Fablyn

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
Lasofoxifene tartrat
Tilgængelig fra:
Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH
ATC-kode:
G03
INN (International Name):
lasofoxifene
Terapeutisk gruppe:
Køn hormoner og modulatorer af den genitale system,
Terapeutisk område:
Osteoporose, postmenopausale
Terapeutiske indikationer:
Fablyn er indiceret til behandling af osteoporose hos postmenopausale kvinder med øget risiko for fraktur. Der er vist en signifikant reduktion i forekomsten af ​​vertebrale og ikke-vertebrale frakturer, men ikke hoftefrakturer (se afsnit 5. Når du bestemme valg af Fablyn eller andre behandlingsformer, herunder østrogener, til postmenopausale kvinde, bør det overvejes, menopausale symptomer, effekter på livmoder og bryst væv, og hjerte-kar-risici og fordele (se afsnit 5.
Produkt oversigt:
Revision: 2
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000977
Autorisation dato:
2009-02-24
EMEA kode:
EMEA/H/C/000977

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

FABLYN 500 mikrogram Filmovertrukne tabletter

lasofoxifen

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage medicinen.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret FABLYN til Dem personligt. Lad derfor være med at give det til andre. Det

kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får bivirkninger, som ikke er

nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage FABLYN

Sådan skal De tage FABLYN

Bivirkninger

Opbevaring

Yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

FABLYN anvendes til behandling af knogleskørhed hos kvinder, der har passeret overgangsalderen (post-

menopausal knogleskørhed), og som har øget risiko for knoglebrud, især i rygsøjlen, hofterne eller

håndleddene. FABLYN hører til den gruppe af ikke-hormonel medicin, der kaldes selektive

østrogenreceptor-modulerende stoffer (SERM).

Hos kvinder med knogleskørhed efter overgangsalderen nedsætter FABLYN risikoen for brud i rygsøjlen

(vertebrale brud) og brud i arme, ben og håndled, (ikke-vertebrale brud), men ikke hoftebrud.

2.

DET SKAL DE VIDE, FØR DE BEGYNDER AT TAGE FABLYN

Tag ikke FABLYN

hvis De er overfølsom (allergisk) over for lasofoxifen eller et af de øvrige indholdsstoffer.

hvis De har eller har haft blodpropper, f.eks. i blodåre, lunger eller øjne (blodprop i benene,

blodprop i lungerne eller blodprop i øjets nethinde).

hvis De har blødning fra skeden. Dette skal undersøges af Deres læge,

inden De begynder at tage

FABLYN

hvis De stadig kan blive gravid.

hvis De er gravid eller ammer.

Vær ekstra forsigtig med at tage FABLYN

hvis De ikke har mulighed for at bevæge Dem i et stykke tid,

som f.eks. hvis De skal indlægges,

eller hvis De skal ligge i sengen efter en operation eller en sygdom. Dette kan øge risikoen for

blodpropper (blodprop i benene, blodprop i lungerne eller blodprop i øjets nethinde).

Deres læge

kan anbefale, at De stopper behandlingen mindst 3 uger, inden De skal indlægges

Behandlingen kan genoptages, så snart De kan bevæge Dem normalt igen og efter aftale med lægen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

hvis De tager FABLYN, bør De motionere (f.eks. gå ture) eller lave regelmæssige øvelser med

Deres ben og fødder, hvis De rejser over lange afstande. Hvis De sidder for lang tid i den samme

stilling, kan Deres blodcirkulation forværres, og det øger risikoen for blodpropper.

Det er ikke normalt, at FABLYN giver blødning fra skeden. Så enhver blødning fra skeden, mens De tager

FABLYN, er derfor unormal. Hvis De får blødning fra skeden, skal De have det undersøgt.

Tal med lægen, inden De begynder at tage FABLYN, hvis

:

De har eller har haft brystkræft.

De mærker forandringer i brystet.

De har en alvorlig leversygdom.

De har en alvorlig nyresygdom.

Brug af anden medicin

Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis De bruger anden medicin eller har brugt det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept. Hvis De er i østrogenbehandling (ERT) eller i

hormonbehandling (HRT), bør De ikke bruge FABLYN.

Brug af FABLYN sammen med mad og drikke

FABLYN kan tages med eller uden mad og drikke.

Graviditet og amning

De må kun tage FABLYN, hvis De har passeret overgangsalderen. De må ikke tage FABLYN, hvis De

stadig kan blive gravid.

Hvis De er gravid eller ammer, må De ikke tage FABLYN, da det kan udskilles i modermælken.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at færdes sikkert i trafikken eller

arbejdssikkerheden.

Det er uvist om FABLYN påvirker arbejdssikkerheden eller evnen til at færdes sikkert i trafikken.

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i FABLYN

FABLYN indeholder lactose. Kontakt lægen, før De tager denne medicin, hvis lægen har fortalt Dem, at

De ikke tåler visse sukkerarter.

3.

SÅDAN SKAL DE TAGE FABLYN

Hvis De har taget for FABLYN

Kontakt lægen eller apoteket, hvis De har taget flere tabletter, end lægen har foreskrevet.

Hvis De har glemt at tage FABLYN

De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet. Fortsæt blot med den sædvanlige

dosis.

Hvis De holder op med at tage FABLYN

Kontakt lægen, hvis De ønsker at stoppe behandlingen med FABLYN.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, De er i tvivl om.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.

BIVIRKNINGER

FABLYN kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

De fleste bivirkninger, som er set, var milde.

Disse bivirkninger kan forekomme som vist nedenfor:

Meget almindelige bivirkninger: Forekommer hos flere end 1 ud af 10 patienter.

Almindelige bivirkninger: Forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter

Ikke almindelige bivirkninger: Forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 1.000 patienter

Sjældne bivirkninger: Forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 10.000 patienter

Meget sjældne bivirkninger: Forekommer hos færre end 1 ud af 10.000 patienter

Bivirkninger, hvor hyppigheden ikke er kendt: Hyppigheden kan ikke bestemmes ud fra de

tilgængelige data

Meget almindelige bivirkninger:

Muskeltrækninger

Almindelige bivirkninger:

Hedeture

Forstoppelse

Trykken i den nedre del af maven

Udflåd fra skeden

Kraftig sveden

Ikke almindelige bivirkninger

Urinvejsinfektion, brændende fornemmelse ved vandladningen, akut trang til at lade vandet,

ufrivillig vandladning

Mavesmerter eller trykken i maven, smerter i ryg, hals, led eller bryst

Træthed, unormal eller kraftig blødning, som oftest fra næsen

Diabetes (de typiske symptomer er øget tørst, hyppig vandladning)

Brændende fornemmelse, svimmelhed, følelsesløshed, hukommelsestab, nedsat eller delvis nedsat

bevægelighed af lemmerne, hovedpine, uro i benene (en uimodståelig trang til at bevæge benene for

at stoppe en ubehagelig eller mærkelig fornemmelse i benet)

Unormal eller uregelmæssig hjertebanken, hurtig puls

Hævede hænder, arme, fødder eller ben, bensmerter

Hoste, vejrtrækningsbesvær, tilstoppet næse, løbende næse

Mundtørhed, luftafgang fra tarmen (meget luft i maven eller tarmen), mavepine

Tørre øjne, hårtab, hududslæt, nattesved, kløe, varmefølelse, vægtøgning

Ubehag i brystet, brystsmerter, blødning fra skeden, kløe i kønsorganerne

Sjældne bivirkninger:

Betændelse i øret, øjet, halsen eller huden, diarré, blod i afføringen

Ændring af appetitten

Unormale drømme, humørsvingninger

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Svimmelhed, forandringer i smagen, krampeanfald, migræne, svaghed i arme eller ben, iskias

(smerter i lænd, balle, og/eller forskellige steder i benene og fødder, typisk i den ene side af

kroppen)

Nedsat syn, øjensmerter, kløende øjne, hævede øjenlåg, røde øjne, øresmerter

Læsion på læben, ændring i tarmfloraen, besvær med at synke, mundsår, halsbrand, smerter i

munden, endetarmssmerter

Gulsot (gulfarvning af hud og øjne), ændringer i laboratorieprøver f.eks. af leverfunktionen

Tør hud, unormal hårstruktur, negleproblemer, hudkløe, mørkfarvning af huden, ændring af

fingrenes form, læsioner i huden

Smerter ved vandladning, blod i urinen

Forandringer i brystet, knude i brystet, smerter i skeden, åreknuder

Nedsat puls i fødderne, blå mærker

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre, eller De får bivirkninger,

som ikke er nævnt her.

