede

plasmakoncentrationen af fluconazol med 40 %. En effekt i denne størrelsesorden

nødvendiggør ikke en ændring i doseringen af fluconazol hos patienter, der er i samtidig

behandling med diuretika.

Fluconazols indvirkning på andre lægemidler

Fluconazol er en potent hæmmer af cytochrom P450 isoenzym 2C9 (CYP2C9) og en

moderat hæmmer af CYP3A4. Fluconazol er også en hæmmer af isoenzym CYP2C19. Ud

33258_spc.doc

Side 10 af 22

over følgende observerede interaktioner er der risiko for forhøjede plasmakoncentrationer

af andre lægemidler, der metaboliseres af CYP2C9 eller CYP3A4, når de gives samtidigt

med fluconazol. Disse kombinationer bør derfor altid gives med forsigtighed, og patienten

bør følges nøje. Virkningen kan vare i 4-5 dage efter seponering af fluconazol på grund af

fluconazols lange halveringstid (se pkt. 4.3).

Alfentanil

Under samtidig behandling med fluconazol (400 mg) og intravenøs alfentanil (20 µg/kg)

hos raske frivillige, øgedes AUC

for alfentanil til det dobbelte, sandsynligvis via

hæmning af CYP3A4. Det kan være nødvendigt at justere alfentanildosis.

Amitriptylin, nortriptylin

Fluconazol øger effekten af amitriptylin og nortriptylin. 5-nortriptylin og/eller S-

amitriptylin kan evt. måles ved start af kombinationsbehandlingen og efter en uge. Dosis af

amitriptylin/nortriptylin bør justeres, hvis nødvendigt.

Amphotericin B

Samtidig brug af fluconazol og amphotericin B hos inficerede normale og

immunsupprimerede mus viste følgende resultater: en lille additiv antimykotisk effekt ved

systemisk infektion med C. albicans, ingen interaktion ved intrakraniel infektion med

Cryptococcus neoformans, og antagonisme mellem de to lægemidler ved systemisk

infektion med A. fumigatus. Den kliniske effekt af disse resultater kendes endnu ikke.

Antikoagulanter

Som for andre antimykotiske azoler, har erfaringer efter markedsføring vist blødnings-

tilfælde (blå mærker, epistaxis, gastrointestinal blødning, hæmaturi og melæna) i

forbindelse med øget prothrombintid hos patienter, der får fluconazol samtidig med

warfarin. Ved samtidig behandling med fluconazol og warfarin øgedes protombintiden op

til det dobbelte. Dette skyldes sandsynligvis en hæmning af metabolismen af warfarin

gennem CYP2C9. Protombintiden skal overvåges nøje hos patienter, som behandles

samtidigt med fluconazol og antikoagulanter af coumarin-typen. Det kan være nødvendigt

at justere dosis af antikoagulanten.

Benzodiazepiner (korttidsvirkende), dvs. midazolam, triazolam

Efter peroral administration af midazolam, resulterede fluconazol i væsentlige stigninger i

midazolamkoncentrationer og psykomotoriske virkninger. Samtidig indtagelse af

fluconazol 200 mg og midazolam 7,5 mg peroralt øgede henholdsvis AUC og

halveringstiden for midazolam 3,7 gange og 2,2 gange. Fluconazol 200 mg daglig givet

samtidigt med triazolam 0,25 mg peroralt øgede AUC og halveringstiden for triazolam

henholdsvis 4,4 gange og 2,3 gange. Forstærkede og forlængede virkninger af triazolam er

observeret ved samtidig behandling med fluconazol. Hvis samtidig behandling med

benzodiazepin er nødvendig hos patienter, der bliver behandlet med fluconazol, bør det

overvejes, at give en mindre benzodiazepin dosis, og patienten bør moniteres tæt.

Carbamazepin

Fluconazol hæmmer metaboliseringen af carbamazepin, og der er set stigning i serum-

carbamazepin på ca. 30 %. Der er risiko for udvikling af carbamazepin-toksicitet.

Dosisjustering af carbamazepin kan blive nødvendig afhængig af koncentrations-

målinger/effekt.

