Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
15-01-2021
23-12-2019
Indlægsseddel: Information til brugeren
Femar
®
2,5 mg filmovertrukne tabletter
letrozol
Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den
indeholder vigtige oplysninger.
Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.
Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er mere, du vil vide.
Lægen har ordineret Femar til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til andre.
Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.
Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du får bivirkninger, herunder
bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.
Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.
Oversigt over indlægssedlen:
Virkning og anvendelse
Det skal du vide, før du begynder at tage Femar
Sådan skal du tage Femar
Bivirkninger
Opbevaring
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
1.
Virkning og anvendelse
Hvad Femar er, og hvordan det virker
Femar indeholder et aktivt stof, som hedder letrozol. Det tilhører gruppen af lægemidler, som kaldes
aromatasehæmmere. Det er en hormonel (endokrin) behandling af brystkræft. Vækst af brystkræft
stimuleres ofte af østrogener, som er kvindelige kønshormoner. Femar nedsætter mængden af
østrogen ved at hæmme et enzym (aromatase), som medvirker ved produktionen af østrogener, og kan
derfor blokere væksten af brystkræft, som behøver østrogen for at vokse. Dette medfører, at væksten
af kræftceller eller spredningen af kræftceller til andre dele af kroppen stoppes eller hæmmes.
Hvad Femar bruges til
Femar bruges til at behandle brystkræft hos kvinder, der har passeret menopausen, dvs. efter ophør af
menstruationer.
Det bruges til at forhindre brystkræft i at opstå igen. Det kan anvendes som førstebehandling før
operation for brystkræft, hvis operation ikke er aktuelt, eller det kan anvendes som
førstevalgsbehandling efter brystkræft-operation eller efter 5 års behandling med tamoxifen. Femar
bruges også til at forebygge spredning af tumorer til andre dele af kroppen hos patienter med
fremskreden brystkræft.
Tal med din læge, hvis du har spørgsmål om, hvordan Femar virker, eller er i tvivl om, hvorfor det er
ordineret til dig.
Følg altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten. Lægen kan have foreskrevet
anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information
2.
Det skal du vide, før du begynder at tage Femar
Følg altid lægens anvisning. Den kan være forskellig fra den generelle information i denne
indlægsseddel.
Tag ikke Femar
hvis du er allergisk over for letrozol eller et af de øvrige indholdsstoffer (se afsnit 6)
hvis du stadigvæk har menstruationer, dvs. hvis du ikke har passeret menopausen
hvis du er gravid
hvis du ammer
Hvis noget af dette passer på dig,
må du ikke tage denne medicin, men skal fortælle det til din
læge.
Advarsler og forsigtighedsregler
Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Femar
hvis du lider af en alvorlig nyresygdom
hvis du lider af en alvorlig leversygdom
hvis du lider af knogleskørhed (osteoporose) eller tidligere har haft knoglebrud (se også
”Kontrol af behandling med Femar” i afsnit 3)
Hvis noget af dette passer på dig,
skal du fortælle det til din læge
. Din læge vil tage det i betragtning
under din behandling med Femar.
Letrozol kan forårsage betændelse eller skader i sener (se afsnit 4). Ved tegn på senesmerter eller
hævelse skal du hvile det smertefulde område og kontakte din læge.
Børn og unge (under 18 år)
Børn og unge må ikke bruge dette lægemiddel.
Ældre (65 år og derover)
Patienter over 65 år kan bruge dette lægemiddel uden behov for justering af sædvanlig anbefalet
dosis.
Brug af anden medicin sammen med Femar
Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.
Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept, fx naturlægemidler og vitaminer og mineraler.
Graviditet og amning
Du må kun tage Femar, når du har passeret menopausen. Din læge bør dog diskutere brug af
effektiv prævention med dig, da der kan være en risiko for, at du kan blive gravid under
behandling med Femar.
Du må ikke tage Femar, hvis du er gravid eller ammer, da det kan skade dit barn.
Trafik- og arbejdssikkerhed
Hvis du føler dig svimmel, træt eller generelt utilpas, må du ikke køre bil eller betjene værktøj og
maskiner, før du føler dig frisk igen.
Femar indeholder lactose
Femar indeholder lactose (mælkesukker). Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har
fortalt dig, at du ikke kan tåle visse sukkerarter.
3.
Sådan skal du tage Femar
Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller
apotekspersonalet.
Den sædvanlige dosis er 1 tablet daglig. Tag Femar på samme tidspunkt hver dag, da det kan hjælpe
dig med at huske at tage tabletten.
Tabletten kan tages sammen med eller uden mad og skal synkes hel med et glas vand eller anden
væske.
Hvor længe skal du tage Femar
Fortsæt med at tage Femar hver dag i så lang tid, som din læge siger, du skal tage det. Du kan have
brug for at tage det i måneder eller i år. Spørg lægen, hvis du har spørgsmål om, hvor længe du skal
blive ved med at tage Femar.
Kontrol af behandling med Femar
Du skal tage dette lægemiddel under nøje kontrol af en læge. Din læge vil undersøge dig jævnligt for
at tjekke, om behandlingen har den rette
effekt.
Femar kan give anledning til tab af knoglemasse (osteoporose), da det nedsætter mængden af østrogen
i din krop. Dette betyder, at din læge kan beslutte at måle mineralindholdet i dine knogler
(knoglemineraltætheden
en metode til at kontrollere osteoporose) før, under og efter behandlingen.
Hvis du har taget for mange Femar-tabletter
Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget flere Femar-tabletter end der står i denne
information, eller flere end lægen har foreskrevet, og du føler dig utilpas. Tag pakningen med.
Lægebehandling kan være nødvendig.
Hvis du har glemt at tage Femar
Hvis du snart skal tage den næste tablet (fx inden for 2 til 3 timer), så spring den glemte dosis
over og tag den næste dosis til sædvanlig tid.
Tag ellers den næste dosis, så snart du kommer i tanker om det, og tag derefter næste tablet,
som du normalt ville have gjort.
Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.
Hvis du holder op med at tage Femar
Stop ikke med at tage Femar, medmindre lægen siger, at du skal. Se også afsnittet ”Hvor længe skal
du tage Femar”.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.
4.
Bivirkninger
Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
De fleste af bivirkningerne er lette til moderate og vil almindeligvis forsvinde efter få dage til få uger.
Nogle af disse bivirkninger, som fx hedeture, hårtab og menstruationslignende blødning, kan skyldes
østrogenmangel i kroppen.
Bliv ikke forskrækket over denne liste af bivirkninger. Du vil muligvis ikke få nogen af dem.
Nogle bivirkninger kan være alvorlige:
Ikke almindelige
(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):
Svaghed, lammelse eller følelsesløshed i en hvilken som helst del af kroppen (specielt arm eller
ben), manglende koordinationsevne, kvalme, svært ved at tale eller trække vejret (tegn på
blodprop i hjernen eller hjerneblødning).
Pludselig, trykkende smerte i brystet (tegn på hjertesygdom).
Hævelse eller rødme langs en vene, som er ekstremt øm og kan være smertefuld ved berøring.
Høj feber, kulderystelser eller sår i munden på grund af infektion (mangel på hvide
blodlegemer).
Svære, vedvarende synsforstyrrelser.
Senebetændelse, også kaldet tendinitis (bindevæv, der forbinder musklerne til knoglerne).
Sjældne
(kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer):
Besvær med at trække vejret, brystsmerte, besvimelsesanfald, hurtig hjerterytme (puls), blålig
misfarvning af huden eller pludselig smerte i arm, ben eller fod (tegn på en blodprop).
Seneruptur (bindevæv, der forbinder musklerne til knoglerne.
Kontakt straks lægen, hvis du oplever et eller flere af ovenstående symptomer.