5.

OPBEVARING

Opbevares utilgængeligt for børn.

Brug ikke FABLYN efter den udløbsdato, der står på Udløbsdatoen (Exp) er den sidste dag i den nævnte

måned..

Denne medicin kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

FABLYN indeholder:

Aktivt stof: lasofoxifen. Hver filmovertruken tablet indeholder lasofoxifentartrat, der svarer til 500

mg lasofoxifen.

Øvrige indholdsstoffer: vandfrit lactose; mikrokrystalliseret cellulose; croscarmellose natrium;

silica; kolloid vandfri silica; magnesiumstearat; sunset yellow FCF (E110); hypromellose;

lactosemonohydrat; titandioxid (E171)og triacetin.

Udseende og pakningsstørrelser

FABLYN er en trekantet, ferskenfarvet, filmovertrukken tablet mærket med “Pfizer” på den ene side og

“OPR 05” på den anden side.

Tabletterne findes i blisterpakninger med 7, 28 eller 30 tabletter, og i beholder med 90 tabletter. Ikke alle

pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen er: Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH, Am Bahnhof 2,

92289 Ursensollen, Tyskland.

Fremstiller er: Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Heinrich Mack Strasse 35, 89257 Illertissen,

Tyskland.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Denne indlægsseddel blev senest godkendt {MM/YYYY}

De kan finde yderligere information om FABLYN på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs)

hjemmeside http://www.emea.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

BILAG I

PRODUKTRESUME

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

FABLYN 500 mikrogram Filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder lasofoxifentartrat, svarende til 500 μg lasofoxifen.

Hjælpestoffer: Hver filmovertrukken tablet indeholder 71,34 mg lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Trekantede, ferskenfarvede filmovertrukne tabletter præget med “Pfizer” på den ene side og “OPR 05” på

den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Fablyn er indiceret til behandling af osteoporose hos postmenopausale kvinder med øget risiko for

frakturer. Der er påvist en signifikant reduktion i forekomsten af vertebrale og non-vertebrale frakturer,

men ikke hoftefrakturer (se pkt. 5.1).

Menopausale symptomer, virkninger på uterint væv og brystvæv samt kardiovaskulære fordele og ulemper

bør tages i betragtning ved behandling af postmenopausale kvinder med Fablyn eller andre lægemidler,

herunder østrogener (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Voksne (postmenopausale kvinder):

Den anbefalede dosis er en tablet på 500 µg dagligt.

Tabletten kan tages på alle tidspunkter af dagen og uden hensyntagen til indtagelse af mad og drikke.

Der skal suppleres med calcium og/eller vitamin D, hvis det daglige indtag ikke er tilstrækkeligt.

Postmenopausale kvinder behøver i gennemsnit 1500 mg calcium dagligt. Det anbefalede daglige indtag

af vitamin D er 400-800 IU.

Børn og unge under 18 år:

Fablyn er ikke indiceret til børn og unge under 18 år, da lægemidlet kun anvendes til postmenopausale

kvinder. Derfor er sikkerhed og effekt ikke undersøgt hos børn og unge under 18 år (se pkt. 5.2).

Ældre kvinder (65 år eller derover):

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre kvindelige patienter (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion:

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med mild til moderat leverinsufficiens (se pkt. 5.2).

Sikkerhed og effekt af lasofoxifen er ikke undersøgt hos patienter med leverinsufficiens med

leverfunktionstest >1,5 ULN. Derfor skal der udvises forsigtighed ved behandling af disse patienter.

Nedsat nyrefunktion:

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med mild til moderat nyreinsufficiens (se pkt. 5.2).

Sikkerhed og effekt af lasofoxifen er ikke undersøgt hos patienter med svær nyreinsufficiens. Derfor skal

der udvises forsigtighed ved behandling af disse patienter.

Fablyn er beregnet til langtidsbrug på grund af sygdommens kroniske natur (se pkt. 5.1).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

Aktuelle eller tidligere venøse tromboemboliske hændelser, herunder dyb venetrombose, lungeemboli og

retinal venetrombose.

Uforklaret uterin blødning.

Graviditet og amning: Fablyn må kun anvendes til postmenopausale kvinder. Fablyn må ikke anvendes til

kvinder i den fødedygtige alder, gravide eller ammende kvinder (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

I kliniske studier er der set en øget risiko for venøse tromboemboliske hændelser (dyb venetrombose og

lungeemboli) hos Fablyn-behandlede kvinder sammenlignet med placebo. Der sås også andre venøse

tromboemboliske hændelser. En mindre alvorlig hændelse, overfladisk tromboflebit, er også set hyppigere

med Fablyn sammenlignet med placebo. Risk-benefit bør vurderes for patienter med risiko for venøse

tromboemboliske hændelser af enhver ætiologi (se pkt. 4.3 og 4.8). Da immobilisering i sig selv øger

risikoen for venøse tromboemboliske hændelser, bør Fablyn seponeres mindst 3 uger før og under

langvarig immobilisering (f.eks. post-operativ hvile, forlænget sengeleje), og behandlingen bør først

genoptages, når patienten er fuldt oppegående. Desuden bør kvinder i behandling med Fablyn vejledes om

jævnligt at bevæge sig under længerevarende rejser.

Alle tilfælde af uforklaret vaginalblødning skal undersøges, hvis det er klinisk indiceret. Der var ingen

forskel i hyppigheden af endometriehyperplasi og endometriecancer mellem Fablynbehandlede og

placebobehandlede grupper (se pkt. 5.1).

Lasofoxifen har været forbundet med benigne endometrielle påvirkninger. Disse omfattede hos visse

forsøgspersoner en mindre stigning i forekomsten af vaginalblødning såvel som cystiske

endometrieforandringer, set ved ultralydsundersøgelser og histologisk påvist benign cystisk atrofi (en

variant af atrofisk endometrium). Disse cystiske fund medførte en forøgelse af den gennemsnitlige

endometrietykkelse på ca. 1,5 mm. Som følge af disse benigne påvirkninger fik flere Fablyn-behandlede

end placebo-behandlede patienter foretaget en diagnostisk undersøgelse af uterus under PEARL-studiet

(se pkt. 5.1). Ifølge klinisk praksis (og retningslinjer for postmenopausale kvinder), vil disse benigne fund

dog ikke berettige til yderligere undersøgelser hos kvinder uden vaginalblødning, da risikoen ved en

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

diagnostisk undersøgelse af uterus overstiger fordelene. Patologen skal informeres om patientens brug af

lasofoxifen ved vurdering af endometriehistology for at sikre en præcis diagnose af benign cystisk atrofi.

Samtidig brug af Fablyn og systemisk behandling med østrogener eller hormoner er ikke undersøgt.

Fablyn bør derfor ikke anvendes sammen med systemisk østrogenbehandling.

Fablyn er ikke undersøgt hos kvinder med mammacancer i anamnesen. Der findes ingen oplysninger om

samtidig brug af Fablyn og midler mod tidlig eller fremskreden mammacancer. Derfor bør Fablyn kun

bruges til behandling af osteoporose, efter at behandlingen for mammacancer, herunder adjuverende

behandling, er afsluttet.

Alle uforklarede mammaforandringer, opstået under Fablyn-behandling, bør undersøges. Fablyn

eliminerer ikke risikoen for mammacancer (se pkt. 5.1).

