Femar 2,5 mg filmovertrukne tabletter

Indlægsseddel: Information til brugeren

Femar

®

2,5 mg filmovertrukne tabletter

letrozol

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Femar til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Femar

Sådan skal du tage Femar

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Hvad Femar er, og hvordan det virker

Femar indeholder et aktivt stof, som hedder letrozol. Det tilhører gruppen af lægemidler, som kaldes

aromatasehæmmere. Det er en hormonel (endokrin) behandling af brystkræft. Vækst af brystkræft

stimuleres ofte af østrogener, som er kvindelige kønshormoner. Femar nedsætter mængden af

østrogen ved at hæmme et enzym (aromatase), som medvirker ved produktionen af østrogener, og kan

derfor blokere væksten af brystkræft, som behøver østrogen for at vokse. Dette medfører, at væksten

af kræftceller eller spredningen af kræftceller til andre dele af kroppen stoppes eller hæmmes.

Hvad Femar bruges til

Femar bruges til at behandle brystkræft hos kvinder, der har passeret menopausen, dvs. efter ophør af

menstruationer.

Det bruges til at forhindre brystkræft i at opstå igen. Det kan anvendes som førstebehandling før

operation for brystkræft, hvis operation ikke er aktuelt, eller det kan anvendes som

førstevalgsbehandling efter brystkræft-operation eller efter 5 års behandling med tamoxifen. Femar

bruges også til at forebygge spredning af tumorer til andre dele af kroppen hos patienter med

fremskreden brystkræft.

Tal med din læge, hvis du har spørgsmål om, hvordan Femar virker, eller er i tvivl om, hvorfor det er

ordineret til dig.

Følg altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten. Lægen kan have foreskrevet

anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Femar

Følg altid lægens anvisning. Den kan være forskellig fra den generelle information i denne

indlægsseddel.

Tag ikke Femar

hvis du er allergisk over for letrozol eller et af de øvrige indholdsstoffer (se afsnit 6)

hvis du stadigvæk har menstruationer, dvs. hvis du ikke har passeret menopausen

hvis du er gravid

hvis du ammer

Hvis noget af dette passer på dig,

må du ikke tage denne medicin, men skal fortælle det til din

læge.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Femar

hvis du lider af en alvorlig nyresygdom

hvis du lider af en alvorlig leversygdom

hvis du lider af knogleskørhed (osteoporose) eller tidligere har haft knoglebrud (se også

”Kontrol af behandling med Femar” i afsnit 3)

Hvis noget af dette passer på dig,

skal du fortælle det til din læge

. Din læge vil tage det i betragtning

under din behandling med Femar.

Letrozol kan forårsage betændelse eller skader i sener (se afsnit 4). Ved tegn på senesmerter eller

hævelse skal du hvile det smertefulde område og kontakte din læge.

Børn og unge (under 18 år)

Børn og unge må ikke bruge dette lægemiddel.

Ældre (65 år og derover)

Patienter over 65 år kan bruge dette lægemiddel uden behov for justering af sædvanlig anbefalet

dosis.

Brug af anden medicin sammen med Femar

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept, fx naturlægemidler og vitaminer og mineraler.

Graviditet og amning

Du må kun tage Femar, når du har passeret menopausen. Din læge bør dog diskutere brug af

effektiv prævention med dig, da der kan være en risiko for, at du kan blive gravid under

behandling med Femar.

Du må ikke tage Femar, hvis du er gravid eller ammer, da det kan skade dit barn.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Hvis du føler dig svimmel, træt eller generelt utilpas, må du ikke køre bil eller betjene værktøj og

maskiner, før du føler dig frisk igen.

Femar indeholder lactose

Femar indeholder lactose (mælkesukker). Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har

fortalt dig, at du ikke kan tåle visse sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Femar

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Den sædvanlige dosis er 1 tablet daglig. Tag Femar på samme tidspunkt hver dag, da det kan hjælpe

dig med at huske at tage tabletten.

Tabletten kan tages sammen med eller uden mad og skal synkes hel med et glas vand eller anden

væske.

Hvor længe skal du tage Femar

Fortsæt med at tage Femar hver dag i så lang tid, som din læge siger, du skal tage det. Du kan have

brug for at tage det i måneder eller i år. Spørg lægen, hvis du har spørgsmål om, hvor længe du skal

blive ved med at tage Femar.

Kontrol af behandling med Femar

Du skal tage dette lægemiddel under nøje kontrol af en læge. Din læge vil undersøge dig jævnligt for

at tjekke, om behandlingen har den rette

effekt.

Femar kan give anledning til tab af knoglemasse (osteoporose), da det nedsætter mængden af østrogen

i din krop. Dette betyder, at din læge kan beslutte at måle mineralindholdet i dine knogler

(knoglemineraltætheden

en metode til at kontrollere osteoporose) før, under og efter behandlingen.

Hvis du har taget for mange Femar-tabletter

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget flere Femar-tabletter end der står i denne

information, eller flere end lægen har foreskrevet, og du føler dig utilpas. Tag pakningen med.

Lægebehandling kan være nødvendig.

Hvis du har glemt at tage Femar

Hvis du snart skal tage den næste tablet (fx inden for 2 til 3 timer), så spring den glemte dosis

over og tag den næste dosis til sædvanlig tid.

Tag ellers den næste dosis, så snart du kommer i tanker om det, og tag derefter næste tablet,

som du normalt ville have gjort.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Femar

Stop ikke med at tage Femar, medmindre lægen siger, at du skal. Se også afsnittet ”Hvor længe skal

du tage Femar”.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

De fleste af bivirkningerne er lette til moderate og vil almindeligvis forsvinde efter få dage til få uger.

Nogle af disse bivirkninger, som fx hedeture, hårtab og menstruationslignende blødning, kan skyldes

østrogenmangel i kroppen.

Bliv ikke forskrækket over denne liste af bivirkninger. Du vil muligvis ikke få nogen af dem.

Nogle bivirkninger kan være alvorlige:

Ikke almindelige

(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

Svaghed, lammelse eller følelsesløshed i en hvilken som helst del af kroppen (specielt arm eller

ben), manglende koordinationsevne, kvalme, svært ved at tale eller trække vejret (tegn på

blodprop i hjernen eller hjerneblødning).

Pludselig, trykkende smerte i brystet (tegn på hjertesygdom).

Hævelse eller rødme langs en vene, som er ekstremt øm og kan være smertefuld ved berøring.

Høj feber, kulderystelser eller sår i munden på grund af infektion (mangel på hvide

blodlegemer).

Svære, vedvarende synsforstyrrelser.

Senebetændelse, også kaldet tendinitis (bindevæv, der forbinder musklerne til knoglerne).

Sjældne

(kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer):

Besvær med at trække vejret, brystsmerte, besvimelsesanfald, hurtig hjerterytme (puls), blålig

misfarvning af huden eller pludselig smerte i arm, ben eller fod (tegn på en blodprop).

Seneruptur (bindevæv, der forbinder musklerne til knoglerne).

Kontakt straks lægen, hvis du oplever et eller flere af ovenstående symptomer.

Du skal også straks fortælle lægen, hvis du får et af følgende symptomer under behandling med

Femar:

Hævelse, især af ansigt og hals (tegn på allergisk reaktion).

Gul hud og øjne, kvalme, appetitløshed, mørkfarvet urin (tegn på leverbetændelse).