33258_spc.doc

Side 11 af 22

Calcium-kanalblokkere

Visse calcium-kanalantagonister (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil og felodipin)

metaboliseres af CYP3A4. Fluconazol kan øge den systemiske eksponering af calcium-

kanalantagonisterne. Hyppig monitorering for bivirkninger anbefales.

Celecoxib

Under samtidig behandling med fluconazol (200 mg daglig) og celecoxib (200 mg) stiger

og AUC for celecoxib med henholdsvis 68 % og 134 %. Det kan være nødvendigt kun

at bruge halvdelen af celecoxib-dosen ved samtidig behandling med fluconazol.

Cyclophosfamid

Kombinationsbehandling med cyclophosfamid og fluconazol medfører stigning i serum

bilirubin og serum-kreatinin. Kombinationen kan anvendes med øget opmærksomhed på

risiko for stigning i serum bilirubin og serum kreatinin.

Fentanyl

Der er rapporteret ét dødsfald ved en fentanylforgiftning pga. mulig fentanyl/fluconazol-

interaktion. Endvidere blev det vist, at fluconazol hos raske frivillige signifikant forsinkede

eliminationen af fentanyl. En øget fentanylkoncentration kan medføre respirations-

depression. Patienter skal monitoreres nøje for den mulige risiko for respirations-

depression. Det kan være nødvendigt at justere fentanyldosis.

HMG-CoA reduktasehæmmere

Der er en øget risiko for myopati og rhabdomyolyse ved samtidig anvendelse af fluconazol

og HMG-CoA-reduktasehæmmere, der metaboliseres via CYP3A4, herunder atorvastatin

og simvastatin, eller via CYP2C9, herunder fluvastatin. Hvis samtidig behandling er

nødvendig, bør patienten observeres for symptomer på myopati og rhabdomyolyse, og

kreatininkinase bør monitoreres. HMG-CoA-reduktasehæmmere bør seponeres, hvis der

ses markant stigning i kreatininkinase, eller myopati/rhabdomyolyse diagnosticeres eller

mistænkes.

Immunhæmmere (dvs. ciclosporin, everolimus, sirolimus og tacrolimus)

Ciclosporin

Fluconazol øger signifikant koncentrationen og AUC af ciclosporin. Ved samtidig

behandling med fluconazol 200 mg daglig og ciclosporin (2,7 mg/kg/dag) var der en 1,8

gange stigning i AUC for ciclosporin. Denne kombination kan anvendes til at reducere

dosis af ciclosporin afhængigt af ciclosporinkoncentrationen.

Everolimus

Selvom det ikke er udført in vivo- eller in vitro-forsøg, kan fluconazol øge

serumkoncentrationerne af everolimus ved hæmning af CYP3A4.

Sirolimus

Fluconazol øger plasmakoncentrationen af sirolimus sandsynligvis ved at hæmme

metaboliseringen af sirolimus via CYP3A4 og P-glykoprotein. Denne kombination kan

anvendes med en doseringsjustering af sirolimus, afhængigt af

virkningen/koncentrationsmålingerne.

33258_spc.doc

Side 12 af 22

Tacrolimus

Fluconazol kan øge serumkoncentrationen af oralt administreret tacrolimus op til 5 gange

pga. hæmning af tacrolimus' metabolisme via CYP3A4 i tarmen. Der er ikke set

signifikante farmakokinetiske ændringer, hvis tacrolimus gives i.v. Forhøjet tacrolimus-

indhold er forbundet med nefrotoksicitet. Dosis af oral tacrolimus bør nedsættes afhængig

af tacrolimus' koncentration.

Losartan

Fluconazol hæmmer metabolismen af losartan til dets aktive metabolit (E-3174), som er

ansvarlig for det meste af den angiotensin II- receptor-antagonisme, som forekommer

under behandling med losartan. Patienterne skal løbende have målt blodtrykket.

Metadon

Fluconazol kan øge serumkoncentrationen af metadon. Det kan være nødvendigt at justere

metadondosis.

Non-steroide antiinflammatoriske midler

og AUC for flurbiprofen blev øget med henholdsvis 23 % og 81 %, når det blev

administreret samtidigt med fluconazol sammenlignet med administration af flurbiprofen

alene. Ligeledes steg C

og AUC for den farmakologisk aktive isomer [S-(+)-ibuprofen]

med henholdsvis 15 % og 82 %, når fluconazol blev administreret samtidigt med racemisk

ibuprofen (400 mg) sammenlignet med administration af racemisk ibuprofen alene.