Fablyn øger muligvis hyppigheden af hedeture og kan ikke mindske forekomsten af hedeture forbundet

med østrogenmangel. Nogle asymptomatiske patienter kan muligvis opleve hedeture efter start af

behandling.

Begrænsede kliniske data tyder på, at lasofoxifen kan være forbundet med en stigning i triglyceridniveauet

i serum hos patienter med tidligere oral østrogeninduceret hypertriglyceridæmi (>5,6 mmol/l). Hos

patienter med dette i anamnesen bør niveauet af triglycerider i serum monitoreres under behandlingen med

lasofoxifen.

Lasofoxifen er i høj grad proteinbundet, elimineres hovedsageligt ved metabolisme og indgår

sandsynligvis i den enterohepatiske cirkulation (se pkt. 5.2). Sikkerhed og effekt af Fablyn er ikke

undersøgt hos patienter med leverfunktionstest >1,5 ULN. Derfor bør der udvises forsigtighed ved brug af

Fablyn til disse patienter.

Sikkerhed og effekt af Fablyn er ikke undersøgt hos patienter med svær nyreinsufficiens. Derfor bør der

udvises forsigtighed ved brug af Fablyn til disse patienter (se pkt. 4.2 og pkt. 5.2).

Fablyn indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form

for hereditær lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Følgende stoffer har ingen klinisk relevant indvirkning på lasofoxifens farmakokinetik: cholestyramin

(anionbytter-resin), fluconazol (CYP2C9-inhibitor), ketoconazol (CYP3A4/5-inhibitor) og paroxetin

(CYP2D6-inhibitor). Derfor antages andre anionbytter-resiner og andre inhibitorer af disse CYP-isoformer

ikke at forårsage klinisk relevante ændringer i Fablyn-eksponeringen, og dosisjustering er derfor ikke

nødvendig.

Clearance af lasofoxifen kan være øget hos patienter i kronisk behandling med inducere af CYP3A4 og

UGT-enzymer (f.eks. phenytoin, carbamazepin, barbiturater og perikum), hvilket vil resultere i lavere

steady state-koncentrationer og potentielt nedsat effekt.

Ketoconazol

– Den stærke CYP3A4/5-inhibitor ketoconazol øger den systemiske eksponering for

lasofoxifen med 20 %, hvilket ikke vurderes at være klinisk relevant.

Paroxetin

– Den stærke CYP2D6-inhibitor paroxetin øger den systemiske eksponering for lasofoxifen

med 35 %, hvilket ikke vurderes at være klinisk relevant.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Protonpumpehæmmere

– Der findes ikke oplysninger om samtidig brug af protonpumpehæmmere og

lasofoxifen. Der bør derfor udvises forsigtighed ved samtidig brug af lasofoxifen og disse stoffer.

I kliniske studier ændrede lasofoxifen ikke metaboliseringen af dextromethorphan (CYP2D6-substrat) og

chlorzoxazon (CYP2E1-substrat) eller farmakokinetikken af warfarin (CYP2C9-substrat),

methylprednisolon (CYP3A4-substrat) eller digoxin (MDR1 P-glycoproteinsubstrat). Det er derfor

usandsynligt, at Fablyn ændrer farmakokinetikken af lægemidler, der metaboliseres via disse CYP-

isoformer eller transporteres af MDR1 P-glycoprotein.

Warfarin

- Lasofoxifen havde ingen virkning på farmakokinetikken af R- og S-warfarin. Gennemsnitlig

international normalized ratio (INR)-AUC og maksimal værdi af INR efter en enkeltdosis warfarin,

administreret sammen med lasofoxifen, var henholdsvis ca. 8 % og 16 % lavere end efter warfarin alene.

Disse ændringer vurderes ikke at være klinisk relevante.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Fablyn må kun anvendes til postmenopausale kvinder. Fablyn må ikke anvendes til kvinder i den

fødedygtige alder (se pkt. 4.3). Der findes ikke tilstrækkelige data vedrørende brugen af lasofoxifen til

gravide. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker

kendes ikke.

Amning

Fablyn må kun anvendes til postmenopausale kvinder. Fablyn må ikke anvendes til ammende kvinder (se

pkt. 4.3). Det vides ikke, om lasofoxifen udskilles i modermælken. Dyreforsøg har vist udskillelse af

lasofoxifen i mælk.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Fablyn har ingen kendt virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sikkerheden af Fablyn ved osteoporosebehandling blev vurderet i et stort (8556 patienter) dobbeltblindt,

randomiseret, placebokontrolleret multinationalt fase 3-fraktur-studie (PEARL-studiet). Behandlingens

varighed hos postmenopausale kvinder var 60 måneder. I alt 2852 personer blev randomiseret til Fablyn

og 2852 til placebo.

Behandlingen blev seponeret som følge af bivirkninger hos 12,9 % af de Fablyn-behandlede kvinder og

12,3 % af de placebobehandlede kvinder.

Venøse Tromboemboliske hændelser (VTE):

Den alvorligste bivirkning relateret til Fablyn var VTE (dyb

venetrombose, lungeemboli og retinal venetrombose). Gennem 5 års follow-up fik 37 Fablyn-behandlede

kvinder (1,3 % eller 2,90 pr. 1000 patientår) VTE sammenlignet med 18 placebobehandlede kvinder

(0,6 % eller 1,41 pr. 1000 patientår) og hazard ratio var 2,06 (95 % CI: 1,17; 3,61).

Som for andre selektive østrogenreceptormodulatorer (SERM) er der set et let fald (ca. 4 %) i trombocyttal

hos lasofoxifenbehandlede patienter i PEARL-studiet.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Almindelige bivirkninger relateret til Fablyn var muskeltrækninger, hedeture og vaginalt udflåd.

Muskelsitren sås hos 1 ud af 9 patienter. En ud af 11 patienter fik hedeture, som hyppigst blev set i de

første 6 måneder af behandlingen. Vaginalt udflåd sås hos 1 ud af 26 patienter.

Fablyns sikkerhed ved osteoporosebehandling blev også vurderet i et fase-2 placebokontrolleret studie

med japanske, koreanske og taiwanesiske kvinder. Behandlingsvarigheden hos postmenopausale kvinder

var 12 måneder. I alt 124 kvinder fik Fablyn og 125 fik placebo. Behandlingen blev seponeret som følge

af bivirkninger hos 3,2 % af de Fablyn-behandlede og 8,0 % af de placebobehandlede kvinder.

Tabel 1 indeholder de bivirkninger, der blev set i de to osteoporose-studier med en højere hyppighed

blandt Fablyn-behandlede personer end blandt placebo-behandlede personer.

De fleste bivirkninger, der blev set i studierne, var milde og krævede generelt ikke seponering af

behandlingen.

Bivirkninger er anført efter organklasse og hyppighed (meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til

<1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100) og sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)). Indenfor hver

organklasse og hyppighed er bivirkningerne ikke opstillet efter hvor alvorlige de er, men i alfabetisk

rækkefølge.