Udslæt, rød hud, vabler på læber, øjne eller mund, afskalning af huden, feber (tegn på

hudsygdom).

Ikke alvorlige bivirkninger:

Meget almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer):

Hedeture.

Forhøjet kolesterol i blodet (hyperkolesterolæmi).

Træthed.

Øget svedtendens.

Smerter i knogler og led.

Hvis nogle af disse bivirkninger påvirker dig meget, så fortæl det til lægen.

Almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

Hududslæt.

Hovedpine.

Svimmelhed.

Utilpashed.

Maveproblemer såsom kvalme, opkastning, fordøjelsesbesvær, forstoppelse, diarré.

Øget appetit eller appetitmangel.

Muskelsmerter.

Tab af knoglemasse (osteoporose), som i nogle tilfælde kan føre til knoglebrud (se også

”Kontrol af behandling med Femar” i afsnit 3).

Hævelse af arme, hænder, fødder eller ankler (vand i kroppen).

Nedtrykthed (depression).

Vægtøgning.

Hårtab.

Forhøjet blodtryk.

Mavesmerter.

Tør hud.

Vaginalblødning.

Hjertebanken, hurtig hjerterytme (puls).

Ledstivhed (arthritis).

Brystsmerte.

Hvis nogen af disse bivirkninger påvirker dig meget, så fortæl det til lægen.

Ikke almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

Nervøse lidelser såsom ængstelse, nervøsitet, irritabilitet, døsighed, problemer med at huske,

søvnighed, søvnløshed.

Smerte eller brændende fornemmelse omkring hænderne eller håndleddet

(karpaltunnelsyndrom).

Føleforstyrrelser, specielt ved tryk.

Synsforstyrrelser såsom sløret syn, øjenirritation.

Hudproblemer såsom kløe (nældefeber).

Udflåd fra skeden eller tørhed i skeden.

Brystsmerter.

Feber.

Tørst, smagsforstyrrelse, mundtørhed.

Tørhed i slimhinder.

Vægttab.

Blærebetændelse, øget vandladningstrang.

Hoste.

Forhøjet niveau af leverenzymer.

Gulfarvning af hud og øjne.

Høje niveauer af bilirubin i blodet (nedbrydningsprodukt af røde blodceller).

Bivirkninger, hvor hyppigheden ikke er kendt

(hyppighed kan ikke bestemmes ud fra de

tilgængelige data):

Springfinger, en tilstand, hvor en finger eller tommelfingeren låser sig fast ved bøjning og strækning.

Hvis nogen af disse bivirkninger påvirker dig meget, så fortæl det til lægen.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via de oplysninger, der fremgår

herunder.

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar Femar utilgængeligt for børn.

Brug ikke Femar efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevar ikke Femar ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

Brug ikke lægemidlet, hvis pakningen er beskadiget eller viser tegn på at have været åbnet.

Spørg på apoteket hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Femar indeholder:

Aktivt stof: letrozol. Hver tablet indeholder 2,5 mg letrozol.

Øvrige

indholdsstoffer:

lactosemonohydrat,

mikrokrystallinsk

cellulose,

majsstivelse,

natriumstivelsesglycollat, magnesiumstearat og vandfri kolloid silica. Filmovertrækket består af

hypromellose, talcum, macrogol 8000, titandioxid (E 171) og gul jernoxid (E 172).

Udseende og pakningsstørrelser

Udseende

Femar findes som filmovertrukne tabletter. De filmovertrukne tabletter er mørkegule og runde. De er

mærket med ”FV” på den ene side og ”CG” på den anden side.

Pakningsstørrelser

Femar findes i blisterpakninger med 10, 14, 28, 30 eller 100 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Novartis Healthcare A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 København S

E-mail:

skriv.til@novartis.com

Dette lægemiddel er godkendt i EU/EØSs medlemslande under følgende navne:

Navn på medlemslandet

Navnet på lægemidlet:

Danmark, Finland, Island, Norge og Sverige

Femar

Belgien, Bulgarien, Cypern, Estland, Frankrig,

Grækenland, Holland, Ireland, Italy, Kroatien, Letland,

Lituaen, Luxemburg, Malta, Portugal, Rumænien,

Slovakiet, Slovenien, Spanien, Storbritannien, Tjekkiet,

Tyskland, Ungarn og Østrig

Femara

Denne indlægsseddel blev senest ændret 12/2019

20. december 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Femar, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

9578

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Femar

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Aktiv substans: Letrozol

Hver filmovertrukket tablet indeholder 2,5 mg letrozol

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Filmovertrukket tablet, mørkegul, rund, svagt bikonveks med skrå kanter. Den ene side bærer

prægningen ”FV”, den anden ”CG”.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Adjuverende behandling af postmenopausale kvinder med hormonreceptor-positiv

invasiv tidlig brystcancer.

Forlænget adjuverende behandling af hormonafhængig invasiv tidlig brystcancer

hos post-menopausale kvinder, som forud har fået adjuverende standardbehandling med

tamoxifen i 5 år.

Førstevalgsbehandling til postmenopausale kvinder med hormonafhængig

fremskreden brystcancer.

Fremskreden brystcancer efter relaps eller progression hos kvinder i naturlig eller

kunstigt induceret postmenopausal endokrin status, som tidligere har været i behandling

med antiøstrogener.

Neo-adjuverende behandling af postmenopausale kvinder med hormonreceptor-

positiv, HER-2-negativ brystcancer, hvor kemoterapi ikke er egnet og operation ikke

aktuel.

Effekten er ikke blevet påvist hos patienter med hormonreceptor-negativ brystcancer.

dk_hum_18420_spc.doc

Side 1 af 18

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne og ældre patienter

Den anbefalede dosis af Femar er 2,5 mg én gang daglig. Dosisjustering til ældre patienter

er ikke nødvendig.

Hos patienter med fremskreden eller metastaserende brystcancer bør behandling med

Femar fortsætte, indtil tumorprogression er evident.

Ved adjuverende behandling og forlænget adjuverende behandling bør behandling med

Femar fortsætte i 5 år, eller indtil tumor recidiverer, afhængigt af hvad der indtræffer først.

Ved adjuverende behandling kan det også overvejes at anvende et sekventielt

behandlingsprogram (letrozol i 2 år efterfulgt af tamoxifen i 3 år) (se pkt. 4.4 og 5.1).

Ved neo-adjuverende behandling kan behandling med Femar fortsættes i 4 til 8 måneder

for at opnå optimal tumorreduktion. Hvis responset ikke er tilstrækkeligt, bør Femar

seponeres og operation planlægges og/eller andre behandlingsmuligheder diskuteres med

patienten.

Pædiatrisk population

Femar bør ikke anvendes til børn og unge. Femars sikkerhed og virkning hos børn i alderen

op til 17 år er ikke klarlagt. Der foreligger begrænsede data, og der kan ikke gives nogen

anbefalinger vedrørende dosering.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering af Femar er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion, hvis

kreatininclearance er ≥ 10 ml/min. Ved kreatininclearance mindre end 10 ml/min er data

utilstrækkelige (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering af Femar er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat

leverfunktion (Child-Pugh A eller B). Ved svært nedsat leverfunktion er data

utilstrækkelige. Tæt opfølgning er nødvendig hos patienter med svært nedsat leverfunktion

(Child-Pugh C) (se pkt. 4.4 og 5.2).