Selvom det ikke er blevet specifikt undersøgt, har fluconazol potentialet til at øge den

systemiske eksponering af andre NSAID-præparater, der metaboliseres af CYP2C9 (f.eks.

naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Hyppig monitorering af bivirkninger og

toksicitet relateret til NSAID-præparater anbefales. Det kan være nødvendigt at justere

dosis af NSAID-præparater.

Phenytoin

Fluconazol hæmmer metabolismen af phenytoin i leveren. Samtidig gentaget

administration af 200 mg fluconazol og 250 mg phenytoin intravenøst forårsagede en

stigning af AUC

og C

for phenytoin med hhv. 75 % og 128 %. Ved samtidig

administration bør serumkoncentrationsniveauerne af phenytoin monitoreres for at undgå

phenytointoksicitet.

Prednison

Der er rapporteret om en levertransplanteret patient behandlet med prednison, der

udviklede akut bibyrebarkinsufficiens efter seponering af tre måneders behandling med

fluconazol. Seponeringen af fluconazol forårsagede antageligt øget CYP3A4-aktivitet,

hvilket førte til øget metabolisme af prednison. Patienter i langvarig behandling med

fluconazol og prednison bør monitoreres nøje for binyrebarkinsufficiens, når fluconazol

seponeres.

Rifabutin

Fluconazol øger serumkoncentrationen af rifabutin, hvilket medfører en øgning af AUC for

rifabutin med 80 %. Der er rapporteret uveitis hos patienter, som fik samtidig behandling

med fluconazol og rifabutin. Ved kombinationsbehandling skal symptomerne på rifabutin-

toksicitet tages i betragtning.

33258_spc.doc

Side 13 af 22

Saquinavir

Fluconazol øger AUC og C

for saquinavir med henholdsvis ca. 50 og 55 % pga.

hæmning af metabolismen af saquinavir i leveren via CYP3A4 og hæmning af P-

glykoprotein. Interaktion med saquinavir/ritonavir er ikke blevet undersøgt og kan være

mere markant. Det kan være nødvendigt at justere saquinavirdosis.

Sulfonylurinstoffer

Fluconazol har udvist forlænget serumhalveringstid ved samtidig oral administration af

sulfonylurinstoffer (f.eks. chlorpropamid, glibenclamid, glipizid og tolbutamid) hos raske

frivillige. Hyppig overvågning af blodglukoseniveauet og passende reduktion af

sulfonylurinstofdosis anbefales ved samtidig administration.

Theophyllin

I et placebokontrolleret interaktionsforsøg medførte indtagelse af fluconazol 200 mg i 14

dage et 18 % fald i gennemsnitlig plasmaclearance af theophyllin. Patienter, der behandles

med høje doser theophyllin eller med andre lægemidler, der medfører en øget risiko for

theophyllintoksicitet, skal overvåges for en sådan toksicitet under ledsagende behandling

med fluconazol, og behandlingen skal justeres i tilfælde af tegn på toksicitet.

Vinkaalkaloider

Skønt det ikke er undersøgt, kan fluconazol muligvis øge vinkaalkaloiders (f.eks. vincristin

og vinblastin) plasmaniveau og føre til neurotoksicitet, muligvis pga. en hæmmende effekt

på CYP3A4.

Vitamin A

Baseret på en case-rapport på en patient, der fik kombinationsbehandling med all-trans-

retionid-syre (en syreform af vitamin A) og fluconazol, blev der set udvikling af CNS-

bivirkninger i form af pseudotumor cerebri, som forsvandt efter seponering af fluconazol-

behandling. Kombinationen kan anvendes ved øget opmærksomhed på forekomsten af

CNS-bivirkninger.

Voriconazol (CYP2C9- og CYP3A4-hæmmer)

Samtidig administration af oral voriconazol (400 mg/12 timer i 1 dag, derefter 200 mg/12

timer i 2,5 dage) og oral fluconazol (400 mg på dag 1, derefter 200 mg/24 timer i 4 dage)

hos 8 raske mandlige forsøgspersoner resulterede i en stigning i C

og AUCτ for

voriconazol med gennemsnitligt 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) henholdsvis 79 % (90 %

CI: 40 %, 128 %). Hvilken dosisreduktion og/eller ændring i doseringsfrekvens af

voriconazol og fluconazol, der vil eliminere denne virkning, er ikke fastlagt. Monitorering

for voriconazol-relaterede bivirkninger anbefales, hvis voriconazol anvendes sekventielt

efter fluconazol.