Tabel 1: Bivirkninger set i placebokontrollerede osteoporose-studier med en højere hyppighed hos

Fablyn-behandlede end hos placebobehandlede kvinder

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke

almindelig:

Vaginal candidiasis, vaginal infektion, vulvovaginitis, urinvejsinfektion,

Sjælden:

Bronkitis, cellulitis, cervicitis, diverticulit, furunculus, genital candidiasis, herpes simplex,

impetigo, infektiøs artrit, labyrintit, ophthalmicus, pyelonefrit, pyometra, svampeinfektion

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Ikke

almindelig:

Fibrom, uterint leiomyom

Sjælden:

Benignt neoplasme i bryst, benign parathyroideatumor, fibrom i bryst, hepatisk neoplasme,

hæmangiom, kronisk lymfatisk leukæmi, malignt leiomyom, melanocytisk nævus, multipelt

myelom, neoplasme, neoplasme i endometrie, neoplasme i kvindelige reproduktionsorganer

Blod og lymfesystem

Ikke

almindelig:

Anæmi, makrocytose, trombocytopeni

Sjælden:

Hypokromasi, megaloblastær anæmi

Immunsystemet

Sjælden:

Sæsonallergi

Det endokrine system

Sjælden:

Hyperparatyroidisme

Metabolisme og ernæring

Ikke

almindelig:

Diabetes mellitus

Sjælden:

Anoreksi, hypertriglyceridæmi, hypoalbuminæmi, hypofosfatæmi, nedsat appetit, tetani, type

2 diabetes mellitus, øget appetit

Psykiske forstyrrelser

Sjælden:

Cyklotymi, drømmeforstyrrelser

Nervesystemet

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ikke

almindelig:

Brændende fornemmelse, cerebralt infarkt, hovedpine, uro i benene

Sjælden:

Alzheimers demens, amnesi, dysgeusi, epilepsi, hukommelsessvækkelse, hydrocephalus,

hypogeusi, ischias, migræne, migræne med aura, motorneuronsygdom, nervekompression,

parese, postural svimmelhed, præsynkope, vaskulær hovedpine

Øjne

Ikke

almindelig:

Tørre øjne

Sjælden:

Afaki, chorioretinopati, keratoconjunctivitis sicca, konjunktival blødning, konjunktival

hyperæmi, maculadegeneration, nethindeløsning, okulær hyperæmi, retinopati, reduceret

synsskarphed, synsforstyrrelse, uensartede pupiller, vaskulær sygdom i retina, øjenblødning,

øjenkløe, øjenlågsødem

Øre og labyrinth

Sjælden:

Positionel vertigo, sygdom i det indre øre, ubehag i øret

Hjerte

Ikke

almindelig:

Palpitationer, takykardi

Sjælden:

Cor pulmonale, hjerteinsufficiens, kardiomegali, sinusarrest, supraventrikulære

ekstrasystoler, trikuspidalklap-insufficiens

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Hedeture

Ikke

almindelig:

Dyb venetrombose, flebit, overfladisk tromboflebit, rødmen, tromboflebit, venestase

Sjælden:

Aortaaneurisme, arterieokklusion, blødning, claudicatio intermittens, emboli, hæmatom,

kapillærsygdom, lymfestase, trombose, vaskulær stenose, venetrombose, venetrombose i

ekstremitet

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke

almindelig:

Allergisk rinit, hoste, lungeemboli,

Sjælden:

Kronisk obstruktiv lungesygdom, lungegranulom, vasomotorisk rinit

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Obstipation

Ikke

almindelig:

Abdominalsmerter, flatulens, gastritis, irritabel tyktarm, nedre abdominalsmerter,

mundtørhed, øvre abdominalsmerter

Sjælden:

Abdominalømhed, anal fissur, analspasme, colitis ulcerosa, duodenitis, dysfagi,

ingvinalhernie, keilit, keilose, mavegener, mundsår, rektal polyp, rektalsår, smerter i

mundhulen, ulcus duodeni, ventrikelpolyp, øsofagitis

Lever og galdeveje

Ikke

almindelig:

Galdesten, leversteatose

Sjælden:

Galdegangssten, gulsot, hepatitis, kolecystitis, leversygdom

Hud og subkutane væv

Almindelig

Hyperhidrose

Ikke

almindelig:

Alopeci, erytem, nattesved, pruritus

Sjælden:

Abnorm hårstruktur, angioødem, fotosensitivitet, generaliseret pruritus, hudirritation,

hudlæsion, hudødem, hyperpigmentering af huden, knækkede negle, kløende udslæt,

maculopapuløst, neglesygdom, nældefeber,rosacea, tør hud, udslæt

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget

almindelig

Muskeltrækning

Ikke

almindelig:

Nakkesmerter, rygsmerter, smerter i ekstremiteter

Sjælden:

Artropati, bursitis, coccygodyni, costochondritis, dactylitis, exostose, hæmartrose, kontraktur

af ekstremitet, ledstivhed, muskelkontraktur, muskeltrækninger, muskuloskeletale gener,

periartrit, rheumatoid artrit, rotator cuff-syndrom, smerter i kæbe, tendosynovitis,

trommestikfingre

Nyrer og urinveje

Ikke

almindelig:

Hyppig vandladning, imperiøs vandladningstrang, nykturi, uretral sygdom, urininkontinens

Sjælden:

Hyperkalciuri, hyperton blære, nefrosklerose, polyp i urinblæren, sten i blæren,

uretralblødning, urinvejssygdom

Der reproduktive system og mammae

Almindelig

Cystocele, endometrielidelse, endometriehypertrofi* (ultralydsbestemt endometrietykkelse),

uteruspolyp, vaginalt udflåd, vaginal sygdom

Ikke

almindelig:

Cervikal polyp, cervixsygdom, cervixdysplasi, endometriehyperplasi** (baseret på

indrapportering fra investigator), erosion af cervix uteri, genitalt udflåd, genitalblødning,

hydrometra, metroragi, mammasygdom, mammainduration, postmenopausal blødning,

rectocele, smerter i mamma, uterusprolaps, vaginalblødning, vaginalprolaps, vaginalt hernie,

vulvovaginal kløe

Sjælden:

Blodophobning i vaginalvæg, brystvortesygdom, cyste i adnexa uteri, cyste i tuba uterina,

endometriosis interna, fibrose i bryst, flåd fra bryst, forstørrelse af mamma, forstørrelse af

klitoris, genital kløe, laceration af perineum, pladeepitelmetaplasi i cervix uteri, smerter i

brystvorte, udfyldning i adnexa uteri, uterin blødning, uterusudfyldning, vaginal erosion,

vaginal inflammation, vaginalsmerte, varicer i vulva, vulvasygdom

Medfødte, familiære og genetiske sygdomme

Sjælden:

Venøs misdannelse

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Uventet terapeutisk respons

Ikke

almindelig:

Fornemmelse af varme, perifert ødem, thoraxsmerter, træthed

Sjælden:

Følelse af beruselse, hypertermi, inflammation, polyp, thorakalt ubehag, udfyldning, ødem

Undersøgelser

Almindelig

Forhøjet aspartat-aminotransferase

Ikke

almindelig:

Abnormt cervix-smear, forhøjet alanin-aminotransferase, forhøjet blodsukker, forhøjede

transaminaser, vægtøgning

Sjælden:

Abnorm EKG T-bølge, abnormt fund ved røntgen af thorax, abnorm serumkreatinin, abnorm

ultralydsundersøgelse af bryst, abnorm ultralydsundersøgelse af ovarier blod i urinen,

forhøjet 5′-nukleotidase, forhøjet gamma-glutamyltransferase, forhøjet low density

lipoprotein, forhøjede serumtriglycerider, nedsat fodpuls, nedsat high density lipoprotein,

nedsat knogletæthed, nedsat serumalbumin, nedsat trombocyttal, positiv test for hepatitis B-

overfladeantigen,

Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer

Sjælden:

Afskrabning, bløddelslæsion, brysthvirvelfraktur, genital beskadigelse, rygsøjlefraktur, skade

på ekstremiteter, skeletlæsion, tandfraktur

* Endometriehypertrofi er en MedDRA-term, som betegner endometrietykkelse påvist ved ultralyd.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

** Endometriehyperplasi-hændelser baseret på indrapporteringer fra investigatorer uden histopatologi og

uden histologisk verifikation.

4.9

Overdosering

Der er ikke rapporteret tilfælde af overdosering med Fablyn.

Lasofoxifen er administreret til postmenopausale kvinder i enkeltdoser så høje som 100 mg (200 gange

den anbefalede enkeltdosis) og i flere doser så høje som 10 mg dagligt (20 gange den anbefalede dosis) i

op til et år uden alvorlige dosis-relaterede bivirkninger.