Du skal også straks fortælle lægen, hvis du får et af følgende symptomer under behandling med
Femar:
Hævelse, især af ansigt og hals (tegn på allergisk reaktion).
Gul hud og øjne, kvalme, appetitløshed, mørkfarvet urin (tegn på leverbetændelse).
Udslæt, rød hud, vabler på læber, øjne eller mund, afskalning af huden, feber (tegn på
hudsygdom).
Ikke alvorlige bivirkninger:
Meget almindelige bivirkninger
(kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer):
Hedeture.
Forhøjet kolesterol i blodet (hyperkolesterolæmi).
Træthed.
Øget svedtendens.
Smerter i knogler og led.
Hvis nogle af disse bivirkninger påvirker dig meget, så fortæl det til lægen.
Almindelige bivirkninger
(kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):
Hududslæt.
Hovedpine.
Svimmelhed.
Utilpashed.
Maveproblemer såsom kvalme, opkastning, fordøjelsesbesvær, forstoppelse, diarré.
Øget appetit eller appetitmangel.
Muskelsmerter.
Tab af knoglemasse (osteoporose), som i nogle tilfælde kan føre til knoglebrud (se også
”Kontrol af behandling med Femar” i afsnit 3).
Hævelse af arme, hænder, fødder eller ankler (vand i kroppen).
Nedtrykthed (depression).
Vægtøgning.
Hårtab.
Forhøjet blodtryk.
Mavesmerter.
Tør hud.
Vaginalblødning.
Hjertebanken, hurtig hjerterytme (puls).
Ledstivhed (arthritis).
Brystsmerte.
Hvis nogen af disse bivirkninger påvirker dig meget, så fortæl det til lægen.
Ikke almindelige bivirkninger
(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):
Nervøse lidelser såsom ængstelse, nervøsitet, irritabilitet, døsighed, problemer med at huske,
søvnighed, søvnløshed.
Smerte eller brændende fornemmelse omkring hænderne eller håndleddet
(karpaltunnelsyndrom).
Føleforstyrrelser, specielt ved tryk.
Synsforstyrrelser såsom sløret syn, øjenirritation.
Hudproblemer såsom kløe (nældefeber).
Udflåd fra skeden eller tørhed i skeden.
Brystsmerter.
Feber.
Tørst, smagsforstyrrelse, mundtørhed.
Tørhed i slimhinder.
Vægttab.
Blærebetændelse, øget vandladningstrang.
Hoste.
Forhøjet niveau af leverenzymer.
Gulfarvning af hud og øjne.
Høje niveauer af bilirubin i blodet (nedbrydningsprodukt af røde blodceller).
Bivirkninger, hvor hyppigheden ikke er kendt
(hyppighed kan ikke bestemmes ud fra de
tilgængelige data)
Springfinger, en tilstand, hvor en finger eller tommelfingeren låser sig fast ved bøjning og strækning.
Hvis nogen af disse bivirkninger påvirker dig meget, så fortæl det til lægen.
Indberetning af bivirkninger
Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder
også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan
også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via de oplysninger, der fremgår
herunder.
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden
af dette lægemiddel.
5.
Opbevaring
Opbevar Femar utilgængeligt for børn.
Brug ikke Femar efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den
sidste dag i den nævnte måned.
Opbevar ikke Femar ved temperaturer over 30 °C.
Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.
Brug ikke lægemidlet, hvis pakningen er beskadiget eller viser tegn på at have været åbnet.
Spørg på apoteket hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide
medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.
6.
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
Femar indeholder:
Aktivt stof: letrozol. Hver tablet indeholder 2,5 mg letrozol.
Øvrige
indholdsstoffer:
lactosemonohydrat,
mikrokrystallinsk
cellulose,
majsstivelse,
natriumstivelsesglycollat, magnesiumstearat og vandfri kolloid silica. Filmovertrækket består af
hypromellose, talcum, macrogol 8000, titandioxid (E 171) og gul jernoxid (E 172).
Udseende og pakningsstørrelser
Udseende
Femar findes som filmovertrukne tabletter. De filmovertrukne tabletter er mørkegule og runde. De er
mærket med ”FV” på den ene side og ”CG” på den anden side.
Pakningsstørrelser
Femar findes i blisterpakninger med 10, 14, 28, 30 eller 100 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indehaver af markedsføringstilladelsen
Novartis Healthcare A/S
Edvard Thomsens Vej 14
DK-2300 København S
E-mail:
skriv.til@novartis.com
Fremstiller
Novartis Farma S.P.A.
Via Provinciale Schito 131
80058 Torre Annunziata (NA)
Italien
Dette lægemiddel er godkendt i EU/EØSs medlemslande under følgende navne:
Navn på medlemslandet
Navnet på lægemidlet:
Danmark, Finland, Island, Norge og Sverige
Femar
Belgien, Bulgarien, Cypern, Estland, Frankrig,
Grækenland, Holland, Ireland, Italy, Kroatien, Letland,
Lituaen, Luxemburg, Malta, Portugal, Rumænien,
Slovakiet, Slovenien, Spanien, Storbritannien, Tjekkiet,
Tyskland, Ungarn og Østrig
Femara
Denne indlægsseddel blev senest ændret 04/2020
20. december 2019
PRODUKTRESUMÉ
for
Femar, filmovertrukne tabletter
0.
D.SP.NR.
9578
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Femar
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Aktiv substans: Letrozol
Hver filmovertrukket tablet indeholder 2,5 mg letrozol
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1
3.
LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukne tabletter
Filmovertrukket tablet, mørkegul, rund, svagt bikonveks med skrå kanter. Den ene side bærer
prægningen ”FV”, den anden ”CG”.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Adjuverende behandling af postmenopausale kvinder med hormonreceptor-positiv
invasiv tidlig brystcancer.
Forlænget adjuverende behandling af hormonafhængig invasiv tidlig brystcancer
hos post-menopausale kvinder, som forud har fået adjuverende standardbehandling med
tamoxifen i 5 år.
Førstevalgsbehandling til postmenopausale kvinder med hormonafhængig
fremskreden brystcancer.
Fremskreden brystcancer efter relaps eller progression hos kvinder i naturlig eller
kunstigt induceret postmenopausal endokrin status, som tidligere har været i behandling
med antiøstrogener.
Neo-adjuverende behandling af postmenopausale kvinder med hormonreceptor-
positiv, HER-2-negativ brystcancer, hvor kemoterapi ikke er egnet og operation ikke
aktuel.
Effekten er ikke blevet påvist hos patienter med hormonreceptor-negativ brystcancer.
dk_hum_18420_spc.doc
Side 1 af 18
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Voksne og ældre patienter
Den anbefalede dosis af Femar er 2,5 mg én gang daglig. Dosisjustering til ældre patienter
er ikke nødvendig.
Hos patienter med fremskreden eller metastaserende brystcancer bør behandling med
Femar fortsætte, indtil tumorprogression er evident.
Ved adjuverende behandling og forlænget adjuverende behandling bør behandling med
Femar fortsætte i 5 år, eller indtil tumor recidiverer, afhængigt af hvad der indtræffer først.
Ved adjuverende behandling kan det også overvejes at anvende et sekventielt
behandlingsprogram (letrozol i 2 år efterfulgt af tamoxifen i 3 år) (se pkt. 4.4 og 5.1).
Ved neo-adjuverende behandling kan behandling med Femar fortsættes i 4 til 8 måneder
for at opnå optimal tumorreduktion. Hvis responset ikke er tilstrækkeligt, bør Femar
seponeres og operation planlægges og/eller andre behandlingsmuligheder diskuteres med
patienten.