Zidovudin

Fluconazol øger C

og AUC for zidovudin med henholdsvis 84 % og 74 % pga. fald i

zidovudins orale clearance på ca. 45 %. Halveringstiden for zidovudin blev ligeledes

forlænget med ca. 128 % ved kombinationsbehandling med fluconazol. Patienter, der

bliver behandlet med denne kombination, bør monitoreres for udvikling af zidovudin-

relaterede bivirkninger. Dosisjustering af zidovudin kan blive nødvendig.

33258_spc.doc

Side 14 af 22

Azithromycin

I et åbent, randomiseret, trevejs-crossover forsøg med 18 raske forsøgspersoner blev det

vurderet, om en enkelt oral dosis på 1.200 mg azithromycin havde effekt på

farmakokinetikken af en enkelt oral dosis på 800 mg fluconazol såvel som fluconazols

effekt på azithromycins farmakokinetik. Der var ingen signifikant farmakokinetisk

interaktion mellem fluconazol og azithromycin.

Orale kontraceptiva

Der er udført 2 farmakokinetiske forsøg med et oral kontraceptivum af kombinationstypen

og gentagen dosering med fluconazol. Hormonkoncentrationerne blev ikke påvirket i

væsentlig grad i forsøget med 50 mg fluconazol, men ved døgndoser på 200 mg steg AUC

for ethinylestradiol og levonorgestrel med henholdsvis 40 % og 24 %. Det er således

næppe sandsynligt, at gentagne doser af fluconazol på dette niveau vil påvirke effekten af

et oralt kontraceptivum af kombinationstypen.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Fluconazol påvirker ikke fertiliteten hos han- eller hunrotter (se pkt. 5.3).

Graviditet

Et observationsstudie har vist en øget risiko for spontan abort, hos kvinder behandlet med

fluconazol i første trimester.

Der er rapporter om mange medfødte anomalier (inklusive brachycephali, øredysplasi,

forstørret anterior fontanelle, krumme lårben, synostosis radiohumeralis) hos børn af

mødre, der fik høje doser fluconazol (400-800 mg/dag) i mindst 3 måneder pga.

coccidioidomykose. Det er ikke klarlagt, om der er en forbindelse mellem disse tilfælde og

administration af fluconazol.

Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Fluconazol i standarddoser og kortvarige behandlinger bør ikke anvendes under graviditet,

medmindre det vurderes klart nødvendigt.

Fluconazol bør kun anvendes i høje doser og/eller i længerevarende behandling til gravide

med potentielt livstruende infektioner.

Amning

Fluconazol går over i modermælk og opnår en koncentration, der er lavere end i plasma.

Amning kan fortsættes efter en enkelt standarddosis på 200 mg fluconazol eller mindre.

Amning anbefales ikke efter gentagne doser eller efter høje fluconazoldoser.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning

Der er ikke foretaget studier over Flucobetas virkning på evnen til at føre motorkøretøj

eller betjene maskiner. Patienterne bør advares om risikoen for svimmelhed eller kramper

(se pkt. 4.8), medens de tager fluconazol, og bør rådes til ikke at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner, hvis disse symptomer forekommer.

33258_spc.doc

Side 15 af 22

4.8

Bivirkninger

De hyppigst rapporterede bivirkninger (>1/10) er hovedpine, abdominalsmerter, diarré,

kvalme, opkastning, forhøjet alanin-aminotransferase, forhøjet aspartat-aminotransferase,

forhøjet alkalisk fosfatase og udslæt.

Følgende bivirkninger er set ved behandling med fluconazol med følgende hyppighed:

Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <

1/100); sjælden ( ≥1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (kan

ikke estimeres fra forhåndenværende data).