Der findes ingen specifik antidot til Fablyn. I tilfælde af overdosering skal der initieres generelt

understøttende behandling afhængigt af patientens symptomer.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Selektiv østrogenreceptormodulator (SERM), ATC-kode: {not yet

assigned}

Fald i østrogenniveau efter menopause eller ooforektomi fører til accelereret knogletab på grund af forøget

knogleomsætning, hvor knogleresorption overstiger knogledannelse. Den øgede omsætning medfører

accelereret knogletab, da den kompensatoriske øgning i knogledannelsen ikke er tilstrækkelig til at opveje

den øgede knogleresorption. Hos nogle kvinder vil disse ændringer i sidste instans føre til nedsat

knoglemasse, osteoporose og øget risiko for frakturer, særligt af rygsøjle, hofte og håndled.

Rygsøjlefrakturer er den mest almindelige type fraktur som følge af osteoporose hos postmenopausale

kvinder.

Lasofoxifen er en SERM, hvis biologiske virkninger overvejende medieres gennem binding til

østrogenreceptorer. Denne binding resulterer i aktivering af nogle østrogen-pathways og blokering af

andre. Lasofoxifen har vævs- og cellespecifikke virkninger i østrogen-responsivt væv.

Kliniske data indikerer, at Fablyn har en østrogenlignende virkning på knoglevæv såvel som

antagonistiske virkninger på brystvæv. Fablyns virkning på knoglevæv viser sig ved reduktion af serum-

og urinindholdet af knogleomsætningsmarkører, forøgelse af knoglemineraldensiteten (BMD) samt nedsat

forekomst af frakturer.

Skeletale virkninger:

Knogleomsætning

I osteoporose-studierne resulterede Fablyn-behandling i en konstant, statistisk signifikant hæmning af

knogleresorption og knogledannelse, afspejlet i ændringer i serum- og urinindholdet af

knogleomsætningsmarkører (f.eks. C-telopeptid og knogledannelsesmarkører: osteocalcin, procollagen

type 1 N-terminal propeptid og knoglespecifik alkalisk fosfatase). Hæmningen af

knogleomsætningsmarkørerne kunne påvises efter 3 måneder og blev fastholdt gennem en

observationsperiode på 36 måneder i et substudie under PEARL-studiet.

5-årsresultater fra stort, multinationalt frakturstudie (PEARL)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Fablyns virkning på forekomsten af frakturer (tabel 2) blev undersøgt gennem 5 år. BMD og

knoglebiomarkører hos postmenopausale kvinder med osteoporose blev undersøgt gennem 3 år i PEARL-

studiet. Studiepopulationen bestod af 8556 postmenopausale kvinder med osteoporose, defineret ved lav

BMD (rygsøjle- eller hofte-BMD mindst 2,5 SD under den gennemsnitlige værdi for raske unge kvinder).

Kvinderne i dette studie var i gennemsnit 67 år (interval 59 til 80) og i gennemsnit var der gået 20 år siden

menopausen. Alle kvinder i studiet fik calcium (1000 mg dagligt) og vitamin D (400-800 IU dagligt).

Tabel 2: Forekomsten af frakturer hos postmenopausale kvinder gennem 5 år

Fablyn Placebo Relativ risikoreduk

tion (95% CI) vs.

placebo

Nye radiografisk verificerede rygsøjlefrakturer

Procentdel af patienter med nye frakturer

n=2748

5,6 %

n=2744

9,3%

(28%; 52%)

Nye radiografisk verificerede rygsøjlefrakturer hos patienter med ≥ 1

baseline-fraktur

Procentdel af patienter med nye frakturer

n=778

8,7%

n=774

14,2%

(21%; 57%)

Nye radiografisk verificerede rygsøjlefrakturer hos patienter uden

prævalent fraktur ved baseline

Procentdel af patienter med nye frakturer

n=1970

4,4%

n=1970

7,4%

(23%; 55%)

Non-vertebrale frakturer

Procentdel af patienter med non-vertebrale frakturer

n=2852

8,1%

n=2852

10,4%

(9%; 36%)

Alle kliniske frakturer

Procentdel af patienter med kliniske frakturer

n=2852

9,3%

n=2852

12,1%

(12%; 36%)

Forkortelser: n= antallet af patienter; CI = Konfidensinterval

p < 0,0001;

p = 0,0004;

p = 0,0002;

p = 0,0020;

p = 0,0004

Radiografisk verificerede rygsøjlefrakturer

Fablyn nedsatte signifikant forekomsten af nye radiografisk verificerede rygsøjlefrakturer (undtagen

forværring af tidligere frakturer) fra 9,3 % for placebo til 5,6 % for Fablyn (relativ reduktion af risiko =

41 %, p < 0,0001). Denne reduktion blev set i det første år og blev fastholdt gennem 5 år.

Hos kvinder med en prævalent rygsøjlefraktur ved baseline reducerede Fablyn signifikant forekomsten af

nye radiografisk verificerede rygsøjlefrakturer fra 14,2 % for placebo til 8,7 % for Fablyn (relativ

reduktion af risiko = 42%, p = 0,0004). Hos kvinder uden prævalent rygsøjlefraktur ved baseline var

forekomsten af nye radiografisk verificerede rygsøjlefrakturer signifikant reduceret fra 7,4 % for placebo

til 4,4% for Fablyn (relativ reduktion af risiko = 41 %, p = 0,0002).

I Fablyn gruppen fik signifikant færre kvinder multiple radiografisk verificerede rygsøjlefrakturer

sammenlignet med placebogruppen gennem 5 års behandling (p < 0,0001).

Signifikant færre Fablyn-behandlede kvinder fik moderate eller alvorlige rygsøjlefrakturer (bestemt ved

Genant-skala) sammenlignet med placebobehandlede kvinder (5,2 % placebobehandlede kvinder versus

3,3 % Fablyn-behandlede kvinder; p = 0,0006).

Non-vertebrale frakturer

Fablyn nedsatte signifikant forekomsten af non-vertebrale frakturer fra 10,4 % for placebo til 8,1 % for

Fablyn (relativ reduktion af risiko = 24 %, p = 0,0020). Denne reduktion blev set gennem det første år og

blev fastholdt gennem 5 år. Reduktionen i forekomsten af non-vertebrale frakturer blev også set hos

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

postmenopausale kvinder med svær osteoporose (defineret som baseline lænderygsøjle-BMD T-score ≤ -

2,5 + prævalent fraktur eller BMD T-score ≤ -3) (p = 0,0183).

Alle kliniske frakturer

Fablyn nedsatte signifikant forekomsten af alle kliniske frakturer fra 12,1 % for placebo til 9,3 % for

Fablyn (relativ reduktion af risiko = 25 %, p = 0,0004). Denne reduktion blev set gennem det første år og

blev fastholdt gennem 5 år.

-Knoglemineraldensitet (BMD)

I et 3-års substudie under PEARL-studiet (n=760) forøgede Fablyn signifikant BMD (sammenlignet med

placebo) i lænderygsøjle (3,3 %), total hofte (3,0 %), lårbenshals (3,3 %), trochanter major (3,6 %),

intertrochantær-område (2,6 %), Wards trekant (5,9 %) og underarm (1,8 %) efter 3 år. Fablyn øgede også

signifikant helkrops-knoglemineralindholdet (BMC) sammenlignet med placebo efter 3 år. Signifikante

stigninger i BMD blev set så tidligt som efter 3 måneder for lænderygsøjle og total hofte.

Der blev foretaget en analyse af de patienter, der blev henvist til egen læge med henblik på eventuelt

præparatskifte efter observation af et af følgende fund: a) ≥7 % BMD-tab i lænderygsøjle eller ≥10 %

BMD-tab i lårbenshals efter 12 måneder; b) ≥11 % BMD-tab i lænderygsøjle eller ≥14 % BMD-tab i

lårbenshals efter 24 måneder; c) ≥2 on-study radiografisk verificerede rygsøjlefrakturer efter 24 måneder.

Der var signifikant færre af disse henvisninger i Fablyn-gruppen (0,9 %) end i placebogruppen (3,3 %).