Pædiatrisk population
Femar bør ikke anvendes til børn og unge. Femars sikkerhed og virkning hos børn i alderen
op til 17 år er ikke klarlagt. Der foreligger begrænsede data, og der kan ikke gives nogen
anbefalinger vedrørende dosering.
Nedsat nyrefunktion
Dosisjustering af Femar er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion, hvis
kreatininclearance er ≥ 10 ml/min. Ved kreatininclearance mindre end 10 ml/min er data
utilstrækkelige (se pkt. 4.4 og 5.2).
Nedsat leverfunktion
Dosisjustering af Femar er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat
leverfunktion (Child-Pugh A eller B). Ved svært nedsat leverfunktion er data
utilstrækkelige. Tæt opfølgning er nødvendig hos patienter med svært nedsat leverfunktion
(Child-Pugh C) (se pkt. 4.4 og 5.2).
Administration
Femar skal tages oralt og kan tages sammen med eller uden mad.
En glemt dosis skal tages lige så snart patienten husker det. Hvis det næsten er tid til næste
dosis (inden for 2 eller 3 timer), skal den næste dosis dog springes over, og patienten skal
vende tilbage til det regelmæssige doseringsregime. Doser må ikke fordobles, da der blev
observeret overproportionalitet ved systemisk eksponering ved doser over den anbefalede
dosis på 2,5 mg dagligt (se pkt. 5.2).
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført
i pkt. 6.1.
Præmenopausal endokrin status.
dk_hum_18420_spc.doc
Side 2 af 18
Graviditet (se pkt. 4.6).
Amning (se pkt. 4.6).
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Menopausal status
Hos patienter, hvor menopausal status er uklar, skal serumkoncentrationen af
luteiniserende hormon (LH), follikelstimulerende hormon (FSH) og/eller østradiol måles
inden behandlingsstart. Kun kvinder i postmenopausal endokrin status må behandles med
Femar.
Nedsat nyrefunktion
Femar er ikke undersøgt hos et tilstrækkeligt antal patienter med kreatininclearance
< 10 ml/min. Risk/benefit hos disse patienter skal overvejes nøje inden behandling med
Femar.
Nedsat leverfunktion
Hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C) var systemisk eksponering
og terminal halveringstid næsten fordoblet sammenlignet med raske frivillige. Disse
patienter bør derfor følges tæt (se pkt. 5.2).
Effekter på knoglerne
Femar er et potent østrogen-supprimerende stof. Kvinder med osteoporose og/eller
knoglebrud i anamnesen, eller som har en øget risiko for osteoporose, skal have målt
knoglemineraldensiteten før påbegyndelse af adjuverende og forlænget adjuverende
behandling og skal monitoreres for udvikling af osteoporose under og efter behandling
med letrozol. Behandling eller forebyggelse af osteoporose bør initieres på passende vis og
monitoreres omhyggeligt. Ved adjuverende behandling kan et sekventielt
behandlingsprogram også overvejes (letrozol i 2 år efterfulgt af tamoxifen i 3 år) afhængigt
af patientens sikkerhedsprofil (se pkt. 4.2, 4.8 og 5.1).
Tendinitis og seneruptur
Tendinitis og senerupturer kan (i sjældne tilfælde) forekomme. Tæt overvågning af
patienterne og passende foranstaltninger for den berørte sene (fx immobilisering) skal
iværksættes (se pkt. 4.8).
Andre advarsler
Samtidig administration af tamoxifen, andre antiøstrogener eller østrogener skal undgås, da
disse stoffer kan nedsætte den farmakologiske virkning af letrozol (se pkt. 4.5).
Tabletterne indeholder lactose, og Femar bør ikke anvendes til patienter med arvelig
galactoseintolerans, en særlig form for arvelig lactasemangel (Lapp Lactase defiency) eller
glucose/galactose-malabsorption.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Letrozols metabolisme er delvist medieret via CYP2A6 og CYP3A4. Cimetidin, en svag,
uspecifik CYP-hæmmer, påvirkede ikke plasmakoncentrationen af letrozol. Effekten af
potente CYP-hæmmere er ukendt.
Der er ingen klinisk erfaring vedrørende anvendelse af Femar i kombination med
østrogener eller andre anticancermidler end tamoxifen. Tamoxifen, andre antiøstrogener
dk_hum_18420_spc.doc
Side 3 af 18
eller østrogener kan nedsætte den farmakologiske virkning af letrozol. Desuden har
samtidig behandling med tamoxifen og letrozol vist at nedsætte plasmakoncentrationen af
letrozol betydeligt. Samtidig administration af letrozol og tamoxifen, andre antiøstrogener
eller østrogener bør undgås.
In vitro hæmmer letrozol CYP-isoenzymet 2A6 og – i moderat grad – 2C19, men den
kliniske relevans er ukendt. Forsigtighed bør således udvises ved samtidig indgift af
letrozol og lægemidler, som hovedsageligt metaboliseres af disse isoenzymer, og som har
et smalt terapeutisk indeks (fx phenytoin, clopidrogel).
4.6
Graviditet og amning
Kvinder i perimenopausal status eller fertil alder
Femar bør kun anvendes af kvinder med klart fastslået postmenopausal status (se pkt. 4.4).
Da der er rapporter om kvinder, der har generhvervet ovariefunktionen under behandling
med Femar på trods af en klar postmenopausal status ved behandlingsstart, skal lægen om-
tale passende kontraception, hvis det er nødvendigt.
Graviditet
Baseret på humane data, hvor der har været isolerede tilfælde af misdannelser (labial
fusion, tvetydige genitalier), er det vist, at Femar kan forårsage medfødte misdannelser, når
det anvendes under graviditeten. Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt.
5.3).
Femar er kontraindiceret under graviditeten (se pkt. 4.3 og 5.3).
Amning
Det er ukendt, om letrozol/metabolitter udskilles i human mælk. En risiko for
nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes.
Femar er kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).
Fertilitet
Farmakologisk virker letrozol ved at reducere østrogenproduktionen ved aromatasehæmn-
ing. Hos præmenopausale kvinder fører hæmning af østrogensyntesen til feedback-
mekanisme og stigning i gonadotropin (LH, FSH)-niveauer. Stigning i FSH-niveau stim-
ulerer follikelvækst og kan inducere ægløsning.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Femar påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Da
træthed og svimmelhed kan forekomme hos patienter i behandling med Femar, og
døsighed er rapporteret som en ikke almindelig bivirkning, bør der udvises forsigtighed
ved bilkørsel og betjening af maskiner.
4.8
Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Bivirkningsfrekvenserne for Femar er hovedsageligt baseret på data indsamlet fra kliniske
studier.
Op til omkring en tredjedel af patienterne behandlet med Femar ved metastasebehandling
dk_hum_18420_spc.doc
Side 4 af 18
og omkring 80 % af patienterne i adjuverende behandling eller forlænget adjuverende
behandling oplevede bivirkninger. Hovedparten af bivirkningerne forekom i de første få
behandlingsuger.
De hyppigst rapporterede bivirkninger i de kliniske studier var hedeture,
hyperkolesterolæmi, artralgi, træthed, øget svedtendens og kvalme.
Yderligere væsentlige bivirkninger, som kan optræde ved behandling med Femar, er
knoglerelaterede hændelser såsom osteoporose og/eller knoglebrud og kardiovaskulære
hændelser (inklusive cerebrovaskulære og tromboemboliske hændelser). Frekvensen for
disse bivirkninger er beskrevet i Tabel 1.
Tabel over bivirkninger
Bivirkningsfrekvenserne for Femar er hovedsagelig baseret på data indsamlet fra kliniske
studier.