Administration

Femar skal tages oralt og kan tages sammen med eller uden mad.

En glemt dosis skal tages lige så snart patienten husker det. Hvis det næsten er tid til næste

dosis (inden for 2 eller 3 timer), skal den næste dosis dog springes over, og patienten skal

vende tilbage til det regelmæssige doseringsregime. Doser må ikke fordobles, da der blev

observeret overproportionalitet ved systemisk eksponering ved doser over den anbefalede

dosis på 2,5 mg dagligt (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Præmenopausal endokrin status.

dk_hum_18420_spc.doc

Side 2 af 18

Graviditet (se pkt. 4.6).

Amning (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Menopausal status

Hos patienter, hvor menopausal status er uklar, skal serumkoncentrationen af

luteiniserende hormon (LH), follikelstimulerende hormon (FSH) og/eller østradiol måles

inden behandlingsstart. Kun kvinder i postmenopausal endokrin status må behandles med

Femar.

Nedsat nyrefunktion

Femar er ikke undersøgt hos et tilstrækkeligt antal patienter med kreatininclearance

< 10 ml/min. Risk/benefit hos disse patienter skal overvejes nøje inden behandling med

Femar.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C) var systemisk eksponering

og terminal halveringstid næsten fordoblet sammenlignet med raske frivillige. Disse

patienter bør derfor følges tæt (se pkt. 5.2).

Effekter på knoglerne

Femar er et potent østrogen-supprimerende stof. Kvinder med osteoporose og/eller

knoglebrud i anamnesen, eller som har en øget risiko for osteoporose, skal have målt

knoglemineraldensiteten før påbegyndelse af adjuverende og forlænget adjuverende

behandling og skal monitoreres for udvikling af osteoporose under og efter behandling

med letrozol. Behandling eller forebyggelse af osteoporose bør initieres på passende vis og

monitoreres omhyggeligt. Ved adjuverende behandling kan et sekventielt

behandlingsprogram også overvejes (letrozol i 2 år efterfulgt af tamoxifen i 3 år) afhængigt

af patientens sikkerhedsprofil (se pkt. 4.2, 4.8 og 5.1).

Tendinitis og seneruptur

Tendinitis og senerupturer kan (i sjældne tilfælde) forekomme. Tæt overvågning af

patienterne og passende foranstaltninger for den berørte sene (fx immobilisering) skal

iværksættes (se pkt. 4.8).

Andre advarsler

Samtidig administration af tamoxifen, andre antiøstrogener eller østrogener skal undgås, da

disse stoffer kan nedsætte den farmakologiske virkning af letrozol (se pkt. 4.5).

Tabletterne indeholder lactose, og Femar bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form for arvelig lactasemangel (Lapp Lactase defiency) eller

glucose/galactose-malabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Letrozols metabolisme er delvist medieret via CYP2A6 og CYP3A4. Cimetidin, en svag,

uspecifik CYP-hæmmer, påvirkede ikke plasmakoncentrationen af letrozol. Effekten af

potente CYP-hæmmere er ukendt.

Der er ingen klinisk erfaring vedrørende anvendelse af Femar i kombination med

østrogener eller andre anticancermidler end tamoxifen. Tamoxifen, andre antiøstrogener

dk_hum_18420_spc.doc

Side 3 af 18

eller østrogener kan nedsætte den farmakologiske virkning af letrozol. Desuden har

samtidig behandling med tamoxifen og letrozol vist at nedsætte plasmakoncentrationen af

letrozol betydeligt. Samtidig administration af letrozol og tamoxifen, andre antiøstrogener

eller østrogener bør undgås.

In vitro hæmmer letrozol CYP-isoenzymet 2A6 og – i moderat grad – 2C19, men den

kliniske relevans er ukendt. Forsigtighed bør således udvises ved samtidig indgift af

letrozol og lægemidler, som hovedsageligt metaboliseres af disse isoenzymer, og som har

et smalt terapeutisk indeks (fx phenytoin, clopidrogel).

4.6

Graviditet og amning

Kvinder i perimenopausal status eller fertil alder

Femar bør kun anvendes af kvinder med klart fastslået postmenopausal status (se pkt. 4.4).

Da der er rapporter om kvinder, der har generhvervet ovariefunktionen under behandling

med Femar på trods af en klar postmenopausal status ved behandlingsstart, skal lægen om-

tale passende kontraception, hvis det er nødvendigt.

Graviditet

Baseret på humane data, hvor der har været isolerede tilfælde af misdannelser (labial

fusion, tvetydige genitalier), er det vist, at Femar kan forårsage medfødte misdannelser, når

det anvendes under graviditeten. Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt.

5.3).

Femar er kontraindiceret under graviditeten (se pkt. 4.3 og 5.3).

Amning

Det er ukendt, om letrozol/metabolitter udskilles i human mælk. En risiko for

nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes.

Femar er kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).

Fertilitet

Farmakologisk virker letrozol ved at reducere østrogenproduktionen ved aromatasehæmn-

ing. Hos præmenopausale kvinder fører hæmning af østrogensyntesen til feedback-

mekanisme og stigning i gonadotropin (LH, FSH)-niveauer. Stigning i FSH-niveau stim-

ulerer follikelvækst og kan inducere ægløsning.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Femar påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Da

træthed og svimmelhed kan forekomme hos patienter i behandling med Femar, og

døsighed er rapporteret som en ikke almindelig bivirkning, bør der udvises forsigtighed

ved bilkørsel og betjening af maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Bivirkningsfrekvenserne for Femar er hovedsageligt baseret på data indsamlet fra kliniske

studier.

Op til omkring en tredjedel af patienterne behandlet med Femar ved metastasebehandling

dk_hum_18420_spc.doc

Side 4 af 18

og omkring 80 % af patienterne i adjuverende behandling eller forlænget adjuverende

behandling oplevede bivirkninger. Hovedparten af bivirkningerne forekom i de første få

behandlingsuger.

De hyppigst rapporterede bivirkninger i de kliniske studier var hedeture,

hyperkolesterolæmi, artralgi, træthed, øget svedtendens og kvalme.

Yderligere væsentlige bivirkninger, som kan optræde ved behandling med Femar, er

knoglerelaterede hændelser såsom osteoporose og/eller knoglebrud og kardiovaskulære

hændelser (inklusive cerebrovaskulære og tromboemboliske hændelser). Frekvensen for

disse bivirkninger er beskrevet i Tabel 1.

Tabel over bivirkninger

Bivirkningsfrekvenserne for Femar er hovedsagelig baseret på data indsamlet fra kliniske

studier.