Resultater fra 1-års-studie med asiatiske patienter

Fablyns virkning på BMD hos postmenopausale japanske, koreanske og taiwanesiske kvinder med

osteoporose blev også undersøgt i et 1-års randomiseret, placebokontrolleret, dobbelblindt osteoporose-

studie. Studiepopulationen bestod af 497 kvinder med osteoporose, defineret ved lav rygsøjle-BMD (T-

score ≤ 2,5). Kvinderne i dette studie var i gennemsnit 63 år (interval 44 til 79) og i gennemsnit var der

gået 13 år siden menopausen. Alle kvinder i studiet fik calcium (600-1200 mg dagligt) og vitamin D (400-

800 IU dagligt).

I dette studie øgede Fablyn signifikant rygsøjle- og hofte-BMD (total hofte og alle subkomponenter af

hoften) med 2 til 4 %. Behandlingen nedsatte også knogleomsætningsmarkører.

Knoglehistomorfometri

Knoglevæv, der nydannes gennem to år under behandling med lasofoxifen, er af normal kvalitet. For at

vurdere knoglekvaliteten, blev der efter 2 års behandling taget knoglebiopsier fra 71 postmenopausale

kvinder. Der var ingen tegn på osteomalaci, knoglemarvsfibrose, cellulær toksicitet, woven bone eller

andre abnormiteter, som kunne påvirke knoglekvaliteten efter lasofoxifen-behandling.

Virkninger på endometriet:

Følgende information om Fablyns virkning på endometriet gennem 5 års eksponering kommer fra

PEARL-studiet.

Der var ingen forskel i forekomsten af endometriekarcinom og endometriehyperplasi mellem Fablyn- og

placebobehandlede kvinder.

Lasofoxifen kan være forbundet med benigne endometrielle virkninger: cystiske endometrieforandringer

set ved ultralydsundersøgelser og histologisk påvist benign cystisk atrofi (en variant af atrofisk

endometrium), der medfører en forøgelse af den gennemsnitlige endometrietykkelse på ca. 1,5 mm. Ifølge

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

klinisk praksis og retningslinjer for postmenopausale kvinder, vil disse benigne fund ikke berettige til

yderligere undersøgelser hos kvinder uden vaginalblødning (se pkt. 4.4).

Forekomsten af cystiske endometrieforandringer og endometrietykkelse blev undersøgt hos en

undergruppe af studiepopulationen (298 patienter) ved en årlig transvaginal ultralydsundersøgelse (TVU)

gennem 3 år. Placebobehandlede kvinder havde en forekomst af cystiske forandringer på 1,9 % over 3 år,

mens Fablyn-behandlede kvinder havde en forekomst på 20,4 %. Alle histologiske fund var benigne.

Placebobehandlede kvinder havde et fald i den gennemsnitlige endometrietykkelse på 0,7 mm fra baseline

over 3 år, mens Fablyn-behandlede kvinder havde en gennemsnitlig stigning på 1,4 mm. Denne stigning

blev set efter 12 måneder, og steg ikke signifikant gennem de 3 år. I nogle tilfælde sås spontan remission

af disse fund under behandlingen.

Hos kvinder med en uterus ved baseline blev der fundet histologisk benigne endometriepolypper hos 34 af

2302 (1,5 %) Fablyn-behandlede kvinder versus 18 af 2309 (0,8 %) placebobehandlede kvinder. I en

undergruppe af studiepopulationen, designet til at undersøge endometriehistologi (1080 patienter) ved en

TVU efter 3 år, blev der fundet histologisk benigne endometriepolypper hos 20 af 366 (5,5 %) Fablyn-

behandlede kvinder og hos 12 af 360 (3,3 %) placebobehandlede kvinder.

Den totale forekomst af vaginalblødning var lav (≤ 2,6 % i alle behandlingsgrupper). Vaginalblødning

blev set hos 74 (2,6 %) Fablyn-behandlede kvinder versus 37 (1,3 %) placebobehandlede kvinder. Antallet

af patienter, der fik seponeret behandlingen på grund af vaginalblødning, var lavt [Fablyn: 4 (0,1 %),

placebo: 0].

Antallet af hysterektomier i Fablyn-gruppen (27/2302 patienter, 1,2 %) og i placebogruppen (24/2309

patienter, 1,0 %) var ens. For at vurdere virkningen af Fablyn på diagnostiske uterine procedurer (dvs.

hysteroskopi, sonohysterografi med saltvandsindsprøjtning, endometriebiopsi, polypektomi eller dilatation

og curettage) blev der udført en undersøgelse af kvinder uden planlagt TVU-overvågning (4055 patienter).

Flere Fablyn-behandlede patienter (7,0 %) end placebobehandlede patienter (2,7 %) fik foretaget en

diagnostisk procedure. Der blev udført flere diagnostiske uterine procedurer på Fablyn-behandlede

patienter som følge af vaginal blødning (som beskrevet i protokollen) og asymptomatiske endometriefund

(f.eks. mistanke om uteruspolypper, endometrietykkelse).

Virkninger på brystvæv:

Risikoen blev vurderet over 5 år i PEARL-studiet (med 8556 patienter). Sammenlignet med placebo

nedsatte Fablyn-behandling risikoen for invasiv mammacancer med 85 % (placebo: 20 (0,7 %), Fablyn: 3

(0,1 %); HR 0,15 (CI 0,04; 0,50)), risikoen for alle typer af mammacancer med 79 % (placebo: 24 (0,9 %),

Fablyn: 5 (0,2 %); HR 0,21 (CI 0,08; 0,55)), risikoen for østrogenreceptor-positiv invasiv mammacancer

med 83 % (placebo: 18 (0,7 %), Fablyn: 3 (0,1 %); HR 0,17 (CI 0,05; 0,57)) og risikoen for

østrogenreceptor-positiv mammacancer med 81 % (placebo: 21 (0,8 %), Fablyn: 4 (0,1 %); HR 0,19 (CI

0,07; 0,56)). Fablyn påvirker ikke risikoen for østrogenreceptor-negativ mammacancer eller

østrogenreceptor-negativ invasiv mammacancer. Disse observationer støtter konklusionen, at lasofoxifen

ikke har nogen egen østrogenagonistisk aktivitet i brystvæv.

Virkninger på lipidmetabolisme og kardiovaskulær risiko:

Fablyns virkning på lipidprofilen blev undersøgt i et 3-års substudie under PEARL-studiet; substudiet

involverede 1014 postmenopausale kvinder. I forhold til placebo nedsatte Fablyn signifikant

totalkolesterol, LDL-kolesterol, LDL-associeret apolipoprotein B-100 og high-sensitivity C-reaktivt

protein (gennemsnitlige ændringer henholdsvis -10,4 %, -15,8 %, -11,8 %, -12,5 %); Der blev ikke set

signifikante ændringer af HDL-kolesterol eller VLDL-kolesterol. Der blev set statistisk signifikante

stigninger i apolipoprotein A-1, som er associeret med HDL-kolesterol, og i serumtriglycerider

(gennemsnitlig ændring vs. placebo henholdsvis 6,1 % og 4,9 %).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

For hele studiepopulationen (N=8556) var der efter 5 år signifikant lavere forekomst af alvorlige koronare

hændelser, herunder koronardød, ikke-fatal myokardieinfarkt, ny iskæmisk hjertesygdom, hospitalisering

på grund af ustabil angina pectoris og revaskulariseringsprocedurer. Der var 0,51 hændelser/100 patientår

hos Fablyn-behandlede patienter sammenlignet med 0,75 hændelser/100 patientår hos placebobehandlede

patienter (HR 0,68; 95 % CI 0,50; 0,93, p= 0,016). I det samme studie var der efter 5 år ingen stigning i

risikoen for apopleksi, herunder hæmoragisk, iskæmisk, embolisk apopleksi, ikke-specificeret apopleksi

og transitorisk iskæmisk hændelse hos Fablyn-behandlede patienter. Der var 0,48 hændelser/100 patientår

i placebo-gruppen og 0,36 hændelser/100 patientår blandt Fablyn-behandlede patienter (HR = 0,75; 95 %

CI 0,51; 1,10 p = 0,140).