Bivirkningerne, vist i Tabel 1, er blevet rapporteret fra kliniske studier og post marketing
erfaring med Femar:
Tabel 1
Bivirkninger er opdelt under overskrifter efter organsystem og hyppighed med den
hyppigste først efter følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100
til <1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til <1/1.000); meget
sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).
Infektioner og parasitære sygdomme
Ikke almindelig
Urinvejsinfektion
Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)
Ikke almindelig
Tumorsmerter
Blod og lymfesystem
Ikke almindelig
Leukopeni
Immunsystemet
Ikke kendt
Anafylaktisk reaktion
Metabolisme og ernæring
Meget almindelig
Hyperkolesterolæmi
Almindelig
Nedsat appetit, øget appetit
Psykiske forstyrrelser
Almindelig
Depression
Ikke almindelig
Angst (inklusive nervøsitet), irritabilitet
Nervesystemet
Almindelig
Hovedpine, svimmelhed
Ikke almindelig
Døsighed, søvnløshed, hukommelsessvækkelse, dysæstesi (inklusive
paræstesi, hypæstesi), dysgeusia, cerebrovaskulær hændelse,
karpaltunnelsyndrom
Øjne
Ikke almindelig
Grå stær, øjenirritation, sløret syn
Hjerte
Almindelig
Ikke almindelig
Palpitationer
Takykardi, iskæmiske hjertetilfælde (inklusive ny eller forværret angina,
operationskrævende angina, myokardieinfarkt og myokardieiskæmi)
dk_hum_18420_spc.doc
Side 5 af 18
Vaskulære sygdomme
Meget almindelig
Hedetur
Almindelig
Hypertension
Ikke almindelig
Tromboflebitis (inklusive overfladisk og dyb venetrombose),
Sjælden
Lungeemboli, arteriel blodprop og cerebral infarkt
Luftveje, thorax og mediastinum
Ikke almindelig
Dyspnø, hoste
Mave-tarmkanalen
Almindelig
Kvalme, dyspepsi
, obstipation, abdominalsmerter, diarré, opkastning
Ikke almindelig
Mundtørhed, stomatitis
Lever og galdeveje
Ikke almindelig
Forhøjede leverenzymer, hyperbilirubinæmi, gulsot
Ikke kendt
Hepatitis
Hud og subkutane væv
Meget almindelig
Hyperhidrosis
Almindelig
Alopeci, udslæt (inklusive erytematøst, makulopapuløst og
psoriasislignende udslæt samt udslæt med blærer), tør hud.
Ikke almindelig
Pruritus, urticaria
Ikke kendt
Angioødem, toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme
Knogler, led, muskler og bindevæv
Meget almindelig
Artralgi
Almindelig
Myalgi, knoglesmerter
, osteoporose, knoglebrud, artritis
Ikke almindelig
Tendinitis
Sjælden
Seneruptur
Ikke kendt
Springfinger
Nyrer og urinveje
Ikke almindelig
Pollakisuri
Det reproduktive system og mammae
Almindelig
Vaginalblødning
Ikke almindelig
Udflåd, vulvovaginal tørhed og brystsmerter.
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
Meget almindelig
Træthed (inklusive asteni, utilpashed).
Almindelig
Perifert ødem, brystsmerter
Ikke almindelig
Generaliseret ødem, tørre slimhinder, tørst, pyreksi
Undersøgelser
Almindelig
Vægtstigning
Ikke almindelig
Vægtnedgang
Bivirkninger rapporteret alene ved metastaser.
Nogle bivirkninger er rapporteret med markant forskellige frekvenser ved adjuverende
behandling. Følgende tabeller giver information om signifikante forskelle mellem Femar
versus tamoxifen ved monoterapi og i Femar-tamoxifen sekventielt behandlingsprogram:
dk_hum_18420_spc.doc
Side 6 af 18
Tabel 2 Adjuverende Femar monoterapi versus tamoxifen monoterapi – bivirkninger
med signifikante forskelle
Femar, incidensrate
Tamoxifen, incidensrate
N=2448
N=2447
Under
behandling
(median 5 år)
Ethvert
tidspunkt
efter
randomisering
(median 8 år)
Under
behandling
(median 5 år)
Ethvert
tidspunkt efter
randomisering
(median 8 år)
Knoglebrud
10,2 %
14,7 %
7,2 %
11,4 %
Osteoporose
5,1 %
5,1 %
2,7 %
2,7 %
Tromboembolisk
hændelse
2,1 %
3,2 %
3,6 %
4,6 %
Myokardieinfarkt
1,0 %
1,7 %
0,5 %
1,1 %
Endometriehyper-
plasi / endome-
triecancer
0,2 %
0,4 %
2,3 %
2,9 %
Bemærk: ”Under behandling” inkluderer 30 dage efter sidste dosis. ”Ethvert tidspunkt” inkluderer
opfølgning efter afslutning eller afbrydelse af forsøgsbehandling.
Forskellene blev baseret på risiko-ratio og 95 % konfidensintervaller.
Tabel 3 Sekventiel behandling versus Femar monoterapi – bivirkninger med
signifikante forskelle
Femar monoterapi
Femar->tamoxifen
Tamoxifen->Femar
N=1535
N=1527
N=1541
5 år
2 år -> 3 år
2 år -> 3 år
Knoglebrud
10,0 %
7,7 %*
9,7 %
Endometrielle proli-
ferative sygdomme
0,7 %
3,4 %**
1,7 %**
Hyperkolesterolæmi
52,5 %
44,2 %*
40,8 %*
Hedeture
37,6 %
41,7 %**
43,9 %**
Vaginalblødning
6,3 %
9,6 %**
12,7 %**
* Signifikant mindre end med Femar monoterapi
** Signifikant større end med Femar monoterapi
Bemærk: Rapporteringsperiode er under behandlingen eller inden for 30 dage efter
behandlingsophør
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Hjerterelaterede bivirkninger
Ved adjuverende behandling blev der udover de bivirkninger, der er præsenteret i Tabel 2,
rapporteret følgende bivirkninger for henholdsvis Femar og tamoxifen (ved median
behandlingsvarighed på 60 måneder plus 30 dage): operationskrævende angina (1,0% vs.
1,0%); hjertesvigt (1,1% vs. 0,6%); hypertension (5,6% vs. 5,7%); cerebrovaskulær
hændelse/transitorisk cerebral iskæmi (2,1% vs. 1,9%).
Ved forlænget adjuverende behandling med Femar (median behandlingstid 5 år)
henholdsvis placebo (median behandlingstid 3 år) blev der rapporteret operationskrævende
angina (0,8% vs. 0,6%), forekomst eller forværring af angina (1,4% vs. 1,0%),
myokardieinfarkt (1,0% vs. 0,7%), tromboembolisk hændelse* (0,9% vs. 0,3%), apopleksi/
dk_hum_18420_spc.doc
Side 7 af 18
transitorisk cerebral iskæmi* (1,5% vs. 0,8%).
Der var statistisk signifikant forskel mellem de to behandlingsarme for hændelser markeret
med *.
Knoglerelaterede bivirkninger
For sikkerhedsdata for knogler fra den adjuverende behandling henvises til Tabel 2.
Ved forlænget adjuverende behandling opstod der knoglebrud og osteporose hos
signifikant flere patienter behandlet med Femar (knoglebrud 10,4% og osteoporose 12,2%)
sammenlignet med placebo (henholdsvis 5,8% og 6,4%). Median behandlingstid var 5 år
for Femar og 3 år for placebo.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger til
Lægemiddelstyrelsen via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
4.9
Overdosering
Der er rapporteret om isolerede tilfælde af overdosering med letrozol.