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Blod og lymfesystem

Anæmi

Agranulocytose,

leukopeni,

thrombocytopeni,

neutropeni

Immunsystemet

Anafylaksi

Metabolisme og

ernæring

Nedsat appetit

Hyperkolesterolæmi,

hypertriglyceridæmi,

hypokaliæmi

Psykiske forstyrrelser

Somnolens, insomni

Nervesystemet

Hovedpine

Krampeanfald,

paræstesi,

svimmelhed,

smagsforstyrrelser

Tremor

Øre og labyrint

Vertigo

Hjerte

Torsade de pointes (se

pkt. 4.4), QT-

forlængelse (se pkt.

4.4)

Mave-tarm-kanalen

Mavesmerter,

opkastning, diarré,

kvalme

Obstipation,

dyspepsi, flatulens,

mundtørhed

Lever og galdeveje

Forhøjet

alaninaminotransferase

(se pkt. 4.4), forhøjet

aspartataminotransferase

(se pkt. 4.4), forhøjet

alkalisk phosphatase i

blodet (se pkt. 4.4)

Kolestase (se pkt.

4.4), gulsot (se pkt.

4.4), forhøjet

bilirubin (se pkt.

4.4)

Leversvigt (se pkt.

4.4), hepatocellulær

nekrose (se pkt. 4.4),

hepatitis (se pkt. 4.4),

hepatocellulær skade

(se pkt. 4.4)

Hud og subkutane væv

Udslæt (se pkt. 4.4)

Udslæt forårsaget af

medicin, urticaria

(se pkt. 4.4),

pruritus, øget

svedafsondring

Toksisk epidermal

nekrolyse (se pkt.

4.4), Stevens-

Johnsons syndrom (se

pkt. 4.4), akut

generaliseret

eksantematøs

pustulose (se pkt. 4.4),

eksfoliativ dermatitis,

angioødem,

ansigtsødem, alopeci

33258_spc.doc

Side 16 af 22

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Myalgi

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Træthed, utilpashed,

asteni, feber

*inklusive Fixed Drug Eruption

Pædiatrisk population

Forekomsten af bivirkninger og abnorme laboratorieværdier set i pædiatriske kliniske

forsøg, eksklusive indikationen genitial candidiasis, er sammenlignelig med forekomsten

af bivirkninger hos voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der har været rapporter om overdosering med fluconazol og hallucinationer og paranoid

opførsel er samtidig rapporteret.

I tilfælde af overdosering er symptomatisk behandling (med understøttende

foranstaltninger og om nødvendigt maveskylning) tilstrækkelig.

Fluconazol udskilles hovedsageligt med urinen. Forceret diurese øger formodentlig

eliminationshastigheden. En 3-timers hæmodialyse reducerer plasmakoncentrationen med

ca. 50 %.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 02 AC 01. Antimykotika til systemisk brug, triazol-derivater.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Fluconazol er et svampemiddel af triazolgruppen. Dets primære virkningsmekanisme er

hæmning af svampe-cytokrom P-450-medieret 14-alfalanosterol-demetylering, et essentielt

trin i biosyntensen af ergosterol i svamp. Akkumuleringen af 14 alfamethyl-steroler

korrelerer med det efterfølgende tab af ergosterol i svampens cellemembran og kan være

33258_spc.doc

Side 17 af 22

ansvarlig for fluconazols antimykotiske aktivitet. Fluconazol er påvist at være mere

selektiv for svampe-cytokrom P-450-enzymer end for forskellige mammalske cytokrom P-

450-enzymsystemer.

Fluconazol 50 mg daglig givet i op til 28 dage er påvist ikke at påvirke plasma-

koncentrationerne af testosteron hos mænd eller steroidkoncentrationerne hos kvinder i den

fødedygtige alder. Fluconazol 200-400 mg daglig har ingen klinisk signifikant virkning på

endogene steroidniveauer eller på ACTH-stimuleret respons hos raske, frivillige mænd.

Interaktionsundersøgelser med antipyrin tyder på, at enkeltdoser eller flere doser

fluconazol 50 mg ikke påvirker metabolismen.

Følsomhed

in vitro

Flucocazol in vitro udviser antimykotisk aktivitet mod klinisk almindelige candidaarter

(inklusive C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata udviser en bred grad af

følsomhed, mens C. krusei er resistent mod fluconazol.