Virkninger på vulvovaginal atrofi (VVA):

Fablyns virkning i behandlingen af VVA blev undersøgt i to 12-ugers fase 3-studier med postmenopausale

kvinder med moderate eller alvorlige tegn og symptomer på VVA, uafhængigt af osteoporose-status (889

patienter). I begge studier nedsatte behandlingen sværhedsgraden af patienternes mest generende baseline

VVA-symptom, nedsatte vaginalt pH, nedsatte procentdelen af vaginale parabasale celler fra maturation

index (MI) og øgede procentdelen af vaginale overfladeceller fra MI. Lignende resultater for vaginalt pH

og MI sås i PEARL-studiet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Lasofoxifens egenskaber blev evalueret hos 758 patienter i konventionelle kliniske farmakologistudier.

Farmakokinetiske data fra mere end 2000 postmenopausale kvinder, inklusive patienter i udvalgte

osteoporose-studier, har dannet grundlag for en populationsfarmakokinetisk analyse.

Absorption:

Lasofoxifen absorberes langsomt fra mave-tarm-kanalen og maksimale plasmakoncentrationer opnås

gennemsnitligt 6 timer efter dosering. Indtagelse af et måltid med højt fedtindhold ændrer ikke den orale

biotilgængelighed af lasofoxifen. Fablyn kan administreres på alle tidspunkter af dagen uden hensyntagen

til indtagelse af mad og drikke.

Distribution:

Lasofoxifens fordelingsvolumen hos postmenopausale kvinder er ca. 1350 l.

Lasofoxifen er i høj grad bundet til proteiner i humant plasma (>99 %). Lasofoxifen bindes til både

albumin og α

-acid glycoprotein, men påvirker ikke bindingen af hverken warfarin eller propranolol.

Metabolisme:

Lasofoxifens biotransformation og disposition i mennesker er bestemt ved oral administration af

mærket lasofoxifen. Lasofoxifen undergår omfattende metabolisme i mennesker. Der er identificeret fem

metaboliske pathways for lasofoxifen: direkte glucuronidation; direkte sulfonering; hydroxylering af

phenyltetralin-delen (med efterfølgende konjugerende metabolisme af catechol-intermediaterne ved

metylering og glucuronidation); oxidering af pyrrolidinringen; og phenylhydroxylering. Der er fundet tre

metabolitter af lasofoxifen i plasma: det direkte glucuronidkonjugat, glucuronid af en hydroxyleret

metabolit og methyleret catechol.

Bindingsaffiniteter for de vigtigste cirkulerende metabolitter af lasofoxifen var mindst henholdsvis 31 og

18 gange mindre end bindingsaffiniteten for lasofoxifen til østrogenreceptor alpha og østrogenreceptor

beta. Dette indikerer, at disse metabolitter sandsynligvis ikke bidrager til lasofoxifens farmakologiske

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

aktivitet. Lasofoxifens 2 primære eliminationsveje er oxidering af en række cytochrome P450-systemer,

herunder CYP 2D6 og 3A4/5, samt konjugering af lasofoxifen. Lasofoxifens orale clearance (CL/F) hos

postmenopausale kvinder er ca. 6,6 l/time.

Elimination:

Lasofoxifen har en halveringstid på ca. 6 dage. Lasofoxifen og dets metabolitter udskilles primært i fæces

med kun en mindre del af det lasofoxifen-relaterede materiale udskilt i urinen. Efter oral administration af

en opløsning af

C-mærket lasofoxifen i mennesker genfandtes ca. 72 % af den radioaktive dosis efter 24

dage (ca. 66 % i fæces og 6 % i urin). Mindre end 2 % af den administrerede dosis blev genfundet i urinen

som uomdannet lasofoxifen.

Linearitet/non-linearitet:

Lasofoxifen udviser lineær farmakokinetik over et bredt dosisområde efter administration af enkeltdosis

(op til 100 mg) og flerdosis (op til 20 mg en gang dagligt). Lasofoxifens steady state-farmakokinetik

stemmer overens med, hvad der kunne forventes ud fra enkeltdosis-farmakokinetikken.

Lasofoxifens halveringstid hos postmenopausale kvinder er ca. 6 dage ved steady state, hvilket giver små

koncentrationsudsving over doseringsintervallet på 24 timer.

Børn:

Lasofoxifens farmakokinetik er ikke undersøgt hos børn.

Ældre:

Der er ikke observeret nogen klinisk betydende ændringer i lasofoxifens farmakokinetik i aldersgruppen

40 til 80 år i en farmakokinetisk populationsanalyse. Dosisjustering af Fablyn er ikke nødvendig hos ældre

patienter.

Race:

Der er ikke set forskelle mellem forskellige racer i en populationsfarmakokinetisk analyse. Denne analyse

inkluderede 2049 postmenopausale kvinder, bestående af 85,5 % kaukasiske, 8,6 % latin-amerikanske,

3,4 % asiatiske og 1,9 % afro-amerikanske kvinder. Resultaterne fra et fase 1-studie hos japanske og

kaukasiske kvinder stemmer overens med den populationsfarmakokinetiske analyse og viser ingen

forskelle i lasofoxifens farmakokinetik mellem disse 2 populationer.

Køn:

Da Fablyn udelukkende er indiceret til brug hos postmenopausale kvinder, er der ikke foretaget nogen

vurdering af effekten af køn på lasofoxifens farmakokinetik.

Nedsat leverfunktion:

Lasofoxifen blev undersøgt som en enkeltdosis på 0,25 mg hos raske frivillige og frivillige med mild eller

moderat leverinsufficiens. Plasmaindholdet af lasofoxifen var omtrent det samme hos raske frivillige som

hos frivillige med mild leverinsufficiens (Child-Pugh Class A) og moderat øget (38 %) hos frivillige med

moderat leverinsufficiens (Child-Pugh Class B) sammenlignet med raske frivillige. Disse forskelle anses

ikke for at være klinisk relevante. Dosisjustering af Fablyn er ikke nødvendig hos patienter med mild til

moderat leverinsufficiens. Der er ikke foretaget undersøgelser på personer med svær leverinsufficiens (se

pkt. 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Nedsat nyrefunktion:

Da mindre end 2 % af lasofoxifen genfindes i urinen som uomdannet substans, er der ikke foretaget

undersøgelser på personer med nyreinsufficiens. I en populationsfarmakokinetisk analyse ses der ingen

klinisk relevante forskelle i lasofoxifens farmakokinetik mellem postmenopausale kvinder med estimeret

creatininclearance så lav som 32 ml/min og kvinder med normal creatininclearance. Dosisjustering af

Fablyn er ikke nødvendig hos patienter med mild til moderat nyreinsufficiens. (se pkt. 4.4).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Lasofoxifen var ikke genotoksisk i nogen af de omfattende tests, som blev benyttet. I 2-års

carcinogenicitets-undersøgelser på rotter (≥1 mg/kg/dag; 7 gange den systemiske eksponering efter en

human dosis på 0,5 mg/dag, baseret på plasma-AUC) sås en øget forekomst af renale tubulære adenomer

og carcinomer hos hanner og granulosacelletumorer i ovarierne hos hunner. I den tilsvarende 2-års

undersøgelse på mus (≥2 mg/kg/dag; mindre end den systemiske eksponering efter en human dosis på 0,5

mg/dag baseret på plasma-AUC) sås en øget forekomst af adrenokorticale adenomer og carcinomer,

interstitielle celletumorer i testes, benigne og maligne ovarietumorer og benigne uterine glandulære

polypper. Selvom alle disse tumorer anses for at være forårsaget af en gnaver-specifik hormonel

mekanisme, er relevansen for mennesker ukendt. Baseret på 3- og 5-års humane data fra de kliniske

studier var forekomsten af cancer under behandlingen med lasofoxifen ikke højere end for placebo.