Der kendes ingen specifik behandling. Behandlingen bør være symptomatisk og
understøttende.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
Farmakoterapeutisk klassifikation: Endokrin behandling. Hormon-antagonister og lignende
stoffer, aromatasehæmmere. ATC-kode: L02BG04.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Elimination af den østrogenmedierede væktstimulation er forudsætningen for tumorrespons
i tilfælde, hvor tumorvækst afhænger af tilstedeværelsen af østrogener, og endokrin
behandling anvendes. Hos postmenopausale kvinder dannes østrogener hovedsageligt ved
hjælp af aromataseenzymet, som omdanner adrenale androgener (primært androstendion
og testosteron) til estron og estradiol. Suppression af østrogensyntesen i perifere væv og i
cancervævet kan derfor opnås ved specifik hæmning af aromataseenzymet.
Letrozol er en non-steroid aromatasehæmmer. Det hæmmer aromataseenzymet ved
kompetitiv binding til hæmgruppen i CYP-enzymet, hvilket resulterer i reduktion af
østrogensyntesen i alle væv, hvor det forekommer.
dk_hum_18420_spc.doc
Side 8 af 18
Hos raske postmenopausale kvinder nedsætter enkeltdoser af letrozol på 0,1 mg, 0,5 mg og
2,5 mg serum-estron og serum-estradiol med henholdsvis 75%, 78% og 78% fra baseline.
Maksimal suppression opnås efter 48-78 timer.
Hos postmenopausale kvinder med fremskreden brystcancer nedsætter daglige doser på
0,1-5 mg plasmakoncentrationen af estradiol, estron og estronsulfat med 75-95% fra
baseline hos alle behandlede patienter. Ved doser på 0,5 mg og højere var mange af
værdierne af estron og estronsulfat under detektionsgrænsen, hvilket indikerer, at der opnås
større østrogensuppression med disse doser. Østrogensuppressionen blev opretholdt
gennem hele behandlingsforløbet hos alle disse patienter.
Letrozol er en meget specifik aromatasehæmmer. Der er ikke observeret nedsat adrenal
steroidsyntese. Der blev ikke fundet klinisk relevante ændringer i plasmakoncentrationerne
for cortisol, aldosteron, 11-deoxycortisol, 17-hydroxyprogesteron eller ACTH eller i
plasmareninaktiviteten hos postmenopausale kvinder, der blev behandlet med en daglig
dosis på 0,1-5 mg letrozol. ACTH-stimulationstest udført efter 6 og 12 ugers behandling
med daglige doser på 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg og 5 mg antydede ingen
nedsættelse i aldosteron- eller cortisolproduktionen. Supplement af glukokortikoid eller
mineralkortikoid er derfor ikke nødvendig.
Der blev ikke fundet ændringer i plasmakoncentrationen af androgener (androstendion og
testosteron) hos raske postmenopausale kvinder efter administration af enkeltdoser på
0,1 mg, 0,5 mg og 2,5 mg letrozol eller i plasmakoncentrationen af androstendion hos
postmenopausale patienter i behandling med daglige doser på 0,1-5 mg. Dette indikerer, at
blokering af østrogensyntesen ikke medfører akkumulering af androgene forstadier.
Plasmakoncentrationen af LH eller FSH påvirkes ikke af behandling med letrozol, det
samme gælder thyreoideafunktionen bedømt ved TSH, T
og T
Adjuverende behandling
Studie BIG 1-98
BIG 1-98 var et multicenter, dobbeltblindet studie, hvor mere end 8.000 postmenopausale
kvinder med hormonreceptor-positiv tidlig brystcancer blev randomiseret til en af følgende
behandlinger: A. tamoxifen i 5 år; B. Femar i 5 år; C. tamoxifen i 2 år efterfulgt af Femar i
3 år; D. Femar i 2 år efterfulgt af tamoxifen i 3 år.
Det primære endepunkt var sygdomsfri overlevelse (DFS); sekundært endepunkt var tid til
fjernmetastase (TDM), fjernmetastasefri overlevelse (DDFS), total overlevelse (OS),
systemisk sygdomsfri overlevelse (SDFS), invasiv kontralateral brystcancer og tid til
tilbagefald af brystcancer.
Effektresultater ved median opfølgningstid på 26 og 60 måneder
Data i Tabel 4 viser resultater fra den primære analyse (PCA) baseret på data fra de 2
monoterapi-arme (A og B) og fra de 2 overkrydsende arme (C og D) efter en median
behandlingsvarighed på 24 måneder og en median opfølgningstid på 26 måneder og ved en
median behandlingsvarighed på 32 måneder og en median opfølgningstid på 60 måneder.
5 års DFS-rater var 84% for Femar og 81,4% for tamoxifen.
dk_hum_18420_spc.doc
Side 9 af 18
Tabel 4 Primær analyse: Sygdomsfri og total overlevelse ved en median opfølgningtid
på 26 måneder og en median opfølgningstid på 60 måneder (ITT population)
Primær analyse
Median opfølgning
26 måneder
Median opfølgning
60 måneder
Femar
N=4.003
Tamox-
ifen
N=4.007
Relativ
risiko
1
(95% KI)
P
Femar
N=4.00
3
Tamox-
ifen
N=4.007
Relativ
risiko
1
(95% KI)
P
Sygdomsfri
overlevelse
(primær)
– hændelser
(protokol-
defineret
0,81
(0,70; 0,93)
0,003
0,86
(0,77; 0,96)
0,008
Total overlevelse
(sekundær)
– antal døde
0,86
(0,70; 1,06)
0,87
(0,75; 1,01)
KI = konfidensinterval
Log-rank-test, stratificeret i forhold til strata ved randomisering og brug af kemoterapi
(ja/nej)
Hændelser ved sygdomsfri overlevelse: lokoregionalt tilbagefald, fjernmetastaser,
invasiv kontralateral brystcancer, sekundær (ikke-bryst) primær malignitet, død
uanset årsag uden cancer i anamnesen.
Effektresultater ved median opfølgning på 96 måneder (kun monoterapi-arme)
Monoterapi-arm-analysen (MAA)
langtidsopdatering af effekten af Femar monoterapi
sammenlignet med tamoxifen-monoterapi (median varighed af adjuverende behandling:
5 år)
vises i Tabel 5.
Tabel 5 Monoterapi-arm-analyse: Sygdomsfri og total overlevelse ved median
opfølgning på 96 måneder (ITT-population)
Femar
N=2.463
Tamoxifen
N=2.459
Relativ risiko
1
(95% KI)
p-værdi
Hændelser ved sygdomsfri
overlevelse (primær)
0,87 (0,78; 0,97)
0,01
Tid til fjernmetastaser (sekundær)
0,86 (0,74; 1,01)
0,06
Total overlevelse (sekundær) –
antal døde
0,89 (0,77; 1,02)
0,08
Censoreret analyse af sygdomsfri
overlevelse
0,83 (0,74; 0,92)
Censoreret analyse af total
overlevelse
0,81 (0,70; 0,93)
Log-rank-test, stratificeret i forhold til strata ved randomisering og brug af
kemoterapi (ja/nej).
Hændelser ved sygdomsfri overlevelse: lokoregionalt tilbagefald, fjernmetastaser,
dk_hum_18420_spc.doc
Side 10 af 18
invasiv kontralateral brystcancer, sekundær (ikke bryst) primær cancer, død uanset
årsag uden cancer i anamnesen.
Observationerne i tamoxifen-armen er vurderet på tidpunktet for selektivt skift til
letrozol.
Analyse af sekvensbehandling (STA)
Analysen af sekvensbehandling (STA) undersøger BIG 1-98-studiets andet primære
spørgsmål, dvs. om sekvensbehandling med tamoxifen og letrozol er bedre end
monoterapi. Der var ingen signifikante forskelle i DFS, OS, SDFS eller DDFS af skift i
forhold til monoterapi (Tabel 6).