Bivirkningerne, vist i Tabel 1, er blevet rapporteret fra kliniske studier og post marketing

erfaring med Femar:

Tabel 1

Bivirkninger er opdelt under overskrifter efter organsystem og hyppighed med den

hyppigste først efter følgende konvention: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100

til <1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til <1/1.000); meget

sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig

Urinvejsinfektion

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Ikke almindelig

Tumorsmerter

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Leukopeni

Immunsystemet

Ikke kendt

Anafylaktisk reaktion

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Hyperkolesterolæmi

Almindelig

Nedsat appetit, øget appetit

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Depression

Ikke almindelig

Angst (inklusive nervøsitet), irritabilitet

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine, svimmelhed

Ikke almindelig

Døsighed, søvnløshed, hukommelsessvækkelse, dysæstesi (inklusive

paræstesi, hypæstesi), dysgeusia, cerebrovaskulær hændelse,

karpaltunnelsyndrom

Øjne

Ikke almindelig

Grå stær, øjenirritation, sløret syn

Hjerte

Almindelig

Ikke almindelig

Palpitationer

Takykardi, iskæmiske hjertetilfælde (inklusive ny eller forværret angina,

operationskrævende angina, myokardieinfarkt og myokardieiskæmi)

dk_hum_18420_spc.doc

Side 5 af 18

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig

Hedetur

Almindelig

Hypertension

Ikke almindelig

Tromboflebitis (inklusive overfladisk og dyb venetrombose),

Sjælden

Lungeemboli, arteriel blodprop og cerebral infarkt

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

Dyspnø, hoste

Mave-tarmkanalen

Almindelig

Kvalme, dyspepsi

, obstipation, abdominalsmerter, diarré, opkastning

Ikke almindelig

Mundtørhed, stomatitis

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Forhøjede leverenzymer, hyperbilirubinæmi, gulsot

Ikke kendt

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Hyperhidrosis

Almindelig

Alopeci, udslæt (inklusive erytematøst, makulopapuløst og

psoriasislignende udslæt samt udslæt med blærer), tør hud.

Ikke almindelig

Pruritus, urticaria

Ikke kendt

Angioødem, toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig

Artralgi

Almindelig

Myalgi, knoglesmerter

, osteoporose, knoglebrud, artritis

Ikke almindelig

Tendinitis

Sjælden

Seneruptur

Ikke kendt

Springfinger

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Pollakisuri

Det reproduktive system og mammae

Almindelig

Vaginalblødning

Ikke almindelig

Udflåd, vulvovaginal tørhed og brystsmerter.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Træthed (inklusive asteni, utilpashed).

Almindelig

Perifert ødem, brystsmerter

Ikke almindelig

Generaliseret ødem, tørre slimhinder, tørst, pyreksi

Undersøgelser

Almindelig

Vægtstigning

Ikke almindelig

Vægtnedgang

Bivirkninger rapporteret alene ved metastaser.

Nogle bivirkninger er rapporteret med markant forskellige frekvenser ved adjuverende

behandling. Følgende tabeller giver information om signifikante forskelle mellem Femar

versus tamoxifen ved monoterapi og i Femar-tamoxifen sekventielt behandlingsprogram:

dk_hum_18420_spc.doc

Side 6 af 18

Tabel 2 Adjuverende Femar monoterapi versus tamoxifen monoterapi – bivirkninger

med signifikante forskelle

Femar, incidensrate

Tamoxifen, incidensrate

N=2448

N=2447

Under

behandling

(median 5 år)

Ethvert

tidspunkt

efter

randomisering

(median 8 år)

Under

behandling

(median 5 år)

Ethvert

tidspunkt efter

randomisering

(median 8 år)

Knoglebrud

10,2 %

14,7 %

7,2 %

11,4 %

Osteoporose

5,1 %

5,1 %

2,7 %

2,7 %

Tromboembolisk

hændelse

2,1 %

3,2 %

3,6 %

4,6 %

Myokardieinfarkt

1,0 %

1,7 %

0,5 %

1,1 %

Endometriehyper-

plasi / endome-

triecancer

0,2 %

0,4 %

2,3 %

2,9 %

Bemærk: ”Under behandling” inkluderer 30 dage efter sidste dosis. ”Ethvert tidspunkt” inkluderer

opfølgning efter afslutning eller afbrydelse af forsøgsbehandling.

Forskellene blev baseret på risiko-ratio og 95 % konfidensintervaller.

Tabel 3 Sekventiel behandling versus Femar monoterapi – bivirkninger med

signifikante forskelle

Femar monoterapi

Femar->tamoxifen

Tamoxifen->Femar

N=1535

N=1527

N=1541

5 år

2 år -> 3 år

2 år -> 3 år

Knoglebrud

10,0 %

7,7 %*

9,7 %

Endometrielle proli-

ferative sygdomme

0,7 %

3,4 %**

1,7 %**

Hyperkolesterolæmi

52,5 %

44,2 %*

40,8 %*

Hedeture

37,6 %

41,7 %**

43,9 %**

Vaginalblødning

6,3 %

9,6 %**

12,7 %**

* Signifikant mindre end med Femar monoterapi

** Signifikant større end med Femar monoterapi

Bemærk: Rapporteringsperiode er under behandlingen eller inden for 30 dage efter

behandlingsophør

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hjerterelaterede bivirkninger

Ved adjuverende behandling blev der udover de bivirkninger, der er præsenteret i Tabel 2,

rapporteret følgende bivirkninger for henholdsvis Femar og tamoxifen (ved median

behandlingsvarighed på 60 måneder plus 30 dage): operationskrævende angina (1,0% vs.

1,0%); hjertesvigt (1,1% vs. 0,6%); hypertension (5,6% vs. 5,7%); cerebrovaskulær

hændelse/transitorisk cerebral iskæmi (2,1% vs. 1,9%).

Ved forlænget adjuverende behandling med Femar (median behandlingstid 5 år)

henholdsvis placebo (median behandlingstid 3 år) blev der rapporteret operationskrævende

angina (0,8% vs. 0,6%), forekomst eller forværring af angina (1,4% vs. 1,0%),

myokardieinfarkt (1,0% vs. 0,7%), tromboembolisk hændelse* (0,9% vs. 0,3%), apopleksi/

dk_hum_18420_spc.doc

Side 7 af 18

transitorisk cerebral iskæmi* (1,5% vs. 0,8%).

Der var statistisk signifikant forskel mellem de to behandlingsarme for hændelser markeret

med *.

Knoglerelaterede bivirkninger

For sikkerhedsdata for knogler fra den adjuverende behandling henvises til Tabel 2.

Ved forlænget adjuverende behandling opstod der knoglebrud og osteporose hos

signifikant flere patienter behandlet med Femar (knoglebrud 10,4% og osteoporose 12,2%)

sammenlignet med placebo (henholdsvis 5,8% og 6,4%). Median behandlingstid var 5 år

for Femar og 3 år for placebo.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger til

Lægemiddelstyrelsen via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

4.9

Overdosering

Der er rapporteret om isolerede tilfælde af overdosering med letrozol.

Der kendes ingen specifik behandling. Behandlingen bør være symptomatisk og

understøttende.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

Farmakoterapeutisk klassifikation: Endokrin behandling. Hormon-antagonister og lignende

stoffer, aromatasehæmmere. ATC-kode: L02BG04.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Elimination af den østrogenmedierede væktstimulation er forudsætningen for tumorrespons

i tilfælde, hvor tumorvækst afhænger af tilstedeværelsen af østrogener, og endokrin

behandling anvendes. Hos postmenopausale kvinder dannes østrogener hovedsageligt ved

hjælp af aromataseenzymet, som omdanner adrenale androgener (primært androstendion

og testosteron) til estron og estradiol. Suppression af østrogensyntesen i perifere væv og i

cancervævet kan derfor opnås ved specifik hæmning af aromataseenzymet.

Letrozol er en non-steroid aromatasehæmmer. Det hæmmer aromataseenzymet ved

kompetitiv binding til hæmgruppen i CYP-enzymet, hvilket resulterer i reduktion af

østrogensyntesen i alle væv, hvor det forekommer.

dk_hum_18420_spc.doc

Side 8 af 18

Hos raske postmenopausale kvinder nedsætter enkeltdoser af letrozol på 0,1 mg, 0,5 mg og

2,5 mg serum-estron og serum-estradiol med henholdsvis 75%, 78% og 78% fra baseline.