Fluconazol udviser også aktivitet in vitro mod Cryptococcus neoformans og Cryptococcus

gattii samt de endemiske mugarter Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis,

Histoplasma capsulatum og Paracoccidioides brasiliensis.

PK/PD-forhold

I dyreforsøg er der korrelation mellem MIC-værdier og virkningen mod eksperimentale

mykoser pga. Candida spp. I kliniske studier er der et næsten 1:1 lineært forhold mellem

AUC og fluconazoldosen. Der er også et direkte, men ikke perfekt forhold mellem AUC

eller dosis og et vellykket klinisk respons på oral candidose og i mindre grad candidæmi

over for behandling. Tilsvarende er helbredelse mindre sandsynligt for infektioner

forårsaget af stammer med en højere fluconazol-MIC.

Resistensmekanisme

Candida ssp har udviklet en række resistensmekanismer over for antimykotiske azoler.

Svampestammer, som har udviklet en eller flere af disse resistensmekanismer, vides at

udvise høje minimale hæmmende koncentrationer (MIC) over for fluconazol, som har en

utilsigtet virkning in vivo og klinisk.

Der har været rapporter om superinfektion med candidaarter ud over C. albicans, som ofte

af natur ikke er følsomme over for fluconazol (f.eks. Candida krusei). Sådanne tilfælde kan

kræve anden antimykotisk behandling.

Breakpoints (ifølge EUCAST)

Baseret på analyser af farmakokinetiske/farmokodynamiske (PK/PD) data, har følsomhed

in vitro og klinisk respons EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial

susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) fastlagt

breakpoints for fluconazol for candidaarter (EUCAST Fluconazole rational document

(2007)-version 2). Disse er blevet opdelt i breakpoints der ikke er relateret til art; som

hovedsageligt er blevet fastlagt på basis af PK/PD-data og er uafhængige af MIC-

fordelinger af specifikke arter og artsrelaterede breakpoints for de arter, der hyppigst

forbindes med human infektion. Disse breakpoints gives i nedenstående skema:

33258_spc.doc

Side 18 af 22

Antimykotikum

Species-relaterede breakpoints (S≤/R>)

Non-

species-

relaterede

breakpoints

S≤/R>

Candida

albicans

Candida.

glabrata

Candida

krusei

Candida

parapsilosi

s

Candida

tropicali

s

Fluconazol

S = Følsom, R = Resistent.

A = Non-species-relaterede breakpoints er blevet fastlagt primært på baggrund af PK/PD-data og er

uafhængige af MIC-fordelingen hos specifikke arter. De er kun til brug ved organismer, som ikke har

specifikke breakpoints.

-- = Følsomhedstest anbefales ikke, da arten er et dårligt mål for terapi med lægemidlet.

IE = Der er utilstrækkelig evidens for, at den pågældende art er et godt mål for terapi med lægemidlet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fluconazols farmakokinetiske egenskaber er ens efter intravenøs og oral indgift.

Absorption

Absorberes godt efter oral indgift. Plasmakoncentrationen (og den systemiske

biotilgængelighed) er over 90 % af de niveauer, som nås efter intravenøs indgift. Den orale

absorption påvirkes ikke af samtidig føde-indtagelse. Den maksimale plasmakoncentration

i fastende tilstand nås 0,5-1,5 time efter dosisindtagelse. Plasmakoncentrationen er

proportional med dosis. 90 % af steady state-niveauet er nået 4-5 dage efter gentagen

daglig éngangsdosering. Indgift af støddosis (på dag 1) af dobbelt normal daglig dosis

giver plasmakoncentrationer på ca. 90 % af steady state på dag 2.

Fordeling

Den tilsyneladende fordelingsvolumen svarer til total legemsvand. Plasmaproteinbindingen

er lav (11-12 %).

Fluconazol har en god fordeling i hele legemets vandfase. Koncentrationen af fluconazol i

spyt og sputum svarer til plasmakoncentrationen. Hos patienter med svampemeningit er

koncentrationen af fluconazol i cerebrospinalvæsken ca. 80 % af den tilsvarende

plasmakoncentration.