Tabel 6 Analyse af sekvensbehandling med hensyn til sygdomsfri overlevelse med
letrozol som initial endokrin behandling (STA-skift population)
N
Antal
hændelser
1
Relativ
risiko
2
(97,5%
konfidensinterval)
Cox-model
P-værdi
[Letrozol
→]Tamoxifen
1.460
1,03
(0,84; 126)
0,72
Letrozol
1.464
Protokol-definition, inklusive anden (ikke-brystcancer) primær tumor, efter skift/ud over
2 år
Justeret for brug af kemoterapi
Der var ingen signifikante forskelle i DFS, OS, SDFS eller DDFS i nogle STA fra
randomiseringens parvise sammenligning (Tabel 7).
Tabel 7 Analyse af sekvensbehandling efter randomisering (STA-R) for sygdomsfri
overlevelse (ITT-STA-R-population)
Letrozol →
Tamoxifen
Letrozol
Antal patienter
1.540
1.546
Antal patienter med DFS-hændelser (protokol-
definition)
Relativ risiko
(99% KI)
1,04 (0,85; 1,27)
Letrozol →
Tamoxifen
Tamoxifen
2
Antal patienter
1.540
1.548
Antal patienter med DFS-hændelser (protokol-
definition)
Relativ risiko
(99% KI)
0,92 (0,75; 1,12)
Justeret for brug af kemoterapi
626 (40%) patienter, som selektivt blev krydset over til letrozol, efter tamoxifen-
armen blev afblindet i 2005.
Studie D2407
Studie D2407 er et åbent, randomiseret multicenter-studie designet som et fase 4-
sikkerhedsstudie med henblik på at sammenligne effekten af adjuverende behandling med
letrozol og tamoxifen på knoglemineraltæthed (BMD) og serumlipidprofil. Totalt
262 patienter fik enten letrozol i 5 år eller tamoxifen i 2 år efterfulgt af letrozol i 3 år.
dk_hum_18420_spc.doc
Side 11 af 18
Efter 24 måneder var der statistisk signifikant forskel på det primære endepunkt. BMD i
lændehvirvlerne (L2-L4) viste et mediant fald på 4,1% for letrozol sammenlignet med en
median øgning på 0,3% for tamoxifen.
Ingen patienter med normal BMD ved studiestart blev osteoporotiske under de 2 års
behandling, og kun 1 patient med osteopeni ved studiestart (T-score på -1,9) udviklede
osteoporose i behandlingsperioden (bedømt ved central gennemgang).
Resultaterne for total hofte-BMD var sammenlignelige med BMD for lændehvirvlerne,
men mindre udtalte.
Der var ingen signifikant forskel på frakturraten mellem behandlingerne – 15% i letrozol-
armen og 17% i tamoxifen-armen.
Den mediane total-kolesterolværdi i tamoxifen-armen blev nedsat med 16% efter
6 måneder sammenlignet med baseline, og dette fald blev opretholdt ved de efterfølgende
besøg indtil 24 måneder. I letrozol-armen var total-kolesterolværdien relativt stabil over
tid, hvilket giver en statistisk signifikant forskel til fordel for tamoxifen på ethvert
tidspunkt.
Forlænget adjuverende behandling (MA-17)
I et multicenter, dobbelt-blindet, randomiseret, placebokontrolleret studie (MA-17) blev
over 5.100 postmenopausale kvinder med receptor-positiv brystcancer eller ukendt primær
brystcancer, som havde gennemført adjuverende behandling med tamoxifen (4,5-6 år),
randomiseret til Femar eller placebo i 5 år.
Det primære endepunkt var sygdomsfri overlevelse defineret som intervallet mellem
randomisering og første forekomst af lokoregionalt tilbagefald, fjernmetastase eller
kontralateral brystcancer.
Den første planlagte interimanalyse, udført ved en median opfølgningstid på ca. 28 måneder (25%
af patienterne blev fulgt mindst 38 måneder) viste, at Femar reducerede risikoen for tilbagefald af
brystcancer signifikant med 42% sammenlignet med placebo (relativ risiko 0,58; 95% KI 0,45-
0,76; p=0,00003). Den statistisk signifikante gavnlige effekt til fordel for letrozol blev observeret
uagtet nodal status. Der var ingen signifikant forskel i total overlevelse: Femar 51 døde; placebo 62
(relativ risiko 0,82; 95% KI 0,56-1,19).
Efter den første interimanalyse blev studiet derfor ublindet og fortsatte åbent, og patienter i
placebo-armen kunne skifte til Femar i op til 5 år. Over 60% af de kvalificerede patienter
(forudsat at de var sygdomsfri på tidpunktet for afblinding) valgte at skifte til Femar. Den
endelige analyse inkluderede 1.551 kvinder, som skiftede fra placebo til Femar med en
medianperiode på 31 måneder (fra 12 til 106 måneder) efter afsluttet adjuverende
tamoxifen-behandling. Median varighed af Femar efter skift var 40 måneder.
Den endelige analyse, der blev udført ved en median opfølgningsperiode på 62 måneder,
bekræftede, at Femar reducerer risikoen for tilbagefald af brystcancer signifikant.
dk_hum_18420_spc.doc
Side 12 af 18
Tabel 8
Sygdomsfri og total overlevelse (modificeret ITT-population)
28 måneder median opfølgning
62 måneder median opfølgning
Letrozol
N=2.582
Placebo
N=2.586
RR (95%
p-værdi
Letrozol
N=2.582
Placebo
N=2.586
RR (95%
p-værdi
Sygdomsfri
overlevelse
Hændelser
(3,6%)
(6,0%)
0,58
(0,45-0,76)
0,00003
(8,1%)
(11,1%)
0,75
(0,63-0,89)
Rate for sygdomsfri
overlevelse efter 4 år
94,4%
89,8%
94,4%
91,4%
Sygdomsfri overlevelse, inklusive dødsfald uanset årsag
Hændelser
(4,7%)
(7,5%)
0,62
(0,49-0,78)
(13,3%)
(15,5%)
0,89
(0,77-1,03)
Rate for sygdomsfri
overlevelse efter 5 år
90,5%
80,8%
88,8%
86,7%
Fjernmetastase
Hændelser
(2,2%)
(3,6%)
0,61
(0,44-0,84)
(5,5%)
(6,5%)
0,88
(0,70-1,,0)
Total overlevelse
Dødsfald
(2,0%)
(2,4%)
0,82
(0,56-1,19)
(9,1%)
(9,0%)
1,13
(0,95-1,36)
Dødsfald
(9,1%)
(6,6%)
0,78
(0,64-0,96)
RR= Relativ risiko; KI = konfidensinterval
Da studiet blev afblindet i 2003, skiftede 1.551 patienter fra placebo-armen
(60% af dem, der var egnet til at skifte – dvs. sygdomsfri) til letrozol med en median på
31 måneder efter randomisering. Analysen, som præsenteres her, ignorerer det selektive
crossover.
Stratificeret for receptorstatus, nodal status og tidligere adjuverende
kemoterapi.
Protokol-definition af hændelser ved sygdomsfri overlevelse: lokoregionalt
tilbagefald, fjernmetastaser eller kontralateral brystcancer.
Eksplorativ analyse med censur af opfølgningstider på datoen for
behandlingsskift (hvis det opstod) i placebo-armen.
Median opfølgningstid 62 måneder.
Median opfølgningstid til skift (hvis det forekom) 37 måneder.