Lasofoxifen var ikke teratogen hos rotter op til en dosis på 10 mg/kg (ca. 53 gange AUC hos mennesker)

eller kaniner op til en dosis på 3 mg/kg (under niveauet for systemisk eksponering hos mennesker). En

øget forekomst af analatresi, hypoplasti af halen, ødemer og fleksur af ekstremiteter blev observeret hos

fostre af gravide rotter, der havde fået doser på 100 mg/kg (ca. 400 gange AUC hos mennesker), og var

forbundet med en øget embryo-føtal letalitet og generel mistrivsel. I fertilitets-undersøgelser med rotter

sås en lille påvirkning af hannernes reproduktive ydeevne ved doser ≥10 mg/kg/dag (ca. 42 gange AUC

hos mennesker), hvilket kom til udtryk i en nedsættelse af parringsindeks, implantationssteder og fostre.

Hos hunner behandlet med ≥0.01 mg/kg/dag (under niveauet for systemisk eksponering hos mennesker)

sås nedsat fertilitet og en stigning i præ- og post-implantationstab, hvilket førte til nedsat kuldstørrelse

samt forlænget gestation. I en prænatal og postnatal undersøgelse af lasofoxifen hos rotter, der fik ≥0.01

mg/kg/dag, sås forsinket og/eller afbrudt partus, forøget mortalitet hos ungerne ved fødslen, ændret

tidspunkt for udviklingstrin og nedsat vækst. Overordnet set svarer de observerede virkninger på

reproduktion og udvikling hos dyr til de virkninger, der er set med stoffer i SERM-klassen.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactose, vandfri

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Silica, colloid vandfri

Magnesiumstearat

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Tabletovertræk:

Sunset yellow FCF aluminium lake (E110)

Hypromellose

Lactosemonohydrat

Titandioxid (E171)

Triacetin

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

4 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Fablyn filmovertrukne tabletter findes i PVC-blisterpakninger med aluminumsfolie eller i HDPE-

beholdere med børnesikret polypropylenlåg, der er beklædt med polyethylen/aluminumsfolie.

Blisterpakninger med 7, 28 eller 30 tabletter og beholdere med 90 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

Am Bahnhof 2

92289 Ursensollen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/08/500/001

EU/1/08/500/002

EU/1/08/500/003

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

EU/1/08/500/004

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu/.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2012. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/355467/2012

EMEA/H/C/000977

EPAR sammendrag for offentligheden

Fablyn

lasofoxifen

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Fablyn.

Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede

frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om

anvendelsesbetingelserne for Fablyn.

Hvad er Fablyn?

Fablyn er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof lasofoxifen. Det fås som tabletter (500

mikrogram).

Hvad anvendes Fablyn til?

Fablyn anvendes til behandling af osteoporose (en sygdom, der gør knoglerne skøre) hos

postmenopausale kvinder (kvinder, der har været gennem overgangsalderen). Det anvendes til

kvinder med øget risiko for frakturer (knoglebrud). Det er påvist, at Fablyn reducerer forekomsten af

frakturer i rygraden og andre steder i kroppen, men ikke i hoften.

Inden lægen træffer beslutning om at ordinere Fablyn eller andre behandlinger, bør der tages hensyn

til, om patienten har symptomer på overgangsalder, og hvilke virkninger behandlingen kan have på

livmoderen, brystet, hjertet og blodkarrene.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Fablyn?

Den anbefalede dosis af Fablyn er en tablet én gang dagligt. Tabletten kan tages på alle tidspunkter af

dagen. Patienterne kan også få calcium- og vitamin D-tilskud, hvis de ikke får tilstrækkeligt gennem

deres kost. Fablyn er beregnet til langtidsbehandling.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Fablyn bør anvendes med forsigtighed til kvinder med svær lever- eller nyresygdom.

Hvordan virker Fablyn?

Osteoporose opstår, når der ikke dannes tilstrækkeligt knoglemasse til at erstatte den knoglemasse,

som naturligt nedbrydes. Gradvis bliver knoglerne tynde og skøre, og sandsynligheden for brud

(fraktur) øges. Osteoporose er mere almindelig hos kvinder efter overgangsalderen, når mængden af

det kvindelige hormon østrogen falder: østrogen gør knoglenedbrydningen langsommere, hvilket

bevirker, at det er mindre sandsynligt, at knoglerne brækker.

Det aktive stof i Fablyn, lasofoxifen, er en selektiv østrogen receptor modulator (SERM). Lasofoxifen

virker som en østrogenreceptor “agonist” (et stof, som stimulerer østrogenreceptoren) i visse former

for kropsvæv. Lasofoxifen har samme effekt som østrogen i knoglerne.

Hvordan blev Fablyn undersøgt?

Virkningerne af Fablyn blev først afprøvet i forsøgsmodeller, inden de blev undersøgt hos mennesker.

To doser af Fablyn (250 og 500 mikrogram en gang dagligt) er blevet sammenlignet med placebo (en

virkningsløs behandling) i en hovedundersøgelse med deltagelse af næsten 9 000 kvinder med

postmenopausal osteoporose i alderen 60 til 80 år. Virkningen blev hovedsagelig bedømt på antallet af

kvinder, som fik et nyt brud på rygsøjlen, vurderet ud fra røntgenbilleder. I undersøgelsen så man

også på eksisterende rygsøjlebrud, som blev værre, nye brud i andre dele af kroppen og

knogletætheden i hele kroppen.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Fablyn?

Fablyn var mere effektivt end placebo til at mindske antallet af nye brud. I løbet af fem år fik 6 % af

de kvinder, som fik Fablyn 500 mikrogram, et nyt rygsøjlebrud (155 ud af 2 748) sammenlignet med 9

% af dem, der fik placebo (255 ud af 2 744). Desuden pegede resultaterne ved anvendelse af en dosis

på 250 mikrogram på, at en dosis på 500 mikrogram var mere effektiv. Færre kvinder, som fik den

høje dosis, fik brud uden for rygsøjlen, og der var større forøgelser af knogletætheden. Fablyn

reducerede ikke antallet af hoftebrud til et niveau, som kunne være af relevans for patienterne.

Hvilken risiko er der forbundet med Fablyn?

Den hyppigste bivirkning ved Fablyn (som optræder hos flere end 1 ud af 10 patienter) er

muskelkramper. Den fuldstændige liste over alle de indberettede bivirkninger ved Fablyn fremgår af

indlægssedlen.

Fablyn må ikke anvendes til personer, som er overfølsomme (allergiske) over for lasofoxifen eller

nogen af indholdsstofferne

Det må ikke anvendes til patienter, der har haft problemer med venøs

tromboemboli, herunder dyb venetrombose (DVT), lungeemboli (blodprop i lungen) og retinal

venetrombose (blodprop i den bageste del af øjet). Det må ikke anvendes til kvinder med uforklarlige

blødninger fra livmoderen. Fablyn er kun beregnet til kvinder, der har været gennem

overgangsalderen, og må derfor ikke anvendes til kvinder, som kan blive gravide eller til kvinder, som

er gravide eller som ammer.

Hvorfor blev Fablyn godkendt?

CHMP besluttede, at fordelene ved Fablyn opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse.

Fablyn

EMA/355467/2012

Side 2/3

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Fablyn

EMA/355467/2012

Side 3/3

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri anvendelse af

Fablyn?

Virksomheden, der fremstiller Fablyn, skal sørge for, at alle medlemsstater får stillet et

oplysningsprogram til rådighed for det medicinske personale, der skal ordinere Fablyn eller henvise

kvinder, som tager lægemidlet, til ultralydsskanning af underlivet. Programmet skal omfatte

oplysninger om risikoen for venøs tromboemboli, forandringer i livmoderen, som kan opstå ved brug af

lægemidlet, og behovet for at undersøge uforklarlige blødninger fra livmoderen.

Andre oplysninger om Fablyn

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Fablyn den 24. februar 2009.

Den fuldstændige EPAR for Fablyn findes på agenturets websted: ema.europa.eu/Find medicine/Human

medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere oplysninger om behandling

med Fablyn, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit

apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 06-2012.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Andre produkter

search_alerts

share_this_information