I stratum corneum, epidermis-dermis og i ekkrin sved opnås højere koncentrationer af

fluconazol end i serum. Fluconazol akkumuleres i stratum corneum. Ved en dosis på 50 mg

1 gang daglig var koncentrationen af fluconazol efter 12 dage 73 μg/g, og 7 dage efter

behandlingsophør var den stadig 5,8 μg/g. Efter 150 mg 1 gang ugentligt var

koncentrationen af fluconazol i stratum corneum 23,4 μg/g på 7. dagen og 7 dage efter

anden dosis stadig 7,1 μg/g.

Koncentrationen af fluconazol var 4,05 μg/g i raske negle og 1,8 μg/g i syge negle efter

150 mg 1 gang ugentligt i 4 måneder. Fluconazol kunne stadig måles i negleprøver 6

måneder efter behandlingsophør.

33258_spc.doc

Side 19 af 22

Biotransformation

Fluconazol metaboliseres kun i lille omfang. Kun 11 % af en radioaktiv dosis udskilles i

urinen som metabolitter. Fluconazol er en selektiv hæmmer af isoenzymerne CYP2C9 og

CYP3A4 (se pkt. 4.5). Fluconazol hæmmer også isozym CYP2C19.

Elimination

Plasmahalveringstiden for fluconazol er ca. 30 timer. Fluconazol udskilles overvejende

renalt, og ca. 80 % af den indtagne dosis udskilles i urinen som uomdannet lægemiddel.

Fluconazolclearance er proportional med kreatinin-clearance. Der er ikke påvist

cirkulerende metabolitter.

Den lange plasmahalveringstid har skabt basis for enkeltdosisbehandling ved vaginal

candidiasis og dosering 1 gang daglig og 1 gang ugentligt ved andre indikationer.

Farmakokinetik ved nedsat nyrefunktion

Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion, (GFR<20 ml/min) stiger halveringstiden

fra 30 til 98 timer. Som konsekvens heraf er dosisreduktion nødvendig. Fluconazol fjernes

ved hæmodialyse og i mindre grad ved peritonealdialyse. Efter 3 timers hæmodialyse-

behandling er ca. 50 % af fluconazol elimineret fra blodet.

Farmakokinetik hos børn

Farmakokinetiske data blev vurderet hos 113 pædiatriske patienter i 5 forsøg; 2

enkeltdosisforsøg, 2 flerdosisforsøg samt 1 forsøg med præmature nyfødte. Data fra et

forsøg kunne ikke tolkes pga. ændringer i formuleringen i løbet af forsøget. Yderligere

data var tilgængelige fra et specielt klinisk program (”compassionate use”).

Efter administration af 2-8 mg/kg fluconazol til børn i alderen 9 måneder til 15 år fandtes

en AUC på 38 μg·t/ml pr. 1 mg/kg dosisenhed. Den gennemsnitlige plasma-halveringstid

for fluconazol var 15-18 timer, og distributionsvolumen var ca. 880 ml/kg efter gentagne

doser. Efter indgift af en enkelt dosis fandtes en højere plasma-halveringstid på ca. 24

timer. Denne er sammenlignelig med plasmahalveringstiden for fluconazol efter en enkelt

indgift af 3 mg/kg i.v. til børn i alderen 11 dage til 11 måneder. Distributionsvolumen i

denne aldersgruppe var ca. 950 ml/kg.

Erfaringerne med fluconazol hos nyfødte er begrænset til farmakokinetiske forsøg med

præmature nyfødte. Den gennemsnitlige alder ved den første dosis var 24 timer (9-36

timer), og den gennemsnitlige fødselsvægt var 0,9 kg (0,75-1,1 kg) for 12 for tidligt fødte

med en gennemsnitlig gestationsalder på ca. 28 uger. 7 patienter gennemførte

undersøgelsen. Der blev maksimalt givet 5 intravenøse infusioner à 6 mg fluconazol/kg

hver 72. time. Den gennemsnitlige halveringstid var 74 timer (44-185 timer) på dag 1 og

faldt over tid til gennemsnitligt 53 timer (30-131 timer) på dag 7, og 47 timer (27-68 timer)

på dag 13. AUC var 271 μg·t/ml (173-385 μg t/ml) på dag 1 og steg til gennemsnitligt 490

μg·t/ml (292-734 μg t/ml) på dag 7, og faldt til gennemsnitligt 360 μg·t/ml (167-566 μg

t/ml) på dag 13. Distributionsvolumen var 1.183 ml/kg (1.070-1.470 ml/kg) på dag 1 og

steg over tid til gennemsnitligt 1.184 ml/kg (510-2.130 ml/kg) på dag 7 og 1.328 ml/kg

(1.040-1.680 ml/kg) på dag 13.