I knogle-substudiet til MA-17, hvor samtidig calcium og vitamin D blev indgivet, opstod
større fald i BMD i forhold til baseline for Femar sammenlignet med placebo. Den eneste
statistisk signifikante forskel opstod efter 2 år og var et større fald i BMD af hele hoften
(median nedsættelse på 3,8% i letrozol-gruppen sammenlignet med 2,0% i
placebogruppen).
I lipid-substudiet til MA-17 var der ingen signifikant forskel mellem Femar- og placebo-
armene i total-kolesterol eller i nogen lipidfraktion.
I substudiet for livskvalitet var der ingen signifikant forskel mellem behandlingerne med
dk_hum_18420_spc.doc
Side 13 af 18
hensyn til fysisk eller mental livskvalitet eller i scoren for andet domæne i SF-36-skalaen.
På MENQOL-skalaen var der signifikant flere kvinder i Femar-armen end i placebo-
armen, der var generet (normalt i det første år af behandlingen) af de symptomer, som
opstår ved østrogenmangel – hedeture og vaginal tørhed. Det symptom, der generede flest
patienter i begge behandlingsarme (men signifikant oftere i Femar-armen end i placebo-
armen), var muskelsmerter.
Neo-adjuverende behandling
Et dobbeltblindet studie (P024) blev udført hos 337 postmenopausale brystcancerpatienter
tilfældigt allokeret til enten Femar 2,5 mg i 4 måneder eller tamoxifen i 4 måneder. Ved
baseline havde alle patienter tumorstadie T2-T4c, N0-2, M0, var ER- og/eller PgR-
positive, og ingen af patienterne ville have været egnet til brystbevarende kirurgi. Baseret
på den kliniske vurdering var der 55% objektive respons i Femar-armen versus 36% i
tamoxifen-armen (p<0,001). Dette fund blev regelmæssigt bekræftet ved ultralyd (Femar
35% vs. tamoxifen 25%, p=0,04) og mammografi (Femar 34% vs. tamoxifen 16%,
p<0,001). Samlet gennemgik 45% af patienterne i Femar-gruppen versus 35% af
patienterne i tamoxifen-gruppen (p=0,02) brystbevarende behandling. I løbet af den 4-
måneders præ-operative behandlingsperiode havde 12% af de patienter, der blev behandlet
med Femar, og 17% af de patienter, der blev behandlet med tamoxifen,
sygdomsprogression ved kliniske vurdering.
Første-linje-behandling
Et kontrolleret dobbeltblindet studie sammenlignede Femar (letrozol) 2,5 mg med tamoxifen 20 mg
som første-linje-behandling til postmenopausale kvinder med fremskreden brystcancer. Hos
907 kvinder var letrozol mere effektivt end tamoxifen med hensyn til tid til progression (primært
endepunkt) og i det totale objektive respons, tid indtil behandlingssvigt og klinisk bedring.
Opsummerede resultater findes i Tabel 9.
Table 9
Resultater ved median-opfølgningstid på 32 måneder
Variabel
Statistik
Femar
N=453
Tamoxifen
N=454
Tid til progression
Median
9,4 måneder
6,0 måneder
(95% KI for median)
(8,9-11,6 måneder)
(5,4-6,3 måne
der)
Relativ risiko (RR)
0,72
(95% KI for RR)
(0,62-0,83)
P<0,0001
Objektiv responsrate
(ORR)
CR+PR
145 (32%)
95 (21%)
(95% KI for rate)
(28-36%)
(17-25%)
Odds ratio
1,78
(95% KI for odds- ra-
tio)
(1,32-2,40)
P=0,0002
Progressionstiden var signifikant længere og responsrater signifikant højere for letrozol
uafhængigt af, om der var givet adjuverende antiøstrogen-behandling eller ej.
dk_hum_18420_spc.doc
Side 14 af 18
Progressionstiden var signifikant længere for letrozol uafhængigt af det dominerende
sygdomssted. Mediantid til progression var 12,1 måneder for Femar og 6,4 måneder for
tamoxifen hos patienter med sygdom udelukkende i bløddele og 8,3 måneder for Femar og
4,6 måneder for tamoxifen hos patienter med viscerale metastaser.
Studiedesignet tillod patienterne at overgå til den anden behandlingsarm ved progression eller at
udgå af studiet. Ca. 50% af patienterne overgik til den anden behandlingsarm, og cross-over var
praktisk talt overstået efter 36 måneder. Mediantid til cross-over var henholdsvis 17 måneder
(Femar til tamoxifen) og 13 måneder (tamoxifen til Femar).
Femar-behandling som første-linje-behandling af fremskreden brystcancer resulterede i en
gennemsnitlig total overlevelse på 34 måneder sammenlignet med 30 måneder for tamoxifen (log-
rank-test p=0,53; ikke signifikant). Den manglende fordel for Femar på den totale overlevelse kan
skyldes studiets cross-over design.
Anden-linje-behandling
To velkontrollerede kliniske studier blev udført, hvor to doser letrozol (0,5 mg og 2,5 mg)
blev sammenlignet med henholdsvis megestrolacetat og aminoglutethimid hos
postmenopausale kvinder med fremskreden brystcancer, som tidligere havde været i
behandling med antiøstrogener.
Perioden indtil progression var ikke signifikant forskellig mellem letrozol 2,5 mg og
megestrolacetat (p=0,07). Der blev observeret statistisk signifikante forskelle til fordel for
letrozol 2,5 mg sammenlignet med megestrolacetat i den samlede objektive
tumorresponsrate (24% versus 16%, p=0,04) og i perioden indtil behandlingssvigt
(p=0,04). Der var ikke signifikant forskel i total overlevelse mellem de to behandlinger
(p=0,2).
I det andet studie var responsraten mellem letrozol 2,5 mg og aminoglutethimid ikke
signifikant forskellig (p=0,06). Letrozol 2,5 mg var aminoglutethimid statistisk overlegen i
perioden indtil progression (p=0,008), i perioden indtil behandlingssvigt (p=0,003) og i
total overlevelse (p=0,002).
Brystcancer hos mænd
Anvendelse af Femar til mænd med brystcancer er ikke blevet undersøgt.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Letrozol absorberes hurtigt og fuldstændigt fra mave-tarmkanalen (gennemsnitlig absolut
biotilgængelighed er 99,9%). Fødeindtagelse nedsætter absorptionshastigheden en smule
(median t
fastende er 1 time versus 2 timer ved fødeindtagelse, og middel-C
129 ±
20,3 nmol/l fastende versus 98,7 ± 18,6 nmol/l ved fødeindtagelse), medens
absorptionsfraktionen (AUC) er uforandret. Den lille effekt på absorptionshastigheden
anses ikke at have klinisk relevans, og letrozol kan derfor tages uden hensyn til måltider.
Distribution
Plasmaproteinbindingsgraden for letrozol er ca. 60%, og det bindes hovedsageligt til
albumin (55%). Koncentrationen af letrozol i erytrocytter er ca. 80% af
plasmakoncentrationen. Efter administration af 2,5 mg
C-mærket letrozol var ca. 82% af
radioaktiviteten i plasma uomdannet stof. Den systemiske eksponering for metabolitter er
derfor lav. Letrozol fordeles hurtigt og ekstensivt i væv. Det tilsyneladende
fordelingsvolumen ved steady state er ca. 1,87 ± 0,47 l/kg.
dk_hum_18420_spc.doc
Side 15 af 18
Biotransformation
Metabolisering til den farmakologisk inaktive carbinolmetabolit (Cl
= 2,1 l/t) er den
primære eliminationsvej for letrozol, men eliminationen er relativt langsom sammenlignet
med den hepatiske blodgennemstrømning (ca. 90 l/t). CYP3A4 og 2A6 kan metabolisere
letrozol til ovenstående metabolit. Dannelsen af mindre vigtige, uidentificerede
metabolitter og direkte renal samt fækal ekskretion spiller kun en mindre rolle i den totale
elimination af letrozol. Inden for to uger efter administration af 2,5 mg
C-mærket letrozol
til raske postmenopausale frivillige forsøgspersoner blev 88,2 ± 7,6% af radioaktiviteten
genfundet i urin og 3,8 ± 0,9% i fæces. Mindst 75% af den radioaktivitet, der blev
genfundet i urinen i løbet af 216 timer (84,7 ± 7,8% af dosis), kunne tilskrives et
glukuronid af carbinolmetabolitten, ca. 9% kunne tilskrives to uidentificerede metabolitter,
og 6% kunne tilskrives uomdannet letrozol.