Maksimal suppression opnås efter 48-78 timer.

Hos postmenopausale kvinder med fremskreden brystcancer nedsætter daglige doser på

0,1-5 mg plasmakoncentrationen af estradiol, estron og estronsulfat med 75-95% fra

baseline hos alle behandlede patienter. Ved doser på 0,5 mg og højere var mange af

værdierne af estron og estronsulfat under detektionsgrænsen, hvilket indikerer, at der opnås

større østrogensuppression med disse doser. Østrogensuppressionen blev opretholdt

gennem hele behandlingsforløbet hos alle disse patienter.

Letrozol er en meget specifik aromatasehæmmer. Der er ikke observeret nedsat adrenal

steroidsyntese. Der blev ikke fundet klinisk relevante ændringer i plasmakoncentrationerne

for cortisol, aldosteron, 11-deoxycortisol, 17-hydroxyprogesteron eller ACTH eller i

plasmareninaktiviteten hos postmenopausale kvinder, der blev behandlet med en daglig

dosis på 0,1-5 mg letrozol. ACTH-stimulationstest udført efter 6 og 12 ugers behandling

med daglige doser på 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg og 5 mg antydede ingen

nedsættelse i aldosteron- eller cortisolproduktionen. Supplement af glukokortikoid eller

mineralkortikoid er derfor ikke nødvendig.

Der blev ikke fundet ændringer i plasmakoncentrationen af androgener (androstendion og

testosteron) hos raske postmenopausale kvinder efter administration af enkeltdoser på

0,1 mg, 0,5 mg og 2,5 mg letrozol eller i plasmakoncentrationen af androstendion hos

postmenopausale patienter i behandling med daglige doser på 0,1-5 mg. Dette indikerer, at

blokering af østrogensyntesen ikke medfører akkumulering af androgene forstadier.

Plasmakoncentrationen af LH eller FSH påvirkes ikke af behandling med letrozol, det

samme gælder thyreoideafunktionen bedømt ved TSH, T

og T

Adjuverende behandling

Studie BIG 1-98

BIG 1-98 var et multicenter, dobbeltblindet studie, hvor mere end 8.000 postmenopausale

kvinder med hormonreceptor-positiv tidlig brystcancer blev randomiseret til en af følgende

behandlinger: A. tamoxifen i 5 år; B. Femar i 5 år; C. tamoxifen i 2 år efterfulgt af Femar i

3 år; D. Femar i 2 år efterfulgt af tamoxifen i 3 år.

Det primære endepunkt var sygdomsfri overlevelse (DFS); sekundært endepunkt var tid til

fjernmetastase (TDM), fjernmetastasefri overlevelse (DDFS), total overlevelse (OS),

systemisk sygdomsfri overlevelse (SDFS), invasiv kontralateral brystcancer og tid til

tilbagefald af brystcancer.

Effektresultater ved median opfølgningstid på 26 og 60 måneder

Data i Tabel 4 viser resultater fra den primære analyse (PCA) baseret på data fra de 2

monoterapi-arme (A og B) og fra de 2 overkrydsende arme (C og D) efter en median

behandlingsvarighed på 24 måneder og en median opfølgningstid på 26 måneder og ved en

median behandlingsvarighed på 32 måneder og en median opfølgningstid på 60 måneder.

5 års DFS-rater var 84% for Femar og 81,4% for tamoxifen.

dk_hum_18420_spc.doc

Side 9 af 18

Tabel 4 Primær analyse: Sygdomsfri og total overlevelse ved en median opfølgningtid

på 26 måneder og en median opfølgningstid på 60 måneder (ITT population)

Primær analyse

Median opfølgning

26 måneder

Median opfølgning

60 måneder

Femar

N=4.003

Tamox-

ifen

N=4.007

Relativ

risiko

1

(95% KI)

P

Femar

N=4.00

3

Tamox-

ifen

N=4.007

Relativ

risiko

1

(95% KI)

P

Sygdomsfri

overlevelse

(primær)

– hændelser

(protokol-

defineret

0,81

(0,70; 0,93)

0,003

0,86

(0,77; 0,96)

0,008

Total overlevelse

(sekundær)

– antal døde

0,86

(0,70; 1,06)

0,87

(0,75; 1,01)

KI = konfidensinterval

Log-rank-test, stratificeret i forhold til strata ved randomisering og brug af kemoterapi

(ja/nej)

Hændelser ved sygdomsfri overlevelse: lokoregionalt tilbagefald, fjernmetastaser,

invasiv kontralateral brystcancer, sekundær (ikke-bryst) primær malignitet, død

uanset årsag uden cancer i anamnesen.

Effektresultater ved median opfølgning på 96 måneder (kun monoterapi-arme)

Monoterapi-arm-analysen (MAA)

langtidsopdatering af effekten af Femar monoterapi

sammenlignet med tamoxifen-monoterapi (median varighed af adjuverende behandling:

5 år)

vises i Tabel 5.

Tabel 5 Monoterapi-arm-analyse: Sygdomsfri og total overlevelse ved median

opfølgning på 96 måneder (ITT-population)

Femar

N=2.463

Tamoxifen

N=2.459

Relativ risiko

1

(95% KI)

p-værdi

Hændelser ved sygdomsfri

overlevelse (primær)

0,87 (0,78; 0,97)

0,01

Tid til fjernmetastaser (sekundær)

0,86 (0,74; 1,01)

0,06

Total overlevelse (sekundær) –

antal døde

0,89 (0,77; 1,02)

0,08

Censoreret analyse af sygdomsfri

overlevelse

0,83 (0,74; 0,92)

Censoreret analyse af total

overlevelse

0,81 (0,70; 0,93)

Log-rank-test, stratificeret i forhold til strata ved randomisering og brug af

kemoterapi (ja/nej).

Hændelser ved sygdomsfri overlevelse: lokoregionalt tilbagefald, fjernmetastaser,

dk_hum_18420_spc.doc

Side 10 af 18

invasiv kontralateral brystcancer, sekundær (ikke bryst) primær cancer, død uanset

årsag uden cancer i anamnesen.

Observationerne i tamoxifen-armen er vurderet på tidpunktet for selektivt skift til

letrozol.

Analyse af sekvensbehandling (STA)

Analysen af sekvensbehandling (STA) undersøger BIG 1-98-studiets andet primære

spørgsmål, dvs. om sekvensbehandling med tamoxifen og letrozol er bedre end

monoterapi. Der var ingen signifikante forskelle i DFS, OS, SDFS eller DDFS af skift i

forhold til monoterapi (Tabel 6).

Tabel 6 Analyse af sekvensbehandling med hensyn til sygdomsfri overlevelse med

letrozol som initial endokrin behandling (STA-skift population)

N

Antal

hændelser

1

Relativ

risiko

2

(97,5%

konfidensinterval)

Cox-model

P-værdi

[Letrozol

→]Tamoxifen

1.460

1,03

(0,84; 126)

0,72

Letrozol

1.464

Protokol-definition, inklusive anden (ikke-brystcancer) primær tumor, efter skift/ud over

2 år

Justeret for brug af kemoterapi

Der var ingen signifikante forskelle i DFS, OS, SDFS eller DDFS i nogle STA fra

randomiseringens parvise sammenligning (Tabel 7).