Farmakokinetik hos ældre

Et farmakokinetisk forsøg blev foretaget med 22 personer, der var 65 år eller ældre, og

som fik en enkelt dosis 50 mg fluconazol. 10 af disse patienter fik samtidig diuretika. C

33258_spc.doc

Side 20 af 22

var 1,54 μg/ml og blev nået 1,3 timer efter indtagelse. Gennemsnitligt AUC var 76,4 ±

20,3 μg·t/ml, og den gennemsnitlige halveringstid var 46,2 timer. Disse farmakokinetiske

parametre er højere end de tilsvarende værdier rapporteret hos unge, raske, frivillige

mænd. Samtidig administration af diuretika ændrede ikke AUC eller C

signifikant.

Kreatininclearance (74 ml/min), den procentdel af lægemidlet, der blev genfundet

uomdannet i urinen (0-24 time, 22 %), og estimater for fluconazols renale clearance (0,124

ml/min/kg) hos ældre var desuden generelt lavere end værdierne hos yngre, frivillige

forsøgspersoner. Ændringen i fluconazols fordeling hos ældre synes derfor at være relateret

til nedsat nyrefunktion, som er karakteristisk hos denne patientgruppe.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I de prækliniske forsøg blev der kun set virkninger efter doser, der i væsentlig grad

overstiger den maksimale humane eksponering. Disse virkninger vurderes derfor til at være

af ringe klinisk relevans.

Karcinogenicitet

Fluconazol viste ikke tegn på karcinogenicitet hos mus og rotter behandlet i 24 måneder

med doser på 2,5, 5 eller 10 mg/kg/dag oralt (ca. 27 gange den anbefalede humane dosis).

Hanrotter behandlet med 5 og 10 mg/kg/dag havde en øget hyppighed af hepatocellulære

adenomer.

Reproduktionstoksicitet

Fluconazol påvirkede ikke fertiliteten hos han- eller hunrotter behandlet med daglige doser

på 5, 10 eller 20 mg/kg oralt eller 5, 25 eller 75 mg/kg parenteralt.

Der var ingen føtale virkninger ved 5 eller 10 mg/kg; stigning i føtale anatomiske varianter

(overtallige ribben, dilatation af pelvis renalis) og forsinket ossifikation er set ved 25 og 50

mg/kg og højere doser. Ved doser mellem 80 og 320 mg/kg steg embryoletaliteten hos

rotter; de føtale misdannelser inkluderede bølge-formede ribben, ganespalte og abnorm

kranio-facial ossifikation.

Fødslens indtræden var let forsinket efter 20 mg/kg oralt, og dystoci og forlænget fødsel

blev set hos nogle få moderdyr efter 20 og 40 mg/kg intravenøst. Fødselsforstyrrelserne

reflekteredes i en let stigning i antallet af dødfødte unger og nedsat neonatal overlevelse

ved disse dosisniveauer. Disse virkninger på fødslen hos rotter er i overensstemmelse med

den artsspecifikke østrogensænkende egenskab, som opstår efter høje doser fluconazol.

Tilsvarende hormonforandringer er ikke set hos kvinder behandlet med fluconazol (se pkt.

5.1).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapslens indhold

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Talcum

Majsstivelse

Povidon

Lactose, vandfri

33258_spc.doc

Side 21 af 22

Selve kapslen

Gelatine

Titandioxid (E171)

Indigocarmin (E132)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30 °C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blister (PVC/Al)

Pakningsstørrelser

50 mg kapsler: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50 og 100 stk.

100 mg kapsler: 7, 10, 14, 20, 28, 50 og 100 stk.

150 mg kapsler: 1, 2, 4, 6, 12, 50 og 100 stk.

200 mg kapsler: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50 og 100 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 Ga Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

50 mg:

33258

100 mg: 33259

150 mg: 33260

200 mg: 33261

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

3. april 2002

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

5. januar 2018

33258_spc.doc

Side 22 af 22