Elimination
Den tilsyneladende terminale plasmahalveringstid er ca. 2 til 4 dage. Efter administration
af 2,5 mg dagligt opnås steady state i løbet af 2-6 uger. Plasmakoncentrationen i steady
state er ca. 7 gange højere end koncentrationen målt efter en enkeltdosis på 2,5 mg,
medens den er 1,5-2 gange højere end steady state-værdier skønnet ud fra
koncentrationsmåling efter en enkelt dosis. Dette tyder på, at farmakokinetikken af letrozol
ikke er helt lineær ved administration af 2,5 mg dagligt. Eftersom steady state-
koncentrationen opretholdes over tid, kan man konkludere, at der ikke sker vedvarende
akkumulering af letrozol.
Linearitet/ikke-linearitet
Letrozols farmakokinetik var dosis-proportionel efter orale enkeltdoser på op til 10 mg
(dosisinterval: 0,01 til 30 mg) og efter daglige doser på op til 1,0 mg (dosisinterval: 0,1 til
5 mg). Efter en oral enkeltdosis på 30 mg var der en lille dosis-overproportionel stigning i
AUC-værdien. Dosis-overproportionaliteten skyldes sandsynligvis mætningen af
metaboliske eliminationsprocesser. Der blev opnået stabile niveauer efter 1 til 2 måneder
ved alle testede doseringsregimer (0,1-5,0 mg dagligt).
Særlige populationer
Ældre
Alder havde ingen indflydelse på letrozols farmakokinetik.
Nedsat nyrefunktion
I et studie med 19 frivillige med varierende grader af nyrefunktion (24-timers
kreatininclearance 9-116 ml/min) fandtes ingen påvirkning af letrozols farmakokinetik
efter administration af 2,5 mg som enkeltdosis. Ud over det ovenfor nævnte studie, hvor
indflydelsen af nedsat nyrefunktion på letrozol blev vurderet, blev der også udført en
kovarians-analyse af data fra to pivotale studier (AR/BC2-studiet og AR/BC3-studiet).
Beregnet kreatinin clearance (CLcr) [AR/BC2-studiets interval: 19 til 187 ml/min;
AR/BC3-studiets interval: 10 til 180 ml/min] viste ikke statistisk signifikant sammenhæng
mellem letrozols plasma-dalværdier ved steady state (Cmin).
Desuden viste data fra AR/BC2-studiet og AR/BC3-studiet i 2. linje metastatisk brystkræft
ingen tegn på en negativ effekt af letrozol på hverken CLcr eller nedsat nyrefunktion.
Dosisjustering er derfor ikke nødvendig for patienter med nedsat nyrefunktion
(CLcr ≥ 10 mL/min). Der foreligger kun begrænset information vedrørende patienter med
svært nedsat nyrefunktion (CLcr < 10 mL/min).
dk_hum_18420_spc.doc
Side 16 af 18
Nedsat leverfunktion
I et tilsvarende studie, hvori personer med varierende grader af leverfunktion indgik, var
AUC hos frivillige med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) 37% højere end hos
personer med normal leverfunktion, men var dog stadig inden for det interval, der sås hos
personer uden nedsat leverfunktion.
I et studie, som sammenlignede letrozols farmakokinetik efter en enkelt oral dosis hos otte
mandlige forsøgspersoner med levercirrose og alvorligt nedsat leverfunktion (Child-Pugh
C) og otte raske frivillige, steg AUC og t
med henholdsvis 95% og 187%. Femar bør
derfor gives med forsigtighed til patienter med svært nedsat leverfunktion og under
opvejning af risici og fordele for den enkelte patient.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
I forskellige prækliniske sikkerhedsstudier udført på standard-dyrearter fandtes ikke
evidens for toksicitet, hverken systemisk eller på målorganer.
Letrozol viste lav grad af akut toksicitet hos gnavere, der blev eksponeret for op til
2.000 mg/kg. Hos hunde viste letrozol tegn på moderat toksicitet ved 100 mg/kg.
I toksicitetsstudier med gentagne doser til rotter og hunde i indtil 12 måneder kan de fleste
observerede fund henføres til letrozols farmakologiske virkning. Dosisniveauet uden
bivirkninger var 0,3 mg/kg hos begge arter.
Oral administration af letrozol til hunrotter resulterede i nedsat parring og
graviditetshyppighed og i øget preimplantationstab.
Hverken in vitro eller in vivo studier af letrozols mutagenicitet tydede på genotoksicitet.
I et 104 uger karcinogenicitetsstudie på rotter blev der ikke observeret behandlings-
relaterede tumorer hos hanrotter. Hos hunrotter fandtes reduceret incidens af benigne og
maligne mammatumorer ved alle doser letrozol.
I et 104-ugers karcinogenicitetsstudie på mus blev der ikke observeret behandlings-
relaterede tumorer hos hanmus. Hos hunmus blev der ved alle undersøgte doser letrozol
observeret en generel dosisrelateret stigning i incidensen af benigne ovarietumorer af
granulosa-/thecacelleoprindelse. Disse tumorer anses for at være relateret til farmakologisk
hæmning af østrogensyntese og kan skyldes forhøjet LH som er forårsaget af et fald i
cirkulerende østrogen.
Letrozol var embryotoksisk og føtotoksisk hos gravide rotter og kaniner efter oral
administration af klinisk relevante doser. Hos rotter, der havde levende fostre, sås en øget
incidens af føtale misdannelser, inklusive hvælvet hoved og cervical/centrum vertebral
fusion. En øget incidens af føtale misdannelser blev ikke set hos kaniner. Det vides ikke,
om det indirekte skyldes de farmakologiske egenskaber (hæmning af østrogensyntesen)
eller direkte skyldes lægemidlets effekt (se pkt. 4.3 og 4.6).
Prækliniske observationer var begrænset til dem, der er associeret med den kendte
farmakologiske virkning. hvilket er den eneste problemstilling vedrørende sikkerheden ved
human anvendelse, som kan uddrages fra dyrestudierne.
dk_hum_18420_spc.doc
Side 17 af 18
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Tabletten indeholder: Laktosemonohydrat, cellulose mikrokrystallinsk,majsstivelse,
natriumstivelsesglycollat, magnesiumstearat, silica, kolloid vandfri.
Overtræk: Hypromellose, talcum, macrogol 8000, titandioxid (E 171) og gul jernoxid (E 172).
6.2
Uforligeligheder
Ingen relevant.
6.3
Opbevaringstid
5 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares over 30
Opbevares i original emballage for at beskytte mod fugt.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
PVC/PE/PVDC/aluminiumblister
Pakninger med 10 (1x10), 14 (1x14), 28 (2x14), 30 (3x10) og 100 (10x10) tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.
7.
INDEHAVER Af MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Novartis Healthcare A/S
Edvard Thomsens Vej 14
2300 København S
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
18420
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
15. januar 1997
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
20. december 2019
dk_hum_18420_spc.doc
Side 18 af 18