Tabel 7 Analyse af sekvensbehandling efter randomisering (STA-R) for sygdomsfri

overlevelse (ITT-STA-R-population)

Letrozol →

Tamoxifen

Letrozol

Antal patienter

1.540

1.546

Antal patienter med DFS-hændelser (protokol-

definition)

Relativ risiko

(99% KI)

1,04 (0,85; 1,27)

Letrozol →

Tamoxifen

Tamoxifen

2

Antal patienter

1.540

1.548

Antal patienter med DFS-hændelser (protokol-

definition)

Relativ risiko

(99% KI)

0,92 (0,75; 1,12)

Justeret for brug af kemoterapi

626 (40%) patienter, som selektivt blev krydset over til letrozol, efter tamoxifen-

armen blev afblindet i 2005.

Studie D2407

Studie D2407 er et åbent, randomiseret multicenter-studie designet som et fase 4-

sikkerhedsstudie med henblik på at sammenligne effekten af adjuverende behandling med

letrozol og tamoxifen på knoglemineraltæthed (BMD) og serumlipidprofil. Totalt

262 patienter fik enten letrozol i 5 år eller tamoxifen i 2 år efterfulgt af letrozol i 3 år.

dk_hum_18420_spc.doc

Side 11 af 18

Efter 24 måneder var der statistisk signifikant forskel på det primære endepunkt. BMD i

lændehvirvlerne (L2-L4) viste et mediant fald på 4,1% for letrozol sammenlignet med en

median øgning på 0,3% for tamoxifen.

Ingen patienter med normal BMD ved studiestart blev osteoporotiske under de 2 års

behandling, og kun 1 patient med osteopeni ved studiestart (T-score på -1,9) udviklede

osteoporose i behandlingsperioden (bedømt ved central gennemgang).

Resultaterne for total hofte-BMD var sammenlignelige med BMD for lændehvirvlerne,

men mindre udtalte.

Der var ingen signifikant forskel på frakturraten mellem behandlingerne – 15% i letrozol-

armen og 17% i tamoxifen-armen.

Den mediane total-kolesterolværdi i tamoxifen-armen blev nedsat med 16% efter

6 måneder sammenlignet med baseline, og dette fald blev opretholdt ved de efterfølgende

besøg indtil 24 måneder. I letrozol-armen var total-kolesterolværdien relativt stabil over

tid, hvilket giver en statistisk signifikant forskel til fordel for tamoxifen på ethvert

tidspunkt.

Forlænget adjuverende behandling (MA-17)

I et multicenter, dobbelt-blindet, randomiseret, placebokontrolleret studie (MA-17) blev

over 5.100 postmenopausale kvinder med receptor-positiv brystcancer eller ukendt primær

brystcancer, som havde gennemført adjuverende behandling med tamoxifen (4,5-6 år),

randomiseret til Femar eller placebo i 5 år.

Det primære endepunkt var sygdomsfri overlevelse defineret som intervallet mellem

randomisering og første forekomst af lokoregionalt tilbagefald, fjernmetastase eller

kontralateral brystcancer.

Den første planlagte interimanalyse, udført ved en median opfølgningstid på ca. 28 måneder (25%

af patienterne blev fulgt mindst 38 måneder) viste, at Femar reducerede risikoen for tilbagefald af

brystcancer signifikant med 42% sammenlignet med placebo (relativ risiko 0,58; 95% KI 0,45-

0,76; p=0,00003). Den statistisk signifikante gavnlige effekt til fordel for letrozol blev observeret

uagtet nodal status. Der var ingen signifikant forskel i total overlevelse: Femar 51 døde; placebo 62

(relativ risiko 0,82; 95% KI 0,56-1,19).

Efter den første interimanalyse blev studiet derfor ublindet og fortsatte åbent, og patienter i

placebo-armen kunne skifte til Femar i op til 5 år. Over 60% af de kvalificerede patienter

(forudsat at de var sygdomsfri på tidpunktet for afblinding) valgte at skifte til Femar. Den

endelige analyse inkluderede 1.551 kvinder, som skiftede fra placebo til Femar med en

medianperiode på 31 måneder (fra 12 til 106 måneder) efter afsluttet adjuverende

tamoxifen-behandling. Median varighed af Femar efter skift var 40 måneder.

Den endelige analyse, der blev udført ved en median opfølgningsperiode på 62 måneder,

bekræftede, at Femar reducerer risikoen for tilbagefald af brystcancer signifikant.

dk_hum_18420_spc.doc

Side 12 af 18

Tabel 8

Sygdomsfri og total overlevelse (modificeret ITT-population)

28 måneder median opfølgning

62 måneder median opfølgning

Letrozol

N=2.582

Placebo

N=2.586

RR (95%

p-værdi

Letrozol

N=2.582

Placebo

N=2.586

RR (95%

p-værdi

Sygdomsfri

overlevelse

Hændelser

(3,6%)

(6,0%)

0,58

(0,45-0,76)

0,00003

(8,1%)

(11,1%)

0,75

(0,63-0,89)

Rate for sygdomsfri

overlevelse efter 4 år

94,4%

89,8%

94,4%

91,4%

Sygdomsfri overlevelse, inklusive dødsfald uanset årsag

Hændelser

(4,7%)

(7,5%)

0,62

(0,49-0,78)

(13,3%)

(15,5%)

0,89

(0,77-1,03)

Rate for sygdomsfri

overlevelse efter 5 år

90,5%

80,8%

88,8%

86,7%

Fjernmetastase

Hændelser

(2,2%)

(3,6%)

0,61

(0,44-0,84)

(5,5%)

(6,5%)

0,88

(0,70-1,,0)

Total overlevelse

Dødsfald

(2,0%)

(2,4%)

0,82

(0,56-1,19)

(9,1%)

(9,0%)

1,13

(0,95-1,36)

Dødsfald

(9,1%)

(6,6%)

0,78

(0,64-0,96)

RR= Relativ risiko; KI = konfidensinterval

Da studiet blev afblindet i 2003, skiftede 1.551 patienter fra placebo-armen

(60% af dem, der var egnet til at skifte – dvs. sygdomsfri) til letrozol med en median på

31 måneder efter randomisering. Analysen, som præsenteres her, ignorerer det selektive

crossover.

Stratificeret for receptorstatus, nodal status og tidligere adjuverende

kemoterapi.

Protokol-definition af hændelser ved sygdomsfri overlevelse: lokoregionalt

tilbagefald, fjernmetastaser eller kontralateral brystcancer.

Eksplorativ analyse med censur af opfølgningstider på datoen for

behandlingsskift (hvis det opstod) i placebo-armen.

Median opfølgningstid 62 måneder.

Median opfølgningstid til skift (hvis det forekom) 37 måneder.

I knogle-substudiet til MA-17, hvor samtidig calcium og vitamin D blev indgivet, opstod

større fald i BMD i forhold til baseline for Femar sammenlignet med placebo. Den eneste

statistisk signifikante forskel opstod efter 2 år og var et større fald i BMD af hele hoften

(median nedsættelse på 3,8% i letrozol-gruppen sammenlignet med 2,0% i

placebogruppen).

I lipid-substudiet til MA-17 var der ingen signifikant forskel mellem Femar- og placebo-

armene i total-kolesterol eller i nogen lipidfraktion.

I substudiet for livskvalitet var der ingen signifikant forskel mellem behandlingerne med

dk_hum_18420_spc.doc

Side 13 af 18

hensyn til fysisk eller mental livskvalitet eller i scoren for andet domæne i SF-36-skalaen.

På MENQOL-skalaen var der signifikant flere kvinder i Femar-armen end i placebo-

armen, der var generet (normalt i det første år af behandlingen) af de symptomer, som

opstår ved østrogenmangel – hedeture og vaginal tørhed. Det symptom, der generede flest

patienter i begge behandlingsarme (men signifikant oftere i Femar-armen end i placebo-

armen), var muskelsmerter.

Neo-adjuverende behandling

Et dobbeltblindet studie (P024) blev udført hos 337 postmenopausale brystcancerpatienter

tilfældigt allokeret til enten Femar 2,5 mg i 4 måneder eller tamoxifen i 4 måneder. Ved

baseline havde alle patienter tumorstadie T2-T4c, N0-2, M0, var ER- og/eller PgR-

positive, og ingen af patienterne ville have været egnet til brystbevarende kirurgi. Baseret

på den kliniske vurdering var der 55% objektive respons i Femar-armen versus 36% i

tamoxifen-armen (p<0,001). Dette fund blev regelmæssigt bekræftet ved ultralyd (Femar

35% vs. tamoxifen 25%, p=0,04) og mammografi (Femar 34% vs. tamoxifen 16%,

p<0,001). Samlet gennemgik 45% af patienterne i Femar-gruppen versus 35% af

patienterne i tamoxifen-gruppen (p=0,02) brystbevarende behandling. I løbet af den 4-

måneders præ-operative behandlingsperiode havde 12% af de patienter, der blev behandlet

med Femar, og 17% af de patienter, der blev behandlet med tamoxifen,

sygdomsprogression ved kliniske vurdering.

Første-linje-behandling

Et kontrolleret dobbeltblindet studie sammenlignede Femar (letrozol) 2,5 mg med tamoxifen 20 mg

som første-linje-behandling til postmenopausale kvinder med fremskreden brystcancer. Hos

907 kvinder var letrozol mere effektivt end tamoxifen med hensyn til tid til progression (primært

endepunkt) og i det totale objektive respons, tid indtil behandlingssvigt og klinisk bedring.

Opsummerede resultater findes i Tabel 9.

Table 9

Resultater ved median-opfølgningstid på 32 måneder

Variabel

Statistik

Femar

N=453

Tamoxifen

N=454

Tid til progression

Median

9,4 måneder

6,0 måneder

(95% KI for median)

(8,9-11,6 måneder)

(5,4-6,3 måne

der)

Relativ risiko (RR)

0,72

(95% KI for RR)

(0,62-0,83)

P<0,0001

Objektiv responsrate

(ORR)

CR+PR

145 (32%)

95 (21%)

(95% KI for rate)

(28-36%)

(17-25%)

Odds ratio

1,78

(95% KI for odds- ra-

tio)

(1,32-2,40)

P=0,0002

Progressionstiden var signifikant længere og responsrater signifikant højere for letrozol

uafhængigt af, om der var givet adjuverende antiøstrogen-behandling eller ej.

dk_hum_18420_spc.doc

Side 14 af 18

Progressionstiden var signifikant længere for letrozol uafhængigt af det dominerende

sygdomssted. Mediantid til progression var 12,1 måneder for Femar og 6,4 måneder for

tamoxifen hos patienter med sygdom udelukkende i bløddele og 8,3 måneder for Femar og

4,6 måneder for tamoxifen hos patienter med viscerale metastaser.

Studiedesignet tillod patienterne at overgå til den anden behandlingsarm ved progression eller at

udgå af studiet. Ca. 50% af patienterne overgik til den anden behandlingsarm, og cross-over var

praktisk talt overstået efter 36 måneder. Mediantid til cross-over var henholdsvis 17 måneder

(Femar til tamoxifen) og 13 måneder (tamoxifen til Femar).

Femar-behandling som første-linje-behandling af fremskreden brystcancer resulterede i en

gennemsnitlig total overlevelse på 34 måneder sammenlignet med 30 måneder for tamoxifen (log-

rank-test p=0,53; ikke signifikant). Den manglende fordel for Femar på den totale overlevelse kan

skyldes studiets cross-over design.

Anden-linje-behandling

To velkontrollerede kliniske studier blev udført, hvor to doser letrozol (0,5 mg og 2,5 mg)

blev sammenlignet med henholdsvis megestrolacetat og aminoglutethimid hos

postmenopausale kvinder med fremskreden brystcancer, som tidligere havde været i

behandling med antiøstrogener.

Perioden indtil progression var ikke signifikant forskellig mellem letrozol 2,5 mg og

megestrolacetat (p=0,07). Der blev observeret statistisk signifikante forskelle til fordel for

letrozol 2,5 mg sammenlignet med megestrolacetat i den samlede objektive

tumorresponsrate (24% versus 16%, p=0,04) og i perioden indtil behandlingssvigt

(p=0,04). Der var ikke signifikant forskel i total overlevelse mellem de to behandlinger

(p=0,2).

I det andet studie var responsraten mellem letrozol 2,5 mg og aminoglutethimid ikke

signifikant forskellig (p=0,06). Letrozol 2,5 mg var aminoglutethimid statistisk overlegen i

perioden indtil progression (p=0,008), i perioden indtil behandlingssvigt (p=0,003) og i

total overlevelse (p=0,002).

Brystcancer hos mænd

Anvendelse af Femar til mænd med brystcancer er ikke blevet undersøgt.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Letrozol absorberes hurtigt og fuldstændigt fra mave-tarmkanalen (gennemsnitlig absolut

biotilgængelighed er 99,9%). Fødeindtagelse nedsætter absorptionshastigheden en smule

(median t

fastende er 1 time versus 2 timer ved fødeindtagelse, og middel-C

129 ±

20,3 nmol/l fastende versus 98,7 ± 18,6 nmol/l ved fødeindtagelse), medens

absorptionsfraktionen (AUC) er uforandret. Den lille effekt på absorptionshastigheden

anses ikke at have klinisk relevans, og letrozol kan derfor tages uden hensyn til måltider.

Distribution

Plasmaproteinbindingsgraden for letrozol er ca. 60%, og det bindes hovedsageligt til

albumin (55%). Koncentrationen af letrozol i erytrocytter er ca. 80% af

plasmakoncentrationen. Efter administration af 2,5 mg

C-mærket letrozol var ca. 82% af

radioaktiviteten i plasma uomdannet stof. Den systemiske eksponering for metabolitter er

derfor lav. Letrozol fordeles hurtigt og ekstensivt i væv. Det tilsyneladende

fordelingsvolumen ved steady state er ca. 1,87 ± 0,47 l/kg.

dk_hum_18420_spc.doc

Side 15 af 18

Biotransformation

Metabolisering til den farmakologisk inaktive carbinolmetabolit (Cl

= 2,1 l/t) er den

primære eliminationsvej for letrozol, men eliminationen er relativt langsom sammenlignet

med den hepatiske blodgennemstrømning (ca. 90 l/t). CYP3A4 og 2A6 kan metabolisere

letrozol til ovenstående metabolit. Dannelsen af mindre vigtige, uidentificerede

metabolitter og direkte renal samt fækal ekskretion spiller kun en mindre rolle i den totale

elimination af letrozol. Inden for to uger efter administration af 2,5 mg

C-mærket letrozol

til raske postmenopausale frivillige forsøgspersoner blev 88,2 ± 7,6% af radioaktiviteten

genfundet i urin og 3,8 ± 0,9% i fæces. Mindst 75% af den radioaktivitet, der blev

genfundet i urinen i løbet af 216 timer (84,7 ± 7,8% af dosis), kunne tilskrives et

glukuronid af carbinolmetabolitten, ca. 9% kunne tilskrives to uidentificerede metabolitter,

og 6% kunne tilskrives uomdannet letrozol.

Elimination

Den tilsyneladende terminale plasmahalveringstid er ca. 2 til 4 dage. Efter administration

af 2,5 mg dagligt opnås steady state i løbet af 2-6 uger. Plasmakoncentrationen i steady

state er ca. 7 gange højere end koncentrationen målt efter en enkeltdosis på 2,5 mg,

medens den er 1,5-2 gange højere end steady state-værdier skønnet ud fra

koncentrationsmåling efter en enkelt dosis. Dette tyder på, at farmakokinetikken af letrozol

ikke er helt lineær ved administration af 2,5 mg dagligt. Eftersom steady state-

koncentrationen opretholdes over tid, kan man konkludere, at der ikke sker vedvarende

akkumulering af letrozol.

Linearitet/ikke-linearitet

Letrozols farmakokinetik var dosis-proportionel efter orale enkeltdoser på op til 10 mg

(dosisinterval: 0,01 til 30 mg) og efter daglige doser på op til 1,0 mg (dosisinterval: 0,1 til

5 mg). Efter en oral enkeltdosis på 30 mg var der en lille dosis-overproportionel stigning i

AUC-værdien. Dosis-overproportionaliteten skyldes sandsynligvis mætningen af

metaboliske eliminationsprocesser. Der blev opnået stabile niveauer efter 1 til 2 måneder

ved alle testede doseringsregimer (0,1-5,0 mg dagligt).

Særlige populationer

Ældre

Alder havde ingen indflydelse på letrozols farmakokinetik.

Nedsat nyrefunktion

I et studie med 19 frivillige med varierende grader af nyrefunktion (24-timers

kreatininclearance 9-116 ml/min) fandtes ingen påvirkning af letrozols farmakokinetik

efter administration af 2,5 mg som enkeltdosis. Ud over det ovenfor nævnte studie, hvor

indflydelsen af nedsat nyrefunktion på letrozol blev vurderet, blev der også udført en

kovarians-analyse af data fra to pivotale studier (AR/BC2-studiet og AR/BC3-studiet).

Beregnet kreatinin clearance (CLcr) [AR/BC2-studiets interval: 19 til 187 ml/min;

AR/BC3-studiets interval: 10 til 180 ml/min] viste ikke statistisk signifikant sammenhæng

mellem letrozols plasma-dalværdier ved steady state (Cmin).

Desuden viste data fra AR/BC2-studiet og AR/BC3-studiet i 2. linje metastatisk brystkræft

ingen tegn på en negativ effekt af letrozol på hverken CLcr eller nedsat nyrefunktion.

Dosisjustering er derfor ikke nødvendig for patienter med nedsat nyrefunktion

(CLcr ≥ 10 mL/min). Der foreligger kun begrænset information vedrørende patienter med

svært nedsat nyrefunktion (CLcr < 10 mL/min).

dk_hum_18420_spc.doc

Side 16 af 18

Nedsat leverfunktion

I et tilsvarende studie, hvori personer med varierende grader af leverfunktion indgik, var

AUC hos frivillige med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) 37% højere end hos

personer med normal leverfunktion, men var dog stadig inden for det interval, der sås hos

personer uden nedsat leverfunktion.

I et studie, som sammenlignede letrozols farmakokinetik efter en enkelt oral dosis hos otte

mandlige forsøgspersoner med levercirrose og alvorligt nedsat leverfunktion (Child-Pugh

C) og otte raske frivillige, steg AUC og t

med henholdsvis 95% og 187%. Femar bør

derfor gives med forsigtighed til patienter med svært nedsat leverfunktion og under

opvejning af risici og fordele for den enkelte patient.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I forskellige prækliniske sikkerhedsstudier udført på standard-dyrearter fandtes ikke

evidens for toksicitet, hverken systemisk eller på målorganer.

Letrozol viste lav grad af akut toksicitet hos gnavere, der blev eksponeret for op til

2.000 mg/kg. Hos hunde viste letrozol tegn på moderat toksicitet ved 100 mg/kg.

I toksicitetsstudier med gentagne doser til rotter og hunde i indtil 12 måneder kan de fleste

observerede fund henføres til letrozols farmakologiske virkning. Dosisniveauet uden

bivirkninger var 0,3 mg/kg hos begge arter.

Oral administration af letrozol til hunrotter resulterede i nedsat parring og

graviditetshyppighed og i øget preimplantationstab.

Hverken in vitro eller in vivo studier af letrozols mutagenicitet tydede på genotoksicitet.

I et 104 uger karcinogenicitetsstudie på rotter blev der ikke observeret behandlings-

relaterede tumorer hos hanrotter. Hos hunrotter fandtes reduceret incidens af benigne og

maligne mammatumorer ved alle doser letrozol.

I et 104-ugers karcinogenicitetsstudie på mus blev der ikke observeret behandlings-

relaterede tumorer hos hanmus. Hos hunmus blev der ved alle undersøgte doser letrozol

observeret en generel dosisrelateret stigning i incidensen af benigne ovarietumorer af

granulosa-/thecacelleoprindelse. Disse tumorer anses for at være relateret til farmakologisk

hæmning af østrogensyntese og kan skyldes forhøjet LH som er forårsaget af et fald i

cirkulerende østrogen.

Letrozol var embryotoksisk og føtotoksisk hos gravide rotter og kaniner efter oral

administration af klinisk relevante doser. Hos rotter, der havde levende fostre, sås en øget

incidens af føtale misdannelser, inklusive hvælvet hoved og cervical/centrum vertebral

fusion. En øget incidens af føtale misdannelser blev ikke set hos kaniner. Det vides ikke,

om det indirekte skyldes de farmakologiske egenskaber (hæmning af østrogensyntesen)

eller direkte skyldes lægemidlets effekt (se pkt. 4.3 og 4.6).

Prækliniske observationer var begrænset til dem, der er associeret med den kendte

farmakologiske virkning. hvilket er den eneste problemstilling vedrørende sikkerheden ved

human anvendelse, som kan uddrages fra dyrestudierne.

dk_hum_18420_spc.doc

Side 17 af 18

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletten indeholder: Laktosemonohydrat, cellulose mikrokrystallinsk,majsstivelse,

natriumstivelsesglycollat, magnesiumstearat, silica, kolloid vandfri.

Overtræk: Hypromellose, talcum, macrogol 8000, titandioxid (E 171) og gul jernoxid (E 172).

6.2

Uforligeligheder

Ingen relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30

Opbevares i original emballage for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/PE/PVDC/aluminiumblister

Pakninger med 10 (1x10), 14 (1x14), 28 (2x14), 30 (3x10) og 100 (10x10) tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER Af MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Healthcare A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

18420

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

15. januar 1997

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

20. december 2019

dk_hum_18420_spc.doc

Side 18 af 18